KR102564592B1 - 평가 방법, 평가 장치, 평가 프로그램 제품, 평가 시스템, 및 단말 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 신뢰성 높은 정보를 제공할 수 있는 평가 방법 등을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 실시형태에서는 평가 대상의 혈액 중의 호모아르기닌, GABA, 3-Me-His, ADMA, 스페르민, 스페르미딘, 시스타티오닌, 사르코신, aAiBA, bAiBA, 푸트레신, N-아세틸-L-lys, 하이포타우린, bABA, 에틸글리신 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한다.

Description

평가 방법, 평가 장치, 평가 프로그램 제품, 평가 시스템, 및 단말 장치{Evaluation Method, Evaluation Device, Evaluation Program, Evaluation System, and Terminal Device}
본 발명은 평가 방법, 평가 장치, 평가 프로그램 제품, 평가 시스템, 및 단말 장치에 관한 것이다.
일본에서 폐암에 의한 사망은 2003년에 남자 41634명, 여자 15086명으로 전체의 암으로 인한 사망의 18.3%를 차지하고, 남자는 암으로 인한 사망의 제1위로 되어 있다. 여성은 암으로 인한 사망의 3위이지만 해마다 증가하고 있으며 머지않아 제1위가 되는 것이 확실시되고 있는 상황이다.
폐암은 치료가 어려운 암이며, 발견되었을 때에는 이미 진행되고 있어 수술을 할 수 없는 것이 절반 이상 있는 것이 현실이다. 한편, 초기(I 내지 II기) 폐암의 5년 생존율은 50% 이상, 특히 IA기 폐암(종양이 3cm 이하로 림프절 전이, 주위 장기로의 침윤이 없는 것)에서는 5년 생존율은 약 90%이여서, 조기 발견이 폐암 치료에 있어서 중요하다.
폐암의 진단은 X-ray 사진, CT(computer tomography), MRI(magnetic resonance imaging), PET(positron emission computerized-tomography) 등 화상에 의한 것, 객담 세포진, 기관지경에 의한 폐 생검, 경피침에 의한 폐 생검, 시험 개흉 또는 흉강경에 의한 폐 생검 등이 있다.
그러나, 화상에 의한 진단은 확정 진단이 되지 않고, 예를 들면 흉부 X선 검사(간접 촬영)에서의 유소견율은 20%인데 반해, 특이도는 0.1%이고, 유소견자의 대부분은 위양성(false-positive)이다.　 또한 검출 감도도 낮고, 후생노동성의 검토 결과에서는 간접 촬영 검사의 경우 약 80%의 폐암 발증자는 흉부 X선 검사에서는 간과되었다는 보고도 있다. 특히, 초기의 폐암에서는 이러한 방법으로는 검출 감도, 검출 특이도 모두 더욱 낮아질 것으로 우려된다.　 한편, 흉부 X선 검사에서는 피험자의 방사선 피폭의 문제도 있다.　 한편, CT, MRI, PET 등은 설비, 비용면에서 집단 검진에서 실시하기에는 문제가 있다.
또한, 객담 세포진은 20 내지 30%의 환자의 확정 진단밖에 가능하지 않다. 기관지경, 경피침, 시험 개흉 및 흉강경에 의한 폐 생검은 확정 진단이 되지만, 침습도가 높은 검사이고, 화상 진단에 의해 폐암 의심이 있는 환자 전원에게 폐 생검을 시행하는 것은 실제적이지 않다. 　또한 이러한 침습적 진단은 환자의 고통을 수반하는 등의 부담이 있고, 또한 검사에 의한 출혈 등의 리스크도 발생할 수 있다. 　바라는 것은 폐암 발증의 가능성이 높은 피험자를, 침습이 적은 방법으로 선택하고, 폐 생검에 의해 폐암의 확정 진단을 얻어 치료의 대상으로 하는 것이, 환자에 대한 신체적 부담 및 비용 대비 효과의 면에서 바람직하다.
그러나, LC-MS나 LC-MS/MS와 같은 측정 기기의 개발에 의해, 아미노산보다 혈액 중 농도가 낮은 대사물도 폐암 환자에서 이의 혈액 중 농도가 변동하고 있는 것이 밝혀지고 있다.　 예를 들면 특허문헌 1에 의하면 폐암 환자의 혈청 중 ADMA 농도가 상승한다는 보고가 있다. 　특허문헌 2에 의하면 폐암 환자의 혈청 중 사르코신 농도가 상승한다는 보고가 있다.
또한, 혈중 아미노산의 농도가 암 발증에 의해 변화하는 것에 대해서는 알려져 있으며, 예를 들면 시노베르(Cynober)(비특허문헌 1)에 의하면, 예를 들면 글루타민은 주로 산화 에너지원으로서, 아르기닌은 질소 산화물이나 폴리아민의 전구체로서, 메티오닌은 암세포가 메티오닌 흡수능의 활성화에 의해, 각각 암세포에서의 소비량이 증가한다는 보고가 있다. 　또한, 프로엔자(Proenza) 등(비특허문헌 2) 및 카시노(Cascino)(비특허문헌 3)에 의하면, 폐암 환자의 혈장 중 아미노산 조성은 정상인과 다른 것이 보고되어 있다. 　또한, 예를 들면 로드리게스(Rodriguez) 등(비특허문헌 4)에 의하면 암세포와 접촉한 골수세포에서는 아르기나제 I의 유전자 발현, 효소 활성의 상승이 인정되고, 그 결과로서 혈장 중의 아르기닌 농도가 저하된다는 보고가 있다.
또한, 아미노산 농도를 사용하여 폐암의 상태를 평가하는 방법에 관한 특허문헌 3이 공개되어 있다.　 또한, 아미노산 농도와 생체 상태를 관련짓는 방법에 관한 특허문헌 4 내지 6이 공개되어 있다.
특허문헌 1: 국제공개 제2011/096210호 특허문헌 2: 일본 공개특허공보 특개2011-247869호 특허문헌 3: 국제공개 제2008/016111호 특허문헌 4: 국제공개 제2004/052191호 특허문헌 5: 국제공개 제2006/098192호 특허문헌 6: 국제공개 제2009/054351호
비특허문헌 1: Cynober, L. ed., Metabolic and therapeutic aspects of amino acids in clinical nutrition. 2nd ed., CRC Press. 비특허문헌 2: Proenza, A.M., J. Oliver, A. Palou and P. Roca, Breast and lung cancer are associated with a decrease in blood cell amino acid content. J Nutr Biochem, 2003. 14(3): p. 133-8. 비특허문헌 3: Cascino, A., M. Muscaritoli, C. Cangiano, L. Conversano, A. Laviano, S. Ariemma, M.M. Meguid and F. Rossi Fanelli, Plasma amino acid imbalance in patients with lung and breast cancer. Anticancer Res, 1995. 15(2): p. 507-10. 비특허문헌 4: Rodriguez, P.C., C.P. Hernandez, D. Quiceno, S.M. Dubinett, J. Zabaleta, J.B. Ochoa, J. Gilbert and A.C. Ochoa, Arginase I in myeloid suppressor cells is induced by COX-2 in lung carcinoma. J Exp Med, 2005. 202(7): p. 931-9.
그러나, 지금까지 혈액 중의 대사물을 종양 마커로 하여 폐암을 진단하는 기술 개발은 행하여지지 않고 있거나 실용화되어 있지 않다는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기를 감안하여 이루어진 것으로, 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 신뢰성 높은 정보를 제공할 수 있는 평가 방법, 평가 장치, 평가 프로그램 제품, 평가 시스템, 및 단말 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상술한 과제를 해결하여 목적을 달성하기 위해, 본 발명에 따른 평가 방법은 평가 대상의 혈액 중 15종류의 대사물(호모아르기닌(Homoarginine), GABA(γ-아미노부티르산)(γ-aminobutyric acid), 3-Me-His(3-메틸-히스티딘)(3-methyl-histidine), ADMA(비대칭성 디메틸아르기닌)(asymmetric dimethylarginine), 스페르민(Spermine), 스페르미딘(Spermidine), 시스타티오닌(Cystathionine), 사르코신(Sarcosine), aAiBA(α-아미노-이소부티르산)(α-amino-iso-butyric acid), bAiBA(β-아미노-이소부티르산)(β-amino-iso-butyric acid), 푸트레신(Putrescine), N-아세틸-L-lys(N-아세틸-L-라이신)(N-Acetyl-L-lysine), 하이포타우린(Hypotaurine), bABA(β-아미노부티르산)(β-aminobutyric acid), 에틸글리신(Ethylglycine)) 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 스텝을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 방법은, 상기의 평가 방법에 있어서, 상기 평가 스텝은, 평가 대상의 혈액 중 19종류의 아미노산(Asn, His, Thr, Ala, Cit, Arg, Tyr, Val, Met, Lys, Trp, Gly, Pro, Orn, Ile, Leu, Phe, Ser, Gln) 중 적어도 하나의 농도값을 추가로 사용하는 것을 특징으로 한다.
여기서, 본 명세서에서는 각종 아미노산을 주로 약칭으로 표기하지만, 이들의 정식 명칭은 이하와 같다.
(약칭) (정식 명칭)
Ala　 알라닌 (Alanine)
Arg 아르기닌 (Arginine)
Asn 아스파라긴 (Asparagine)
Cit 시트룰린 (Citrulline)
Gln 글루타민 (Glutamine)
Gly 글리신 (Glycine)
His 히스티딘 (Histidine)
Ile 이소류신 (Isoleucine)
Leu 류신 (Leucine)
Lys 라이신 (Lysine)
Met 메티오닌 (Methionine)
Orn 오르니틴 (Ornithine)
Phe 페닐알라닌 (Phenylalanine)
Pro 프롤린 (Proline)
Ser 세린 (Serine)
Thr 트레오닌 (Threonine)
Trp 트립토판 (Tryptophan)
Tyr 티로신 (Tyrosine)
Val 발린 (Valine)
또한, 본 발명에 따른 평가 방법은, 상기의 평가 방법에 있어서, 상기 평가 스텝에서는 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수(explanatory variable)를 포함하는 식(이하에서는 평가식이라고 기재하는 경우가 있음)을 추가로 사용하여, 상기 식의 값(이하에서는 평가식의 값 또는 평가값이라고 기재하는 경우가 있음)을 산출함으로써, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 방법은, 상기의 평가 방법에 있어서, 상기 평가 스텝에서는 평가 대상의 혈액 중 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값을 추가로 사용하고, 상기 식은 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 장치는 제어부를 구비한 평가 장치로서, 상기 제어부는 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 수단을 구비한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 방법은 제어부를 구비한 정보 처리 장치에 의해 실행되는 평가 방법으로서, 상기 제어부에서 실행되는, 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 스텝을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 프로그램 제품은, 제어부를 구비한 정보 처리 장치가 평가 방법을 실행하게 하는, 프로그램화된 명령을 포함하는 일시적이지 않는 컴퓨터 판독 가능 매체를 갖는 평가 프로그램 제품으로서, 상기 제어부에서 실행하기 위한, 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 스텝을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 기록 매체는, 일시적이지 않는 컴퓨터 판독 가능 기록 매체로서, 정보 처리 장치에서 상기 평가 방법을 실행하기 위한 프로그램화된 명령을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 시스템은, 제어부를 구비한 평가 장치와, 제어부를 구비하고, 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값에 관한 농도 데이터를 제공하는 단말 장치를, 네트워크를 개재하여 서로 통신 가능하게 접속하여 구성된 평가 시스템으로서, 상기 단말 장치의 상기 제어부는, 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터를 상기 평가 장치로 송신하는 농도 데이터 송신 수단과, 상기 평가 장치로부터 송신된 상기 평가 대상에서의 폐암의 상태에 관한 평가 결과를 수신하는 결과 수신 수단을 구비하며, 상기 평가 장치의 상기 제어부는, 상기 단말 장치로부터 송신된 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터를 수신하는 농도 데이터 수신 수단과, 상기 농도 데이터 수신 수단에서 수신한 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 상기 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 수단과, 상기 평가 수단에서 얻어진 상기 평가 결과를 상기 단말 장치로 송신하는 결과 송신 수단을 구비한 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 단말 장치는, 제어부를 구비한 단말 장치로서, 상기 제어부는, 평가 대상에서의 폐암의 상태에 관한 평가 결과를 취득하는 결과 취득 수단을 구비하고, 상기 평가 결과는 상기 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한 결과인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 단말 장치는, 상기의 단말 장치에 있어서, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 장치와 네트워크를 개재하여 통신 가능하게 접속하여 구성되어 있으며, 상기 제어부는, 상기 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 상기 농도값에 관한 농도 데이터를 상기 평가 장치로 송신하는 농도 데이터 송신 수단을 추가로 구비하고, 상기 결과 취득 수단은 상기 평가 장치로부터 송신된 상기 평가 결과를 수신하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 평가 장치는, 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값에 관한 농도 데이터를 제공하는 단말 장치와의 네트워크를 개재하여 통신 가능하게 접속된 제어부를 구비한 평가 장치로서, 상기 제어부는, 상기 단말 장치로부터 송신된 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터를 수신하는 농도 데이터 수신 수단과, 상기 농도 데이터 수신 수단에서 수신한 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 상기 농도값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 수단과, 상기 평가 수단에서 얻어진 평가 결과를 상기 단말 장치로 송신하는 결과 송신 수단을 구비한 것을 특징으로 한다.
본 발명에 의하면, 평가 대상의 혈액 중 상기 15종류의 대사물 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하기 때문에, 폐암의 상태를 알 수 있고 참고가 될 수 있는 신뢰성 높은 정보를 제공할 수 있다는 효과를 나타낸다.
