KR102616360B1 - 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물에 관한 것으로, 염증성 근육병증 환자의 근육 조직에서 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 발현이 유의하게 증가되어 있는 것을 확인한 바, CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 마커 조합은 염증성 근육병증을 진단하는 바이오마커로 활용이 가능하며, 기존 H&E 염색을 이용한 조직병리학적 검사에 비해 진단 정확도 및 민감도를 향상시킬 수 있는 이점이 있다.
Description
본 발명은 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
국내는 염증성 근육병증의 질병 발생률에 대한 정확한 통계가 부재하나 외국 보고에 의하면 인구 10만명 당 1명에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 염증성 근육병증은 바이러스나 기생충에 의한 감염성 원인을 제외하면 대부분의 발병 원인으로 면역 기전에 의한 염증 반응이 중요한 역할을 한다. 면역학적 염증 반응에 의한 근육병증은 임상적 특징 및 병리학적인 기준에 따라 특발성 염증성 근육병증(Idiopathic inflammatory myopathies; IIM), 결체조직질환에 의한 근육병증, 그리고 기타 염증성 근육병증으로 구분할 수 있는데, 이중에서도 비교적 흔한 특발성 염증성 근육병증으로 다발근육염(polymyositis; PM), 피부근육염(dermatomyositis; DM) 및 봉입체근육염(inclusion body myositis)이 잘 알려져 있다.
특발성 염증성 근육병증은 골격근의 점진적인 약화, 근지구력 감소 및 근육 피로의 임상적 특징을 나타내고, 염증성 침윤물, 주로 T 세포, 대식세포, 수지상 세포, B 세포, 자가항체가 발견된다. 근육의 침윤성 림프구의 존재와 자가항체의 존재는 염증성 근육병증이 자가면역 질환임을 시사한다. 조직병리학적 특징으로는 근육조직, 괴사 근섬유 및 재생 근섬유에서 단핵 염증 세포 침윤이 발견된다. 다발근육염 및 봉입체근육염은 근내막에 국소화를 나타내며, 주로 CD8+ 및 CD4+ T 세포, 대식세포, 수지상 세포 구성이 흔히 관찰되고, 피부근염은 혈관주위 및 근막주위에 국소화를 나타내며, 주로 CD4+ T 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포 구성이 흔히 관찰된다. 이러한 상이한 면역조직병리학적 특징은 상이한 병원성 기전이 근염의 상이한 세포 subset에 관여함을 시사한다. 다발근육염 및 봉입체근육염에서는 T 세포 매개 근섬유 손상이 우세하고 피부근염에서는 미세혈관 손상이 특징이다.
특발성 염증성 근육병증의 조기 증상은 환자마다 상당히 다르다. 따라서 이 질환을 진단하기 위해서는 가장 중요한 진단 기준인 근육 염증을 확인하는 것은 매우 중요하다. 그러나 이전 연구에 따르면, 특발성 염증성 근육병증 환자의 20%-62.5%에서 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색을 이용한 조직병리학적 검사를 수행한 결과, 근육 조직의 전형적인 염증 소견이 관찰되지 않은 바 있다. 따라서 근염의 근거를 기반으로 하는 식별 방법이 개선될 필요가 있다. 현재 근육의 염증 증거를 확인하여 염증성 근육병증의 진단 방법을 개선하기 위한 다양한 염증 마커에 대한 검사가 제안되고 있으나 이의 진단적 가치는 아직 명확하게 밝혀진 바가 없다.
본 발명의 목적은 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 염증성 근육병증 진단용 키트를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 근육병증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 근육병증 치료제 스크리닝 방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 염증성 근육병증 진단용 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 개체로부터 분리된 시료에서 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 염증성 근육병증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 근육병증이 의심되는 개체로부터 분리된 시료에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질이 접촉된 시료에서 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 정상 대조군 시료와 비교하여 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준이 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 염증성 근육병증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 염증성 근육병증 환자의 근육 조직에서 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 발현이 유의하게 증가되어 있는 것을 확인한 바, CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 마커 조합은 염증성 근육병증을 진단하는 바이오마커로 활용이 가능하며, 기존 H&E 염색을 이용한 조직병리학적 검사에 비해 진단 정확도 및 민감도를 향상시킬 수 있는 이점이 있다.
