KR102614437B1 - 중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료제로서 ｍｐｋ３８／ｍｅｌｋ의 신규 용도 - Google Patents
중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료제로서 ｍｐｋ３８／ｍｅｌｋ의 신규 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료제로서 MPK38의 신규 용도에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 MPK38(Murine protein serine-threonine kinase 38) 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다. 본 발명에서는 MPK38이 결핍된 중년 수컷 마우스에서 비만 및 대사 장애가 발생함을 확인하였고, MPK38이 결핍된 중년 수컷 마우스에 MPK38의 발현을 유도한 결과 지방세포의 크기 감소, 지방합성 유전자의 발현억제, 혈중 글루코스 및 인슐린 감소, 인슐린 민감성 증진, 혈중 중성지방과 총 콜레스테롤의 감소 및 케톤체 형성 촉진 효과가 있음을 확인하였고, 중년 수컷 마우스에서 남성 호르몬인 테스토스테론의 생성을 촉진시키는 효과가 있음을 확인하였으며, 특히 이러한 MPK38에 의한 효과는 중년 남성 특이적임을 확인함으로써, 본 발명의 MPK38은 중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료를 위한 치료제 및 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
Description
본 발명은 중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료제로서 MPK38/MELK의 신규 용도에 관한 것이다.
남성과 여성 모두 중년기에 접어들면서부터 노화 현상에 따라 신체적 및 정신적 측면의 쇠퇴 현상을 겪게 되는데, 여성과 마찬가지로 남성에게도 40대 이후부터 갱년기가 발생하기 시작하여 나이가 들수록 발생 빈도가 늘어가며, 부신 분비의 기능, 정자의 생식력, 레이디히(Leydig) 세포 기능이 감퇴하고, 혈청 테스토스테론이 감소하면서 비만과 각종 대사성 질환 및 남성갱년기 증세가 나타나게 된다. 중년 남성의 경우, 나이가 들어가면서 근육량 및 근력의 저하와 체질량 지수 감소, 체모 감소와 피부 변화, 지적 활동, 공간 지각 능력, 피곤, 성적 욕구의 감소와 발기 감소, 기분저하 및 불안정성을 동반하는 기분 변화의 증상이 나타나며, 골밀도 저하, 내장 지방의 증가 등과 같은 복합적인 증상이 나타난다.
특히 중년 비만의 경우, 남성과 여성의 발생 원인이 다른 차이가 있는데, 남성의 중년기 비만 및 대사질환의 발병과 관련된 주된 원인 중 하나로 남성 호르몬의 감소가 있다. 남성 호르몬인 테스토스테론은 남성의 주요 순환 안드로겐이다. 주로 고환의 레이디히 세포에 의해 분비되고, 테스토스테론은 주로 남성의 2차 성징의 발달 및 유지에 관여한다.
따라서 남성 비만 및 대사질환의 치료를 위한 방법으로 남성 호르몬 요법이 사용되고 있으나, 예기치 못한 부작용이 발생할 수 있는 문제점이 있으며 근본적인 치료방법이 되지 못한다는 한계가 있다.
그러므로 남성 중년 특이적 비만 및 대사질환에 대한 보다 근본적인 원인 및 작용 기전을 규명하여 이를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제의 개발이 필요하다.
한편, MPK38/MELK는 AMP 활성화 단백질 키나아제(AMPK)로 계통 발생학적으로 보존되어 있으며, 항-아폽토시스 활성에 따른 종양 촉진 기능이 있다고 알려져 있고, 또한 아폽토시스 촉진작용(pro-apoptotic action)에 의한 대사 기능과 관련성이 있다고 알려져 있다. 그러나 아직까지 MPK38/MELK가 중년 남성 특이적 비만 및 대사질환에 미치는 영향에 대해서는 연구된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 MPK38/MELK이 결손된 중년 수컷 마우스에서 비만, 당, 지질 및 에너지 대사에 이상이 초래됨을 확인하였는데, 특히 이러한 증상이 중년 수컷 특이적으로 발생함을 확인하였고, 아데노바이러스를 이용한 MPK38/MELK의 주입 및 과발현 유도 시, 중년 수컷 마우스의 비만 증상이 개선되며 테스토스테론 호르몬의 생성에도 관여한다는 것을 확인하였다. 이를 통해 본 발명자들은 MPK38/MELK를 중년 남성 특이적 비만 및 대사질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 치료제로서 사용 가능함을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 MPK38(murine protein serine-threonine kinase 38)/MELK(maternal embryonic leucine zipper kinase) 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 MPK38/MELK 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 MPK38/MELK 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 테스토스테론 생성 촉진용 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 MPK38/MELK 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 MPK38/MELK 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 MPK38 유전자가 발현벡터에 삽입되어 있는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 MPK38은 중년 남성 특이적으로, 지방세포의 크기를 감소시키고; 지방합성 유전자인 C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding protein α), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma) 및 FABP4(fatty acid binding protein 4)의 발현을 억제하며; 인슐린 민감성을 증진시키고; 혈중 글루코스 및 인슐린을 감소키시고; 혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 수준을 감소시키고; 및 케톤체 형성을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 MPK38은 테스토스테론의 생성을 증진시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 대사질환은 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환, 지방간, 비만유래 염증질환, 비만 유래 자가면역질환 및 비만 유래 암 질환으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 MPK38 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
나아가 본 발명은 MPK38 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 테스토스테론 생성 촉진용 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 MPK38이 결핍된 중년 수컷 마우스에서 비만 및 대사 장애가 발생함을 확인하였고, MPK38이 결핍된 중년 수컷 마우스에 MPK38의 발현을 유도한 결과 지방세포의 크기 감소, 지방합성 유전자의 발현억제, 혈중 글루코스 및 인슐린 감소, 인슐린 민감성 증진, 혈중 중성지방과 총 콜레스테롤의 감소 및 케톤체 형성 촉진 효과가 있음을 확인하였고, 중년 수컷 마우스에서 남성 호르몬인 테스토스테론의 생성을 촉진시키는 효과가 있음을 확인하였으며, 특히 이러한 MPK38에 의한 효과는 중년 남성 특이적임을 확인함으로써, 본 발명의 MPK38은 중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료를 위한 치료제 및 건강기능식품으로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
도 1은 MPK38 결손 중년 수컷 마우스에서 비만 발생, 당 및 지질대사의 이상 및 염증 발생을 확인한 결과로서, A는 7개월령의 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 수컷 마우스의 외형, 자기공명영상 및 각 기관의 형태를 관찰한 것을 나타낸 것이고, B는 각 마우스 실험군의 지방조직 부피를, C는 체중 및 음식 섭취율을 나타낸 것이며, D는 글루코스 및 인슐린 저항성을, E는 식이 섭취 및 금식 상태에서 혈중 글루코스 및 인슐린의 농도 측정 결과를 나타낸 것이고, F는 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 측정한 것이고, G는 간에서의 글루코스 생성 유전자의 mRNA 발현수준과 혈중 글루코스의 농도를 측정한 결과이며, H는 유리지방산, 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 결과이다. I는 지방세포의 지방생성 능 및 WAT와 간에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, J는 지방세포의 크기 분포와 부고환 WAT 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색사진을 나타낸 것이며, K는 전염증성 사이토카인의 농도를, L은 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스의 지방 기질혈관분획(SVF)에 대한 대식세포를 유세포 분석기로 확인한 결과이며, M1 및 M2의 세포수(%)를 측정한 결과이다.
도 2는 MPK38 결손 마우스의 제조과정 및 지질대사의 이상을 확인한 결과로서, A는 유전자 트랩 배아줄기(ES) 세포주 AR081(미국 UC 데이비스의 돌연변이 마우스 지역 리소스 센터)를 이용하여 MPK38-/- 마우스를 제조한 과정에 대한 모식도를 나타낸 것이며, B는 정상식이를 섭취한 7개월령의 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 수컷 마우스 군의 간을 헤마토크실렌-에오신으로 염색한 결과를 나타낸 것이고, C는 AST 및 ALT의 활성도를 측정한 결과이며, D는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과이다.
도 3은 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스를 빛과 암흑 조건에서 사육하면서 에너지 소비정도를 분석한 결과로서, A는 체중 및 에너지 소비정도를, B는 산소 소비 프로파일, C는 이산화탄소 생성 프로파일, D는 RER 프로파일을 분석한 결과이며, E는 BAT에서 열발생 조절자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과이다.
도 4는 중년 수컷 마우스에서 MPK38 결손에 의한 식이 유도 대사장애의 악화현상을 확인한 것으로, A는 7개월령의 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 수컷 마우스에 대한 외형, 체중 및 각 기관의 크기를 확인한 것이고, B는 유리지방산, 중성지방, AST, ALT, 글루코스, 인슐린, 렙틴 및 아디포넥틴의 혈청 내 농도를 측정한 것이며, C는 간 및 부고환 WAT 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과(왼쪽)와 간의 중성지방 농도(오른쪽)를 나타낸 것이며, D는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자의 mRNA 발현수준을 측정한 것이며, E는 식이 섭취 및 금식 상태에서 혈중 글루코스와 인슐린의 농도를 측정한 것이고, F는 글루코스 및 인슐린 저항성 결과를, G는 부고환 WAT 및 근육에서의 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도 및 하대정맥에 인슐린 주입 후 IRS-PI3K의 신호경로 관련 인자들의 발현수준을 면역블롯팅으로 확인한 결과이며, H는 간에서의 글루코스 생성 유전자들의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, I는 부고환 WAT에서 지방합성 유전자들의 mRNA 발현수준(위) 및 지방세포에서 지방 생성능(아래)을 측정한 것이고, J는 부고환 WAT에서 지방산의 산화 유전자의 mRNA 발현수준(위) 및 지방세포를 이소프로테레놀- 자극에 의한 지방분해 반응(아래)을 확인한 것이다. K는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, L은 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 것이며, M은 식이섭취 및 금식 상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, N은 무제한 식이 공급군, 금식 처리군 및 고지방식이 섭취군 유래의 간 용해물에 대한 S6(Ser240/244)의 인산화 수준(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로의 활성화(오른쪽)를 측정한 것이고, O는 간에서 케톤생성 유전자(PPARα, CPT1 및 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2(HMGCS2))의 mRNA 발현수준을 나타낸 것이며, P는 전염증성 사이토카인의 농도를 측정한 것이며, Q는 7개월령의 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스 유래 지방 기질혈관분획(SVF)에서의 대식세포를 유세포 분석기로 확인한 결과이며, M1 및 M2의 세포수(%)를 측정한 결과이다. 여기서 M1 표면마커는 F4/80+CD11c+CD206*?*이고, M2 표면마커는F4/80+CD11c-CD206+이다.
도 5는 MPK38이 고지방식이 암컷 마우스에서는 식이 유도 대사장애에 아무런 영향을 미치지 못함을 확인한 것으로, A는 고지방식이를 섭취시킨 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 암컷 마우스에 대한 지방세포 크기 분포(왼쪽) 및 부고환 WAT 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이며(오른쪽), B는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자들의 mRNA 수준을 나타낸 것이고, C 및 D는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스 및 인슐린 농도 측정결과 및 글루코스와 인슐린 저항성 분석 결과를 나타낸 것이며, E는 인간 인슐린(100 nM)의 처리 유무에 따른 시험관 내 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽), 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이고(오른쪽), F는 간에서 글로코스 생성 유전자의 발현 수준을, G는 혈중 글루코스의 농도를 측정한 결과이다. H는 간 및 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준 및 유리 지방산, 간 중성지방 및 지방세포의 지방생성능을 분석한 결과이고, I는 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 것이며, J는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, K는 부고환 WAT에서 지방산 산화유전자의 mRNA 발현수준, 중성지방 농도 및 이소프로테레놀로 자극된 지방분해 정도를 측정한 결과이고, L은 간 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과이며, M은 식이섭취 및 금식상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, N은 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, O는 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 암컷 마우스를 대상으로 무제한 식이 섭취군, 금식 처리군 및 고지방식이 섭취군 유래의 간 용해물에 대한 S6(Ser240/244)의 인산화 수준 및 mTORC1 신호경로의 활성화를 측정한 것이다.
도 6은 MPK38의 식이 유도 비만 수컷 마우스에서 비만 관련 장애의 개선을 확인한 것으로, A는 7개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스 유래의 부고환 WAT에서 ASK1/TGF-β/p53 신호전달의 하향 조절을 확인한 것이고, B는 지방세포의 크기 분포(위) 및 Ad-MPK38 바이러스를 주입한 7개월령의 고지방식이 C57BL/6N 수컷 마우스의 부고환 WAT에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색결과를 나타낸 것이며, C는 부고환 WAT에서 지방합성 유전자의 mRNA 발현수준을, D 및 E는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스의 농도(왼쪽), 글루코스 및 인슐린 저항성(중간), GTT 동안의 글루코스 AUC(area under the curve)(D 오른쪽), ITT 동안의 글루코스 AAC(area above the curve)를 나타낸 것이다. F는 부고환 WAT 및 근육에서 시험관 내 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도의 확인 및 하대정맥으로 인슐린 주입 후 IRS-PI3K의 신호경로 관련 인자들의 발현수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이고, G는 간에서 글루코스 생성 유전자들의 mRNA 발현수준 및 글루코스 농도를 확인한 것이다.
도 7은 정상식이 또는 고지방식이를 섭취한 수컷 마우스에서 ASK1/TGF-β/p53 신호와 MPK38 키나아제 활성 및 발현수준을 비교한 것으로, A는 정상식이 또는 고지방식이를 섭취시킨 수컷 C57BL/6N 마우스 유래의 간세포에서 ASK1/TGF-β/p53 자극제인 H2O2(2mM, 30 min), TGF-β1 (100 pM, 20 h) 또는 5FU (0.38 mM, 30 h)의 처리 유무에 따른 ASK1/TGF-β/p53 신호경로에 관여하는 인자들의 발현수준을 각 항체를 이용한 면역블롯팅으로 확인한 것이고, B는 간 또는 WAT의 용해물에 대하여 각 항체로 면역침전시킨 다음 ZPR9 Thr252에 대한 인산화 특이적 항체 또는 시험관 내 키나아제 분석을 이용한 면역블롯팅 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 아데노바이러스 매개의 WT MPK38 및 카이네이즈-데드(kinase-dead) (K40R) MPK38의 발현을 간 및 WAT에서 확인한 것으로, 6~7개월령의 중년 고지방식이 수컷 마우스의 꼬리 및 부고환 지방패드에 아데노바이러스를 이용하여 WT MPK38 및 K40R MPK38을 각각 주입 후, 16일 후에 간 및 WAT에서 WT MPK38 및 K40R MPK38의 발현을 면역블롯팅으로 분석한 결과이다.
