KR102550160B1 - 쿠라리논을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
쿠라리논을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 쿠라리논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 HCoV-OC43와 같은 코로나바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환을 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 또는 식품학적으로 허용 가능한 염은 HCoV-OC43와 같은 코로나바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환을 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 쿠라리논(Kurarinone) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 항바이러스 용도에 관한 것이다.
코로나 바이러스(coronavirus)는 1937년 닭에서 처음 발견된 뒤 개, 돼지, 조류 등의 동물을 거쳐 1965년에는 사람에게서도 발견되었다. 개기일식 때 태양의 광구가 달에 가려졌을 때 그 둘레에서 하얗게 빛나는 현상인 코로나 현상과 생김새가 비슷하여 이러한 이름이 붙여졌다.
코로나바이러스는 사람과 동물에서 주로 폐렴과 장염을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 간혹 신경계 감염과 간염을 유발하는 것으로도 알려져 있다. 코로나바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)에 속하며 구형의 외막을 가지는, 약 100-120 nm 크기의 positive sense RNA 바이러스이다(Master, 2006). 코로나바이러스는 가장 외각에 있는 spike 단백질 (S), hemagglutinin-esterase (HE) 단백질, transmembrane (M) 단백질, small membrane (E) 단백질 및 nucleocapsid (N) 단백질 등 총 5개의 구조 단백질로 이루어져 있다(Lai and Homes, 2001. Fields Virology). 이 중 spike 단백질은 세포 수용체와 결합하는 리간드 역할을 하며, 숙주세포와 바이러스간의 융합을 유도하는 단백질로 가장 변이가 심한 단백질로 알려져 있다.
지금까지 코로나바이러스는 사람에게는 거의 감염되지 않고 주로 개, 돼지, 소 등의 동물에 감염되는 병원균으로 인식되어 왔다. 사람에게 감염될 때에도 호흡기 증상을 유발하는 여러 바이러스 가운데 하나로서 단순한 감기를 유발하거나 어린이에게 위험성이 그리 높지 않은 설사 등의 장 질환을 일으키는 경우가 있을 뿐이었다. 그러나 세계적으로 수백명이 넘는 사망자와 수천여 명의 환자를 발생시킨 중증 급성 호흡기 증후군(사스;SARS)의 원인균 및 중동 호흡기 증후군(메르스;MERS)의 원인균이 신종(변종) 코로나바이러스인 것으로 알려지면서 점차적으로 주목받기 시작하였다.
사스는 2002년 11월 중국 남부 광둥(廣東)성에서 발생, 홍콩을 거쳐 세계로 확산된 전염병으로, 갑작스런 발열, 기침 및 호흡곤란이 주 증상이며, 심한 경우 폐렴으로 진행돼 죽음에 이를 수도 있는 질환이다. 전파되는 경로는 아직 완전히 밝혀지지 않았지만 대기 중에 떠다니는 고체나 액체의 미세한 입자에 의해 전파되는 것으로 추측하고 있다. 사스는 2003년 7월까지 유행하였으며, 약 7개월 동안 32개국에서 총 8,096명의 감염자가 발생하고 그 가운데 774명이 사망한 것으로 알려져 있다.
메르스는 2012년 사우디아라비아에서 처음 발견되었고, 고열, 기침 및 호흡곤란 등 심한 호흡기 증상을 나타내며, 심한 경우 합병증이 동반되면서 사망에 이르기도 하는 질환이다. 명확한 감염원과 감염경로는 확인되지 않았으나, 중동 지역의 낙타와의 접촉을 통해 감염될 가능성이 크고 사람 간 밀접접촉에 의한 전파가 가능하다고 보고되었다. 주로 중동 지역에서 환자가 집중적으로 발생하였다가 2015년 5월부터 우리나라 전역에서 100명이 넘는 감염자가 발생한 바 있다.
