KR102560511B1 - 의료 기구의 신경 조직내 이식 방법 - Google Patents

의료 기구의 신경 조직내 이식 방법 Download PDF

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Abstract

삽입에 의해 직접 이식하기에는 물리적 안정성이 충분하지 않은 미소전극 또는 기타 의료 기구를 이식하기 위한 수성 젤로 충진되는 채널을 신경 조직에 제공하는 방법은, 건조 젤 형성제로 둘러싸인 장방형의 단단한 핀을 포함하는 장치를 제공하는 단계; 조직내 타겟 위치를 결정하는 단계; 바람직한 조직 삽입 지점과 타겟까지의 일직선 삽입 경로를 정하는 단계; 핀의 최단부를 삽입 경로에 정렬시키는 단계; 핀을 조직내 타겟 또는 타겟 근처 위치까지 삽입하는 단계; 핀 주변으로 젤이 형성되도록 충분한 시간을 대기하는 단계; 핀을 인출하는 단계를 포함한다. 또한, 대응되는 채널; 미소전극 또는 미소탐침을 채널을 통해 신경 조직에 이식하는 방법; 대응되는 생 세포 이식 방법; 이와 관련된 채널 형성 장치를 개시한다.

Description

의료 기구의 신경 조직내 이식 방법 {METHOD OF IMPLANTATION OF A MEDICAL DEVICE INTO NEURAL TISSUE}
본 발명은 의료 기구 또는 살아있는 세포와 같은 기타 물체를 인간 또는 포유류의 연조직, 특히 신경 조직내로 이식하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이를 위한 수단, 이러한 수단을 제공하는 방법 및 이를 위한 장치에 관한 것이다. 본 발명과 관련된 의료 기구 또는 기타 물체는 조직내 삽입에 의한 직접 이식을 하기에는 물리적으로 충분히 안정적이지는 않은 것이다. 특히, 본 발명의 의료 기구는 전기 센서 또는 광학 센서와 같은 미소전극 또는 미소탐침이다.
연조직내 이식 기구는 미소전극을 포함한다. 미소전극은 의학 및 관련 분야에서 광범위한 응용성을 가진다. 원칙적으로, 단일 신경 세포 또는 세포군으로부터 방출되는 전기 신호는 기록가능하다. 단일 신경 세포 또는 세포군은 또한 이러한 기구에 의해 전기적으로 자극될 수 있고, 자극에 대한 반응은 모니터링될 수 있다. 이로 인해, 사용자는 치료학적 효과를 발생시키는 자극이 일어나는 핵을 선택할 수 있다. 선택 자극이 비-선택 자극 보다 우수한 결과를 발생시킬 것으로 예상할 수 있다. 뇌 또는 척추에 대한 자극은, 뇌 핵이 퇴행 또는 손상된 경우에 특이 유용할 수 있다. 이식된 기구를 통한 뇌 활성도 모니터링을 이용함으로써, 약물의 국소 또는 전신 전달을 조절하거나 또는 뇌 핵의 전기 자극을 제어할 수 있다. 이러한 응용에서, 미소전극은 mm 단위 미만의 범위, 특히 1 ㎛ - 100 ㎛의 직경을 가진 장방형 전극 본체를 포함하는 플렉서블 전극 (flexible electrode)으로서, 신경 조직내에 정확하게 삽입하기에 충분할 정도로는 단단하지는 않거나 또는 삽입 도중에 바람직한 삽입 경로에서 벗어나기 쉽다. 당해 기술 분야에서, 이 문제는, 전극 본체 또는 이의 원위 단부 또는 팁에서 근위 방향으로 연장되는 일정 부분 이상을, 삽입 속도 보다 실질적으로 느린 속도로 수성 신경액 또는 체액에 의해 용해 또는 분해되는, 딱딱한 매트릭스로 둘러쌈으로써, 해결한다. 또한, 연조직으로 이식하기에 물리적으로 충분히 안정적이지 않은 기구는, 인슐린 투여를 조절하기 위해 사용될 수 있는 글루코스 센서 및 광 섬유를 포함하는 방사성 센서와 같은 다양한 유형의 센서를 추가로 포함한다.
용해 또는 분해로 인해 유발되는 매트릭스 절편의 국소 고 농도가 문제시된다. 이는 타겟 신경 세포 또는 신경 세포군의 천연 환경을 일시적으로 바꾸고, 그로 인해 매트릭스 용질이 삽입부로부터 멀리 이송될 때까지 그 거동에 영향을 미치게 된다. 매트릭스 용질이 대류 또는 확산에 의해 삽입부에서 없어지기까지는 시간이 걸린다. 이들 용질이 전부 또는 실질적으로 전부 없어질 때까지, 전극을 사용할 수 없거나, 또는 이들 용질의 영향력 하에서 신경 세포 또는 신경 세포군을 모니터링하는 용도로만 사용할 수 있다. 생용해성 또는 생분해성 매트릭스에 의해 둘러싸인 장방형의 소형 금속 전극 본체를 포함하는 단일 전극 또는 전극 그룹들이 예를 들어, WO 2009/075625 A1에 개시되어 있다.
또 다른 문제는, 조직내로 삽입할 만큼 충분히 단단해지기 위해, 매트릭스는 전극 본체 보다 실질적으로 큰 반경 크기를 가져야 한다는 것이다. 이 요건은 전극 본체/매트릭스 조합물의 반경 크기를 조합물이 삽입되는 조직에 실질적인 손상을 야기하는 크기가 되게 할 수 있다.
또 다른 문제는, 개체들 간에 조직, 특히 뇌 조직의 기능적인 조직화 및 해부 구조 상의 차이로 인해, 미소전극을 조직내에 최적으로 장착하기 위해서는 반복적인 삽입과 각 장착에 대한 검증이 필요할 수 있다는 것이다. 종래 기술에 따른 매트릭스로 피복된 미소전극은, 매번 삽입할 때마다 매트릭스 물질을 일부 소실하게 될 것이고, 최악의 경우에는 조직내 바람직한 장착이 달성될 수 있기 전에 미소전극의 경직성을 약화시킬 만큼 매트릭스 물질을 너무 많이 소실할 것이므로, 반복적인 삽입에 그다지 적합하지는 않다. 이는, 매트릭스에 통합된 약제(들) 또는 생물학적 물질의 유실을 수반할 수 있으며, 이들 물질이 대상 조직에 부정적으로 작용할 수 있다.
매트릭스로 피복된 미소전극에 대한 추가적인 문제 또는 한계는 연조직내 제한적인 삽입 속도에 있는데: 과도한 조직 손상을 방지하기 위해서는, 미소전극을 상당히 천천히 삽입하여야 한다. 이를 서서히 삽입할수록, 매트릭스 물질, 만일 존재한다면 매트릭스에 통합된 약제(들) 또는 기타 물질이 삽입되는 중에 유실되어 방출하기 바람직한 위치에 도달하지 못하게 될 위험성이 커지게 된다. 이 문제는 특히 냉동된 생물 물질을 포함한 탐침의 경우에는 분명하게 나타난다.
당해 기술 분야의 매트릭스-피복된 미소전극의 삽입과 관련된 또 다른 문제는 미소전극에 의한 상처 출혈 유발이다. 이는 매트릭스 표면에 달라붙는 국소 혈액 응고를 야기하여, 매트릭스의 용해 또는 분해를 실질적으로 지연시고, 따라서 의도한 용도로의 미소전극의 사용을 지연시킬 것이다.
또다른 중요한 문제는 미소전극 등의 임플란트에 의한 신경 조직의 자극으로, 이는 성상 세포의 증식과 뉴런의 감소를 발생시킨다 (Lind G et al., J Scientific Reports 3 (2013); article no. 2942DOI:doi:10.1038/srep02942).
젤라틴내-내장형 전극 (gelatin-embedded electrode)의 뇌 조직내 이식이 G Lind et al., J Neural Eng 7 (2010) 046005 (doi:10.1088/1741-2560/7/4/046005)에 개시되어 있다. 뇌에 이식된 젤라틴내-내장형 금속 미소전극 또는 미소전극 다발은 급성 조직 반응의 저하에 따라 개선된 기능성을 장기간 나타낸다.
본 발명의 제1 과제는 기존의 미소전극 및 기타 물체를 신경 조직내로 삽입하는 것과 관련된 한가지 또는 여러가지 문제들을 해결하는 전술한 유형의 방법을 제공하는 것이다. 신경 조직은 뇌 및 척추 조직을 포함하며, 또한 말초 신경, 배근 신경절 (dorsal root ganglia) 및 망막 조직을 포함한다.
본 발명의 다른 과제는 의료 기구 또는 다른 물체에 대한 신경 조직내 삽입 경로에서 출혈을 예방, 감소 또는 중단시키고; 이러한 이식에 따른 부정적인 효과들로부터 이웃한 신경 세포를 보호하고; 이식된 미소전극 및 기타 물체의 배치를 보정할 수 있는 보정력을 가지는 것이다.
본 발명의 다른 과제는 본 방법에 사용하기 위한 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 과제는 본 장치의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 과제는 후술하는 본 발명의 개요, 도면에 예시된 바람직한 구현예에 대한 내용 및 첨부된 청구항으로부터 명확해질 것이다.
본 발명은, 수성 젤라틴 젤과 같은 생체적합한 수성 젤로 충진되는 신경 조직내 채널의 제공이 신경 조직에 직접 삽입하기에는 물리적으로 충분히 안정적이지 않은 의료 기구 또는 기타 물체를 신경 조직내 삽입 이식가능하게 한다는 인식을 기초로 한다. 신경 조직은 뇌 및 척추 조직을 포함한다.
본 발명의 채널은 바람직하게는 회전 대칭형이며, 더 바람직하게는 원통형이며, 길이 방향으로 연장되는 상응하는 중심 축을 가진다. 본 발명의 채널은 바람직하게는 일직선형이거나 또는 실질적으로 일직선형이며, 즉, 직선형 또는 실질적으로 직선형이다. 실질적인 직선형/일직선형은, 한쪽 단부가 중심 축 상에 있을 경우, 다른 쪽 단부로 이어지는 일직선 라인이 중심 축과 10°이하, 바람직하게는 5°이하의 각도를 형성하는 것을 의미한다. 본 발명의 채널은 너비 보다 실질적으로 긴 길이를 가지며, 구체적으로 길이가 너비의 5, 10 또는 20배 이상 길다. 채널의 측면 벽부와 바닥 (앞면) 벽부는 살아있는 신경 조직에 의해 형성된다. 이런 이유와 기타 이유로, 채널의 기하학적 구조는 시간 경과에 따라 달라질 수 있다. 구체적으로, 채널의 크기는 시간 경과에 따라 작아질 수 있다.
생체적합한 젤은 채널이 방사상으로 안쪽으로 수축되지 않게 방지하여, 적어도 젤이 실질적으로 변형되지 않는, 즉 효소적 분해 또는 다른 방식에 의해 약화되지 않는 기간 동안에는, 채널의 기하학적 구조를 안정시킨다. 가교된 젤의 사용은 실질적으로 안정적인 기하 구조의 유지 기간을 연장할 수 있으며, 이는 가교 정도에 의해 맞춤 조정할 수 있다.