도 9는 식이 유도 비만 수컷 마우스에서 MPK38 발현 유도에 따른 비만 관련 지질대사의 장애 개선 효과를 확인한 것으로, A는 부고환 WAT에서 혈중 유리지방산의 농도 및 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며, B는 이소프로테레놀로 자극된 지방세포의 지방분해 정도(왼쪽) 및 부고환 WAT에서 지방산 산화 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며, C는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, D는 혈액 내 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 것이며, E는 간 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이다. F는 식이섭취 및 금식상태에서의 총 케톤체의 농도를, G는 간에서 케톤 생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이다. H는 아데노바이러스의 비감염 또는 감염된 고지방식이 수컷 마우스를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 수득한 간 용해물을 대상으로 S6(Ser240/244)의 인산화 수준(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 수준을 분석한 결과이다.
도 10은 MPK38의 발현을 유도시킨 고지방식이 섭취 7개월령의 암컷 마우스에서는 MPK38 매개의 대사장애 개선 효과가 없음을 확인한 것으로, A는 아데노바이러스를 주입한 고지방식이 섭취 암컷 마우스에서 지방세포의 크기 분포(위) 및 부고환 WAT 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이며(아래), B는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자들의 mRNA 수준을 나타낸 것이며, C 및 D는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스 및 인슐린 농도 측정결과 및 글루코스와 인슐린 저항성 분석 결과를 나타낸 것이며, E는 부고환 WAT 및 근육으로 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽), 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이다(오른쪽). F는 간에서 글로코스 생성 유전자의 발현 수준을 확인한 것이고, G는 부고환 WAT에서 지방합성 유전자들의 mRNA 발현수준 및 유리지방산의 농도를 확인한 것이고, H는 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도(위) 및 부고환 WAT에서 지방산 산화유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며(아래), I는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, J는 혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 나타낸 것이고, K는 간 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과이며, L은 식이섭취 및 금식상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, M은 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, N은 각각의 아데노바이러스로 감염된 암컷 마우스를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 각각 수득한 간 용해물을 대상으로 S6(Ser240/244)의 인산화 수준(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 수준(오른쪽)을 분석한 결과이다. O는 혈중 전염증성 사이토카인의 함량(위)을 나타낸 것이고, 부고환 WAT에서 유전자의 발현수준을 확인한 결과(아래)를 나타낸 것이다.
도 11은 중년 MPK38-/- 수컷 마우스에서 거세에 의한 글루코스의 대사 변화의 부족 현상을 확인한 것으로, A는 거세한 MPK38+/+ 수컷 마우스, MPK38-/- 수컷 마우스 및 가짜 수술한 수컷 마우스의 각 실험군(4.5개월령 및 7개월령)에서 지방세포 크기 분포(위) 및 부고환 WAT 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과(아래)를 나타낸 것이며, B는 지방생성 유전자들의 mRNA 수준을 나타낸 것이고, C 및 D는 글루코스와 인슐린 저항성 분석 결과를 나타낸 것이며, E는 부고환 WAT 및 근육으로 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽), 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이다(오른쪽). F는 간 글루코스 생성 유전자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 중년 MPK38-/- 수컷 마우스에서 거세에 의한 대사 변화의 부족 현상을 확인한 것으로, A 및 B는 식이 섭취군과 금식 처리군에서 혈중 글루코스 및 인슐린의 농도를 측정한 것이고, C는 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준(위), 혈중 유리지방산의 농도(아래 왼쪽) 및 간에서의 중성지방 함량(아래 오른쪽)을 나타낸 것이며, D는 혈중 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 확인한 것이다. E는 간 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과이며, F는 거세 마우스 및 가짜 수술 마우스를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 각각 간 용해물을 수득한 후, S6(Ser240/244)의 인산화 수준을 분석한 결과(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 수준(오른쪽)을 분석한 결과이다.
도 13은 중년 MPK38-/- 수컷 마우스에서 거세에 의한 지질대사 변화의 부족 현상을 확인한 것으로, A는 간에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 간세포에서 지방생성능(오른쪽)을 분석한 결과이고, B는 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준을 분석한 것이며, C는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, D는 부고환 WAT에서 지방산 산화 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽), 혈중 중성지방 농도(중간) 및 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도(오른쪽)를 분석한 것이고, E는 식이 섭취군과 금식 처리군에서 혈중 총 케톤체의 농도를, F는 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 측정한 것이다.
도 14는 테스토스테론의 대체요법이 중년 MPK38-/- 수컷 마우스(7개월령)에서 글루코스 및 지질 대사에 영향을 미치지 않음을 확인한 것으로, A는 글루코스 및 인슐린 저항성 분석결과를 나타낸 것이고, B는 인간 인슐린(100 nM) 처리 유무에 따른 시험관 내 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽) 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이고(오른쪽), C는 간에서 글로코스 생성 유전자의 발현 수준을, D는 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 지방세포의 지방생성능(오른쪽)을 확인한 것이며, E는 부고환 WAT에서 지방산 산화유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도를 측정한 결과이고(오른쪽), F는 지방 분해 유전자들의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며, G는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를, H는 혈청 내 테스토스테론 및 황체형성호르몬(LH)의 수준을 ELISA로 분석한 결과이다.
도 15는 MPK38이 중년 암컷 마우스에서 중성화로 유도된 대사 변화에 영향을 미치지 않음을 확인한 것으로, A는 난소절제술 시행 및 난소절제술을 시행하지 않은 암컷 마우스(MPK38+/+ 또는 MPK38-/- 암컷 마우스)에서 지방세포의 크기 분포(왼쪽) 및 부고환 WAT 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과(오른쪽)를 나타낸 것이며, B는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, C 및 D는 글루코스와 인슐린의 저항성 분석 결과를, E 및 F는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스와 인슐린의 농도를 측정한 결과를 나타낸 것이다. G는 인슐린 처리에 따른 부고환 WAT 및 근육으로의 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 결과 및 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이다. H는 간에서의 글루코스 생성 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 혈중 글루코스의 농도(오른쪽)를 측정한 것이며, I는 간 및 부고환 WAT에서 지방합성 유전자들의 mRNA 발현수준, 유리지방산, 간 중성지방 및 지방세포의 지방생성능을 분석한 결과이고, J는 혈중 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 분석한 것이고, K는 지방분해 효소 유전자들의 mRNA 발현수준을 나타낸 것이다. L은 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, M은 부고환 WAT에서 지방산 산화 유전자의 발현수준(위 왼쪽), 혈중 중성지방(위 오른쪽) 및 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도를 측정한 것이며(아래), N은 난소절제술 시행 및 난소절제술을 시행하지 않은 암컷 마우스(MPK38+/+ 또는 MPK38-/- 암컷 마우스)의 간 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이다. O는 식이섭취 및 금식상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, P는 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, Q는 난소절제술 시행 및 난소절제술을 시행하지 않은 암컷 마우스(MPK38+/+ 또는 MPK38-/- 암컷 마우스)를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 간세포 용해물을 각각 수득하고, 간세포 용해물에서의 S6(Ser240/244)의 인산화 수준을 측정한 결과 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 발현수준을 측정한 결과이다.
도 16은 수컷 마우스에서 테스토스테론 생성에 미치는 MPK38의 역할을 확인한 것으로, A 및 B는 거세 또는 난소 제거한 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 마우스(4.5개월령 및 7개월령)에서의 혈중 테스토스테론 및 에스트로겐의 농도를 LC-MS/MS 분석을 통해 확인한 것이고, C~F는 정상 식이를 공급한 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 마우스의 고환(C, D) 및 난소(E, F)에서 스테로이드 생성에 관여하는 유전자의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 MPK38 결핍은 성숙한 수컷 마우스에서 스테로이드의 생성을 감소시킨다는 것을 확인한 것으로, 정상 식이를 공급한 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 마우스의 고환(위) 및 난소(아래)에서 스테로이드 호르몬 합성에 관여하는 유전자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 테스토스테론과 에스트로겐이 MPK38 활성 및 안정성에 미치는 영향을 분석한 것으로, A는 수컷 및 암컷 마우스의 일차 지방세포를 24 시간 동안 DHT 또는 E2(각각 10nM)을 처리한 후, 일정 시간 간격으로 20μg/ml 시클로헥시미드(CHX)를 단독처리 또는 10μM MG132로 처리한 후, anti-MPK38 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행한 결과이고, B는 DHT, E2 또는 vehicle을 각각 처리한 수컷 및 암컷 마우스의 지방세포에 내재된 MPK38의 유비퀴틴화된 수준을 확인한 결과이며, C는 DHT, E2 또는 vehicle이 처리된 각 실험군의 지방세포 용해물을 anti-MPK38 항체를 이용하여 면역침강을 수행한 후(IP: α-MPK38), anti-Mdm2 항체를 이용한 면역블롯팅을 통해 내재된 MPK38-Mdm2 복합체 형성 정도를 확인한 결과이고, D는 DHT, E2 또는 vehicle이 처리된 각 실험군의 지방세포 용해물을 anti-MPK38 항체를 이용하여 면역침강을 수행한 후, anti-ZPR9 및 anti-Trx 항체를 각각 이용하여 MPK38와 ZPR9의 복합체 형성(왼쪽) 및 MPK38와 Trx의 복합체 형성(오른쪽) 정도를 확인한 것이다. E는 H2O2(2 mM, 30 min), TGF-β1 (100 pM, 20 h) 및 5FU (0.38 mM, 30 h)의 처리 유무에서 DHT, E2 또는 vehicle이 처리된 각 실험군(4.5개월령의 암컷 및 수컷 마우스)의 지방세포 용해물을 각 항체를 이용한 면역블롯팅을 수행하여 MPK38 의존적 ASK1/TGF-β/p53 신호전달에 관여하는 유전자들의 발현변화를 분석하였다.
도 19는 성숙한 마우스의 간세포를 사용하여 간 지질 대사 및 MPK38 키나아제 활성에 대한 테스토스테론 및 에스트로겐의 효과를 확인한 것으로, A는 4.5개월령 및 7개월령의 암컷 마우스 및 수컷 마우스로부터 각각 간세포를 수득한 후, DHT 또는 E2(각각 10nM)의 처리 유무에 따른 지방생성 유전자(FAS, SCD1, SREBP1c), 지방산 산화 유전자(PPARα, CPT1, ACO) 및 지방분해 유전자(HSL, ATGL, ADRB3)의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, B는 간 추출물을 14C-표지된 팔미테이트와 함께 DHT 또는 E2를 처리한 군 및 처리하지 않은 군에서의 간세포의 β-산화를 측정한 결과를 나타낸 것으로, A 및 B에서 왼쪽 도면은 미처리군을 오른쪽 도면은 처리군을 나타낸 것이다. C는 4.5개월령의 마우스에서 수득한 간세포에 DHT 또는 E2를 처리한 후, 각 항체를 이용한 면역블롯팅으로 MPK38 카이네이즈 활성도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 MPK38의 결핍이 성숙한 수컷 마우스에서 테스토스테론과 황체형성 호르몬(LH)의 생산을 감소시킨다는 것을 확인한 것으로, 정상 식이를 섭취시킨 4.5개월령 및 7개월령의 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스에서 혈중 테스토스테론(왼쪽) 및 LH(오른쪽)의 농도를 ELISA를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 본 발명의 일실시예에서 MPK38 또는 K40R-MPK38의 발현을 유도하기 위한 WT-MPK38 재조합 벡터맵 및 K40R-MPK38 재조합 벡터맵을 나타낸 것이다.
도 2는 MPK38 결손 마우스의 제조과정 및 지질대사의 이상을 확인한 결과로서, A는 유전자 트랩 배아줄기(ES) 세포주 AR081(미국 UC 데이비스의 돌연변이 마우스 지역 리소스 센터)를 이용하여 MPK38-/- 마우스를 제조한 과정에 대한 모식도를 나타낸 것이며, B는 정상식이를 섭취한 7개월령의 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 수컷 마우스 군의 간을 헤마토크실렌-에오신으로 염색한 결과를 나타낸 것이고, C는 AST 및 ALT의 활성도를 측정한 결과이며, D는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과이다.
도 3은 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스를 빛과 암흑 조건에서 사육하면서 에너지 소비정도를 분석한 결과로서, A는 체중 및 에너지 소비정도를, B는 산소 소비 프로파일, C는 이산화탄소 생성 프로파일, D는 RER 프로파일을 분석한 결과이며, E는 BAT에서 열발생 조절자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과이다.
