KR102559242B1 - 축합된 이미다졸로 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염 (MX)의 존재 하에 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시키며, 여기서 LG는 이탈기인 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제공하는 방법에 관한 것이다. 놀랍게도 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 존재는 수득된 화학식 I의 화합물의 수율 및 순도의 관점에서 상기 반응을 고도로 신뢰가능하도록 만드는 것으로 발견되었다. 추가 측면에서, 본 발명은 1.50% 미만의 양 또는 1.25% 미만의 양 또는 1.00% 미만의 양 또는 0.75% 미만의 양 또는 0.50% 미만의 양 또는 0.25% 미만의 양 또는 0.10% 미만의 양의 화학식 VIII의 화합물을 갖는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112017071809074-pct00021

Description

축합된 이미다졸로 유도체의 제조 방법
본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴의 제조를 위한 신규 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴은
Figure 112017071809074-pct00001
WO2007/024945, WO2011/088188, WO2013/109514 및 문헌 [E. L. Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207]에 개시된다. 화학식 Ia의 (R)-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴은 증가된 스트레스 호르몬 수준을 특징으로 하는 질환 및 장애, 예컨대 쿠싱 증후군, 쿠싱병 및 고코르티솔혈증의 치료에서 알도스테론 신타제 (CYP11B2) 억제제로서 사용될 수 있다.
Figure 112017071809074-pct00002
시판 제품의 경우에, 제약을 대량으로 생산하는 것이 필요하다. 따라서, 짧고 고수율인 합성이 최고로 중요하다.
화학식 II의 화합물 4-((5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조니트릴은
Figure 112017071809074-pct00003
4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 I)의 제조를 위한 가치있는 중간체이다. 따라서, WO2007/024945 및 문헌 [Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207]은 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 I)의 제조 방법을 개시하며, 그에 의해 화학식 II의 화합물의 벤질 위치는 보조 에스테르 모이어티의 설치에 의해 활성화되어 메틸 2-(5-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-이미다졸-1-일)-2-(4-시아노-2-플루오로페닐)아세테이트 (화학식 (III))를 제공한다.
Figure 112017071809074-pct00004
화학식 III의 화합물로부터의 실릴 보호기의 후속 제거에 이어서, 생성된 1급 알콜의 메실화는 메틸 2-(4-시아노-2-플루오로페닐)-2-(5-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (화학식 IV)를 산출하고, 이는 염기로의 처리 시 고리화를 겪어 메틸 5-(4-시아노-2-플루오로페닐)-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-카르복실레이트 (화학식 V)를 제공한다. 화학식 V의 화합물은 메틸 에스테르 기의 비누화에 이어서 탈카르복실화에 의해 화학식 I의 화합물로 변환된다.
Figure 112017071809074-pct00005
상기 제시된 합성 경로에 대해, 문헌 [Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207]에 보고된 바와 같이, 화학식 I의 화합물에 대한 보다 짧은 경로를 구성할 수 있는, 4-((5-(2-클로로에틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 VI)을 염기와 반응시키는 것에 의해 이를 고리화하는 시도는 고리화보다는 오히려 HCl 제거를 초래하였음을 주목하는 것이 중요하다.
Figure 112017071809074-pct00006
그에 따라, 보조 에스테르 모이어티가 화학식 II의 화합물에 도입되는 공지된 방법 (상기 참조)에서와 같이, 고리화 전의 벤질 위치의 활성화는 중대하다. 그러나, 상기 에스테르 모이어티의 도입 및 제거는 3개의 추가의 합성 단계를 필요로 한다. 결론적으로, 화학식 I의 화합물에 대해 공지된 경로는 산업적 규모에 이상적이지 않다.
따라서, 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 I)의 제조를 위한 보다 효율적인, 즉 보다 짧은 방법을 발견하는 것은 고도로 유리할 것이다.
본 발명의 목적은, 4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 I) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 것이며, 상기 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하도록 하는 신규 방법을 제공하는 것이다.
본원에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 본 발명에 따른 방법은 반응식 1에 요약된다.
Figure 112017071809074-pct00007
반응식 1
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물을 제공하는 방법이며,
Figure 112017071809074-pct00008
(i) 화학식 VII의 화합물을 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염 (반응식 1에서 MX)의 존재 하에 염기와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성하며, 여기서 LG는 이탈기인 단계
Figure 112017071809074-pct00009
를 포함하는 방법이 제공된다.
화학식 VII의 화합물은 WO2007/024945 및 문헌 [Meredith et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4, 1203-1207]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 존재가 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시키는 경우에 화학식 VII의 화합물로부터의 이탈기의 제거를 억제하였다는 것을 발견한 바 있다. 본 발명자들은 추가로 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 사용이, 본 발명자들이 화학식 VII의 화합물을 상기 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 부재 하에 염기로 처리하였을 경우에 통상적으로 부산물로서 관찰한 바 있는 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 VIII)의 형성을 억제하였음을 발견한 바 있다. 이와 관련하여 화학식 VIII의 화합물은 표준 결정화 기술을 사용하여 화학식 I의 화합물로부터 분리불가능함을 주목하는 것이 중요하다.
