KR102588877B1 - 국소지방분해용 주사제 조성물 및 이의 투여방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 국소지방분해용 주사제 조성물에 관한 발명으로서, 천연식물 추출물의 분획물을 지방분해제 성분으로 활용한 국소지방분해용 주사제 조성물 및 이를 투여하는 방법에 관한 발명이다.
Description
본 발명은 천연식물 추출물의 분획물을 유효성분으로 적용하여 부작용이 적으면서 지방분해 효과 지속성이 증대된 국소지방분해용 주사제 제조에 사용되는 조성물 및 이 조성물을 포함하는 주사제를 투여하는 방법에 관한 것이다.
인체 내에는 약 200억 개나 되는 지방세포(adipocytes)가 존재하고 있으며, 이는 포유류의 생체 내에서 에너지를 축적하거나 방출하는 역할을 담당하고 있다. 지방세포 내에는 에너지의 축적과 방출에 대한 복잡한 조절 원리가 존재하며, 에너지의 수요보다 공급이 월등히 많은 경우 지방세포 내에 중성지방(triglycerides)으로 저장되었다가 에너지가 고갈되었을 때 다시 글리세롤(glycerol)과 유리 지방산(free fatty acids)으로 분해되어 사용된다.
현대인들은 에너지 섭취가 과다한 반면, 육체적 활동이 적어서 지방세포가 다량 축적되었고, 특히 앉아서 생활을 많이 하다 보니 팔뚝, 복부 또는 하체 등 국소적인 부위에 지방이 몰리는 형태를 보인다.
비만의 근본적인 해결방법은 식이요법과 꾸준한 운동일 것이나, 이를 돕기 위한 보조적 방안으로서 지방분해주사가 이용되고 있다. 비만 클리닉에서 지방 분해를 위한 주사제로 적용되는 성분은 크게 저장성 용액, 베타 수용체 작용제(beta receptor agonist) 약물, 그리고 히알루로니다제(hyauronidase)로 구분된다.
저장성 용액은 지방조직 사이에 주사되어 삼투압을 통해 지방세포의 팽창을 유도한다. 팽창된 지방세포는 조직에서 격리되거나 파괴된다. 이어서 베타 수용체 작용제는 지방세포의 베타 수용체를 자극하여 지질분해를 촉진시키는 작용을 한다. 그리고 히알루로니다제는 히알루론산을 분해하는 재조합 효소로서 복부 내의 결합조직의 글루코사믹 결합(glucosaminic bond)을 가수분해하여 용해시키고 세포막을 느슨하게 만들어 조직 내 부종을 감소시키고, 혈액 및 림프순환을 촉진시켜 본부 내의 지방세포 분해 및 지질 대사를 촉진한다.
현재 많은 비만 클리닉에서는 상기 3가지 중에서 1종의 약물에 기반한 주사제를 이용하고 있으나, 각 성분이 갖는 지방분해 효과에 한계를 해소하기 위하여 최대 농도로 이용되는 실정이다. 이에 지방분해주사에 의한 부작용이 다수 보고되고 있으며, 일례로 베타 수용체 작용제의 장기 사용은 내성에 의해 지방분해 효과가 미미해지고, 히알루로니다제는 부종을 포함한 알레르기 반응 등의 부작용이 발생할 수 있다. 히알루로니다제의 부작용을 피하고 지방분해 효과를 극대화하기 위하여 스테로이드 계열의 약물을 혼합하는 시도가 있으나, 스테로이드 계열의 약물은 피부가 얇아지는 등 그 자체로 부작용 발생 보고가 높은 약물로 보다 조심스럽게 적용되어야 할 필요가 있다.
따라서, 지방분해, 특히 국소 지방분해 작용이 탁월한 물질의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 지방분해 효과 상승 및 지방분해 효과의 지속성을 향상시키면서, 지방분해 주사제에 의해 발생할 수 있는 염증, 부종 발생 등의 부작용을 방지 내지 최소화할 수 있는 국소지방분해용 주사제 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위한 본 발명의 국소지방분해제용 주사제 조성물은, 천연식물 추출물의 분획물을 유효성분으로 함유한 지방세포 분해제를 포함하는 국소지방분해용 주사제 조성물로서, 상기 천연식물 추출물의 분획물은 당귀뿌리 열수 추출물 및 벌개미취 뿌리 열수 추출물의 혼합 추출물의 분획물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 국소지방분해제용 주사제에 관한 것이다.
본 발명의 국소지방분해용 주사제 조성물은 주사제에 의해 발생할 수 있는 염증, 부종 발생 등의 부작용을 방지 내지 최소화하면서도, 지방분해 효과 상승 및 지방분해 효과의 지속성이 우수하여, 피하에 과다 축적된 지방을 안전하고 효과적으로 제거할 수 있고, 지방세포 분해 후 발생할 수 있는 피부 꺼짐을 최소화 내지 방지할뿐만 아니라, 피부 탄력 저하를 방지하는 효과가 있다.