도 1은 특발성 염증성 근육병증(IIM) 환자의 진단 흐름도를 나타낸 것이다.
도 2는 IIM 환자의 근육 조직에서 CD163, MHC class I, MX1의 발현을 현미경으로 측정한 것으로, A, B) 다발근염(PM)의 근내막 부위에서 CD163, C) 피부근염(DM)의 면역세포 및 모세관에서 MHC class I, D) 피부근염의 면역세포, 모세관 및 근섬유에서 MHC class I, E) 피부근염의 면역세포 및 모세관에서 MX1, F) 피부근염의 면역세포, 모세관 및 근섬유에서 MX1의 발현을 확인한 결과이다.
도 3은 A) 근섬유에서 CD163 발현 및 MHC class I 발현의 조합을 사용하여 IIM을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이고, B) 전문의에게 진단을 받았으나 2017 EULAR/ACR 분류 기준으로는 IIM에 충족되지 않은 환자에서 상기 조합에 따른 분류를 확인한 것이다.
도 4는 A) 근섬유에서 H&E 염색에 의한 조직병리학적 검사, CD163 발현 및 MHC class I 발현의 조합을 사용하여 IIM을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이고, B) 전문의에게 진단을 받았으나 2017 EULAR/ACR 분류 기준으로는 IIM에 충족되지 않은 환자에서 상기 조합에 따른 분류를 확인한 것이다.
도 5는 a) 근육에 CD163 및 CD3 발현 위치의 조합; b) 근육에 CD163 발현 위치 및 CD4 발현 강도의 조합; c) 근육에 CD163 발현 위치 및 CD20 발현 유무의 조합; d) 근육에 CD163 및 CD68 발현 위치의 조합; e) 근육에 CD163 발현 위치 및 모세혈관에 MX1 발현 강도의 조합; f) 근육에 CD163 발현 위치 및 면역세포에 MX1 발현 강도의 조합; g) 근육에 CD163 발현 위치 및 근육에 MHC class II 발현 강도의 조합;을 사용하여 IIM을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이다.
도 6는 A) 근섬유에서 MX1 발현, 면역세포에서 MHC class II 발현 및 CD163 발현의 조합을 사용하여 피부근염 또는 다발근염을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이고, B) 전문의에게 진단을 받았으나 2017 EULAR/ACR 분류 기준으로는 IIM에 충족되지 않은 피부근염 및 다발근염 환자에서 상기 조합에 따른 분류를 확인한 것이다.
도 2는 IIM 환자의 근육 조직에서 CD163, MHC class I, MX1의 발현을 현미경으로 측정한 것으로, A, B) 다발근염(PM)의 근내막 부위에서 CD163, C) 피부근염(DM)의 면역세포 및 모세관에서 MHC class I, D) 피부근염의 면역세포, 모세관 및 근섬유에서 MHC class I, E) 피부근염의 면역세포 및 모세관에서 MX1, F) 피부근염의 면역세포, 모세관 및 근섬유에서 MX1의 발현을 확인한 결과이다.
도 3은 A) 근섬유에서 CD163 발현 및 MHC class I 발현의 조합을 사용하여 IIM을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이고, B) 전문의에게 진단을 받았으나 2017 EULAR/ACR 분류 기준으로는 IIM에 충족되지 않은 환자에서 상기 조합에 따른 분류를 확인한 것이다.
도 4는 A) 근섬유에서 H&E 염색에 의한 조직병리학적 검사, CD163 발현 및 MHC class I 발현의 조합을 사용하여 IIM을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이고, B) 전문의에게 진단을 받았으나 2017 EULAR/ACR 분류 기준으로는 IIM에 충족되지 않은 환자에서 상기 조합에 따른 분류를 확인한 것이다.