Figure 112017071809074-pct00010
따라서, 본 발명의 제2 측면에서, 부산물 (불순물)로서 1.50% 미만의 양 또는 1.25% 미만의 양 또는 1.00% 미만의 양 또는 0.75% 미만의 양 또는 0.5% 미만의 양 또는 0.25% 미만의 양 또는 0.1% 미만의 양의 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 (VIII))을 갖는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
게다가, 본 발명의 발명자들은 화학식 VII의 화합물의 염기와의 반응에서 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염을 사용하는 것이 상기 방법으로부터 수득된 화학식 I의 화합물의 수율 및 순도에 관해 재현가능한 결과로 이어진다는 것을 발견한 바 있다. 다시 말해서, 본 발명의 방법은 고도로 신뢰가능하며, 단일 단계로 화학식 VII의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 일관되게 고수율 및 고순도로 제공한다.
이하에서, 본 발명은 추가로 상세하게 기재되고, 예시된다.
본 발명의 제1 측면에서, 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 방법이며,
Figure 112017071809074-pct00011
(i) 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 존재 하에 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시키며, 여기서, LG는 이탈기인 단계
Figure 112017071809074-pct00012
를 포함하는 방법이 제공된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)의 거울상이성질체를 분리하는 단계 (ii)를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 거울상이성질체 중 어느 1종을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 1개의 단계를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 제약상 허용되는 염은 모노포스페이트 염이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 거울상이성질체 중 어느 1종 또는 그의 제약상 허용되는 염을 정제하는 추가의 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 불순물인 화학식 (VIII)의 화합물은 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 제거된다.
상기 지적된 바와 같이, 본 발명자들은, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 존재는 화학식 VII의 화합물을 염기와 반응시켰을 경우에 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 VIII)의 형성을 억제하였음을 발견한 바 있다.
Figure 112017071809074-pct00013
따라서, 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 상기 방법의 단계 (i)에 의해 수득된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 1.50% 미만의 양 또는 1.25% 미만의 양 또는 1.00% 미만의 양 또는 0.75% 미만의 양 또는 0.50% 미만의 양 또는 0.25% 미만의 양 또는 0.10% 미만의 양의 화학식 VIII의 화합물을 함유하며, 여기서 상기 화학식 VIII의 화합물의 양은 하기 식에 따라 275 nm에서 기록된 HPLC 크로마토그램으로부터 계산된다.
% 화학식 VIII의 화합물 = (AVIII/AI)x100
여기서 AVIII은 화학식 VIII의 화합물에 상응하는 피크 면적이고, AI은 화학식 I의 화합물에 상응하는 피크 면적이다.
본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 상기 방법의 단계 (ii)에 의해 수득된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 1.50% 미만의 양 또는 1.25% 미만의 양 또는 1.00% 미만의 양 또는 0.75% 미만의 양 또는 0.50% 미만의 양 또는 0.25% 미만의 양 또는 0.10% 미만의 양의 화학식 VIII의 화합물을 함유하며, 상기 화학식 VIII의 화합물의 양은 하기 식에 따라 275 nm에서 기록된 HPLC 크로마토그램으로부터 계산된다.
% 화학식 VIII의 화합물 = (AVIII/AIa)x100
여기서 AVIII은 화학식 VIII의 화합물에 상응하는 피크 면적이고, AIa는 화학식 (Ia)의 화합물에 상응하는 피크 면적이다.
분석될 샘플 내에 궁극적으로 발생하는 다른 불순물에 상응하는 피크는 고려되지 않는다. 상기 식을 사용하여 결정된 바와 같은 상대 피크 면적은 사용된 HPLC 조건에 따라 변할 수 있음을 주목해야 한다. 추가 실시양태에서, 화학식 I 및 VIII의 화합물은 275 nm에서 작동하는 다이오드 어레이 검출기를 사용하여 검출된다. 또 다른 실시양태에서, 샘플은 0.05% wt/wt의 화학식 I의 화합물 및 불순물 예컨대 화학식 VIII의 화합물의 주어진 혼합물을 아세토니트릴/물 (1:1) 중에 용해시킴으로써 제조된다. 추가 실시양태에서, 1.0 mL/분의 유량이 40℃의 칼럼 온도에서 사용된다. 본 발명의 목적에 적합한 HPLC 조건은 실시예 1에 개시된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 염기는
1. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드;
2. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드;
3. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 히드라이드;
4. 유기리튬 시약; 및
5. 유기마그네슘 시약
으로 이루어진 목록으로부터 선택된다.
알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드 염기의 예는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드이다. 한 실시양태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드 염기의 예로는, 예를 들어 나트륨 메톡시드, 칼륨 메톡시드, 리튬 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 리튬 에톡시드, 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트, 리튬 2-메틸프로판-2-올레이트, 나트륨 프로판-2-올레이트, 칼륨 프로판-2-올레이트 또는 리튬 프로판-2-올레이트이다. 한 실시양태에서, 염기는 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트이다.
추가 실시양태에서, 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬이다.
추가 실시양태에서, 염기는 유기리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 또는 페닐리튬이다.
추가 실시양태에서, 염기는 유기마그네슘 시약, 예컨대 메틸마그네슘 클로라이드, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 아이오다이드, 에틸마그네슘 클로라이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 아이오다이드, 이소-프로필마그네슘 클로라이드, 이소-프로필마그네슘 브로마이드 또는 이소-프로필마그네슘 아이오다이드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 이탈기는 할로게나이드 (할로), 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기 또는 시아나이드이다. 할로게나이드 이탈기는 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드이다. 추가 실시양태에서, 이탈기는 클로라이드이다. 적합한 이탈기인, 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기의 예는 술포네이트 기, 예컨대 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, 플루오로술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 노나부탄술포닐옥시이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염이다.
