KR102595034B1 - 비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위한 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 - Google Patents

비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위한 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 필요로 하는 개체에게 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온을 투여하여 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 비알코올성 지방간 질환 또는 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 또는 의약의 제조에 사용하기 위한 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온에 관한 것이다.

Description

비알코올성 지방간 질환을 치료하기 위한 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2016년 12월 1일에 출원된 유럽 출원 제EP16382584.7호의 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
[발명의 분야]
본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에서의 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 비알코올성 지방간염을 포함하는 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방에서의 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
대사증후군은 당뇨병 및 심혈관 질환의 위험이 있는 사람들을 식별하는 대사이상의 집합체이다. 대사증후군을 갖는 개체의 경우 간에 의해 포도당과 중성 지방이 과다 생산된다. 그러므로 간은 대사 이상의 결정 인자이다. 대사 증후군과 비알코올성 지방간 질환(nonalcoholic fatty liver disease,"NAFLD")의 유병률은 모두 비만과 함께 증가한다. 두 질환 모두에 대한 다른 획득된 원인으로는 단순한 당의 과도한 섭취와 신체 활동 부족이 포함된다. 두 질환 모두 제2 형 당뇨병, 심혈관 질환, 비알코올성 지방간염("NASH") 및 간세포 암종을 예측한다. 대사 증후군은 여러 가지 상이한 방식으로 정의될 수 있기 때문에, NAFLD가 이러한 질환의 보다 직접적인 예측자일 수 있다. NAFLD 환자의 절반이 PNPLA3 유전자의 rs738409에 적어도 하나의 변이(G) 대립 유전자를 가지고 있는데, 이것은 높은 간내 지방 함량과 관련되어 있다. PNPLA3 관련 NAFLD의 지방증은 대사 증후군의 특징을 수반하지 않는다. 모든 형태의 NAFLD는 NASH, 간경변 및 간세포 암종의 위험을 증가시킨다.
NAFLD는 단순 간 지방증(isolated hepatic steatosis)로부터 간경변 및 간경변 합병증(간세포 암종(hepatocellular carcinoma, "HCC")을 포함)으로 진행될 수 있는 보다 공격적 형태의 지방간 질환인 NASH에 이르는 질환의 범위를 포함한다. NAFLD와 NASH는 알코올을 남용하지 않는 환자의 간에서 트리글리세리드(지방증) 형태의 과도한 지방 축적이 특징이다. NASH는 과량의 지방 이외에 특징적인 간세포 손상 및 괴사 염증성 변화의 증거를 갖는 NAFLD 환자의 일부에서 발견된다. NAFLD는 과량의 알코올 섭취와 무관한 만성 간 질환의 주요 형태이다. NAFLD는 과도한 지방이 간에서 트리글리세리드(지방증)의 형태로 축적되는 상태이며, 5%를 초과하는 간내 트리글리세리드 축적에 의해 조직학적으로 특성화되어 지방증 및 간 염증을 유발한다. NASH를 포함하는 NAFLD의 유병은 또한 비만 및 당뇨병의 급속한 확산과 더불어 증가하고 있다. 그러나 비만 및/또는 당뇨병과, NASH 또는 간암 발생 사이의 인과 관계는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다. 연구자들은, 장 및 지방 조직 유래 인자와 같은 다중 평행 히트(multiple parallel hits)의 결과로서 NAFLD가 초래될 수 있다는 것과, NAFLD는 복합적이고 다인성 질환이라는 것을 제안하였다. NAFLD/NASH의 동물 모델은 NAFLD/NASH의 발병 기전을 밝히는 것뿐만 아니라 다양한 의약의 치료 효과를 조사하는 데 중요한 정보를 제공한다. 실험 동물에 간 지방증 및 NASH를 일으키기 위해 고지방 식이 또는 메티오닌 콜린 결핍 식이요법과 같은 상이한 식이요법이 사용되었다. 비만과 인슐린 저항성을 유발할 수 있는 장기간의 고지방 식이요법 또는 메티오닌 콜린 결핍 식이요법의 제공이 C57BL/6J 마우스의 NASH와 간암 발생을 유도할 수 있다는 것이 여러 연구에 의해 밝혀졌다(예를 들어, Nakamura 등, Int . J. Mol . Sci . 14 : 21240-21257 (2013) 및 Imajo 등, Int . J. Mol . Sci . 14 : 21833-21857 (2013) 참조).
NAFLD는 심대사 위험 인자 및 대사 증후군과 관련되며, 선진국 성인에서 가장 흔한 만성 간 질환이다. 미국 및 기타 서방 국가의 성인의 30% 정도가 NAFLD를 보유하고; 유병률은 비만 환자에서 3 분의 2를 넘게 증가하는 것으로 추산되고 있다. NASH는 일반 인구의 3%까지 존재할 수 있다. 간 합병증 외에도, NAFLD 환자는 심혈관 질환의 위험이 증가한다(예를 들어, Nakamura et al., Int . J. Mol . Sci . 14: 21240-21257 (2013) 참조).
NASH는 지방 변화(지방증)가 소엽 염증, 간세포 손상, 및/또는 간 섬유화와 관련되는 대사성 간 질환의 한 형태이다. NASH는 경도 지방증으로부터 "잠복성 간 경화증(cryptogenic cirrhosis)"의 일부 사례까지 확장되는 NAFLD의 사슬에서 병원성 링크를 포함한다. NAFLD와 NASH는 일반적으로 인슐린 내성(또는 대사성) 증후군의 간 징후이지만 지방증을 NASH로 전환시키는 요인은 분명하지 않다. 그러나, 특히 "중요한 지방간염"에 어떤 병변(pathology)이 포함되는지에 대해서는 표준화된 정의가 결여되어있다. NAFLD/NASH는 풍요로운 사회에서 간 질환의 가장 흔한 유형이다. NASH는 일반적으로 증상이 없다. NASH 환자는 일반적으로 NASH가 없는 환자에 비해 증가된 호중구-림프구 비율("NLR")을 갖는다. 그러므로, NLR은 NAFLD 환자의 지방간염을 예측하기 위한 지표이다. (예를 들어 Alkhouri et al., Liver Int . 32 (2):297-302 (2012) 참조). 현재, 피로, 간 비대, 및 간 통증의 불편함(aching hepatic discomfort)과 같은 임상 특징은 비특이적이다. 환자들의 20-25%에서 NASH는 간 섬유화 및 간경변의 다음 단계로 진행될 수 있고; 간 부전이 가장 흔한 사망 원인이 되고, 간혹 HCC가 발생할 수 있다. 식이 요법 및 증가된 신체 활동(생활습관 개입)에 의한 인슐린 내성의 교정은 초기 NASH를 예방하거나 역전시키는 논리적인 접근이며, 적당한 체중 감소는 간 검사 이상을 정상화시킬 수 있다. 인슐린 내성을 역전시키거나, 당뇨병 및 지질 장애를 교정하거나, "간세포 보호"를 제공하는 것을 목적으로 하는 약물 요법은 단기간의 소규모 연구에서 간 테스트를 개선하는 것으로 나타났으나, 이들 접근법들 중 어떤 것이 섬유화의 진행을 막고 간 합병증을 예방하는지, 그리고, 어느 단계에서의 개입이 비용 효과적인 지를 설정하는 데는 더 큰 규모의 무작위 시험이 필요하다(예: Farrell 등, Introduction to NASH and Related Disorders: Chapter 1 Overview: an introduction to NASH and related fatty liver disorders (2007) 참조).
NAFLD 및 NASH에 대한 결정적이고 효과적인 치료 전략은 없다. 피오글리타존은 NAFLD와 NASH 치료에 사용되었지만 원치 않는 부작용으로 인해 치료에 적합한 후보 물질이 아니다(Kus 등, PLoS ONE 6(11): e27126 (2011) 및 Belfort 등, The New England Journal of Medicine 355(22): 2297-2307 (2006)). 현재 NASH에 대한 치료법은 없으며, 현재의 치료법은 비만, 당뇨병 및 고지혈증과 같은 NASH와 관련된 질환을 제어하는 것을 목표로 한다. 인슐린 저항성이 있는 사람들을 위해 여러 약물이 이용 가능하며, 피오글리타존 등이 NASH를 위해 연구되고 있다. 그러나 그 역할은 아직 입증되지 않았다.
피오글리타존은 제2형 당뇨병 치료용으로 시판되는 약물이다. 피오글리타존은 퍼옥시좀 증식체-활성 수용체-감마(PPAR-γ)에 대해 잠재적인 아고니스트이다. 그러나 피오글리타존은, 약물-약물 상호 작용, 심장 혈관 효과, 부종, 체중 증가 및 방광암에 대한 가능성을 포함하는 원하지 않는 부작용과 관련되어 있다.(예: Kus 등, PLoS ONE 6(11): e27126 (2011) 참조)). 따라서 피오글리타존의 고용량 및/또는 만성 투여는 바람직하지 못하며 이는 높은 전신 노출이 심각한 부작용을 초래할 수 있기 때문이다.
피오글리타존은 생체 내에서 많은 대사 산물로 전환되는 "더티(dirty)" 약물이다. 경구 투여 후 피오글리타존의 대사 경로는 여러 동물 종과 인간에서 연구되었으며, 대사 산물은 문헌에 기술되어 있다(예: Sohda 등, Chem . Pharm . Bull. 43(12): 2168 -2172 (1995) 및 Maeshiba 등, Arzneim .- Forsch /Drug Res. 47(I): 29-35(1997) 참조). M-I 내지 M-VI로 명명되는 적어도 6개의 대사 산물이 확인되었다. 이들 대사물 중에, M-II, M-III, M-IV는 일부 약리학적 활성을 나타내지만 당뇨병 전임상 모델에서는 피오글리타존보다 낮은 활성을 갖는다. 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 중추 신경계 질환의 치료에 효과적이다(WO 2015/150476 A1 참조).