도 1은 제1 실시형태의 기본 원리를 나타낸 원리 구성도이다.
도 2는 제2 실시형태의 기본 원리를 나타낸 원리 구성도이다.
도 3은 본 시스템의 전체 구성의 일례를 나타낸 도면이다.
도 4는 본 시스템의 전체 구성의 다른 일례를 나타낸 도면이다.
도 5는 본 시스템의 평가 장치(100)의 구성의 일례를 나타낸 블록도이다.
도 6은 이용자 정보 파일(106a)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다.
도 7은 농도 데이터 파일(106b)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다.
도 8은 지표 상태 정보 파일(106c)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다.
도 9는 지정 지표 상태 정보 파일(106d)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다.
도 10은 평가식 파일(106e1)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다.
도 11은 평가 결과 파일(106f)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다.
도 12는 평가부(102i)의 구성을 나타낸 블록도이다.
도 13은 본 시스템의 클라이언트 장치(200)의 구성의 일례를 나타낸 블록도이다.
도 14는 본 시스템의 데이터베이스 장치(400)의 구성의 일례를 나타낸 블록도이다.
도 15는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 16은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.
도 17은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.
도 18은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 19는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 20은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 21은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 22는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 23은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 24는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 25는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 26은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 27은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 28은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 29는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 30은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 31은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 32는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 33은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 34는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 35는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 36은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 37은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 38은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 39는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 40은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 41은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 42는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 43은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 44는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 45는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 46은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 47은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 48은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 49는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 50은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 51은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 52는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 53은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 54는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 55는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 56은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 57은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 58은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 59는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 60은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 61은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 62는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 63은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 64는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 65는 정상인의 풀 혈장(pool plasma) 및 폐암 환자의 풀 혈장을 측정했을 때의 크로마토그램을 나타낸 도면이다.　
도 66은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 67은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 68은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 69는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 70은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 71은 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.　
도 72는 로지스틱 회귀식의 일람을 나타낸 도면이다.
이하에, 본 발명에 따른 평가 방법의 실시형태(제1 실시형태) 및 본 발명에 따른 평가 장치, 평가 방법, 평가 프로그램 제품, 평가 시스템 및 단말 장치의 실시형태(제2 실시형태)를 도면에 기초하여 상세히 설명한다.　 또한, 본 발명은 이들 실시형태에 의해 한정되는 것은 아니다.
[제1 실시형태]
[1-1.　제1 실시형태의 요약]
여기서는 제1 실시형태의 개요에 대해 도 1을 참조하여 설명한다.　 도 1은 제1 실시형태의 기본 원리를 나타낸 원리 구성도이다.
우선, 평가 대상(예를 들면 동물이나 인간 등의 개체)에서 채취한 혈액(예를 들면 혈장, 혈청 등을 포함함) 중 물질(「상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산」 중 적어도 하나를 포함하는 혈중 물질)의 농도값에 관한 농도 데이터를 취득한다(스텝 S11).
또한, 스텝 S11에서는, 예를 들면, 농도값 측정을 실시하는 기업 등이 측정한 상기 혈중 물질에 관한 농도 데이터를 취득해도 좋다. 　또한 평가 대상에서 채취한 혈액으로부터, 예를 들면 이하의 (A), (B) 또는 (C) 등의 측정 방법에 의해 상기 혈중 물질의 농도값을 측정함으로써 상기 혈중 물질의 농도값에 관한 농도 데이터를 취득해도 좋다.　 여기서, 상기 혈중 물질의 농도값의 단위는 예를 들면 몰 농도, 중량 농도 또는 효소 활성이어도 좋고, 이들 농도에 임의의 상수를 가감승제함으로써 얻어지는 것이어도 좋다.
(A) 채취한 혈액 샘플을 원심함으로써 혈액으로부터 혈장을 분리한다. 　모든 혈장 샘플은 농도값의 측정시까지 -80℃에서 동결 보존한다. 　농도값 측정시에는 아세토니트릴을 첨가하여 제단백질 처리를 실시한 후, 표식 시약(3-아미노피리딜-N-하이드록시석신이미딜 카바메이트)을 사용하여 전치 칼럼(pre-column) 유도체화하고, 그리고, 액체 크로마토그래프 질량 분석계(LC/MS)에 의해 농도값을 분석한다(국제공개 제2003/069328호, 국제공개 제2005/116629호 참조).
(B) 채취한 혈액 샘플을 원심함으로써 혈액으로부터 혈장을 분리한다. 　모든 혈장 샘플은 농도값의 측정시까지 -80℃에서 동결 보존한다. 　농도값 측정시에는 설포살리실산을 첨가하여 제단백질 처리를 실시한 후, 닌하이드린 시약을 사용한 포스트 컬럼(post-column) 유도체화법을 원리로 한 아미노산 분석계에 의해 농도값을 분석한다.
(C) 채취한 혈액 샘플을 막이나 MEMS(Micro Electro Mechanical Systems) 기술 또는 원심 분리의 원리를 사용하여 혈구 분리하여 혈액으로부터 혈장 또는 혈청을 분리한다. 　혈장 또는 혈청 취득 후 즉시 농도값의 측정을 실시하지 않는 혈장 또는 혈청 샘플은 농도값의 측정시까지 -80℃에서 동결 보존한다. 　농도값 측정시에는 효소나 압타머 등의, 표적으로 하는 혈중 물질과 반응 또는 결합하는 분자 등을 사용하고, 기질 인식에 따라 증감하는 물질이나 분광학적 값을 정량 등을 함으로써 농도값을 분석한다.
이어서, 스텝 S11에서 취득한 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값을, 폐암의 상태를 평가하기 위한 평가값으로 사용하여, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한다(스텝 S12). 　또한, 스텝 S12를 실행하기 전에, 스텝 S11에서 취득한 농도 데이터로부터 결손값이나 벗어난 값 등의 데이터를 제거해도 좋다.
이상, 제1 실시형태에 따르면, 스텝 S11에서는 평가 대상의 농도 데이터를 취득하고, 스텝 S12에서는, 스텝 S11에서 취득한 평가 대상의 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값을 평가값으로 사용하여 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한다. 이로써, 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 신뢰성 높은 정보를 제공할 수 있다.
또한, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 평가 대상에 대한 폐암의 상태를 반영한 것이라고 결정해도 좋고, 또한 농도값을 예를 들면 이하에 예시한 방법 등으로 변환하고, 변환 후의 값이 평가 대상에 대한 폐암의 상태를 반영한 것이라고 결정해도 좋다. 환언하면, 농도값 또는 변환 후의 값 그 자체를 평가 대상에 대한 폐암의 상태에 관한 평가 결과로 취급해도 좋다.
농도값이 취할 수 있는 범위가 소정 범위(예를 들면 0.0에서 1.0까지의 범위, 0.0에서 10.0까지의 범위, 0.0에서 100.0까지의 범위, 또는 -10.0에서 10.0까지의 범위 등)에 들어가도록 하기 위함 등, 예를 들면, 농도값에 대해 임의의 값을 가감승제하거나, 농도값을 소정의 변환 수법(예를 들면, 지수 변환, 대수 변환, 각 변환, 제곱근 변환, 프로빗 변환(probit transformation), 역수 변환, Box-Cox 변환, 또는 파워 변환 등)으로 변환하거나, 또한 농도값에 대해 이들 계산을 조합하여 실시함으로써 농도값을 변환해도 좋다.　 예를 들면, 농도값을 지수로 하고 네이피어(Napier) 수를 베이스로 하는 지수 함수의 값(구체적으로는 폐암의 상태가 소정의 상태(예를 들면, 기준치를 초과한 상태 등)인 확률 p를 정의했을 때의 자연 대수 ln(p/(1-p))가 농도값과 동일하다고 한 경우에서의 p/(1-p)의 값)를 더 산출해도 좋고, 또한 산출한 지수 함수의 값을 1과 당해 값의 합으로 나눈 값(구체적으로는 확률 p의 값)을 더 산출해도 좋다.
또한, 특정한 조건시의 변환 후의 값이 특정한 값이 되도록 농도값을 변환해도 좋다. 예를 들면, 특이도가 80%일 때의 변환 후의 값이 5.0이 되고 또한 특이도가 95%일 때의 변환 후의 값이 8.0이 되도록 농도값을 변환해도 좋다.
또한 각 대사물 및 각 아미노산마다 농도 분포를 정규분포화한 후, 평균 50, 표준 편차 10이 되도록 편차치화해도 좋다.
또한, 이들 변환은 남녀별이나 연령별로 실시해도 좋다.
또한, 모니터 등의 표시 장치 또는 종이 등의 물리 매체에 시인 가능하게 표시되는 소정의 스케일 위에서의 소정의 마크 위치에 관한 위치 정보를, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값, 또는 당해 농도값을 변환한 경우에는 그 변환 후의 값을 사용하여 생성하며, 생성한 위치 정보는 평가 대상에 대한 폐암의 상태를 반영한 것이라고 결정해도 좋다. 　또한, 소정의 스케일이란 폐암의 상태를 평가하기 위한 것이며, 예를 들면, 눈금이 표시된 스케일로서, 「농도값 또는 변환 후의 값이 취할 수 있는 범위, 또는 당해 범위의 부분」에서의 상한값과 하한값에 대응하는 눈금이 적어도 표시된 것 등이다. 　또한 소정의 마크란 농도값 또는 변환 후의 값에 대응하는 것으로, 예를 들면, 동그라미표 또는 별표 등이다.
또한, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 소정값(평균값±1SD, 2SD, 3SD, N 분위점, N 퍼센타일 또는 임상적 유의가 인정된 컷오프값 등)보다 낮거나 소정값 이하인 경우 또는 소정값 이상이거나 소정값보다 높은 경우에, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가해도 좋다. 　이때, 농도값 그 자체가 아니라 농도 편차값(각 대사물 및 각 아미노산마다 남녀별로 농도 분포를 정규분포화한 후, 평균 50, 표준 편차 10이 되도록 편차치화한 값)을 사용해도 좋다. 　예를 들면, 농도 편차값이 평균값 -2SD 미만인 경우(농도 편차값 < 30의 경우) 또는 농도 편차값이 평균값 +2SD보다 높은 경우(농도 편차값 > 70의 경우)에, 평가 대상에 대해 폐암 상태를 평가해도 좋다.
또한, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값 및, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식을 사용하여 식의 값을 산출함으로써, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가해도 좋다.
또한, 산출한 식의 값이 평가 대상에 대한 폐암의 상태를 반영한 것이라고 결정해도 좋고, 또한 식의 값을 예를 들면 이하에 예시한 수법 등으로 변환하고, 변환 후의 값이 평가 대상에 대한 폐암의 상태를 반영한 것이라고 결정해도 좋다. 　환언하면, 식의 값 또는 변환 후의 값 그 자체를 평가 대상에 대한 폐암의 상태에 관한 평가 결과로 취급해도 좋다.
평가식의 값이 취할 수 있는 범위가 소정 범위(예를 들면 0.0에서 1.0까지의 범위, 0.0에서 10.0까지의 범위, 0.0에서 100.0까지의 범위, 또는 -10.0에서 10.0까지의 범위 등)에 들어가도록 하기 위함 등, 예를 들면, 평가식의 값에 대해 임의의 값을 가감승제하거나 평가식의 값을 소정의 변환 수법(예를 들면, 지수 변환, 대수 변환, 각 변환, 제곱근 변환, 프로빗 변환, 역수 변환, Box-Cox 변환, 또는 파워 변환 등)으로 변환하거나, 또는 평가식의 값에 대해 이들 계산을 조합하여 실시함으로써 평가식의 값을 변환해도 좋다. 　예를 들면, 평가식의 값을 지수로 하고 네이피어 수를 베이스로 하는 지수 함수의 값(구체적으로는 폐암의 상태가 소정의 상태(예를 들면, 기준치를 초과한 상태 등)인 확률 p를 정의했을 때의 자연 대수 ln(p/(1-p))가 평가식의 값과 동일하다고 한 경우에서의 p/(1-p)의 값)를 더 산출해도 좋고, 또한 산출한 지수 함수의 값을 1과 당해 값의 합으로 나눈 값(구체적으로는 확률 p값)을 더 산출해도 좋다.
또한 특정한 조건시의 변환 후의 값이 특정한 값이 되도록 평가식의 값을 변환해도 좋다. 　예를 들면, 특이도가 80%일 때의 변환 후의 값이 5.0이 되고 또한 특이도가 95%일 때의 변환 후의 값이 8.0이 되도록 평가식의 값을 변환해도 좋다.
또한, 평균 50, 표준 편차 10이 되도록 편차값화해도 좋다.
또한, 이들 변환은 남녀별과 연령별로 해도 좋다.
또한, 본 명세서에서의 평가값은 평가식의 값 자체라도 좋고, 평가식의 값을 변환한 후의 값이라도 좋다.
또한 모니터 등의 표시 장치 또는 종이 등의 물리 매체에 시인 가능하게 표시되는 소정의 스케일 위에서의 소정의 마크 위치에 관한 위치 정보를, 식의 값 또는 당해 식의 값을 변환한 경우에는 그 변환 후의 값을 사용하여 생성하며, 생성한 위치 정보는 평가 대상에 대한 폐암의 상태를 반영한 것이라고 결정해도 좋다. 또한, 소정의 스케일이란 폐암의 상태를 평가하기 위한 것이며, 예를 들면, 눈금이 표시된 스케일로서, 「식의 값 또는 변환 후의 값이 취할 수 있는 범위, 또는 당해 범위의 일부」에서의 상한값과 하한값에 대응하는 눈금이 적어도 표시된 것 등이다. 또한 소정의 마크란 식의 값 또는 변환 후의 값에 대응하는 것으로, 예를 들면, 동그라미표 또는 별표 등이다.