도 4는 중년 수컷 마우스에서 MPK38 결손에 의한 식이 유도 대사장애의 악화현상을 확인한 것으로, A는 7개월령의 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 수컷 마우스에 대한 외형, 체중 및 각 기관의 크기를 확인한 것이고, B는 유리지방산, 중성지방, AST, ALT, 글루코스, 인슐린, 렙틴 및 아디포넥틴의 혈청 내 농도를 측정한 것이며, C는 간 및 부고환 WAT 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과(왼쪽)와 간의 중성지방 농도(오른쪽)를 나타낸 것이며, D는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자의 mRNA 발현수준을 측정한 것이며, E는 식이 섭취 및 금식 상태에서 혈중 글루코스와 인슐린의 농도를 측정한 것이고, F는 글루코스 및 인슐린 저항성 결과를, G는 부고환 WAT 및 근육에서의 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도 및 하대정맥에 인슐린 주입 후 IRS-PI3K의 신호경로 관련 인자들의 발현수준을 면역블롯팅으로 확인한 결과이며, H는 간에서의 글루코스 생성 유전자들의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, I는 부고환 WAT에서 지방합성 유전자들의 mRNA 발현수준(위) 및 지방세포에서 지방 생성능(아래)을 측정한 것이고, J는 부고환 WAT에서 지방산의 산화 유전자의 mRNA 발현수준(위) 및 지방세포를 이소프로테레놀- 자극에 의한 지방분해 반응(아래)을 확인한 것이다. K는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, L은 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 것이며, M은 식이섭취 및 금식 상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, N은 무제한 식이 공급군, 금식 처리군 및 고지방식이 섭취군 유래의 간 용해물에 대한 S6(Ser240/244)의 인산화 수준(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로의 활성화(오른쪽)를 측정한 것이고, O는 간에서 케톤생성 유전자(PPARα, CPT1 및 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase 2(HMGCS2))의 mRNA 발현수준을 나타낸 것이며, P는 전염증성 사이토카인의 농도를 측정한 것이며, Q는 7개월령의 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스 유래 지방 기질혈관분획(SVF)에서의 대식세포를 유세포 분석기로 확인한 결과이며, M1 및 M2의 세포수(%)를 측정한 결과이다. 여기서 M1 표면마커는 F4/80+CD11c+CD206*?*이고, M2 표면마커는F4/80+CD11c-CD206+이다.
도 5는 MPK38이 고지방식이 암컷 마우스에서는 식이 유도 대사장애에 아무런 영향을 미치지 못함을 확인한 것으로, A는 고지방식이를 섭취시킨 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 암컷 마우스에 대한 지방세포 크기 분포(왼쪽) 및 부고환 WAT 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이며(오른쪽), B는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자들의 mRNA 수준을 나타낸 것이고, C 및 D는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스 및 인슐린 농도 측정결과 및 글루코스와 인슐린 저항성 분석 결과를 나타낸 것이며, E는 인간 인슐린(100 nM)의 처리 유무에 따른 시험관 내 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽), 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이고(오른쪽), F는 간에서 글로코스 생성 유전자의 발현 수준을, G는 혈중 글루코스의 농도를 측정한 결과이다. H는 간 및 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준 및 유리 지방산, 간 중성지방 및 지방세포의 지방생성능을 분석한 결과이고, I는 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 것이며, J는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, K는 부고환 WAT에서 지방산 산화유전자의 mRNA 발현수준, 중성지방 농도 및 이소프로테레놀로 자극된 지방분해 정도를 측정한 결과이고, L은 간 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과이며, M은 식이섭취 및 금식상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, N은 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, O는 MPK38+/+, MPK38+/-, MPK38-/- 암컷 마우스를 대상으로 무제한 식이 섭취군, 금식 처리군 및 고지방식이 섭취군 유래의 간 용해물에 대한 S6(Ser240/244)의 인산화 수준 및 mTORC1 신호경로의 활성화를 측정한 것이다.
도 6은 MPK38의 식이 유도 비만 수컷 마우스에서 비만 관련 장애의 개선을 확인한 것으로, A는 7개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스 유래의 부고환 WAT에서 ASK1/TGF-β/p53 신호전달의 하향 조절을 확인한 것이고, B는 지방세포의 크기 분포(위) 및 Ad-MPK38 바이러스를 주입한 7개월령의 고지방식이 C57BL/6N 수컷 마우스의 부고환 WAT에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색결과를 나타낸 것이며, C는 부고환 WAT에서 지방합성 유전자의 mRNA 발현수준을, D 및 E는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스의 농도(왼쪽), 글루코스 및 인슐린 저항성(중간), GTT 동안의 글루코스 AUC(area under the curve)(D 오른쪽), ITT 동안의 글루코스 AAC(area above the curve)를 나타낸 것이다. F는 부고환 WAT 및 근육에서 시험관 내 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도의 확인 및 하대정맥으로 인슐린 주입 후 IRS-PI3K의 신호경로 관련 인자들의 발현수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이고, G는 간에서 글루코스 생성 유전자들의 mRNA 발현수준 및 글루코스 농도를 확인한 것이다.
도 7은 정상식이 또는 고지방식이를 섭취한 수컷 마우스에서 ASK1/TGF-β/p53 신호와 MPK38 키나아제 활성 및 발현수준을 비교한 것으로, A는 정상식이 또는 고지방식이를 섭취시킨 수컷 C57BL/6N 마우스 유래의 간세포에서 ASK1/TGF-β/p53 자극제인 H2O2(2mM, 30 min), TGF-β1 (100 pM, 20 h) 또는 5FU (0.38 mM, 30 h)의 처리 유무에 따른 ASK1/TGF-β/p53 신호경로에 관여하는 인자들의 발현수준을 각 항체를 이용한 면역블롯팅으로 확인한 것이고, B는 간 또는 WAT의 용해물에 대하여 각 항체로 면역침전시킨 다음 ZPR9 Thr252에 대한 인산화 특이적 항체 또는 시험관 내 키나아제 분석을 이용한 면역블롯팅 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 아데노바이러스 매개의 WT MPK38 및 카이네이즈-데드(kinase-dead) (K40R) MPK38의 발현을 간 및 WAT에서 확인한 것으로, 6~7개월령의 중년 고지방식이 수컷 마우스의 꼬리 및 부고환 지방패드에 아데노바이러스를 이용하여 WT MPK38 및 K40R MPK38을 각각 주입 후, 16일 후에 간 및 WAT에서 WT MPK38 및 K40R MPK38의 발현을 면역블롯팅으로 분석한 결과이다.
도 9는 식이 유도 비만 수컷 마우스에서 MPK38 발현 유도에 따른 비만 관련 지질대사의 장애 개선 효과를 확인한 것으로, A는 부고환 WAT에서 혈중 유리지방산의 농도 및 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며, B는 이소프로테레놀로 자극된 지방세포의 지방분해 정도(왼쪽) 및 부고환 WAT에서 지방산 산화 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며, C는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, D는 혈액 내 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 측정한 것이며, E는 간 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이다. F는 식이섭취 및 금식상태에서의 총 케톤체의 농도를, G는 간에서 케톤 생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이다. H는 아데노바이러스의 비감염 또는 감염된 고지방식이 수컷 마우스를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 수득한 간 용해물을 대상으로 S6(Ser240/244)의 인산화 수준(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 수준을 분석한 결과이다.
도 10은 MPK38의 발현을 유도시킨 고지방식이 섭취 7개월령의 암컷 마우스에서는 MPK38 매개의 대사장애 개선 효과가 없음을 확인한 것으로, A는 아데노바이러스를 주입한 고지방식이 섭취 암컷 마우스에서 지방세포의 크기 분포(위) 및 부고환 WAT 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이며(아래), B는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자들의 mRNA 수준을 나타낸 것이며, C 및 D는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스 및 인슐린 농도 측정결과 및 글루코스와 인슐린 저항성 분석 결과를 나타낸 것이며, E는 부고환 WAT 및 근육으로 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽), 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이다(오른쪽). F는 간에서 글로코스 생성 유전자의 발현 수준을 확인한 것이고, G는 부고환 WAT에서 지방합성 유전자들의 mRNA 발현수준 및 유리지방산의 농도를 확인한 것이고, H는 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도(위) 및 부고환 WAT에서 지방산 산화유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며(아래), I는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, J는 혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 나타낸 것이고, K는 간 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과이며, L은 식이섭취 및 금식상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, M은 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, N은 각각의 아데노바이러스로 감염된 암컷 마우스를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 각각 수득한 간 용해물을 대상으로 S6(Ser240/244)의 인산화 수준(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 수준(오른쪽)을 분석한 결과이다. O는 혈중 전염증성 사이토카인의 함량(위)을 나타낸 것이고, 부고환 WAT에서 유전자의 발현수준을 확인한 결과(아래)를 나타낸 것이다.
도 11은 중년 MPK38-/- 수컷 마우스에서 거세에 의한 글루코스의 대사 변화의 부족 현상을 확인한 것으로, A는 거세한 MPK38+/+ 수컷 마우스, MPK38-/- 수컷 마우스 및 가짜 수술한 수컷 마우스의 각 실험군(4.5개월령 및 7개월령)에서 지방세포 크기 분포(위) 및 부고환 WAT 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과(아래)를 나타낸 것이며, B는 지방생성 유전자들의 mRNA 수준을 나타낸 것이고, C 및 D는 글루코스와 인슐린 저항성 분석 결과를 나타낸 것이며, E는 부고환 WAT 및 근육으로 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽), 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이다(오른쪽). F는 간 글루코스 생성 유전자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 중년 MPK38-/- 수컷 마우스에서 거세에 의한 대사 변화의 부족 현상을 확인한 것으로, A 및 B는 식이 섭취군과 금식 처리군에서 혈중 글루코스 및 인슐린의 농도를 측정한 것이고, C는 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준(위), 혈중 유리지방산의 농도(아래 왼쪽) 및 간에서의 중성지방 함량(아래 오른쪽)을 나타낸 것이며, D는 혈중 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 확인한 것이다. E는 간 조직의 헤마토크실렌-에오신 염색 결과이며, F는 거세 마우스 및 가짜 수술 마우스를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 각각 간 용해물을 수득한 후, S6(Ser240/244)의 인산화 수준을 분석한 결과(왼쪽) 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 수준(오른쪽)을 분석한 결과이다.
도 13은 중년 MPK38-/- 수컷 마우스에서 거세에 의한 지질대사 변화의 부족 현상을 확인한 것으로, A는 간에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 간세포에서 지방생성능(오른쪽)을 분석한 결과이고, B는 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준을 분석한 것이며, C는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, D는 부고환 WAT에서 지방산 산화 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽), 혈중 중성지방 농도(중간) 및 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도(오른쪽)를 분석한 것이고, E는 식이 섭취군과 금식 처리군에서 혈중 총 케톤체의 농도를, F는 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 측정한 것이다.
도 14는 테스토스테론의 대체요법이 중년 MPK38-/- 수컷 마우스(7개월령)에서 글루코스 및 지질 대사에 영향을 미치지 않음을 확인한 것으로, A는 글루코스 및 인슐린 저항성 분석결과를 나타낸 것이고, B는 인간 인슐린(100 nM) 처리 유무에 따른 시험관 내 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 것이며(왼쪽) 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이고(오른쪽), C는 간에서 글로코스 생성 유전자의 발현 수준을, D는 부고환 WAT에서 지방생성 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 지방세포의 지방생성능(오른쪽)을 확인한 것이며, E는 부고환 WAT에서 지방산 산화유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도를 측정한 결과이고(오른쪽), F는 지방 분해 유전자들의 mRNA 발현수준을 확인한 것이며, G는 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를, H는 혈청 내 테스토스테론 및 황체형성호르몬(LH)의 수준을 ELISA로 분석한 결과이다.
도 15는 MPK38이 중년 암컷 마우스에서 중성화로 유도된 대사 변화에 영향을 미치지 않음을 확인한 것으로, A는 난소절제술 시행 및 난소절제술을 시행하지 않은 암컷 마우스(MPK38+/+ 또는 MPK38-/- 암컷 마우스)에서 지방세포의 크기 분포(왼쪽) 및 부고환 WAT 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과(오른쪽)를 나타낸 것이며, B는 부고환 WAT에서 지방생성 조절자의 mRNA 발현수준을 측정한 것이고, C 및 D는 글루코스와 인슐린의 저항성 분석 결과를, E 및 F는 식이섭취 및 금식상태에서 혈중 글루코스와 인슐린의 농도를 측정한 결과를 나타낸 것이다. G는 인슐린 처리에 따른 부고환 WAT 및 근육으로의 14C-2-deoxy-glucose 흡수 정도를 확인한 결과 및 인슐린 처리에 따른 IRS-PI3K의 신호전달 관련 인자들의 발현 수준을 면역블롯팅으로 확인한 것이다. H는 간에서의 글루코스 생성 유전자의 mRNA 발현수준(왼쪽) 및 혈중 글루코스의 농도(오른쪽)를 측정한 것이며, I는 간 및 부고환 WAT에서 지방합성 유전자들의 mRNA 발현수준, 유리지방산, 간 중성지방 및 지방세포의 지방생성능을 분석한 결과이고, J는 혈중 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 농도를 분석한 것이고, K는 지방분해 효소 유전자들의 mRNA 발현수준을 나타낸 것이다. L은 14C 표지 팔미테이트를 이용한 간의 β-산화를 측정한 것이고, M은 부고환 WAT에서 지방산 산화 유전자의 발현수준(위 왼쪽), 혈중 중성지방(위 오른쪽) 및 이소프로테레놀로 자극된 지방세포에서 지방분해 정도를 측정한 것이며(아래), N은 난소절제술 시행 및 난소절제술을 시행하지 않은 암컷 마우스(MPK38+/+ 또는 MPK38-/- 암컷 마우스)의 간 조직에 대한 헤마토크실렌-에오신 염색 결과를 나타낸 것이다. O는 식이섭취 및 금식상태에서 혈액 내 총 케톤체 농도를, P는 간에서 케톤생성 유전자의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, Q는 난소절제술 시행 및 난소절제술을 시행하지 않은 암컷 마우스(MPK38+/+ 또는 MPK38-/- 암컷 마우스)를 무제한 급식처리, 금식처리, 금식 후 다시 2시간 동안 급식처리한 군으로부터 간세포 용해물을 각각 수득하고, 간세포 용해물에서의 S6(Ser240/244)의 인산화 수준을 측정한 결과 및 mTORC1 신호경로 관련 인자들의 발현수준을 측정한 결과이다.