NAFLD 및 NASH에 대한 새로운 치료법이 긴급하게 필요하다.
본 발명은 NAFLD, NASH, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환, 특히, NAFLD 및 NASH의 치료 또는 예방의 개선된 방법을 제공한다. 본 발명자들은 놀랍게도, 화학식 (1)의 화합물, 및 이의 염은 다른 2,4-티아졸리딘디온 화합물, 피오글리타존과 비교할 때 개선된 안전성 프로파일을 나타낸다는 것을 발견하였다. 특히, 화학식 (1)의 화합물 및, 이의 염은 피오글리타존보다 약물-약물 상호 작용에 대한 저위험성과 방광암에 대한 저위험성을 나타내고, 피오글리타존보다 인간에서 낮은 약동학(PK) 변동성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료 또는 예방하기에 유효한 양으로 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간 질환, 및 특히, 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 화학식 1의 화합물은 하기 화합물들 중 하나 이상이다: (2) (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (3) (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; (4) (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 또는 (5) (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. 일 구체예에서, 화학식 1의 화합물 1몰당 수소 원자의 총수의 1% 이하가 2H 동위원소의 형태로 존재한다.
다른 구체예에서, 치료 또는 예방 방법은 (2), (3), (4) 및 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 혼합물은 광학 활성이다. 일 구체예에서, 화합물 (2) 및 (3)이 투여된다. 다른 구체예에서, 화합물 (4) 및 (5)가 투여된다. 다른 구체예에서, 화합물 (2) 및 (4)가 투여된다. 다른 구체예에서, 화합물 (3) 및 (5)가 투여된다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염이다. 다른 구체예에서, 상기 방법은 추가의 치료제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 또 다른 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 복수의 과립제, 경구용 용액 또는 경구 현탁액으로 환자에게 투여된다.
또한 본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 및 특히, 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는데, 여기서 화학식 (1)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 및 특히, 비알코올성 지방간염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 측면에 따르면, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환, 및 특히, 비알코올성 지방간염을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기에 유효한 양으로 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 실시예들 및 장점들은 일부 다음의 기술에서 설명될 것이나, 이에 한정되지 않으며, 본 발명의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 본 발명의 실시예 및 장점은 첨부된 청구 범위에서 특별히 언급된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
도 1은 시험관내 지질다당류-유도 염증 모델에서의 MIN-102의 소염 효과의 비교를 나타낸다.
도 2는 MIN-102로 처리한 후의 실험적인 자가면역 뇌염 마우스 모델에서의 호중구 수치의 비교를 나타낸다.
도 3은 MIN-102로 처리한 후 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트에서 아디포넥틴 수치의 비교를 나타낸다.
도 4는 MIN-102로 처리한 후의 MCD 식이의 NASH 마우스 모델에서의 체중 감소의 비교를 나타낸다.
도 5a는 MIN-102로 처리한 후의 MCD 식이의 NASH 마우스 모델에서의 혈장 ALT 수치의 비교를 나타낸다.
도 5b는 MIN-102로 처리한 후의 MCD 식이 NASH 마우스 모델에서의 혈장 AST 수치의 비교를 나타낸다.
도 6a는 MIN-102로 처리한 후의 MCD 식이의 NASH 마우스 모델에서의 간내 총 콜레스테롤 수치의 비교를 나타낸다.
도 6b는 MIN-102로 처리한 후 MCD 식이의 NASH 마우스 모델에서의 간내 트리글리세리드 수치의 비교를 나타낸다.
도 7은 MIN-102로 처리한 후 MCD 식이의 NASH 마우스 모델에서 간 지방증, 염증, 섬유증 및 간세포 풍선변성에 대한 NAFLD 점수의 비교를 나타낸다.
도 8은 MIN-102로 처리한 후의 MCD 식이의 NASH 마우스 모델에서의 평균 NAS 점수의 비교를 나타낸다.
NASH는 NAFLD 스펙트럼에 속하는 신종 질환이며, 섬유증 및 간경화로 진행할 수 있다. 현재에는, NASH를 치료하는 것으로 알려진 확실하고 효과적인 치료 전략은 없다.
일 측면에서, 본 발명은 비알코올성 지방간 질환을 치료 또는 예방하기에 유효한 양으로 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비알코올성 지방간 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, NAFLD는 NASH이다. 또한, 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시된다. 일 구체예에서, NAFLD는 NASH이다. 또한, 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시된다. 일 구체예에서, NAFLD는 NASH이다.
또한, 본 발명은 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기에 유효한 양으로, 필요로 하는 개체에게 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 포함하는 제형을, 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
일 구체예에서, 피부 질환은 백반증, 건선, 가려움증, 여드름 또는 피부염 중 하나 이상이다. 일 구체예에서, 염증 및 자가면역 질환은 염증성 장질환, 루푸스, 관절염 또는 천식 중 하나 이상이다. 일 구체예에서, 염증성 호흡기 질환은 만성 폐쇄성 폐질환이다.
뜻밖에도, 본원에서 "본 발명의 화합물"로 총칭되는, 화합물명 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온(5-(4-(2-(5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일)에톡시)벤질)티아 졸리딘-2,4-디온, 하이드록시피오글리타존, 하이드록시피오글리타존, 또는 M-Ⅳ로도 불림)을 갖는 화학식 (1)의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용되는 염(이하, 각각 본원에서 "본 발명의 화합물"로 하기로 함)은 환자에게 부작용이 최소화되거나 감소된 안전한 방법을 제공하는 NAFLD 및 NASH를 치료 또는 예방하는 방법에 유용한 것이 발견되었다.
본 발명자들은 본 발명의 화합물은 피오글리타존과 비교하여 전반적으로 우수한 안전성 프로파일을 나타낸다는 것을 발견하였다. 이것은 NAFLD 나 NASH를 앓고 있는 환자와 같이 만성 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 특히 유용하다. 또한, 이러한 프로파일은 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자의 치료에 유용하다.
NASH 치료를 위해 피오글리타존을 시험하였다(예: Belfort 등, N. Engl . J. Med. 355(22):2297-2307 (2006); Sanyal 등, N. Engl . J. Med . 362(18):1675-1685 (2010) 참조). 그러나 피오글리타존을 사용한 만성 치료는 약물 대 약물 상호 작용, 심장 혈관계 영향, 체액 저류, 체중 증가 및 방광암과 같은 원치 않는 부작용과 관련이 있다. 그러므로 만성 투여 및/또는 피오글리타존의 높은 복용량은 바람직하지 못한데 이는 높은 전신 노출이 심각한 부작용을 초래할 수 있기 때문이다. 피오글리타존의 사용과 방광암의 위험에 대한 경고로 인하여 프랑스와 독일에서는 약물의 향후 사용이 철회되었다(예: "Update on ongoing European review of pioglitazone-containing medicines," European Medicines Agency(2011.6.9) 참조).
또한, 피오글리타존은 다양한 약물-약물 상호작용의 가능성을 갖는다:
ㆍ 피브린산 유도체(지질 저하제로 사용되는 젬피브로질과 같은 PPAR 알파 아고니스트); 항암제(소라페닙, 파클리탁셀); 스타틴(세리바스타틴); 항생제(리팜핀 및 트리메토르핌)와 2C8의 조절자와의 잠재적인 상호 작용;
ㆍ 레플루노미드(류마티스 관절염); 테리플루노미드(다발성 경화증) 및 나테글리니드(당뇨병)와 2C9의 조절자와의 잠재적인 상호 작용; 및
ㆍ COMT 억제제(엔타카폰); MAO B 억제제(셀레길린); 모다피닐; 아세틸콜린에스테라제 억제제(갈란타민); 도데페질; 면역조절제(플루옥세틴, 타크로리무스, 시롤리무스)와 3A4의 조절자와의 잠재적인 상호 작용.
본 발명의 화합물은 약물 대 약물 상호 작용의 위험이 낮고 방광암 위험이 낮다는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 피오글리타존보다 인간에서 더 낮은 PK 변동성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물은 피오글리타존의 대사에 직접 영향을 미치는 유전자에 다형성을 나타내는 개인에게도 잠재적인 이점을 제공한다.
낮은 상피 과증식(방광암) 위험: 장기 치료 후 래트에서 상피 과증식이 존재한다는 것은 PPAR 감마 아고니스트의 암 위험에 대한 양호한 예측 지표라는 것이 입증되었다. 이 상피 과증식의 작용 기작은 PPAR 감마 아고니스트 작용과 무관할 수 있다.
현재의 데이터는 본 발명의 화합물을 사용한 치료가 래트에서의 상피 과증식의 발생 빈도를 저하시켜 방광암의 가능성을 낮춘다는 것을 제시한다. 실시예 1은 방광암의 위험 가능성을 예견하는 상피 과증식이 피오글리타존 그룹에서만 관찰되었음을 보여준다.
약물-약물 상호 작용에 대한 낮은 잠재적 가능성: 약물-약물 상호 작용은 전신 노출의 변화로 이어져 공동 투여된 약물의 약물 반응의 변화를 초래할 수 있다. 다른 약물의 공동 관리 외에도, 식이 보조제, 감귤류 또는 과일 주스의 섭취는 약물의 전신 노출을 변화시킬 수 있으며, 이로 인해 약물 반응이 악화되거나 효능이 상실 될 수 있다. 따라서 시판 후 뿐만 아니라 시장 승인 전에 잠재적인 약물 상호 작용을 평가하는 것이 중요하다.
