KR102601087B1 - 재조합 부갑상선 호르몬을 포함하는 회전근 개 봉합 후 치유용 조성물 - Google Patents
재조합 부갑상선 호르몬을 포함하는 회전근 개 봉합 후 치유용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서, 테리파라타이드(teriparatide)를 유효성분으로 포함하는, 회전근 개 봉합술 후 봉합부위의 파열 치유용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물을 회전근 개 치료, 특히 회전근 개의 파열 크기가 2 cm 초과인 환자에게 투여 시 힘줄에서 뼈로의 치유(tendon-to-bone healing) 효과가 있고 재파열율을 낮추는 효과가 있어, 회전근 개 봉합술 후 치유를 향상시키는 우수한 효과가 있다.
Description
본 명세서에는 테리파라타이드(teriparatide), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는, 회전근 개 봉합술 후 봉합부위의 파열 치유용 조성물이 개시된다.
지난 10년 동안 관절경적 회전근 개 봉합술(arthroscopic rotator cuff repair)를 위한 수술 기술의 급속한 발전은 만족스러운 해부학적 기능적 결과를 가져왔다. 그러나 39.4 % 내지 94 %의 높은 재파열율, 특히 파열 크기가 큰 환자에서의 높은 재파열율은 문제가 되고 있다(Chung SW, Kim JY, Kim MH, Kim SH, Oh JH. Arthroscopic repair of massive rotator cuff tears: outcome and analysis of factors associated with healing failure or poor postoperative function. The American journal of sports medicine. 2013;41:1674-1683; Galatz LM, Ball CM, Teefey SA, Middleton WD, Yamaguchi K. The outcome and repair integrity of completely arthroscopically repaired large and massive rotator cuff tears. The Journal of bone and joint surgery. American volume. 2004;86-A:219-224). 이에, 예후 인자를 찾고 재파열율을 줄이기 위한 많은 연구가 수행되었지만(Chung SW, Oh JH, Gong HS, Kim JY, Kim SH. Factors affecting rotator cuff healing after arthroscopic repair: osteoporosis as one of the independent risk factors. The American journal of sports medicine. 2011;39:2099-2107.), 추가 연구가 필요한 실정이다. 최근에 관절경적 회전근 개 봉합술 후 치유를 증진시키기 위하여 힘줄에서 뼈로의 접합 부위에 줄기세포(Oh JH, Chung SW, Kim SH, Chung JY, Kim JY. 2013 Neer Award: Effect of the adipose-derived stem cell for the improvement of fatty degeneration and rotator cuff healing in rabbit model. Journal of shoulder and elbow surgery. 2014;23:445-455), 혈소판 풍부 혈장(Chung SW, Song BW, Kim YH, Park KU, Oh JH. Effect of platelet-rich plasma and porcine dermal collagen graft augmentation for rotator cuff healing in a rabbit model. The American journal of sports medicine. 2013;41:2909-2918.; Saltzman BM, Jain A, Campbell KA, et al. Does the Use of Platelet-Rich Plasma at the Time of Surgery Improve Clinical Outcomes in Arthroscopic Rotator Cuff Repair When Compared With Control Cohorts? A Systematic Review of Meta-analyses. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2016;32:906-918.) 또는 섬유아세포(Kwon J, Kim YH, Rhee SM, et al. Effects of Allogenic Dermal Fibroblasts on Rotator Cuff Healing in a Rabbit Model of Chronic Tear. The American journal of sports medicine. 2018;46:1901-1908.)를 적용하는 것을 포함하는, 생물학적 보강제를 사용한 여러 연구를 수행하였다. 일부 생물학적 보강제를 봉합 부위에 직접 투여하여 회전근 개 치료 효과를 향상시키는 결과들이 보고가 되었으나, 아직까지는 전신적인 치료 방법은 매우 부족하다.
한편, 재조합 인간 부갑상선 호르몬(rhPTH)인 테리파라타이드(teriparatide)는 뼈 형성을 자극하여 결과적으로 골밀도를 향상시킨다. 또한, 테리파라타이드의 전신적 치료가 회전근 개 봉합 부위의 치유(tendon-to-bone healing)에도 독립적인 효과가 있음이 밝혀졌다(Duchman KR, Goetz JE, Uribe BU, et al. Delayed administration of recombinant human parathyroid hormone improves early biomechanical strength in a rat rotator cuff repair model. Journal of shoulder and elbow surgery. 2016;25:1280-1287; Bi F, Shi Z, Jiang S, Guo P, Yan S. Intermittently administered parathyroid hormone [1-34] promotes tendon-bone healing in a rat model. International journal of molecular sciences. 2014;15:17366-17379; Lee DJ, Southgate RD, Farhat YM, et al. Parathyroid hormone 1-34 enhances extracellular matrix deposition and organization during flexor tendon repair. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society. 2015;33:17-24.). Hettrich et al.는 쥐 회전근 개 파열 모델에서 rhPTH 치료 후 뼈 및 섬유 연골 형성의 증가를 보고하였다(Hettrich CM, Beamer BS, Bedi A, et al. The effect of rhPTH on the healing of tendon to bone in a rat model. Journal of orthopaedic research : official publication of the Orthopaedic Research Society. 2012;30:769-774.). 아직까지는 쥐 회전근 개 파열 모델을 대상으로 한 몇 가지 연구가 이루어졌으나, 인간에 대한 임상 연구는 보고된 바 없다. 또한, 상기 Hettrich et al.의 연구에서 rhPTH 투여 후 생체 역학적 특성이 향상되지 않았는데, 그 원인은 수술 후 초기에 기계적 성질에 부작용을 일으킬 수 있는 과도한 혈관 신생 때문일 것으로 추정된다.
나아가, 테리파라타이드는 과다한 투여 또는 장기간 투여 시 부작용이 수반되는 것으로 알려져 있다. 이를 통해, 테리파라타이드 투여 시, 투여 시점, 투여 기간 및 투여량 등이 매우 중요함을 알 수 있으나, 회전근 개 파열된 환자를 대상으로 한 투여 시점, 투여 기간 및 투여량 등에 대한 연구는 이루어지지 않았다.
이에, 본 발명자들은 회전근 개 봉합 수술을 받은 환자들에 대한 재조합 부갑상성 호르몬인 테리파라타이드의 효과, 및 적절한 투여 시점, 투여 기간 및 투여량 등을 확인하고자 연구를 수행하여, 본 발명을 완성하였다.