도 16은 수컷 마우스에서 테스토스테론 생성에 미치는 MPK38의 역할을 확인한 것으로, A 및 B는 거세 또는 난소 제거한 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 마우스(4.5개월령 및 7개월령)에서의 혈중 테스토스테론 및 에스트로겐의 농도를 LC-MS/MS 분석을 통해 확인한 것이고, C~F는 정상 식이를 공급한 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 마우스의 고환(C, D) 및 난소(E, F)에서 스테로이드 생성에 관여하는 유전자의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 MPK38 결핍은 성숙한 수컷 마우스에서 스테로이드의 생성을 감소시킨다는 것을 확인한 것으로, 정상 식이를 공급한 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 마우스의 고환(위) 및 난소(아래)에서 스테로이드 호르몬 합성에 관여하는 유전자들의 mRNA 발현수준을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 테스토스테론과 에스트로겐이 MPK38 활성 및 안정성에 미치는 영향을 분석한 것으로, A는 수컷 및 암컷 마우스의 일차 지방세포를 24 시간 동안 DHT 또는 E2(각각 10nM)을 처리한 후, 일정 시간 간격으로 20μg/ml 시클로헥시미드(CHX)를 단독처리 또는 10μM MG132로 처리한 후, anti-MPK38 항체를 이용하여 면역블롯팅을 수행한 결과이고, B는 DHT, E2 또는 vehicle을 각각 처리한 수컷 및 암컷 마우스의 지방세포에 내재된 MPK38의 유비퀴틴화된 수준을 확인한 결과이며, C는 DHT, E2 또는 vehicle이 처리된 각 실험군의 지방세포 용해물을 anti-MPK38 항체를 이용하여 면역침강을 수행한 후(IP: α-MPK38), anti-Mdm2 항체를 이용한 면역블롯팅을 통해 내재된 MPK38-Mdm2 복합체 형성 정도를 확인한 결과이고, D는 DHT, E2 또는 vehicle이 처리된 각 실험군의 지방세포 용해물을 anti-MPK38 항체를 이용하여 면역침강을 수행한 후, anti-ZPR9 및 anti-Trx 항체를 각각 이용하여 MPK38와 ZPR9의 복합체 형성(왼쪽) 및 MPK38와 Trx의 복합체 형성(오른쪽) 정도를 확인한 것이다. E는 H2O2(2 mM, 30 min), TGF-β1 (100 pM, 20 h) 및 5FU (0.38 mM, 30 h)의 처리 유무에서 DHT, E2 또는 vehicle이 처리된 각 실험군(4.5개월령의 암컷 및 수컷 마우스)의 지방세포 용해물을 각 항체를 이용한 면역블롯팅을 수행하여 MPK38 의존적 ASK1/TGF-β/p53 신호전달에 관여하는 유전자들의 발현변화를 분석하였다.
도 19는 성숙한 마우스의 간세포를 사용하여 간 지질 대사 및 MPK38 키나아제 활성에 대한 테스토스테론 및 에스트로겐의 효과를 확인한 것으로, A는 4.5개월령 및 7개월령의 암컷 마우스 및 수컷 마우스로부터 각각 간세포를 수득한 후, DHT 또는 E2(각각 10nM)의 처리 유무에 따른 지방생성 유전자(FAS, SCD1, SREBP1c), 지방산 산화 유전자(PPARα, CPT1, ACO) 및 지방분해 유전자(HSL, ATGL, ADRB3)의 mRNA 발현수준을 확인한 것이고, B는 간 추출물을 14C-표지된 팔미테이트와 함께 DHT 또는 E2를 처리한 군 및 처리하지 않은 군에서의 간세포의 β-산화를 측정한 결과를 나타낸 것으로, A 및 B에서 왼쪽 도면은 미처리군을 오른쪽 도면은 처리군을 나타낸 것이다. C는 4.5개월령의 마우스에서 수득한 간세포에 DHT 또는 E2를 처리한 후, 각 항체를 이용한 면역블롯팅으로 MPK38 카이네이즈 활성도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 20은 MPK38의 결핍이 성숙한 수컷 마우스에서 테스토스테론과 황체형성 호르몬(LH)의 생산을 감소시킨다는 것을 확인한 것으로, 정상 식이를 섭취시킨 4.5개월령 및 7개월령의 MPK38+/+ 및 MPK38-/- 수컷 마우스에서 혈중 테스토스테론(왼쪽) 및 LH(오른쪽)의 농도를 ELISA를 이용하여 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 21은 본 발명의 일실시예에서 MPK38 또는 K40R-MPK38의 발현을 유도하기 위한 WT-MPK38 재조합 벡터맵 및 K40R-MPK38 재조합 벡터맵을 나타낸 것이다.
본 발명은 중년 남성 특이적 비만 또는 대사질환의 치료제로서 MPK38의 신규 용도를 제공함에 특징이 있다.
구체적으로 본 발명은 MPK38 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공함에 특징이 있다.
중년의 비만 및 대사질환은 여성 및 남성에게 모두 발생할 수 있는데, 중년 남성의 비만과 중년 여성의 비만 원인은 서로 다르다. 중년 비만의 경우, 보통 중년 남성 비만은 40세~45세에 정점을 보이고, 여자는 50~55세에 정점을 이룬 후, 감소하는 것으로 알려져 있다. 특히 남성의 경우, 부신분비의 기능, 정자의 생식력, 고환 세포기능 감퇴, 혈청 테스토스테론 감소, 기초대사량 감소 및 근육량 감소 등이 비만 및 대사질환의 원인이 된다. 반면 중년 여성의 경우, 폐경기 전후의 갱년기가 되면 난소 기능의 실조로 월경의 양이나 주기가 불규칙하게 되고, 에스트로겐의 분비저하로 월경이 폐지되며, 뇌하수체 전엽의 기능실조로 부신 피질 기능을 항진시켜 남성화를 보이며, 갑상선호르몬의 영향으로 갑상선 기능에 이상을 가져와 비만 및 대사질환이 나타난다.
한편, 본 발명자들은 중년 남성에게 발병하는 비만 및 대사질환에 대한 효과적인 치료제를 개발하기 위해 연구하던 중, MPK38이 결핍된 중년 수컷 마우스에서 비만이 유도되며, 지질대사 및 에너지 대사에 이상이 초래되고 염증 관련 인자들의 발현이 증가됨을 확인하였다. 또한 이러한 현상은 암컷 마우스에서는 나타나지 않으며, 수컷 마우스, 특히 중년 수컷 마우스 특이적으로 일어남을 확인하였다.
이에 본 발명자들은 중년 남성 비만 및 대사질환과 MPK38과의 관련성을 하기 실시예들의 실험을 통해 확인하였는데, 본 발명의 일실시예에 따르면, 7개월령된 수컷 및 암컷 마우스를 유전자 트랩 삽입 방법을 통해 MPK38이 결핍된 MPK38-/- 마우스를 각각 제조한 후, MPK38을 결핍시키지 않은 정상 마우스와 함께 비만, 당, 지질 및 에너지 대사변화, 염증 유발 여부에 대한 분석을 수행하였다.
그 결과, 정상 마우스에 비해 MPK38을 결핍시킨 MPK38-/- 마우스가 육안 상으로 월등히 비대해져 비만이 유발된 것으로 나타났고, 특이 수컷 마우스에서만 이러한 현상이 나타났을 뿐 MPK38이 결핍된 암컷 마우스에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았다.
당 대사 관련분석 결과에서도, MPK38-/- 수컷 마우스는 글루코스 저항성이 나타났고 인슐린 민감성이 정상 마우스에 비해 덜 민감한 것으로 나타났으며, 글루코스 생성 관련 유전자들의 발현이 정상 마우스에 비해 증가한 것으로 나타났다. 또한, MPK38-/- 수컷 마우스는 혈중 유리 지방산(FFA), 중성지질, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백-콜레스테롤(HDL-C) 및 저밀도 지단백-콜레스테롤(LDL-C)이 정상 마우스에 비해 증가한 것으로 나타났고 지방생성 관여 유전자들의 발현도 증가한 것으로 나타났다.
뿐만 아니라, MPK38-/- 수컷 마우스는 정상 마우스에 비해 염증관련 사이토카인의 생성이 증가한 것으로 나타났고, 에너지 소비, 24 시간 O2 소비, CO2 생성 및 호흡 교환 비율(RER) 등 에너지 대사가 낮아진 것으로 나타났다.
또한, 특이하게도 MPK38-/- 수컷 마우스에서 나타나는 상기와 같은 현상은 MPK38-/- 암컷 마우스에서는 관찰되지 않았다.
따라서 본 발명자들은 사람 중년기(40~45세)에 해당하는 7개월령의 마우스를 통해, MPK38이 중년 남성 비만 및 대사질환에 직접적으로 관련성이 있음을 알 수 있었고, 중년 수컷 마우스에서 MPK38 결핍에 따른 비만 유도 및 대사장애 현상을 확인함으로써, MPK38의 발현을 유도하거나 활성을 증진시킬 경우, 중년 남성 비만 및 대사질환을 개선 또는 치료할 수 있음을 예상할 수 있었다.
나아가 본 발명의 다른 일실시예에서는 MPK38이 중년 남성 특이적 비만 및 대사(당 및 지질대사)와 관련하여, ASK1/TGF-β/p53 신호전달과의 관련성을 분석하였는데, 그 결과, 7 개월령 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 연령과 성별이 동일한 정상 마우스에 비해 MPK38에 의한 ASK1/TGF-β/p53 신호전달의 활성이 감소된 것으로 나타났고, 이러한 현상은 비만 수컷 마우스(ob/ob) 및 고지방식이의 수컷 마우스에서도 유사하게 나타났다.
따라서 중년 남성 비만 및 대사질환은 MPK38에 의한 ASK1/TGF-β/p53 전달이 중요하게 관여함을 알 수 있었고, MPK38이 결핍되면 ASK1/TGF-β/p53의 신호전달의 활성이 억제되거나 감소되어 비만 및 대사장애가 발생한다는 것을 알 수 있었다.
이에, 본 발명자들은 MPK38의 발현 유도가 실제적으로 중년 남성 특이적 비만 및 대사장애를 개선 또는 치료할 수 있는지를 확인하기 위해, 중년 남성에 해당되는 7개월 주령 고지방식 수컷 마우스에 아데노바이러스를 이용하여 야생형(WT) MPK38(Ad-MPK38) 유전자를 도입하여 발현을 유도하였고, 이때 대조군으로 MPK38의 카이네이즈 활성이 상실된 K40R MPK38(Ad-K40R) 유전자도 도입하여 발현을 유도하였다. 그 결과, WT MPK38을 주입한 군은 지방세포의 크기가 감소한 것으로 나타났고, 지방합성 단백질의 발현도 감소한 것으로 나타났으며, 혈중 포도당 및 인슐린 농도가 낮아지고 당 내성 및 인슐린 민감성이 높아진 것으로 나타났다. 또한, MPK38의 발현유도로 혈중 유리지방산의 농도가 감소되고, 지질생성 유전자의 발현이 감소된 것으로 나타났으며, 반면 지방분해 및 지방산 산화 관련 유전자들의 발현은 증가된 것으로 나타났다.
그러나 이러한 결과는 K40R MPK38 유전자를 도입한 군에서는 나타나지 않았으며, 암컷 마우스에서도 나타나지 않았다.
그러므로 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 MPK38이 중년 남성 특이적 비만 및 대사질환을 예방, 개선 및 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
나아가 본 발명자들은 MPK38이 중년 남성 특이적 비만 및 당과 지질대사에 관여함을 확인함으로써, MPK38이 남성 호르몬인 테스토스테론의 생성에도 관여하는지를 분석하였다.
그 결과, 7개월령의 거세 하지 않은 MPK38-/- 수컷 마우스의 테스토스테론의 함량은 연령이 같은 거세한 정상 수컷 마우스군과 유사한 것으로 나타났고, 한편, 에스트로겐 함량에는 유의적인 차이가 없는 것으로 나타났다.
또한, 정상식이를 섭취시킨 7개월령의 정상 수컷 마우스와 MPK38-/- 수컷 마우스에서 스테로이드 생성 유전자의 발현 수준을 분석하였는데, 그 결과 남성 호르몬인 테스토스테론의 생성에 관여하는 유전자들의 발현이 7개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스에서 감소한 것으로 나타났으며, 특이하게도 이러한 현상은 4.5 개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스 및 정상 수컷 마우스에서는 관찰되지 않았다.
즉, 이러한 결과는 MPK38은 여성 호르몬인 에스트로겐 생산에는 아무런 영향을 미치지 않으며, 중년 남성에서 테스토스테론의 생성에 관여한다는 것을 의미하며, MPK38의 발현을 유도하거나 또는 활성을 증진시키면 중년 남성에서 감소된 테스토스테론의 생성을 증진시킬 수 있음을 알 수 있었다.
따라서 본 발명은 MPK38 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명에서 상기 MPK38 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있고, 상기 MPK38 단백질을 코딩하는 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물에 포함된 MPK38 유전자는 상기 유전자를 발현시킬 수 있는 발현벡터에 삽입된 형태로 상기 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용할 수 있는 상기 벡터는 이에 제한되지는 않으나, 당업계에 공지된 플라스미드, 파지, 코스미드, 바이러스 벡터 또는 기타 매개체를 의미한다. 또한 본 발명에서 상기 MPK38 유전자는 자연에서 분리되거나 인위적으로 합성 변형된 것일 수 있는데, MPK38 단백질을 암호화하는 염기서열은 하나 이상의 핵산 염기가 치환, 결실 또는 삽입에 의해 변형될 수 있으며, 이러한 변형에 의해 발현된 단백질은 이의 생물학적 작용성에 유의한 변화를 포함하지 않아야 한다. 상기한 변형은 이종의 상동성 유전자로의 변형을 포함한다.
본 발명에 따른 상기 발현벡터는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 세포에 도입할 수 있다. 예를 들어 이에 한정되지는 않으나, 일시적 형질감염(transient transfection), 미세주사, 형질도입(transduction), 세포융합, 칼슘 포스페이트 침전법, 리포좀 매개된 형질감염(liposome-mediated transfection), DEAE 덱스트란-매개된 형질감염(DEAE Dextran- mediated transfection), 폴리브렌-매개된 형질감염(polybrene-mediated transfection), 전기침공법(electroporation), 유전자 총(gene gun) 및 세포 내로 핵산을 유입시키기 위한 다른 공지의 방법에 의해 세포 내로 도입할 수 있다(Wu et al., J. Bio. Chem., 267:963-967, 1992; Wu and Wu, J. Bio. Chem., 263:14621-14624, 1988).