이하에서 본 발명의 국소지방분해용 주사제 조성물에 대해 더 구체적으로 설명한다.
본 발명의 국소지방분해용 주사제 조성물은 천연식물 추출물의 분획물을 유효성분으로 함유한 지방세포 분해제, 콜린 알포세레이트(Choline Alphoscerate), 히알루로니다제(hyaluronidase), 잔타인(xanthine) 유도체, L-카르니틴(L-carnitine), 페니라민(Peniramin), 콜라게나아제(collagenase), L-프롤린(L-proline) 및 생리 식염수를 포함한다.
상기 천연식물 추출물의 분획물은 주사제 내 지방세포 분해 성분들에 의해 발생할 수 있는 부작용인 염증, 부종 발생을 최소화 내지 방지하고, 히알루로니다제의 주사제 내 함량 범위를 확장시키면서도, 피부 처짐을 예방하는 역할을 한다.
상기 천연식물 추출물의 분획물은 당귀뿌리 열수 추출물 및 벌개미취 뿌리의 에탄올 추출물의 혼합 추출물의 분획물이다. 상기 분획물은 상기 혼합 추출물의 클로로포름 분획물을 감압 농축하여 수득한 농축물 수득하는 1단계; 상기 농축물을 실리카-겔 컬럼으로 컬럼 크로마트그래피를 수행하여 아세톤 및 헥산을 1 : 12~16 부피비인 이동상 용매의 용출물을 수득하는 2단계; 및 2단계의 용출물을 실리카-겔 컬럼으로 컬럼 크로마트그래피를 수행하여 메탄올 및 클로로포름을 1 : 3~4 부피비인 이동상 용매의 용출물을 수득 및 정제하는 3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조한 것을 사용할 수 있다.
1단계의 상기 혼합 추출물 성분 중 상기 당귀뿌리 열수 추출물에 대해 설명하면, 당귀는 대표적인 약용 식물로서, 예전에는 산에서 채취했으나 최근에는 많이 재배하고 있는 식물이다. 당귀 뿌리와 잎에서 퍼지는 은은한 한약냄새를 즐기고 건강 쌈 채소로 잎을 많이 이용하며, 피의 생성, 순환에 관계된 모든 증상에 사용되는 당귀는 임신, 출산 등 기력소모가 큰 여성에게 더 좋은 약재이다. 또한 예로부터 당귀 삶은 물은 여성의 피부를 희게 만드는 역할을 했을 뿐 아니라 향이 좋아 목욕에 이용하기도 했다. 현대 과학에서 밝혀낸 참당귀의 주요 기능성물질은 쿠마린 계열 물질과 다당류, 그리고 비타민류로 발암 억제작용, 해열진통작용, 혈관질환 개선, 자궁 기능조절 및 진정, 항균, 혈압 강하작용을 하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 당귀의 뿌리를 사용한다.
상기 당귀뿌리 열수 추출물은, 건조된 당귀뿌리를 분쇄하여 분말화시킨 후, 이를 물과 1:10~12 중량비로 혼합한 혼합액을 제조하는 단계; 상기 혼합액을 80 ~ 90℃, 바람직하게는 85 ~ 90℃에서 3 ~ 5시간 동안 열수 추출 공정을 수행하여 추출액을 수득하는 단계; 추출액을 필터링한 다음 감압농축시키는 단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수 있다. 그리고, 감압농축시켜서 수득한 감압농축액을 건조시켜서 분말화시키는 단계;를 더 수행할 수도 있다.
상기 벌개미취(Gymnaster koraiensis)는 우리나라의 특산 다년초로서 속명으로 고려쑥부쟁이라고 불리며 국화과에 속한다. 햇볕이 잘 들고 습기가 충분한 곳에서 자라며, 특히 제주도 경기도 이남에서 재배된다. 높이는 50~ 60cm이며, 너비는 1.5 ~ 3cm이다. 잎은 끝이 뾰족하고 길이가 12 ~ 19cm가 되며, 너비 1.5 ~3cm로 밑 부분이 점차 좁아지며 딱딱하고 양면에 털이 거의 없으며 가장자리에 잔톱니가 있다. 본 발명에서는 벌개미취의 뿌리를 사용한다.
상기 벌개미취 뿌리 에탄올 추출물은, 건조된 벌개미취 뿌리를 분쇄하여 분말화시킨 후, 이를 70~80 중량% 농도의 에탄올 수용액과 1:5 ~ 8 중량비로 혼합한 혼합액을 제조하는 단계; 상기 혼합액을 15 ~ 35℃, 바람직하게는 20 ~ 30℃에서 2 ~ 3시간 동안 추출 공정을 수행하여 추출액을 수득하는 단계; 상기 추출액을 필터링한 다음 감압농축시키는 단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조할 수 있다. 그리고, 감압농축시켜서 수득한 감압농축액을 건조시켜서 분말화시키는 단계;를 더 수행할 수도 있다.