실시예에서 나타낸 바와 같이, 피오글리타존에 대한 본 발명의 화합물의 이점은 피오글리타존과 기질내, 억제제 또는 CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 및 CYP2B6의 유도제와의 잠재적인 약물-약물 상호 작용과 관련이 있다. 실시예에 나타난 바와 같이, 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시] 페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 주요 CYP 효소에 대해 현저한 가역적 또는 시간 의존적 억제를 일으키지 않는다. 또한, 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 CYP3A4와 CYP2B6의 실험 데이터에 근거한 잠재적인 CYP 유도제로서 피오글리타존보다 순수하다.
인간에서의 낮은 PK 변동성: 실시예 7에 나타낸 바와 같이, NASH 환자에서 피오글리타존에 대한 반응은 농도 의존적이다. Kawaguchi-Suzuki 등, Aliment. Pharmacol. Ther. 46(1): 56-61 (2017) 참조. PK 변동성으로 인해, 모든 NASH 환자에서 피오글리타존이 효과적인 것으로 보이지 않았고, 모든 NASH 환자에서 효능을 보장하기 위해서는 더 많은 용량이 필요할 것이다. 피오글리타존의 복용량을 높이면 부작용이 발생할 위험이 높아질 것이다. 본 발명의 화합물은 PK 변동성이 낮으므로 본 발명의 화합물로 치료하는 것이 피오글리타존으로 치료하는 것보다 안전하다.
화학식 (1)의 화합물, 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 두개의 키랄 중심을 갖는다. 그 중 하나는 티아졸리딘-디온 고리의 5번 위치에 있는 탄소 원자이고, 다른 비대칭원자는 화살표로 보인 바와 같은 하이드록시에틸기의 1번 위치에 있다:
본 명세서에서 용어 "화학식 (1)의 화합물"은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물을 포함하는 모든 가능한 입체 이성질체를 나타내기 위해 사용된다.
일 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
화합물 (2)(R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
화합물 (3)(R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
화합물 (4)(S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
, 및
화합물 (5)(S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
화합물 (2) 내지 (5)는 WO 제 2015/150476 A1 호에 기술된 바와 같이 제조되고 분리되었지만, 그의 절대 (R/S) 배열은 아직 결정되지 않았다. 각 거울상 이성질체의 체류 시간은 키랄 HPLC로 측정하였다.
본 발명의 화합물 (1) 내지 (5)는 주로 동위원소 1H 의 형태로 수소 원자를 갖는 화합물 1 내지 5를 지칭하기 위한 것으로, 즉 화합물 1몰당 수소 원자의 총수의 1% 이하는 2H 동위원소(중수소)의 형태이다. 일 구체예에서, 화합물 1몰당 수소 원자 총수의 0.015% 이하(이는 중수소의 자연 함량임)는 2H 동위원소(중수소)의 형태이다.
일 구체예에서, 환자에게 비등몰(non-equimolr)량의 각 화합물 (2), (3), (4) 및 (5), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물을 투여할 수 있다. 다른 구체예에서, 혼합물은 20% ± 10% w/w의 양으로 화합물 (2), (3), (4) 및 (5)의 각각 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 혼합물은 25% ± 5% w/w의 양으로 화합물 2, 3, 4 및 5의 각각 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 다른 구체예에서, 환자에게 각 화합물 (2), (3), (4) 및 (5), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물을 투여할 수 있으며, 상기 혼합물은 화합물 (2), (3), (4) 및 (5) 중 하나 이상의 거울상 이성질체 과잉을 포함한다. 다른 구체예에서, 환자에게 등량의 각 화합물 (2), (3), (4) 및 (5), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 혼합물을 25% w/w의 양으로 투여할 수 있다.
일 구체예에서, 환자에게 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 종 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여할 수 있으며, 상기 혼합물은 광학 활성이다. 다른 구체예에서, 혼합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물을 포함한다:
(a) 화합물 (2) 및 화합물 (3);
(b) 화합물 (4) 및 화합물 (5);
(c) 화합물 (2) 및 화합물 (4); 및
(d) 화합물 (3) 및 화합물 (5),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
다른 구체예에서, 환자에게 혼합물 (c) 또는 혼합물 (d)를 투여한다.
다른 구체예에서, 환자에게 본질적으로 다음으로 이루어진 혼합물을 투여한다:
(a) 활성제로서 화합물 (2) 및 화합물 (3) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(b) 활성제로서 화합물 (4) 및 화합물 (5) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
(c) 활성제로서 화합물 (2) 및 화합물 (4) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
(d) 활성제로서 화합물 (3) 및 화합물 (5) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
상기 언급된 혼합물 (a) 내지 (d)의 다른 구체예에서, 각각 하나의 혼합물에서 언급된 두 화합물은 등몰량으로 존재한다. 또한 상기 혼합물은 미량 (예컨대, 화학식 (1)의 다른 입체 이성질체 10 중량% 미만, 3 중량% 미만, 1 중량% 미만 및 0.1 중량% 미만)을 포함할 수 있다. 또한 상기 혼합물은 하나 이상의 화합물 (2), (3), (4) 및 (5)에 대해 거울상 이성질체적으로 농축될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예시적으로, 비제한적으로, 이하의 산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 질산, 아스코르브 산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 염산, 브롬산, 요오드화 수소산, 이소시트르산, 시나포익산, 타르타르산, 삼불화아세트산, 파모산, 프로피온산, 안트라닐산, 메실산, 나파디실산, 옥살아세트산, 올레산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 니코틴산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보산(파모산), 메탄술폰산, 인산, 포스폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 술파닐산, 황산, 살리실산, 사이클로헥실아미노술폰산, 알긴산(algenic acid), β-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 염산 및 브롬산의 염을 포함한다. 일 구체예에서, 약학적으로 허용 가능한 염을 염산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당 분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예컨대 WO 2015/150476 A1에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온은 예를 들어 Santa Cruz Biotechnology 및 Toronto Research Chemicals (Toronto, Ontario, Canada)로부터 구입할 수 있다.
본 발명의 이점을 고려하면, 본 명세서에 개시된 본 발명의 주제의 다양한 실시예 및 구체예가 가능하며, 그리고 명백할 것이다. 본 개시에서, "일부 구체예", "특정 구체예", "특정 실시예" 및 유사한 문구는 각각 그 구체예가 본 발명의 주제의 비제한적인 예이며, 배제되지 않는 대안적인 구체예가 있음을 의미한다.
관사 "a", "an" 및 정관사 "the"는 본 명세서에서 (정)관사의 문법적인 대상 중 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 언급하는데 사용된다. 예로서, "하나의 요소(an element)"는 하나 이상의 요소를 의미한다.
"포함하는"이라는 단어는 개방형 의미와 일치하는 방식으로, 즉 주어진 제품 또는 공정이 명시적으로 기술된 것들 이외의 추가적인 특징 또는 요소를 임의적으로 가질 수 있음을 의미하는 것으로 사용된다. 구체예가 "포함하는"이라는 용어로 기술되는 어느 곳에서든지, "구성되는" 및/또는 "필수적으로 이루어진"과 관련하여 설명되는 유사한 구체예도 또한 본원의 범위 내에서 고려되는 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서 용어 "개선"은 치료받는 환자의 상태에 대한 임의의 개선을 의미하는 것으로 이해된다.
용어 "bid 투여"또는 "BID"는 치료제의 1 일 2 회 투여를 의미한다.
용어 "SAD"는 치료제의 단일 경구 투여를 의미한다.
본 명세서에서, 각각의 용어 "화학식 (1)의 화합물", "하이드록시피오글리타존," "하이드록시 피오글리타존(M-IV)," "하이드록시 피오글리다존" 및 "5-[4-[2-(5-(1-하이드록시에틸)-2-피리디닐)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온"은 상기 구조를 갖는 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온, 및 이의 임의의 입체 이성질체를 말한다. 용어 "MIN-102"는 5-[[4-[2-[5-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온의 라세미체의 염산염을 의미한다.
약물 또는 약리학적으로 활성인 작용제의 "유효한" 양 또는 "치료 유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분하지만 비독성인 약물 또는 작용제의 양을 의미한다. "유효한" 양은 개체의 나이 및 종합적인 상태, 특정 활성 제제(들) 등에 따라 개체마다 다르다. 따라서 정확한 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개체에 있어서의 적절한 "유효"량은 일상적인 실험을 이용하여 당업자가 결정할 수 있다.
본 명세서의 문맥에서 "치료" 또는 "치료하는"이란 용어는 상기 질환 또는 상기 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거함을 의미한다. 또한 "치료"는 질환의 생리적 후유증을 개선하거나 제거하는 것을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산으로부터 제조된 염을 지칭한다.
용어 "예방" 또는 "예방하는"은 주어진 질환 또는 장애에 걸리거나 주어진 질환이나 장애가 발현될 위험 감소 또는 질환 또는 장애의 재발의 감소 또는 억제를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "PK 변동성" 또는 "약동학적 변동성"이라는 문구는, 동일한 용량을 상이한 환자에게 투여한 후에 상이한 혈장 농도-시간 프로파일을 초래하는, 약물 동태학 파라미터의 개인 간 변동을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "입체 이성질체"는 원자의 공간적 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이는 거울상 이성질체 및 서로 거울상이 아닌 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체(부분 입체 이성질체)를 포함한다.
용어 "키랄 중심" 또는 "비대칭 탄소 원자"는 4 개의 상이한 기가 결합 된 탄소 원자를 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체" 및 "거울상 이성질체적"은 거울상에 중첩될 수 없고 이에 따라 거울상 이성질체가 편광된 빛의 평면을 한 방향으로 회전시키고 그의 거울상 화합물이 편광된 빛의 평면을 반대 방향으로 회전하여 광학 활성인 분자를 지칭한다. 용어 "라세미(racemic)"는 등량의, 광학 활성인 거울상 이성질체의 혼합물을 지칭한다.