생체적합한 젤은, 채널의 기하학적 구조에는 실질적으로 영향을 미치지 않으면서, 얇은 필라멘트 또는 전극 또는 광 섬유와 같은 소형 구조체가, 내부 삽입되게, 특히 서서히 내부에 삽입될 수 있게 해준다. 느린 삽입 속도는 초 당 최대 5 mm이며, 특히 초 당 1 또는 2 mm이다. 이는, 이러한 삽입에 대한 연조직, 특히 신경 조직의 저항과는 극명하게 대비된다. 전형적으로, 본 발명의 수성 젤의 저항성이, 신경 조직, 특히 수막 및 기타 섬유성 막 층의 저항성 보다 10배 이상, 특히 25배 이상 낮다. 내침투성의 척도는 소정의 크기의 장방형 핀을 축의 원위 방향으로 일정한 힘이 핀 상에 가해지는 상황에서 지정된 깊이까지 침투하는데 걸리는 시간이다.
생체적합한 젤은 반투명하여, 특히 채널 안에 배치된 광 섬유를 통해 발산되는 가시광선 및 근적외선을 사용하는데 유익하다.
또한, 본 발명은, 당해 기술 분야의 매트릭스 안정화된 미소전극 또는 탐침의 삽입이 본 발명의 방법에 의해 개선될 수 있다는 인식을 토대로 한다. 전술한 유형의 채널 공급은, 연조직내 삽입시, 안정화를 위해 필요한, 체액에 의해 용해가능한 또는 분해가능한 매트릭스 물질의 양을 줄일 수 있으며, 심지어 실질적으로 줄일 수 있다.
본 발명의 수성 젤은, 젤 형성제와 수성 매질, 특히 수성 체액과의 접촉에 의해 그 위치 (in situ)에서 형성된다. 본 발명의 채널을 형성하기 위해, 젤 형성제는 바람직하게는 건조 (dry) 상태이며, 예를 들어 수분 함량이 20 중량% 미만인, 구체적으로 10 중량% 또는 5 중량% 미만인 상태로 사용된다.
본 발명의 바람직한 측면은, 채널 안에 생체적합한 수성 젤, 특히, 수성 젤라틴 젤의 형성이 신경 조직에 이식되는 의료 기구에 대한 미세아교세포의 반응을 저감하는 것을 포함한 신경보호 효과를 가질 수 있다는, 추가적인 인식을 토대로 한다.
본 발명에 따르면, 소, 돼지 피부, 가금류 피부 및 참치 젤라틴 등의 다양한 동물 소스로부터 유래되는 젤라틴이 젤 형성제로서 사용될 수 있다. 포유류 소스 유래의 젤라틴이, 체온에서 젤화력이 우수하므로, 바람직하다. 안정성이 연장된 채널을 형성하기 위해, 화학적으로 가교된 젤라틴이 체내 분해 속도가 좀 더 느리기 때문에, 화학적으로 가교된 젤라틴을 사용하는 것이 바람직하다. 유용한 젤라틴 가교제의 예로는 비스(비닐설포닐)메탄 및 1-에틸-3(3-다이메틸아미노-프로필)카르보디이미드가 있다. 또 다른 이용가능한 가교 방법은 UV 조사이다. 체내 분해 속도는 가교 정도에 의해 조절할 수 있으며, 가교 정도는 사용되는 가교제의 양으로 조절하거나 또는 소정량의 젤라틴을 가교하는데 사용되는 UV 조사에의 노출을 조절함으로써 제어할 수 있다.
본 발명의 또 다른 생체적합한 수성 젤은 탄수화물 젤이다. 본 발명에 사용가능한 탄수화물 젤로는 아라비노갈락탄 젤, 아라비노자일란 젤, 갈락탄 젤, 갈락토만난 젤, 리케난 젤, 자일란 젤 뿐만 아니라 하이드록시메틸프로필 셀룰로스 등의 셀룰로스 유도체 등이 있으며, 이는 수성 매질, 특히 수성 체액과, 아라비노갈락탄, 아라비노자일란, 갈락탄, 갈락토만난, 리케난, 자일란, 하이드록시메틸 셀룰로스 및 그외 셀룰로스 유도체로부터 선택되는 젤 형성제와의 접촉에 의해 형성된다.
본 발명의 추가적인 생체적합한 수성 젤은 단백질 젤을 포함한다. 본 발명에 이용가능한 동물 유래 젤라틴 이외의 다른 단백질 젤로는 유청 단백질 젤, 콩 단백질 젤, 카제인 젤이 있으며, 이는 수성 매질, 특히 수성 체액과 유청 단백질, 콩 단백질, 카제인으로부터 선택되는 젤 형성제와의 접촉에 의해 형성된다.
본 발명에 사용되는 또 다른 수성 젤은, 수성 매질, 특히 수성 체액을, 다음과 같은 물질로 이루어진 군으로부터 선택되는 젤 형성제과 접촉시켜 형성할 수 있다: 아라비노갈락탄; 아라비노자일란; 갈락탄; 갈락토만난; 리케난; 자일란; 셀룰로스 유도체, 예를 들어 하이드록시메틸프로필 셀룰로스; 유청 단백질; 콩 단백질; 카제인; 히알루론산; 키토산; 아라비아 검; 카복시비닐 폴리머; 소듐 폴리아크릴레이트; 카르복시메틸 셀룰로스; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스; 풀룰란; 폴리비닐피롤리돈; 카라야 검; 펙틴; 크산탄 검; 트라가칸트; 알긴산; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 키틴; 폴리-글리콜산; 폴리-락트산; 폴리-글리콜산과 폴리-락트산의 코폴리머; 폴리-락트산과 폴리에틸렌 옥사이드의 코폴리머; 폴리아미드; 폴리무수물; 폴리카프로락톤; 말레 무수물 코폴리머; 폴리-하이드록시부티레이트 코폴리머; 폴리(1,3-비스(p-카르보페녹시)프로판 무수물); 세바스산 또는 폴리-테레프탈산과의 공-중합에 의해 형성된 폴리머; 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카보네이트); 폴리에틸렌 글리콜; 폴리다이옥사논; 폴리프로필렌 푸마레이트; 폴리(에틸 글루타메이트-co-글루탐산); 폴리(tert-부틸옥시 카르보닐메틸 글루타메이트); 폴리-카프로락톤; 폴리(카프로락톤-co-부틸아크릴레이트); 폴리-하이드록시부티레이트 및 이의 코폴리머; 폴리(포스파젠); 폴리(D,L-락티드-co-카프로락톤); 폴리(글리콜라이드-co-카프로락톤); 폴리(포스페이트 에스테르); 폴리(아미노산); 폴리(하이드록시부티레이트); 폴리뎁시드펩타이드 (polydepsidpeptide); 말레 무수물 코폴리머; 폴리포스파젠; 폴리이미노카보네이트; 폴리[(7.5% 다이메틸-트리메틸렌 카보네이트)-co-(2.5% 트리메틸렌 카보네이트)]; 폴리에틸렌 옥사이드; 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트); 부틸 아크릴레이트: 부틸 메타크릴레이트와 같은 하나 이상의 다른 반복 유닛과 이소부틸렌으로 된 이소부틸렌-계 코폴리머; 치환된 스티렌, 예를 들어 아미노 스티렌, 하이드록시 스티렌, 카르복시 스티렌, 설폰화 스티렌; 폴리비닐 알코올의 호모폴리머; 비닐 사이클로헥실 에테르 등과 같은 하나 이상의 다른 반복 유닛과 폴리비닐 알코올의 코폴리머; 하이드록시메틸 메타크릴레이트; 하이드록실- 또는 아미노-말단의 폴리에틸렌 글리콜; 아크릴레이트-계 코폴리머, 예를 들어 메타크릴산, 메타크릴아미드, 하이드록시메틸 메타크릴레이트; 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머; 아릴 또는 알킬 실록산과 하나 이상의 반복 유닛의 실리콘계 코폴리머; 폴리우레탄; 헤파란 설페이트; RGD 펩타이드; 폴리에틸렌 옥사이드; 콘드로이틴 설페이트; YIGSR 펩타이드; 케라탄 설페이트; VEGF 바이오미메틱 펩타이드; 퍼레칸 (헤파란 설페이트 프로테오글리칸 2); Ile-Lys-Val-Ala-Val (IKVAV) 함유 라미닌 alpha-1 체인 펩타이드; 변형 헤파린; 피브린 절편.
또한, 본 발명은, 신경 조직에 직접 삽입하기에는 물리적으로 충분히 안정적이지는 않은 의료 기구 또는 기타 물체를 이식하기 위해 신경 조직에 직선형 채널을 형성하기 위한 장치를 개시한다. 이 채널 형성 장치는, 전단부 (front end)와 후단부 (rear end)를 가진 장방형의 단단한 핀과, 전단부로부터 원위 방향으로 연장되는 핀의 섹션 (section) 상에 본 발명의 건조 젤 형성제 (dry gel forming agent)를 포함하거나 또는 건조 젤 형성제로 구성된 상기 핀의 섹션을 둘러싸는 층을, 포함하거나 또는 상기 핀과 층으로 구성된다. 이러한 용도에서, 젤 형성제는 수성 체액과 같은 수성 유체와의 접촉에 의해 젤을 형성하는 건조이 물질로 이해된다. 젤 형성제 층의 수분 함량은 20 중량% 미만이며, 바람직하게는 10 중량% 미만이고, 가장 바람직하게는 5 중량% 또는 2 중량% 미만이다. 특히 바람직한 젤 형성제는 젤라틴이다.
본 발명의 핀은 바람직하게는 회전 대칭형이며, 특히 원통형이며, 중심 축을 포함한다. "원통형"은 타원형 또는 이의 유사한 둥근 형태의 원통이다. 젤 형성제의 층은 조직내에 형성되는 채널의 깊이와 적어도 일치되는 길이를 가지는 것이 바람직하다. 핀은, 채널 길이 보다 더 길며, 예를 들어 10% 또는 30% 이상 더 긴 것이 바람직하다. 핀은, 삽입되는 조직에 손상 유발을 최소화할 만큼 반경 크기가 작은 기구를 제공하기 위해, 단단한 물질, 특히 가능한 단단한 물질로 제조된다. 특히 적합한 물질로는 강철, 티타늄, 텅스텐, 하프늄 및 이리듐 등이 있다. 또 다른 특히 적합한 물질로는 아크릴레이트 또는 에폭시 폴리머, 바람직하게는 섬유, 특히 탄소 섬유로 보강된 아크릴레이트 또는 에폭시 폴리머 등이 있다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 채널 형성 장치는 젤 형성제로 피복되지 않은 후미부 (rear portion)에 접근가능한 축 방향으로 배치된 채널 형태의 핀내 유체 통로를 포함한다. 통로 또는 채널은 핀의 후미에서 전단부로 연장되며, 앞면 (front face) 또는 앞면 근처에서 개구부를 형성한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 축 방향으로 배치된 채널은 핀의 원통면 (cylindrical face)으로 방사상으로 연장되지만 그 위에 배치된 젤 형성제 층을 통과하여 연장되진 않는 채널 개구부를 하나 이상 포함한다. 바람직한 변형예에 따르면, 방사상 채널의 측면 개구부들은 체액에 의해 용해가능한 물질로 막혀있을 수 있다. 다른 바람직한 변형예에 따르면, 축 방향으로 연장된 채널의 원위 단부는 동일한 방식으로 또는 영구적으로 막혀있을 수 있다. 축 방향 및/또는 방사상으로 연장되는 채널들의 제공은 수성 유체를 주입하여 핀 주위로 형성되는 젤의 구조에 영향을 미칠 수 있게 해준다. 또한, 이런 채널들의 제공은 약제학적 활성 물질을 포함하는 수성 유체를 주입하거나 또는 서로 다른 약제학적으로 활성인 물질을 포함하는 유체들을 순차적으로 주입할 수 있게 한다. 또한, 저-점성의 수성 젤을 주입할 수 있게 하며, 이때 젤은 약제학적 활성 물질 또는 기타 물질, 예를 들어 글루코스 등의 영양분을 포함할 수 있다.