추가 실시양태에서, 염은 리튬 할로게나이드, 예컨대 염화리튬, 브로민화리튬, 아이오딘화리튬, 탄산리튬, 황산리튬 또는 인산리튬이다. 한 실시양태에서, 리튬 염은 브로민화리튬이다.
나트륨 염의 예는 나트륨 할로게나이드 예컨대 염화나트륨, 브로민화나트륨, 아이오딘화나트륨, 탄산나트륨, 황산나트륨 또는 인산나트륨이다. 한 실시양태에서, 염은 브로민화나트륨이다.
칼륨 염의 예는 칼륨 할로게나이드, 예컨대 염화칼륨, 브로민화칼륨, 아이오딘화칼륨, 탄산칼륨, 황산칼륨 및 인산칼륨이다. 한 실시양태에서, 염은 브로민화칼륨이다.
마그네슘 염의 예는 마그네슘 할로게나이드, 예컨대 염화마그네슘, 브로민화마그네슘, 아이오딘화마그네슘, 탄산마그네슘, 황산마그네슘 및 인산마그네슘이다. 한 실시양태에서, 염은 브로민화마그네슘이다.
칼슘 염의 예는 칼슘 할로게나이드, 예컨대 염화칼슘, 브로민화칼슘, 아이오딘화칼슘, 탄산칼슘, 황산칼슘 및 인산칼슘이다. 한 실시양태에서, 염은 브로민화칼슘이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 염기는 음이온성 염기이고, 여기서 반대 이온은 본 발명의 방법에 따른 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염에 존재하는 양이온과 동일하다. 따라서, 예를 들어 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 본 발명의 방법에 따른 염기로서 사용되는 경우에, 리튬 염, 예컨대 염화리튬 또는 브로민화리튬이 본 발명의 방법에 따른 염으로서 사용된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 염기는 음이온성 염기이며, 여기서 반대 이온은 본 발명의 방법에 따른 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염에 존재하는 양이온과 상이하다. 따라서, 예를 들어 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 본 발명의 방법에 따라 염기로서 사용되는 경우에, 리튬 염, 예컨대 염화리튬 또는 브로민화리튬이 본 발명의 방법에 따른 염으로서 사용된다.
추가 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 용액 중에서 수행된다. 예를 들어, 용매는 반응 조건에 대해 불활성인 비양성자성 용매이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 에테르 용매 중에서 수행된다. 본원에 사용된 용어 에테르는 화학식 ROR'의 화합물을 지칭하며, 여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이거나; 또는 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌이다. 에테르의 예는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 옥세판, 옥소칸, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 메톡시에탄, 2-이소프로폭시프로판, 2-메톡시-2-메틸프로판 또는 디옥산이다. 한 실시양태에서, 에테르 용매는 테트라히드로푸란이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 화학식 ROR'의 에테르 용매 중에서 수행되며, 여기서 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌이다.
본원에 사용된 용어 알킬은 직쇄형 또는 분지형 (1회 또는, 목적하고 가능하다면, 1회 초과) 탄소 쇄인 라디칼 또는 라디칼의 일부이고, 특히 C1-C7-알킬, 예컨대 C1-C4-알킬, 특히 분지형 C1-C4-알킬, 예컨대 이소프로필이다. 용어 "C1-C7-"은 최대로 7개까지, 특히 최대로 4개까지의 탄소 원자를 갖는 모이어티이며, 상기 모이어티는 분지형 (1회 이상) 또는 직쇄형이고, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된다. C1-C7-알킬은, 예를 들어, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸 또는 바람직하게는, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
본원에 사용된 용어 알케닐은 적어도 1개의 이중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 (1회 또는, 목적하고 가능하다면, 1회 초과) 탄소 쇄인 라디칼 또는 라디칼의 일부이고, 예를 들어, C2-C20-알케닐 (예컨대 C3-C8-알케닐)을 포함한다. 예는 에테닐, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체를 포함하며, 이들 각각은 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다.
본원에 사용된 용어 시클로알킬은 "C3-C8-시클로알킬"을 포함하는 라디칼 또는 라디칼의 일부이고, 최대로 14개까지, 예컨대 10개까지, 예를 들어 최대로 8개까지, 특히 최대로 6개까지의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 시클로알킬 모이어티이다. 상기 시클로알킬 모이어티는 예를 들어 모노- 또는 비시클릭, 특히 모노시클릭이며, 이는 1개 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 실시양태는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 포함한다.
용어 라디칼 또는 라디칼의 일부인 알콕시는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 용어 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어, C1-C20-알콕시 (-O-C1-C20-알킬), 바람직하게는 C1-C7-알콕시 (-O-C1-C7-알킬)를 포함한다. 특히, 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 또는 헵틸옥시 라디칼을 포함한다.
알콕시알킬은 선형 또는 분지형일 수 있다. 알콕시 기는 예를 들어 1 내지 7개, 특히 1 내지 4개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 예를 들어 1 내지 7개, 특히 1 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이다.
라디칼 또는 라디칼의 일부인 본원에 사용된 용어 아릴은 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, C6-10-아릴이고, 바람직하게는 6 내지 14개의 탄소 원자 예를 들어 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 아릴 모이어티, 바람직하게는 페닐, 인데닐, 인다닐 또는 나프틸이다.
용어 아릴알킬은 아릴-C1-C7-알킬, 바람직하게는 아릴-C1-C4-알킬을 포함하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 예를 들어 벤질이다.