용어 "절대 배열"은 키랄 분자체(또는 그룹)의 원자의 공간 배열 및 이의 입체 화학적 기술, 예를 들어 R 또는 S을 지칭한다.
명세서에서 사용되는 입체 화학 용어 및 관례는 다르게 표시되지 않는 한, 문헌 [Pure & Appl . Chem 68: 2193 (1996)]에 기재된 것과 일치하는 것을 의미한다.
용어 "거울상 이성질체 과잉(enantiomeric excess)" 또는 "ee"는 하나의 거울상 이성질체가 다른 것에 비해 얼마나 많이 존재하는가에 대한 척도를 의미한다. R 및 S 거울상 이성질체의 혼합물의 경우, 거울상 이성질체 과잉률은 |R-S|* 100으로 정의되며, 여기서 R 및 S는 각각 혼합물 내의 거울상 이성질체의 몰분율 또는 중량 분율이고, R + S = 1이다.
키랄 물질의 광 회전도에 대한 지식으로, 거울상 이성질체 과잉률은 ([α]obs/[α]max)*100으로 정의되며, 여기서 [α]obs는 거울상 이성질체의 혼합물의 광 회전도이고, [α]max는 순수한 거울상 이성질체의 광 회전도이다. 거울상 이성질체 과잉의 결정은 NMR 분광학, 키랄 컬럼 크로마토 그래피 또는 광학 편광 측정법을 포함한 다양한 분석 기술을 사용하여 가능하다.
용어 "거울상 이성질체적으로 순수한" 또는 "거울상 이성질체가 순수한"은 모든 분자가 (검출 한도 내에서) 동일한 키랄성을 갖는 키랄 물질의 샘플을 지칭한다.
용어 "거울상 이성질체적으로 농축된" 또는 "거울상 이성질체가 풍부한"은 거울상 이성질체 비가 50:50보다 큰 키랄 물질의 샘플을 지칭한다. 거울상 이성질체적으로 농축된 화합물은 거울상 이성질체적으로 순수할 수 있다.
치료 또는 예방 방법
NAFLD, NASH, 그리고 본 명세서에 기술된 다른 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 활성은 적절한 시험관내 분석법 및 생체내 분석법을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 입체 이성질체 (2) 내지 (5), 혼합물 (a) 내지 (d) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 유용성은 적절한 시험관내 분석법 또는 생체내 분석법에서 입증될 수 있다.
마우스에서의 한가지 NASH 모델(Verdelho Machado 등, PlosOne May 27:10 (5): e0127991 (2015) 참조)에 따라, 8 주령의 수컷 C57BL/6 근친 교배 마우스를 Charles River, 프랑스로부터 구입하였다. 순응 단계 동안, 표준 (대조 식품) 식이(RM1(E) 801492, SDS) 및 수돗물을 임의로 제공하였다. 그런 다음 시험 항목없이 또는 시험 항목과 함께 보충된 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이(미국, Research Diets의 ref# A02082002B)를 임의로 먹였다. 모든 절차는 Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996 및 2011, 2010/63/EU 개정) 및 프랑스 법률에 따라 수행되었다. 실험 단계에서 환기되고 농축된 축사(310 x 125 x 127 mm³)에 20 마리의 동물을 수용하였다. 동물의 새장 쓰레기(Cage litter)는 적어도 일주일에 한 번 교체하였다. 정상적인 12 시간의 광 사이클(오후 8시에 소등), 22 ± 2
Figure 112019067488311-pct00010
및 50 ± 10%의 상대 습도에서, 전체 연구 동안 10 마리의 동물 군으로 수용하였다.
순응 기간 후, 마우스(n = 20)를 체중을 재어 2 개의 균질 처리 그룹(n=10/그룹)으로 무작위로 나누고, MCD 식이를 하고, 7주 동안 비히클 또는 MIN-102을 이용하여 BID 경구처리하였다. 체중은 실험 단계가 끝날 때까지 주 3 회 측정되었다. 7 주간의 식이 요법/치료에서 마우스를 계량하여 오전 8시경에 처리한 다음 오후 1시경에 채혈(최대량/EDTA)하였다. 이어서, 혈장을 즉시 분리하고 혈장 ALT 및 AST를 어세이하기 전에 -80℃에서 저장하였다. 남은 혈장량은 최종 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈액 수집 후, 마우스를 이소플루란 마취 하에서 경추 탈구에 의해 희생시키고 무균 식염수로 방혈시켰다. 간을 수집하여 칭량하였다. 전체 간 콜레스테롤 수치 및 트리글리세라이드 수치를 위해 20mg 이하의 간 샘플(중량 기록)을 해부하였다. 오일 레드 O(Oil red O) 염색을 위해 0.5cm3의 간 샘플을 이소펜탄에서 동결시켰다. 0.5cm3 간 샘플을 포르말린에 24 시간 동안 저장한 후, 헤마톡실린/에오신, 시리우스 레드 염색을 위해 4℃에서 70℃ 에탄올에 보관하였다.
Kleiner 등(Hepatology , 41(6): 1313-1321 (2005))으로부터 채택된 NAFLD 점수 체계(NAS)을 사용하였다. 개별 마우스 NAS 총 점수는 (1) 간세포 지방증, (2) 간 염증, (3) 소엽 섬유증 및 (4) 간세포 풍선변성에 대한 점수를 합하여 각 동물에 대해 계산하였다. 여분의 간은 최종 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
데이터는 평균 ± SEM으로 나타내었다. 통계 분석은 두 그룹을 비교하기 위해 Mann-Whitney test 또는 2-way ANOVA + Bonferroni post-test를 사용하여 수행되었다. p<0.05가 유의한 것으로 간주되었다.
마우스의 또 다른 NASH 모델(Hsiao 등, BMC Mol. Biol. 2008, Sep 26; 9:92 참조)에 따라, 8 주령의 수컷 C57BL/6 근친 교배 마우스를 BioLASCO Technology(Charles River Taiwan Ltd)로부터 구입하였다. 모든 마우스는 Institutional Animal Care and Use Committee의 감독하에 표준 동물 관리를 받았다. 마우스를 23 시간 동안 12 시간의 명암 주기에서 공기 조절장치가 구비된 동물 시설에 넣고 물과 음식에 자유롭게 접근하도록 유지시킨다. 모든 마우스에게 일주일 동안 일반사료 식이(Basal diet?? 5755, PMI Nutrition International, St. Louis, MO, USA)를 공급하였다. 기본 사료 식이의 조성은 탄수화물(전분 43.6% 및 자당 16.9%) 60.6%(중량/중량), 지방 10%, 단백질 19%, 섬유 4.3%, 미네랄 혼합물 5% 및 비타민 0.2% 혼합물이다. 이들은 다음 세 가지 그룹으로 나누어진다: (1) 일반 사료(n=5); (2) 고지방식(30%)(n=5)(카탈로그#7166, PMI Nutrition International, Saint Louis, MO, USA); (3) MIN-102(3 회 복용)가 포함된 고지방 식이. 기본 식이 5755(40.6% 탄수화물(덱스트린 23.6% 및 자당 15%), 15% 옥수수 유, 15% 라드(lad), 19% 단백질내, 4.3% 섬유, 5% 무기 혼합물 및 0.2% 비타민 혼합물을 함유)에 기초한 고지방 식이는 옥수수 유와 라드로부터 칼로리의 53.1%를 제공하였다.
마우스의 다른 NASH 모델(Kus 등, PLoS ONE 6(11): e27126 (2011) 참조)에서, 수컷 C57BL/6N 마우스(Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany)를 12 시간의 명암주기(오전 6:00부터 광조사)에서 22℃로 유지시키면서 물과 사료(지질 함량, 3.4% 중량/중량; 압출 Ssniff R/M-H 식이; Ssniff Spezialdieten GmbH, Soest, Germany)에 자유롭게 접근하도록 하였다. 식이 비만에서 인슐린 민감성의 평가를 제외하고, 3 개월된 마우스를 cHF 식이(지질 함량, 35% 중량/중량, 주로 옥수수 기름); 또는 (i) cHF+MIN-102(1회); cHF+MIN-102(3회); 및 cHF+MIN-102(3회)에 의한 '치료법'에 무작위로 배정하였다(n=8; 케이지당 동물 2마리). 8 마리에 대해 치료를 지속하는 동안, 신선한 식량이 매일 배급되고, 식량 소비 및 체중이 일주일에 한번 기록된다. 동일한 영양 조건 하에서 모든 동물을 분석하기 위해, 마우스를 낮 시간(오전 8 시부터 오후 6시 사이) 금식시키고, 아침에 펜토바르비탈 마취 하에 동물을 죽일 때까지(오전 9시부터 오전 11시 사이) 밤 동안 사료에 자유롭게 접근하도록 하였다. 간 및 비대 근육을 절개하고 EDTA-혈장을 분리하고 추가 분석을 위해 보관한다. 비만 마우스에서 인슐린 감수성에 대한 치료의 효과를 특성화하기 위해, 모든 동물에게 3 개월에서 7 개월 사이에 cHF 식이를 먹인 다음, 단독으로 갇힌 동물을 cHF사료에 무작위로 배정(n=8)한 별도 실험을 수행하거나, 또는 2 주간, 즉 인슐린 내성 검사가 시행되는 시간 동안 cHF+MIN-102 용량의 식이 요법으로 처리한다. 동물 실험은 특히 Animal Care and Use Committee of the Institute of Physiology Academy of Sciences of the Czech Republic v.v.i. (승인번호: 172/2009)에 의해 승인되고, 지침에 따라 실시된다.