본 발명의 일실시예에서는 MPK38 유전자를 포함하는 아데노바이러스 벡터를 이용하였다.
본 발명의 상기 MPK38 유전자를 포함하는 아데노바이러스 벡터는 MPK38 유전자가 프로모터에 작동가능하게 연결된 것일 수 있다.
상기 "작동 가능하게 연결된"은 발현이 필요한 유전자와 이의 조절 서열이 서로 결합되어 유전자 발현을 가능케 하는 방식으로 연결되는 것을 말하며, 용어 "프로모터"는 특정 서열과 연결된 경우 특정 뉴클레오티드 서열이 mRNA로 전사되는 것을 조절할 수 있는 DNA 서열을 의미한다. 통상적으로, 프로모터는 모든 경우에 적용되는 것은 아니나 mRNA로 전사될 목적하는 뉴클레오티드 서열의 5' (즉, 상류)에 존재하고 RNA 폴리머라제 및 기타 전사 개시를 위한 전사 인자가 특이적으로 결합하는 부위를 제공한다.
본 발명의 프로모터는 구성적이거나 조절가능한 프로모터를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 구성적 프로모터이다. 프로모터와 관련하여 사용되는 용어 "구성적"은 프로모터가 자극 (예, 열 쇼크, 화학물질 등) 없이도 작동가능하게 연결된 핵산 서열의 전사를 지시할 수 있다는 것을 의미한다. 반면, "조절 가능한" 프로모터는 자극 (예, 열 쇼크, 화학물질 등)이 존재하는 경우 작동가능하게 연결된 핵산 서열의 전사 수준을 자극 없는 경우와 구별되게 지시할 수 있는 프로모터를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 이러한 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.0001-100 mg/kg(체중)이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여의 경우, 피부에 국소적으로 도포, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요기간 등을 고려하여 결정할 수 있으며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 치료란 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미한다.
본 발명에서 상기 질환은 비만 또는 대사질환일 수 있고, 바람직하게는 중년 남성에게 발병되는 비만 또는 대사질환일 수 있다.
본 발명의 조성물에 함유된 MPK38은 중년 남성 특이적으로, 지방세포의 크기를 감소시키고; 지방합성 유전자인 C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding protein α), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma 및 FABP4(fatty acid binding protein 4)의 발현을 억제하며; 인슐린 민감성을 증진시키고; 혈중 글루코스 및 인슐린을 감소키시고; 혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 수준을 감소시키고; 및 케톤체 형성을 증가시키는 것을 통해, 중년 남성 비만 또는 대사질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명의 MPK38은 테스토스테론의 생성을 증진시킬 수 있으며, 나아가 본 발명의 조성물은 테스토스테론 결핍증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로도 사용될 수 있다.
상기 대사질환은 이에 제한되지는 않으나, 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환, 지방간, 비만유래 염증질환, 비만 유래 자가면역질환 및 비만 유래 암 질환일 수 있으며, 이들 질환은 중년 남성에게 발병하는 질환이다.
또한, 본 발명은 MPK38 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 중년 남성 비만 또는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품은 추가적으로 식품학적으로 허용된 담체를 포함할 수 있으며, 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸 코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음 료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다. 이는 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 자명한 사항으로 이의 구체적인 조리 방법이나 생산 방법의 기재는 생략하기로 한다. 또한 식품학적으로 허용된 담체는 상술한 약제학적으로 허용된 담체도 사용할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품이 음료 조성물일 경우, 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01~0.04g, 바람직하게는 약 0.02~0.03g 이다.
이외 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 쥬스, 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
나아가 본 발명은 MPK38 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 테스토스테론 생성 촉진용 조성물을 제공할 수 있다.
테스토스테론(testosterone, TS)은 정낭, 음낭, 전립선, 고환과 음경을 포함하는 남성의 성과 생식기관의 정상적인 성장과 발달에 필수적이며, 후두비대, 성대비후, 모발양상, 체지방 분포, 골질량 및 근조직과 같은 남성형의 특징의 발달을 촉진시킬 수 있다. 정상적인 TS 수치는 혈관 확장, 근육량과 부피 및 생식기능, 성생활, 정자형성(spermatogenesis) 등을 조절하며 정신적, 생리적으로 중요한 역할을 한다. TS의 생성은 고환 내에 있는 사이질세포(interstitial cell)인 간질(Leydig)세포에서 콜레스테롤을 원료(전구체)로 하여, 황체형성 호르몬의 자극에 의해 3β-히드록시스테로이드 디하이드로게네이즈(3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 3β-HSD)를 비롯한 여러 스테로이드 호르몬의 합성 단계를 거쳐 세포 내 미토콘드리아에서 주로 합성되며, 10대 후반에서 20대 초반에 최고조에 달하게 되고 이후 노화가 진행되면서 자연스럽게 감소한다.
이러한 테스토스테론 호르몬의 감소에 의해 중년 남성에게서는 테스토스테론 결핍증(testosterone deficiency)이 유발되는데, 이는 신체 내 여러 문제를 야기시킬 수 있다.
테스토스테론 결핍증은 시상하부, 뇌하수체 또는 정소의 질병이 원인이 되기도하고, 빈번하게는 노화로 인하여 초래될 수 있으며, 그 증상으로는 성욕의 손실, 발기부전, 정자 부족증, 무정자증, 점진적인 근육량의 감소, 체력감소, 복부지방 증가, 골밀도 감소, 피로감, 기억력 감소, 우울증 등 광범위하다.
한편, 본 발명의 MPK38은 중년 남성에서 감소하는 테스토스테론의 생성을 촉진시킬 수 있으므로, 테스토스테론 감소로 인한 증상을 개선 또는 치료할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<시약 및 실험방법>
항체
하기 실시예의 실험에 사용된 항체들은 다음과 같다.
Anti-phospho-S6(S240/244) (#5364), antiphospho-mTOR(S2448) (#5536), anti-phospho-ASK1 (T845) (#3765), anti-phospho-MKK3/6(S189/207) (#9231), anti-phospho-p38 (T180/Y182) (#4511), anti-phospho-ATF2(T71) (#24329), anti-phospho-S6K1(T389) (#9206), anti-phospho-4EBP1(T37/46) (#2855), anti-phospho-AKT1(T308) (#2965), anti-phospho-AKT1(S473) (#9018), anti-phospho-AMPKα(Thr172) (#2531), anti-phospho-ACC1(Ser79) (#11818), anti-mTOR (#2972), anti-S6K1 (#9202), anti-4E-BP1 (#9644), anti-AKT1 (#2938), anti-AMPKα (#5832) 및 anti-ACC1 (#4190) antibodies는 Cell Signaling Technology (Danvers, MA)로부터 구입하여 사용하였다. 또한, Anti-phospho-IRβ(Y1322) (#04-300) 및 anti-IRβ (MABN390) antibodies는 Millipore Corp. (Bedford, MA)사로부터 구입하여 사용하였다. 또한, Antiphospho-IRS1(Y989) (sc-17200), anti-IRS1 (sc-8038), anti-p53(DO-1) (sc-126), antip21 (sc-6246), anti-Mdm2 (sc-965), anti-PAI-1 (sc-5297), anti-ASK1 (sc-390275), anti-S6 (sc-74459), anti-MKK3 (sc-271779), anti-ATF2 (sc-242), anti-p38 (sc-7972), anti-Bax (sc-7480), anti-Trx (sc-271281), anti-CDK4 (sc-23896) 및 anti-Cyclin D1 (sc-8396) antibodies는 Santa Cruz Biotechnology(Santa Cruz, CA)사로부터 구입하여 사용하였다. Anti-phospho-Ser/Thr (ab17464), anti-GLUT1 (ab652), 및 anti-GLUT4 (ab654) antibodies는 Abcam(Cambridge, UK)사로부터 구입하여 사용하였다. Anti-Smad7 antibody (MAB2029)는 R&D Systems (Minneapolis, MN)사로부터 구입하여 사용하였고, Anti-β-actin antibody (A2228)는 Sigma (St. Louis, MO)사로부터 구입하여 사용하였다. F4/80-PE (1:100, #123110), Cd206-Alexa Fluor 647 (1:100, #141708) 및 Cd11c-FITC (1:100, #117306)는BioLegend(San Diego, CA)사의 것을 구입하여 사용하였고, Anti-MPK38 및 anti-ZPR9 antibodies는 재조합 전장 MPK38 및 ZPR9 단백질을 각각 검출하기 위한 항체로 Young In Frontier 사(Seoul, Korea)의 것을 구입하여 사용하였다.
올리고뉴클레오티드(프라이머)
하기 실시예의 실험에 사용된 올리고뉴클레오티드(프라이머)는 다음과 같다.
타겟 유전자에 대한 실시간 PCR을 위한 프라이머는 하기표 1에 기재된 바와 같다.
또한, 재조합 아데노바이러스를 위한 PCR 프라이머의 서열은 하기 표 2에 기재된 바와 같다.
정량적 실시간 PCR(qPCR)
세포 및 조직으로부터 총 RNA의 추출은 트리졸 RNA 추출 시스템(12183555; Invitrogen)을 이용하여 제조사의 지침사항에 따라 단일 가닥의 cDNA를 합성하였는데, cDNA의 합성은 Superscript cDNA kit (11917010; Invitrogen)를 이용하여 수행하였다. qPCR은 LightCycler reaction kit (2239264; Roche Diagnostics)를 이용하여 수행하였는데, 2 μl cDNA, 200 nM primers, Taq DNA polymerase, 2.3 mM MgCl2 및 2 μl SYBR green 시약을 포함하여 총 20 μl의 반응용액을 준비한 후, 95 °C에서 15분 동안 열변성 시킨 후, 95 °C에서 10초, 55 °C에서 20초 및 72 °C에서 30초의 반응을 총 40회 반복하여 qPCR을 수행하였다. 또한 모든 샘플은 mRNA 발현의 정규화를 위해 18S 리보솜 RNA를 사용하여 중복 수행하였다.
실험동물의 준비
Central Lab. Animal Inc.(Seoul, Korea)에서 구입한 수컷 또는 암컷의 C57BL/6N(14-15 주령) 마우스에 고지방식이(HFD; Research Diets, Inc. D12492, 60% kcal 지방)를 12 주 동안 급여하였고, 아데노바이러스 매개 실험에 사용하였다. 마우스들은 병원체가 없는 케이지에서 12 시간 빛과 12 시간 어둠 조건 하에 물과 사료를 공급하였다. 모든 동물 실험은 윤리 심사에서 정한 지침 및 규정에 따라 충북대학교 위원회(CBNUA-966-16-02) 및 충북대학교 동물관리위원회의 승인 하에 수행하였다.
MPK38 넉아웃 마우스
MPK38 넉아웃(MPK38-/-) 마우스는 유전자 트랩 삽입이 있는 C57BL/ 6N 마우스 배아줄기(ES) 세포를 사용하여 제조하였다(AR081, 미국 UC Davis의 Mutant Mouse Regional Resource Center). 구체적으로 도 2A에 MPK38 넉아웃 마우스 제조에 대한 모식도가 기재되어 있는데, 유전자 트랩 벡터에 exons (Ex) 13-14을 삽입하였고, EcoRV 사이트는 표적 MPK38 유전자 위치에 도입시켰다. 도 2A의 선으로 표시된 ~ 16kb 및 ~ 9.1kb EcoRV 단편은 각각 야생형 및 돌연변이 대립 유전자를 나타낸 것이다.
마우스의 거세(castration) 및 난소절제술(ovariectomy)
식염수에 ketamine (34 mg/kg), xylazine(6.8 mg/kg) 및 acepromazine (1.1 mg/kg)의 혼합물을 용해시키고, 이 용액을 이용하여 마우스를 마취시킨 후, 수술을 수행하였다. 수술 부위는 면도하고 세척한 후, 70% 알코올로 소독한 다음, 거세 시술의 경우, 복부 정중선 절개 후 고환과 부착된 지방 패드(pads)는 손상되지 않도록 하였다. 절개를 통해 고환을 제거했지만 고환을 공급하는 관과 혈관을 멸균 실크 봉합사로 연결하고 고환 지방 패드를 다시 넣은 후, 멸균 실크 봉합사로 봉합하였다. 가짜 거세 시술을 위해서는 복부 절개 후 지방 패드가 부착된 고환을 노출시킨 후, 다시 넣고 장기의 절제 없이 절개 부위는 멸균 실크 봉합사를 이용하여 봉합하였다. 난소 절제술의 경우, 복부 정중선을 절개 후 자궁, 난관 및 지방 패드가 있는 난소는 손상되지 않은 상태에서 난소를 제거하였다. 또한 난소를 공급하는 난관과 혈관은 절개를 통해 멸균 실크 봉합사로 결찰하고 난소 지방 패드를 다시 넣은 다음 멸균 실크 봉합사로 마감처리 하였다. 가짜 난소 절제술은 복부를 절개하여 난관, 자궁 및 지방 패드가 있는 난소를 노출 후 장기 절제 없이 다시 넣은 후 봉합하였다. 모든 수술을 시행한 마우스는 마취상태에서 완전히 회복될 때까지 모니터링하였고, 수술 후 5~6주 후 실험에 사용하였다.
글루코스 및 인슐린 저항성 분석(GTTs/ITTs)
혈당 및 인슐린 저항성 분석은, 각 마우스에 대해 시료 주입 후, Accu-Check 혈당 측정기 (6870228; Roche)를 이용하여 0, 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120 분째에 꼬리로부터 혈액을 채취하여 혈당 검사를 수행하였다. 또한 결과의 표시는 Mouse Metabolic Phenotyping Center 권장 사항에 따라 수행하였다. 인슐린의 수준은 ELISA 키트 (90080; Chrystal Chem.)로 측정하였고, 혈당 수준은 Accu-Check 혈당계를 사용하여 정량화하였다.