상기 천연식물 추출물의 분획물 제조단계에 있어서, 1단계의 상기 혼합 추출물은 당귀뿌리 열수 추출물 및 벌개미취 뿌리의 에탄올 추출물을 1 : 1.0 ~ 3.0 중량비로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 : 2.0 ~ 2.5 중량비로 포함할 수 있으며, 이 범위로 이들을 혼합사용하는 것이 천연식물 추출물의 분획물이 국소지방분해 성분으로서 사용되어 지방세포 분해 증대, 부작용 방지 등의 측면에서 유리하다.
본 발명의 조성물 성분 중 상기 천연식물 추출물의 분획물의 함량은 조성물 전체 중량% 중 5 ~ 12 중량%, 바람직하게는 5.2 ~ 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 5.5 ~ 8.5 중량%이며, 이의 함량이 5 중량% 미만이면 주사제의 지방분해 효과가 부족하고, 이의 사용으로 인한 국소지방분해제 사용으로 인한 부작용 방지 효과가 떨어질 수 있다. 또한, 이의 함량이 12 중량%를 초과하여 사용하면 조성물 내 다른 성분들과의 상용성이 떨어져서 상분리가 일어날 수 있으며, 오히려 주사제의 지방분해 효과를 감소시킬 수 있으므로 상기 범위 내로 사용하는 것이 좋다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 상기 콜린 알포세레이트(Choline Alphoscerate)는 지방세포 분해제 역할을 하는 것으로서, 그 함량은 조성물 전체 중량% 중 1 ~ 5 중량%, 바람직하게는 1.5 ~ 3.5 중량%, 더욱 바람직하게는 1.5 ~ 2.8 중량%이며, 이때, 이의 함량이 1 중량% 미만으로 포함될 경우 그 함량이 너무 적어서 이의 사용으로 인하여 지방조직 분해 효과가 미비할 수 있고, 콜린 알포세레이트의 함량에 5 중량%를 초과할 경우 콜린 알포세레이트의 조해성으로 인하여 화학적 안정성이 저하되고 이로 인하여 상기 조성물이 상분리가 일어나거나 일부 성분이 침전현상이 발생될 수 있으므로 상기 범위 내로 사용하는 것이 좋다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 상기 히알루로니다제(hyaluronidase)는 히알루론산 분해 효소로서 지방분해 주사용 약학 조성물에 포함되어 피하에 투여되는 경우 결합조직의 용해작용을 통해 지방세포의 분해 및 지질 대사를 촉진한다. 일반적으로 히알루로니다제는 지방분해 효과가 뛰어나지만, 일반적으로 국소 지방분해 주사시 1cc당 30~60 IU 만을 이용한다. 이보다 낮은 경우 지방조직 분해 효과가 미미하고, 과량 사용시 피부 꺼짐 현상이 발생할 수 있기 때문이다. 하지만, 본 발명은 주사제 조성물로서 천연식물 추출물의 분획물을 함께 사용함으로써, 히알루로니다제를 1cc당 30 IU 미만으로 또는 1cc당 60 IU 초과하여 사용하여도 지방조직 분해 효과가 부족하지 않으면서도 피부 꺼짐 현상을 방지할 수 있다. 이에 본 발명의 국소지방분해 주사제 조성물 내 상기 히알루로니다제의 적정 사용량은 1cc당 15 ~ 80 IU 범위로, 바람직하게는 20 ~ 75 IU 범위로 확장시켜서 사용할 수 있으며, 본 발명의 주사제가 주사(투입)되는 피부 부위, 주사제를 투여 받는 자의 상태 등에 따라 히알루로니다제 함량 범위의 응용범위를 확장시킬 수 있다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 상기 잔타인 유도체는 지방분해를 촉진하는 역할을 하는 것으로서, 테오필린(theophylline), 아미노필린(aminophylline), 옥스트라이필린(oxtriphylline), 다이필린(diphylline) 및 프로폭시필린(proxyphylline) 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 바람직하게는 아미노필린, 옥스트라이필린 및 다이필린 중에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 아미노필린 및 다이필린을 1 : 0.1 ~ 0.3 중량비로 혼합 사용하는 것이 좋다. 그리고, 상기 잔틴 유도체의 함량은 국소지방분해 주사제 조성물 전체 중량% 중 0.05 ~ 2.00 중량%, 바람직하게는 0.10 ~ 1.50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.50 ~ 1.20 중량%이며, 이 범위 내로 사용하는 것이 지방분해를 촉진하면서, 너무 급격한 지방분해 촉진으로 인한 부작용을 최소화하는 측면에서 유리하다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 상기 L-카르니틴은 정상인의 간이나 신장에서 합성되고 적색류의 고기에 많이 함유된 것으로 알려진 성분으로 지방을 산화하여 에너지를 생성하는데 중요한 성분으로 알려져 있다. 상기 L-카르니틴은 지방산화를 촉진하는 역할을 하는 것으로서, 지방산을 미토콘드리아 내막으로 이동시켜 베타 산화를 촉진하는데 필수적인 물질이며, 에너지 생성을 위한 기질이용에 중추역할을 한다고 알려져 있다. 또한, 상기 L-카르니틴은 지방산을 미토콘드리아 내막으로 베타 산화를 촉진하는데 필수적인 물질이다. 구체적으로 카르니틴 팔미토일 전달효소I, II와 아실 카르니틴 전달 효소가 L-카르니틴의 작용에 관여하는데, 최근의 연구에서 카르니틴 팔미토일 전달효소-I이 지방 산화의 중요한 속도제한 효소로서, 에너지 생성을 위한 기질이용에 중추역할을 한다고 알려져 있다. L-카르니틴은 당피질호르몬 수용체의 기능을 조절하며 당 피질호르몬과 비슷한 역할을 함으로써 지방조직의 분해를 촉진한다. 본 발명에서 L-카르니틴은 지방세포 분해제로 사용되며, 체지방 감소 효과를 배가시키고, 대사성 질환을 개선시키는 역할을 한다.