본원에 사용된 용어 알킬렌은 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭하고, C1-C7-알킬렌, 바람직하게는 C2-C4-알킬렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 알케닐렌은 특히 C2-7 알케닐렌, 바람직하게는 C2-C4-알케닐렌을 포함한 알케닐로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 알콕시알킬렌은 특히 C2-7-알콕시알킬, 바람직하게는 C2-C4-알콕시알킬을 포함한 알콕시알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 지칭한다.
본 발명에 따른 방법의 추가 실시양태에서, 반응은 N,N-디알킬 아미드, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, 또는 디알킬 술폭시드, 바람직하게는 디메틸 술폭시드, 또는 니트릴, 바람직하게는 벤조니트릴 또는 아세토니트릴인 용매 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 반응은 -100℃ 내지 0℃ 또는 -100℃ 내지 -10℃ 또는 -90℃ 내지 -10℃ 또는 -80℃ 내지 -20℃ 또는 -70℃ 내지 -20℃ 또는 -60℃ 내지 -20℃ 또는 -50℃ 내지 -20℃ 또는 -40℃ 내지 -20℃ 또는 -30℃ 내지 -20℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 반응은 -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 0.5 내지 5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용된다. 대안적으로, 0.5 내지 4.5 또는 0.5 내지 4.0 또는 0.5 내지 3.5 또는 0.5 내지 3.0 또는 0.5 내지 2.5 또는 0.5 내지 2.0 또는 0.5 내지 1.5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용된다. 추가 실시양태에서, 0.8 내지 1.3 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용된다. 과량의 염기는 부산물의 형성으로 이어질 가능성이 있음을 주목해야 한다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 0.1 내지 5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용된다. 대안적으로, 0.1 내지 4.5 또는 0.1 내지 4.0 또는 0.1 내지 3.5 또는 0.1 내지 3.0 또는 0.1 내지 2.5 또는 0.1 내지 2.0 또는 0.1 내지 1.5 또는 0.1 내지 1.0 또는 0.1 내지 0.5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용된다. 추가 실시양태에서, 1.5 내지 2.5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 반응은 2 내지 15시간 후에 정지된다. 추가 실시양태에서, 반응은 3 내지 6시간 후에 정지된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는
1. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드;
2. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드;
3. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 히드라이드;
4. 유기리튬 시약; 및
5. 유기마그네슘 시약
으로 이루어진 목록으로부터 선택되고,
알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염이다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는
1. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드;
2. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드;
3. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 히드라이드;
4. 유기리튬 시약; 및
5. 유기마그네슘 시약
으로 이루어진 목록으로부터 선택되고,
알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염이고, 반응은
1. 에테르;
2. N,N-디알킬 아미드; 및
3. 디알킬 술폭시드
로 이루어진 목록으로부터 선택된 극성, 비양성자성 용매 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는
1. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드;
2. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드;
3. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 히드라이드;
4. 유기리튬 시약; 및
5. 유기마그네슘 시약
으로 이루어진 목록으로부터 선택되고,
알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 리튬 할로게나이드, 나트륨 할로게나이드, 칼륨 할로게나이드, 마그네슘 할로게나이드 또는 칼슘 할로게나이드이고, 반응은
1. 에테르;
2. N,N-디알킬 아미드; 및
3. 디알킬 술폭시드
로 이루어진 목록으로부터 선택된 극성, 비양성자성 용매 중에서 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되고, 0.5 내지 5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 0.5 내지 5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 반응은 2 내지 15시간 후에 정지된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드이고, 염은 리튬 할로게나이드이고, 반응은 에테르인 용매 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드이고, 염은 리튬 할로게나이드이고, 반응은 화학식 ROR'의 에테르인 용매 중에서 수행되며, 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌이다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드이고, 염은 리튬 할로게나이드이고, 반응은 에테르인 용매 중에서 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되고, 0.5 내지 5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 0.5 내지 5 당량의 알칼리- 및 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 반응은 2 내지 15시간 후에 정지된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드이고, 염은 리튬 할로게나이드이고, 반응은 에테르인 용매 중에서 -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행되고, 0.8 내지 1.3 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 1.5 내지 2.5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 반응은 3 내지 6시간 후에 정지되며, 상기 방법의 단계 (i)에 의해 수득된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 0.25% 미만의 양 또는 0.10% 미만의 양의 화학식 (VIII)의 화합물을 갖는다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 이탈기는 클로라이드이고, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 브로민화리튬이고, 반응은 테트라히드로푸란 중에서 -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행되고, 0.8 내지 1.3 당량의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 1.5 내지 2.5 당량의 브로민화리튬이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 반응은 3 내지 6시간 후에 정지된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 이탈기는 클로라이드이고, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 브로민화리튬이다. 추가 실시양태에서, 반응은 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 추가 실시양태에서, 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 이탈기는 클로라이드이고, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염은 브로민화리튬이고, 반응은 테트라히드로푸란 중에서 -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행되고, 0.8 내지 1.3 당량의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 1.5 내지 2.5 당량의 브로민화리튬이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 반응은 3 내지 6시간 후에 정지되며, 상기 방법의 단계 (i)에 의해 수득된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 1.50% 미만 또는 1.00% 미만 또는 0.75% 미만 또는 0.50% 미만 또는 0.25% 미만 또는 0.10% 미만의 양의 화학식 (VIII)의 화합물을 갖는다.
