KR102537016B1 - 니클로사마이드를 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
니클로사마이드를 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
Description
본 발명은 니클로사마이드를 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
대동맥 판막 협착증(aortic valve stenosis)은 판막에 염증 및 석회화가 진행되어 두꺼워지면 유착이 일어나 대동맥판막이 잘 열리지 않게 되는 질환이며 관상동맥질환과 고혈압에 이어서 3대 심혈관 질환 중 하나이다. 협착이 지속될 경우 심박출량 감소와 같은 심부전 증상과 심근 허혈 증상이 나타나기도 하며, 환자가 증상을 느낀 후에 치료를 받지 않을 경우 2년 후 평균 사망률 50%에 이르고 있다. 65~74세 인구에서 2%의 발병률을 보이고 75세 이상의 경우 6% 이상의 인구가 치료를 필요로 하는 중증 대동맥 판막 협착증을 보일 정도로 노령화 사회에서 흔한 질병 및 주요사망 원인으로 대두되고 있다.
대동맥 판막 협착증의 위험인자로는 비만, 당뇨, 만성 신장 질환, 고혈압, 나이, 흡연 등이 알려져 있는데 특히 나이와 연관 관계가 높아서 고령 환자에게서 높은 확률로 발생한다. 현재까지 명확한 발병 원인은 밝혀지지 않고 있으나 판막 세포의 석회화 반응이 중요한 원인이라는 것이 점차 밝혀지고 있다. 최근 몇몇 연구들이 진행되고 있지만 여전히 판막 석회화를 효과적으로 막을 수 있는 표적 단백질 혹은 이를 타겟으로 한 물질이 개발되지 않은 상태이며, 현재까지 약물 치료가 불가능하다. 대동맥 판막을 인공 판막으로 교체하는 대동맥 판막 치환술이 유일한 치료법이지만, 주로 고령의 환자들이 많기 때문에 외과적 혹은 경피적 치환 시술이 용이하지 않으며, 높은 비용(한화 약 3000만원), 뇌졸중 위험도 증가, 판막 주위 누출 가능성, 장기간 사용에 따른 내구성 문제 등의 단점을 가지고 있다. 따라서 대동맥 판막 치환술을 대체할 수 있는 약물 치료법의 개발이 절실히 요구되며, 또한 초기진단이 어렵기 때문에 손쉬운 진단을 위한 바이오마커의 개발이 필요하다. 결과적으로 대동맥 판막 협착증을 진단하고 치료할 수 있는 표적 단백질의 발굴이 시급히 필요하다.
대동맥 판막엽의 표면은 판막 상피 세포(valvular endothelial cell, VEC)로 감싸져 있고, 그 안쪽으로 판막 간질 세포(valvular interstitial cell, VIC)가 퍼져있는 형태이다. 심장 판막은 혈류에 의한 강한 스트레스를 받고 있기 때문에 판막 세포 조직 항상성을 유지하기 위해 다양한 생화학적 신호와 매트릭스 단백질, 매트릭스 리모델링 효소 등을 만들어 내고 있다. 노화나 석회화와 같이 지속적인 스트레스가 생길 경우 과도한 콜라겐이 침윤되고 매트릭스 단백질이 파괴되는데 이로 인해 석회화가 증가되고 판막 간질 세포가 항상성 유지 능력을 잃게 된다고 알려져 있다.