일 측면에서, 본 발명의 목적은, 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서, 상기 조성물은 테리파라타이드(teriparatide), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하고, 상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유는 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 봉합부위의 파열 치유이며, 상기 조성물은 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자에게 회전근 개 봉합술 후 0.066 내지 1.67 μg/kg/일 투여되는 조성물을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 상기 조성물을 포함하는, 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 키트를 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서, 상기 조성물은 테리파라타이드(teriparatide), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하고, 상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유는 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 봉합부위의 파열 치유이며, 상기 조성물은 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자에게 회전근 개 봉합술 후 0.066 내지 1.67 μg/kg/일 투여되는 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 상기 조성물을 포함하는, 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 키트를 제공한다.
본 발명은, 테리파라타이드, 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서, 상기 조성물을 회전근 개 봉합술 후 치료, 특히 회전근 개의 파열 크기가 2 cm 초과인 환자에게 투여 시 힘줄에서 뼈로의 치유(tendon-to-bone healing) 효과가 있고 재파열율을 낮추는 효과가 있어, 회전근 개 봉합술 후 치유를 향상시키는 우수한 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 테리파라타이드 투여군(실험군, 31명) 및 테리파라타이드 비투여군(대조군, 124명)의 선정 과정을 개략적으로 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
일 측면에서, 본 발명은 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서, 상기 조성물은 테리파라타이드(teriparatide), 이의 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하고, 상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유는 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 봉합부위의 파열 치유이며, 상기 조성물은 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자에게 회전근 개 봉합술 후 0.066 내지 1.67 μg/kg/일 투여되는 것인, 조성물을 제공한다.
상기 테리파라타이드(teriparatide)는 재조합 인간 부갑상선 호르몬 (recombinant human parathyroid hormone, rhPTH)으로, 하기 화학식 1의 구조일 수 있다. 상기 테리파라타이드는 인간 부갑상선 호르몬(PTH)의 일부와 동일하며 간헐적인 사용은 파골세포(osteoclast)보다 골아세포(osteoblast)를 활성화시켜 뼈 형성을 자극함으로써 결과적으로 골밀도(bone mineral density, BMD)를 향상시킨다. 본 발명에서, 테리파라타이드는 일라이 릴리 사(Eli Lilly, Indianapolis, IN)에서 구입한 테리파라타이드(Forteo®)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 1]
본 발명의 일 측면에 있어서, "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기관의 승인을 받을 수 있거나 승인 받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전에 기재된 것으로 인지되는 것을 의미한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.
본 발명의 일 측면에 있어서, "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.
상기 조성물은 유효성분인 테리파라타이드를 조성물 총 부피를 기준으로 1.66 내지 41.67 μg / ml로 포함할 수 있고, 구체적으로, 1.66 μg / ml 이상, 2μg / ml 이상, 3 μg / ml 이상, 4 μg / ml 이상, 5 μg / ml 이상, 6 μg / ml 이상, 7 μg / ml 이상, 7.2 μg / ml 이상, 7.4 μg / ml 이상, 7.6 μg / ml 이상, 7.8 μg / ml 이상, 8 μg / ml 이상, 8.1 μg / ml 이상, 8.15 μg / ml 이상, 8.2 μg / ml 이상, 8.25 μg / ml 이상, 8.3 μg / ml 이상, 8.5 μg / ml 이상, 9 μg / ml 이상, 10 μg / ml 이상, 15 μg / ml 이상, 20 μg / ml 이상, 25 μg / ml 이상, 30 μg / ml 이상, 35 μg / ml 이상 또는 40 μg / ml 이상 포함할 수 있고, 41.67 μg / ml 이하, 40 μg / ml 이하, 30 μg / ml 이하, 25 μg / ml 이하, 20 μg / ml 이하, 15 μg / ml 이하, 10 μg / ml 이하, 9.8 μg / ml 이하, 9.6 μg / ml 이하, 9.4 μg / ml 이하, 9.2 μg / ml 이하, 9 μg / ml 이하, 8.9 μg / ml 이하, 8.8 μg / ml 이하, 8.7 μg / ml 이하, 8.6 μg / ml 이하, 8.5 μg / ml 이하, 8.4 μg / ml 이하, 8.3 μg / ml 이하, 8 μg / ml 이하, 6 μg / ml 이하, 4 μg / ml 이하 또는 2 μg / ml 이하 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상처는 비-치유 외상성 상처, 방사선조사에 의한 조직의 파괴, 찰과상, 열상, 결출상, 관통상, 총상, 절상, 화상, 동상, 피부궤양, 피부건조, 피부각화증, 갈라짐, 터짐, 피부염, 수술상 또는 혈관질환 상처, 타박상, 각막창상, 욕창, 와창, 만성궤양, 수술 후 봉합부위, 척추상해성 상처, 부인과적 상처, 화학적 상처 및 여드름으로 구성되는 군에서 선택되는 것일 수 있고, 구체적으로 회전근 개(rotator cuff) 수술 후 봉합부위의 상처일 수 있으며, 보다 구체적으로 회전근 개 봉합술 후 봉합부위의 상처일 수 있고, 보다 더 구체적으로 회전근 개 봉합술 후 봉합부위의 파열일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 회전근 개 봉합술 후 봉합부위가 2 cm 초과의 크기로 찢어지거나 파열된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유는 구체적으로 회전근 개 봉합술 후 봉합부위의 파열 치유일 수 있고, 보다 구체적으로 회전근 개 봉합술 후 봉합부위가 2 cm 초과의 크기로 찢어지거나 파열된 것을 치유하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 상기 파열은 찢어짐, 터짐, 뜯어짐 또는 갈라짐을 의미하며, 상기 파열은 구체적으로 회전근 개 봉합술 후 봉합부위의 파열(tear), 찢어짐, 터짐, 뜯어짐 또는 갈라짐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 회전근 개 봉합술을 받은 환자에게 투여하는 것일 수 있으며, 구체적으로 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자에게 회전근 개 봉합술 후 투여되는 것일 수 있다.
상기 조성물은 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자에게 회전근 개 봉합술 후 0.066 내지 1.67 μg/kg/일 투여되는 것일 수 있다. 상기 조성물 또는 유효성분인 테리파라타이드의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 수 있다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있다.