다른 예로 또는 부가적으로, 약제학적으로 활성인 물질은 젤 형성제를 포함하거나 또는 젤 형성제로 구성된 층에 통합될 수 있다. 바람직한 약제학적 활성 물질은 응고제, 항-응고제, 항생제, 삼투압 조정제, 항-염증제, 영양분, 성장 자극 인자, 세포 분화 자극 인자, 호르몬을 포함한다. 상기한 채널, 특히 축 방향 채널의 제공은 생활성 세포의 주입을 가능하게 한다.
본 발명의 또다른 바람직한 측면에 따르면, 본 장치는, 축 방향으로 배치된 채널 외에도 또는 이와는 독립적으로, 전극 수단 및/또는 광 섬유 수단을 포함한다. 전극 및/또는 광 섬유 수단은 전기 활성도의 모니터링을 가능하게 해주며, 삽입 및 젤 형성 시기에 시각적 제어 (visual control)를 제공해준다.
본 발명의 부가적인 바람직한 측면에 따르면, 건조 젤 형성제를 포함하거나 또는 이로 구성되는 층은 이식 중에 조직과의 마찰을 완화시키는 물질로 된 층으로 둘러싸일 수 있다. 마찰 완화층 (friction reducing layer)의 제공은 이식 시술에 의해 유발되는 상해를 방지하거나 또는 줄여준다. 이식 시술 중에 뇌척수막 섬유모세포와 같은 세포가 표재 조직에서 심부 조직으로 이송될 위험성도 낮출 수 있다. 적합한 마찰 완화 코팅제로는 폴리비닐 알코올, 키틴, 히알루론산 및 US 2008234790 A1에 기술된 물질 등이 있으며, 상기 특허 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 신경 조직 채널내에 존재하는 생체적합한 수성 젤은 1층 보다 다층으로, 특히 2층 또는 3층으로 구성될 수 있다. 층은 채널에 대해 방사상으로 및/또는 축 방향으로 배향될 수 있다. 적층된 젤은, 물성 측면에서, 특히 각각의 팽윤성 및/또는 생분해성 및/또는 약제학적 활성 물질의 함량 측면에서, 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 젤은 축 방향으로 배치된 외층과 내층을 포함하며, 외층은 내층에 비해 물리적으로 보다 안정적이며, 예를 들어 가교되지 않은 내층과는 대조적으로 가교되어, 내층 보다 물리적으로 안정적이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 축 방향으로 배치된 물리적으로 안정적인 젤 외층, 예를 들어 가교된 층은, 저-점성의 젤로 된 내층 또는 수용액 층을 둘러싸고 있다. 수성 젤 층은, 방사상으로 겹치게 또는 축 방향으로 인접하게 또는 이들 2가지 방식 모두로 배치된 2개 이상의 층으로 피복된 핀을 신경 조직내로 삽입함으로써, 형성시킬 수 있다.
신경 조직내로 본 발명의 젤, 특히 젤라틴 젤로 충진된 채널을 통해 본 발명에 따라 이식되는 의료 기구 또는 기타 물체는, 임플란트에 인접한 신경 조직내 뉴런 밀도 (neuronal density)를 떨어뜨리거나 또는 적어도 실질적으로 떨어뜨리지 않는다.
본 발명에 있어서, 본 발명의 젤, 특히 젤라틴 젤로 충진된 채널을 통한 신경 조직내 의료 기구 또는 기타 물체의 이식은 채널 벽의 출혈을 완화한다.
본 발명은, 또한, 의료 기구 또는 기타 물체를 채널내 삽입에 의해 조직에 이식하기 위해 인간 또는 포유류의 신경 조직에 장방형의 직선형 채널을 제공하는 방법을 제공하며, 상기 기구는 조직내 직접 삽입에 의해 삽입하기에는 물리적으로 충분히 안정적이지는 않으며, 상기 방법은, 제공할 채널 길이 보다 긴 길이를 가지며 전단부와 후단부를 가진 회전 대칭형의, 특히 원통형의 단단한 핀을 포함하는 채널-형성 장치를 제공하는 단계로서, 상기 핀의 전단부에서 후단부 쪽으로 연장되는 핀의 섹션 (section)은 젤 형성제 층 또는 젤 형성제를 포함하는 층으로 둘러싸인 채널의 길이와 적어도 일치되는 길이이고, 젤 형성제는 수성 체액과의 접촉시 수성 젤을 형성할 수 있는 건조 물질이며, 젤 형성제로 된 층 또는 젤 형성제를 포함하는 층은 수분을 20 중량% 미만으로, 바람직하게는 10 중량% 미만으로, 특히 5 중량% 또는 2 중량% 미만으로 포함하는, 채널 형성 장치를 제공하는 단계; 상기 핀의 최전단부를 신경 조직내로 삽입하는 단계; 젤 형성제와 수성 체액의 접촉에 의해 핀 주위로 수성 젤을 형성시키는 단계; 젤에서 핀을 인출하는 단계를 포함하며, 상기 핀은 젤 형성제를 포함하거나 또는 젤 형성제로 구성된 층이 없는 상태에서도 신경 세포내로 삽입될 수 있을 정도로 충분히 단단하다.
본 발명의 범위에서, 2층 이상의 젤 형성제 층이 구비된 핀의 원통형 벽부를 제공하며, 서로 다른 층의 젤 형성제는 구조 및 특성에 차이가 있거나, 예를 들어 서로 다른 생물학적 안정성을 가지거나 또는 서로 다른 강도의 젤을 형성한다. 2개 이상의 층이 서로 겹치게 배치되거나 및/또는 서로 축 방향으로 인접하게 배치될 수 있다. 본 발명의 채널 안에 형성된 젤은 핀 상의 젤 형성제로 된 층 또는 젤 형성제를 포함하는 층의 배치를 반영할 것이다. 예를 들어, 핀의 원통형 벽부의 일부가 제1 층으로 피복되고 그 위에 제2 층이 피복된 경우, 신경 조직내 핀 삽입시 체액과 접촉하면, 중심에 원통형 젤 섹션이 배치되고 이를 관 형태의 젤 섹션으로 둘러싼 배치가 형성될 것이다.
본원에서, "기타 물체"는 생 세포 및 세포 클러스터, 특히 냉동된 수성 현탁물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 측면은, 하기 단계를 포함하는, 조직내 채널의 전단부가 배치되는 것이 바람직한 타겟 위치를 신경 조직에서 동정하는 전술한 유형의 방법을 개시한다:
i) 전단부와 후단부를 가진 장방형의 단단한 핀을 포함하며, 전단부에서 원위 방향으로 연장되는 핀의 섹션이 젤 형성제로 피복된, 채널 형성 장치를 제공하는 단계;
ii) 조직에 접근시키는 단계;
iii) 조직내 타겟의 공간적인 배치 위치를 결정하는 단계;
iv) 선택적으로, 타겟 근처의 공간적인 배치 위치를 결정하는 단계;
v) 조직의 접근면 상에서 장치의 삽입 지점의 공간적인 배치 위치를 결정하는 단계;
vi) 삽입 지점과 타겟 또는 타겟 근처의 공간적인 배치 위치를 연결하는 일직선으로 정의되는 삽입 경로에 대응되는 방향으로 핀을 정렬하면서 핀의 전단부를 삽입 지점 위에 배치하는 단계;
vii) 핀의 전단부를 삽입 경로를 따라 타겟 또는 타겟 근처의 공간적인 배치 위치에 의해 정해진 깊이까지 조직내 삽입하는 단계;
viii) 젤이 핀 주위에서 형성될 만큼 충분한 시간을 대기하는 단계;
ix) 선택적으로, 영상화 기법 또는 신경 활성도 기록에 의해 젤 형성에 대한 정보를 입수하는 단계;
x) 젤에서 핀을 인출하는 단계.
바람직한 이식용 기구는 물리적인 안정성이 불충분한 미소전극이다. 선택적으로, 미소전극은 미소전극 번들 또는 어레이를 수반하는 것일 수 있다.
특히 바람직한 이식용 기구는 장방형의 미소전극이다. 소정의 직경에서, 미소전극이 삽입 중에 휠 위험성은 그 길이에 따라 실질적으로 커진다. 바람직한 이식용 물체는 생 세포 또는 세포 클러스터, 특히 냉동 수성 현탁물이다.
미소전극용으로 적합한 물질은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 금, 백금, 텅스텐, 티타늄, 구리, 은, 알루미늄 및 이들의 합금을 포함한다. 미소전극용으로 적합한 또 다른 물질로는, i) 전기 전도성 폴리머 및 ii) 전기 비-전도성 폴리머, 예를 들어 천연 섬유를 형성하는 폴리머, 폴리머로 된 코어가 전기 전도성 금속 또는 금속 합금, 예를 들어 전술한 금속 또는 금속 합금으로 피복된 것을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "장방형"은 직경의 배수 길이인, 예를 들어 5 또는 10 또는 50 또는 200 또는 500 또는 그 이상의 배수 길이이고 전단부 (원위 단부)와 후단부 (근위 단부)를 가진, 소형 와이어 형태의 미소전극을 지칭한다. 본 발명에 사용되는 미소전극의 직경은 나노미터 범위일 수 있으며, 예를 들어, 100 nm 또는 500 nm 또는 1 ㎛ 또는 2 ㎛ 또는 5 ㎛에서 최대 20 ㎛ 또는 50 ㎛ 또는 100 ㎛일 수 있다. 본 발명에 사용하기 특히 적합한 미소전극은, 외부에서 접근가능하며 수술에 의해 구축된 조직 면 안으로 이를 삽입함으로써 신경 조직에 이식하기에 물리적으로 충분히 안정적이지 않은 것이다. "물리적으로 충분히 안정적이지 않다"는 것은, 미소전극의 최전단부를 신경 조직내에 삽입하는 중에 최전단부가 바람직한 삽입 경로로부터 이탈하여 휠 위험성이 있다는 것이다. 이는, 전극 전단부가 바람직하게 배치되지 않게 되는, 예를 들어, 신경 세포 또는 신경 세포 클러스터 또는 신경 조직의 다른 광학적으로 또는 방사상으로 구분되는 요소와 바람직한 공간적인 관계로 배치되지 않는 결과가 발생할 수 있다. 아울러, "물리적으로 충분히 안정적이지 않은" 것으로는 압축성 및/또는 탄력성 탄성 미소전극을 포함한다.
또 다른 바람직한 이식용 기구는, 연조직에 직접 삽입하기에는 물리적 안정성 또는 강도가 충분치 않고, 전기 전도성을 제외한 전술한 미소전극의 한가지 이상의 물리적인 특성을 공유한, 광 섬유이다. 광 섬유는 빛이 들어오고 나가는 단부면들 제외하고는, 전기 전도성 물질 층으로 피복되어, 미소전극으로서 기능할 수 있다.