다른 인간 병원체로서 인간코로나바이러스는 일반적인 감기(common cold)를 유발하는 것으로 알려져 있다. 이중 인간코로나바이러스-OC43은 가장 보편적인 인간코로나바이러스로서, 상기도감염(upper respiratory tract infection)을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 최근의 연구에 따르면, 다수의 어린이가 2세 이전이 초기에 인간코로나바이러스로 혈청변환(seroconvert)하며, 인간코로나바이러스-OC43이 가장 보편적인 것으로 나타났다. 인간코로나바이러스-OC43 감염은 어린이 또는 노인에서 중증호흡기질환 발병에 관여하는 것으로 나타났으며, 어린이에서 중증하기도질환을 유발하는 것이 확인되었다(Pediatr. Infect. Dis. J., 32(4):325-329).
앞서 언급한대로, 인간코로나바이러스-OC43, 메르스 및 사스는 모두 베타 코로나바이러스(Beta coronavirus) 속에 속하는 변종 코로나바이러스로 알려져 있다. 따라서 인간코로나바이러스-OC43, 메르스-코로나바이러스 및 사스-코로나바이러스는 임상 증상, 병인 및 감염 등에 있어서 유사한 특성을 공유한다. 계통수(phylogenetic tree)에서, 사스-코로나바이러스는 박쥐 사스-유사 코로나바이러스와 다른 박쥐 유래의 코로나바이러스를 포함하는 계통 B에 속하며, 메르스-코로나바이러스는 박쥐 유래의 코로나바이러스를 포함하는 계통 C에 속한다(Trends Microbiol 24:490-502). 나아가, 인간코로나바이러스-OC43은 계통 B 및 계통 C 간의 재조합에 의해 형성되는 계통 D에 속한다.
한편, 쿠라리논(Kurarinone) 화합물의 코로나바이러스의 예방, 치료 또는 개선 효과는 알려진 바가 없었다.
현재까지 개발된 항바이러스들은 심한 부작용을 나타내고 있으므로, 그 응용에 있어서 많은 주의가 필요하다. 이러한 치료제는 효과적이지 못하며 부작용 또한 나타나고 있는 실정이다. 그러므로 코로나바이러스의 발생을 예방하고 치료하기 위한 감염 억제 효과가 뛰어나고 독성이 적은 우수한 새로운 코로나 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.
또한, RNA 유전자로 이루어진 코로나바이러스의 경우 바이러스 표면의 항원들이 지속적인 변이가 발생하고, 이들 중 어떤 표면 항원이 인체를 감염시킬지 예측이 어렵기 때문에 치료제 개발이 어려운 특징이 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 신규한 코로나바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 쿠라리논(Kurarinone) 화합물이 코로나바이러스 증식을 억제하는 우수한 효과가 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 쿠라리논(Kurarinone) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 쿠라리논(Kurarinone) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 쿠라리논(Kurarinone) 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 쿠라리논(Kurarinone) 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제1양태는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명의 제2양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명의 제3양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명의 제4양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
본 발명의 약학 조성물은 코로나바이러스를 억제하는 효과를 나타내므로, 이를 코로나바이러스 감염이 의심되는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 통해 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명의 용어, 쿠라리논(Kurarinone) 화합물은 화학식 1의 구조를 갖는 화합물로서, 이를 포함하는 추출물에서 수득할 수 있으며, 이에 한정되지는 않으나 고삼(Sophorae Radix)으로부터 분리된 것일 수 있다. 또한, 상기 쿠라리논(Kurarinone) 화합물은 공지의 방법으로 합성해서 사용 가능하다.
[화학식 1]
또한, 상기 쿠라리논(Kurarinone) 화합물은 쿠라리논(Kurarinone) 화합물에서 당업자가 예상 가능한 범위의 유도체는 모두 포함될 수 있으며, 본 발명에서 동일한 효과가 있는 한 제한 없이 포함된다.
상기 쿠라리논(Kurarinone) 화합물의 코로나바이러스의 예방, 치료 또는 개선효과는 알려진 바가 없었으며, 본 발명자에 의하여 최초로 규명되었다.
본 발명의 용어, "코로나바이러스"는 특별히 제한되지 않으나, 구체적으로는 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43)일 수 있다.