또는, 상기 조성물 또는 유효성분인 테리파라타이드의 투여량은 0.066 내지 1.67 μg/kg/일 일 수 있고, 구체적으로 0.166 내지 0.667 μg/kg/일 일 수 있으며, 보다 구체적으로 0.066 μg/kg/일 이상, 0.08 μg/kg/일 이상, 0.1 μg/kg/일 이상, 0.11 μg/kg/일 이상, 0.12 μg/kg/일 이상, 0.13 μg/kg/일 이상, 0.14 μg/kg/일 이상, 0.15 μg/kg/일 이상, 0.16 μg/kg/일 이상, 0.17 μg/kg/일 이상, 0.18 μg/kg/일 이상, 0.19 μg/kg/일 이상, 0.2 μg/kg/일 이상, 0.21 μg/kg/일 이상, 0.22 μg/kg/일 이상, 0.23 μg/kg/일 이상, 0.24 μg/kg/일 이상, 0.25 μg/kg/일 이상, 0.26 μg/kg/일 이상, 0.27 μg/kg/일 이상, 0.28 μg/kg/일 이상, 0.29 μg/kg/일 이상, 0.3 μg/kg/일 이상, 0.31 μg/kg/일 이상, 0.32 μg/kg/일 이상, 0.33 μg/kg/일 이상, 0.34 μg/kg/일 이상, 0.35 μg/kg/일 이상, 0.4 μg/kg/일 이상, 0.5 μg/kg/일 이상, 0.6 μg/kg/일 이상, 0.7 μg/kg/일 이상, 0.8 μg/kg/일 이상, 0.9 μg/kg/일 이상, 1 μg/kg/일 이상, 1.2 μg/kg/일 이상, 1.4 μg/kg/일 이상 또는 1.6 μg/kg/일 이상일 수 있고, 1.67μg/kg/일 이하, 1.5 μg/kg/일 이하, 1.4 μg/kg/일 이하, 1.3 μg/kg/일 이하, 1.2 μg/kg/일 이하, 1.1 μg/kg/일 이하, 1 μg/kg/일 이하, 0.9 μg/kg/일 이하, 0.8 μg/kg/일 이하, 0.7 μg/kg/일 이하, 0.6 μg/kg/일 이하, 0.5 μg/kg/일 이하, 0.48 μg/kg/일 이하, 0.46 μg/kg/일 이하, 0.44 μg/kg/일 이하, 0.42 μg/kg/일 이하, 0.4μg/kg/일 이하, 0.39 μg/kg/일 이하, 0.38 μg/kg/일 이하, 0.37 μg/kg/일 이하, 0.36 μg/kg/일 이하, 0.35 μg/kg/일 이하, 0.34 μg/kg/일 이하, 0.33 μg/kg/일 이하, 0.3 μg/kg/일 이하, 0.2 μg/kg/일 이하, 0.1 μg/kg/일 이하, 0.09 μg/kg/일 이하, 0.08 μg/kg/일 이하 또는 0.07 μg/kg/일 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또는, 상기 조성물 또는 유효성분인 테리파라타이드의 투여량은 60 kg 성인을 기준으로 4 내지 100 μg/일 일 수 있고, 구체적으로 4 μg/일 이상, 5 μg/일 이상, 6 μg/일 이상, 7 μg/일 이상, 8 μg/일 이상, 9 μg/일 이상, 10 μg/일 이상, 10.5 μg/일 이상, 11 μg/일 이상, 11.5 μg/일 이상, 12 μg/일 이상, 12.5 μg/일 이상, 13 μg/일 이상, 13.5 μg/일 이상, 14 μg/일 이상, 14.5 μg/일 이상, 15 μg/일 이상, 15.5 μg/일 이상, 16 μg/일 이상, 16.5 μg/일 이상, 17 μg/일 이상, 17.5 μg/일 이상, 18 μg/일 이상, 18.5 μg/일 이상, 19 μg/일 이상, 19.5 μg/일 이상, 20 μg/일 이상, 21 μg/일 이상, 22 μg/일 이상, 23 μg/일 이상, 24 μg/일 이상, 25 μg/일 이상, 26 μg/일 이상, 27 μg/일 이상, 28 μg/일 이상, 29 μg/일 이상, 30 μg/일 이상, 32 μg/일 이상, 34 μg/일 이상, 36 μg/일 이상, 38 μg/일 이상, 40 μg/일 이상, 50 μg/일 이상, 60 μg/일 이상, 70 μg/일 이상, 80 μg/일 이상 또는 90 μg/일 이상일 수 있고, 100 μg/일 이하, 90 μg/일 이하, 80 μg/일 이하, 70 μg/일 이하, 60 μg/일 이하, 50 μg/일 이하, 40 μg/일 이하, 38 μg/일 이하, 36 μg/일 이하, 34 μg/일 이하, 32 μg/일 이하, 30 μg/일 이하, 29.5 μg/일 이하, 29 μg/일 이하, 28.5 μg/일 이하, 28 μg/일 이하, 27.5 μg/일 이하, 27 μg/일 이하, 26.5 μg/일 이하, 26 μg/일 이하, 25.5 μg/일 이하, 25 μg/일 이하, 24.5 μg/일 이하, 24 μg/일 이하, 23.5 μg/일 이하, 23 μg/일 이하, 22.5 μg/일 이하, 22 μg/일 이하, 21.5 μg/일 이하, 21 μg/일 이하, 20.5 μg/일 이하, 20 μg/일 이하, 19 μg/일 이하, 18 μg/일 이하, 17 μg/일 이하, 16 μg/일 이하, 15 μg/일 이하, 14 μg/일 이하, 13 μg/일 이하, 12 μg/일 이하, 11 μg/일 이하, 10 μg/일 이하, 8 μg/일 이하, 6 μg/일 이하, 4 μg/일 이하, 2 μg/일 이하 또는 1 μg/일 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 후 2 내지 24 주 동안 투여되는 것일 수 있고, 구체적으로 1 내지 4 개월 동안 투여되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물의 투여기간은 회전근 개 봉합술 후 2 주 이상, 3 주 이상, 4 주 이상, 5 주 이상, 6 주 이상, 7 주 이상, 8 주 이상, 9 주 이상, 10 주 이상, 11 주 이상, 12 주 이상, 13 주 이상, 14 주 이상, 15 주 이상, 16 주 이상, 17 주 이상, 18 주 이상, 19 주 이상, 20 주 이상, 21 주 이상, 22 주 이상 또는 23 주 이상일 수 있고, 24 주 이하, 23 주 이하, 22 주 이하, 21 주 이하, 20 주 이하, 19 주 이하, 18 주 이하, 17 주 이하, 16 주 이하, 15 주 이하, 14 주 이하, 13 주 이하, 12 주 이하, 11 주 이하, 10 주 이하, 9 주 이하, 8 주 이하, 7 주 이하, 6 주 이하, 5 주 이하, 4 주 이하 또는 3 주 이하일 수 있다. 또는 상기 조성물의 투여기간은 회전근 개 봉합술 후 1 개월 이상, 2 개월 이상, 3 개월 이상, 4 개월 이상 또는 5 개월 이상 투여되는 것일 수 있고, 6 개월 이하, 5 개월 이하, 4 개월 이하, 3 개월 이하 또는 2 개월 이하 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 조성물의 유효성분인 테리파라타이드(teriparatide)는 메스꺼움, 구토, 가려움증, 근육 경련 등의 부작용이 있을 수 있으며, 상기 부작용은 테리파라타이드 투여 기간이 길수록 발생할 가능성이 더욱 높다. 따라서, 테리파라타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여기간은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 인자에 기초한 투여기간 결정은 당업자의 수준 내에 있는바, 상기 범위에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 직후에 투여되는 것일 수 있다. 본 명세서의 일 측면에 있어서, 상기 "직후"라는 용어는 회전근 개 봉합술 후 1 초 이내, 10 초 이내, 1 분 이내, 2 분 이내, 5 분 이내, 10 분 이내, 1 시간 이내, 2 시간 이내, 4 시간 이내, 6 시간 이내, 12 시간 이내 또는 24 시간 이내를 의미한다. 회전근 개 봉합술 후 3 개월에서 6 개월 사이가 치유에 있어 가장 중요한 시기이므로, 상기 테리파라타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물의 투여시점은 회전근 개 봉합술 후 치유에 중요한 요소이다. 상기 조성물의 투여시점은 상술한 범위에서 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 수 있다. 후술하는 바와 같이 본 발명의 일 실시예에 따르면, 테리파라타이드를 유효성분으로 포함하는 조성물을 회전근 개 봉합술 직후에 투여하기 시작하여 봉합술 후 3 개월까지 투여함으로써 우수한 치유 효과를 확인하였다.