지방분해 및 지방생성 분석
지방분해 측정을 위해 Free Glycerol Determination Kit (FG0100; Sigma)를 이용하여 글리세롤 함량을 540 nm의 흡광도에서 측정하였다. Isoproterenol-stimulated lipolysis는 이소프로테레놀(isoproterenol)이 없는 상태에서 글리세롤의 방출양을 뺀 기초 지방분해로 수정하였다. 지방생성 측정은 당업계에 공지된 방법으로 수행하였으며, 통합된 방사성 표지 글루코스는 액체 섬광 계수를 사용하여 측정하고 총 지질 함량으로 정규화하였다.
대사 매개변수 분석(Assessment of metabolic parameters)
인슐린 및 유리 지방산의 혈청 수준은 효소 결합으로 측정하였다. 면역흡착분석(ELISA) 키트(인슐린 검출용 Millipore (EZRMI-13K), 유리 지방산 검출용 Merck (MAK044)). 혈청 내 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL- 및 LDL 콜레스테롤 및 글루코스의 수준은 Hitachi 자동 분석기 7080(Hitachi Science System Ltd., Ibaraki, Japan)을 사용하여 측정하였다. 혈청 중성지방 측정 키트(TR0100; Sigma)는 간의 중성 지방수치 측정에도 사용하였다. 총 케톤 수준은 효소 비색 분석 키트(415-73301 & 411-73401; Wako, Richmond, VA)를 이용하여 정량화하였고, 지방산의 산화는 신선한 간 및 WAT 균질현탁액을 이용하여 측정하였다.
테스토스테론 대체 및 테스토스테론/에스트로겐/황체형성 호르몬(LH)의 측정
테스토스테론 대체를 위해, 테스토스테론 펠릿(25μg/일, SA-151; Innovative Research of America) 또는 위약 펠릿(25 μg / day, SC-111; Innovative 미국 연구)을 거세 시술한 마우스군의 피하로 주입하였다.
또한, 테스토스테론과 에스트로겐의 혈청 내 수준 측정은 Agilent 6490 삼중 사중 극자와 결합된 UHPLC-MS-MS로 분석하였다. Agilent 6490 Triple Quadrupole (QqQ) 질량 분석기는 McLeod가 설명하는 프로토콜에 따라 수행하였다. 황체형성 호르몬(LH)의 수준은 ELISA kits (E-EL-M3053; Elabscience)를 이용하여 측정하였다. LH 수준의 정량화는 파장 보정이 450nm로 설정된 550nm에서 마이크로 플레이트 판독기를 이용하여 분석하였다.
지방 기질 혈관 분획(adipose stromal vascular fraction (SVF))에서 대식세포에 대한 유세포 분석
SVF 세포를 프로피듐 요오드화물(PI) (P4864; Sigma) 및 BD LSRFortessa Cell Analyzer (BD Biosciences)로 분석하였고, 데이터는 FlowJo 소프트웨어 버전 X.0.7 (Tree Star, Ashland, OR)으로 분석하였다.
MPK38 발현 유도용 재조합 아데노바이러스의 제조
MPK38을 발현하는 재조합 아데노바이러스(야생형, WT; kinase-dead, K40R)를 제조를 위해 pEBG-MPK38 플라스미드(WT 및 K40R)를 주형으로 사용하였고, 상기 표 1 및 표 2의 프라이머 및 Advantage HD 중합효소 믹스(Clontech, # 639241)를 이용한 PCR 수행으로 MPK38을 발현하는 재조합 아데노바이러스를 제조하였다. 또한, 상기 재조합 아데노바이러스의 제조를 위해 사용한 WT-MPK38 재조합 벡터맵 및 K40R-MPK38 재조합 벡터맵은 도 21에 나타내었다.
통계분석
분석값은 평균 ± S.E.M으로 표시하였고, 달리 표시되지 않는 한 분석결과는 최소한 3번의 독립적인 실험을 수행하여 얻은 결과로 처리하였다. 통계 분석은 일원 또는 이원 ANOVA에 의해 수행된 다음, GraphPad Prism 7.0 소프트웨어 (GraphPad 소프트웨어)를 사용하여 Tukey의 다중 비교 분석하였다.
<실시예 1>
MPK38 결핍에 의한 중년 남성 특이적 비만 유발, 당, 지질 및 에너지 대사 이상 유발 및 염증 유발 확인
MPK38의 기능을 in vivo에서 확인하기 위해, 유전자 트랩 삽입 방법으로 MPK38-/- 마우스를 제조하였다(도 2A 참조). 이후 정상 식이를 공급하였고 정상 마우스와 6~7 개월된 MPK38-/- 마우스에 대해 비만 정도를 분석하였고, 당, 지질 및 에너지 대사분석과 염증 유발 여부를 분석하였다.
그 결과, 정상 마우스에 비해 MPK38이 결핍된 MPK38-/- 마우스가 육안 상으로 더 비대해진 것으로 나타났고, 특이 수컷 마우스에서만 이러한 현상이 나타났을 뿐 암컷 마우스에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았다. 또한, MPK38-/- 수컷 마우스는 연령 및 성별이 일치하는 정상 야생형 마우스(WT) 보다 간, 비장 및 부고환 지방의 질량이 더 높은 것으로 나타났다(도 1A 및 1 B). 표준 식단을 섭취하게 한 경우, MPK38-/- 및 WT 수컷 마우스는 약 4 개월 동안 비슷한 체질량을 보였지만 음식 섭취량의 유의적인 차이가 없는 상태에서 생후 약 6 개월이 된 MPK38-/- 수컷 마우스는 비만해 지는 것으로 나타났다(도 1C). 이형 접합 MPK38+/- 수컷 마우스는 중간 수준의 체질량 증가를 보였다(도 1C, 상단).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 MPK38 결핍이 비만을 유도할 수 있으며, 특히 MPK38 결핍에 의한 비만은 연령, 성별 및 유전자 용량 의존적인 경향을 보일 수 있음을 알 수 있었다.
당 및 인슐린 저항성 분석 결과, MPK38-/- 수컷 마우스는 글루코스 저항성을 가지며 인슐린에 덜 민감한 것으로 나타났고(도 1D), 공복 시 혈중 글루코스와 인슐린이 음식을 섭취한 상태에 비해 훨씬 더 높은 것으로 나타났다(도 1E). 이와 일치하게 인슐린으로 자극된 2-deoxy-glucose의 흡수는 정상군에 비해 MPK38-/- 수컷 마우스에서 백색 지방 조직 (WAT)과 근육에서 유의하게 낮게 나타났다(도 1F, 왼쪽). 또한 MPK38 결핍은 인슐린 수용체 기질 (IRS)-포스파티딜이노시톨 3-키나아제(PI3K) 경로의 활성화를 감소시키고, WAT 및 가자미근에서 글루코스 수송체 유형 4 (GLUT4) 및 유형 1(GLUT1)의 발현을 감소시키는 것으로 나타났다(도 1F, 오른쪽). 또한 G6PC(catalytic subunit of glucose 6-phosphatase), PCK1(phosphoenolpyruvate carboxykinase-1) 및 PGC1-α(peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha)를 포함하는 글루코스 생성 단백질을 인코딩하는 mRNA의 발현은 정상군에 비해 MPK38-/- 수컷 마우스에서 월등히 증가한 것으로 나타났다(도 1G, 상단). MPK38-/- 수컷 마우스에서 고혈당을 보이는 이러한 결과는(도 1G, 하단) MPK38이 간 포도당 생성을 억제할 수 있음을 의미한다.
또한, MPK38-/- 수컷 마우스에서는 간의 비정상적인 지질축적(도 2B)과 혈중 유리지방산(FFA), 중성지질, 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백-콜레스테롤 (HDL-C) 및 저밀도 지단백-콜레스테롤(LDL-C)이 증가된 것으로 나타났다(도 1H). 또한, 빠른 지방 생합성(도 1I 왼쪽) 및 FAS(fatty acid synthase), SCD1(sterol CoA desaturase 1), SREBP1c(sterol regulatory element-binding transcription factor 1c)을 포함하는 지방합성 단백질을 코딩하는 mRNA의 발현도 정상군에 비해 MPK38-/- 수컷 마우스에서 더 높은 것으로 나타났다(도 1I 오른쪽). 게다가 지방간의 표현형을 나타내는 AST(activities of aspartate aminotransferase) 및 ALT(alanine aminotransferase)의 높은 혈청 활성도를 보였다(도 2C). 이러한 결과와 일치하여, 평균 지방 세포 크기도 이형 접합 마우스(MPK38 +/-) 또는 정상 마우스 보다 MPK38-/- 수컷 마우스에서 더 높은 것으로 나타났고(도 1J), MPK38-/- 수컷 마우스에서 C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding protein α), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma 및 FABP4(fatty acid binding protein 4)을 포함하는 지방생성 조절자의 mRNA 발현이 증가한 것으로 나타났다(도 2D).
또한, MPK38-/- 수컷 마우스는 더 높은 수준의 염증반응이 유도되었음을 유세포 분석기를 통해 확인하였는데, 즉 종양괴사인자-α(TNF-α), 인터루킨-6 (IL-6)을 포함한 전염증성 사이토카인 및 MCP1(monocyte chemoattractant protein 1), 다수의 M1 대식세포가 증가한 것으로 나타났다(도 1K, L).
MPK38 결핍에 따른 에너지 대사에 미치는 영향을 분석한 결과는 도 3에 나타내었는데, MPK38-/- 수컷 마우스는 에너지 소비, 24 시간 O2 소비, CO2 생성 및 호흡 교환 비율(RER)이 정상군에 비해 낮게 나타났다. 또한, 열 발생에 중요하게 관여하는 UCP1(uncoupling protein 1), PGC1α, mCPT1(muscle-type carnitine palmitoyltransferase 1)의 발현이 정상군에 비해 낮은 것으로 나타났다.
전반적으로 본 발명자들은 이러한 결과를 통해, MPK38이 결핍되면 중년 남성 특이적으로 비만 및 지질대사에 이상이 초래되어 비만 및 대사질환이 유발될 수 있음을 알 수 있었고, 또한, MPK38이 중년 남성 특이적 비만 및 대사질환을 예방 또는 치료하는데 작용할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 2>
MPK38 결핍에 따른 중년 남성 비만 및 대사 장애의 악화 확인
MPK38이 고지방식이(HFD)로 인한 대사 장애로부터 보호 활성이 있는지 확인하기 위해, 7 개월령의 수컷 마우스에 대하여, 정상 마우스(WT), MPK38 +/- 마우스 및 MPK38-/- 수컷 마우스에게 정상 식이 또는 고지방식이를 각각 섭취하게 한 후, 지질대사 관련 변화를 분석하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 정상 마우스와 비교하여 MPK38-/- 수컷 마우스는 더 비만해지고 당과 지질대사가 제대로 조절되지 않는 것으로 나타났으며, HFD 공급 조건에서 더 높은 수준의 염증이 발생하는 것으로 나타났다.
구체적으로, 고지방식이의 MPK38-/- 수컷 마우스는 혈중 포도당 및 인슐린이 가장 높은 수치를 보이는 것으로 나타났고(도 4E), 글루코스 불내성 및 인슐린 저항성이 증가한 것으로 나타났다(도 4F). 이러한 결과와 일치하게 인슐린 자극에 의한 2-deoxy-glucose 흡수는 고지방식이를 한 MPK38-/- 수컷 마우스의 WAT 및 근육에서 유의하게 낮아진 것으로 나타났다(도 4G). 또한, 고지방식이 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 G6PC, PCK1 및 PGC1α를 포함하는 글루코스 생성 단백질의 mRNA 발현이 HFD를 섭취하게 한 정상 수컷 마우스에 비해 더 증가한 것으로 나타났다(도 4B, 4H).
고지방식이 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 고지방식이 정상 마우스에 비해 더 높은 비율의 지방형성과 FAS, SCD1 및 SREBP1c를 포함하는 지질 생성 단백질을 코딩하는 mRNA의 높은 발현 수준이 관찰되었고(도 4I), 지방생성의 중요한 조절자인 C/EBPα, PPARγ 및 FABP4의 발현도 증가된 것으로 나타났으며(도 4D), 염증반응도 증가한 것으로 나타났다(도 4P, 4Q).
한편, 고지방식의 수컷 마우스에서 MPK38 결핍에 따른 상기와 같은 이상 증상은 암컷 마우스에서는 관찰되지 않았다(도 5 참조).
이를 통해 비만 및 대사 장애에 미치는 MPK38의 영향은 여성에게서는 발생하지 않는, 중년 남성 특이적으로 일어나는 것임을 알 수 있었고, MPK38이 중년 남성 특이적 비만 및 대사장애를 치료할 수 있는 치료제로서의 사용 가능성을 예측할 수 있었다.
<실시예 3>
MPK38 발현 유도에 따른 중년 남성 특이적 비만 및 대사 장애의 개선효능 확인
MPK38에 의한 ASK1/TGF-β/p53 신호전달의 활성화 여부를 분석하였다.
그 결과, 7 개월령 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 연령과 성별이 동일한 정상 마우스에 비해 MPK38에 의한 ASK1/TGF-β/p53 신호전달의 활성화가 감소된 것으로 나타났고(도 6참조), 이와 유사하게 ASK1/TGF-β/p53의 신호전달, MPK38 발현 및 키나아제 활성이 비만 수컷 마우스(ob/ob) 및 고지방식이 수컷 마우스에서 낮아진 것으로 나타났다(도 7).
또한, 성별 특이적으로 MPK38이 비만과 관련된 대사 장애의 개선에 미치는 영향을 분석하기 위해, 7개월령의 중년의 고지방식이 수컷 마우스에 아데노바이러스를 이용하여 WT MPK38(Ad-MPK38)의 발현을 유도시켰다. 이때 비교군으로 카이네이즈 활성이 상실된 K40R MPK38(Ad-K40R)도 도입하여 발현시켰고 웨스턴 블럿을 통해 WT MPK38 및 K40R MPK38의 정상적인 발현을 확인하였다(도 8 참조).