그리고, 국소지방분해 주사제 조성물 내 L-카르티틴의 함량은 조성물 전체 중량% 중 0.5 ~ 4.0 중량%, 바람직하게는 0.8 ~ 3.6 중량%, 더욱 바람직하게는 1.2 ~ 3.4 중량%이다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 페니라민은 면역반응을 억제하는 항히스타민제로 이용되며, 본 발명의 조성물에 포함되어 국소지방분해용 주사제의 피부 투여 후, 이에 의한 알러지 반응을 감소시키는 역할을 한다. 국소지방분해 주사제 조성물 내 페니라민의 함량은 조성물 전체 중량% 중 0.1 ~ 3.0 중량%, 바람직하게는 0.3 ~ 2.7 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 ~ 2.0 중량%이며, 그 함량이 0.1 중량% 미만이면 그 사용량이 너무 적어서 이의 사용으로 인한 효과가 미비할 수 있고, 3.0 중량%를 초과하여 사용하는 것은 과량 사용으로서, 이로 인해 오히려 지방세포 분해 효과가 저하될 수 있으므로 상기 범위 내로 사용하는 것이 바람직하다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 콜라게나아제(collagenase)는 콜라겐 분해효소로서 히알루로니다제와 함께 지방분해 효과를 향상시키면서, 피부 외형의 울퉁불퉁한 표면 발생을 방지하는 역할을 한다. 국소지방분해 주사제 조성물 내 콜라게나아제의 함량은 조성물 전체 중량% 중 0.05 ~ 2.0 중량%, 바람직하게는 0.10 ~ 1.50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.20 ~ 1.00 중량%이며, 이의 사용량이 0.05 중량% 미만이면 그 사용량이 너무 적어서 이의 사용으로 인한 효과가 미비할 수 있고, 2.0 중량%를 초과하여 사용하는 것은 과량 사용으로서, 주사제의 제형 안정화가 떨어지는 문제가 발생할 수 있으므로, 상기 범위 내로 사용하는 것이 좋다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 상기 L-프롤린(proline)은 주사제의 안정화 증대 및 주사제의 점도를 감소시키는 역할을 하며, 국소지방분해 주사제 조성물 내 L-프롤린의 함량은 조성물 전체 중량% 중 0.10 ~ 1.00 중량%, 바람직하게는 0.10 ~ 0.50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.15 ~ 0.40 중량%이며, 이의 함량이 0.10 중량% 미만이면 주사제의 안정화 증대 효과 및 점도 감소 효과가 미비할 수 있고, 0.50 중량%를 초과하면 오히려 주사제 점도가 너무 높아지는 문제가 있을 수 있으므로 상기 범위 내로 사용하는 것이 좋다.
다음으로, 본 발명의 조성물 성분 중 상기 생리 식염수는 앞서 설명한 국소지방분해용 주사제의 조성물들의 용제 역할을 하는 것으로서, 그 함량은 100중량% 중 앞서 설명한 조성물들의 함량을 제외한 나머지 잔량이다.
본 발명의 국소지방분해용 주사제는 앞서 설명한 조성물을 포함하며, 이의 투여 방법은 상기 국소지방분해용 주사제를 1주 1회씩 1부위의 피하에 1.0 ~ 10.0 cc씩 주사하는 것이, 바람직하게는 1주 1회씩 1부위의 피하에 3.0 ~ 10.0 cc씩, 더욱 바람직하게는 1주 1회씩 1부위의 피하에 5.0 ~ 8.0 cc씩 주사하는 것이 좋으며, 주사량과 주사 횟수는 상황에 따라 가변적일 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하지만, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로 해석되어야 할 것이다.