상기 조성물은 목적하는 방법에 따라 비경구 투여될 수 있고, 상기 비경구 투여는 정맥 또는 근육 내로 볼루스 주사(bolus injection)에 의하는 것일 수 있고, 비경구 투여로서, 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액 등이 있으며, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 구체적으로 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여될 수 있으며, 보다 구체적으로 피하 주사를 통해 투여되는 것일 수 있다. 상기 피하 주사는 상기 조성물을 투여하기에 적당한 별도의 주사기를 이용한 것일 수 있고, 상기 조성물을 함유하고 있는 주사기일 수 있으며, 구체적으로 일라이 릴리 사(Eli Lilly, Indianapolis, IN)의 테리파라타이드 투여용 주사기(Forteo®)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물은 유효성분의 전신 작용을 위한 것일 수 있고, 국소 작용을 위한 것일 수 있으며, 전신적 또는 국소적 투여용일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 전신적 투여용일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 복부에 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 후 재파열 감소용, 억제용 또는 예방용일 수 있다. 상기 재파열 감소, 억제 또는 예방은 회전근 개 봉합술 후 봉합부위가 갈라지거나, 찢어짐, 벌어짐, 뜯어짐 등의 파열이 일어나는 것을 감소, 억제 또는 예방하는 것을 말한다.
상기 조성물은 주사제 제형일 수 있다. 상기 주사제 제형은 피하 주사용 주사게 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 주사제 제형은 전신적 또는 국소적 투여용일 수 있다. 상기 조성물은 1.66 내지 41.67 μg / ml일 수 있고, 구체적으로, 1.66 μg / ml 이상, 2μg / ml 이상, 3 μg / ml 이상, 4 μg / ml 이상, 5 μg / ml 이상, 6 μg / ml 이상, 7 μg / ml 이상, 7.2 μg / ml 이상, 7.4 μg / ml 이상, 7.6 μg / ml 이상, 7.8 μg / ml 이상, 8 μg / ml 이상, 8.1 μg / ml 이상, 8.15 μg / ml 이상, 8.2 μg / ml 이상, 8.25 μg / ml 이상, 8.3 μg / ml 이상, 8.5 μg / ml 이상, 9 μg / ml 이상, 10 μg / ml 이상, 15 μg / ml 이상, 20 μg / ml 이상, 25 μg / ml 이상, 30 μg / ml 이상, 35 μg / ml 이상 또는 40 μg / ml 이상일 수 있고, 41.67 μg / ml 이하, 40 μg / ml 이하, 30 μg / ml 이하, 25 μg / ml 이하, 20 μg / ml 이하, 15 μg / ml 이하, 10 μg / ml 이하, 9.8 μg / ml 이하, 9.6 μg / ml 이하, 9.4 μg / ml 이하, 9.2 μg / ml 이하, 9 μg / ml 이하, 8.9 μg / ml 이하, 8.8 μg / ml 이하, 8.7 μg / ml 이하, 8.6 μg / ml 이하, 8.5 μg / ml 이하, 8.4 μg / ml 이하, 8.3 μg / ml 이하, 8 μg / ml 이하, 6 μg / ml 이하, 4 μg / ml 이하 또는 2 μg / ml 이하일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 조성물은 약학적 조성물일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 유효성분인 테리파라타이드 및 이의 약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. 상기 "약학적으로 허용가능한 담체"란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 담체 또는 희석제를 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구 투여용 담체, 및 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 또는 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 부형제로서 안정화제, 보존제, 항산화제, 완충액 및 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물을 포함하는, 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 키트를 제공한다. 상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
상기 키트는 상기 조성물을 개체에 투여하기 위한 전달 장치를 포함할 수 있고, 상기 전달 장치는 주사기일 수 있다. 상기 주사기는 상기 조성물을 직장, 국소, 경피, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피하 등으로 투여하기 위한 주사기일 수 있고, 구체적으로 피하 주사기일 수 있다. 상기 피하 주사기는 상기 조성물을 투여하기에 적당한 별도의 주사기일 수 있고, 또는 상기 조성물을 함유하고 있는 주사기일 수 있으며, 구체적으로 일라이 릴리 사(Eli Lilly, Indianapolis, IN)의 테리파라타이드 투여용 주사기(Forteo®)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 전달 장치는 전신적 또는 국소적 투여용일 수 있고, 구체적으로 전신적 투여용일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 제조예, 실시예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
한편, 하기의 자료 수집 및 모든 프로토콜은 선임 연구 기관의 기관 검토 위원에 의해 승인되었다(IRB No.: B-1802/450-111, 서울대학교 분당 병원 연구위원회). 검정력 분석(power analysis)에 따르면, 표본 크기는 실험군 31명, 대조군 124명이며, 20%의 탈락률을 가정할 때, 수술 후 3개월 동안 테리파라타이드 투여군으로 40명의 환자가 요구되었다(도 1).