또한, 평가 대상이 폐암에 걸려 있을 가능성의 정도를 정성적으로 평가해도 좋다. 구체적으로는 「상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값 및 미리 설정된 하나 또는 복수의 임계값」 또는 「상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 평가식, 및 미리 설정된 하나 또는 복수의 임계값」을 사용하여, 평가 대상을, 폐암에 걸려있을 가능성의 정도를 적어도 고려하여 정의된 복수의 구분 중 어느 하나로 분류해도 좋다. 또한, 복수의 구분에는, 폐암에 걸려있을 가능성의 정도가 높은 대상(예를 들면, 폐암에 걸려있다고 간주하는 대상)을 속하게 하기 위한 구분(예를 들면, 실시예에 기재한 랭크 C 등), 폐암에 걸려있을 가능성의 정도가 낮은 대상(예를 들면, 폐암에 걸려있지 않다고 간주하는 대상)을 속하게 하기 위한 구분(예를 들면, 실시예에 기재한 랭크 A 등), 및 폐암에 걸려있을 가능성의 정도가 중간 정도인 대상을 속하게 하기 위한 구분(예를 들면, 실시예에 기재한 랭크 B 등)이 포함되어 있어도 좋다. 또한 복수의 구분에는, 폐암에 걸려있을 가능성의 정도가 높은 대상을 속하게 하기 위한 구분(예를 들면, 실시예에 기재한, 폐암 구분 등), 및 폐암에 걸려있을 가능성의 정도가 낮은 대상을 속하게 하기 위한 구분(예를 들면, 실시예에 기재한 정상일 가능성이 높은 대상(예를 들면 정상이라고 간주하는 대상)을 포함시키기 위한 정상 구분 등)이 포함되어 있어도 좋다. 또한 농도값 또는 식의 값을 소정의 수법으로 변환하고, 변환 후의 값을 사용하여 평가 대상을 복수의 구분 중 어느 하나로 분류해도 좋다.
또한, 식의 형식은 특별히 불문하지만, 예를 들면, (1) 최소 제곱법에 기초한 중회귀식, 선형 판별식, 주성분 분석, 정준 판별 분석 등의 선형 모델, (2) 최우법에 기초한 로지스틱 회귀, Cox 회귀 등의 일반화 선형 모형, (3) 일반화 선형 모델에 더하여 개체간의 차이, 시설간의 차이 등 변량 효과를 고려한 일반화 선형 혼합 모델, (4) K-means법, 계층적 클러스터 분석 등 클러스터 분석으로 작성된 식, (5) MCMC(마르코프 연쇄 몬테카를로법), 베이지안 네트워크, 계층 베이지안 법 등 베이지안 통계에 기초하여 작성된 식, (6) 서포트 벡터 머신이나 결정목 등 클래스 분류에 의해 작성된 식, (7) 분수식 등 상기의 카테고리에 속하지 않는 수법에 의해 작성된 식, 및 (8) 다른 형식의 식의 합으로 표시되는 식 중 어느 하나라도 좋다.
여기서, 평가식으로서 채용하는 식을, 예를 들면, 본 출원인에 의한 국제출원인 국제공개 제2004/052191호에 기재된 방법 또는 본 출원인에 의한 국제출원인 국제공개 제2006/098192호에 기재된 방법으로 작성해도 좋다. 또한, 이들 방법으로 얻어진 식이면, 입력 데이터로서의 농도 데이터에서의 대사물 및/또는 아미노산의 농도값의 단위에 의하지 않고, 당해 식을 폐암의 상태를 평가하는데 적합하게 사용할 수 있다.
여기서, 중회귀식, 다중 로지스틱 회귀식, 정준 판별 함수 등에 있어서는, 각 설명 변수에 계수 및 상수항이 추가되지만, 이 계수 및 상수항은 바람직하게는 실수라면 상관없고, 보다 바람직하게는 데이터로부터 상기의 각종 분류를 행하기 위해 얻어진 계수 및 상수항의 99% 신뢰 구간의 범위에 속하는 값이면 상관없고, 더욱 바람직하게는 데이터로부터 상기의 각종 분류를 행하기 위해 얻어진 계수 및 상수항의 95% 신뢰 구간의 범위에 속하는 값이면 상관없다. 또한 각 계수의 값 및 그 신뢰 구간은 그것을 실수배한 것이라도 좋고, 상수항의 값 및 그 신뢰 구간은 그것에 임의의 실상수를 가감승제한 것이어도 좋다. 로지스틱 회귀식, 선형 판별식, 중회귀식 등을 평가식으로 사용하는 경우, 상기 식의 선형 변환(상수의 가산, 상수배) 및 상기 식의 단조 증가(감소) 변환(예를 들면 logit 변환 등)은 평가 성능을 바꾸는 것은 아니고 변환 전과 동등하기 때문에, 이들의 변환이 수행된 후의 것을 사용해도 좋다.
또한, 분수식이란, 당해 분수식의 분자가 설명 변수 A, B, C, ...의 합으로 표시되고 및/또는 당해 분수식의 분모가 설명 변수 a, b, c, ...의 합으로 표시되는 것이다. 또한 분수식에는 이러한 구성의 분수식 α, β, γ, ...의 합(예를 들면 α+β와 같은 것)도 포함된다. 또한 분수식에는 분할된 분수식도 포함된다. 또한, 분자나 분모에 사용되는 설명 변수에는 각각 적당한 계수가 붙어도 상관없다. 또한 분자나 분모에 사용되는 설명 변수는 중복되어도 상관없다. 또한 각 분수식에 적당한 계수가 붙어도 상관없다. 또한 각 설명 변수의 계수의 값이나 상수항의 값은 실수라면 상관없다. 어느 분수식과 당해 분수식에서 분자의 설명 변수와 분모의 설명 변수가 서로 교체된 것으로는, 목적 변수(objective variable)와의 상관 음양의 부호가 대체로 역전하지만, 이들 상관성은 유지되고, 따라서 평가 성능도 동등하다고 볼 수 있으므로, 분수식에는 분자의 설명 변수와 분모의 설명 변수가 서로 교체된 것도 포함된다.
그리고, 폐암의 상태를 평가할 때, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값 이외에, 다른 생체 정보에 관한 값(예를 들면, 이하에 예시한 값 등)을 추가로 사용하여도 상관없다. 또한, 평가식으로서 채용하는 식에는 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수 이외에, 다른 생체 정보에 관한 값(예를 들면, 이하에 예시한 값 등)이 대입되는 하나 또는 복수의 설명 변수를 추가로 포함하고 있어도 좋다.
1.　아미노산 이외의 다른 혈중 대사물(아미노산 대사물·당류·지질 등), 단백질, 펩타이드, 미네랄, 호르몬 등의 농도값
2.　알부민, 총 단백, 트리글리세리드(중성 지방), HbA1c, 당화알부민, 인슐린 저항성 지수, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 아밀라아제, 총 빌리루빈, 크레아티닌, 추산 사구체 여과율(eGFR), 요산, GOT(AST), GPT(ALT), GGTP(γ-GTP), 글루코오스(혈당치), CRP(C 반응성 단백), 적혈구, 헤모글로빈, 헤마토크리트, MCV, MCH, MCHC, 백혈구, 혈소판 수 등의 혈액 검사치
3.　초음파 에코, X선, CT(Computer Tomography), MRI(Magnetic Resonance Imaging), 내시경상 등의 화상 정보로부터 얻어진 값
4.　연령, 신장, 체중, BMI, 허리 둘레, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 성별, 흡연 정보, 식사 정보, 음주 정보, 운동 정보, 스트레스 정보, 수면 정보, 가족의 병력 정보, 질환력 정보(당뇨병 등) 등의 생체 지표에 관한 값
[제2 실시형태]
[2-1.　제2 실시형태의 요약]
여기서는 제2 실시형태의 개요에 대해 도 2를 참조하여 설명한다. 도 2는 제2 실시형태의 기본 원리를 나타낸 원리 구성도이다. 또한, 본 제2 실시형태의 설명에서는 상술한 제1 실시형태와 중복되는 설명을 생략하는 경우가 있다. 특히 여기서는, 폐암의 상태를 평가할 때에, 평가식의 값 또는 그 변환 후의 값을 사용하는 케이스를 일례로서 기재하고 있지만, 예를 들면, 「상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산」 중 적어도 하나의 농도값 또는 그 변환 후의 값(예를 들면 농도 편차값 등)을 사용해도 좋다.
제어부는 (i) 혈액 중 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값에 관한 미리 취득한 평가 대상(예를 들면 동물이나 인간 등의 개체)의 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값, 및 (ii) 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 미리 기억부에 기억된 식을 사용하여 식의 값을 산출함으로써, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한다(스텝 S21).
이상, 제2 실시형태에 따르면, 스텝 S21에서는, (i) 평가 대상의 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값, 및 (ii) 평가식으로서 기억부에 기억된 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식을 사용하여 평가식의 값을 산출함으로써, 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한다. 이로써, 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 신뢰성 높은 정보를 제공할 수 있다.
여기서, 평가식 작성 처리(스텝 1 내지 스텝 4)의 개요에 대해 상세히 설명한다. 또한 여기서 설명하는 처리는 어디까지나 일례이며, 평가식의 작성 방법은 이것으로 한정되지 않는다.
우선, 제어부는 농도 데이터와 폐암의 상태를 나타내는 지표에 관한 지표 데이터를 포함하는 미리 기억부에 기억된 지표 상태 정보로부터 소정의 식 작성 수법에 기초하여, 평가식의 후보인 후보식(예를 들면, y = a1x1 + a2x2 + ... + anxn, y: 지표 데이터, xi: 농도 데이터, ai: 상수, i = 1, 2, ..., n)을 작성한다(스텝 1). 또한, 사전에 지표 상태 정보로부터 결손값이나 벗어난 값 등을 갖는 데이터를 제거해도 좋다.
또한, 스텝 1에서 지표 상태 정보로부터, 복수의 다른 식 작성 수법(주성분 분석이나 판별 분석, 서포트 벡터 머신, 중회귀 분석, Cox 회귀 분석, 로지스틱 회귀 분석, K-means법, 클러스터 분석, 결정목 등의 다변량 분석에 관한 것을 포함함)을 병용하여 복수의 후보식을 작성해도 좋다. 구체적으로는, 다수의 정상군및 폐암군에서 얻은 혈액을 분석하여 얻은 농도 데이터 및 지표 데이터로 구성된 다변량 데이터인 지표 상태 정보에 대하여, 복수의 다른 알고리즘을 이용하여 복수군의 후보식을 동시 병행적으로 생성해도 좋다. 예를 들면, 상이한 알고리즘을 이용하여 판별 분석 및 로지스틱 회귀 분석을 동시에 실시하여 2개의 상이한 후보식을 작성해도 좋다. 또한, 주성분 분석을 실시하여 작성한 후보식을 이용하여 지표 상태 정보를 변환하고, 변환한 지표 상태 정보에 대해 판별 분석을 실시함으로써 후보식을 작성해도 좋다. 그에 따라, 최종적으로 최적의 평가식을 작성할 수 있다.
여기서, 주성분 분석을 사용하여 작성한 후보식은, 모든 농도 데이터의 분산을 최대로 하는 각 설명 변수를 포함하는 1차식이다. 또한, 판별 분석을 사용하여 작성한 후보식은, 각 군 내의 분산의 합의, 전체 농도 데이터의 분산에 대한 비를 최소로 하는 각 설명 변수를 포함하는 고차식(지수나 대수를 포함함)이다. 또한, 서포트 벡터 머신을 사용하여 작성한 후보식은, 군 사이의 경계를 최대로 하는 각 설명 변수를 포함하는 고차식(커널 함수를 포함함)이다. 또한 중회귀 분석을 사용하여 작성한 후보식은, 모든 농도 데이터로부터의 거리의 합을 최소로 하는 각 설명 변수를 포함하는 고차 식이다. 또한, Cox 회귀 분석을 사용하여 작성한 후보식은, 대수 해저드 비를 포함하는 선형 모델이고, 그 모델의 우도(尤度)를 최대로 하는 각 설명 변수와 그 계수를 포함하는 1차식이다. 또한, 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 작성한 후보식은, 확률의 대수 오즈(logarithmic odds)를 나타내는 선형 모델이고, 그 확률의 우도를 최대로 하는 각 설명 변수를 포함하는 1차식이다. 또한 K-means법이란, 각 농도 데이터의 k개 근방을 탐색하고, 근방점이 속하는 군 중에서 가장 많은 것을 그 데이터의 소속군으로 정의하고, 입력된 농도 데이터가 속하는 군이 정의된 군과 가장 합치하는 설명 변수를 선택하는 수법이다. 또한, 클러스터 분석이란, 모든 농도 데이터 중에서 가장 가까운 거리에 있는 점끼리를 클러스터링(군화)하는 수법이다. 또한, 결정목이란, 설명 변수에 서열을 붙여서, 서열이 상위인 설명 변수가 취할 수 있는 패턴으로부터 농도 데이터의 군을 예측하는 수법이다.