본 발명의 제2 측면에서, 1.50% 미만 또는 1.25% 미만 또는 1.00% 미만 또는 0.75% 미만 또는 0.50% 미만 또는 0.25% 미만 또는 0.10% 미만의 양의 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 (VIII))을 갖는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 측면에서, 실질적으로 순수한 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 측면에서, 실질적으로 순수한 본 발명의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
"측면"이 지칭되는 경우에, 본 명세서 전반에 걸쳐 이는 달리 나타내지 않는 한 본 발명의 측면을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 각각 1.5% 미만의 양 또는 1.25% 미만의 양 또는 1.00% 미만의 양 또는 0.75% 미만의 양 또는 0.50% 미만의 양 또는 0.25% 미만의 양 또는 0.10% 미만의 양의 화학식 VIII의 화합물을 함유하는 것을 의미한다. 화학식 VIII의 화합물의 상기 양은 식에 따르면, 275 nm에서 기록된 HPLC 크로마토그램으로부터 계산된다:
% 화학식 VIII의 화합물 = (AVIII/AI)x100
또는
% 화학식 VIII의 화합물 = (AVIII/AIa)x100
여기서 AVIII은 화학식 VIII의 화합물에 상응하는 피크 면적이고, AI 또는 AIa는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 (Ia)의 화합물에 상응하는 피크 면적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (a) 치료 유효량의 본 발명의 방법으로부터 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태는 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, (a) 치료 유효량의 본 발명의 방법으로부터 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 한 실시양태는 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 제약 조성물에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 대상체에서의 증가된 스트레스 호르몬 수준 및/또는 감소된 안드로겐 호르몬 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에 사용된다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 활성량의 본 발명의 방법에 의해 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 I 화합물 또는 그의 화학식 (Ia)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제와 혼합하는 단계를 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물을 제공하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 방법으로부터 수득된 바와 같은 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 증가된 스트레스 호르몬 수준 및/또는 감소된 안드로겐 호르몬 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 치료 유효량의 본 발명의 방법에 따라 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 심부전, 악액질, 급성 관상동맥 증후군, 만성 스트레스 증후군, 쿠싱 증후군 또는 대사 증후군을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서, 대상체에서의 증가된 스트레스 호르몬 수준 및/또는 감소된 안드로겐 호르몬 수준을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 방법에 따라 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 측면에서, 대상체에서의 증가된 스트레스 호르몬 수준 및/또는 감소된 안드로겐 호르몬 수준을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 방법에 따라 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 심부전, 악액질, 급성 관상동맥 증후군, 만성 스트레스 증후군, 쿠싱 증후군 또는 대사 증후군으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 방법에 따라 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 측면에서, 쿠싱 증후군, 쿠싱병 및 고코르티솔혈증으로부터 선택된 장애 또는 질환의 치료에 있어서, 본 발명의 방법에 따라 수득된 바와 같은, 실질적으로 순수한 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 1종, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염의 용도가 제공된다.
"치료 유효량"은, 그를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우에, 상기 대상체에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하거나 또는 증상을 개선시키거나, 질환 진행을 둔화 또는 지연시키거나, 또는 질환을 예방하거나 할 화학식 I의 화합물의 양을 의미하는 것으로 의도된다. 치료상 유효할 화학식 I의 화합물의 양은 질환 상태 및 그의 중증도, 그를 필요로 하는 대상체의 아이덴티티 등과 같은 인자에 따라 달라질 것이며, 상기 양은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
화학식 I, 특히 Ia의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로 예컨대 경구 투여, 비경구 투여, 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제를 포함한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약 작업에 적용될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물의 적어도 0.05 또는 1 mg 또는 그 초과, 예컨대 활성 성분의 0.01 내지 1000 mg, 0.01 내지 500 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 5 mg, 0.01 내지 2 mg 또는 0.1 내지 2 mg의 단위 투여량; 예컨대 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물의 적어도 0.05 또는 1 mg 또는 4 내지 100 mg, 예를 들어 2 내지 50 mg의 단위 투여량으로 있을 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 1-1000 mg, 약 1-500 mg, 약 1-50 mg, 약 0.5-5 mg, 0.1-1 mg 또는 약 0.05-0.5 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 이용하는 투여 요법은 유형, 종, 연령, 체중, 성별, 치료될 질환 또는 장애의 유형, 치료될 질환 또는 장애의 중증도, 투여 경로, 및 이용된 특정한 화합물 또는 염을 포함한 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 통상의 기술을 갖는 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 설명의 문맥상 반응을 정지시키는 것은 특히 반응 혼합물을 물에, 또는 염화나트륨 (NaCl) 또는 염화암모늄 (NH4Cl)과 같은 염의 수용액에 부음으로써 임의의 미반응 시약을 탈활성화시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 반응은 그를 NH4Cl의 포화 수용액에 부음으로써 정지된다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 산 부가염으로서, 바람직하게는 유기 또는 무기 산과 함께 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어, 할로게나이드 산, 예컨대 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어, 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠-술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 거울상이성질체 중 어느 1종은 그의 모노포스페이트 염으로 전환된다.
화학식 I의 화합물의 단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용하는 것이 가능하다.
용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 비-중첩가능성의 특성을 갖는 분자를 지칭하는 반면, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너 상에 중첩가능한 분자를 지칭한다.
본 발명은 (R)-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 (Ia)) 및 (S)-4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화학식 (Ib))을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 고려한다.