[제조예] 테리파라타이드의 준비
본 발명에서 유효성분으로 사용되는 테리파라타이드(teriparatide, Forteo®)는 일라이 릴리 사(Eli Lilly, Indianapolis, IN)에서 구입한 것이다.
[실시예 1] 실험군의 선정
테리파라타이드를 포함하는 조성물의 관절경적 회전근 개 봉합술에 따른 봉합부위의 파열 치유 효과를 확인하기 위해, 다음과 같은 방법으로 실험군을 선정하였다.
먼저, 2015년 1월부터 2016년 2월 사이에 대한민국 성남시 분당구 소재의 서울대병원에서 관절경적 회전근 개 봉합술을 받은 613명의 환자 가운데 (1) 수술 중 회전근 개 파열이 2 cm 초과인 것으로 확인된 환자 중 (2) 수술 전 골밀도(bond mineral density, BMD)를 측정한 환자로서, (3) 수술 후 1년이 경과하였을 때 방사선 평가 및 기능 평가를 할 수 있으며, (4) 테라파라타이드 치료 비용을 감당할 수 있고 연구 등록에 동의한 환자들 중 테리파라타이드 투여 대상 환자를 선별하였다. 그 중 다음과 같은 실험군 제외 기준 (a) 내지 (m) 중 하나 이상에 속한 환자를 제외하여 총 40명의 테리파라타이드 투여군을 최종 선별하였다: (a) 봉합이 불가능한 회전근 개 파열, (b) 동일한 어깨에서 어깨 수술을 받은 병력, (c) 동일한 어깨에서 감염성 질환의 병력, (d) 자가면역 질환의 병력, (e) 회전근 개 관절증 또는 골관절염으로 3mm 이상의 골극(spur) 형성 또는 견관절 내 공간이 좁아진 환자, (f) 비스포스포네이트(bisphosphonate) 투여의 병력, (g) 재조합 인간 부갑상선 호르몬(recombinant human parathyroid hormone) 투여 금지(contraindication), (h) 임신, (i) 고칼슘 혈증(hypercalcemia), (j) 신장 기능(renal function)의 심각한 손상, (k) 1차 골다공증 이외의 대사성 골 질환, (l) 알칼리성 포스파타아제(phosphatase)의 원인 불명의 증가, 및 (m) 골 종양 또는 골 전이에 대한 방사선 치료 요법.
상기 테리파라타이드 투여군인 40명의 환자들 중 추적 관찰 실패(n = 6), 메스꺼움을 포함하는 합병증에 의해 테리파라타이드 중단(n = 2), 및 근육 경련(n = 1)을 나타낸 9명의 환자가 실험군에서 제외되었다. 따라서, 31명의 테리파라타이드 투여 실험군이 선정되었다.
[실시예 2] 실험군에게 테리파라타이드 투여
상기 실시예 1의 테리파라타이드 투여군의 40명의 환자에게 회전근 개 봉합술 직후 3 개월 동안 상기 제조예의 테리파라타이드를 매일 20 μg씩 피하주사를 통해 투여하였다. 이 때, 한 명의 숙련된 간호사가 메스꺼움, 구토, 가려움증, 근육 경련과 같은 테리파라타이드의 조기 수술 후 전신 부작용에 대한 세부 사항을 기록하였으며, 그로부터 상기 실시예 1과 같이 9명의 환자를 제외한 31명의 실험군으로부터 데이터를 분석하였으며, 테리파라타이드를 투여받은 환자 31명의 수술 전과 수술 3개월 후의 오스테오칼신(osteocalcin) 및 C-텔로펩타이드(C-telopeptide, CTX)를 포함하는 혈청 골 교체(serum bone turn-over) 바이오마커를 측정하여 테리파라타이드의 효과를 개별적으로 모니터링하였다.
[비교예] 대조군 선정
먼저, 2015년 1월부터 2016년 2월 사이에 대한민국 경기도 성남시 분당구 소재의 서울대병원에서 관절경적 회전근 개 봉합술을 받은 613명의 환자 가운데 파열 크기가 2cm 초과인 환자는 536명이었다. 상기 실시예 1의 테리파라타이드 투여 실험군의 첫 환자를 등록한 날부터 상기 536명의 환자 중 대조군 환자도 등록하기 시작하였다. 상기 536명의 환자 중 동일한 어깨에서 수술을 받은 병력 (n = 9), 견갑하근의 파열만 있는 환자(isolated subscapularis tears) (n = 13), 봉합이 불가능한 회전근 개 파열이 있는 환자(n = 12), 부분 회전근 개 봉합술 (n = 3), 양측 회전근 개 봉합술 (n = 17), 어깨 관절염(glenohumeral arthritis) (n = 15), 자기 공명 영상 검사 거절 (refusing magnetic resonance imaging(MRI)) (n = 15), 또는 추적 관찰 실패(n = 62)에 해당하는 환자는 제외하였다.
상기 환자들을 제외한 나머지 350명의 환자들 중에서 성향 점수 매칭(Propensity score matching)을 수행하였다. 1 대 4 일치(1-to-4 matching)가 수행되었으며, 최종적으로 124명의 환자가 대조군으로 선정되었다.
구체적으로, 나이, 성별, 주된 손에서의 수술 여부(surgery at dominant hand), 골 밀도(bone mineral density), 골다공증 병력, 흡연력, 외상 이력, 극상근(supraspinatus), 극하근(infraspinatus), 견갑하근(subscapularis)의 지방 변성(fatty degeneration), 회전근 개 힘줄(rotator cuff tendon)의 파열 크기, 및 수술 방법을 포함하는 변수들로 k-최근접 이웃 매칭(k-nearest neighbor matching)을 이용하여 매칭을 수행하였다. 성향 점수 매칭 전, 상기 실험군 및 대조군 사이에 환자의 성별 (p < 0.001) 및 수술 방법 (p < 0.001)을 제외하고 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 성향 점수 매칭 후, 모든 변수는 실험군의 환자 중 제외되는 환자가 없이 성공적으로 매칭되었으며, 환자의 성별 (p = 0.506) 및 수술 방법 (p = 0.265)에 유의한 차이가 없었다.