도 5는 a) 근육에 CD163 및 CD3 발현 위치의 조합; b) 근육에 CD163 발현 위치 및 CD4 발현 강도의 조합; c) 근육에 CD163 발현 위치 및 CD20 발현 유무의 조합; d) 근육에 CD163 및 CD68 발현 위치의 조합; e) 근육에 CD163 발현 위치 및 모세혈관에 MX1 발현 강도의 조합; f) 근육에 CD163 발현 위치 및 면역세포에 MX1 발현 강도의 조합; g) 근육에 CD163 발현 위치 및 근육에 MHC class II 발현 강도의 조합;을 사용하여 IIM을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이다.
도 6는 A) 근섬유에서 MX1 발현, 면역세포에서 MHC class II 발현 및 CD163 발현의 조합을 사용하여 피부근염 또는 다발근염을 예측하기 위한 분류 및 회귀 트리 분석을 나타낸 것이고, B) 전문의에게 진단을 받았으나 2017 EULAR/ACR 분류 기준으로는 IIM에 충족되지 않은 피부근염 및 다발근염 환자에서 상기 조합에 따른 분류를 확인한 것이다.
본 발명에서는 근육에 발현된 다양한 염증 마커와 이들 조합을 통해 염증성 근육병증의 진단 정확도를 개선시킬 수 있는지 여부를 확인하였다. 염증성 근육병증 환자의 근육 생검 표본에서 면역조직화학염색을 시행하여 CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, CD163, MX1, MHC class I, MHC class II 및 HLA-DR의 발현을 조사하였고, 이를 대조군 샘플과 비교하였다. 대조군 대비 염증성 근육병증 환자의 근육 조직에서 CD163 및 MHC class I의 발현이 유의하게 높은 빈도로 관찰되었고, 분류 및 회귀 트리 분석 결과, CD163 및 MHC class I의 조합이 대조군과 염증성 근육병증을 가장 잘 구별할 수 있는 바이오마커로 활용 가능함을 확인하였다(민감도 96.1%, 특이도 94.5%).
이에, 본 발명은 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
상기 염증성 근육병증은 특발성 염증성 근육병증(Idiopathic inflammatory myopathies; IIM), 결체조직질환에 의한 근육병증 및 기타 염증성 근육병증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 특발성 염증성 근육병증은 다발근육염(polymyositis; PM), 피부근육염(dermatomyositis; DM), 봉입체근육염(inclusion body myositis; IBM), 면역-매개괴사성근육병증(immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) 및 연소성피부근염(juvenile dermatomyositis; JDM)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 염증성 근육병증 진단용 키트를 제공한다.
상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드, 앱타머 및 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명에서 "키트" 는 마커 성분에 특이적으로 결합하는 항체, 기질과의 반응에 의해서 발색하는 표지체가 접합된 2차 항체 접합체(conjugate), 상기 표지체와 발색 반응할 발색 기질 용액, 세척액 및 효소반응 정지용액 등을 포함할 수 있으며, 사용되는 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있다.
또한, 본 발명은 개체로부터 분리된 시료에서 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 상기 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 시료는 염증성 근육병증이 의심되는 개체로부터 분리된 세포, 조직, 혈액, 타액 및 뇨로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군 시료보다 증가한 경우 염증성 근육병증으로 진단할 수 있다.