Figure 112017071809074-pct00014
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이를 기초로 하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체로 분리될 수 있다. 따라서, 최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법, 예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득된 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써, 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 따라서 이미다졸 모이어티는 본 발명의 화합물을, 예를 들어, 광학 활성 산, 예컨대, 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산과 함께 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해하는데 사용될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "tr"은 "체류 시간"을 지칭한다.
실시예
이하, 본 발명은 하기 실시예를 참고로 하여 예시되지만, 이는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
실시예 1
방법을 건조 반응기에서 수행하였다 (THF로 세척하고, 85℃에서 건조시킴). 화학식 VI의 화합물 (40.0 kg, 152 mol, 1.00 당량)을 20-25℃에서 테트라히드로푸란 (140 L) 중에 용해시킨 다음, LiBr의 용액 (THF 중 30% w/w의 87.8 kg, 303 mol, 1.99 당량)을 동일한 온도에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 -30±3℃로 냉각시켰다. 다음에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (THF 중 24% w/w의 97.5 kg, 140 mol, 0.92 당량)을 2시간에 걸쳐 첨가하고, -30±3℃에서 온도를 유지하였다. 혼합물을 -30±3℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이후 전환을 HPLC에 의해 평가하였다. 추가의 LiHMDS를 첨가하여 완전 전환을 달성할 수 있으며, 그에 의해 이는 총 1.00 당량을 초과하지 않는 것이 중대하였다. 마지막으로, 반응을 예비-냉각된 (-10℃) 수성 NH4Cl (235 L H2O 중 50.3 kg NH4Cl)로 켄칭하며, 그에 의해 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 20℃로 가온하도록 하고, 층을 분리하였다. 유기 상 (532 kg)을 감압 (450 mbar) 하에 농축시키고, 조 생성물을 정제 없이 추가의 단계에 사용하였다.
전형적인 HPLC (칼럼 : 워터스 엑스브리지 C18, 입자 크기: 3.5 μm, 차원: 150x3.00 mm; 검출: 275 nm에서 다이오드 어레이 검출기; 유량: 1.0 mL/분; 칼럼 온도: 40℃; 주입 부피: 10 μL; 이동상 A: AcOH를 사용하여 pH 5.6으로 조정된 H2O 중 50 mM NH4OAc; 이동상 B: 아세토니트릴; 구배: 0분 5% 이동상 B, 11분 55% 이동상 B, 15분 95% 이동상 B; 샘플 제조: 아세토니트릴/물 1:1 중 0.05% wt/wt: tr,1=6.40분 (화학식 I의 화합물, 93.6%); tr,2=8.81분 (화학식 VI의 화합물, 4.11%); tr,3=8.35분 (화학식 VIII의 화합물, 0.03%).
실시예 2
(화학식 Ia의 화합물; 전구체 C5의 전구체 C6으로의 전환: 전구체 6 C6의 양 (a-%)은 부산물 Q1 및 Q2의 양 (a-%)이 최소화되면서 최대화될 것이다. Q1의 양은 0.23 a-% 미만으로 유지될 것이다. C7의 수율 (전환: C5 -> C6 -> C7)은 최대화될 것이다.
Figure 112017071809074-pct00015
표 1) LiBr의 사용/ 파라미터 'LiHMDS의 당량', '온도' 및 '반응 시간'의 변경
C6의 수율은 그것이 단리되지 않기 때문에 측정될 수 없다. 따라서 물질을 추가로 C7로 전환시키고, C7의 수율을 결정하였다.
Figure 112017071809074-pct00016
이 표의 목적은 C5에서의 C6로의 전환에 대한 LiBr의 영향을 제시하는 것이다. 2종의 방법은 하기와 같이 정의된다. 방법 A에서, THF 중 LiHMDS (0.95 당량)의 용액을 THF 중 C5 및 LiBr의 용액에 온도 T에서 첨가하고, 시간 t 동안 교반하고, 켄칭하고, HPLC에 의해 분석하였다. 방법 B에서, THF 중 C5의 용액을 THF 중 LiHMDS (3.50 당량)의 용액에 온도 T에서 첨가하고, 시간 t 동안 교반하고, 켄칭하고, HPLC에 의해 분석하였다. 각각의 경우에, 이어서 중간체 C6을 C7로 전환시키고, 그의 수율을 결정하였다. 상기 언급된 반응 파라미터, HPLC 분석의 결과 및 C7의 수율은 표 1에 요약된다.
결론
a) 방법 B (LiBr 사용되지 않음): C5의 C6으로의 전환은 증가하는 시간에 따라 꾸준히 진행된다 (표 1, 엔트리 5-7; 반응 시간 3, 4 및 8h). Q1 및 Q2의 양은 또한 시간에 따라 꾸준히 증가한다. 방법 B는 본질적으로 불안정하고 따라서 화학적 제조에 적합하지 않다.
b) 방법 A (LiBr의 사용): 출발 물질 C5는 4h 이내에 C6으로 전환된다 (표 1, 엔트리 3). 증가하는 반응 시간에 따라 Q1 및 Q2의 측정가능한 증가가 없다: 매우 긴 반응 시간 (15 h)일지라도 낮은 수준의 Q1 및 Q2로 이어진다 (표 1, 엔트리 2 & 4). 전환 및 순도 사이에 어떠한 트레이드-오프도 없다: 고전환 및 고순도 둘 다는 광범위한 반응 시간에 걸쳐 달성될 수 있다. 반응은 화학적 제조에 대해 본질적으로 안정적이고 적합하다. Q1 및 Q2의 양은 방법 B의 생성물에서 발견된 Q1 및 Q2의 양에 비해 유의하게 보다 더 낮다.