인슐린 내성 시험은 하룻밤 절식 마우스(식품은 오후 5:30와 오전 8:30 사이, 즉 D-글루코오스(1g/kg 체중)의 주사에 의한 시험 시작 시간에 제거됨)에게 수행되어, 글루코미터(LifeScan, USA)를 사용하여 주입 직전(기준선에서 공복 혈당), 및 주사 후 180 분 동안 꼬리 혈액을 사용하여 혈당이 평가된다. 또한 인슐린 수치는 포도당 주입 후 기저선 및 30 분 후에 추정된다. HOMA 지수는 다음 식에 의해 계산된다: FASTED 혈장 인슐린(mU/l) x FASTED 혈장 포도당(mmol/l)/22.5. 인슐린 내성 시험은 4 시간 동안 굶주린 마우스에서 수행된다(음식은 오전 7시에서 11시 사이에 제거된다). 인슐린 복강 주사(0.75 U/kg; Actrapid, Novo Nordisk, Denmark) 후 0, 15, 30 및 90 분에, 꼬리 혈액의 혈당 수치를 모니터링한다.
실시예 3에 나타낸 바와 같이, MIN-102의 소염 전위(anti-inflammatory poteintial)는 리포폴리사카라이드 유도성(lipopolysaccharide-induced, "LPS") 염증 모델에서 연구되었다. 인간 단핵구 백혈병 세포주인 THP-1은 식세포성을 가진 고도로 분화된 단핵구 세포주이기 때문에 본 연구를 위해 선택된다. THP-1 세포는 리포폴리사카라이드("LPS")(O26:B6, Sigma) 자극에 반응하여 전 염증성 사이토카인(IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF) 및 케모카인(MCP-1)을 생성할 수 있다.
LPS 염증 시험에서, 세포는 최대 농도 0.8Х106 세포/mL의 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 중의 162㎠ 플라스크에서 성장한다. 기하 급수적으로 성장한 세포를 5% CO2에서 37℃의 무혈청 배지에 24 웰 조직 배양 플레이트(0.8x106 세포/웰)에 도말하고 MIN-102(1μM에서 100μM까지)로 복용량을 증가시키며 1시간 동안 사전배양하였다. 그 후, 50 ng/mL의 LPS를 첨가하고 4 시간 동안 배양한다. 시간, 판독 및 LPS 농도는 이전의 문헌(Singh 등, Clinical Chemistry 51(12): 2252-2256 (2005) 참조)에 기초하여 선택된다. 상등액은 4 시간 후에 수확하고 분석할 때까지 -20℃에서 냉동 보관한다. TNF-α는 ELISA(Human TNF alpha ELISA Ready-SET-Go, eBioscience)에 의해 모든 상등액에서 정량된다.
도 1에 나타낸 바와 같이, LPS는 대조군과 비교하여 TNF 알파 방출을 유도하였다. MIN-102는 가장 높은 시험 농도(100 및 50 μM)에서 사이토카인의 방출을 억제하고 가장 낮은 시험 농도(10, 5 및 1 μM)에서 미미한 효과를 나타냈다. 따라서 MIN-102는 소염 효과를 나타낸다.
실시예 4에 나타낸 바와 같이, 실험적 자가면역뇌염("EAE") 마우스 모델을 사용하여 MIN-102의 소염 전위를 연구하였다. 신경 염증에 대한 이 모델은 다발성 경화증의 재현성이 높고 오랫동안 확립된 모델이다. 이 모델은 미엘린 항원에 대한 동물의 노출시 자가면역 반응의 유도에 기초한다. 접종한지 며칠 후, 예를 들어, 9-12 일 후, 마우스는 재발-완화 또는 만성 질환 과정을 전개한다. 도 2에서 볼 수 있듯이, EAE 증상의 유도는 호중구 수치를 증가시켰지만 MIN-102로 치료한 결과 호중구 수치는 나이브 군(naive group)과 비슷한 수치로 감소하였다. 표 2에서 볼 수 있듯이, 호중구-림프구 비율 ("NLR")은 EAE 모델에서 증가하고 MIN-102 치료시 감소하였다. EAE 모델 및 NASH 환자 모두에서 NLR이 증가하기 때문에, 상기 데이터에 기초하여 NASH 환자에 대한 NLR이 MIN-102로 치료할 때 감소될 수 있다고 결론지을 수 있다.
아디포넥틴은 간에서 과도한 지질 저장을 길항시키고 염증 및 섬유증으로부터 보호하는 사이토카인이다(Buechler 등, World J. Gastroenterol. 17(23): 2801-2811 (2011) 참조). NASH 환자에서, 간 아디포넥틴 수용체는 감소한다(Kaser 등, Gut 54(1): 117-121 (2005) 참조). 또한, 아디포넥틴의 녹아웃 마우스는 야생형 동물에 비해 더 광범위한 간 섬유화를 전개하는 반면, 아데노바이러스-매개 아디포넥틴의 과발현은 야생형 마우스의 간 손상을 완화시킨다(Kamada 등, Gastroenterology 125(6): 1796-1807 (2003) 참조). 실시예 5 및 도 3에 나타낸 바와 같이, MIN-102로 처리하면 아디포넥틴의 수치가 유의하게 증가하였다. 따라서 상기 데이터로부터 MIN-102로 치료하면 아디포넥틴의 수치가 유의하게 증가하기 때문에, NASH 환자에서 관찰되는 아디포넥틴 결핍을 교정할 수 있다고 결론지을 수 있다.
실시예 6에 나타낸 바와 같이, MIN-102의 예방 효과를 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이 NASH 마우스 모델에서 평가하였다. 이 연구의 결과는 MIN-102로 치료한 MCD 마우스에서 간 지방증과 염증의 강력한 감소를 입증한다. 도 4에서 볼 수 있듯이, MIN-102로 치료한 마우스는 체중 감소가 덜한 것으로 나타났다. 도 5a 및 5b는 MIN-102를 사용한 치료가 혈장 ALT 및 ALS 수치를 실질적으로 감소시킨다는 것을 보여준다. 도 6a와 6b는 MIN-102가 간 콜레스테롤 수치를 변화시키지 않았지만, 간내 트리글리세리드를 현저히 감소시켰음을 보여준다. 도 7과 8은 MIN-102로 치료한 마우스의 NAFLD 점수와 NAS 점수가 각각 크게 감소한 것을 보여준다.
실시예 7에서 논의된 바와 같이, 인간에서 MIN-102는 피오글리타존보다 노출의 변동성이 적으므로, 환자에 대한 낮은 위험성은 MIN-102 치료와 관련된다.
소염 활성에 기초하여, 본 발명의 화합물은 또한 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 예를 들어, Ellis 등, Arch. Dermatol. 136: 609-616 (2000); Pershadsingh, Expert Opin . Investig . Drugs 13(3): 215-228 (2004); 및 Belvisi 등, European Journal of Pharmacology 533: 101-109 (2006) 참조.
본 발명의 화합물은 PPAR-γ 아고니스트로서의 활성을 갖는다. PPAR-γ 아고니스트는 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다고 보고되었다. 예를 들어, 문헌 [Migliavacca 등, J. Allergy Clin. Immunol. 137: 1913-1915 (2016); Du 등, Adv . Ther. 29(9): 763-774 (2012); Martelli 등, J. Clin . Endocrinol . Metab. 87(10): 4728-4735 (2002); Grommes 등, The Lancet Oncology 5 : 419-429 (2004); Heaney 등, J. Clin . Invest.111 (9): 1381-1388 (2003); Hsueh 등, Arteriorscler . Thromb . Vasc . Biol. 21: 1891-1895 (2001); Yamashita 등, Metabolism 51 (4): 403-408 (2002); 및 Ferrari 등, PPAR Research 2015: 1-8 (2015) 참조.
약학적 조성물 및 의약으로서의 용도
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 경구, 구내, 국소, 피부 외피(epicutaneous), 피하, 경피, 근육내, 비경구, 안내, 직장내, 질내, 흡입, 협측, 설하 및 비내 전달 경로 중의 하나가 적합할 수 있다. 또한, 본 발명은 NAFLD의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 일 구체예에서, NAFLD는 NASH이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 약학적 조성물의 경구 형태는 고체 또는 액체일 수 있다. 적합한 경구 용량 형태는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽 또는 용액을 포함한다. 약 학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐제, 환제 또는 과립제로부터 선택되는 고체 형태일 수 있다. 일 구체예에서, 경구 형태는 정제이다. 다른 구체예에서, 경구 형태는 경구 용액 또는 현탁액이다. 이들은 환자가 삼키는 데 어려움이 있을 때, 예를 들어, 질병의 결과 또는 노인 및 소아과 사용에 유리하다. 설하 제제가 또한 유리하다.
"유효한" 양은 개인의 연령 및 종합적인 상태, 구체적인 활성 제제(들) 등에 따라 개체마다 다르다. 따라서 정확한 "유효한"양을 특정하는 것이 항상 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개인적 케이스에서 적절한 "유효"량은 일상적인 실험을 이용하여 당업자가 결정할 수 있다. 따라서, 활성제의 용량은 병태의 성질 및 정도, 환자의 연령 및 상태, 및 당업자에게 알려진 다른 요인들에 따라 달라진다. 일반적인 1 일 용량은 추가의 투약 없이 1회 용량 또는 다회 용량으로서, 예컨대 1일 1∼3회, 0.1 내지 200 mg, 바람직하게는 20∼200 mg, 예컨대 성인에 대해 10∼100 mg 이다. 본원에 개시된 화합물은 또한 1일 80∼600 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
약학적 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 부형제를 함유할 수 있으며 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 특정 화합물 또는 화합물의 혼합물이 특정 전달 경로를 위해 선택될 수 있다. 또한 일부 화합물 또는 화합물의 혼합물은 NAFLD 및 NASH를 치료하기 위한 용도에 기초하여 적합할 수 있다.