상기 발현 수준은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR(Competitive RT-PCR), 실시간 RT-PCR(Real-time RT-PCR), 정량적 중합효소반응(quantitative RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블롯팅(Northern blotting), DNA 칩, 웨스턴 블롯, ELISA, 방사선면역분석, 면역확산법, 면역 전기영동, 면역조직화학, 면역침전 분석법, 보체 고정 분석법, 형광활성화 세포분류법(FACS), 질량분광분석 또는 단백질 마이크로어레이 방식으로 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
또한, 본 발명은 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 염증성 근육병증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 단백질 발현 또는 활성 억제제는 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 또는 활성을 억제시키는 것일 수 있다. 보다 상세하게는, 상기 발현 또는 활성 억제제는 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자에 특이적으로 결합하는 펩타이드, 앱타머, 항체, 안티센스 뉴클레오티드, siRNA, shRNA, miRNA, 천연물 및 화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 염증성 근육병증이 의심되는 개체로부터 분리된 시료에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질이 접촉된 시료에서 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 정상 대조군 시료와 비교하여 CD163 및 MHC class I 단백질; CD163 및 CD3 단백질; CD163 및 CD4 단백질; CD163 및 CD20 단백질; CD163 및 CD68 단백질; CD163 및 MX1 단백질; 및 CD163 및 MHC class II 단백질;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준이 감소한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 염증성 근육병증 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 환자 및 대조군 모집
전문의가 진단한 특발성 염증성 근육병증(Idiopathic inflammatory myopathies; IIM) 환자를 대상으로 근육 생검 표본을 획득하였다. 환자 차트 분석으로 인구 통계학적 특징, 질병 발병 당시 임상 특성, 근육 효소(크레아틴 포스포키나제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 젖산 탈수소효소 및 미오글로빈), 적혈구 침강 속도, C-반응성 단백질 수치, 자가항체 상태에 대한 데이터를 수집하였다.
대조군은 진단평가에서 근육 생검을 받은 non-IIM 환자의 근육병 근육 57개 및 다른 수술을 받은 환자의 정상 근육 16개를 포함하여 총 73개의 근육 생검 표본으로 구성되었다. 대조군 정보는 하기 표 1에 나타내었다.
본 실험 프로토콜은 서울아산병원 임상시험윤리위원회의 승인 하에 수행하였다.
실시예 2: 조직병리학적 분석
면역조직화학(IHC)을 위해, CD3, CD4, CD8, CD20, CD68 및 CD163을 포함한 면역세포 마커로 혈관주위, 근내막, 혈관주위 및 근내막 패턴을 평가하였다. MHC 분자와 MX1 마커는 면역세포, 혈관내피세포 및 근섬유에서 별도로 평가하였다. 모든 IHC 마커의 강도는 음성, 경증, 중등도 및 중증으로 평가하였다.
근육 생검 표본의 조직병리학적 특징은 H&E 염색으로 평가하였다. 섬유 괴사, 섬유 크기 변화(위축 섬유), 내부 핵(internal nuclei), 좀 먹음 섬유(moth-eaten fiber), 코어 유사 영역(core-like area), 섬유 분할(fiber splitting) 및 근막주위 위축을 포함한 염증성 근염 유사 특징은 신경병리학자에 의해 분석되었다. 조직병리학적 특징의 중증도는 음성, 경증, 중등도 및 중증으로 평가하였다.
실시예 3: 면역조직화학염색
환자의 근육 표본은 포르말린으로 고정시키고 파라핀 포매하여 조직 블록을 만든 후 절편하여 사용하였다. 면역조직화학 분석을 위해, CD3, CD4 및 CD8은 T 세포 마커로, CD20은 B 세포 마커로, CD68은 대식세포 마커로, CD163은 M2 대식세포 마커로, MX1은 1형 인터페론과 관련된 전신 염증 마커로, HLA-ABC는 MHC class I 마커로, HLA-DR+DP+DQ는 MHC class II 마커로 사용하였다.
CD3 (1:100, Rabbit monoclonal, clone POLY, catalog No.A0452, DAKO, Denmark, Glostrup), CD4 (1:16, Rabbit monoclonal, clone SP35, catalog No.790-4423, VENTANA, Tusan, USA), CD8 (1:400, Mouse monoclonal, clone C8/144B, catalog No.M7103, CELL MARQUE, CA, USA), CD20 (1:400, Mouse monoclonal, clone L26, catalog No.M0755, DAKO, Denmark, Glostrup), CD68 (1:2000, Mouse monoclonal, clone KP1, catalog No.M0814, DAKO, Denmark, Glostrup), CD163 (1:400, Mouse monoclonal, clone MRQ-26, catalog No.163M-16, CELL MARQUE, CA, USA), MX1 (1:500, Rabbit polyclonal, clone N2C2, catalog No. GTX110256, GENETEX, CA, USA), HLA Class I ABC (1:10000, clone EMR8-5, catalog No. ab70328, Abcam, Inc., Cambridge, UK), HLA-DR+DP+DQ (1:2500, clone CR3/43, catalog No. ab7856, Abcam, Inc., Cambridge, UK), HLA-DR (1:5000, clone TAL 1B5, catalog No. ab20181, Abcam, Inc., Cambridge, UK)에 대한 면역염색은 BenchMark XT Autostainer (Ventana Medical Systems, Inc., Tucson, AZ, USA)을 사용하여 수행하였다.