하기 실시양태는 본 발명의 일부로서 청구가능하거나 또는 청구된 내용이다.
실시양태 A) 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 방법이며,

(i) 화학식 VII의 화합물을 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염의 존재 하에 염기와 반응시키며, 여기서 LG는 이탈기인 단계

를 포함하는 방법.
실시양태 B) 실시양태 A에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체를 분리하며, 상기 거울상이성질체는 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)로 나타내어진 것인 단계 (ii)를 추가로 포함하는 방법.

실시양태 C) 실시양태 A 또는 B에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 1개의 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 D) 실시양태 C에 있어서, 제약상 허용되는 염이 모노포스페이트 염인 방법.
실시양태 E) 실시양태 A 내지 D 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그들 중 어느 1종의 제약상 허용되는 염을 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시양태 F) 실시양태 A 내지 E 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에 의해 수득된 화학식 (I)의 화합물이 1.5% 미만의 양의 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 (VIII))을 함유하는 것인 방법.

실시양태 G) 실시양태 A 내지 F 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii)에 의해 수득된 화학식 (Ia)의 화합물이 1.5% 미만의 양의 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 (VIII))을 함유하는 것인 방법.
실시양태 H) 실시양태 A 내지 G 중 어느 하나에 있어서, 염기가
1. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드;
2. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드;
3. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 히드라이드;
4. 유기리튬 시약; 및
5. 유기마그네슘 시약
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시양태 I) 실시양태 H에 있어서, 염기가 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드인 방법.
실시양태 J) 실시양태 I에 있어서, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
실시양태 K) 실시양태 J에 있어서, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
실시양태 L) 실시양태 A 내지 K 중 어느 하나에 있어서, 이탈기가 할로게나이드, 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기 또는 시아나이드인 방법.
실시양태 M) 실시양태 L에 있어서, 이탈기가 할로게나이드인 방법.
실시양태 N) 실시양태 M에 있어서, 이탈기가 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드인 방법.
실시양태 O) 실시양태 N에 있어서, 이탈기가 클로라이드인 방법.
실시양태 P) 실시양태 L에 있어서, 이탈기가 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기이며, 이는 술포네이트 기인 방법.
실시양태 Q) 실시양태 A 내지 Q 중 어느 하나에 있어서, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염인 방법.
실시양태 R) 실시양태 Q에 있어서, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 리튬 염인 방법.
실시양태 S) 실시양태 R에 있어서, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 리튬 할로게나이드인 방법.
실시양태 T) 실시양태 S에 있어서, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 브로민화리튬인 방법.
실시양태 U) 실시양태 A 내지 T 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기가 음이온성 염기이며, 여기서 그의 반대 이온은 방법의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염에 존재하는 양이온과 동일한 것인 방법.
실시양태 V) 실시양태 A 내지 U 중 어느 하나에 있어서, 상기 염기가 음이온성 염기이며, 여기서 그의 반대 이온은 방법의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염에 존재하는 양이온과 상이한 것인 방법.
실시양태 W) 실시양태 A 내지 V 중 어느 하나에 있어서, 비양성자성, 불활성 용매 중에서 수행되는 방법.
실시양태 X) 실시양태 W에 있어서, 비양성자성 불활성 용매가
a) 화학식 ROR'의 에테르 또는
b) N,N-디알킬 아미드 또는
c) 디알킬 술폭시드이며;
R 및 R'는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이거나; 또는 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌인 방법.
실시양태 Y) 실시양태 X에 있어서, 비양성자성, 불활성 용매가 화학식 ROR'의 에테르이며, 여기서 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌인 방법.
실시양태 Z) 실시양태 Y에 있어서, 비양성자성, 불활성 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
실시양태 AA) 실시양태 A 내지 Z 중 어느 하나에 있어서, -100℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되는 방법.
실시양태 BB) 실시양태 AA에 있어서, -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행되는 방법.
실시양태 CC) 실시양태 A 내지 BB 중 어느 하나에 있어서, 0.5 내지 5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되는 것인 방법.
실시양태 DD) 실시양태 CC에 있어서, 0.8 내지 1.3 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되는 것인 방법.
실시양태 EE) 실시양태 A 내지 DD 중 어느 하나에 있어서, 0.1 내지 5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되는 것인 방법.
실시양태 FF) 실시양태 EE에 있어서, 1.5 내지 2.5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되는 것인 방법.
실시양태 GG) 실시양태 A 내지 FF 중 어느 하나에 있어서, 반응이 2 내지 15시간 후에 정지되는 것인 방법.
실시양태 HH) 실시양태 GG에 있어서, 반응이 3 내지 6시간 후에 정지되는 것인 방법.
실시양태 II) 실시양태 A 내지 D 중 어느 하나에 있어서, 염기가
1. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 알콕시드;
2. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 아미드;
3. 알칼리- 또는 알칼리 토금속 히드라이드;
4. 유기리튬 시약; 및
5. 유기마그네슘 시약
으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염이고, 반응이
1. 화학식 ROR'의 에테르;
2. N,N-디알킬 아미드; 및
3. 디알킬 술폭시드
로 이루어진 군으로부터 선택된 극성, 비양성자성 용매 중에서 수행되며,
R 및 R'는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이거나; 또는 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌이고, 이탈기가 할로게나이드, 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기 또는 시아나이드인 방법.