상기 "인간코로나바이러스-OC43(HCoV-OC43)"은 베타코로나바이러스속(genus Betacoronavirus), 코로나비리네아과(subfamily Coronavirinae), 코로나비리네과(family Coronavirinae), 니도비렐리스목(order Nidovirales) 베타코로나바이러스 1 종의 외막형(enveloped) 양성꼬임(positive-stranded) RNA 바이러스의 아종(subspecies)이다. 인간코로나바이러스-OC43 유전자형은 주로 재조합에 의해 발생하는 D형이다. 인간코로나바이러스-OC43은 감기를 유발하는 것으로 알려져 있다. 또한, 영아, 노인 및 화학용번 중이거나 HIV-AIDS 보균자와 같이 면역력이 약화된(immunocompromised) 개체에서 폐렴을 포함한 중증하기도감염을 유발할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환에 대한 예방 또는 치료용 약학 조성물은 코로나바이러스 감염질환, 구체적으로는 HCoV-OC43를 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 상기 쿠라리논(Kurarinone)가 HCoV-OC43의 감염 억제능을 가지는 것을 확인하였다.
본 발명의 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"은 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 용어, "감염질환"은 감염에 의해 발병되는 질환을 의미한다. 상기 용어, "감염"은 병원성 미생물이 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하여, 발육증식한 상태를 의미한다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스에 의한 감염질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있는데, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturallyoccuring carrier)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다. 상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 특별히 제한되지 않는다. 상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다. 이때, 상기 "화학식 1로 표시되는 화합물", "코로나바이러스", "감염질환" 및 "예방"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다. 또한, 여기서 "식품학적으로 허용 가능한 염"은 상기 "약학적으로 허용 가능한 염"에서 정의된 바와 같다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 실시 양태는 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 우수한 코로나바이러스 억제 효과를 나타내므로, 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 코로나바이러스에 의한 감염의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, "개선"은 본 발명에 따른 건강기능식품 조성물을 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 한편, 건강식품은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품은 건강 보조 목적의 식품을 의미하는데, 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 혼용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 그대로 첨가되거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조 시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 또한, 상기 식품 조성물은 방부제, 살균제, 산화방지제, 착색제, 발색제, 표백제, 조미료, 감미료, 향료, 팽창제, 강화제, 유화제, 증점제, 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 식품의 제형은 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선 효과를 나타낼 수 있다면 식품조성물에 다양한 중량%로 포함될 수 있다. 구체적으로 식품 조성물의 총 중량대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 또 다른 실시 양태는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다. 이때, 상기 "화학식 1로 표시되는 화합물", "식품학적으로 허용 가능한 염", "코로나바이러스", "감염질환", "예방" 및 "개선"에 대한 설명은 상기에서 서술한 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염은 우수한 코로나바이러스 억제 효과를 나타내므로, 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 사료 조성물에 포함될 수 있으며, 상기 사료 조성물은 동물이 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 코로나바이러스에 의한 감염질환의 예방 또는 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있다.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 쿠라리논(Kurarinone) 화합물은 인간코로나바이러스-OC43과 같은 코로나바이러스의 감염을 억제하는 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환을 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.
도 1의 A는 쿠라리논 화합물의 구조식, B는 쿠라리논의 세포독성을 나타낸 그래프, C는 쿠라리논의 항바이러스 효과를 나타낸 그래프, D는 쿠라리논의 바이러스 억제농도를 나타낸 그래프, 및 E는 바이러스에 감염된 MRC-5에 항바이러스 효과를 비교한 사진이다.
도 2는 쿠라리논의 HCoV-OC43 viral RNA와 바이러스 스파이크 단백질의 억제 효과를 나타낸 그래프 및 사진이다.
도 3은 쿠라리논 첨가시간 분석을 위한 전체 계획 모식도 및 바이러스-유도세포변성효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 MRC-5세포에 HCoV-OC43를 감염시키고, 쿠라리논을 처리하여 LC3 단백질의 강도를 나타내는 사진 및 그래프이다.