경구 투여 형태는 통상적인 제제학적 배합 기술에 따라 하나 이상의 부형제와 친밀한 혼합물로 하나 이상의 본 발명의 화합물을 배합하여 제조될 수 있다. 부형제는 투여에 요구되는 조성물의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에서의 사용에 적합한 부형제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 방부제 및 착색제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 고체 경구 투여 형태(예: 분말, 정제, 캡슐 및 캡렛)에서의 사용에 적합한 부형제의 예는 전분, 당, 미세결정 셀룰로오스, 카올린, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 안정화제, 및 붕해제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
투여의 용이함으로 인해, 정제, 캡렛 및 캡슐(예를 들어, 경질 젤라틴, HPMC 또는 전분 캡슐)은 고체 경구 투여 단위 형태의 구체예를 대표하며, 이 경우 고체 약학 부형제가 사용된다. 원하는 경우, 정제 또는 캡렛을 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅할 수 있다. 이러한 제형은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물 및 제형은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 친밀하게 혼합한 다음, 필요한 경우 생성물을 원하는 형태로 성형함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 하나 이상의 부형제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 적절한 기계에서 압축함으로써 제조 될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 더 함유할 수 있다. 병용 치료제는 수술 또는 중간 절차 전, 동안, 후에 또는 동일하거나 상이한 경로에 의해 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면 환자가 항염증제 및 항알러지제, 항당뇨병제(예: 메트포르민), 도파민 아고니스트(예: 레보도파), MAO-B 억제제, 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 항콜린작용약물, 다른 항파킨슨병 약물(예: 아만타딘), 항NMDA 수용체(예: 메만틴), 콜린에스테라제 억제제, ACE 억제제, 글루타메이트 안타고니스트(예: 리루졸), 항산화제, 면역조절제(예: 핑고리모드, 항 CD52, CD25 및 CD20 모노클로날 항체, 인터페론-β-1a, 나탈리주마브, 라퀴니모드, 디메틸푸마레이트) 화학요법제, 효소 대체요법제, 기질 감소 치료제, 코르티코스테로이드, 항증식제(예: 메토트렉세이트), 항경련제, 항응고제, 항고혈압제 및 신경보호제로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제를 또한 투여받는 경우 또는 이들과 조합하여 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 환자가 유전자 치료, 골수 이식, 심부 뇌 자극 또는 방사선 치료를 받고 있을 때 사용될 수 있다.
하나 이상의 치료제는 술포닐우레아(예: 글림피리드, 글리피지드, 글리부리드), 글리니딘(메글리티니드로도 공지됨), 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존, 로지글리타존, 로베글리타존), 디펩디딜 펩티다제 4(DPP4) 억제제(예: 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 제미글립틴, 아나글립틴, 테네글립틴, 알로글립틴, 트레라글립틴, 두토글립틴, 오마리글립틴), 나트륨/포도당 공동수송체 2(SGLT2) 억제제(예: 카나글리플로진, 다파글리플로진),글루카곤 유사 펩티드-1(GLP1) 수용체 아고니스트(예: 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 두라글루티드, 타스포글루티드, 세마글루티드), 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 및 인슐린(예: 소나 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 이용한 유전자 공학에 의해 합성된 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 인슐린 아연; 인슐린 단편 또는 유도체(예: INS-1), 및 경구 인슐린 제제를 포함한다.
실시예
본 명세서에 기술된 치료 또는 예방 방법, 및 용도는 하기 실시예를 참조하여 더 상세히 설명된다. 이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며, 본 명세서에 기재된 실시예는 결코 이들 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 실시예들은 본 명세서에 제공된 교시의 결과로서 명백해지는 임의의 및 모든 변형을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
[실시예 1]
래트 조직에서 방광 상피 과증식의 평가
피오글리타존(2 회 투여 14.5 및 145 mg/Kg/day)이나 MIN-102(25, 100 및 150 mg/Kg/day)으로 처리된 래트로부터의 조직 샘플을 통상적으로 처리하고, 10% 완충 포르말린으로 고정시키고, 파라핀으로 포매시키고, 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다.
MIN-102, 피오글리타존 또는 위약으로 처리된 래트의 조직 방광 요로상피 유로테륨 절편을 전문 병리학자에 의해 광학 현미경으로 증식, 세포독성 및 괴사를 관찰하여, 해당없음(non), 경미한(slight) 증식, 경도(mild) 증식 및 중도(severe) 증식으로 분류하였다.
상피 과증식은 방광암의 가능한 위험의 예측 마커로서 피오글리타존 그룹에서만 관찰되었다(Suzuki 등, Toxicological Sciences 113(2):349-357 (2010) 참조).
[실시예 2]
MIN-102의 CYP 억제 및 유도
표 1에 나타낸 바와 같이, 주요 약물 대사 시토크롬 P450(CYP) 효소에 대한 MIN-102의 가역적 및 시간 의존적 억제(TDI)를 조사하여 MIN-102의 잠재적인 약물-약물 상호 작용을 평가하였다.
CYP 특이 기질과의 칵테일 인큐베이션을 이용하여 인간 간의 마이크로솜 풀과의 인큐베이션에서 8 가지 주요 약물 대사 CYP 효소(CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)에 대한 억제를 스크리닝하였다. 가역 억제에서는, MIN-102를 완충액, 마이크로솜, 보인자 NADPH 및 CYP 특이적 기질 칵테일 믹스와 함께 15분 동안 인큐베이션하였다. TDI 연구에서, 완충액과 마이크로솜을 0∼30 분 동안 보인자 NADPH의 존재 및 부재 하에 MIN-102와 함께 사전인큐베이션하여 억제의 가능한 시간 의존성을 밝혀냈다. 2 차 인큐베이션은 CYP 특이적 기질 칵테일 믹스로 30 분 동안 수행하였다. MIN-102는 두 어세이에서 최종 농도 0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM로 사용되었다.
MIN-102는 시험관내 농도가 100 μM 이하인 주요 CYP 효소에 대해 현저한 가역적 또는 시간 의존적 억제를 일으키지 않았다.
이들 데이터는 피오글리타존의 데이터와 상이하다. 피오글리타존(Sahi 등, Drug Metabolism and Disposition 31(4):439-446 (2003)의 표 참조)은 1.69 μM의 Ki를 갖는 9.38 μM의 2C8; 11.8 μM의 Ki를 갖는 12.3 μM의 3A4에 대해 IC50을 나타낸다.
피오글리타존은 CYP2C8에 의해 MIN-102로 광범위하게 대사될 뿐 아니라 이들 CYP의 억제제(inhibitor)일 것으로 보인다. 그러나, MIN-102는 CYP2C8 또는 CYP3A4의 강력한 억제를 나타내지 않는다.
생성된 데이터는 시험된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4의 강한 유도제로서 MIN-102를 나타내지 않았다. 그러나, 시험된 가장 높은 MIN-102 농도(50 μM)에서의 미미한 유도 신호는 더 높은 농도에서 유도가 배제될 수 없음을 시사하였다. MIN-102는 잠재적인 CYP 유도제로 피오글리타존보다 명확하다.
mRNA 및 효소 활성 수치에서 인간 CYP 효소 1A2, 2B6 및 3A4에 대한 0.1 내지 50 μM의 5 가지 농도에서 MIN-102의 유도 역가를 3 명의 인간 공여자로부터의 저온 보존된 간세포에서 연구하였다. 인큐베이션 배지에서 MIN-102의 안정성을 최고 시험 농도(50 μM)에서 병행하여 분석하고 배양 배지에서 정량하였다.
CYP3A4 mRNA 및 CYP1A2, CYP2B6 및 CYP3A4 프로브 반응의 활성에서 미미한 증가(각각의 양성 대조군 유도의 20% 미만의 증가)가 가장 높은 MIN-102 농도 (50μM)에서 관찰되었다. 따라서, 생성된 데이터는 MIN-102가 시험된 농도에서 CYP1A2, CYP2B6 또는 CYP3A4의 강력한 유도제임을 나타내지 않는다.
안정성 실험에 기초하여, 50 μM의 농도에서 MIN-102는 24 시간 배양 동안 안정한 상태로 유지되어, 배양 중 MIN-102의 감소가 MIN 102의 유도 잠재성 평가에 편향되었다는 증거는 전혀 없음을 시사한다.
대조적으로, 유사한 검정에서의 피오글리타존은 CYP3A4에서 10 μM로 4.79 배, CYPB6에서 50 μM로 2.35를 유도하였는데, 이는 양성 대조군 유도의 20%를 초과한다.
[실시예 3]
MIN-102는 시험관내 리포폴리사카라이드 유도 염증 모델에서 소염 효과를 나타낸다.
인간 단구성 백혈병 THP-1 세포를 American Type Culture Collection으로부터 입수하였다. 상기 세포를 11.1 mmol/L 포도당, 0.05 mmol/L 머캅토에탄올, 100 mL/L 또는 10% 소 태아 혈청 및 2 mmol/L 글루타민을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 유지시켰다.