또 다른 바람직한 이식용 기구는 연조직에 직접 삽입하기에는 물리적 안정성 또는 강도가 충분하지 않은 미소탐침 또는 미소센서이다.
본 발명의 방법은, 채널의 전단부가 배치되는 것이 바람직한 타겟 위치를 신경 조직에서 동정하는 단계의 포함 여부와 상관없이, 부가적으로 임시 전극으로서 사용될 수 있는 전기 전도성 핀으로서, 금속, 금속 합금 또는 전기 전도성 폴리머 또는 기타 전도성 비-금속성 물질, 예를 들어 탄소, 바람직하게는 금, 은, 구리, 백금, 이리듐, 티타늄, 크로뮴, 텅스텐, 알루미늄 및 이들의 합금으로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속, 특히 바람직하게는 텅스텐, 이리듐 및 스테인레스 스틸 중 임의의 것을 포함하거나 또는 이로 구성되는 핀; 체액과의 접촉시 젤을 형성할 수 있는 물질로서, 단백질 또는 탄수화물 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 젤라틴, 히알루론산 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학적으로 변형된, 예를 들어 가교 및/또는 부분 가수분해성 분해에 의해 변형된, 젤라틴 및 히알루론산, 특히 바람직하게는 천연 젤라틴; 핀의 후단부 또는 후단부에 근처에 전기 전도성 방식으로 부착된 전기 전도성 리드 (lead); 리드에 부착된 전압 모니터링 장치 또는 전력원; 수성 체액과의 접촉시 젤을 형성할 수 있는 물질에 포함되는 약제학적 활성 물질, 바람직하게는 응고제, 항-응고제, 항생제, 삼투압 조정제, 항-염증제로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 측면에 따르면, 기구는 미소전극 및/또는 광 섬유, 미소탐침 또는 미소센서, 예를 들어 조직내 인슐린 또는 글루코스 등의 생물 물질의 농도를 모니터링/감지할 수 있는 인슐린 또는 글루코스 탐침이거나 또는 이를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법은 비-전도성의 실질적으로 단단한 핀, 특히 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리비닐클로라이드 및 폴리아크릴레이트 등의 폴리머 물질로 된 핀을 포함할 수 있다. 핀은 수성 젤이 형성되면 용이하게 인출될 수 있게 하는 물질로 구성되거나 또는 이로 피복될 수 있다. 파릴렌 C, 실리콘 고무 및 Teflon®이 이런 목적에 특히 유용한 물질이다.
본 발명의 바람직한 측면은 하기 단계를 포함하는 생 세포를 신경 조직에 이식하는 방법을 개시하며, 본 방법은
i) 시린지 또는 파이펫 또는 현탁물 주입용 기타 기구 안에 생 세포의 수성 현탁액을 제공하는 단계;
ii) 채널의 전단부가 배치되는 것이 바람직한 타겟 위치를 신경 조직에서 동정하는 단계를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 의료 기구를 신경 조직에 이식하기 위해 인간 또는 포유류의 신경 조직내에 채널을 형성하는 본 발명의 방법에 따라, 조직내에 직선형의 이식 채널을 형성하는 단계;
iii) 시린지 니들을 필요한 깊이까지 이식 채널 안에 삽입하는 단계;
iv) 생 세포의 수성 현탁액을 이식 채널 안에 주입하는 단계;
v) 시린지 또는 파이펫을 인출하는 단계를 포함하며,
단, 주입은 인출 전에 및/또는 인출 중에 이루어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에 따르면, 시린지 니들은 수성 체액과의 접촉시 젤을 형성하는 물질, 예를 들어 젤라틴으로 피복 (covering)될 수 있으며, 본 발명의 직선형의 이식 채널은 적절하게 피복된 시린지 니들을 핀으로 사용함으로써 형성시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은, 하기 단계를 포함하는, 채널의 전단부가 배치되는 것이 바람직한 타겟 위치를 신경 조직에서 동정하는 단계를 포함하는, 생 세포를 신경 조직에 이식하는 또다른 방법을 개시한다:
i) 삽입 막대 (insertion bar)의 팁에 탑재된 생 세포의 냉동 수성 현탁물을 제공하는 단계;
ii) 채널의 전단부가 배치되는 것이 바람직한 타겟 위치를 신경 조직에서 동정하는 단계를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 의료 기구를 신경 조직에 이식하기 위해 인간 또는 포유류의 신경 조직내에 채널을 형성하는 본 발명의 방법에 따라, 조직에 직선형의 이식 채널을 형성하는 단계;
iii) 삽입 막대의 팁 최첨단 (foremost)을 필요한 깊이까지 이식 채널에 삽입하는 단계;
iv) 현탁액 냉동물을 해동시키는 단계;
v) 삽입 막대를 인출하는 단계.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은, 본 발명의 건조 젤 형성제와 체액의 접촉시 형성되는 젤, 특히 젤라틴, 히알루론산 및 이의 염, 화학적으로 변형된 젤라틴, 화학적으로 변형된 히알루론산 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 충진된, 의료 기구를 이식하기 위한, 인간 또는 동물의 신경 조직내 직선형, 바람직하게는 원통형 채널을 개시한다. 화학적으로 변형된 젤라틴 및 화학적으로 변형된 히알루론산은 부분적으로 가수분해된 젤라틴 및 히알루론산 및/또는 가교된 젤라틴 및 히알루론산을 포함한다. 그러나, 채널은 원통형 이외의 다른 형태일 수도 있지만, 바람직한 것은 아니며; 사각형 또는 기타 방사 단면의 채널도 그에 맞는 형상의 핀을 이용함으로써 제공될 수 있다. 원통형 채널은 채널과 동일 직경의 수성 젤로 된 원통형 층을 2개 이상 포함하거나, 또는 수성 젤로 된 원통형 중심 층이 수성 젤로 된 외층으로 둘러싸일 수 있다.
용어 "원통형 채널"은 방사 단면이 타원 형태인 원통형 채널을 포함한다.
본 발명은 축적이 맞지 않는 대략적인 도면으로 예시된 바람직한 다수 구현예들을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다. 반경 크기는 상당히 과장되어 있다. 도면들 모두 축 단면 또는 방사 단면도이다.
도 1a-1f는 의료 기구를 이식하기 위해 인간 또는 포유류의 신경 조직내에 채널을 형성하는 본 발명의 방법과 그렇게 형성된 채널을 예시한 것으로서, 이 방법은 채널의 전단부가 배치되는 것이 바람직한 타겟 위치를 신경 조직에서 동정하는 것을 포함하며; 도 1c-1f는 타겟 위치를 방사선 수단 (radiation means)에 의해 동정하지 않는 본 발명의 방법에 대한 변형예를 예시한 것이다.
도 1g, 1h는 본 발명의 방법에 의해 형성된 채널에 삽입함으로써 미소전극을 신경 조직에 이식하는 본 발명의 방법과 이렇게 이식된 미소전극을 예시한 것이다.
도 2는 이웃한 골 조직에 위치 고정된 본 발명의 방법에 따라 이식된 미소전극을 예시한 것이다.
도 3은 미소전극 또는 기타 기구를 삽입하기 위해 신경 조직에 채널을 형성하는 본 발명에 따른 장치를 예시한 것이다.
도 4는 도 1g-1j의 미소전극을 예시한 것이다.
도 5는 미소전극 또는 기타 기구를 삽입하기 위해 신경 조직에 채널을 형성하는 광 섬유를 포함하는 본 발명에 따른 장치를 예시한 것이다.
도 6은 미소전극 또는 기타 기구를 삽입하기 위해 신경 조직에 채널을 형성하는 광 섬유 및 전극을 포함하는 본 발명에 따른 장치를 예시한 것이다.
도 7 및 7a는 미소전극 또는 기타 기구를 삽입하기 위한 채널을 신경 조직에 형성하는 본 발명에 따른 장치를 축 A*-A* 단면도로 도시한 것으로 (도 7; 도 7a는 확대도임), 이 장치는 건조 젤라틴으로 피복된 핀과 광섬유 및 전극 수단을 포함하는 것 외에도, 장치의 원위면에 통로의 개구부를 통해 유체 물질을 채널 안으로 주입하기 위한 핀내 축 방향으로 연장되는 통로를 포함한다.
도 8, 8a, 8b, 8c는 미소전극 또는 기타 기구를 삽입하기 위한 채널을 신경 조직에 형성하는 본 발명에 따른 장치를 축 A**-A** (도 8; 도 8a는 확대도임) 및 방사상 B-B (도 8b, 8c는 확대도임) 단면도로 도시한 것으로, 이 장치는 건조 젤라틴으로 피복된 핀과 광섬유 및 전극 수단을 포함하는 것 외에도, 장치의 원위면에 통로의 개구부를 통해 유체 물질을 채널 안으로 주입하기 위한 핀내 축 방향으로 연장되는 통로를 포함하며, 추가적으로 축 방향으로 연장되는 통로에서 방사상으로 연장되는 통로들을 더 포함하며, 방사상으로 연장되는 통로는 막힌 상태인 도 8c에 예시된 장치에 대한 변형예이다.
도 9, 9a, 9b, 9c는 젤라틴 층 위에 마찰 완화층이 적층된 도 8, 8a, 8b, 8c에 따른 본 발명의 장치를 도시한 것이다.
도 10은 도 9의 변형예를 예시한 것으로, 동일 단편도에서, 젤라틴 층은 핀의 원위 단부에서 근위 방향으로 연장되는 제1 마찰 완화층과 마찰 완화층의 근위 단부에서 근위 방향으로 연장되는 항-응고제를 포함하는 제2 층으로 피복되어 있다.
도 11, 11a, 11b, 11c는 수성 젤로 충진된 각 원통형 채널을 신경 조직에서 형성하는데 사용되는, 건조 젤 형성제 층이 한층 이상 피복된 본 발명의 원통형 핀에 대한 구현예 4종을 축 (채널 축) 단면도로 예시한 것이다.
도 12, 12a, 12b, 12c는 각각 도 11, 11a, 11b, 11c의 핀을 사용해 형성되는, 수성 젤 층이 한층 이상 충진된 본 발명의 신경 조직내 원통형 채널을 축 (채널 축) 단면도로 예시한 것이다.
실시예 1. 타겟 , 채널의 전(바닥)단부, 채널의 후(탑 또는 오픈)단부의 위치 결정, 체널-형성 장치의 삽입을 안내하는 정보 제공
도 1은 포유류 뇌 (1) 일부를 인접한 두개골 (2) 및 경막 (3) 영역과 함께 대략적으로 도시한 것이다. 경막 (3) 일부를 제거한 후 뇌 조직 (1) 면 (6)에 접근가능한 구멍 (bore, 5)을 두개골 (2)에 만든다. 뇌 조직 (1)에, 다수의 신경 세포 또는 100개 이상의 세포로 구성된 세포 클러스터 (4)를 나타낸다. 이중 하나 (4')를 미소전극을 이용할 수 있는 바람직한 신경 세포 타겟으로서 동정한다. 타겟 신경 세포/세포 클러스터 (4')의 위치는 컴퓨터 단층촬영 (CT) (11) 및 자기 공명 영상 (MRI) (12) 등의 서로 전기적으로 연결된 2개의 영상화 시스템 조합을 이용함으로써 결정하며, 제어 유닛 (13)에 의해 제어한다. 위치 정보에 기반하여, 제어 유닛 (13)의 마이크로프로세서는 채널 형성 장치 (20, 도 3)의 삽입 트랙 (9)을 결정하며, 이는 제어 유닛 (13)에 의해 제어되는 레이저 (10) 빔에 의해 가시화된다. 제어 유닛 (13)은 부가적으로 형성될 채널 (23', 도 2)의 원위 단부에 해당되는 타겟 신경 세포 (4') 클러스터에 인접한 트랙 포인트 (7)를 결정하여, 채널 형성 장치 (20, 도 3)의 삽입 깊이를 정한다. 삽입 트랙 (9)에서 레이저 빔으로 뇌 조직 (4)의 노출면 (free face, 6)을 타격할 포인트 (8)도 결정한다. 포인트 (8)는 채널 형성 장치 (20, 도 3)가 뇌 조직 (1)내로 삽입되는 지점이다.