[실시예]
준비예 1: 천연식물 추출물의 분획물 제조
(1) 당귀뿌리 열수 추출물의 제조
건조된 당귀뿌리를 준비한 후, 이를 분쇄하여 분말화시켰다. 다음으로, 분말화된 당귀뿌리 및 물을 1 : 10.5 중량비로 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 다음으로, 혼합액을 88~90℃에서 4시간 동안 열수 추출 공정을 수행하여 추출액을 수득하였다. 다음으로, 상기 추출액을 필터링하여 이물질을 제조한 하여 여과액을 수득한 후, 이를 진공감압농축기에 투입하여 농축액을 건조 및 분쇄하여 당귀뿌리 열수 추출물을 수득하였다.
(2) 벌개미취 뿌리의 에탄올 추출물의 제조
건조된 벌개미취 뿌리를 준비한 후, 이를 분쇄하여 분말화시켰다. 다음으로, 분말화된 벌개미취 뿌리 및 75 중량% 농도의 에탄올 수용액을 1 : 6.2 중량비로 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 다음으로, 혼합액을 25~27℃에서 2.5 시간 동안 추출 공정을 수행하여 추출액을 수득하였다. 다음으로, 상기 추출액을 필터링하여 이물질을 제조한 하여 여과액을 수득한 후, 이를 진공감압농축기에 투입하여 농축액을 건조 및 분쇄하여 분말화된 벌개미취 뿌리 에탄올 추출물을 수득하였다.
(3) 천연식물 추출물의 분획물 제조
앞서 제조한 당귀뿌리 열수 추출물 및 벌개미취 뿌리 에탄올 추출물을 1 : 2.3 중량비로 혼합하여 천연식물 추출물을 제조하였다.
상기 천연식물 추출물을 증류수에 현탁한 후, 동량의 클로로포름을 가하고 흔들어 클로로포름 분획하여 수득하고, 이를 감압 농축하여, 클로로포름 분획물을 수득하였다.
다음으로, 상기 클로로포름 분획물을 실리카-겔 컬럼(Kieselgel 60, 70-230 mesh 및 230-400 mesh, Merck)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였으며, 이때, 이동상 용매는 헥산 및 아세톤을 1:20 ~ 1:1 부피비가 되도록 농도구배를 하였으며, 용출물 중 헥산 및 아세톤을 1:12~16 부피비로 용출시킨 용출물을 수득하였다.
다음으로, 상기 용출물을 실리카-겔 컬럼(Kieselgel 60, 70-230 mesh 및 230-400 mesh, Merck)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하였으며, 이때, 이동상 용매는 클로로포름 및 메탄올을 1:2 ~ 1:2 부피비가 되도록 농도구배를 하였으며, 용출물 중 클로로포름 및 메탄올을 1:3~4 부피비로 용출시킨 용출물을 수득하고, 정제하여 천연식물 추출물의 분획물을 수득하였다.
준비예 2
상기 준비예 1과 동일한 방법으로 천연식물 추출물의 분획물을 수득하되, 천연식물 추출물을 당귀뿌리 열수 추출물 및 벌개미취 뿌리 에탄올 추출물을 1 : 1.2 중량비로 혼합한 혼합 추출물을 사용하였다.
비교준비예 1
상기 준비예 1과 동일한 방법으로 천연식물 추출물의 분획물을 수득하되, 천연식물 추출물을 당귀뿌리 열수 추출물만을 단독으로 사용하였다.
비교준비예 2
상기 준비예 1과 동일한 방법으로 천연식물 추출물의 분획물을 수득하되, 천연식물 추출물을 벌개미취 뿌리 에탄올 추출물만을 단독으로 사용하였다.