상기 실시예 1에서 선정된 테리파라타이드 투여 실험군 31명과 상기 비교예의 대조군 124명의 변수들을 정리한 결과는 하기 표 1과 같다.
| 변수 | 실험군 | 대조군 | p 값 |
| 환자 수 | 31 | 124 | |
| 나이 (세) | 64.3 ± 7.4 | 63.9 ± 8.0 | 0.816 |
| 성별 (남성 / 여성) | 11 / 20 | 53 / 71 | 0.506 |
| 유병 기간(Onset) (개월, (범위)) | 30.8 (2-120) | 25.1 (1-120) | 0.465 |
| 주된 손의 수술 여부 (Yes / No) | 21/10 | 88/46 | 0.413 |
| 평균 추적 기간(F/U period) (개월, (범위)) | 26.0 (24-30) | 27.6 (25-31) | 0.561 |
| 골밀도(Bone mineral density) (T - score) |
-1.6 ± 1.1 | -1.6 ± 1.3 | 0.959 |
| 골다공증 (Yes / No) | 10 / 21 | 40 / 84 | 0.975 |
| 흡연력 (Yes / No) | 3 / 28 | 12 / 112 | 0.672 |
| 외상 병력 (Yes / No) | 19 / 12 | 72 / 52 | 0.988 |
| 방사선학적 측정 (MRI / CTA) | 31 / 0 | 120 / 4 | 0.228 |
| 수술 전 지방 변성 극상근(Supraspinatus) 극하근(Infraspinatus) 소원근(Teres minor) 견갑하근(Subscapularis) |
2.2 ± 0.9 1.4 ± 0.6 1.0 ± 1.2 1.3 ± 0.6 |
2.1 ± 0.9 1.3 ± 0.8 0.7 ± 0.7 1.2 ± 0.9 |
0.829 0.860 0.234 0.599 |
| 평균 지방 변성 지수 | 1.3 ± 0.6 | 1.3 ± 0.5 | 0.785 |
| 파열 크기 (cm) 전후방 치수(AP dimension) 수축(Retraction) |
2.5 ± 0.8 2.3 ± 0.6 |
2.5 ± 0.7 2.4 ± 0.8 |
0.867 0.775 |
| 회전근 개 중 파열 범위(%) SSP만 SSP + ISP SSP + SSC SSP + ISP + SSC |
15 (48.4) 6 (19.4) 8 (25.8) 2 (6.5) |
64 (51.6) 28 (22.6) 24 (19.4) 8 (6.5) |
0.664 |
| 복합 병변 견갑하근 파열 견봉쇄골 관절염(AC arthritis) 상부 관절와순 파열(SLAP lesion) |
10 11 21 |
32 35 52 |
0.374 0.769 0.141 |
| 이두근(biceps) 파열 | 23 | 53 | 0.350 |
| 수술 (DR/SR) 이두건 장두 고정술(tenodesis)/이두건 장두 절제술 (tenotomy) 쇄골 원위부 절제술(resection) |
17 / 14 8/15 2 |
75 / 49 15/38 9 |
0.265 0.561 0.153 |
| 수술 시간 (분) | 116.3 ± 17.5 | 106.8 ± 11.8 | 0.698 |
* F/U: 추적(follow-up), MRI: 자기 공명 이미지(magnetic resonance imaging), CTA: 컴퓨터 단층 촬영 관절염(computed tomography arthrogram), AP: 전후방(anteroposterior), SSP: 극상근(supraspinatus), ISP: 극하근(infraspinatus), SSC: 견갑하근(subscapularis), AC: 견봉쇄골(acromioclavicular), SLAP: 관절와순 전후방(superior labrum anterior-posterior), DR: 복열 봉합사(double-row suture bridge), SR: 단일 열(single row)상기 대조군 환자 124명은 실험군 환자와는 달리 테리파라타이드를 투여받지 않았다.
실험군 및 대조군 환자의 수술 및 재활
실험군 및 대조군 환자의 모든 정형외과 수술은 시니어 정형외과의사에 의해 옆으로 누운 자세에서 전신 마취하에 수행되었다. 파열된 회전근 개(cuff)의 가장자리에서 변연 절제술(debridement)을 시행한 후 파열의 전후 크기와 수축 정도(retraction)를 프로브(probe)로 측정하였다. 그런 다음 상완골 대결절에 출혈 표면을 만들어 힘줄에서 뼈로의 치유(tendon-to-bone healing)를 향상시키도록 준비하였지만, 저항을 최대화하고 봉합 앵커(structure anchor)가 빠지는 것을 막기 위해 완전히 제거되지는 않았다. 모든 환자의 파열 크기가 2 cm 초과였기 때문에 이중 교량형(double-row) 봉합술이 수행되었다. 심한 수축으로 인해 파열된 힘줄이 원래 있었던 부분까지 잘 당겨지지 않는 경우, 치료된 힘줄의 긴장을 감소시키기 위해 단일 열(single row) 봉합술(repair)이 수행되었다. 외전 보조기(abduction brace)를 사용하여 환자들을 5 내지 6 주 동안 고정시켰다. 두 어깨를 으쓱하는 것, 능동적인 팔꿈치 구부리기/펴기, 능동적인 팔꿈치 회외(supination)/회내(pronation), 및 능동적인 손 및 손목 움직임은 수술 직후 바로 허용되었다. 앞으로 구부리는 수동적인 움직임은 수술 후 즉시 시행되었다. 보조기를 뗀 후, 환자들은 능동적으로 보조적으로 할 수 있는 어깨 운동에 대해 교육을 받았고, 만일 어깨 운동 범위의 회복이 달성되면, 수술 후 9 내지 12 주 후에 어깨 근육 강화가 시작되었다. 모든 운동 활동은 수술 후 6 개월에 허용되었다.
통계
파열 크기가 2 cm 이하인 환자에 비해 (10.6 %, p <0.001) 파열 크기가 2 cm 초과인 환자 (34.2 %)에서 현저히 높은 재 파열율을 보이는 연구(Park JS, Park HJ, Kim SH, Oh JH. Prognostic Factors Affecting Rotator Cuff Healing After Arthroscopic Repair in Small to Medium-sized Tears. The American journal of sports medicine. 2015;43:2386-2392)에 따르면, 선험 분석은 요구되는 최소 표본 크기가 투여군(실험군) 31 명, 대조군 124 명이고, 통계적 검증력이 0.80 (α = 5 %)으로 실험군에서 재파열율이 유의한 감소가 있음을 확인하였다.