평가식 작성 처리의 설명으로 돌아가서, 제어부는 스텝 1에서 작성한 후보식을 소정의 검증 수법에 기초하여 검증(상호 검증)한다(스텝 2). 후보식의 검증은 스텝 1에서 작성한 각 후보식에 대해 서로 실시한다.
또한, 스텝 2에서 부트 스트랩법(bootstrap method)법, 홀드 아웃법(holdout method), N-폴드법(N-fold method), 리브원아웃법(leave-one-out method) 등 중 적어도 하나에 기초하여 후보식의 판별율, 감도, 특이도, 정보량 기준, ROC_AUC(수신자 특성 곡선의 곡선하 면적) 등 중 적어도 하나에 관해 검증해도 좋다. 이로써, 지표 상태 정보나 평가 조건을 고려한 예측성 또는 완건성(頑健性)이 높은 후보식을 작성할 수 있다.
여기서 판별율이란, 본 실시형태에 따른 폐암 평가 수법으로, 진정한 상태가 음성인 평가 대상(예를 들면, 폐암에 걸려 있지 않은 평가 대상)을 정확하게 음성으로 평가하고, 진정한 상태가 양성인 평가 대상(예를 들면, 폐암에 걸려 있는 평가 대상)을 정확하게 양성으로 평가하고 있는 비율이다. 또한 감도란, 본 실시형태에 따른 폐암 평가 수법으로, 진정한 상태가 양성인 평가 대상을 정확하게 양성으로 평가하고 있는 비율이다. 또한, 특이도란, 본 실시형태에 따른 폐암 평가 수법으로, 진정한 상태가 음성인 평가 대상을 정확하게 음성으로 평가하고 있는 비율이다. 또한 아카이케(Akaike) 정보량 기준이란, 회귀 분석 등의 경우에 관측 데이터가 통계 모델에 어느 정도 일치하는지를 나타내는 기준이고, 「-2×(통계 모델의 최대 대수 우도) + 2×(통계 모델의 자유 파라미터수)」로 정의되는 값이 최소가 되는 모델을 가장 좋다고 판단한다. 또한, ROC_AUC(수신자 특성 곡선의 곡선하 면적)는, 2차원 좌표 위에 (x, y) = (1-특이도, 감도)를 플롯하여 작성되는 곡선인 수신자 특성 곡선(ROC)의 곡선하 면적으로서 정의되고, ROC_AUC의 값은 완전한 판별에서는 1이 되고, 이 값이 1에 가까울수록 판별성이 높은 것을 나타낸다. 또한, 예측성이란, 후보식의 검증을 반복함으로써 얻어진 판별율이나 감도, 특이성을 평균한 것이다. 또한, 완건성이란, 후보식의 검증을 반복함으로써 얻어진 판별율이나 감도, 특이성의 분산이다.
평가식 작성 처리의 설명으로 돌아가서, 제어부는 소정의 변수 선택 수법에 기초하여 후보식의 설명 변수를 선택함으로써, 후보식을 작성할 때에 사용하는 지표 상태 정보에 포함되는 농도 데이터의 조합을 선택한다(스텝 3). 설명 변수의 선택은 스텝 1에서 작성한 각 후보식에 대해 실시해도 좋다. 이로써 후보식의 설명 변수를 적절하게 선택할 수 있다. 그리고, 스텝 3에서 선택한 농도 데이터를 포함하는 지표 상태 정보를 사용하여 다시 스텝 1을 실행한다.
또한, 스텝 3에서, 스텝 2에서의 검증 결과로부터 스텝와이즈법(stepwise method), 베스트패스법(best path method), 근방탐색법(local search method), 유전적 알고리즘(genetic algorithm) 중 적어도 하나에 기초하여 후보식의 설명 변수를 선택해도 좋다.
여기서 베스트패스법이란, 후보식에 포함되는 설명 변수를 하나씩 순차적으로 줄여가고, 후보식이 부여하는 평가 지표를 최적화함으로써 설명 변수를 선택하는 방법이다.
평가식 작성 처리의 설명으로 돌아가서, 제어부는 상술한 스텝 1, 스텝 2 및 스텝 3을 반복 실시하고, 이로써 축적한 검증 결과에 기초하여 복수의 후보식 중에서 평가식으로서 채용하는 후보식을 선출함으로써, 평가식을 작성한다(스텝 4). 또한, 후보식의 선출에는, 예를 들면, 동일한 식 작성 수법으로 작성한 후보식 중에서 최적인 것을 선출하는 경우와, 모든 후보식 중에서 최적인 것을 선출하는 경우가 있다.
이상 설명한 바와 같이, 평가식 작성 처리에서는, 지표 상태 정보에 기초하여 후보식의 작성, 후보식의 검증 및 후보식의 설명 변수의 선택에 관한 처리를 일련의 흐름으로 체계화(시스템화)하여 실행함으로써, 폐암의 평가에 최적인 평가식을 작성할 수 있다. 환언하면, 평가식 작성 처리에서는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나를 포함하는 혈중 물질의 농도를 다변량의 통계 분석에 사용하고, 최적이며 로버스트(robust)한 설명 변수의 조합을 선택하기 위해 변수 선택법과 크로스밸리데이션(cross-validation)을 조합하여 평가 성능이 높은 평가식을 추출한다.
[2-2.　제2 실시형태의 구성]
여기서는, 제2 실시형태에 따른 평가 시스템(이하에서는 본 시스템이라고 기재하는 경우가 있음)의 구성에 대하여, 도 3 내지 도 14를 참조하여 설명한다. 또한 본 시스템은 어디까지나 일례이며, 본 발명은 이것으로 한정되지 않는다. 특히 여기서는, 폐암의 상태를 평가할 때에, 평가식의 값 또는 그 변환 후의 값을 사용하는 케이스를 일례로서 설명하고 있지만, 예를 들면, 「상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산」 중 적어도 하나의 농도값 또는 그 변환 후의 값(예를 들면, 농도 편차값 등)을 사용해도 좋다.
우선, 본 시스템의 전체 구성에 대해 도 3 및 도 4를 참조하여 설명한다. 도 3은 본 시스템의 전체 구성의 일례를 나타낸 도면이다. 또한, 도 4는 본 시스템의 전체 구성의 다른 일례를 나타낸 도면이다. 본 시스템은, 도 3에 나타낸 바와 같이, 평가 대상인 개체에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 장치(100)와, 혈액 중의 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나를 포함하는 혈중 물질의 농도값에 관한 개체의 농도 데이터를 제공하는 클라이언트 장치(200)(본 발명의 단말 장치에 상당함)를, 네트워크(300)를 개재하여 서로 통신 가능하게 접속하여 구성되어 있다.
또한, 본 시스템은, 도 4에 나타낸 바와 같이, 평가 장치(100)나 클라이언트 장치(200) 외에, 평가 장치(100)에서 평가식을 작성할 때에 사용하는 지표 상태 정보나, 폐암의 상태를 평가할 때에 사용하는 평가식 등을 격납한 데이터베이스 장치(400)를, 네트워크(300)를 개재하여 통신 가능하게 접속하여 구성되어 있다. 이에 의해, 네트워크(300)를 개재하여 평가 장치(100)로부터 클라이언트 장치(200)나 데이터베이스 장치(400)로, 또는 클라이언트 장치(200)나 데이터베이스 장치(400)로부터 평가 장치(100)로, 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 정보 등이 제공된다. 여기서, 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 정보란, 예를 들면, 인간을 포함한 생물의 폐암의 상태에 관한 특정한 항목에 대해 측정한 값에 관한 정보 등이다. 또한, 폐암의 상태를 아는데 있어서 참고가 되는 정보는 평가 장치(100)나 클라이언트 장치(200)나 다른 장치(예를 들면 각종의 계측 장치 등)에서 생성되어, 주로 데이터베이스 장치(400)에 축적된다.
이어서, 본 시스템의 평가 장치(100)의 구성에 대해 도 5 내지 도 12를 참조하여 설명한다. 도 5는 본 시스템의 평가 장치(100)의 구성의 일례를 나타낸 블록도이고, 당해 구성 중 본 발명에 관계하는 부분만을 개념적으로 나타내고 있다.
평가 장치(100)는 (I) 당해 평가 장치를 통괄적으로 제어하는 CPU(Central Processing Unit) 등의 제어부(102)와, (II) 라우터 등의 통신 장치 및 전용선 등의 유선 또는 무선의 통신 회선을 개재하여 당해 평가 장치를 네트워크(300)에 통신 가능하게 접속하는 통신 인터페이스부(104)와, (III) 각종의 데이터베이스나 테이블이나 파일 등을 격납하는 기억부(106)와, (IV) 입력 장치(112)나 출력 장치(114)에 접속하는 입출력 인터페이스부(108)로 구성되어 있고, 이들 각 부는 임의의 통신로를 개재하여 서로 통신 가능하게 접속되어 있다. 여기서, 평가 장치(100)는 각종의 분석 장치(예를 들면 아미노산 분석 장치 등)와 동일 하우징으로 구성되어도 좋다. 예를 들면, 혈액 중 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나를 포함하는 소정의 혈중 물질의 농도값을 산출(측정)·출력(인쇄나 모니터 표시 등)하는 구성(하드웨어 및 소프트웨어)을 구비한 소형 분석 장치에 있어서, 후술하는 평가부(102i)를 추가로 구비하고, 당해 평가부(102i)에서 얻어진 결과를 상기 구성을 사용하여 출력하는 것을 특징으로 하는 것도 좋다.
기억부(106)는 스토리지 수단이며, 예를 들면, RAM(Random Acess Memory) 및 ROM(Read Only Memory) 등의 메모리 장치나, 하드 디스크와 같은 고정 디스크 드라이브, 플렉시블 디스크, 광 디스크 등을 사용할 수 있다. 기억부(106)에는, OS(Operating System)와 협동하여 CPU에 명령을 내려, 각종 처리를 행하기 위한 컴퓨터 프로그램이 기록되어 있다. 기억부(106)는, 도시된 바와 같이, 이용자 정보 파일(106a)과, 농도 데이터 파일(106b)과, 지표 상태 정보 파일(106c)과, 지정 지표 상태 정보 파일(106d)과, 평가식 관련 정보 데이터베이스(106e)와, 평가 결과 파일(106f)을 격납한다.
이용자 정보 파일(106a)은 이용자에 관한 이용자 정보를 격납한다. 도 6은 이용자 정보 파일(106a)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다. 이용자 정보 파일(106a)에 격납되는 정보는, 도 6에 나타낸 바와 같이, 이용자를 일의적으로 식별하기 위한 이용자 ID(identification)와, 이용자가 정당한 자인지 여부를 인증하기 위한 이용자 패스워드와, 이용자의 성명과, 이용자가 소속하는 소속처를 일의적으로 식별하기 위한 소속처 ID와, 이용자가 소속하는 소속처의 부문을 일의적으로 식별하는 부문 ID와, 부문명과, 이용자의 전자 메일 어드레스를 상호 관련지어 구성되어 있다.
도 5로 돌아가서, 농도 데이터 파일(106b)은 혈액 중 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나를 포함하는 혈중 물질의 농도값에 관한 농도 데이터를 격납한다. 도 7은 농도 데이터 파일(106b)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다. 농도 데이터 파일(106b)에 격납되는 정보는, 도 7에 나타낸 바와 같이, 평가 대상인 개체(샘플)를 일의적으로 식별하기 위한 개체 번호와, 농도 데이터를 상호 관련지어 구성되어 있다. 여기서, 도 7에서는 농도 데이터를 수치, 즉 연속 척도로 취급하고 있지만, 농도 데이터는 명의 척도나 순서 척도라도 좋다. 또한, 명의 척도나 순서 척도의 경우, 각각의 상태에 대해 임의의 수치를 부여함으로써 해석해도 좋다. 또한, 농도 데이터에 다른 생체 정보에 관한 값(상기 참조)을 조합해도 좋다.
도 5로 돌아가서, 지표 상태 정보 파일(106c)은 평가식을 작성할 때에 사용하는 지표 상태 정보를 격납한다. 도 8은 지표 상태 정보 파일(106c)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다. 지표 상태 정보 파일(106c)에 격납되는 정보는, 도 8에 나타낸 바와 같이, 개체 번호와, 폐암의 상태를 나타내는 지표(지표 T1, 지표 T2, 지표 T3 ...)에 관한 지표 데이터(T)와, 농도 데이터를 상호 관련지어 구성되어 있다. 여기서, 도 8에서는 지표 데이터 및 농도 데이터를 수치(즉 연속 척도)로서 취급하고 있지만, 지표 데이터 및 농도 데이터는 명의 척도나 순서 척도라도 좋다. 또한, 명의 척도나 순서 척도의 경우, 각각의 상태에 대해 임의의 수치를 부어함으로써 해석해도 좋다. 또한 지표 데이터는 폐암 상태의 마커가 되는 이미 알려진 지표 등이고, 수치 데이터를 사용해도 좋다.
도 5로 돌아가서, 지정 지표 상태 정보 파일(106d)은 후술하는 지표 상태 정보 지정부(102g)에서 지정한 지표 상태 정보를 격납한다. 도 9는 지정 지표 상태 정보 파일(106d)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다. 지정 지표 상태 정보 파일(106d)에 격납되는 정보는, 도 9에 나타낸 바와 같이, 개체 번호와, 지정한 지표 데이터와, 지정한 농도 데이터를 상호 관련지어 구성되어 있다.
도 5로 돌아가서, 평가식 관련 정보 데이터베이스(106e)는 후술하는 평가식 작성부(102h)에서 작성한 평가식을 격납하는 평가식 파일(106e1)로 구성된다.