실험예 1: 임상적 특성
전문의가 IIM으로 진단한 146명의 환자에 대한 임상적 특성은 하기 표 2에 나타내었다. 이중 129명의 환자가 IIM에 대한 2017 EULAR/ACR 기준을 충족했으며, 17명의 환자는 기준을 충족하지 못하였다(도 1).
2017 EULAR/ACR 기준을 충족하는 IIM 환자(DM 환자 66명, PM 환자 63명)를 평균 3.4년 동안 추적 관찰한 결과, 환자의 약 2/3가 여성(65.9%)이었고, 진단 당시 평균 연령은 51.5 ± 14.8세였다. H&E 염색 결과, IIM과 조직병리학적 특징이 일치하는 환자는 104명(80.6%)이었다(DM, n=46/66, 69.7%; PM n=58/63, 92.1%)(표 2).
IIM에 대한 2017 EUALR/ACR 기준을 충족하지 못한 IIM 17명의 환자는 기준을 충족한 환자들보다 H&E 염색 결과에서 IIM에 부합하는 조직병리학적 특징(41.2% 대 80.6%, p=0.001), 근위 대칭 약화(58.8% 대 92.2%, p<0.001), 헬리오트로프 발진(0.0% 대 25.6%, p=0.039) 및 연하곤란(0.0% 대 30.2%, p=0.018)이 적게 관찰되었다. 또한, IIM에 대한 2017 EUALR/ACR 기준을 충족하지 못한 IIM 환자에서 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(86.8 ± 80.8 IU/L 대 185.5 ± 194.5 IU/L, p<0.001), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(44.2 ± 33.1 IU/L 대 131.5 ± 149.18 IU/L, p<0.001), 크레아틴 포스포키나제(1406.9 ± 2365.9 U/L 대 4450.0 ± 5813.8 U/L, p<0.001) 및 미오글로빈(562.1 ± 811.3 ng/mL 대 1684.9 ± 2844.7, p=0.002)이 유의하게 낮게 관찰되었다.
ALT=alanine aminotransferase; ANA=antinuclear antibody; AST=aspartate aminotransferase; CPK=creatine phosphokinase; CRP=C-reactive protein; ESR=erythrocyte sedimentation rate; HE=hematoxylin and eosin; IIMs=idiopathic inflammatory myopathies; LDH=lactate dehydrogenase; RF=rheumatoid factor.
실험예 2: H&E 염색을 이용한 조직병리학적 특성
IIM 환자군 및 대조군에서 CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, CD163, MX1, MHC class I, MHC class II 및 HLA-DR에 대한 조직병리학적 특징 및 근육 발현은 하기 표 3에 나타내었다.
IIM에 대한 2017 EUALR/ACR 기준을 충족하지 못한 17명의 환자는 기준을 충족한 환자와 비교하였을 때, 섬유 괴사(17.6% 대 52.7%, p=0.014), 근내막 림프구(29.4% 대 66.7%, p=0.007), 근막 주위 림프구(23.5% 대 70.5%, p<0.001)의 비율이 현저히 낮은 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3: IHC 염색을 이용한 다양한 염증 마커의 근육 발현
IIM 환자군 및 대조군의 근육 염증을 평가하기 위해, 근육 생검 표본에서 CD3, CD4, CD8, CD20, CD68, CD163, MX1, MHC class I, MHC class II 및 HLA-DR에 대한 IHC 염색을 수행하였다(도 2, 표 3).