실시예 2. 본 발명의 채널 형성 장치에 대한 제1 구현예 및 이의 제조
본 발명의 채널 형성 장치 (20)에 대한 일 구현예는 축 A-A 단면도로 도 3에 도시된다. 채널 형성 장치 (20)는 단단한 물질로 된 딱딱한 원통형 핀 (21)과 전단부 (원위 단부) (21')에서 후단부 (근위 단부) (21'') 방향으로 연장되는 핀 (21)의 일부분 위에 적층된 젤라틴 층 (22)을 포함한다. 젤라틴 층 (22)은 히알루론산, PEG 또는 이들의 조합물과 같이 신체와 접촉하였을 때 젤을 형성할 수 있는 또 다른 물질로 된 각각의 층으로 치환될 수 있다. 층 (22)의 축 연장부는 적어도 형성시킬 채널의 깊이와 일치한다. 핀 (21)의 직경은 형성시킬 채널 직경 보다 작으며, 가능은 작게 유지되어야 한다. 핀 상의 층 (22) 두께는 제공될 채널의 바람직한 너비에 의해 결정된다. 핀 (21)은, 끝부분이 날카롭거나 또는 둥근 팁, 특히 원뿔형의 둥근 팁의 사용과 같이, 원위 단부로 갈수록 점점 가늘어야 한다. 핀 (21)의 물질은 중요하지 않지만, 젤라틴 층 (22) 또는 수성 체액과의 접촉시 젤을 형성할 수 있는 기타 물질로 된 층에 대해 양호한 부착성 (adherence)을 제공하여야 한다. 한편, 핀 물질 또는 핀의 표면을 덮고 있는 물질은 건조 젤 형성제와 수성 체액의 접촉시 형성되는 수성 젤을 쉽게 해리하여야 하며, 즉, 형성된 수성 젤에 대해 양호한 부착성을 제공하지 않아야 한다. 핀 (21)을 덮고 있는 Teflon® 등의 폴리-불화 물질 (poly-fluorinated material)의 사용이 수용가능한 절충제이다. 또 다른 이용가능한 물질은 다양한 종류의 실리콘이다. 사용가능한 핀 (21) 물질로는 강철, 알루미늄, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 유리, 세라믹 뿐만 아니라 티타늄, 금, 백금 및 이들의 합금 등이 있다. 이를, 예를 들어, 폴리-불화 물질 또는 실리콘으로 된 얇은 층으로 피복하거나, 또는 그 표면을 실란화할 수 있다.
채널 형성 장치 (20)는, 예를 들어, 젤라틴 수용액과 스테인레스 스틸로 된 핀 (21)을 제공함으로써 제조할 수 있다. 젤라틴 용액의 점성은 눈으로 보기에 점성이 있지만 젤이 아닌 상태이도록 온도 및 농도로 조절한다. 핀 (21)을 젤라틴 용액에 넣고 뺀 후 수평으로 놓고 회전시킨다. 핀 (21) 상의 젤라틴 용액의 건조는 열 및/또는 진공 적용에 의해 촉진할 수 있다.
침지 과정은 바람직한 두께의 젤라틴 층 (22)이 핀 (21) 상에 형성될 때까지 반복 수행한다. 건조 젤라틴이 용해되는 것을 방지하기 위해, 핀 (21)을 젤라틴 용액에서 빨리 꺼내야한다.
채널 형성 장치의 또 다른 제조 방법으로, 물과의 접촉시 젤을 형성할 수 있는 젤라틴 또는 기타 물질을, 해당 수용액을 분무함으로써, 핀 (21)에 적용한다.
채널 형성 장치의 또 다른 제조 방법으로, 채널 형성 장치를 제조하는데 있어 바람직한 형태의 몰드를 사용한다. 바람직한 구현예에서, 원통형 몰드를 구성하는 원통형 몰딩의 동일 크기의 절반 섹션 각각에 해당되는 아크릴 물질 (Plexiglass®)로 된 2장의 시트를 축들이 정렬된 인접 배치 (abutting disposition)로 본 발명의 원통형 핀 주위로 탑재하고, 이때 축은 몰드의 중심이 된다. 이들 시트는 몰드의 가장자리에 배치된 여러개의 스크류에 의해 인접 배치로 유지시킨다. 몰드의 반지름 크기는 핀의 반지름 보다 약간 크다. 몰드의 한쪽 축 단부에는, 젤 형성제의 농축 수용액이 핀과 몰드 벽부 사이 공간으로 주입되는 채널이 제공된다. 주입은, 이 용액이 젤 상태가 아닌 온도에서 수행된다. 그런 후, 스크류를 느슨하게 풀어 몰드의 시트들을 서서히 분리시켜, 건조를 위해 공기를 접근시킨다. 수분 함량 약 2 중량%로 건조한 후, 건조 젤화제로 피복된 핀을 몰드에서 꺼낸다. 이후, 젤화제는, 건조 젤화제와 수성 체액의 접촉을 지연시켜 젤화 개시와 이의 종료를 지연하는, Kollikoat®와 같은 물질로 코팅할 수 있다.
실시예 3. 이식 채널 형성
본 발명의 이식 채널을 형성하는 바람직한 구현예를 도 1b 내지 1f에 도시한다.
본 발명의 채널 형성 장치 (20)를 접근가능한 뇌 조직 (4) 표면 (6) 위에 삽입 포인트 (8)에 장치의 전단부 (21')를, 삽입 트랙 선 (9)과 A-A 축이 일직선이 되게 배치한다 (도 1b). 그런 후, 젤라틴 층 (22)이 없는 후부 섹션에 압력을 가하여, 장치 (20)를 트랙 선 (9)을 따라 조직 (4)내로 삽입한다. 압력 적용과 삽입은 수동이거나 또는 적절한 미소조작기 (도시 안됨)를 이용해 수행할 수 있다. 장치 (20)를 필요한 깊이, 즉 장치의 전단부가 삽입 트랙 또는 경로의 전단부 (7)에 도달할 때까지 삽입한다 (도 1c). 삽입 도중에 수성 체액에 의해 층 (22)내 젤라틴이 용해되지 않도록 하기 위해, 삽입은 가능한 신속하여야 한다. 장치 (20)를 완전히 삽입한 후, 젤라틴 층 (22)이 수성 체액에 의해 전부 용해되어 젤라틴 젤 (23)의 관 형태의 층이 핀 (21) 주위로 형성될 때까지 (도 1d), 완전히 삽입된 상태로 둔다 (도 1c). 핀 (21)과 관 형태의 젤라틴 젤 층 (23)의 조합은 도 1d에 윤곽선 (24)으로 표시된 프리-채널을 형성한다. 젤라틴 층 (22)의 축 길이는 삽입 깊이, 즉 수성 체액과 접촉되는 축 연장부 보다 길기 때문에, 젤라틴 층 (22)의 근위 말단 부분 (22')은 용해되지 않았다. 후속 과정으로, 핀 (21)을 삽입 경로 (9)를 따라 젤 (23)에서 인출한다 (방향 R). 핀 (21)을 인출하면, 프리-채널의 용적은 핀 (21)의 용적으로 인해 줄어들고, 도 1e에 윤곽선 (24')로 표시된 본 발명의 채널이 형성된다. 도 1f (확대도)는, 젤라틴 젤 (23')의 원위 말단부는 채널 (24')의 직경으로 줄어들고 젤라틴 젤 (23)과 인접한 영역은 여전히 관 형태인 원통형 형태인, 핀 (21)의 인출 초기를 보여준다. 완전히 인출시키면, 젤라틴 젤 (23')로 충진된 이식 채널 (24)이 형성된다 (도 1e). 채널 (24)을 형성하기 위한 젤라틴의 양은, 수성 체액에 용해 또는 분해가능한 매트릭스를 포함하는 물리적으로 안정적인 미소전극을 사용하는 경우에는, 줄일 수 있다.
가교된 젤라틴 또는 기타 가교된 젤 형성제를 이용하여, 핀 인출시 조직내에 수성 체액으로 충진된 채널을 유지하는 것도 가능하다. 이 채널은 가교된 젤로 된 원통형 벽부로 둘러싸인다. 이는 본 발명의 물리적으로 안정적이지 않은 미소전극 또는 기타 탐침 또는 센서를 조직에 삽입하는데 특히 유용하다.
실시예 4. 광 섬유 수단을 부가적으로 포함하는 본 발명에 따른 장치에 대한 제2 구현예
본 발명에 따른 장치의 제2 구현예 (50)를 도 5에 도시한다. 폴리아크릴레이트 핀 (51)은 핀의 전단부 (51')에서 근위 방향으로 연장되는 광 섬유 (55)를 중심에 (축 A'-A') 내장하고 있으며, 광 섬유는 다른 쪽 말단 부근에서는 핀에서 이탈되어 핀의 원통 벽부에 대해 기울기 각도 (skew angle)를 이룬다. 다른 예로, 광 섬유는 전체 핀을 관통하여 중심 배치로 연장될 수 있으며, 근위 말단에서는 핀에 빠져 나와있다. 핀 (51)의 측벽은, 원위 단부 (51')에서, 광 섬유 (55)가 원통 벽에서 빠져나온 말단 위치까지 연장되는 건조 젤라틴 층 (51)으로 덮여있다. 핀 (51)의 전단부면 (front end face)은 젤라틴으로 피복되지 않는다. 이로써, 막힘없이 노출된 광 섬유 (55)의 전단부 (front end)에서의 방사선 조사 및/또는 핀 (51) 전단부의 앞에 배치된 조직의 검사가 가능해진다.
실시예 5. 광 섬유와 전극 수단을 부가적으로 포함하는 본 발명의 장치에 대한 제3 구현예
본 발명의 장치에 대한 제3 구현예 (60)를 도 6에 도시한다. 이는 전극 기능을 더 포함하는, 제2 구현예에 대한 변형예이다. 전극 기능은, 광 섬유 (65)를 중앙 배치로 내장하고 있으며 중심 축이 핀 (61)의 (A''-A'')과 일치하는, 핀 (51) 상의 금 전도성 층 (66)에 의해 제공된다. 금 층 (66)은, 원위 단부 부근의 짧은 부분을 제외하고는, 래커 (lacquer, 67)에 의해 전기적으로 절연된다. 금 층 (66)은, 이의 근위 단부 위치에 금 층 (66)에 장착된 절연된 리드 (68)에 의해 제어 유닛 (도시 안됨)과 전기적으로 연결된다. 건조 젤라틴 층 (62)은 금 층 (66)의 절연된 부분과 비-절연된 부분을 모두 피복한다.