평가식 파일(106e1)은 평가식을 격납한다. 도 10은 평가식 파일(106e1)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다. 평가식 파일(106e1)에 격납되는 정보는, 도 10에 나타낸 바와 같이, 랭크와, 평가식(도 10에서는 Fp(Homo,...), Fp(Homo, GABA, Asn), Fk(Homo, GABA, Asn,...) 등)과, 각 식 작성 수법에 대응하는 임계값과, 각 평가식의 검증 결과(예를 들면 각 평가식의 평가값)를 상호 관련지어 구성되어 있다. 또한 「Homo」라는 문자는 호모아르기닌을 의미하는 것이다.
도 5로 돌아가서, 평가 결과 파일(106f)은 후술하는 평가부(102i)에서 얻어진 평가 결과를 격납한다. 도 11은 평가 결과 파일(106f)에 격납되는 정보의 일례를 나타낸 도면이다. 평가 결과 파일(106f)에 격납되는 정보는 평가 대상인 개체(샘플)를 일의적으로 식별하기 위한 개체 번호와, 미리 취득한 개체의 농도 데이터와, 폐암의 상태에 관한 평가 결과(예를 들면, 후술하는 산출부(102i1)에서 산출한 평가식의 값, 후술하는 변환부(102i2)에서 평가식의 값을 변환한 후의 값, 후술하는 생성부(102i3)에서 생성한 위치 정보, 또는 후술하는 분류부(102i4)에서 얻어진 분류 결과 등)와 상호 관련지어 구성되어 있다.
도 5로 돌아가서, 기억부(106)에는, 상술한 정보 이외에 기타 정보로서, 웹 사이트를 클라이언트 장치(200)에 제공하기 위한 각종 웹 데이터나, CGI 프로그램 등이 기록되어 있다. 웹 데이터로서는 후술하는 각종 웹 페이지를 표시하기 위한 데이터 등이 있고, 이들 데이터는, 예를 들면 HTML(HyperText Markup Language)이나 XML(Extensible Markup Language)로 기술된 텍스트 파일로서 형성되어 있다. 또한 웹 데이터를 작성하기 위한 부품용 파일이나 작업용 파일이나 기타 일시적인 파일 등도 기억부(106)에 기억된다. 기억부(106)는, 필요에 따라, 클라이언트 장치(200)에 송신하기 위한 음성을 WAVE 형식이나 AIFF(Audio Interchange File Format) 형식과 같은 음성 파일로 격납하거나, 정지 화면이나 동영상을 JPEG(Joint Photographic Experts Group) 형식이나 MPEG2(Moving Picture Experts Group phase 2) 형식과 같은 화상 파일로 격납할 수 있다.
통신 인터페이스부(104)는 평가 장치(100)와 네트워크(300)(또는 라우터 등의 통신 장치) 사이에서의 통신을 매개한다. 즉, 통신 인터페이스부(104)는 다른 단말과 통신 회선을 개재하여 데이터를 통신하는 기능을 갖는다.
입출력 인터페이스부(108)는 입력 장치(112)나 출력 장치(114)에 접속한다. 여기서, 출력 장치(114)에는 모니터(가정용 텔레비전을 포함함) 외에, 스피커나 프린터를 사용할 수 있다(또한, 이하에서는 출력 장치(114)를 모니터(114)로 기재하는 경우가 있음). 입력 장치(112)에는 키보드나 마우스나 마이크 외에, 마우스와 협동하여 포인팅 디바이스 기능을 실현하는 모니터를 사용할 수 있다.
제어부(102)는 OS(Operating System) 등의 제어 프로그램·각종 처리 절차 등을 규정한 프로그램·소요 데이터 등을 격납하기 위한 내부 메모리를 가져, 이들 프로그램에 기초하여 다양한 정보 처리를 실행한다. 제어부(102)는, 도시된 바와 같이, 크게 나누어 요구 해석부(102a)와 열람 처리부(102b)와 인증 처리부(102c)와 전자 메일 생성부(102d)와 웹 페이지 생성부(102e)와 수신부(102f)와 지표 상태 정보 지정부(102g)와 평가식 작성부(102h)와 평가부(102i)와 결과 출력부(102j)와 송신부(102k)를 구비하고 있다. 제어부(102)는, 데이터베이스 장치(400)로부터 송신된 지표 상태 정보나 클라이언트 장치(200)로부터 송신된 농도 데이터에 대하여, 결손값이 있는 데이터의 제거·벗어난 값이 많은 데이터의 제거·결손값이 있는 데이터가 많은 설명 변수의 제거 등의 데이터 처리도 실시한다.
요구 해석부(102a)는 클라이언트 장치(200)나 데이터베이스 장치(400)로부터의 요구 내용을 해석하고, 그 해석 결과에 따라 제어부(102)의 각 부로 처리를 보낸다. 열람 처리부(102b)는 클라이언트 장치(200)로부터의 각종 화면의 열람 요구를 받아, 이들 화면의 웹 데이터의 생성이나 송신을 행한다. 인증 처리부(102c)는 클라이언트 장치(200)나 데이터베이스 장치(400)로부터의 인증 요구를 받아, 인증 판단을 행한다. 전자 메일 생성부(102d)는 각종의 정보가 포함된 전자 메일을 생성한다. 웹 페이지 생성부(102e)는 이용자가 클라이언트 장치(200)에서 열람하는 웹 페이지를 생성한다.
수신부(102f)는 클라이언트 장치(200)나 데이터베이스 장치(400)로부터 송신된 정보(구체적으로는 농도 데이터나 지표 상태 정보, 평가식 등)를 네트워크(300)를 개재하여 수신한다. 지표 상태 정보 지정부(102g)는 평가식을 작성함에 있어서 대상으로 하는 지표 데이터 및 농도 데이터를 지정한다.
평가식 작성부(102h)는 수신부(102f)에서 수신한 지표 상태 정보나 지표 상태 정보 지정부(102g)에서 지정한 지표 상태 정보에 기초하여 평가식을 작성한다. 또한, 평가식이 미리 기억부(106)의 소정의 기억 영역에 격납되어 있는 경우에는, 평가식 작성부(102h)는 기억부(106)로부터 원하는 평가식을 선택함으로써 평가식을 작성해도 좋다. 또한 평가식 작성부(102h)는 평가식을 미리 격납한 다른 컴퓨터 장치(예를 들면 데이터베이스 장치(400))로부터 원하는 평가식을 선택하여 다운로드함으로써 평가식을 작성해도 좋다.
도 5로 돌아가서, 평가부(102i)는 사전에 얻어진 식(예를 들면, 평가식 작성부(102h)에서 작성한 평가식, 또는 수신부(102f)에서 수신한 평가식 등) 및 수신부(102f)에서 수신한 개체의 농도 데이터에 포함되는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값을 사용하여 평가식의 값을 산출함으로써, 개체에 대해 폐암의 상태를 평가한다. 또한, 평가부(102i)는 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값 또는 당해 농도값의 변환 후의 값(예를 들면 농도 편차값)을 사용하여 개체에 대해 폐암의 상태를 평가해도 좋다.
여기서, 평가부(102i)의 구성에 대해 도 12를 참조하여 설명한다. 도 12는 평가부(102i)의 구성을 나타낸 블록도이고, 당해 구성 중 본 발명에 관계하는 부분만을 개념적으로 나타내고 있다. 평가부(102i)는 산출부(102i1)와, 변환부(102i2)와, 생성부(102i3)와, 분류부(102i4)를 추가로 구비하고 있다.
산출부(102i1)는 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값, 및 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값이 대입되는 설명 변수를 적어도 포함하는 평가식을 사용하여, 평가식의 값을 산출한다. 또한, 평가부(102i)는 산출부(102i1)에서 산출한 평가식의 값을 평가 결과로서 평가 결과 파일(106f)의 소정의 기억 영역에 격납해도 좋다.
변환부(102i2)는 산출부(102i1)에서 산출한 평가식의 값을 예를 들면 상술한 변환 수법 등으로 변환한다. 또한, 평가부(102i)는 변환부(102i2)에서 변환한 후의 값을 평가 결과로서 평가 결과 파일(106f)의 소정의 기억 영역에 격납해도 좋다. 또한 변환부(102i2)는 농도 데이터에 포함되어 있는, 상기 15종류의 대사물 및 상기 19종류의 아미노산 중 적어도 하나의 농도값을, 예를 들면 상술한 변환 수법 등으로 변환해도 좋다.
생성부(102i3)는 모니터 등의 표지 장치 또는 종이 등의 물리 매체에 시인 가능하게 표시되는 소정의 스케일 위에서의 소정의 마크 위치에 관한 위치 정보를, 산출부(102i1)에서 산출한 식의 값 또는 변환부(102i2)에서 변환한 후의 값(농도값 또는 당해 농도값의 변환 후의 값이라도 좋다)을 사용하여 생성한다. 또한, 평가부(102i)는 생성부(102i3)에서 생성한 위치 정보를 평가 결과로서 평가 결과 파일(106f)의 소정의 기억 영역에 격납해도 좋다.
분류부(102i4)는 산출부(102i1)에서 산출한 평가식의 값 또는 변환부(102i2)에서 변환한 후의 값(농도값 또는 당해 농도값의 변환 후의 값이라도 좋다)을 사용하여, 개체를 폐암에 걸려 있을 가능성 정도를 적어도 고려하여 정의된 복수의 구분 중 어느 하나로 분류한다.
도 5로 돌아가서, 결과 출력부(102j)는 제어부(102)의 각 처리부에서의 처리 결과(평가부(102i)에서 얻어진 평가 결과를 포함함) 등을 출력 장치(114)로 출력한다.
송신부(102k)는 개체의 농도 데이터의 송신원의 클라이언트 장치(200)에 대해 평가 결과를 송신하거나, 데이터베이스 장치(400)에 대해 평가 장치(100)에서 작성한 평가식이나 평가 결과를 송신한다.
이어서, 본 시스템의 클라이언트 장치(200)의 구성에 대해 도 13을 참조하여 설명한다. 도 13은 본 시스템의 클라이언트 장치(200)의 구성의 일례를 나타낸 블록도이고, 당해 구성 중 본 발명에 관계하는 부분만을 개념적으로 나타내고 있다.
클라이언트 장치(200)는 제어부(210)와 ROM(220)과 HD(Hard Disk)(230)와 RAM(240)과 입력 장치(250)와 출력 장치(260)와 입출력 IF(270)와 통신 IF(280)로 구성되어 있고, 이들 각 부는 임의의 통신로를 개재하여 통신 가능하게 접속되어 있다.
제어부(210)는 웹 브라우저(211), 전자 메일러(212), 수신부(213), 송신부(214)를 구비하고 있다. 웹 브라우저(211)는 웹 데이터를 해석하고, 해석한 웹 데이터를 후술하는 모니터(261)에 표시하는 브라우즈 처리를 행한다. 또한, 웹 브라우저(211)에는 스트림 영상의 수신·표시·피드백 등을 실시하는 기능을 구비한 스트림 플레이어 등의 각종 소프트웨어를 플러그인해도 좋다. 전자 메일러(212)는 소정의 통신 규약(예를 들면, SMTP(Simple Mail Transfer Protocol)이나 POP3(Post Office Protocol version 3) 등)에 따라 전자 메일의 송수신을 행한다. 수신부(213)는 통신 IF(280)를 개재하여, 평가 장치(100)로부터 송신된 평가 결과 등의 각종 정보를 수신한다. 송신부(214)는 통신 IF(280)를 개재하여, 개체의 농도 데이터 등의 각종 정보를 평가 장치(100)로 송신한다.
입력 장치(250)는 키보드나 마우스나 마이크 등이다. 또한, 후술하는 모니터(261)도 마우스와 협동하여 포인팅 디바이스 기능을 실현한다. 출력 장치(260)는 통신 IF(280)를 개재하여 수신한 정보를 출력하는 출력 수단이며, 모니터(가정용 텔레비전을 포함함)(261) 및 프린터(262)를 포함한다. 이 밖에 출력 장치(260)에 스피커 등을 설치해도 좋다. 입출력 IF(270)는 입력 장치(250)나 출력 장치(260)에 접속한다.
통신 IF(280)는 클라이언트 장치(200)와 네트워크(300)(또는 라우터 등의 통신 장치)를 통신 가능하게 접속한다. 환언하면, 클라이언트 장치(200)는 모뎀이나 TA(Terminal Adapter)나 라우터 등의 통신 장치 및 전화 회선을 개재하여, 또는 전용선을 개재하여 네트워크(300)에 접속된다. 이에 의해, 클라이언트 장치(200)는 소정의 통신 규약에 따라 평가 장치(100)에 액세스할 수 있다.
여기서, 프린터·모니터·이미지 스캐너 등의 주변 장치를 필요에 따라 접속한 정보 처리 장치(예를 들면, 이미 알려진 퍼스널 컴퓨터·워크스테이션·가정용 게임 장치·인터넷 TV(Television)·PHS(Personal Handyphone System) 단말·휴대 단말·이동체 통신 단말·PDA(Personal Digital Assistants) 등의 정보 처리 단말 등)에, 웹 데이터의 브라우징 기능이나 전자 메일 기능을 실현시키는 소프트웨어(프로그램, 데이터 등을 포함함)를 실장함으로써, 클라이언트 장치(200)를 실현해도 좋다.