실험예 1 : 지질 분해 활성 효과 및 세포 생존률 분석
지질 분해 활성을 측정하기 위해, 구체적으로, 마우스 유래의 배아 섬유상세포주인 C3H10T1/2 세포주(ATCC, Manassas, VA, USA)를 생장 배지에 포화 상태로 배양하고, 20 ng/㎖ BMP4(bone morphogenetic protein 4; R&D system, Minneapolis, MN, USA)을 처리하고 배지를 분화 배지로 교체하여 3 일 동안 배양하여, 지질 세포로 분화를 유도하였다. 분화 배지는 10% FBS, 1% P/S, 2.5 mM 아이소부틸 메틸 잔틴(isobutylmethylxanthine, IBMX; Cayman Chemical), 1 M 덱사메타손(examethasone; Cayman Chemical) 및 1 g/㎖ 인슐린(Sigma)을 함유하는 DMEM 배지를 사용하였다. 3 일 동안 분화 유도한 후, 준비예 1~2 및 비교예 1~2의 천연식물 추출물의 분획물 각각을 1 mM 농도로 함유하는 신선한 DMEM 배지(페놀-레드 무첨가)로 교환하여 4 시간 동안 추가 배양하였다. 배양 후, 배지를 수득하여 배지 내로 분비된 글리세롤의 수준을 free glycerol 시약(Sigma)을 사용하여 제조사에서 제공하는 프로토콜에 따라 측정하였다. 상기 시약을 처리하고 37℃에서 5 분 동안 배양한 다음, 540㎚에서 흡광도를 측정하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
그리고, 세포 생존률은 분석 키트(EZ-1000, Dogen, Daeil Lab, Seoul, Korea)를 사용하여 제조사의 제공하는 프로토콜에 따라 분석하였다.C3H10T1/2 세포를 위와 동일한 조성으로 96-웰 플레이트에서 분화 유도한 후, 준비예 1~2 및 비교예 1~2의 천연식물 추출물의 분획물 각각을 최종 농도 1 μM가 되도록 첨가하고 24 시간 동안 배양하였다. 그런 다음, Ez-cytox 시약을 처리하고 37℃에서 2 시간 동안 배양한 후, 마이크로플레이트 리더기에서 450 ㎚에서 흡광도를 분석하였다.
지질분해 활성 및 세포생존율 측정에서, 음성 대조군은 천연식물 추출물의 분획물을 처리하지 않은 배지이다. 그리고, 양성 대조군은 AMP-의존적인 단백질 키나아제 활성화제로 공지된 8Br-cAMP(8-Bromoadenosine 3',5'-cyclic monophosphate)를 분획물 대신 사용하였다.
| 구분 | 글리세롤(mg/ml) | 세포 생존율(%) |
| 음성 대조군 | 0.68 | 100% |
| 준비예 1 | 5.32 | 99.3% |
| 준비예 2 | 3.26 | 99.8% |
| 비교준비예 1 | 1.27 | 101.4% |
| 비교준비예 2 | 2.18 | 101.9% |
상기 표 1의 측정 결과를 살펴보면, 천연식물 추출물을 당귀뿌리 열수 추출물 단독 사용한 비교준비예 1 또는 벌개미취 뿌리의 에탄올 추출물을 단독 사용한 비교준비예 2 보다 준비예 1 및 준비예 2가 크게 향상된 지질 분해 활성 효과를 가지면서, 세포 독성도 거의 없거나 매우 낮은 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2 : NO 생성 억제율 측정
준비예 1의 분획물에 대한 NO 생성 억제율을 측정하였으며, 마우스 대식세포주인 RAW 264.7 세포를 염증유발 모델로 측정하였다.
측정방법은 RAW 264.7 세포를 2.0×105 cells/dish density로 24 well plate에 분주하여 24시간 동안 Plate에 부착시킨다. 염증반응을 유발하기 위해 1 μg/mL 농도의 LPS (Lipopolysaccharide)와 시험시료를 함유한 새로운 배지를 처리하여 24시간 배양하였다. 그리고, NO 생성량 측정은 RAW 264.7 세포에서 생성되어 배양액에 존재하는 NO 수준을 Griess 반응을 기본으로 하는 NO detection kit (iNtRON)를 사용하여 측정하였다. NO가 존재한다고 추정되는 배양액을 96 well plate에 100 μL씩 분주한 후 N1 버퍼액(Sulfanilamide) 50 μL 넣어 10분간 실온에서 반응시킨다. 이어서 N2 버퍼액(Naphthylethylenediamine) 50 μL를 넣고 10분간 실온에서 반응시킨 후 540 nm에서 흡광도 측정하였다. 각 NO 생성량은 Nitrite standard를 이용하여 얻은 표준검량곡선을 이용하여 산출하였으며, 양성군(Positive control)은 L-NMMA 50 μM을 사용하였다. 그리고, 측정 결과를 하기 표 2 및 표 3에 나타내었으며, 측정 결과는 3회 측정 평균값을 나타낸 것이다. NO 생성 억제율은 하기 수학식 1에 의해 계산한 것이다.
[수학식 1]
NO 생성 억제율(%) = (A-B)/A × 100%
상기 수학식 1에서, A는 분획물 농도가 0 중량%일 때 RAW264.7 세포에서의 NO 생성량(100%)이고, B는 분획물의 특정 농도에서의 RAW264.7 세포에서의 NO 생성량(%)이다.