실시예 6. 미소전극
매우 다양한 유형의 미소전극들을 본 발명에 사용할 수 있다. 장방형이어야 하며 일반적으로 본 발명의 방법에 의한 이식에 적합한 것 외에는, 디자인은 본 발명에 종속되지 않는다. 도 4는, 노출 전단부 (원위 단부)를 가지고 있으며, 다른쪽 단부 (후단부, 근위 단부)에는 커플링 부재 (32)가 부착된 물결 형태의 얇은 금속 와이어 (31)로 구성되는 미소전극 (30)을 예시한 것으로, 커플링 부재는 바람직하게는 두개골에서 상당한 거리로 떨어져 배치된다. 커플링 부재 (32)에는, 예를 들어, 와이어 (31)과 전도되는 방식으로, 얇은 절연된 금속성 리드 (33)가, 부착될 수 있는데, 이 역시 활성 전극 팁으로서 작용하는 전단부를 제외하고는 전기적으로 절연될 수 있다. 미소전극 (30)의 물리적 안정성은 의도한 이의 가용성 및 비-동질적인 신경 조직에 의해 유발되는 삽입 경로에서의 휨 현상 (deflection)으로 인해 뇌 조직 (1)에 직접 삽입하기에는 불충분하다. 본 발명에 사용되는 미소전극의 직경은 바람직하게는 mm 이하의 범위이며, 특히 200 ㎛ 이하의 범위이다. 본 발명에 사용되는 미소전극의 길이는 중요하지 않으며, 최대 100 mm 이상일 수 있다.
실시예 7. 미소전극의 이식
뇌 조직내 미소전극 (30)의 이식을 도 1g와 1h에 도시한다. 먼저 미소전극 (30)의 노출 전단부를 채널 (24')의 개방 단부에 가깝게, 채널 (24')의 중심 축 B-B와 거의 일직선으로 채널 (24') 위에 미소전극을 위치시킨 다음 (도 1e), 채널 (24') 안으로 (방향 F) 일부 삽입하고 (도 1g), 마지막으로 완전히 삽입한다 (도 1h). 젤 (23')의 특성으로 인해, 미소전극의 삽입 반경 에러는 삽입 중에 또는 일부 인출 및 재-삽입에 의해 보정될 수 있다. 광 섬유와 같은 다른 물체도 동일한 방식으로 이식할 수 있다.
실시예 8. 이식되어 위치 고정된 미소전극
장기간 사용하는 동안에, 이식된 미소전극 (3) 또는 기타 물체는 위치 고정될 수 있다. 이 고정의 원리는 도 2에 도시한다. 전극 본체 (31)는 바람직한 포지션으로 배치되고, 커플링 부재는, 개구부 (5)의 두개골 (2) 틈을 막고 있는 락 (lock, 40)내 관통 구멍 위치에 탑재된 탄력적인 가요성 폴리머로 된 클램핑 홀더 (41)에 의해 고정된다. 이런 배치는 두개골의 상처를 감염으로부터 보호한다. 다른 물체도 대응되는 방식으로 고정시킬 수 있다.
실시예 9. 이웃 신경 세포와 임플란트의 상호작용 평가
젤라틴으로 둘러싸인 이식 전극의 조직내 효과를 평가하기 위해, 랫 뇌를 대상으로, 젤라틴 박층 (5 - 10 ㎛)으로 둘러싸이거나 또는 그렇지 않은 SU-8로 제조된 납작한 (대략적으로 두께 7 ㎛, 폭 140 ㎛ 및 길이 2.5 mm) 이식 검사 장치를 이식한 후, 6주간 조직화학적 반응을 비교하였다.
외과적 시술. 동물 관련 모든 시술은 지역 및 국제 윤리 지침에 따라 수행하였으며, 일지 번호 (diary number) M258-11로 룬다 및 말뫼 윤리 위원회로부터 승인받았다. 이식들 모두 (이식 횟수 n = 16) 200 - 250 g 체중의 스프레그-다울리 암컷 랫 (랫 수 = 8, 덴마크 타코닉)에서 수행하였다. 동물은 펜타닐 (체중 1 kg 당 0.3 mg) 및 Domitor vet (메데토미딘 하이드로클로라이드, 0.3 mg/kg)을 복막내 주사하여 마취시키고, 수술용 정위고정대에 두었다. 두개골의 중앙 봉합선 (central suture)을 따라 피부를 전후 절개 (rostrocaudal incision)하여 브레그마를 노출시켰다. 약 2 mm 직경의 개방은 브레그마의 후미에서 1.0 mm, 미들라인의 경우 측면으로 2.3 mm이었다. 경막은 포셉과 시린지를 사용해 절개하였다. 핸들링과 이식을 쉽게 하기 위해, 테스트 장치를 스테인레스 스틸 가이딩 와이어 (길이 아 3 mm, 직경 50 ㎛) 상에 부착제로서 슈크로스 용액을 사용해 탑재한 다음, 미소조작기를 사용해 2.0 mm 깊이로 피질에 이식하였다. 한쪽 대뇌 반구에는 젤라틴으로 둘러싸인 테스트 장치를, 다른쪽 대뇌 반구에는 젤라틴으로 둘러싸지 않고 테스트 장치를 랫의 대뇌 피질에 이식하였다 (n=8). 슈크로스를 용해시키기 위해 피질 표면을 생리식염수로 헹군 후, 가이드 와이어를 꺼내 제거하고, 두개골내 개방부는 두개골에 임플란트가 있는 상태로 FujiChem silastic로 충진하였다. 그 후, 외과용 스테이플로 상처를 봉합하였다. 동물에게 마취제 (안티세단 (Antisedan), 아티파메졸 하이드로클로라이드, 0.5 mg/kg b.w.)에 대한 해독제와 수술후 통증 완화를 위해 Temgesic (부프레노르핀, 50 ㎍/kg b.w.)을 피하 주사하였다.
6주 후, 펜토바르비탈을 과량 (i.p.) 투여하여 안락사시키고, 빙랭한 0.1 M 포스페이트 완충제 (PB) 150-200 ml을 경심관류로 주입한 다음 0.1 M PB 중의 4% 파라포름알데하이드 (PFA)를 주입하였다. 뇌를 4% PFA에서 밤새 고정한 다음, 냉동보존을 위해 24시간 이상 30% 슈크로스에 침지하였다. 그런 후, 크라이오스탯 (Microm HM560)를 사용해, 30 ㎛ 두께의 수평면으로 연속 절단하였다. 조직 절편은 부동액 중에 자유 유동하는 방식으로 보관하였다.
성상 세포 증식, 미세아교세포와 뉴런 세포체의 동원을 표준적인 자유-유동식 면역조직화학 기법 (Lind et al 2013)으로 평가하였다. 간략하게는, 뇌 조직 절편을 실온에서 밤새 1차 항체와 반응시켰다. 사용된 1차 항체는 신경교 섬유질 산성 단백질 (GFAP, 성상세포성 세포골격 단백질 1:5000, Dako, Denmark)을 인지하는 토끼 다클론 항체와, CD68/ED1 (활성화된 미세아교세포/대식세포에서 발현됨, 1:100, Serotec, USA) 또는 NeuN (뉴런의 핵에서 발현됨 1:100, Millipore, USA)을 인지하는 마우스 단일클론 항체였다. PBS로 여러번 헹군 다음, 뇌 조직 절편을 마우스 IgG에 대한 Alexa488-접합 항체 및 토끼 IgG에 대한 Alexa594-접합 항체와 추가로 인큐베이션(1:500, Invitrogen, USA) (2 h, 암조건, RT)한 다음 PBS로 헹구었다.
10x 대물렌즈가 장착된 Nikon Eclipse 80i 현미경 (Nikon Instruments, Japan)에 DS-Ri1 디지탈 카메라 (Nikon Instruments, Japan)를 장착하고, 이를 조직학적 형광 이미지 분석에 사용하였다. 사진들을 입수하여, NIS-Elements BR software 3.2 (NIS-elements, Nikon Instruments, Japan)로 분석하였다. 여러 염색에 대해 다양한 평가 방법을 사용하였다. 뉴런의 NeuN 염색은 수동으로 카운팅하였고, 형광 강도 측정은 신경교 마커인 GFAP와 ED1에 대해 기존에 개시된 바와 같이 수행하였다 (Lind et al, 2013). 대상 영역 (ROI)은 테스트 장치가 장착된 곳에서 0-50 ㎛ (inner ROI) 및 50-200 ㎛ (outer ROI)로 설정하였다. 피질 추궁판 (4)에 해당되는, 테스트 장치의 중심부에 인접하게 배치된 뇌 조직 절편들을 분석하였다. 뉴런 세포 생존을 분석하기 위해, 매칭되는 NeuN-양성 세포도 피질의 나이브 (naive) 영역에 존재하는 동일한 ROI에서 카운팅하여, 대조군으로 사용하였다.
윌콕슨의 부호순위검정법 (Wilcoxon matched-pairs signed rank test)을 사용하였다. P-값 < 0.05은 유의한 것으로 간주하였다. 분석은 GraphPad Prism 5.02 software (GraphPad Software Inc., USA)를 사용해 수행하였다.
현저한 성상세포 반응과 현저한 미세아교세포 반응은 이식 테스트 장치의 inner ROI로 한정되었다. 젤라틴내-내장형 테스트 장치에서는, 비-내장형 실험군과 비교해, 미세아교 세포 (EDI) 밀도를 통계학적으로 유의하게 감소시키는 결과 (p < 0.05)가 나타났다. 이와는 대조적으로, 성상 세포의 밀도 차이는 내장형 및 비-내장형 테스트 장치 간에 관찰되지 않았다. 전체 실험군들에서, inner ROI 및 outer ROI에서 뉴런 밀도를 나이브 조직내 뉴런 밀도와 비교하였다. 비-내장형 테스트 장치 주위에서 해당 대조군 (나이브 뇌 조직)과 비교해 뉴런 밀도가 유의하게 (P<0.05) 감소되는 것으로 확인되었다. 반면, 젤라틴내-내장형 테스트 장치 주변 조직에서는 뉴런 밀도가 감소되지 않았다. outer ROI에서는, 대조군과 비교해, 뉴런 밀도 차이는 관찰되지 않았다. 따라서, 젤라틴내-내장형이 이식된 테스트 장치에 대한 미세아교세포 반응을 현저하게 떨어뜨린다. 또한, 젤라틴내-내장형 임플란트 주위에는 뉴런 밀도가 감소되는 경향이 없는 반면, 비-내장형 임플란트 주위 조직에서는 뉴런의 수가 현저하게 감소되어, 젤라틴내-내장형이 신경을 보호하는 것으로 나타났다.