대조군 대비 IIM 환자군의 경우, 면역세포에서 CD3(91.5% 대 48.6%, p<0.001), CD4(67.4% 대 11.4%, p<0.001), CD8(70.5% 대 34.3%, p<0.001), CD20(46.5% 대 0.0%, p<0.001), CD68(95.3% 대 23.2%, p<0.001), CD163(99.2% 대 20.8%, p<0.001), MX1(67.4% 대 44.6%, p=0.004), 근섬유에서 MHC class I(87.6% 대 23.1%, p<0.001), 모세관에서 MHC class I(100.0% 대 92.3%, p=0.004), 면역세포에서 MHC class I(98.4% 대 35.4%, p<0.001), 면역세포에서 MHC class II(73.6% 대 44.6%, p<0.001), 근섬유에서 HLA-DR(69.8% 대 18.5%, p<0.001), 및 면역세포에서 HLA-DR(97.7% 대 64.6%, p<0.001)이 더 많이 발현되는 것을 확인하였다.
또한, 대조군 대비 IIM 환자군의 경우, 혈관주위 부위에서 CD3, CD4 및 CD8이 더 많은 발현되고, 근내막 부위에서 CD68 및 CD163이 더 많이 발현되는 것을 확인하였다.
실험예 4: IIM 진단을 위한 최적의 염증 마커 조합
CART 분석으로 생성된 결정 트리를 사용하여, 결과를 2017 EULAR/ACR 기준을 충족한 IIM 환자군 및 대조군을 구별하는데 적용하였다.
첫 번째 변수로 CD163을 선택하였다. CD163 발현, 근내막 또는 근내막/혈관주위 영역에서의 CD163 발현, 근섬유에서의 MHC class I 발현의 조합은 대조군에 대해 가장 중요한 계층화를 제공하였다. 이 조합을 통해 분류된 대조군은 대부분 대조군으로 관찰된 대조군(n=69/73)을 포함하였고, IIM 환자군은 대부분 IIM으로 관찰된 환자를 포함하였다(n=124/129, 민감도 96.1%, 특이도 94.5%, 양성 예측값 96.9%, 음성 예측값 93.2%).
이 조합을 전문의가 진단했으나 IIM에 대한 2017 EUALR/ACR 기준을 충족하지 못한 17명의 환자에게 적용한 결과, 17명 중 16명(94.1%)을 IIM으로 분류하는 것을 확인할 수 있었다(도 3 및 표 4). 이 조합은 H&E 염색만을 사용한 조직병리학적 검사에 비해 높은 민감도와 음성 예측값을 보였다. 또한 근섬유에서 MHC class I, HLA-DR, MHC class II 발현에 비해 민감도, 특이도, 양성 예측값, 음성 예측값이 높은 것을 확인할 수 있었다(도 4).
이 외에도 유력한 바이오마커의 조합은 a) 근육에서 CD163 및 CD3 발현 위치 (민감도 96.9%, 특이도 86.3%); b) 근육에서 CD163 발현 위치 및 CD4 발현 강도 (민감도 90.7%, 특이도 95.9%); c) 근육에서 CD163 발현 위치 및 CD20 발현 유무 (민감도 89.2%, 특이도 97.3%); d) 근육에서 CD163 및 CD68 발현 위치 (민감도 89.2%, 특이도 97.3%); e) 근육에서 CD163 발현 위치 및 모세혈관에 MX1 발현 강도 (민감도 96.1%, 특이도 89.0%); f) 근육에서 CD163 발현 위치 및 면역세포에 MX1 발현 강도 (민감도 92.3%, 특이도 94.5%); g) 근육에서 CD163 발현 위치 및 MHC class II 발현 강도 (민감도 98.5%, 특이도 89.0%);가 확인되었다(도 5).
실험예
5:
IIM
진단을 위한 H&E 염색을 이용한 염증
마커와
조직병리학적 검사의 조합
CD163과 MHC class I의 근육 발현의 조합을 H&E 염색을 이용한 조직병리학적 검사와 조합하였다(도 4, 표 4).