도 5는 쿠라리논 투여에 따른 p62/SQSTM1 단백질의 발현을 나타낸 그래프 및 사진이다.
도 2는 쿠라리논의 HCoV-OC43 viral RNA와 바이러스 스파이크 단백질의 억제 효과를 나타낸 그래프 및 사진이다.
도 3은 쿠라리논 첨가시간 분석을 위한 전체 계획 모식도 및 바이러스-유도세포변성효과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 MRC-5세포에 HCoV-OC43를 감염시키고, 쿠라리논을 처리하여 LC3 단백질의 강도를 나타내는 사진 및 그래프이다.
도 5는 쿠라리논 투여에 따른 p62/SQSTM1 단백질의 발현을 나타낸 그래프 및 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물의 준비
상기 화학식 1로 표시되는 쿠라리논(Kurarinone) (PubChem CID: 10812923) 화합물을 다이메틸설폭사이드(DMSO, dimethyl sulfoxide)에 용해시키고, 20mM 농도의 원액으로 -80℃에 보관하였으며, 실험 시 무혈청 배양배지를 이용하여 원하는 농도로 희석하여 사용하였다.
실시예 2: 쿠라리논의 HCoV-OC43 감염 억제 확인
실시예 2-1: 세포주 및 바이러스 준비
쿠라리논의 HCoV-OC43 감염 억제능을 확인하기 위하여 MRC-5 세포주를 이용하여 확인하였다.
구체적으로, MRC-5세포주는 American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. MRC-5 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS; Gibco) 및 1% 페니실린이 포함된 Modified Eagle's medium (MEM; Corning)에 담아 37℃에서 5% 이산화탄소 하에서 배양하였다. 또한, 인간 코로나바이러스-OC43(HCov-OC43)은 ATCC로부터 제공받아 사용하였다.
96-웰 조직 배양 플레이트에 각 웰당 5 x 103 MRC-5 세포를 시딩하고, HCoV-OC43 (103.5 TCID50/100 μL)에 감염시킨 후, 33℃에서 4일 동안 배양하였다.
실시예 2-2: 웨스턴 블롯 측정
MCR-5 세포를 24웰 플레이트에 시딩하였다. 세포를 Glo Lysis 완충액에서 수확 및 용해하였다. 단백질을 SDS-PAGE겔을 이용해 분리하고 니트로 셀룰로스 필터막(Bio-Rad)으로 옮겼다. 막을 실온(RT)에서 30분 동안 0.5% 트윈(TBST)을 갖는 트리스-버퍼 식염수 중 5%탈지유로 막고, 이어서 막을 TBST로 세정하였다. 항 바이러스 스파이크 단백질(Cusa Bio) 또는 항-p62/SQSTM1 단백질(Abcam) 또는 항-β-액틴(Cell Signaling Technology)을 포함하는 특정 항체와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 그 다음 막을 실온에서 1시간 동안 효소(HRP, horseradish peroxidase)가 접합된 이차항체와 함께 인큐베이션 한 다음 Chemidoc(Bio-Rad)를 사용하여 ECL 용액(Thermo)으로 현상시켰다.
실시예 2-3: 면역형광 에세이를 이용한 쿠라리논(Kurarinone)의 HCoV-OC43 감염 억제 확인
본 발명의 쿠라리논의 HCov-OC43감염 억제능을 확인하기 위하여 면역형광 어세이를 이용하여 확인하였다.
보다 구체적으로, MCR-5 세포를 10분 동안 4% 파라포름알데히드로 고정시키고, 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 세포를 10분 동안 0.2% Triton X-100을 함유하는 PBS(Phosphate-buffered saline)로 투과시키고, 30분 동안 3% 소혈청알부민(BSA)으로 차단하였다. 차단 후, 세포를 항 HCov-OC43 스파이크 단백질 항체(CusaBio)와 함께 4℃에서 밤새 인큐베이션 하고, 이어서 실온에서 1시간 동안 AlexaFluor555 염소-토끼-토끼 lgG(ThermoFisher)를 사용하여 염색하고, 염색된 세포를 DAPI(Invitrogen)가 있는 SlowFadeGlod anti-fade 시약으로 슬라이드에 장착하고 형광 현미경(Olympus)으로 시각화한 후, Kausdur 형광 데이터를 ImageJ 소프트웨어(NIH)를 사용하여 정량화 하여 감염억제율을 확인하였다.