실시예 10. 유체를 원위 주사하기 위한 유체 통로 수단을 포함하는, 본 발명에 따른 장치에 대한 제4 구현예
근위 단부 (70''), 원위 단부 (70') 및 원통 측면 (78)을 가진 본 발명의 장치에 대한 제4 구현예 (70)를 도 7 및 7a에 도시한다. 본 구현예는, 핀 (71) 안에 중심 (축 A'-A') 축 방향으로 연장되는 채널 (75) 형태의 유체 통로 수단을 더 포함하는, 제3 구현예에 대한 변형예이다. 실질적으로 원통형의 채널 (75)은 핀 (71)의 축 방향의 구멍으로 배치된 가요성 관 (73)에 의해 형성되며, 관 (73)의 내벽은 은 또는 금과 같은 고 전도성의 얇은 금속 층 (74)로 피복되어 있다. 층 (74)은 전극으로 이용될 수 있지만, 생략될 수도 있다. 가요성 관 (73)은 바람직하게는 아크릴레이트와 같은 투명한 폴리머로 제조되며, 그래서 빛을 전달하여 광 섬유로서 기능할 수 있다. 장치 (70)의 근위 말단 (70'') 근처에서, 가요성 관 (73)이 중심 축 A'-A'에서 벗어나 만곡되어, 핀 (71)의 측면부 (78)로부터 돌출된다. 건조 젤라틴 층 (72)은, 전단부 (70')에서 후단부 (70'') 근처까지 연장되는 핀 (71)의 측면 (78) 영역을 피복하지만, 핀 (71)의 원위 앞면 (distal front face, 77), 즉 채널 (75)의 원위 개구부는 피복하지 않는다.
채널 (75)은 유체 물질을 주사하여 이의 원위 단부에서 방출하기 위해 사용될 수 있다. 유체 물질은, 예를 들어, 신경 전달 물질, 예를 들어, 도파민 또는 아세틸콜린 또는 히스타민 등의 약제학적 활성 물질의 수용액일 수 있다. 또한, 축 방향 채널 (75)은 유체 물질을 흡입하기 위해, 특히 핀 (71)을 조직에서 인출하면서 유체 물질을 흡입하기 위해 이용될 수도 있다. 또한, 유체 물질은 글루코스 등의 영양분을 포함할 수 있으며, 이식시 국소 저혈당증 및 허혈증을 완화하기 위해 산소화될 수 있다.
실시예 11. 유체의 측면 주입을 위한 유체 통로 수단을 포함하는 본 발명의 장치에 대한 제5 구현예
근위 단부 (80''), 원위 단부 (80') 및 원통 측면 (78)을 가진 본 발명의 장치에 대한 제5 구현예 (80)를 8, 8a, 8b에 도시한다. 본 구현예는, 핀 (71)내에 중심에 배치된 (축 A**-A**) 축 방향으로 연장되는 채널 (85) 형태의 유체 통로 수단을 더 포함하는, 제4 구현예에 대한 변형예이다. 실질적으로 원통형의 채널 (85)은 핀 (81)의 축 방향의 구멍으로 배치된 가요성 관 (83)에 의해 형성되며, 관 (83)의 내벽은 은 또는 금과 같은 고 전도성의 얇은 금속 층 (84)으로 피복되어 있다. 이 층 (84)은 전극으로 이용될 수 있지만, 생략될 수도 있다. 가요성 관 (83)은 바람직하게는 아크릴레이트와 같은 투명한 폴리머 물질로 제조되며, 그래서 빛을 전달하여 광 섬유로서 기능할 수 있다. 장치 (80)의 근위 말단 (80'') 근처에서, 가요성 관 (83)이 중심 축 A**-A**에서 벗어나 만곡되어, 핀 (81)의 측면부 (88)에서 돌출된다. 수분 함량이 약 2 중량%인 건조 젤라틴 층 (82)은, 근위 단부 (80')에서 원위 단부 (80'') 쪽으로 연장되는 핀 (81)을 피복하지만, 가요성 관 (83)의 원위 개구부를 포함하는 핀 (81)의 원위 앞면 (87)은 피복하지 않는다. 방사상으로 연장되는 채널 (86)들이 축 방향 채널 (85)에서 분기 (branching out)된다. 이들 채널은, 건조 젤라틴 층 (82)가 수성 젤로 변환되었을 때, 주입된 유체 물질을 측면으로 방출하기 위해 사용될 수 있다. 유체 물질은, 예를 들어, 건조 젤라틴 층 (82)의 수성 젤로의 변환을 촉진하는 물질의 수용액일 수 있지만, 또한, 또는 부가적으로 신경 전달 물질, 예를 들어, 도파민 또는 아세틸콜린 또는 히스타민 등의 약제학적 활성 물질을 포함할 수 있다.
측면 채널 (lateral channel, 86) 역시 유체 물질을 빨아들이는데, 특히 조직에서 핀 (81)을 인출하는 동안에 유체 물질을 흡입하기 위해 이용할 수 있다. 축 방향으로 배치된 채널 (85)은 그 원위 단부는 개방되거나 또는 마개로 막혀있을 수 있으며, 마개 (도시 안됨)는 가교된 젤라틴과 같이 시간 경과에 따라 용해 또는 분해되는 물질이거나 또는 영구적인 물질 (permanent material)로 구성된다. 원위 단부 (80')에서 근위 방향으로 연장되는 가요성 관 (83) 또는 그 일부가 생략된 변형예와 같이, 금속 층 (84)이 없는 제5 구현예에 대한 다양한 변형들도 본 발명에 포함되며; 이 경우, 가요성 관 (83)은 고 전도성의 금속 관으로 치환된다. 방사상으로 연장되는 채널 (86)은, 예를 들어 방사 평면 (radial plane)에 채널 (86) 4개가 배치된 바와 같이 (도 8b), 축 방향으로 배치된 채널 (85)에서 가요성 관 (83)과 금속 층 (84) 벽을 통과하여 연장되지만, 건조 젤라틴 층 (82)을 통과하는 것은 아니다. 방사상으로 연장되는 채널 (86)의 말단부 영역은 수성 유체에 용해가능한 물질로 제조된 마개 (87)로 막혀있을 수 있으며; 마개를 제공함으로써, 방사상으로 연장되는 채널 (86)이 막히는 것을 방지하기 위해 핀 (81)을 젤라틴으로 피복하여 건조 젤라틴 층 (82)을 제조하기 용이하다.
실시예 12. 마찰 완화층을 포함하는 본 발명의 장치에 대한 제5 구현예에 대한 제1 변형예
도 9, 9a, 9b, 9c에 도시된 본 발명의 장치에 대한 본 구현예 (90)는, 동일한 축 방향 연장부에서 건조 젤라틴 층 (82') 위에 마찰 완화층 (89)을 포함한다는 점을 제외하고는, 도 8, 8a, 8b, 8c에 도시된 구현예 (80)과 동일하다. 참조 번호 81' 및 83 - 88'은 도 8, 8a, 8b, 8c에 도시된 구현예의 구성 요소 81 및 83 - 88과 동일한 타입의 구성 요소를 지칭한다. 중심 축 A+-A+는 도 8의 중심 축 A**-A**에 해당된다. 참조 번호 90' 및 90''은 각각 핀 (81')의 원위 단부와 근위 단부를 나타낸다. B+-B+ 단면은 도 8a의 B-B 단면에 해당된다.
실시예 13. 마찰 완화층을 포함하는 본 발명의 장치에 대한 제5 구현예에 대한 제2 변형예
도 10에 도시된 본 발명의 장치에 대한 본 구현예 (91)는, 층 (92, 93)의 전체 연장부와 동일한 축 방향 연장부에서 건조 젤라틴 층 (82'') 위에 2개의 인접 층 (92, 93)을 포함한다는 점을 제외하고는, 도 8, 8a, 8b에 도시된 구현예 (80)와 동일하다.
근위 배치된 층 (92)은 장치 (91)의 신경 조직내 삽입에 의해 형성되는 채널에서의 출혈을 방지하는 응고제를 포함하는데 반해, 원위 배치된 층 (93)은 핀 (81'')의 삽입 중에 조직 손상을 최소화하기 위한 마찰 완화층이다. 참조 번호 82'', 86'' 및 88''은 도 8, 8a, 8b에 도시된 구현예의 구성 요소 82, 86 및 88과 동일한 타입의 구성 요소를 지칭한다. 중심 축 A++-A++는 도 8의 중심 축 A**-A**에 해당된다. 참조 번호 91' 및 91''은 각각 핀 (81'')의 원위 단부와 근위 단부를 나타낸다.
실시예 14. 하나 이상의 젤 형성층으로 핀이 피복된 본 발명의 장치에 대한 구현예
도 11, 11a, 11b, 11c는, 기본적인 의미에서는, 핀 (101)의 원통면이 근위 단부에서 짧은 거리로 연장되는 영역을 제외하고는 하나 이상의 젤 형성제 층으로 여러가지 배치로 피복된, 본 발명의 장치 (100, 100a, 100b, 100c)를 예시한 것이다. 도 11의 구현예 (100)에서, 핀 (101)은 젤 형성제 층 (102) 한층으로 피복된다. 도 11a의 구현예 (100a)의 경우, 핀 (101)은 젤 형성제 내층 (102)로 피복되고, 내층은 젤 형성제 외층 (103)으로 피복된다. 도 11b의 구현예 (100b)의 경우, 핀 (101)은 원위 단부에서 근위 단부 방향으로 절반까지 연장되는 제1 층 (10)과, 제1 층 (104)의 근위 단부에 접하여, 그 위치에서부터 핀 (101)의 근위 단부 근처까지 연장되는 제2 층 (10)로 피복된다. 도 11c의 구현예 (100c)의 경우, 핀 (101)은 도 11b의 구현예의 층들과 동일한 방식으로 배치된 2개의 내층 (102, 104)으로 피복되고, 이들 내층 (102, 104) 위에 외층 (103)이 적층된다.
실시예 15. 본 발명에 따른 신경 조직내 하나 이상의 수성 젤 층으로 충진된 채널 형성에 대한 구현예
도 12, 12a, 12b, 12c는, 기본적인 의미에서, 도 11, 11a, 11b, 11c에 각각 예시된 본 발명의 장치 (100, 100a, 100b, 100c)의 핀 (10) 상에 존재하는 건조 젤 형성제 층 (102, 103, 104)이 신경 조직 (105)로부터 유출되는 수성 체액과 접촉함으로써 형성된, 대응되는 하나 이상의 수성 젤 층 (102*, 103*, 104*)이 충진된 본 발명의 신경 조직 (105)내 채널을 예시한 것이다. 도 12의 채널은 수성 젤 (102*)로 균일하게 충진된다. 도 12a의 채널은 중심에 젤 원통형 (102*)과 이를 둘러싼 관 형태의 젤 원통형 (103*)으로 충진되어 있으며, 관 형태의 젤 원통은 채널의 원통형 조직벽과 인접된다. 도 12b의 원통형 채널의 바닥에서 약 절반 높이까지 연장되는 영역은 제1 수성 젤 (104*)로 충진되고, 채널의 나머지 상위 영역은 제2 수성 젤 (102*)로 충진된다. 도 12c의 가운데 원통형 영역은 제1 수성 젤 (104*)와 제2 수성 젤 (102*)로 도 12b와 동일한 배치로 충진되고, 2개의 층 (102*, 104*)을 합한 길이로 연장되는 관 형상의 수성 겔 층 (103*)이 그 주위를 둘러싸고 있다. 예를 들어, 젤 형성제의 특성을 조정함으로써, 수성 젤의, 예를 들어, 바람직한 점성 또는 생물학적 분해에 대한 저항성을 의도할 수 있다. 또한, 약제학적 활성 물질 및 영양분 등의 비-젤화제를 건조 젤 형성층에 포함시켜, 비-젤화제(들)를 포함하는 대응되는 수성 젤을 형성할 수도 있다.