성향 점수 매칭은 PASS 11 (버전 11.0, Kaysville, Utah)에 의해 수행되었다. 이하 실험예에서의 다른 통계 분석은 SPSS 소프트웨어 (버전 21.0, IBM Corp., Armonk, NY)를 사용하여 수행되었다. 데이터 분포가 정규 분포할 때, 실험군과 대조군의 결과 차이를 평가하기 위해 독립적인 t- 테스트가 사용되었고, 수술 전 및 수술 후 변수들을 비교하기 위해 paired t-test가 사용되었다. 다른 비모수 변수(nonparametric variables)는 χ2 분석 및 Fisher's exact test 로 처리하였다.
[실험예 1] 해부학적 평가
상기 실시예 1의 실험군과 상기 비교예의 대조군 간의 해부학적 평가는 방사선학적 평가를 토대로 하였다.
구체적으로, 수술 후 1 년 혹은 그 이후 MRI 나 조영제하 컴퓨터 단층 촬영술 (CTA)을 이용하여 회전근 개 힘줄(rotator cuff tendon) 치료를 평가하였다(Farin PU, Kaukanen E, Jaroma H, Vaatainen U, Miettinen H, Soimakallio S. Site and size of rotator-cuff tear. Findings at ultrasound, double-contrast arthrography, and computed tomography arthrography with surgical correlation. Investigative radiology. 1996;31:387-394; Ostor AJ, Richards CA, Tytherleigh-Strong G, et al. Validation of clinical examination versus magnetic resonance imaging and arthroscopy for the detection of rotator cuff lesions. Clinical rheumatology. 2013;32:1283-129121, 22). Goutallier의 분류에 의거하여 평균 지방 변성 지수(global fatty degeneration, GFDI)를 포함한 회전근 개 근육의 지방 변성을 평가하였다(Goutallier D, Postel JM, Gleyze P, Leguilloux P, Van Driessche S. Influence of cuff muscle fatty degeneration on anatomic and functional outcomes after simple suture of full-thickness tears. Journal of shoulder and elbow surgery. 2003;12:550-554). 이 때, 비용을 부담하기 어렵거나, 맥박 조정기의 존재 또는 기타 금기사항 때문에 MRI를 사용할 수 없는 경우 CTA가 수행되었다. 상기 실시예 1의 실험군의 모든 환자는 MRI로 방사선학적 평가를 받았고, 상기 비교예의 대조군의 환자 중 96.8 % (124 명 중 120 명)에 대해서는 MRI를, 나머지 4명에 대해서는 CTA을 수행하였다. 방사선학적 평가에 의한 힘줄(tendon)의 치유 여부는 현재의 연구를 알지 못했던 14 년 경력의 근골격계 방사선 전문가에 의해 Sugaya의 분류(Sugaya H, Maeda K, Matsuki K, Moriishi J. Functional and structural outcome after arthroscopic full-thickness rotator cuff repair: single-row versus dual-row fixation. Arthroscopy : the journal of arthroscopic & related surgery : official publication of the Arthroscopy Association of North America and the International Arthroscopy Association. 2005;21:1307-1316)를 사용하여 평가되었으며, IV 및 V 형은 재파열로 간주되었다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 변수 | 실험군 | 대조군 | p 값 |
| 재파열율 | 16.1% (31명 중 5명) | 33.9% (124명 중 42명) | 0.037 |
| 수술 후 지방 변성 극상근(Supraspinatus) 극하근(Infraspinatus) 소원근(Teres minor) 견갑하근(Subscapularis) |
1.9 ± 0.7 1.2 ± 0.7 0.7 ± 1.3 1.1 ± 0.7 |
2.0 ± 0.8 1.3 ± 0.9 0.6 ± 1.0 1.2 ± 1.0 |
0.387 0.426 0.736 0.318 |
| 평균 지방 변성 지수 | 1.1 ± 0.7 | 1.3 ± 0.6 | 0.249 |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 실험군의 재파열 빈도는 16.1 % (5/31), 대조군은 33.9 % (124/124)였다(p = 0.037). 또한, 실험군 및 대조군 간의 평균 지방 변성 지수뿐만 아니라(p = 0.249), 회전근의 수술 후 지방 변성에는 유의한 차이가 없었다(SSP, ISP, TM 및 SSC, p = 0.387, 0.426, 0.736 및 0.318).
[실험예 2] 운동 범위(range of motion, ROM), 기능적 결과(functional outcome) 및 등속 근육 기능 검사(isokinetic muscle performance test, IMPT)
상기 실시예 1의 실험군과 상기 비교예의 대조군의 운동 범위(range of motion, ROM) 및 기능적 결과(functional outcome)를 평가하였다. 구체적으로, 실험군과 대조군의 모든 환자는 수술 전, 수술 후 6 개월 및 1 년 경과하였을 때, 어깨 운동 범위(ROM), American Shoulder and Elbow Surgeons (ASES) 점수, Constant 점수, Simple shoulder test (SST)를 평가받았다. 평가는 환자의 정보를 모르는 임상 연구자에 의해 수행되었다.
또한, 테리파라타이드가 근력에 영향을 미치는지 평가하기 위해 상기 실시예 1의 실험군과 상기 비교예의 대조군을 대상으로 회전근 상태와 상관 관계가 있는 등속 근육 기능 검사(isokinetic muscle performance test, IMPT)(Biodex System 3 Pro, Biodex Medical System, Inc, Shirley, NY)를 수행하였다. 이 때, 손상되지 않은 어깨와 비교하여 최대 근력(peak torque)의 결핍을 계산하였으며, 수치가 높을수록 반대측의 어깨에 비해 최대 근력이 부족하다는 것을 의미한다.
상기 ROM, 기능적 평가 및 IMPT의 결과는 하기 표 3과 같다.