인간 단구성 백혈병 세포주 THP-1은 식세포 특성을 갖는 고도로 분화된 단구성 세포주이기 때문에 본 연구에 선택되었다. 변동성을 최소화하기 위해 THP-1 세포주는 본 연구에서는 인간 단구보다는 시험관내 모델에 사용되었다. 세포를 최대 농도 0.8 Х 106 세포/mL의 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 중의 162㎠ 플라스크에서 성장시켰다. 기하 급수적으로 성장한 세포를 37℃, 5% CO2에서 무혈청 배지의 24웰 조직 배양 플레이트(0.8x106 세포/웰)에 도말하고, MIN-102(1 μM 내지 100 μM)의 용량을 증가시키면서 1 시간 동안 전배양하였다. 그 후, 50 ng/mL의 LPS를 첨가하고 4 시간 동안 배양하였다. 시간, 판독값 및 LPS 농도는 이전의 문헌(Singh 등, Clinical Chemistry 51(12): 2252-2256 (2005))에 기초하여 선택되었다. 상등액을 4 시간 후에 수확하고, 분석할 때까지 -20℃에서 냉동 보관하였다. ELISA(Human TNF alpha ELISA Ready-SET-Go, eBioscience)에 의해 모든 상등액에서 TNF-alpha를 정량화하였다. TNF-알파 캘리브레이터의 범위는 0 내지 500 ng/L이었다. 데이터는 치료 당 3 개의 복제 웰의 평균의 평균 + 표준 오차로 제시된다. 데이터는 일원 분산 분석(one-way ANOVA)에 의해 통계적으로 분석한 후, Bonferroni post-hoc 테스트 대 대조+LPS 처리(*, p<0.05; ***, p <0.001)로 분석하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, LPS는 대조군과 비교하여 TNF 알파 방출을 유도 하였다. MIN-102는 가장 높은 시험 농도(100 및 50 μM)에서 사이토카인의 방출을 억제하고 가장 낮은 시험 농도(10, 5 및 1 μM)에서 미미한 효과를 나타냈다. 따라서 MIN-102는 소염 효과를 나타낸다.
[실시예 4]
MIN-102는 실험적인 자가면역 뇌염("EAE") 마우스 모델에서 소염 특성을 나타낸다.
MIN-102의 소염 가능성은 예를 들어 Linker 및 Lee, Experimental & Translational Stroke Medicine 1:5 (2009)에 기술된 대로 EAE 마우스 모델을 사용하여 연구하였다. 신경 염증을 위한 이 모델은 다발성 경화증의 매우 재현 가능하고 오랫동안 확립된 모델이다. 상기 모델은 동물을 미엘린 항원에 노출시 자가면역 반응의 유도에 기초한다. 접종 후 며칠, 예를 들어, 9-12 일 후에, 마우스는 재발-완화 또는 만성 질환 과정을 전개한다.
본 연구에서, 꼬리베이스에서 프로인트 완전 보조제(CFA) 내 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질 펩티드 단편 35-55(MOG35 - 55)의 피하 주사에 의해 암컷 C57Bl/6 마우스를 민감하게 하였다. 질환 유도 후 5 일째부터 시작하여, bid 투여를 사용하여 MIN-102를, 17, 50 및 125 mg/Kg/day)의 3 가지 상이한 경구 용량으로 동물을 처리하였다. 5 일부터, 동물의 체중을 측정하고 증상의 출현을 기록하였다. 호중구의 수치를 나이브, 비히클 및 MIN-102 고용량으로부터 마우스에서 측정하였다. 데이터는 일원 분산 분석(one-way ANOVA) 후 Dunnett 's post-hoc 테스트 대 비히클 그룹(*, p <0.05)에 의해 분석되었다. 결과는 MIN-102의 최고 용량에 대해 n=9를 제외하고, n=10의 평균의 평균 + 표준 오차로서 제시되고, 나이브(naive) 군에 대해서는 n=4로 제시된다.
도 2에 도시된 바와 같이, EAE 증상의 유도 후, 호중구의 수치는 증가하였지만, MIN-102로 처리하면 나이브 군과 유사한 값으로 수치가 감소되었다. 표 2에서 볼 수 있듯이, 호중구-림프구 비율(NLR)은 EAE 모델에서 증가하고 MIN-102 처리시 감소한다.
NLR은 EAE 모델과 NASH 환자 모두에서 증가하기 때문에(Alkhouri 등, Liver Int. 32 (2) : 297-302 (2012) 참조), NASH 환자의 NLR은 MIN-102 치료를 받을 때도 감소될 수 있다. 따라서 MIN-102는 NRL을 줄임으로써 NASH를 효과적으로 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
[실시예 5]
MIN-102는 혈장에서 아디포넥틴 수준을 유의하게 증가시킨다.
간질 아디포넥틴 수용체는 NASH 환자에서 감소되고 아디포넥틴 녹아웃 마우스는 야생형 동물에 비해 더 광범위한 간 섬유화를 일으키고, 아데노바이러스를 매개하는 과다발현 아디포넥틴은 야생형 마우스에서 간 손상을 완화시킨다(예를 들어, Kamada 등, Gastroenterology 125:1796-1807 (2003) 참조).
중추 신경계의 PPAR 결합을 스프라그 돌리 야생형 래트에서 수행하였다. 래트를 54 mg/kg/day로 용량을 증가시켜 MIN-102로 7 일간 처리 하였다. 마지막 MIN-102 투여 후 1 시간 뒤 혈장을 얻었다. 아디포넥틴 수치는 ELISA에 의해 측정되었다. 결과는 n=8의 평균의 평균 + 표준 오차로 나타내었다. 자료는 Kruskal-Wallis에 의해 Dunn post-hoc 테스트 대 비히클 그룹(****, p <0.0001)으로 분석되었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, MIN-102 처리는 아디포넥틴의 수치를 현저히 증가시켰다. 따라서 이러한 데이터에 기초하여 MIN-102 치료가 아디포넥틴 수치를 유의하게 증가시키기 때문에 MIN-102는 NASH 환자에서 관찰된 아디포넥틴 결핍증을 교정할 수 있다는 결론을 내릴 수 있다.
[실시예 6]
메티오닌 콜린 결핍 식이 공급 마우스에서의 MIN-102 효과
MIN-102의 예방 효과는 7 주 메티오닌 콜린 결핍(MCD) 식이 NASH 마우스 모델(Verdelho Machado 등)에서 평가되었다. 순응 기간이 경과한 후 C57BL6/J 수컷 마우스(n=20)를 체중을 기준으로 2 개의 균질 치료 그룹(n=10/그룹)으로 무작위 추출하고 MCD식이 요법을 실시한 후 7 주 동안 비히클 또는 MIN-102로 경구로 BID 처리하였다.
MIN-102를 위관 영양법으로 경구로 62.5mg/kg BID를 투여하였다.
C57BL6/J 마우스에 MCD 식이를 투여하면, 간 지방증, 염증 및 섬유화가 빠르게 진행되어 혈장 알라닌 트랜스아미나제(ALT)/아스파테이트 아미노트랜스퍼 라제(AST) 수치가 동시에 증가한다.
재료 및 방법
순응 기간 후, C57BL6/J 수컷 마우스(n=20)를 체중을 기준으로 2 개의 균질 처리 그룹(n=10/그룹)으로 무작위 추출하고, MCD 식이를 하고, 7주 동안 비히클 또는 MIN-102(125 mg/Kg/day)로 경구로 BID 처리하였다. 체중은 실험 단계가 끝날 때까지 주 3 회 측정되었다.
7 주간의 식이/치료에서, 오전 8시 경에 처리한 마우스의 체중을 재고 처리한 다음, 오후 1시 경에 채혈하였다(최대량/EDTA). 그 후 혈장을 즉시 분리하고 -80℃에서 혈장 ALT와 AST를 분석하기 전에 저장하였다. 남은 혈장량은 최종 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈액 수집 후, 마우스를 이소플루란 마취 하에서 경추탈구에 의해 희생시키고 무균 식염수로 방혈시켰다.
Kleiner 등(Hepatology , 41 (6): 1313-1321 (2005))으로부터 변형된 NAFLD 점수 체계(NAS) 에서 하기 표 3에 기재된 기준을 사용하였다:
본 동물 연구에서, 임상적인 인간 케이스에서 기술되고 Kleiner 등이 발표한 NAS 점수 체계에서 최초 보고된 경결성 지방 육아종, 호산성체, 메가미토콘드리아 및 색소성 마크로파지 같은 여러 다른 조직 병리학적 관찰 결과는 관찰되지 않았다. 따라서, 전술한 점수 체계에 이들을 포함시키지 않기로 결정되었다. 개별 마우스 NAS 총 점수는 (1) 간세포 지방증, (2) 간 염증, (3) 소엽 섬유증 및 (4) 간세포 풍선변성에 대한 점수를 합하여 각 동물에 대해 계산하였다.
결과
예상대로, MCD 식이 요법을 받은 래트는 상당한 체중 감소를 보였다. 그러나 도 4에서 볼 수 있듯이, MIN-102로 처리한 마우스는 14 일에서 50 일 사이에 체중이 덜 심각하게 감소하여 30 일과 50 일 사이에 유의한 차이가 나타났다.
또한 예상대로, MCD 식이 요법은 치료 마지막에 매우 높은 ALT 및 AST 혈장 농도(각각 480 U/L 및 455 U/L의 평균값)를 나타냈다. 도 5a와 5b는 MIN-102를 사용한 치료가 혈장 ALT와 AST 수치를 각각 78%와 55% 감소시켰음을 보여준다(비히클 대비 모두 p<0.01).
도 6a와 6b에서 보듯이, MIN-102로 처리한 마우스는 간 콜레스테롤 수치의 변화를 보이지 않았지만, 간내 트리글리세리드 수준이 92%까지 현저히 감소하였다(비히클 대비 p<0.001).
도 7에서 도시된 간 지방증, 염증, 섬유증 및 간세포 풍선변성에 대한 NAFLD 점수 체계(NAS)를 위한 조직학적 분석(Oil red O, H & E 및 Sirius Red 염색)을 수행하였다.