또한, 클라이언트 장치(200)의 제어부(210)는, 제어부(210)에서 행하는 처리의 전부 또는 임의의 일부를, CPU 및 당해 CPU에서 해석하여 실행하는 프로그램으로 실현해도 좋다. ROM(220) 또는 HD(230)에는, OS(Operating System)와 협동하여 CPU에 명령을 내리고, 각종 처리를 행하기 위한 컴퓨터 프로그램이 기록되어 있다. 　당해 컴퓨터 프로그램은 RAM(240)에 로딩됨으로써 실행되고, CPU와 협동하여 제어부(210)를 구성한다. 또한 당해 컴퓨터 프로그램은, 클라이언트 장치(200)와 임의의 네트워크를 개재하여 접속되는 어플리케이션 프로그램 서버에 기록되어도 좋고, 클라이언트 장치(200)는 필요에 따라 그 전부 또는 일부를 다운로드해도 좋다. 또한, 제어부(210)에서 행하는 처리의 전부 또는 임의의 일부를 와이어드 로직 등에 의한 하드웨어로 실현해도 좋다.
여기서, 제어부(210)는, 평가 장치(100)의 제어부(102)에 구비되어 있는 평가부(102i)가 갖는 기능과 같은 기능을 갖는 평가부(210a)(산출부(210a1), 변환부(210a2), 생성부(210a3), 및 분류부(210a4)를 포함함)를 구비하고 있어도 좋다. 그리고, 제어부(210)에 평가부(210a)가 구비되어 있는 경우에는, 평가부(210a)는, 평가 장치(100)로부터 송신된 평가 결과에 포함되어 있는 정보에 따라, 변환부(210a2)에서 식의 값을 변환하거나, 생성부(210a3)에서 식의 값 또는 변환 후의 값(농도값 또는 당해 농도값의 변환 후의 값이라도 좋다)에 대응하는 위치 정보를 생성하거나, 분류부(210a4)에서 식의 값 또는 변환 후의 값(농도값 또는 당해 농도값의 변환 후의 값이라도 좋다)을 사용하여 개체를 복수의 구분 중 어느 하나로 분류해도 좋다.
이어서, 본 시스템의 네트워크(300)에 대해 도 3, 도 4를 참조하여 설명한다. 네트워크(300)는 평가 장치(100)와 클라이언트 장치(200)와 데이터베이스 장치(400)를 상호 통신 가능하게 접속하는 기능을 갖고, 예를 들면 인터넷이나 인트라넷이나 LAN(Local Area Network)(유선/무선 둘 다를 포함함) 등이다. 또한, 네트워크(300)는 VAN(Value Added Network)이나 퍼스넘 컴퓨터 통신망이나, 공중 전화망(아날로그/디지털 둘 다를 포함함)이나, 전용 회선망(아날로그/디지털 둘 다를 포함함)이나, CATV(Community Antenna Television)망이나, 휴대 회선 교환망 또는 휴대 패킷 교환망(IMT2000(International Mobile Telecommunication 2000) 방식, GSM(등록 상표)(Global System for Mobile Communications) 방식 또는 PDC(Personal Digital Cellular)/PDC-P 방식 등을 포함함)이나, 무선 호출망이나, Bluetooth(등록 상표) 등의 국소 무선망이나, PHS망이나, 위성 통신망(CS(Communication Satellite), BS(Broadcasting Satellite) 또는 ISDB(Integrated Services Digital Broadcasting) 등을 포함함) 등이라도 좋다.
다음으로, 본 시스템의 데이터베이스 장치(400)의 구성에 대해 도 14을 참조하여 설명한다. 도 14는 본 시스템의 데이터베이스 장치(400)의 구성의 일례를 나타낸 블록도이고, 당해 구성 중 본 발명에 관계하는 부분만을 개념적으로 나타내고 있다.
데이터베이스 장치(400)는 평가 장치(100) 또는 당해 데이터베이스 장치에서 평가식을 작성할 때에 사용하는 지표 상태 정보나, 평가 장치(100)에서 작성한 평가식, 평가 장치(100)에서의 평가 결과 등을 격납하는 기능을 갖는다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 데이터베이스 장치(400)는 (I) 당해 데이터베이스 장치를 통괄적으로 제어하는 CPU 등의 제어부(402)와, (II) 라우터 등의 통신 장치 및 전용선 등의 유선 또는 무선의 통신 회로를 개재하여 당해 데이터베이스 장치를 네트워크(300)에 통신 가능하게 접속하는 통신 인터페이스부(404)와, (III) 각종의 데이터베이스나 테이블이나 파일(예를 들면 웹 페이지용 파일) 등을 격납하는 기억부(406)와, (IV) 입력 장치(412)나 출력 장치(414)에 접속하는 입출력 인터페이스부(408)로 구성되어 있고, 이들 각 부는 임의의 통신로를 개재하여 서로 통신 가능하게 접속되어 있다.
기억부(406)는 스토리지 수단이며, 예를 들면, RAMㆍROM 등의 메모리 장치나, 하드 디스크와 같은 고정 디스크 드라이브나, 플렉시블 디스크나, 광 디스크 등을 사용할 수 있다. 기억부(406)에는 각종 처리에 사용하는 각종 프로그램 등을 격납한다. 통신 인터페이스부(404)는 데이터베이스 장치(400)와 네트워크(300)(또는 라우터 등 통신 장비) 사이에서의 통신을 매개한다. 즉, 통신 인터페이스부(404)는, 다른 단말과 통신 회선을 개재하여 데이터를 통신하는 기능을 갖는다. 입출력 인터페이스부(408)는 입력 장치(412)나 출력 장치(414)에 접속한다. 여기서, 출력 장치(414)에는, 모니터(가정용 텔레비전을 포함함) 외에, 스피커나 프린터를 사용할 수 있다(또한, 이하에서 출력 장치(414)를 모니터(414)로 기재하는 경우가 있음). 또한, 입력 장치(412)에는, 키보드나 마우스나 마이크 외에, 마우스와 협동하여 포인팅 디바이스 기능을 실현하는 모니터를 사용할 수 있다.
제어부(402)는 OS(Operating System) 등의 제어 프로그램·각종 처리 절차 등을 규정한 프로그램·소요 데이터 등을 격납하기 위한 내부 메모리를 갖고, 이들 프로그램에 기초하여 다양한 정보 처리를 실행한다. 제어부(402)는, 도시된 바와 같이, 크게 나누어 요구 해석부(402a)와 열람 처리부(402b)와 인증 처리부(402c)와 전자 메일 생성부(402d)와 웹 페이지 생성부(402e)와 송신부(402f)를 구비하고 있다.
요구 해석부(402a)는 평가 장치(100)로부터의 요구 내용을 해석하고, 그 해석 결과에 따라 제어부(402)의 각 부에 처리를 보낸다. 열람 처리부(402b)는 평가 장치(100)로부터의 각종 화면의 열람 요구를 받아, 이들 화면의 웹 데이터의 생성이나 송신을 행한다. 인증 처리부(402c)는 평가 장치(100)로부터의 인증 요구를 받아, 인증 판별을 행한다. 전자 메일 생성부(402d)는 각종의 정보가 포함된 전자 메일을 생성한다. 웹 페이지 생성부(402e)는 이용자가 클라이언트 장치(200)에서 열람하는 웹 페이지를 생성한다. 송신부(402f)는 지표 상태 정보나 평가식 등의 각종 정보를 평가 장치(100)로 송신한다.
또한, 본 설명에서는, 평가 장치(100)가 농도 데이터의 수신으로부터, 평가식의 값의 산출, 개체의 구분에 대한 분류, 그리고 평가 결과의 송신까지를 실행하고, 클라이언트 장치(200)가 평가 결과의 수신을 실행하는 케이스를 예로 들었지만, 클라이언트 장치(200)에 평가부(210a)가 구비되어 있는 경우에는, 평가 장치(100)는 평가식의 값의 산출을 실행하면 충분하고, 예를 들면 평가식의 값의 변환, 위치 정보의 생성, 및 개체의 구분에 대한 분류 등은, 평가 장치(100)와 클라이언트 장치(200)에서 적절히 분담하여 실행해도 좋다.
예를 들면, 클라이언트 장치(200)가 평가 장치(100)로부터 평가식의 값을 수신한 경우에는, 평가부(210a)는 변환부(210a2)에서 평가식의 값을 변환하거나, 생성부(210a3)에서 평가식의 값 또는 변환 후의 값에 대응하는 위치 정보를 생성하거나, 분류부(210a4)에서 식의 값 또는 변환 후의 값을 사용하여 개체를 복수의 구분 중 어느 하나로 분류해도 좋다.
또한, 클라이언트 장치(200)가 평가 장치(100)로부터 변환 후의 값을 수신한 경우에는, 평가부(210a)는 생성부(210a3)에서 변환 후의 값에 대응하는 위치 정보를 생성하거나, 분류부(210a4)에서 변환 후의 값을 사용하여 개체를 복수의 구분 중 어느 하나로 분류해도 좋다.
또한, 클라이언트 장치(200)가 평가 장치(100)로부터 평가식의 값 또는 변환 후의 값과 위치 정보를 수신한 경우에는, 평가부(210a)는 분류부(210a4)에서 평가식의 값 또는 변환 후의 값을 사용하여 개체를 복수의 구분 중 어느 하나로 분류해도 좋다.
[2-3.　다른 실시형태]
본 발명에 따른 평가 장치, 평가 방법, 평가 프로그램 제품, 평가 시스템, 및 단말 장치는 상술한 제2 실시형태 이외에도, 특허청구의 범위에 기재된 기술적 사상의 범위 내에서 다양한 다른 실시형태로 실시되어도 좋다.
또한, 제2 실시형태에서 설명한 각 처리 중 자동으로 행해지는 것으로 설명한 처리의 전부 또는 일부를 수동으로 행할 수도 있고, 또는 수동으로 행해지는 것으로 설명한 처리의 전부 또는 일부를 공지된 방법으로 자동으로 행할 수도 있다.
그 밖에, 상기 문헌 중이나 도면 중에서 나타낸 처리 절차, 제어 절차, 구체적인 명칭, 각 처리의 등록 데이터나 검색 조건 등의 파라미터를 포함하는 정보, 화면예, 데이터베이스 구성에 대해서는 특기하는 경우를 제외하고 임의로 변경할 수 있다.
또한 평가 장치(100)에 관해, 도시한 각 구성 요소는 기능 개념적인 것이여서, 반드시 물리적으로 도시한 바와 같이 구성되어 있는 것을 요하지는 않는다.
예를 들면, 평가 장치(100)가 구비하는 처리 기능, 특히 제어부(102)에서 행해지는 각 처리 기능에 대해서는, 그 전부 또는 임의의 일부를 CPU(Central Processing Unit) 및 당해 CPU에서 해석 실행되는 프로그램으로 실현해도 좋고, 또한, 와이어드 로직에 의한 하드웨어로서 실현해도 좋다. 또한, 프로그램은, 정보 처리 장치에서 본 발명에 따른 평가 방법을 실행하기 위한 프로그램화된 명령을 포함하는 일시적이지 않는 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체에 기록되어 있고, 필요에 따라 평가 장치(100)에 기계적으로 판독된다. 즉 ROM 또는 HDD(hard disk drive) 등의 기억부(106) 등에는, OS(Operating System)와 협동하여 CPU에 명령을 내리고, 각종 처리를 행하기 위한 컴퓨터 프로그램이 기록되어 있다. 이 컴퓨터 프로그램은 RAM에 로드됨으로써 실행되며, CPU와 협동하여 제어부를 구성한다.
또한, 이 컴퓨터 프로그램은 평가 장치(100)에 대해 임의의 네트워크를 개재하여 접속된 어플리케이션 프로그램 서버에 기억되어 있어도 좋고, 필요에 따라 그 전부 또는 일부를 다운로드할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 평가 프로그램 제품을, 일시적이지 않는 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체에 격납해도 좋고, 또한 프로그램 제품으로서 구성할 수도 있다. 여기서 이 「기록 매체」란, 메모리 카드, USB(universal serial bus) 메모리, SD(secure digital) 카드, 플렉시블 디스크, 광 자기 디스크, ROM, EPROM(erasable programmable read only memory), EEPROM(등록 상표)(electronically erasable and programmable read only memory), CD-ROM(compact disk read only memory), MO(magneto-optical disk), DVD(digital versatile disk) 및 Blu-ray(등록 상표) Disc 등 임의의 「가반용(可搬用) 물리 매체」를 포함하는 것으로 한다.
또한, 「프로그램」이란, 임의의 언어 또는 기술 방법으로 기술된 데이터 처리 방법이며, 소스 코드 또는 바이너리 코드 등의 형식을 불문한다. 또한 「프로그램」은 반드시 단일로 구성되는 것에 한정되지 않으며, 복수의 모듈이나 라이브러리로 분산 구성되는 것이나, OS(Operating System)로 대표되는 별개의 프로그램과 협동하여 그 기능을 달성하는 것도 포함한다. 또한, 실시형태에 개시한 각 장치에 있어서 기록 매체를 판독하기 위한 구체적인 구성 및 판독 절차 및 판독 후의 인스톨 절차 등에 대해서는, 주지된 구성이나 절차를 사용할 수 있다.
기억부(106)에 격납되는 각종의 데이터베이스 등은 RAM, ROM 등의 메모리 장치, 하드 디스크 등의 고정 디스크 드라이브, 플렉시블 디스크 및 광 디스크 등의 스토리지 수단이며, 각종 처리나 웹 사이트 제공에 사용하는 각종 프로그램, 테이블, 데이터베이스 및 웹(World Wide Web) 페이지용 파일 등을 격납한다.