그 결과, WT MPK38을 주입한 군의 경우, 지방세포의 크기가 감소한 것으로 나타났고(도 6B), 지방합성 단백질(C/EBPα, PPARγ 및 FABP4)의 발현이 감소한 것으로 나타났다(도 6C). 이러한 결과를 통해 MPK38의 발현 또는 활성유도는 지방생성을 억제할 수 있으며, 나아가 인슐린 감수성을 증가시킬 수 있음을 알 수 있었다.
또한, Ad-MPK38가 도입된 고지방식이 수컷 마우스는 MPK38의 발현을 유도하지 않은 고지방식이의 수컷 마우스에 비해 혈중 포도당 및 인슐린 농도가 낮아지고 당 내성 및 인슐린 민감성이 높아진 것으로 나타났다(도 6D, 6E).
Ad-MPK38 도입에 따른 MPK38의 발현유도는 부고환의 WAT 및 근육 모두에서 2-deoxyglucose 흡수를 증가시키는 것으로 나타났고(도 6F, 왼쪽), 이는 IRS-PI3K 경로를 상향 조절하고 당 수송체의 높은 발현 유도에 의한 것임을 알 수 있었다(도 6F, 오른쪽). 간 포도당 생성 단백질(G6PC, PCK1 및 PGC1α)의 발현 감소에 의해 혈중 글루코스가 감소되는 것으로 나타났다(도 6G).
나아가 MPK38의 발현유도는 혈중 FFA 농도(도 9A 왼쪽) 및 지방지질생성 단백질 (FAS, SCD1 및 SREBP1c)의 발현을 감소시키며(도 9A 오른쪽), 증가된 이소프로테레놀에 의한 지방분해(도 9B, 왼쪽) 및 지방산 산화 단백질(PPARα, CPT1 및 ACO)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다(도 9B 오른쪽).
따라서 MPK38의 발현유도는 미토콘드리아 및 퍼옥시좀의 β-산화를 통한 지방산의 산화를 증가시켜 지방산 이용을 상향 조절한다는 것을 알 수 있었다.
다음으로 고지방식이의 수컷 마우스에 Ad-MPK38를 도입하여 MPK38의 발현을 유도한 경우, 혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C이 낮아진 것으로 나타났고(도 9D), 간 지질 축적도 감소된 것으로 나타났다(도 9E). 이러한 결과는 MPK38이 지질대사에서 긍정적이 작용을 한다는 것을 의미한다. 또한, MPK38의 발현 유도는 케톤체의 생성을 촉진시키는 것으로 나타났고(도 9F), 금식 조건에서 케톤 생성 유전자의 발현이 증가되는 것으로 나타났으며(도 9G), 반면, mTORC1 신호전달은 감소하는 것으로 나타났다(도 9H).
한편, 상기와 같은 고지방식이를 섭취하게 한 중년의 수컷 마우스에 MPK38 발현 유도를 통한 비만 및 지질대사의 장애 개선효과는 연령이 일치하는 암컷 마우스에서는 나타나지 않았다(도 10).
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 비만 및 지질대사 장애에 대한 MPK38의 보호, 개선 및 치료효과는 성별에 따라 다르게 나타남을 알 수 있었고, MPK38은 중년 남성 특이적으로 활성을 보이는 것으로 나타났다.
<실시예 4>
중년 수컷 마우스에서 중성화에 의한 대사변화에 MPK38이 미치는 영향분석
MPK38이 결핍된 중년 MPK38-/- 마우스에서 발생하는 비만에 대한 성별 이형성(sexual dimorphism) 분석을 수행하였는데, 중성화 수술이 당과 지질대사에 영향을 줄 수 있기 때문에 연령과 성별이 일치하는 정상 마우스(WT MPK38+/+)와 MPK38-/- 마우스를 중성화 수술(거세 또는 난소제거) 또는 가짜 수술을 수행하고 6주 후에 포도당과 지질 대사를 분석하였다.
그 결과, 7 개월령 MPK38-/- 수컷 마우스에 대한 거세는 WAT에 대한 조직학적 분석결과, 지방세포의 크기 분포에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났고, 지방 생성의 주요 조절인자들(C/EBPα, PPARγ 및 FABP4)의 mRNA 발현에도 거의 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(도 11A 및 11B).
한편, 정상 마우스의 거세는 당 내성 및 인슐린 민감성이 가짜 거세를 한 군에 비해 증가한 것으로 나타났고(도 11C 및 11D), 공복상태에서 혈중 인슐린 및 당이 감소되는 것으로 나타났다(도 12A 및 12B). 그러나 이러한 영향은 거세된 7개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 관찰되지 않았다. 또한, 거세 시술은 인슐린 자극에 의한 2-deoxy-glucose의 흡수(도 11E 왼쪽), IRS-PI3K 경로 활성화(도 11E 오른쪽), 간 글루코스 생성 유전자(G6PC, PCK1, PGC1α)의 발현에서 변화를 야기하지 않는 것으로 나타났다(도 11F).
또한 거세된 정상 수컷 마우스는 가짜 시술한 대조군보다 더 빠른 지방 생성을 보였으며, 간 및 지방 합성 관여 유전자들(FAS, SCD1 및 SREBP1c)의 mRNA 발현 증가를 나타내었으나, 혈중 FFA의 농도는 낮아진 것으로 나타났다(도 13A 및 도 12C). 한편, 7개월령의 중년의 거세한 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 상기와 같은 변화가 나타나지 않았고, 간 중성 지방저장, 혈중 총 콜레스테롤, HDL-C 또는 LDL-C 농도에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(도 12C, 12D).
또한, 거세가 지방분해 유전자인 HSL(hormone-sensitive lipase), ATGL(adipose triglyceride lipase), ADRB3(beta-3 adrenergic receptor)의 발현(도 13B), 지방산의 이용(도 13C), 지방산의 산화에 관여하는 유전자인 PPARα, CPT1 및 ACO의 발현(도 13D 왼쪽), 이소프로테레놀로 자극된 지방분해(도 13D, 오른쪽), 간 지질 및 중성지방 함량(도 12C, 12E), 및 혈중 중성지방 농도(도 13D 중간)에 미치는 영향을 분석한 결과, 7개월령 중년의 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 거세가 큰 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
또한, 정상 수컷 마우스의 거세는 가짜 수술한 대조군에 비해 금식 조건 하에서 케톤체 생산 및 케톤 생성 유전자 발현이 현저하게 증가한 것으로 나타났으나, 이러한 효과는 7개월령 중년의 거세한 MPK38-/- 수컷 마우스에서는 나타나지 않았다(그림 13E, 13F). 그리고 거세된 MPK38-/- 수컷 마우스는 공복 또는 mTORC1 신호 전달 경로 활성화에 대한 반응에서 S6의 Ser240/244 잔기에서의 인산화 변화가 나타나지 않았다(도 12F). 이러한 모든 결과들에 대한 반대 효과를 나타내는 테스토스테론 치환 요법(T replacement)에 의한 결과에서도 추가로 확인되었다(도 14). 한편, 거세된 7 개월령 MPK38-/- 수컷 마우스의 표현형은 연령이 같은 난소 절제된 MPK38-/- 암컷 마우스에서는 확인되지 않았다(도 15).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 MPK38의 당 및 지질 대사에 대한 영향은 남성 특이적이며 연령 특이적(중년 및 고령)이라는 것을 알 수 있었다.
<실시예 5>
남성의 테스토스테론 생성에 대한 MPK38의 영향분석
AMPK는 스테로이드 호르몬 합성을 조절하기 때문에 AMPK 유사 단백질MPK38을 LC-MS/MS 분석을 통해 혈청 내 테스토스테론 및 에스트로겐의 함량을 분석하였다. 이때 상기 호르몬의 정량분석은 가짜 수술을 시행한 정상 수컷 마우스 및 MPK38-/- 수컷 마우스와 거세 수술을 시행한 정상 수컷 마우스 및 MPK38-/- 수컷 마우스에 대해 각각 분석하였다.
그 결과, 7개월령의 거세 시술을 하지 않은 MPK38-/- 수컷 마우스의 혈청 내 테스토스테론의 함량은 연령이 같은 거세한 정상 수컷 마우스군과 유사한 것으로 나타났다(도 16A 왼쪽). 그러나 에스트로겐 함량에는 유의적인 차이가 없는 것으로 나타났다(도 16A 오른쪽).
한편, 비난소 절제술(non-ovariectomized)을 시행한 동일 연령의 MPK38-/- 암컷 마우스에서는 이러한 동일한 효과를 확인할 수 없었다(도 16B 왼쪽). 예상대로 난소 절제술은 암컷 마우스의 테스토스테론 함량 변화에 영향을 주지 못하는 것으로 나타났다(도 16B 오른쪽).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 MPK38이 중년 또는 고령의 성인 남성에서 남성 호르몬인 테스토스테론의 생성에 특이적으로 영향을 미친다는 것을 알 수 있었다.
다음으로 본 발명자들은 스테로이드 생성 유전자의 발현 변화가 MPK38에 의한 테스토스테론 생산 조절과 관련성이 있는지를 확인하는 실험을 수행하였다. 이를 위해 정상식이를 섭취시킨 7개월령의 정상 수컷 마우스와 MPK38-/- 수컷 마우스의 고환으로부터 RNA를 각각 추출한 후, 정량적 PCR을 통해 유전자들의 발현 수준을 분석하였고, 분석한 유전자들은 콜레스테롤 수송자인 Star(steroidogenic acute regulatory protein) 및 Scarb1(scavenger receptor b1); 전사활성자인 Nr4a1, Nr4a3, Crebl2, Cited4 및 cJun; Ppme1(protein phosphatase methylesterase 1) 및 Cdk12(cyclin-dependent kinase 12)를 사용하였다.
그 결과, Star, Scarb1 및 Nr4a1, Nr4a3, Crebl2, Cited4, cJun5의 전사 활성 인자의 발현은 정상 수컷 마우스에 비해 MPK38-/- 수컷 마우스에서 낮은 것으로 나타났고, 반면 스테로이드 생성 억제자인 c-Fos의 발현은 높은 것으로 나타났고, 콘트롤로 사용한 Ppme1 및 Cdk12의 발현은 유전자형에 영향을 받지 않는 것으로 나타났다(도 16C). 한편, 이러한 유전자 발현의 차이는 4.5 개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스 및 정상 수컷 마우스에서는 관찰되지 않았다(도 16D).
또한, 상기와 같은 유사한 결과는 정상 및 MPK38-/- 암컷 마우스의 난소에서는 연령에 관계없이 확인되지 않았다. 따라서 이를 통해 MPK38은 여성의 에스트로겐 생산에는 아무런 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있었다(도 16E, 16F).
한편, 이와 유사한 결과는 스테로이드 합성에 관여하는 인자들인 Cyp11a1(cytochrome P450 family 11 subfamily A member 1), Cyp17a1(cytochrome P450 family 17 subfamily A member 1), 17β-hsd(17β-hydroxysteroid dehydrogenase)를 포함하는 스테로이드 유전자들의 분석에서도 확인되었다(도 17).
또한, MPK38가 결손된 4.5 개월령 및 7개월령의 수컷 마우스와 MPK38가 발현되는 4.5 개월령 및 7개월령의 수컷 마우스 각각에 대하여, 테스토스테론 및 황체형성 호르몬(LH)의 함량을 분석하였는데, 그 결과, 도 20에 나타낸 바와 같이, 7개월령의 MPK38-/- 수컷 마우스에서 테스토스테론의 생성량이 가장 감소한 것으로 나타났고 황체형성 호르몬의 생성도 감소한 것으로 나타났다. 이는 MPK38 결핍이 시상 하부-뇌하수체-성선 축에 영향을 주어 비만 및 비만과 관련된 대사질환인 중심 성선기능저하증과 같은 질환을 유발할 수 있음을 의미한다.
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 MPK38이 특이적으로 성숙한 성인 남성(중년 남성)의 테스토스테론 생산에 기여함을 확인하였고, 반면 같은 연령의 여성에서의 에스트로겐 생산에는 기여하지 않음을 확인하였다.
<실시예 6>
테스토스테론 및 에스트로겐에 의한 MPK38의 안정성 분석
테스토스테론 및 에스트로겐과 같은 성 호르몬이 MPK38의 키나아제 활성 및 발현에 영향을 미치는지 확인하기 위해, DHT 및 E2가 처리된 4.5 개월령의 정상 수컷 마우스 및 암컷 마우스 유래의 지방세포에 대해 면역블롯 분석을 수행하였다.
그 결과, DHT가 처리된 군에서는 MPK38의 안정성이 증가된 것으로 나타난 반면, E2가 처리된 군에서는 MPK38의 안정성이 감소된 것으로 나타났다(도 18A). 그러나 프로테아좀 억제제인 MG132에 세포를 노출시키면 MPK38의 안정성은 미처리군에 비해 증가하는 것으로 나타났다(도 8A). 이러한 결과는 프로테아좀 신호경로가 MPK38의 분해에 관여함을 의미한다. 이와 일치하게 MPK38의 내인성 유비퀴틴화가 DHT 처리군에서는 감소하고, E2 처리군에서는 증가하였으며 이는 성별에 무관하게 나타났다(도 18B).
나아가 MPK38이 Mdm2와 물리적으로 상호작용하기 때문에 Mdm2에 의한 MPK38의 분해에 DHT 및 E2이 관여하는지를 분석하였다.
그 결과, DHT 또는 E2를 처리하지 않은 대조군과 비교하여 DHT를 처리한 군에서는 내인성 MPK38-Mdm2의 복합체 형성의 수준이 감소한 것으로 나타났고, 반면 E2를 처리한 군에서는 상기 복합체의 형성이 증가한 것으로 나타났다(도 18C).
테스토스테론이 MPK38의 안정성을 증가시키는지를 추가로 확인하기 위해, MPK38와 ZPR9 또는 Trx의 복합체 형성에 대한 DHT의 영향을 분석하였다. 이는 상기 ZPR9 또는 Trx는 MPK38의 안정제 또는 불안정제로 작용하기 때문이다.