| 구분 | 농도(중량%) | 평균 NO 생성량 | 표준편차 |
| LPS(-) | 0 | 0.73 | 0.06 |
| LPS (1 μg/mL) |
0 | 24.03 | 0.20 |
| 0.0625 | 22.81 | 0.10 | |
| 0.125 | 22.70 | 0.18 | |
| 0.25 | 22.70 | 0.20 | |
| 0.5 | 23.04 | 0.39 | |
| 1 | 22.67 | 0.16 | |
| L-NMMA 50 μM | 11.48 | 0.10 |
| 구분 | 농도 (중량%) | 평균 NO 생성 억제율(%) |
| LPS (1 μg/mL) |
0 | 0 |
| 0.0625 | 6.26 | |
| 0.125 | 6.82 | |
| 0.25 | 7.07 | |
| 0.5 | 5.33 | |
| 1 | 6.17 | |
| L-NMMA 50 μM | 50.64 |
상기 표 2 ~ 표 3의 측정 결과를 살펴보면, 양성 대조군인 L-NMMA 는 50 μM 농도에서 RAW 264.7 세포의 NO 생성을 50.64%로 저해하는 것으로 확인되었다. 그리고, 준비예 1의 분획물은 0.0625 ~ 1 중량% 범위에서 통계적으로 유의한 (p<0.05) 수준의 NO 생성 저해 활성을 확인할 수 있었다. 이를 통해서 본 발명의 천연 식물 추출물의 분획물이 항염증 효과 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 1 : 국소지방분해용 주사제의 제조
지방분해제로서 준비예 1의 천연식물 추출물의 분획물 6.72 중량%, 콜린 알포세레이트(대원제약) 2.12 중량%, 히알루로니다제(대한뉴팜사의 상품명 리포라제), 아미노필린 및 다이필린을 1 : 0.13 중량비로 혼합한 잔타인 유도체 0.83 중량%, L-카르니틴 2.04 중량%, 페니라민(유한양행) 0.62 중량%, 콜라게나아제 0.51 중량%, L-프롤린 0.26 중량%를 생리 식염수에 용해시켜서 주사제를 제조하였다. 이때, 상기 히알루로니다제는 주사제 1cc 당 45 IU로 포함한다.
실시예 2 및 비교예 1 ~ 3
상기 실시예 1과 동일한 조성물을 사용하여 국소지방분해용 주사제를 제조하되, 하기 표 4와 같이 조성물 함량을 달리하여 주사제를 각각 제조하여 실시예 2 및 비교예 1 ~ 3을 실시하였다.
| 구분(중량%) | 실시예 1 | 실시예 2 | 비교예 1 | 비교예 2 | 비교예3 |
| 천연식물 추출물의 분획물 |
6.72 | 9.89 | 0 | 3.22 | 13.01 |
| 콜린알포세레이트 | 2.12 | 2.12 | 2.12 | 2.12 | 2.12 |
| 히알루로니다제 | 1cc당 45IU | 1cc당 45IU | 1cc당 55IU | 1cc당 45IU | 1cc당 45IU |
| 잔타인 유도체 | 0.83 | 0.83 | 0.83 | 0.83 | 0.83 |
| L-카르니틴 | 2.04 | 2.04 | 2.04 | 2.04 | 2.04 |
| 페니라민 | 0.62 | 0.62 | 0.62 | 0.62 | 0.62 |
| L-프롤린 | 0.26 | 0.26 | 0.26 | 0.26 | 0.26 |
| 생리식염수 | 나머지 잔량 | ||||
실험예 3 : 지방 분해 효과 측정 및 부작용 발생여부 평가
20세 이상의 내원 성인 남녀 중 BMI 25 이상의 복부 비만 환자 주사제 당 각각 8명을 대상으로 상기 실시예 1~2 및 비교예 1~3의 주사제를 복부에 배꼽 기준으로 2 cm의 간격으로 1cc씩 30 포인트에 투여하였으며, 동일한 투여를 1주에 1회 간격으로 1달간 총 4회 주사제를 투약하였다. 그리고, 주사제 최종 투여 후, 한달 경과 시점에서 허리 둘레 감소 수치를 측정하였고, 그 결과의 평균을 하기의 표 5에 나타내었다. 평가 결과는 하기 식 2에 의해 계산한 것이다.
[식 2]
허리둘레 감소율(%) = (A-B)/A×100%
식 2에서, A는 시험참가자의 주사제 주사 전 초기 허리 둘레 평균값(cm)이고, B는 시험참가자의 한달 뒤 허리둘레 평균값(cm)이다.
또한, 시험참가자의 부작용 여부도 평가하였으며, 표 5에 나타내었다.
| 구분 | 한달 뒤 허리둘레 감소율(%) |
부작용 평가(명) | ||
| 부기 | 가려움 | 피부함몰,처짐 | ||
| 실시예 1 | 9.5 | 0 | 0 | 0 |
| 실시예 2 | 11.1 | 0 | 1 | 0 |
| 비교예 1 | 8.5 | 3 | 2 | 2 |
| 비교예 2 | 6.6 | 1 | 2 | 2 |
| 비교예 3 | 9.9 | 0 | 1 | 0 |
상기 표 5의 실험 결과를 살펴보면, 실시예 1 ~ 2 및 비교예 1 ~ 3 모두 지방 분해 효과가 있는 결과를 보였는데, 실시예 1 ~ 2가 가장 우수한 결과를 보이면서 부작용도 거의 없는 결과를 보였다.