또한, 평가 장치(100)는, 이미 알려진 퍼스널 컴퓨터 또는 워크스테이션 등의 정보 처리 장치로서 구성해도 좋고, 또한 임의의 주변 장치가 접속된 당해 정보 처리 장치로서 구성해도 좋다. 또한, 평가 장치(100)는 당해 정보 처리 장치에 본 발명의 평가 방법을 실현시키는 소프트웨어(프로그램 또는 데이터 등을 포함함)를 실장함으로써 실현해도 좋다.
또한, 장치의 분산·통합의 구체적 형태는 도시한 것에 한정되지 않고, 그 전부 또는 일부를, 각종의 부가 등에 따라 또는 기능 부하에 따라, 임의의 단위로 기능적 또는 물리적으로 분산·통합하여 구성할 수 있다. 즉, 상술한 실시형태를 임으로 조합하여 실시해도 좋고, 실시형태를 선택적으로 실시해도 좋다.
실시예 1
폐암의 확정 진단이 이루어진 폐암 환자(폐암군: 72명) 및 암의 병력, 발병 경력이 없는 정상인(정상군: 69명)의 혈장 샘플에서, 상술한 대사물 분석법(A)에 의해 혈중 대사물 농도를 측정하였다.
14종류의 대사물(호모아르기닌, GABA, 3-Me-His, ADMA, 스페르민, 스페르미딘, 시스타티오닌, 사르코신, aAiBA, bAiBA, 푸트레신, N-아세틸-L-lys, 하이포타우린, bABA)의 혈장 중 농도값(nmol/ml)의 데이터를 사용하여, 각 대사물에 대해 폐암군과 정상군의 판별능을 ROC_AUC(수신자 특성 곡선의 곡선하 면적)로 평가하였다. 표 1에 각 대사물의 판별능을 평가할 때의 지표가 되는 ROC_AUC를 기재하였다.
논파라메트릭의 가정하에 귀무가설을 「ROC_AUC=0.5」로 한 경우의 검정에서 ROC_AUC가 유의(有意)했던(p<0.05) 대사물은 호모아르기닌, GABA, 3-Me-His, ADMA, 스페르민, 시스타티오닌이었다. 호모아르기닌, GABA, 3-Me-His는 폐암군에서 유의하게 감소하고, ADMA, 스페르민, 시스타티오닌는 폐암군에서 유의하게 증가하였다. ROC_AUC가 유의하기 때문에, 이들 대사물의 농도값은 건강한 상태를 고려한 폐암의 상태 평가에서 유용한 것으로 간주된다.
실시예 2
실시예 1에서 얻어진 샘플 데이터를 사용하였다. 혈장 중의 대사물 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는, 폐암군과 정상군의 2개 군을 판별하기 위한 다변량 판별식(다변량 함수)을 구하였다.
다변량 판별식으로서 로지스틱 회귀식을 사용하였다. 로지스틱 회귀식에 포함되는 2개의 설명 변수의 조합을, 상기 14종류의 대사물 중 적어도 하나를 필수로 한 후, 19종류의 아미노산(Asn, His, Thr, Ala, Cit, Arg, Tyr, Val, Met, Lys, Trp, Gly, Pro, Orn, Ile, Leu, Phe, Ser, Gln) 및 상기 14종류의 대사물에서 탐색하고, 폐암군과 정상군의 판별능이 양호한 로지스틱 회귀식 탐색을 실시하였다.
폐암군과 정상군의 ROC_AUC 값이 0.597(단독 대사물에서 유의한 ROC_AUC의 최소값) 이상에서, 설명 변수의 개수가 2개인 로지스틱 회귀식의 일람을 도 15 내지 도 20에 나타내었다. ROC_AUC 값이 높기 때문에, 이들 로지스틱 회귀식은 상기의 평가에 있어서 유용한 것으로 생각된다.
실시예 3
실시예 1에서 사용한 샘플 데이터를 사용하였다. 혈장 중의 대사물 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는, 폐암군과 정상군의 2개 군을 판별하기 위한 다변량 판별식(다변량 함수)을 구하였다.
다변량 판별식으로서 로지스틱 회귀식을 사용하였다. 로지스틱 회귀식에 포함되는 3개의 설명 변수의 조합을, 실시예 2와 마찬가지로, 상기 14종류의 대사물 중 적어도 하나를 필수로 한 후, 상기 19종류의 아미노산 및 상기 14종류의 대사물에서 탐색하고, 폐암군과 정상군의 판별능이 양호한 로지스틱 회귀식의 탐색을 실시하였다.
폐암군과 정상군의 ROC_AUC 값이 0.771(단독 대사물에서 유의한 ROC_AUC의 최대값) 이상에서, 설명 변수의 개수가 3개인 로지스틱 회귀식의 일람을 도 21 내지 도 48에 나타내었다. ROC_AUC 값이 높기 때문에, 이들 로지스틱 회귀식은 상기의 평가에 있어서 유용한 것으로 생각된다.
실시예 4
실시예 1에서 사용한 샘플 데이터를 사용하였다. 혈장 중의 대사물 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는, 폐암군과 정상군의 2개 군을 판별하기 위한 다변량 판별식(다변량 함수)을 구하였다.
다변량 판별식으로서 로지스틱 회귀식을 사용하였다. 로지스틱 회귀식에 포함되는 6개 설명 변수의 조합을 상기 19종류의 아미노산 및 상기 14종류의 대사물에서 탐색하고, 폐암군과 정상군의 판별능이 양호한 로지스틱 회귀식의 탐색을 실시하였다.
상기에서 얻어진 로지스틱 회귀식 중, ROC_AUC가 0.95 이상인 383개 식에 포함되는 아미노산 설명 변수의 출현 빈도를 구하였다. 로지스틱 회귀식의 일람을 도 49 내지 도 64에, 출현 빈도를 표 2에 기재하였다. 이로써, Pro, Cit, Phe, His, Trp, ADMA, 시스타티오닌의 출현 빈도는 50 이상으로 높은 것으로 나타났다. 특히 Pro, Cit, Phe, His, Trp, ADMA의 출현 빈도는 100 이상으로 높은 것으로 나타났다. 또한, Pro, Cit, His, ADMA의 출현 빈도는 300 이상으로 높은 것으로 나타났다.
상기에서 얻어진 로지스틱 회귀식 중, 예를 들면 설명 변수의 조합 「Pro, Cit, His, GABA, ADMA, 호모아르기닌」을 갖는 지표식 1 「6.0201+0.029344*Pro-0.17847*Cit-0.17485*His-22.9141*GABA+23.6129*ADMA-0.57734*호모아르기닌」(Pro, Cit, His, GABA, ADMA, 호모아르기닌를 설명 변수로서 포함하는 다변량 판별식)의 판별능은 ROC_AUC=0.9601, 감도=0.903, 특이도=0.899로 양호하였다. 또한, 상기 감도 및 특이도는 감도와 특이도의 평균이 가장 높아지는 최고 판별점을 컷오프값으로 한 경우의 값이다.
여기서, 지표식 1 및 폐암군의 아미노산 및 대사물 농도값(μmol/L)을 사용하여 상기 식의 값을 산출하고, 그리고, 산출한 식의 값과 미리 설정한 컷오프값을 사용하여 폐암군의 각 증례를, 이하에 나타내는 바와 같이 설정한 복수의 구분 중 어느 하나로 분류하였다. 여기서, 컷오프값의 후보로서, 특이도 80%일 때의 식의 값과 특이도 95%일 때의 식의 값을 구한 결과, 각각 -1.016 및 0.816이었다. 또한, 이들을 컷오프값으로 한 경우의 감도는 각각 93% 및 79%이다.
식의 값이 가장 높았던 1개 증례의 아미노산 농도값은 각각 Pro: 209.6, Cit: 24.5, His: 35.1, GABA: 0.100, ADMA: 0.629, 호모아르기닌: 0.812이고, 이 증례의 식의 값은 13.7이었다. 여기서, 「대수 오즈 ln(p/(1-p))=식의 값」이라는 관계식(p는 암일 확률이다)을 정의하고, 이 식의 값 13.7에서 오즈 p/(1-p)를 계산한 결과, 918043.4이었다. 또한, 이 오즈로부터 확률 p를 계산한 결과, 1.0이었다.
그리고, 컷오프값으로서 특이도 95%일 때의 식의 값 0.816을 설정하고, 그리고, 식의 값이 컷오프값보다 높은 경우는 양성(폐암 구분에 상당함)으로 컷오프값보다 낮은 경우는 음성(정상 구분에 상당함)으로 정의하고, 식의 값이 13.7이었던 상기 증례를 양성 및 음성 중 어느 하나로 분류한 결과, 이 식의 값은 컷오프값보다 높기 때문에 이 증례는 양성으로 분류되었다.
또한, 제1의 컷오프값으로서 특이도 80%일 때의 식의 값 -1.016을 설정하고, 제2의 컷오프값으로서 특이도 95%일 때의 식의 값 0.816을 설정하고, 그리고, 식의 값이 제1의 컷오프값보다 낮은 경우에는 랭크 A(폐암일 가능성(확률, 리스크)이 낮은 것을 의미하는 구분), 제1의 컷오프값보다 높고 제2의 컷오프값보다 낮은 경우에는 랭크 B(폐암일 가능성이 중간 정도인 것을 의미하는 구분), 제2의 컷오프값보다 높은 경우에는 랭크 C(폐암일 가능성이 높은 것을 의미하는 구분)로 정의하고, 식의 값이 13.7이었던 상기 증례를 3개의 랭크 중 어느 하나로 분류한 결과, 이 식의 값은 제2의 컷오프값보다 높기 때문에 이 증례는 랭크 C로 분류되었다.
실시예 5
본 실시예 5에서는, 실시예 1에서 사용한 혈액 샘플 중에서 정상인 19명분의 혈장, 폐암 환자 20명분의 혈장을 각각 정리한 풀 혈장을 사용하여, 상술한 대사물 분석법(A)을 사용하여 정성 분석을 실시하였다.
실시예 1에서 측정한 14종류의 대사물 이외에 「ACQUITYTM UPLC」(워터스사)를 사용하고(분석 컬럼: 「Inertcil ODS-3(입자 직경: 2.0μm, 내경: 2.1mm, 길이: 100mm)」(GL사이언스사), 가드 컬럼: 「Cartridge Guard Column E Inertsil ODS-3(입자 직경: 3.0μm, 내경: 1.5mm, 길이: 10mm)」(GL사이언스사)), 컬럼 온도를 50℃로 하고, 용리액 A에 APDS 아미노 태그 와코용(APDS TAG Wako) 용리액(와코준야쿠코교)을 사용하고, 용리액 B로서 아세토니트릴/물(60:40, v/v)을 사용하여 0.5mL/min의 유량으로 분석을 실시하고, 그리고, 이 실시에서, 용리액 B를 이하와 같이 시간 경과에 따라 단계적으로　변화시킨 결과, 보지 시간 3.3분 부근에서 β-아미노이소부티르산 직후에 용출하고 보지 시간 3.5분 부근에서 피크(m/z 224)가 출현하였다. 그리고, 이 피크의 면적값은 정상인의 혈장 풀에서 202,000, 폐암 환자의 풀 혈장에서 2,790,000이었다. 즉, 폐암 환자의 풀 혈장에서 약 13.8배의 면적값의 상승이 확인되었다. 이때의 크로마토그램을 도 65에 나타내었다.
0.00분 내지 0.01분: 5%　내지 6%
0.01분 내지 3.50분: 6%
3.50분 내지 5.00분: 6% 내지 8%
5.00분 내지 6.00분: 8% 내지 20%
6.00분 내지 8.50분: 20%
8.50분 내지 9.50분: 20% 내지 24%
9.50분 내지 12.00분: 24%
12.00분 내지 12.01분: 24% 내지 35%
12.01분 내지 15.00분: 35% 내지 80%
15.00분 내지 15.10분: 80% 내지 95%
15.10분 내지 17.00분: 95%
17.01분 내지 19.00분: 5%
상기의 피크는 질량수 및 액체 크로마토그래피의 보지 시간에서 에틸글리신인 것으로 나타났다. 이로써, 에틸글리신이 폐암의 상태를 평가하는데 유용한 것으로 나타났다.
실시예 6
실시예 1의 샘플을 사용하여 상술한 대사물 분석법(A)에 의해 실시예 1의 혈중 대사물 농도 뿐만 아니라 혈중 에틸글리신 농도를 측정하였다.
에틸글리신의 혈장 중 농도값(nmol/ml)의 데이터를 사용하여 폐암군과 정상군의 판별능을 ROC_AUC로 평가하였다. 표 3에 에틸글리신의 판별능을 평가할 때의 지표가 되는 ROC_AUC를 나타낸다.
에틸글리신은 논파라메트릭의 가정하에 귀무가설을 「ROC_AUC=0.5」로 한 경우의 검정에서 ROC_AUC가 유의하고(p<0.05), 폐암군에서 유의하게 증가하였다. ROC_AUC가 유의하기 때문에, 에틸글리신의 농도값은 건강한 상태를 고려한 폐암의 상태 평가에서 유용한 것으로 생각된다.
실시예 7
실시예 6에서 얻어진 샘플 데이터를 사용하였다. 혈장 중의 대사물 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는, 폐암군과 정상군의 2개 군을 판별하기 위한 다변량 판별식(다변량 함수)을 구하였다.
다변량 판별식으로서 로지스틱 회귀식을 사용하였다. 로지스틱 회귀식에 포함되는 2개의 설명 변수의 조합을, 에틸글리신을 필수로 한 후, 상기 19종류의 아미노산 및 상기 14종류의 대사물에서 탐색하고, 폐암군과 정상군의 판별능이 양호한 로지스틱 회귀식의 탐색을 실시하였다.