분석 결과, DHT 처리군에서는 내인성 MPK38-ZPR9의 복합체 형성이 증가하는 것으로 나타났고, 반면 MPK38-Trx의 복합체 형성은 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 암컷 및 수컷 모두에서 동일하게 나타났다(도 18D). 그러나 E2를 처리하였을 경우, DHT 처리와는 반대의 결과를 보였다.
또한 본 발명자들은 MPK38로 유도되는 ASK1/TGF-β/p53 신호전달에 있어서 DHT 또는 E2가 영향을 미치는지를 분석하였다. DHT 또는 E2를 처리하지 않은 대조군에 비해, DHT를 처리한 군의 경우, ASK1/TGF-β/p53 신호전달은 증가하는 것으로 나타났고, 반면 E2를 처리한 군에서는 상기 신호전달이 감소되는 것으로 나타났다(도 18E).
지질대사 및 MPK38 키나아제 활성에 대한 DHT 및 E2의 유사한 효과를 간 세포에서도 확인되었는데, 이는 MPK38의 결핍이 WAT 및 간에 동등하게 영향을 미친다는 것을 의미한다(도 19).
이러한 결과는 테스토스테론이 MPK38 의존적인 ASK1, TGF-β 및 p53의 신호경로를 양성적으로 조절한다는 것을 의미하며, 반면 에스트로겐은 상기 신호경로를 음성적으로 조절한다는 것을 나타내며, 이러한 MPK38의 안정성은 남성과 여성에게서 서로 차별적으로 조절되어진다는 것을 알 수 있었다.
종합적으로, 상기와 같은 결과를 통해 본 발명자들은 MPK38의 발현 또는 활성을 증진 또는 촉진시킬 경우, 중년 남성 특이적으로 발병하는 비만 또는 대사장애를 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
<110> Industry Academic Cooperation Foundation of Chungbuk National University
<120> Novel use of MPK38/MELK as a treatment for obesity or metabolic
disease specific to middle-aged men
<130> NPDC91304
<160> 2
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 643
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MPK38 amino acid sequence
<400> 1
Met Lys Asp Tyr Asp Glu Leu Leu Lys Tyr Tyr Glu Leu Tyr Glu Thr
1 5 10 15
Ile Gly Thr Gly Gly Phe Ala Lys Val Lys Leu Ala Cys His Val Leu
20 25 30
Thr Gly Glu Met Val Ala Ile Lys Ile Met Asp Lys Asn Ala Leu Gly
35 40 45
Ser Asp Leu Pro Arg Val Lys Thr Glu Ile Asp Ala Leu Lys Ser Leu
50 55 60
Arg His Gln His Ile Cys Gln Leu Tyr His Val Leu Glu Thr Lys Asn
65 70 75 80
Lys Ile Phe Met Val Leu Glu Tyr Cys Pro Gly Gly Glu Leu Phe Asp
85 90 95
Tyr Ile Ile Ser Gln Asp Arg Leu Ser Glu Glu Glu Thr Arg Val Val
100 105 110
Phe Arg Gln Ile Leu Ser Ala Val Ala Tyr Val His Ser Gln Gly Tyr
115 120 125
Ala His Arg Asp Leu Lys Pro Glu Asn Leu Leu Phe Asp Glu Asn His
130 135 140
Lys Leu Lys Leu Ile Asp Phe Gly Leu Cys Ala Lys Pro Lys Gly Asn
145 150 155 160
Lys Asp Tyr His Leu Gln Thr Cys Cys Gly Ser Leu Ala Tyr Ala Ala
165 170 175
Pro Glu Leu Ile Gln Gly Lys Ser Tyr Leu Gly Ser Glu Ala Asp Val
180 185 190
Trp Ser Met Gly Ile Leu Leu Tyr Val Leu Met Cys Gly Phe Leu Pro
195 200 205
Phe Asp Asp Asp Asn Val Met Ala Leu Tyr Lys Lys Ile Met Arg Gly
210 215 220
Lys Tyr Glu Val Pro Lys Trp Leu Ser Pro Ser Ser Ile Leu Leu Leu
225 230 235 240
Gln Gln Met Leu Gln Val Asp Pro Lys Lys Arg Ile Ser Met Arg Asn
245 250 255
Leu Leu Asn His Pro Trp Val Met Gln Asp Tyr Ser Cys Pro Val Glu
260 265 270
Trp Gln Ser Lys Thr Pro Leu Thr His Leu Asp Glu Asp Cys Val Thr
275 280 285
Glu Leu Ser Val His His Arg Ser Ser Arg Gln Thr Met Glu Asp Leu
290 295 300
Ile Ser Ser Trp Gln Tyr Asp His Leu Thr Ala Thr Tyr Leu Leu Leu
305 310 315 320
Leu Ala Lys Lys Ala Arg Gly Lys Pro Ala Arg Leu Gln Leu Leu Ser
325 330 335
Phe Ser Cys Gly Thr Ala Ser Thr Thr Pro Lys Ser Lys Asn Leu Ser
340 345 350
Leu Glu Asp Met Ser Thr Ser Asp Asp Asn Cys Val Ala Gly Leu Ile
355 360 365
Asp Tyr Glu Leu Cys Glu Asp Lys Leu Leu Ala Pro Lys Thr Pro Gln
370 375 380
Val Thr Lys His Leu Ala Glu Ser Asn His Ala Ala Ser Lys Ser Pro
385 390 395 400
Ala Pro Gly Val Arg Arg Ala Val Ala Asn Lys Leu Met Asp Lys Glu
405 410 415
Asn Val Cys Thr Pro Lys Ser Ser Val Lys Asn Glu Glu Gln Phe Val
420 425 430
Phe Ser Glu Pro Lys Ile Pro Val Ser Lys Asn Gln Tyr Lys Arg Glu
435 440 445
Ile Pro Ala Ser Pro Thr Arg Phe Pro Thr Pro Ala Lys Ala Arg Ala
450 455 460
Gln Cys Leu Arg Glu Ala Pro Val Arg Thr Pro Gly Asn Ser Ala Gly
465 470 475 480
Ala Asp Thr Leu Thr Thr Gly Val Ile Ser Pro Glu Arg Arg Cys Arg
485 490 495
Ser Met Asp Val Asp Leu Asn Gln Ala His Met Glu Asp Thr Pro Lys
500 505 510
Lys Lys Gly Thr Asn Val Phe Gly Ser Leu Glu Arg Gly Leu Asp Lys
515 520 525
Val Leu Thr Ala Leu Thr Arg Asn Lys Lys Lys Gly Ser Ala Arg Asp
530 535 540
Gly Pro Arg Lys Arg Lys Leu His Tyr Asn Val Thr Thr Thr Arg Leu
545 550 555 560
Val Asn Pro Asp Gln Leu Leu Ser Glu Ile Met Ala Ile Leu Pro Lys
565 570 575
Lys Asn Val Asp Phe Val Gln Lys Gly Tyr Thr Leu Lys Cys Gln Thr
580 585 590
Gln Ser Asp Phe Gly Lys Val Thr Met Gln Phe Glu Leu Glu Val Cys
595 600 605
Gln Leu Gln Arg Pro Asp Val Val Gly Ile Arg Arg Gln Arg Leu Lys
610 615 620
Gly Asp Ala Trp Val Tyr Lys Arg Leu Val Glu Asp Ile Leu Ser Gly
625 630 635 640
Cys Lys Met
<210> 2
<211> 2581
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MPK38 cDNA sequence
<400> 2
aagaggtaat ccatctatgt cgggtggtcg acaagaggta atccctttgg cgggtggaag 60
ctgctggaac ttgaatcctg cagaaattcc caccgacttg ttccggcttt gctagactct 120
gcagccggct gcttcacctt ctgtcctgtt cggtcctgtt cggtccttgc tgggcccgct 180
gcccttcagg ttctggttgt cattttgaat aaccttccag gtggactatg aaagattatg 240
acgaactcct taaatactat gaactatatg aaacgattgg gacaggtggc tttgcaaagg 300
tcaaactggc ctgccatgtc ctcactggag agatggtagc tataaaaatc atggataaga 360
atgcgctagg gagtgatttg ccccgagtca aaactgagat cgatgcgctg aagagtctga 420
gacatcagca catatgtcag ctctaccatg tgctggagac aaagaacaaa atattcatgg 480
ttctggagta ctgtccagga ggagagctgt ttgactacat aatctcccag gatcgcctgt 540
cggaagagga gacccgggtc gtcttccgtc agatactgtc tgcagttgcg tatgtccaca 600
gccagggcta tgcccacagg gacctcaaac cagaaaattt attatttgat gaaaatcata 660
agctaaagct gattgacttt ggtctttgtg caaaacccaa gggcaacaag gactaccatc 720
tgcagacgtg ctgtgggagc cttgcttatg cagctcctga actaatacaa gggaagtcgt 780
accttggatc agaggcagat gtttggagca tgggcatcct cctgtatgtg ctcatgtgtg 840
gatttctacc atttgatgat gataatgtca tggctttgta caagaagata atgagaggga 900
aatacgaagt tcctaagtgg ctctctccca gtagcattct gcttctccag cagatgttgc 960
aggtggaccc aaagaaacgg atttctatga gaaatctcct gaaccatccc tgggtcatgc 1020
aagattacag ctgtcccgtg gagtggcaaa gcaagactcc tttgactcac ctcgatgagg 1080
attgcgtgac agagctttct gtacatcacc gcagcagcag gcagacaatg gaggatttaa 1140
tttcgtcgtg gcggtacgat cacctcacag ccacctacct tctgcttcta gccaagaagg 1200
cccgggggaa gccggctcgt ctacagctcc tgtccttctc ttgtggaacc gccagcacca 1260
ctccaaagtc aaagaatctg agcctggaag atatgagcac aagtgatgat aactgtgtgg 1320
ctggattgat agactatgaa ttgtgtgaag ataaattatt agctcccaag acgccacagg 1380
ttaccaaaca cttggcagaa tcaaatcacg cagcatctaa atcaccagcg ccaggggtac 1440
gcagagcagt ggcaaataaa ttaatggaca aagaaaatgt gtgcactccc aagtcttctg 1500
tgaagaatga agagcagttt gtattttctg agccgaagat tccagttagt aagaaccagt 1560
ataagagaga aatacccgcc tcaccaaccc gtttcccaac acctgcaaaa gctagagccc 1620
agtgcctgag agaagccccg gttagaacac cagggaattc cgcaggagca gacacactaa 1680
cgacaggtgt cattagcccc gagaggaggt gccgttcaat ggacgtggat ctcaaccagg 1740
cacacatgga ggataccccg aaaaagaaag gaaccaatgt gtttgggagc cttgagagag 1800
gactggataa ggttctcact gcgctcacaa ggaacaagaa gaagggctct gccagagatg 1860
gaccaagaaa gcgaaagctg cactacaatg tgactacaac tcgcctggtg aaccccgacc 1920
agctcctgag cgaaatcatg gctattcttc caaagaagaa cgtggacttc gtacagaaag 1980
gttacactct aaagtgtcaa acgcagtctg attttggcaa agtgacaatg cagtttgaac 2040
tggaagtgtg ccagctgcag agacctgacg tggtaggcat ccggagacag cggctgaagg 2100
gtgatgcctg ggtttacaag agattagtgg aagatatctt gtctggctgc aagatgtgac 2160
cgatgacagt gtccgtctgc ccggatgaat gtgggtgtga tgttgcacac aggaagactg 2220
tgagattggt tccatttggg ggccattgga tctatggaac tacaagctca tttaaatagc 2280
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ccaaggcaac tgttctgtca ttatcaatta ctctctgttt taatcatggg cttggtatgt 2400
tagtaactgt ttttatattc acttccatca ggggatgcca gctcttcact gtgactcatt 2460
ttgatgtaca gtttctttct gaactaaaac catttgtgaa tatatcaagc tctttttttg 2520
tatctgattt tgatccaaat aaaacctcga atggcttcct gactgttaaa aaaaaaaaaa 2580
a 2581
Claims (15)
- MPK38(Murine protein serine-threonine kinase 38) 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 MPK38 유전자가 발현벡터에 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 MPK38은 중년 남성 특이적으로,
지방세포의 크기를 감소시키고;
지방합성 유전자인 C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding protein α), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma 및 FABP4(fatty acid binding protein 4)의 발현을 억제하며;
인슐린 민감성을 증진시키고;
혈중 글루코스 및 인슐린을 감소키시고;
혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 수준을 감소시키고;
케톤체 형성을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 MPK38은 테스토스테론의 생성을 증진시키는 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- MPK38(Murine protein serine-threonine kinase 38) 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제8항에 있어서,
상기 단백질은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제8항에 있어서,
상기 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제10항에 있어서,
상기 유전자는 서열번호 2의 염기서열로 이루어진 MPK38 유전자가 발현벡터에 삽입되어 있는 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제8항에 있어서,
상기 MPK38은 중년 남성 특이적으로,
지방세포의 크기를 감소시키고;
지방합성 유전자인 C/EBPα(CCAAT-enhancer-binding protein α), PPARγ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma 및 FABP4(fatty acid binding protein 4)의 발현을 억제하며;
인슐린 민감성을 증진시키고;
혈중 글루코스 및 인슐린을 감소키시고;
혈중 중성지방, 총 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C의 수준을 감소시키고;
케톤체 형성을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제8항에 있어서,
상기 MPK38은 테스토스테론의 생성을 증진시키는 것을 특징으로 하는, 테스토스테론 결핍에 따른 중년 남성 비만; 또는 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심혈관 질환 및 지방간으로 이루어진 군 중에서 선택되는 대사질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 삭제
- MPK38(Murine protein serine-threonine kinase 38) 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는, 테스토스테론 결핍증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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| US18/217,935 US20240100131A1 (en) | 2021-02-03 | 2023-07-03 | Novel use of mpk38/melk as therapeutic agent for obesity or metabolic diseases specific to middle-aged men |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR20220112089A KR20220112089A (ko) | 2022-08-10 |
| KR102614437B1 true KR102614437B1 (ko) | 2023-12-14 |
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Non-Patent Citations (1)
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