이에 반해, 비교예 1은 실시예 1 ~ 2와 비교할 때, 히알루로니다제 함량이 높음에도 불구하고 지방 분해 효과가 상대적으로 낮으면서 부작용도 발생하는 결과를 보였다.
또한, 주사제 내 천연식물 추출물의 분획물을 5 중량% 미만으로 포함하는 비교예 2는 부작용이 증가하는 문제가 있었으며, 주사제 내 천연식물 추출물의 분획물을 12 중량% 초과하여 사용한 비교예 3의 경우, 실시예 2와 비교할 때, 오히려 지방 분해 효과 증대가 낮아지는 결과를 보였다.
상기 발명의 상세한 설명 및 실시예는 단지 본 발명의 예시적인 것으로서, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지 의미 한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다. 그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다.
Claims (4)
- 당귀뿌리 열수 추출물 및 벌개미취 뿌리의 에탄올 추출물을 1 : 1.0 ~ 3.0 중량비로 포함하는 혼합 추출물의 분획물을 포함하는 지방세포 분해제 5.2 ~ 10.0 중량%; 콜린 알포세레이트(Choline Alphoscerate) 1.5 ~ 3.5 중량%, 히알루로니다제(hyaluronidase), 아미노필린(aminophylline) 및 다이필린(diphylline)을 1 : 0.1 ~ 0.3 중량비로 포함하는 잔타인(xanthine) 유도체 0.10 ~ 1.50 중량%, L-카르니틴(carnitine) 0.8 ~ 3.6 중량%, 페니라민(Peniramin) 0.3 ~ 2.7 중량%, 콜라게나아제(collagenase), L-프롤린(L-proline) 0.10 ~ 1.00 중량% 및 100 중량% 중 나머지 잔량의 생리 식염수를 포함하며,
상기 히알루로니다제는 주사제 조성물 1cc 당 15 ~ 80 IU로 포함하고,
상기 분획물은, 상기 혼합 추출물의 클로로포름 분획물을 감압 농축하여 수득한 농축물 수득하는 1단계; 상기 농축물을 실리카-겔 컬럼으로 컬럼 크로마트그래피를 수행하여 아세톤 및 헥산을 1 : 12~16 부피비인 이동상 용매의 용출물을 수득하는 2단계; 및 2단계의 용출물을 실리카-겔 컬럼으로 컬럼 크로마트그래피를 수행하여 메탄올 및 클로로포름을 1 : 3~4 부피비인 이동상 용매의 용출물을 수득 및 정제하는 3단계;를 포함하는 공정을 수행하여 제조한 것을 특징으로 하는 국소지방분해용 주사제 조성물.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220186755A KR102588877B1 (ko) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 국소지방분해용 주사제 조성물 및 이의 투여방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220186755A KR102588877B1 (ko) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 국소지방분해용 주사제 조성물 및 이의 투여방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102588877B1 true KR102588877B1 (ko) | 2023-10-13 |
Family
ID=88289751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220186755A KR102588877B1 (ko) | 2022-12-28 | 2022-12-28 | 국소지방분해용 주사제 조성물 및 이의 투여방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102588877B1 (ko) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190075004A (ko) * | 2017-12-20 | 2019-06-28 | 서울대학교산학협력단 | 데커신 또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 함유하는 복부내장지방 감소용 식품 조성물 또는 약학 조성물 |
| KR102165993B1 (ko) | 2020-05-07 | 2020-10-16 | 김동현 | 국소 지방 제거용 주사제 조성물 |
| KR102201133B1 (ko) | 2020-01-31 | 2021-01-11 | 진로사 | 피부 노화 방지 및 국소 지방 분해용 조성물 |
| KR20210021333A (ko) * | 2019-06-14 | 2021-02-25 | 대한민국(농촌진흥청장) | 벌개미취 추출물을 유효성분으로 포함하는 항비만용 조성물 |
| KR102223095B1 (ko) * | 2020-10-26 | 2021-03-04 | 전은혜 | 지방분해주사용 약학적 조성물 및 그의 용도 |
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2022
- 2022-12-28 KR KR1020220186755A patent/KR102588877B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190075004A (ko) * | 2017-12-20 | 2019-06-28 | 서울대학교산학협력단 | 데커신 또는 데커시놀 안젤레이트를 유효성분으로 함유하는 복부내장지방 감소용 식품 조성물 또는 약학 조성물 |
| KR20210021333A (ko) * | 2019-06-14 | 2021-02-25 | 대한민국(농촌진흥청장) | 벌개미취 추출물을 유효성분으로 포함하는 항비만용 조성물 |
| KR102201133B1 (ko) | 2020-01-31 | 2021-01-11 | 진로사 | 피부 노화 방지 및 국소 지방 분해용 조성물 |
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