그 결과, 도 1 내지 도 5에서 나타낸 바와 같이, 본 발명 화학식 1의 쿠라리논은 MRC-5 세포에서 HCoV-OC43 감염을 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
구체적으로, 도 1(A)는 쿠라리논(Kurarinone)의 화학 구조식을 나타낸다. 또한, 도 1(B)는 MTS 분석으로 MRC-5 세포에 대한 쿠라리논의 50% 세포독성을 나타내는 (CC)50가 7.953±0.148 μM로 측정된 것을 확인한 결과이다. 또한, 쿠라리논 투여가 용량-의존적으로 바이러스-유발 세포 변성효과(CPE)를 억제한다는 것을 도 1(C)로 확인하였다. 쿠라리논의 (IC)50는 비선형 회기분석에 의해 3.458±0.101μM로 측정되었다(도 1D).
또한, 도 1(E)에서 나타낸 바와 같이, HCoV-OC43에 감염된 MRC-5 세포를 5μM 쿠라리논으로 4일간 처리하고 광학현미경으로 세포의 형태를 조사한 결과, HCoV-OC43은 감염 후 4일에 감염된 세포에서 검출된 세포 변성 효과(CPE)(dpi)를 가지고, 쿠라리논으로 처리된 세포는 바이러스-유도 CPE를 가지지 않으며 감염되지 않은 세포와 구별할 수 없이 비슷한 것을 알 수 있었다.
따라서, 이러한 데이터를 통하여 쿠라리논이 HCoV-OC43에 대한 항바이러스 활성을 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 도 2(A) 및 도 2(B)에 나타난 바와 같이, HCoV-OC43 항바이러스 활성을 확인하기 위하여 MRC-5 세포에 쿠라리논을 처리한 후 상기 바이러스를 감염시킨 후의 세포 외 및 세포내 바이러스 RNA copy수를 qRT-PCR로 측정하였다. 구체적으로는 도 2A는 세포 외 및 도 2B는 세포내 바이러스 RNA copy수이다. 그 결과, 세포 배양 상청액에서 HCoV-OC43 RNA의 수준은 비히클(vehicle) 단독으로 처리된 세포에서 시간이 지남에 따라 증가하고, 쿠라리논 처리된 세포의 상청액 바이러스 RNA의 수준은 상당히 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 웨스턴 블롯 분석을 통해 바이러스성 스파이크(Spike) 단백질은 비히클(Vehicle) 처리된 세포에서(2dpi) 검출되지만, 쿠라리논 처리된 세포에서는 스파이크 단백질은 검출되지 않는 것을 확인하였다(도 2C).
유사하게, HCoV-OC43 스파이크 단백질은 3dpi에서 면역 형광에 의해 검사된 바이러스 감염 세포의 세포질에서 검출되었으나, 바이러스 감염 및 쿠라리논 처리된 세포에서는 스파이크 단백질이 검출되지 않았다(도 2D).
숙주항바이러스 반응의 유도에 대한 쿠라리논 치료의 영향을 평가하기 위해, 바이러스 감염에 대한 반응으로 숙주 항 바이러스 유전자, IFN-β1의 발현을 조사하였다. 그 결과, IFN-β1 mRNA는 HCoV-OC43으로 감염된 후 4일 동안 MRC-5 세포에서 현저하게 발현되었다. 그러나, 이와는 대조적으로, 쿠라리논으로 처리된 바이러스 감염세포에서는 IFN-β1 mRNA는 검출되지 않는 것을 확인할 수 있었다(도 2E).
이는 쿠라리논의 항바이러스 영향이 숙주 항바이러스 면역반응을 유도하는 능력과 관련이 없을 수 있음을 시사하는 것이다.