평균 NAS 그룹 점수는 각각 비히클 3.40 ± 0.3, MIN-102 0.44 ± 01이었다 (차량 대비 p <0.001)(도 8). NAS 점수의 뚜렷한 감소는 블런팅된(blunted) 지방증 점수와 관련이 있었으며(비히클 p<0.001), 이는 비히클 대비 매우 적은 oil red o 염색(p <0.001), 및 전체적인 염증의 소멸로 확인되었다.
결론적으로, 본 연구는 MIN-102로 처리한 MCD 마우스에서 간 지방증과 염증의 뚜렷한 감소를 입증한다.
[실시예 7]
건강한 지원자의 피오글리타존과 MIN-102 치료 사이의 약동학적 AUC (곡선하면적, 노출) ng.hr/ml 데이터의 변동성(CV%) 비교
최근의 문헌에 따르면, 피오글리타존은 제2형 당뇨병 환자 및 비알코올성 지방간염(NASH)를 치료하기에 안전하고 효과적인 선택이다(Kawaguchi-Suzuki 등, Aliment. Pharmacol . Ther . 46(1):56-61 (2017)). 그러나, 상기 문헌에 언급된 바와 같이, 치료반응에 현저한 변동성이 있다. Kawaguchi-Suzuki 등은 NASH 환자의 피오글리타존에 대한 반응은 NAS(각각 r=.48, P=.0002 및 r=.51, P<.0001), 지방증(r=.41, P=.002 및 r=.46, P=.0005) 및 염증(r=.44, P=.0009 및 r=.40, P=.0003)의 변화에 따른 피오글리타존 농도와 피오글리타존 노출 지수 사이의 유의한 관계에 의해 입증된 바와 같이 농도 의존적이라고 기술한다.
피오글리타존 노출 지수는 또한 풍선변성의 변화와 관련이 있다(P = .04). 피오글리타존 노출 지수는 NASH 결핍 환자에서 더 높았다(2.85_1.38 vs 1.78_1.48, P=.018). 일차 결과지표에 대한 예측 모델은 NAS와 피오글리타존 노출 지수(AUC(곡선하면적)=0.77)를 통합한 저자에 의해 개발되었다. PK 변동성으로 인해, 피오글리타존은 모든 NASH 환자에게 유효하지 못했으며, 치료된 모든 NASH 환자에게서 효능을 보장하기 위해서는 보다 많은 용량이 필요할 것이다. 피오글리타존의 용량을 높이면 부작용이 발생할 위험이 높아질 것이다.
Eckland 등 및 Christensen 등은 피오글리타존 제거율의 변동성(CV%; 변동 계수)이 일반적으로 약 40∼50%(표 4)이며, 노출 범위(AUC)는 최대 10 배임을 보고한다(Eckland 등, Exp . Clin . Endocrinol . Diabetes 108 ( Suppl . 2): S234-S242 (2000); Christensen 등, J. Clin. Pharmacol. 45: 1137-1144 (2005)).
대조적으로, 건강한 지원자에서 유사한 조건에서 MIN-102 투여 후 변동성은 10∼20% 사이의 CV%로 훨씬 더 적은 변동성을 나타낸다(표 5). 따라서, MIN-102 치료는 피오글리타존 치료보다 적은 조정을 필요로 하는 유효 투여량에 도달할 때 더 예측 가능할 수 있으며, 결과적으로 고용량으로 인한 안전 잠재력 문제에서 보다 적은 위험을 수반하게 된다.
MIN-102 투여 후, 시험된 MIN-102의 다양한 용량에서 AUC0 -∞ 값은 피오글리타존의 상응하는 용량을 투여하는 경우보다 실질적으로 더 높다. 일부 용량은 약 20,000-400,000 ng.h/ml의 범위 내에서 AUC0-∞를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 하기에 관한 것이다:
[1] 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 비알코올성 지방간 질환을 치료 또는 예방하기에 유효한 양으로, 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방 방법
[2] 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염인 [1]에 따른 방법.
[3] 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하기에 유효한 양으로, 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 방법
[4] 화학식 (1)의 화합물은 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 방법:
(2) (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
(3) (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
(4) (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 또는
(5) (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[5] 광학 활성이며, 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 투여하는 단계를 포함하는 [4]에 따른 방법.
[6] [5]에 따른 방법, 상기 혼합물은:
(a) 화합물 (2) 및 화합물 (3);
(b) 화합물 (4) 및 화합물 (5);
(c) 화합물 (2) 및 화합물 (4); 및
(d) 화합물 (3) 및 화합물 (5),
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함
[7] 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는, [1] 내지 [6] 중 어느 한 항에 따른 방법.
[8] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 상기 다른 치료제가 조합으로 제공되는 것인 [7]에 따른 방법.
[9] 화학식 (1)의 화합물 1몰당 수소 원자의 총수의 1% 이하가 2H 동위원소 형태인 것인 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 방법.
[10] 화학식 (1)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 구내, 국소, 피부 외피, 피하, 경피, 근육내, 비경구, 안내, 직장내, 질내, 흡입, 협측, 설하 또는 비내 제형으로 개체에게 투여되는 것인 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 따른 방법.
[11] 제형은 경구 제형인 것인 [10]에 따른 방법.
[12] 경구 제형은 경구 액체 또는 경구 현탁액인 것인 [11]에 따른 방법.
[13] 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
[14] 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염인 [13]에 따른 사용을위한 화합물.
[15] 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[16] 화학식 (1)의 화합물은 하기와 같은 [13] 내지 [15] 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 화합물:
(2) (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
(3) (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
(4) (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 및
(5) (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[17] 화학식 (1)의 화합물 1몰당 수소 원자의 총수의 1% 이하가 2H 동위원소 형태인 [13] 내지 [16] 중 어느 하나에 따른 사용을 위한 화합물.
[18] 광학 활성이며, [13]에 정의된 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물.
[19] 하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 [18]에 따른 사용을 위한 혼합물:
(a) 화합물 (2) 및 화합물 (3);
(b) 화합물 (4) 및 화합물 (5);
(c) 화합물 (2) 및 화합물 (4); 및
(d) 화합물 (3) 및 화합물 (5).
[20] 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도
[21] 비알코올성 지방간 질환은 비알코올성 지방간염인 [20]에 따른 용도.
[22] 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도
[23] 화학식 (1)의 화합물은 하기와 같은 [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 따른 용도:
(2) (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
(3) (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
(4) (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 또는
(5) (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[24] 광학 활성이며, 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 [23]에 따른 용도.
[25] 하기 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 [24]에 따른 용도:
(a) 화합물 (2) 및 화합물 (3);
(b) 화합물 (4) 및 화합물 (5);
(c) 화합물 (2) 및 화합물 (4); 및
(d) 화합물 (3) 및 화합물 (5).
본 발명을 충분히 설명하였으므로, 당업자는 본 발명의 범주 또는 임의의 실시예에 영향을 미치지 않으면서 조건, 제제 및 다른 파라미터의 넓은 범위 및 동등한 범위 내에서 동일한 것을 수행할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 다른 실시예는 명세서 및 본원에 개시된 본 발명의 실시를 고려하여 당업자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되며, 본 발명의 진정한 범위 및 사상은 다음의 청구 범위에 의해 나타내어진다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 그 전체가 본원에 참조로서 완전히 포함된다.

Claims (36)

  1. 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물:
  2. 제1항에 있어서, 상기 비알코올성 지방간 질환이 비알코올성 지방간염인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물이
    (2) (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
    (3) (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
    (4) (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 또는
    (5) (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 1몰당 수소 원자의 총수의 1% 이하가 2H 동위원소의 형태로 존재하는 것인 조성물.
  5. 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물:
  6. 제5항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물이
    (2) (R)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
    (3) (R)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
    (4) (S)-5-[[4-[2-[5-(R)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온; 또는
    (5) (S)-5-[[4-[2-[5-(S)-(1-하이드록시에틸)피리딘-2-일]에톡시]페닐]메틸]-1,3-티아졸리딘-2,4-디온;
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 1몰당 수소 원자의 총수의 1% 이하가 2H 동위원소의 형태로 존재하는 것인 조성물.
  8. 제3항에 정의된 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 둘 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하는, 비알코올성 지방간 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 조성물로서, 상기 혼합물은 광학 활성인 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 혼합물이
    (a) 화합물 (2) 및 화합물 (3);
    (b) 화합물 (4) 및 화합물 (5);
    (c) 화합물 (2) 및 화합물 (4); 또는
    (d) 화합물 (3) 및 화합물 (5),
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것인 조성물.
  10. 비알코올성 지방간 질환, 만성 육아종병, 다낭성 난소증후군, 갑상선 암종, 갑상선 자가면역 질환, 뇌하수체 선종, 죽상동맥경화증, 고혈압, 피부 질환, 염증 및 자가면역 질환, 및 염증성 호흡기 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제3항에 정의된 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (5) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물을 포함하는 조성물로서, 상기 혼합물은 각각의 화합물을 25% ± 5% w/w의 양으로 포함하는 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 다른 치료제가 또한 투여되는 것인 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 조성물 및 상기 다른 치료제가 조합으로 제공되는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 경구, 구내, 국소, 피부 외피, 피하, 경피, 근육내, 비경구, 안내, 직장내, 질내, 흡입, 협측, 설하 또는 비내 제형으로 제공되는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제형이 경구 제형인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 경구 제형이 고체인 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 경구 고체 제형이 정제, 캡슐제, 환제 또는 복수의 과립인 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 경구 제형이 경구 용액 또는 경구 현탁액인 조성물.
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