| 변수 | 실험군 | 대조군 | p 값 |
| 운동 범위(ROM) 전방 거상 (°) 외회전 (°) 내회전 |
159.6 ± 18.9 62.9 ± 13.6 T8.4 ± 1.7 |
158.9 ± 23.2 67.4 ± 15.0 T8.2 ± 1.4 |
0.862 0.142 0.586 |
| ASES 점수 | 96.1 ± 8.2 | 92.7 ± 12.4 | 0.203 |
| Constant 점수 | 70.1 ± 5.5 | 69.5 ± 8.0 | 0.439 |
| Simple Shoulder Test | 11.0 ± 1.9 | 10.2 ± 2.9 | 0.185 |
| 등속 근육 기능 검사(IMPT) (%) 외전(abduction) 내전(adduction) 외회전(external rotation) 내회전(internal rotation) |
12.8 ± 35.5 -0.2 ± 18.5 13.6 ± 21.8 5.6 ± 13.8 |
17.5 ± 24.2 0.6 ± 17.8 15.1 ± 24.4 5.6 ± 17.6 |
0.574 0.564 0.791 0.965 |
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 운동 범위(ROM) 평가에서, 실험군에서 전방 거상 각도는 145.7 ± 20.1 °에서 159.6 ± 18.9 °로, 외회전 각도는 53.5 ± 10.4 °에서 62.9 ± 13.6 °로, 내회전은 T10.1 ± 2.6에서 T8.4 ± 1.7로 향상되었다 (p = 0.006, 0.008 및 0.001). 대조군에서의 전방 거상 각도는 149.9 ± 30.1 °에서 158.9 ± 23.2 °로, 외회전 각도는 52.6 ± 16.1 °에서 67.4 ± 15.0 °로, 내회전은 T9.7 ± 2.4에서 T8.2 ± 1.4로 향상되었다 (p = 0.002, <0.001, <0.001). 그러나 두 군에서 최종 추적 관찰에서의 ROM의 개선은 통계적 차이를 보이지 않았다 (모두 p > 0.05).기능적 결과(Functional outcome) 평가에서도 마찬가지로, 실험군에서는 ASES 점수, Constant 점수, SST를 포함한 모든 기능 평가가 유의하게 향상되었으며 (ASES 점수, Constant score, SST, 53.2 ± 17.8에서 96.1 ± 8.2, 51.8 ± 9.4에서 70.1 ± 5.5, 3.9 ± 3.0에서 11.0 ± 1.9, 모두 p < 0.001), 대조군에서도 ASES 점수, Constant 점수, SST가 52.5 ± 17.8에서 92.7 ± 12.4, 53.3 ± 14.1에서 69.5 ± 8.0, 4.3 ± 3.1에서 10.2 ± 2.9로 모두 향상되었다(모두 p < 0.001). 그러나 두 군에서 최종 추적 관찰에서의 기능적 점수는 차이가 없었다.
또한, IMPT에서도, 실험군과 대조군 모두 수술 후 1 년이 경과하였을 때 근력은 향상 되었으나, 상기 실험군과 대조군 간에 유의한 차이는 없었다 (모두 p > 0.05).
[실험예 3] 테리파라타이드의 골전도(bone turn-over) 바이오마커에의 영향
테리파라타이드를 포함하는 조성물의 골밀도(bone mineral density, BMD)에대한 영향을 평가하기 위해, 관절경적 회전근 개 치료(arthroscopic rotator cuff repair)를 받은 모든 환자에 대해 BMD를 평가하였다. BMD는 이중에너지 X-ray 흡광 광도계 (DXA, Lunar Prodigy, enCORE version 8.8, GE Medical Systems, Milwaukee, Wisconsin))를 사용하여 수술 전 측정하였고, 근위 대퇴골과 요추의 가장 낮은 T 점수를 기록했으며, 근위 대퇴골의 워드 삼각부(Ward's triangle) 부위에서의 점수는 제외하였다.
그 결과, 상기 제조예의 테리파라타이드를 포함하는 조성물을 투여받은 상기 실시예 1의 실험군의 오스테오칼신(osteocalcin)의 수치는 18.6 ± 6.7 ng / mL 에서 수술 후 3 개월이 경과하였을 때 27.9 ± 15.4 ng / mL로 증가하였고(p = 0.003), C-텔로펩타이드(C-telopeptide, CTX)는 수술 전 0.4 ± 0.2 ng / mL에서 수술 후 3개월이 경과하였을 때 0.5 ± 0.3 ng / mL로 증가하였다(p = 0.181).
따라서, 테리파라타이드가 회전근 개 치료, 특히 회전근 개의 파열 크기가 2 cm 초과인 환자의 치료에서 힘줄에서 뼈로의 치료(tendon-to-bone healing) 효과가 있음을 알 수 있었다. 특히, 테리파라타이드가 파열 크기가 2 cm 초과인 회전근 개 봉합술을 받은 환자에서 재파열율을 낮추는 효과가 있음을 확인하였다.
한편, 다른 연구에서 보고된 것보다 본 발명에서 테리파라타이드를 투여받은 환자들은 부작용이 적었는데, 이는 3개월의 짧은 투여 기간과 관련이 있는 것으로 생각된다. 타 문헌에 따르면 오스테오칼신(osteocalcin)을 포함하는 뼈 형성 마커 발현이 테리파라타이드 치료 초기에 증가하였으며, CTX와 같은 재흡수 마커 발현은 그 이후에 나타났다(Finkelstein JS, Wyland JJ, Lee H, Neer RM. Effects of teriparatide, alendronate, or both in women with postmenopausal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1838-1845.). 상기와 같은 이유로, 수술 후 3 개월이 경과하였을 때 골전도 마커(bone turn-over marker) 중 오스테오칼신의 발현이 증가하였다는 것은 환자들이 테리파라타이드를 성공적으로 투여하였음을 보여준다.
Claims (11)
- 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서,
상기 조성물은 테리파라타이드(teriparatide), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하고,
상기 조성물은 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자로서 회전근 개 봉합술을 받은 환자에게 투여되는 것이고,
상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유는 상기 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자로서 회전근 개 봉합술을 받은 환자의 회전근 개 봉합술 후 봉합 부위의 파열 치유 및 재파열 감소이며,
상기 조성물은 사람에게 투여되는 것이고,
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 후 60kg 성인 기준으로 18 μg/일 이상 20 μg/일 이하 투여되는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 후 2 내지 24 주 동안 투여되는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 피하 주사를 통해 투여되는 것인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 전신적 또는 국소적 투여용인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 주사제 제형인, 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 조성물은 1.66 내지 41.67 μg / ml인, 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 직후에 투여되는 것인, 조성물. - 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 조성물로서,
상기 조성물은 테리파라타이드(teriparatide), 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 유효성분으로 포함하고,
상기 조성물은 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자로서 회전근 개 봉합술을 받은 환자에게 투여되는 것이고,
상기 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유는 상기 회전근 개 파열 크기가 2cm 초과인 환자로서 회전근 개 봉합술을 받은 환자의 회전근 개 봉합술 후 봉합 부위의 파열 치유 및 재파열 감소이며,
상기 조성물은 사람에게 투여되는 것이고,
상기 조성물은 회전근 개 봉합술 후 0.27 내지 0.4 μg/kg/일 투여되는 것인, 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는, 회전근 개(rotator cuff) 봉합술 후 치유용 키트.
- 제9항에 있어서,
상기 키트는 상기 조성물을 개체에 투여하기 위한 전달 장치를 포함하는, 키트. - 제10항에 있어서,
상기 전달 장치는 주사기인, 키트.
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