첫 번째 변수로 H&E 염색을 이용한 조직병리학적 검사를 선택하였다. H&E 염색, CD163 발현, 근내막 또는 근내막/혈관주위 영역에서의 CD163 발현, 근섬유에서의 MHC class I 발현을 이용한 조직병리학적 검사의 조합은 대조군에 대한 계층화를 제공하였다. 이 조합을 통해 분류된 대조군은 대부분 대조군으로 관찰된 대조군(n=69/73)을 포함하였고, IIM 환자군은 대부분 IIM으로 관찰된 환자를 포함하였다(n=126/129, 민감도 97.7%, 특이도 94.5%, 양성 예측값 95.8%, 음성 예측값 96.5%).
이 조합을 전문의가 진단했으나 IIM에 대한 2017 EUALR/ACR 기준을 충족하지 못한 17명의 환자에게 적용한 결과, 17명 중 16명(94.1%)을 IIM으로 분류하는 것을 확인할 수 있었다(도 4 및 표 4).
실험예
6: 피부근염(DM) 및
다발근염(PM)을
구별하기 위한 염증
마커의
최적화된 조합
DM 및 PM 환자를 비교한 염증 마커의 조직병리학적 특징 및 근육 발현은 하기 표 5에 나타내었다.
CART 분석으로 생성된 결정 트리를 사용하여, 결과를 DM 환자군 및 PM 환자군을 구별하는데 적용하였다.
첫 번째 변수로 근섬유의 MX1을 선택하였다. 근섬유에서 MX1 발현, 면역세포에서 MHC class II 발현 및 CD163 발현의 조합은 PM 환자로부터 DM 환자에 대한 계층화를 제공하였다. 이 조합을 통해 분류된 DM 환자군은 대부분 DM으로 관찰된 환자(n=50/66, 75.8%)를 포함하였고, PM 환자군은 대부분 PM으로 관찰된 환자(n=50/63, 79.3%, 민감도 75.8%, 특이도 79.4%, 양성 예측값 79.4%, 음성 예측값 75.8%)를 포함하였다.
이 조합을 전문의가 진단했으나 IIM에 대한 2017 EUALR/ACR 기준을 충족하지 못한 17명의 환자에게 적용한 결과, 17명 중 9명(52.9%)을 DM 또는 PM 환자로 분류하는 것을 확인할 수 있었다(도 6).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (11)
- CD163 및 MHC class I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물로써,
상기 염증성 근육병증은 다발근육염(polymyositis; PM) 또는 피부근육염(dermatomyositis; DM)인 것을 특징으로 하는 염증성 근육병증 진단용 바이오마커 조성물. - 삭제
- 삭제
- CD163 및 MHC class I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 염증성 근육병증 진단용 키트로써,
상기 염증성 근육병증은 다발근육염(polymyositis; PM) 또는 피부근육염(dermatomyositis; DM)인 것을 특징으로 하는 염증성 근육병증 진단용 키트. - 제4항에 있어서, 상기 제제는 프라이머, 프로브, 항체, 펩타이드, 앱타머 및 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 염증성 근육병증 진단용 키트.
- 개체로부터 분리된 시료에서 CD163 및 MHC class I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
상기 CD163 및 MHC class I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법으로써,
상기 염증성 근육병증은 다발근육염(polymyositis; PM) 또는 피부근육염(dermatomyositis; DM)인 것을 특징으로 하는 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법. - 제6항에 있어서, 상기 시료는 염증성 근육병증이 의심되는 개체로부터 분리된 세포, 조직, 혈액, 타액 및 뇨로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 CD163 및 MHC class I 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자의 발현 수준이 정상 대조군 시료보다 증가한 경우 염증성 근육병증으로 진단하는 것을 특징으로 하는 염증성 근육병증 진단에 필요한 정보를 제공하는 방법.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| The Journal of Rheumatology. vol. 42, no. 6, 979-987(2015.04.15.)* |
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