다음으로, 도 3에 나타난 바와 같이, 쿠라리논 투여에 의해 영향을 받는 HCoV-0C43 수명 주기의 단계를 확인하였다. 구체적으로, 도 3A는 MRC-5에 대한 화합물 처리시간에 관한 실험 디자인을, 도 3B는 MTS기반 어세이에 의한 세포 생존율을 나타낸다.
그 결과, 바이러스 감염전에 쿠라리논이 세포 배양 물에 첨가될 때, 바이러스-유도 CPE에 대한 보호는 관찰되지 않았다. 이와는 반대로, 감염 후 24시간 후에 쿠라리논을 첨가하면 최대 70%의 보호효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 3B). 이는 쿠라니노네는 바이러스 감염의 초기 단계인 최초 HCoV-OC43 감염 후 24시간 이내에 첨가될 때 가장 효과적이라는 것을 시사하는 것이다.
또한, 도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 쿠라리논이 자가포식을 조절함으로써 HCoV-OC43 감염을 억제하는 것을 확인하였다.
구체적으로, 바이러스에 의한 감염은 효과적인 바이러스 복제를 위해 자가 포식을 필요로 한다. 쿠라리논의 유무에 따른 배양에서 웨스턴 블롯에 의해 바이러스 감염 세포에서 LC3-I 및 LC3-II 단백질의 발현(도 4A) 및 단백질 밴드의 상대강도(도 4B)를 조사하였다. 그 결과, 쿠라리논을 비처리한 감염 세포는 쿠라리논을 처리한 세포 대비, 높은 LC3-I, LC3-II 단백질 모두 발현이 모두 높은 수준인 것을 확인할 수 있었다.
도 5는 바이러스 감염 세포에서 쿠라리논 처리에 의해 p62/SQSTM1 단백질의 발현을 유도함으로써 자가 포식 플럭스를 손상시키고 HCoV-OC43감염을 억제할 수 있음을 나타내는 것이다.
이로부터 쿠라리논이 자가포식 관련 단백질의 발현을 조절하는 것을 확인할 수 있었다.
상기 본 발명의 실시예 1 내지 실시예 2를 종합하면, 본 발명의 쿠라리논이 우수한 HCoV-OC43 바이러스 감염 억제 효과를 가지는 것을 알 수 있었다. 또한, 쿠라리논은 세포 내 및 세포 외 바이러스 RNA copy수를 감소시키고, 바이러스 스파이크 단백질의 양을 억제하며, 공-처리 및 후-처리 모두 감염 억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 코로나바이러스는 HCoV-OC43인 것인, 약학 조성물:
[화학식 1]
.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 약학 조성물로서,
상기 코로나바이러스는 HCoV-OC43인 것인, 약학 조성물:
[화학식 1]
.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 코로나바이러스는 HCoV-OC43인 것인, 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물로서,
상기 코로나바이러스는 HCoV-OC43인 것인, 사료 조성물:
[화학식 1]
.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020200070523A KR102550160B1 (ko) | 2020-06-10 | 2020-06-10 | 쿠라리논을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020200070523A KR102550160B1 (ko) | 2020-06-10 | 2020-06-10 | 쿠라리논을 포함하는 코로나바이러스 감염 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
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|---|---|
| KR20210153453A KR20210153453A (ko) | 2021-12-17 |
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|---|---|
| KR (1) | KR102550160B1 (ko) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002249602A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-27 | Tetsuo Santo | Drinking tea for treating dermatitis |
-
2020
- 2020-06-10 KR KR1020200070523A patent/KR102550160B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Kwon et al. "In vitro anti-reovirus activity of kuraridin isolated from Sophora flavescens against viral replication and hemagglutination." Journal of Pharmacological Sciences, Vol.128 (2015): 159-169.* |
| 국제공개공보 W2O03/086434(2003.10.23.) 1부.* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20210153453A (ko) | 2021-12-17 |
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| E902 | Notification of reason for refusal | ||
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| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
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