실시양태 JJ) 실시양태 II에 있어서, 방법이 -100℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되고, 0.5 내지 5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 0.1 내지 5 당량의 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 반응이 2 내지 15시간 후에 정지되는 것인 방법.
실시양태 KK) 실시양태 II 또는 JJ에 있어서, 염기가 리튬 아미드이고, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 리튬 할로게나이드이고, 이탈기가 할로게나이드인 방법.
실시양태 LL) 실시양태 II 내지 KK 중 어느 하나에 있어서, 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이고, 알칼리- 또는 알칼리 토금속 염이 브로민화리튬이고, 이탈기가 클로라이드이고, 극성, 비양성자성 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
실시양태 MM) 실시양태 II 내지 LL 중 어느 하나에 있어서, 0.8 내지 1.3 당량의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되고, 1.5 내지 2.5 당량의 브로민화리튬이 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되는 것인 방법.
실시양태 NN) 실시양태 II 내지 MM 중 어느 하나에 있어서, -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행되는 방법.
실시양태 OO) 실시양태 II 내지 NN 중 어느 하나에 있어서, 단계 (i)에 의해 수득된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 0.5% 미만의 양의 화학식 (VIII)의 화합물을 함유하는 것인 방법.
실시양태 PP) 1.5% 미만의 양의 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 (VIII))을 갖는 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 QQ) 실시양태 PP에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
실시양태 RR) 실시양태 PP에 있어서, 쿠싱 증후군, 쿠싱병 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택된, 대상체에서의 증가된 스트레스 호르몬 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
실시양태 SS) 실시양태 PP의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
실시양태 TT) a. 치료 활성량의 A 내지 OO 중 어느 하나의 방법에 의해 수득된 실질적으로 순수한 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및
b. 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제
를 포함하며,
여기서 "실질적으로 순수한"은 화학식 (Ia)의 화합물이 1.5% 미만의 양의 화학식 (VIII)의 화합물을 함유함을 의미하는 것인
제약 조성물.
실시양태 UU) 실시양태 SS 또는 TT에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
실시양태 WW) 실시양태 SS 또는 TT에 있어서, 쿠싱 증후군, 쿠싱병 및 고콜레스테롤혈증으로부터 선택된, 대상체에서의 증가된 스트레스 호르몬 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.

Claims (48)

  1. 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 방법이며,
    Figure 112023040615757-pct00017

    (i) 화학식 VII의 화합물을 리튬 할로게나이드의 존재 하에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 염기와 반응시키며, 여기서 LG는 이탈기인 단계
    Figure 112023040615757-pct00018

    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성질체를 분리하며, 상기 거울상이성질체는 화학식 (Ia) 및 화학식 (Ib)로 나타내어진 것인 단계 (ii)를 추가로 포함하는 방법.
    Figure 112017071809074-pct00019
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (Ia)의 화합물 또는 화학식 (Ib)의 화합물을 그의 제약상 허용되는 염, 또는 모노포스페이트 염으로 전환시키는 1개의 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이탈기가 할로게나이드, 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기 또는 시아나이드인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 이탈기가 클로라이드인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 리튬 할로게나이드가 브로민화 리튬인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 비양성자성, 불활성 용매, 또는 테트라히드로푸란 중에서 수행되는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, -100℃ 내지 0℃의 온도에서 수행되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, -50℃ 내지 -25℃의 온도에서 수행되는 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 0.5 내지 5 당량의 염기가 화학식 VII의 화합물에 대해 사용되는 것인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이
    화학식 ROR'의 에테르;
    N,N-디알킬 아미드; 및
    디알킬 술폭시드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 극성, 비양성자성 용매 중에서 수행되며,
    R 및 R'는 서로 독립적으로 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 알케닐 또는 알콕시알킬이거나; 또는 조합된 R 및 R'는 이들이 부착되어 있는 산소 원자와 함께 5- 내지 8-원 고리를 형성하는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알콕시알킬렌이고, 이탈기가 할로게나이드, 에스테르화를 통해 활성화된 히드록실 기 또는 시아나이드인 방법.
  12. 제2항에 있어서, 단계 (ii)에 의해 수득된 화학식 (Ia)의 화합물이 1.5% 미만의 양의 3-(2-(1H-이미다졸-5-일)에틸)-2-(4-(6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-5-일)-3-플루오로페닐)-1H-인돌-6-카르보니트릴 (화학식 (VIII))을 함유하는 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013006852A (ja) * 2005-08-25 2013-01-10 Novartis Ag アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾロ誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617307A (en) * 1984-06-20 1986-10-14 Ciba-Geigy Corporation Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors
RU2598708C2 (ru) * 2010-01-14 2016-09-27 Новартис Аг Применение агента, обладающего модифицирующими свойствами в отношении гормонов надпочечников
AR089728A1 (es) * 2012-01-17 2014-09-10 Novartis Ag SALES Y FORMAS CRISTALINAS DE DIHIDROPIRROLO[1,2-c]IMIDAZOLIL COMO INHIBIDOR DE ALDOSTERONA SINTASA O AROMATASA

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013006852A (ja) * 2005-08-25 2013-01-10 Novartis Ag アルドステロンシンターゼおよびアロマターゼの阻害のための縮合イミダゾロ誘導体

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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