폐암군과 정상군의 ROC_AUC 값이 0.779(에틸글리신 단독의 ROC_AUC 값) 이상이고, 설명 변수의 개수가 2개인 로지스틱 회귀식(설명 변수의 조합)의 일람을 도 66에 나타내었다. 또한, 도 66에 나타낸 각 식에 대하여, 각 설명 변수의 계수의 수치는 0을 제외한 임의의 수치이면 좋고, 또한 상수의 수치는 임의의 수치이면 좋다. ROC_AUC 값이 높기 때문에, 이들 로지스틱 회귀식은 상기의 평가에 있어서 유용한 것으로 생각된다.
실시예 8
실시예 6에서 사용한 샘플 데이터를 사용하였다. 혈장 중의 대사물 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는, 폐암군과 정상군의 2개 군을 판별하기 위한 다변량 판별식(다변량 함수)을 구하였다.
다변량 판별식으로서 로지스틱 회귀식을 사용하였다. 로지스틱 회귀식에 포함되는 3개의 설명 변수의 조합을, 실시예 7과 마찬가지로, 에틸글리신을 필수로 한 후, 상기 19종류의 아미노산 및 상기 14종류의 대사물에서 탐색하고, 폐암군과 정상군의 판별능이 양호한 로지스틱 회귀식의 탐색을 실시하였다.
폐암군과 정상군의 ROC_AUC 값이 0.779(에틸글리신 단독의 ROC_AUC 값) 이상이고, 설명 변수의 개수가 3개인 로지스틱 회귀식(설명 변수의 조합)의 일람을 도 67 내지 도 69에 나타내었다. 또한, 도 67 내지 도 69에 나타낸 각 식에 대한 각 설명 변수의 계수의 수치는 0을 제외한 임의의 수치이면 좋고, 또한 상수의 수치는 임의의 수치이면 좋다. ROC_AUC 값이 높기 때문에, 이들 로지스틱 회귀식은 상기의 평가에 있어서 유용한 것으로 생각된다.
실시예 9
실시예 6에서 사용한 샘플 데이터를 사용하였다. 혈장 중의 대사물 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는, 폐암군과 정상군의 2개 군을 판별하기 위한 다변량 판별식(다변량 함수)을 구하였다.
다변량 판별식으로서 로지스틱 회귀식을 사용하였다. 로지스틱 회귀식에 포함되는 6개의 설명 변수의 조합을, 실시예 7과 마찬가지로, 에틸글리신을 필수로 한 후, 상기 19종류의 아미노산 및 상기 14종류의 대사물에서 탐색하고, 폐암군과 정상군의 판별능이 양호한 로지스틱 회귀식의 탐색을 실시하였다.
상기에서 얻어진 로지스틱 회귀식 중, 폐암군과 정상군의 ROC_AUC 값이 0.95 이상인 122 식에 포함되는 아미노산 설명 변수의 출현 빈도를 구하였다. 로지스틱 회귀식의 일람을 도 70 내지 도 72에, 출현 빈도를 표 4에 나타내었다. 또한, 도 70 내지 도 72에 나타낸 각 식에 대한 각 설명 변수의 계수의 수치는 0을 제외한 임의의 수치이면 좋고, 또한 상수의 수치는 임의의 수치이면 좋다. 이러써, Pro, Cit, Phe, His, GABA, ADMA, 시스타티오닌, 에틸글리신의 출현 빈도는 20 이상으로 높은 것으로 나타났다. 특히 Cit, His, ADMA, 에틸글리신의 출현 빈도는 100 이상으로 높은 것으로 나타났다.
상기에서 얻어진 로지스틱 회귀식 중, 예를 들면 설명 변수의 조합 「Pro, Cit, His, ADMA, 호모아르기닌, 에틸글리신」을 갖는 지표식 2 「 2.8645+0.024531*Pro-0.20356*Cit-0.15864*His+24.334*ADMA-0.74621*호모아르기닌+3.7291*에틸글리신」(Pro, Cit, His, ADMA, 호모아르기닌, 에틸글리신을 설명 변수로 포함하는 다변량 판별식)의 판별능은 ROC_AUC=0.9599, 감도=0.889, 특이도=0.899로 양호하였다. 또한, 상기 감도 및 특이도는 감도와 특이도의 평균이 가장 높아지는 최고 판별점을 컷오프값으로 한 경우의 값이다.
여기서, 지표식 2 및 폐암군의 아미노산 및 대사물 농도값(μmol/L)을 사용하여 식의 값을 산출하고, 그리고, 산출한 식의 값과 미리 설정한 컷오프값을 사용하여 폐암군의 각 증례를, 이하에 나타내는 바와 같이 설정한 복수의 구분 중 어느 하나로 분류하였다. 여기서 컷오프값의 후보로서. 특이도 80%일 때의 식의 값과 특이도 95%일 때의 식의 값을 구한 결과, 각각 -0.7765 및 0.5558이었다. 또한, 이들을 컷오프값으로 한 경우의 감도는 각각 93% 및 79%이다.
식의 값이 가장 높았던 1개 증례의 아미노산 농도값은 각각 Pro: 279.7, Cit: 26.8, His: 72.4, ADMA: 0.572, 호모아르기닌: 0.833, 에틸글리신: 4.20이고, 이 증례의 식의 값은 21.7이었다. 여기서 「대수 오즈 ln(p/(1-p))=식의 값」이라는 관계식(p는 암일 확률이다)을 정의하고, 이 식의 값 21.7에서 오즈 p/(1-p)를 계산한 결과, 2,655,768,756이었다. 또한, 이 오즈로부터 확률 p를 계산한 결과, 1.0이었다.
그리고, 컷오프값으로서 특이도 95%일 때의 식의 값 0.5558을 설정하고, 그리고, 식의 값이 컷오프값보다 높은 경우는 양성(폐암 구분에 상당함)으로 컷오프값보다 낮은 경우는 음성(정상 구분에 상당함)으로 정의하고, 식의 값이 21.7이었던 상기 증례를 양성 및 음성 중 어느 하나로 분류한 결과, 이 식의 값은 컷오프값보다 높기 때문에 이 증례는 양성으로 분류되었다.
또한, 제1의 컷오프값으로서 특이도 80%일 때의 식의 값 -0.7765를 설정하고, 제2의 컷오프값으로서 특이도 95%일 때의 식의 값 0.5558을 설정하고, 그리고, 식의 값이 제1의 컷오프값보다 낮은 경우에는 랭크 A(폐암일 가능성(확률, 리스크)이 낮은 것을 의미하는 구분), 제1의 컷오프값보다 높고 제2의 컷오프값보다 낮은 경우에는 랭크 B(폐암일 가능성이 중간 정도인 것을 의미하는 구분), 제2의 컷오프값보다 높은 경우에는 랭크 C(폐암일 가능성이 높은 것을 의미하는 구분)로 정의하고, 식의 값이 21.7이었던 상기 증례를 3개의 랭크 중 어느 하나로 분류한 결과, 이 식의 값은 제2의 컷오프값보다 높기 때문에 이 증례는 랭크 C로 분류되었다.
이상과 같이, 본 발명은 산업상 많은 분야, 특히 의약품이나 식품, 의료 등의 분야에서 널리 실시할 수 있고, 특히 폐암의 상태의 진행 예측이나, 질병 리스크 예측이나, 프로테옴 및 메타볼롬 분석 등을 실시하는 생물정보학 분야에서 매우 유용하다.
100: 평가 장치
102: 제어부
102a: 요구 해석부　
102b: 열람 처리부　
102c: 인증 처리부　
102d: 전자 메일 생성부　
102e: 웹 페이지 생성부　
102f: 수신부　
102g: 지표 상태 정보 지정부　
102h: 평가식 작성부　
102i: 평가부　
102i1: 산출부　
102i2: 변환부　
102i3: 생성부　
102i4: 분류부　
102j: 결과 출력부　
102k: 송신부　
104: 통신 인터페이스부　
106: 기억부　
106a: 이용자 정보 파일　
106b: 농도 데이터 파일　
106c: 지표 상태 정보 파일　
106d: 지정 지표 상태 정보 파일　
106e: 평가식 관련 정보 데이터베이스　
106e1: 평가식 파일　
106f: 평가 결과 파일　
108: 입출력 인터페이스부　
112: 입력 장치　
114: 출력 장치　
200: 클라이언트 장치 (단말 장치(정보 통신 단말 장치))　
300: 네트워크　
400: 데이터베이스 장치

Claims (11)

  1. (i) 평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌(Homoarginine), bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도 값을 사용하여, 또는 (ii) 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것과, 당해 농도값을 사용하여 산출된 당해 식의 값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 평가 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 평가 스텝은, 제어부를 구비한 정보 처리 장치의 상기 제어부가 실행하는 것을 특징으로 하는, 평가 방법.
  3. 평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값, 및 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 폐암의 상태를 평가하기 위한 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것을 사용하여, 당해 식의 값을 산출하는 산출 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 산출 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 산출 스텝은 제어부를 구비한 정보 처리 장치의 상기 제어부가 실행하는 것을 특징으로 하는, 산출 방법.
  5. 제어부를 구비한 평가 장치로서,
    상기 제어부는, (i) 평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값을 사용하여, 또는 (ii) 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것과, 당해 농도값을 사용하여 산출된 당해 식의 값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 수단을 구비한 것을 특징으로 하는, 평가 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 농도값에 관한 농도 데이터 또는 상기 식의 값을 제공하는 단말 장치와 네트워크를 개재하여 통신 가능하게 접속되고,
    상기 제어부는,
    상기 단말 장치로부터 송신된 상기 농도 데이터 또는 상기 식의 값을 수신하는 데이터 수신 수단과,
    상기 평가 수단에서 얻어진 평가 결과를 상기 단말 장치로 송신하는 결과 송신 수단을 추가로 구비하고,
    상기 평가 수단은, 상기 데이터 수신 수단에서 수신한 상기 농도 데이터에 포함되는 상기 농도값 또는 상기 식의 값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 것을 특징으로 하는, 평가 장치.
  7. 제어부를 구비한 산출 장치로서,
    상기 제어부는,
    평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값, 및 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 폐암의 상태를 평가하기 위한 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것을 사용하여, 당해 식의 값을 산출하는 산출 수단을 구비한 것을 특징으로 하는, 산출 장치.
  8. 제어부를 구비한 정보 처리 장치에 평가 방법을 실행시키기 위한, 프로그램화된 명령을 포함하는 일시적이지 않은 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체를 갖는 평가 프로그램 제품으로서,
    상기 평가 방법은,
    (i) 평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값을 사용하여, 또는 (ii) 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것과, 당해 농도값을 사용하여 산출된 당해 식의 값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 평가 프로그램 제품.
  9. 제어부를 구비한 정보 처리 장치에 산출 방법을 실행시키기 위한 프로그램화된 명령을 포함하는 일시적이지 않은 컴퓨터 판독 가능한 기록 매체를 갖는 산출 프로그램 제품으로서,
    상기 산출 방법은,
    평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값, 및 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 폐암의 상태를 평가하기 위한 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것을 사용하여, 당해 식의 값을 산출하는 산출 스텝을 포함하는 것을 특징으로 하는, 산출 프로그램 제품.
  10. 제어부를 구비한 평가 장치, 및 제어부를 구비한 단말 장치를, 네트워크를 개재하여 통신 가능하게 접속하여 구성된 평가 시스템으로서,
    상기 단말 장치의 상기 제어부는,
    (i) 평가 대상의 혈액 중 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값에 관한 농도 데이터, 또는 (ii) 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것과, 당해 농도값을 사용하여 산출된 당해 식의 값을 상기 평가 장치로 송신하는 데이터 송신 수단과,
    상기 평가 장치로부터 송신된, 상기 평가 대상에서의 폐암의 상태에 관한 평가 결과를 수신하는 결과 수신 수단을 구비하고,
    상기 평가 장치의 상기 제어부는,
    상기 단말 장치로부터 송신된 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터 또는 상기 식의 값을 수신하는 데이터 수신 수단과,
    상기 데이터 수신 수단에서 수신한 상기 평가 대상의 상기 농도 데이터에 포함되어 있는 상기 농도값 또는 상기 식의 값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가하는 평가 수단과,
    상기 평가 수단에서 얻어진 상기 평가 결과를 상기 단말 장치로 송신하는 결과 송신 수단을 구비한 것을 특징으로 하는, 평가 시스템.
  11. 제어부를 구비한 단말 장치로서,
    상기 제어부는, 평가 대상에서의 폐암의 상태에 관한 평가 결과를 취득하는 결과 취득 수단을 구비하고,
    상기 평가 결과는, (i) 상기 평가 대상의 혈액 중의 적어도 bAiBA와 Arg, bAiBA와 Trp, bAiBA와 호모아르기닌, bAiBA와 His, 또는 bAiBA와 Ala 중 어느 하나의 조합의 농도값을 사용하여, 또는 (ii) 적어도 당해 농도값이 대입되는 설명 변수를 포함하는 식으로서, 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 모델에 속하는 것, 일반화 선형 혼합 모델에 속하는 것, 클러스터 분석으로 작성된 것, 베이지안 통계에 기초하여 작성된 것, 또는 클래스 분류에 의해 작성된 것과, 당해 농도값을 사용하여 산출된 당해 식의 값을 사용하여, 상기 평가 대상에 대해 폐암의 상태를 평가한 결과인 것을 특징으로 하는, 단말 장치.
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