Claims (49)

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  19. 의료 기구를 이식하기 위해 연조직에 생체적합한 수성 젤로 충진된 직선형의 채널을 형성하기 위한 장치로서,
    상기 장치는, 전단부와 후단부를 가진 장방형의 단단한 핀; 및 상기 전단부에서 원위 방향으로 연장되는 핀 섹션을 둘러싸는 건조 젤 형성제 (dry gel forming agent)를 포함하거나 또는 건조 젤 형성제로 구성된 층을 포함하거나 또는 상기 핀과 층으로 구성되며,
    상기 층 또는 젤 형성제는 수분을 20 중량% 미만으로, 또는 10 중량% 미만으로, 또는 5 중량% 미만으로 포함하며,
    상기 핀은 유체 통로를 위해 축 방향으로 배치된 채널을 포함하고, 상기 통로는 후미부에 접근가능하고 후단부에서 전단부로 연장되며 앞면(front face) 또는 앞면 근처에서 개구부를 가지고,
    상기 핀이 상기 건조 젤 형성제를 포함하거나 또는 건조 젤 형성제로 구성된 층이 없는 경우에도 연조직내 삽입가능할 정도로 충분히 단단한, 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 핀이 원통형인, 장치.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 핀이 금속이거나 또는 금속을 포함하는, 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 금속이 강철, 티타늄, 텅스텐, 하프늄 및 이리듐으로부터 선택되는, 장치.
  23. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 핀이 폴리머 물질이거나 또는 폴리머 물질을 포함하는, 장치.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 폴리머가 아크릴레이트 또는 에폭시 폴리머인, 장치.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 폴리머가 섬유, 또는 탄소 섬유로 보강된, 장치.
  26. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    전극 수단, 광 섬유 수단, 센서 수단으로부터 선택되는 하나 이상의 수단을 포함하는, 장치.
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  28. 제20항에 있어서,
    축 방향 채널로부터 방사상으로 연장되는 채널(들)을 포함하는, 장치.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 축 방향으로 연장되는 채널 및 방사상으로 연장되는 채널 중 적어도 하나는 상기 핀의 원위면 또는 원통면에 위치된 개구부가 마개로 막혀있는, 장치.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 마개가 수성 유체에 용해 또는 분해가능한 물질인, 장치.
  31. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    수성 체액과의 접촉시 젤을 형성할 수 있는 젤 형성제가 젤-형성 단백질 또는 탄수화물을 포함하는, 장치.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 단백질이 생체적합한 젤 형성제, 또는 젤라틴, 히알루론산 및 이의 염, 화학적으로 변형된 젤라틴, 화학적으로 변형된 히알루론산 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치.
  33. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 층이 약제학적 활성 물질을 포함하는, 장치.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 약제학적 활성 물질이 응고제, 항-응고제, 항생제, 삼투압 조정제, 항-염증제, 영양분, 성장 자극 인자, 세포 분화 자극 인자 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치.
  35. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 건조 젤 형성제 층 전체 또는 그 일부분 위에 배치되는 마찰 완화층을 포함하는, 장치.
  36. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 건조 젤 형성제 층 전체 또는 그 일부분 위에 배치되는 용해 지연층을 포함하는, 장치.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 용해 지연층 위에 배치되는 마찰 완화층을 포함하는, 장치.
  38. 삭제
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  40. 삭제
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  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 제19항에 있어서,
    상기 젤 형성제가 아라비노갈락탄; 아라비노자일란; 갈락탄; 갈락토만난; 리케난 (lichenan); 자일란; 하이드록시메틸프로필 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 유청 단백질; 콩 단백질; 카제인; 히알루론산; 키토산; 아라비아 검; 카복시비닐 폴리머; 소듐 폴리아크릴레이트; 카르복시메틸 셀룰로스; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스; 풀룰란; 폴리비닐피롤리돈; 카라야 검; 펙틴; 크산탄 검; 트라가칸트; 알긴산; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 키틴; 폴리-글리콜산; 폴리-락트산; 폴리-글리콜산과 폴리-락트산의 코폴리머; 폴리-락트산과 폴리에틸렌 옥사이드의 코폴리머; 폴리아미드; 폴리무수물; 폴리카프로락톤; 말레 무수물 코폴리머; 폴리-하이드록시부티레이트 코폴리머; 폴리(1,3-비스(p-카르보페녹시)프로판 무수물); 세바스산 또는 폴리-테레프탈산과의 공중합에 의해 형성되는 폴리머; 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카보네이트); 폴리에틸렌 글리콜; 폴리다이옥사논; 폴리프로필렌 푸마레이트; 폴리(에틸 글루타메이트-co-글루탐산); 폴리(tert-부틸옥시 카르보닐메틸 글루타메이트); 폴리-카프로락톤; 폴리(카프로락톤-co-부틸아크릴레이트); 폴리-하이드록시부티레이트 및 이의 코폴리머; 폴리(포스파젠); 폴리(D,L-락티드-co-카프로락톤); 폴리(글리콜라이드-co-카프로락톤); 폴리(포스페이트 에스테르); 폴리(아미노산); 폴리(하이드록시부티레이트); 폴리뎁시드펩타이드 (polydepsidpeptide); 말레 무수물 코폴리머; 폴리포스파젠; 폴리이미노카보네이트; 폴리[(7.5% 다이메틸-트리메틸렌 카보네이트)-co-(2.5% 트리메틸렌 카보네이트)]; 폴리에틸렌 옥사이드; 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트); 부틸 아크릴레이트: 부틸 메타크릴레이트와 같은 하나 이상의 기타 반복 유닛과 이소부틸렌으로 된 이소부틸렌-계 코폴리머; 아미노 스티렌, 하이드록시 스티렌, 카르복시 스티렌, 설폰화 스티렌과 같은 치환된 스티렌; 폴리비닐 알코올의 호모폴리머; 비닐 사이클로헥실 에테르와 같은 하나 이상의 다른 반복 유닛과 폴리비닐 알코올로 된 코폴리머; 하이드록시메틸 메타크릴레이트; 하이드록실- 또는 아미노-말단의 폴리에틸렌 글리콜; 메타크릴산, 메타크릴아미드, 하이드록시메틸 메타크릴레이트와 같은 아크릴레이트-계 코폴리머; 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머; 아릴 또는 알킬실록산과 하나 이상의 반복 유닛으로 된 실리콘계 코폴리머; 폴리우레탄; 헤파란 설페이트; RGD 펩타이드; 폴리에틸렌 옥사이드; 콘드로이틴 설페이트; YIGSR 펩타이드; 케라탄 설페이트; VEGF 바이오미메틱 (biomimetic) 펩타이드; 퍼레칸 (perlecan) (헤파란 설페이트 프로테오글리칸 2); Ile-Lys-Val-Ala-Val (IKVAV)을 함유하는 라미닌 alpha-1 체인 펩타이드; 변형된 헤파린; 피브린 절편으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 장치.
  45. 의료 기기를 동물의 연조직내 이식하기 위한 직선형 채널로서,
    상기 채널은
    고체 지지체 상에 구비된 생체적합한 건조 젤 형성제, 또는
    젤라틴, 히알루론산 및 이의 염, 화학적으로 변형된 젤라틴, 화학적으로 변형된 히알루론산 및 이의 염으로 이루어진 그룹의 구성원
    과 체액의 접촉에 의해 제 위치 (in situ)에서 형성되는 생체적합한 수성 젤로 충진되며,
    상기 지지체는 상기 채널 형성 이후에 제거되는 것인, 직선형 채널.
  46. 제45항에 있어서,
    아라비노갈락탄; 아라비노자일란; 갈락탄; 갈락토만난; 리케난 (lichenan); 자일란; 하이드록시메틸프로필 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 유청 단백질; 콩 단백질; 카제인; 히알루론산; 키토산; 아라비아 검; 카복시비닐 폴리머; 소듐 폴리아크릴레이트; 카르복시메틸 셀룰로스; 소듐 카르복시메틸 셀룰로스; 풀룰란; 폴리비닐피롤리돈; 카라야 검; 펙틴; 크산탄 검; 트라가칸트; 알긴산; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 키틴; 폴리-글리콜산; 폴리-락트산; 폴리-글리콜산과 폴리-락트산의 코폴리머; 폴리-락트산과 폴리에틸렌 옥사이드의 코폴리머; 폴리아미드; 폴리무수물; 폴리카프로락톤; 말레 무수물 코폴리머; 폴리-하이드록시부티레이트 코폴리머; 폴리(1,3-비스(p-카르보페녹시)프로판 무수물); 세바스산 또는 폴리-테레프탈산과의 공중합에 의해 형성되는 폴리머; 폴리(글리콜라이드-co-트리메틸렌 카보네이트); 폴리에틸렌 글리콜; 폴리다이옥사논; 폴리프로필렌 푸마레이트; 폴리(에틸 글루타메이트-co-글루탐산); 폴리(tert-부틸옥시 카르보닐메틸 글루타메이트); 폴리-카프로락톤; 폴리(카프로락톤-co-부틸아크릴레이트); 폴리-하이드록시부티레이트 및 이의 코폴리머; 폴리(포스파젠); 폴리(D,L-락티드-co-카프로락톤); 폴리(글리콜라이드-co-카프로락톤); 폴리(포스페이트 에스테르); 폴리(아미노산); 폴리(하이드록시부티레이트); 폴리뎁시드펩타이드 (polydepsidpeptide); 말레 무수물 코폴리머; 폴리포스파젠; 폴리이미노카보네이트; 폴리[(7.5% 다이메틸-트리메틸렌 카보네이트)-co-(2.5% 트리메틸렌 카보네이트)]; 폴리에틸렌 옥사이드; 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리(에틸렌-co-비닐 아세테이트); 부틸 아크릴레이트: 부틸 메타크릴레이트와 같은 하나 이상의 기타 반복 유닛과 이소부틸렌으로 된 이소부틸렌-계 코폴리머; 아미노 스티렌, 하이드록시 스티렌, 카르복시 스티렌, 설폰화 스티렌과 같은 치환된 스티렌; 폴리비닐 알코올의 호모폴리머; 비닐 사이클로헥실 에테르와 같은 하나 이상의 다른 반복 유닛과 폴리비닐 알코올로 된 코폴리머; 하이드록시메틸 메타크릴레이트; 하이드록실- 또는 아미노-말단의 폴리에틸렌 글리콜; 메타크릴산, 메타크릴아미드, 하이드록시메틸 메타크릴레이트와 같은 아크릴레이트-계 코폴리머; 에틸렌 비닐 알코올 코폴리머; 아릴 또는 알킬실록산과 하나 이상의 반복 유닛으로 된 실리콘계 코폴리머; 폴리우레탄; 헤파란 설페이트; RGD 펩타이드; 폴리에틸렌 옥사이드; 콘드로이틴 설페이트; YIGSR 펩타이드; 케라탄 설페이트; VEGF 바이오미메틱 (biomimetic) 펩타이드; 퍼레칸 (perlecan) (헤파란 설페이트 프로테오글리칸 2); Ile-Lys-Val-Ala-Val (IKVAV)을 함유하는 라미닌 alpha-1 체인 펩타이드; 변형된 헤파린; 피브린 절편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 젤 형성제와 수성 체액의 접촉에 의해 형성된 젤로 충진된, 직선형 채널.
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서,
    원통형 형태인, 직선형 채널.
  48. 제47항에 있어서,
    수성 젤로 된 동일 직경의 원통형 층 2개 이상을 채널로서 포함하는, 직선형 채널.
  49. 제47항에 있어서,
    수성 젤로 된 원통형 중심 층이 수성 젤로 된 외층으로 둘러싸인, 직선형 채널.
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