최근 연구들은 판막 세포에 의해 유도되는 석회화 반응을 분자생물학적 관점에서 다양한 정보들을 제공하고 있는데 가장 크게 주목되고 있는 부분 중 하나는 판막 사이질 세포에 의한 골형성 기작이다. 현재까지 제안된 판막 간질세포의 석회화 과정은 개시단계와 전파단계로 나뉘어진다. 판막협착증의 개시는 기계적 스트레스 또는 다른 위험 인자로 인한 판막 내피 손상으로 여겨지고 있다. 저밀도 지단백질(LDL) 및 지단백질(a) [Lp(a)]는 내피아래층에 침투 후 축적되고 산화되며, 대식세포, T세포 및 비만세포에 의한 만성 염증반응을 유발하여 판막 간질세포(VIC)의 활성화를 초래할 수 있다고 제안되고 있다. 전파단계는 활성화 된 VIC는 조직화되지 않은 콜라겐을 생성하여 섬유증 및 진행성 판막 비후를 유발한다. 조골세포-유사세포는 석회화 소포를 생성하며 판막의 석회화를 유도한다. 판막이 석회화 됨에 따라 판막의 기계적 스트레스, 상처, 세포사멸 및 조골세포 활성화를 증가시켜 추가 석회화를 유발하여 악순환을 초래한다고 제안되었다.
2010년대 들어 연구가 본격적으로 개시되었고 국외를 중심으로 연구들이 진행되고 있지만 여전히 판막 석회화를 효과적으로 막을 수 있는 확실한 표적 단백질 규명이 되지 않아 치료약물이 전무한 상황이다. 기존 연구들은 석회화 과정에서 간질세포의 직접적인 단백질 등의 변화 보다는 동맥경화와 유사한 표적과 방향, 즉 고지질, 염증 및 angiotensin system을 중심으로한 간적접인 간질세포의 석회화 관련 여부가 연구의 대부분을 차지하였다. 이러한 가설을 바탕으로 판막 협착증 치료약물 개발을 위한 임상시험이 PCSK9 저해제, niacin, alendronic acid 등 고지질 및 골다공증 치료제를 투여하여 진행되고 있으나, 이러한 시도는 특이적인 판막협착증 치료 약물이 아닌 기존 약물의 적응증 확장을 위한 목적으로 추정되며 일부 지질강하제를 이용한 임상시험 결과 효과 없음이 보고되었다.
한국등록특허 제1376338호는 스타틴계 약물 및 윈트 신호전달 조절제를 유효성분으로 함유하는 동맥경화증 및 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 윈트 신호전달 조절제의 일종으로 니클로사미드가 개시되어 있고, 한국등록특허 제2102993호는 니클로사미드 및 메트포르민을 포함하는 가족성 선종성 용종증 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 개시되어 있다.
하지만, 본 발명의 니클로사마이드의 판막 석회화 예방 또는 치료 효과에 대해서는 아직까지 개시된 바가 없다.
본 발명의 목적은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여, 니클로사마이드의 판막 사이질 세포에서 석회화 및 관련 유전자의 mRNA 발현 억제효과를 확인하여, 니클로사마이드를 유효성분으로 포함하는 판막 석회화 억제용 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 판막 석회화는 판막증, 심부전, 심근 허혈, 급성 관상동맥증후군, 협심증 및 대동맥 판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이고, 상기 조성물은 RUNX2 (runt-related transcription factor 2), SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2), DVL1 (disheveled 1) 및 DVL2 (disheveled 2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 대한 억제하는 것일 수 있다.
상기 니클로사마이드는 일일 0.01 내지 10 g 투여하는 것이고, 상기 조성물은 판막 석회화 억제 성분을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
다른 예로, 본 발명은 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명은, 니클로사마이드를 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 니클로사마이드는 다양한 판막 석회화 질환의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 니클로사마이드의 판막 사이질 세포에서 석회화 억제효과를 나타내는 것이다. A: Alizarin red 염색. B: CPC 분석
도 2는 본 발명에 따른 니클로사마이드의 판막 사이질 세포에서 석회화 지표에 대한 mRNA 발현 억제 효과를 나타내는 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 니클로사마이드의 판막 사이질 세포에서 석회화 지표에 대한 mRNA 발현 억제 효과를 나타내는 것이다.
이하, 본 발명의 바람직한 구현예에 대하여 상세히 설명한다. 또한, 하기의 설명에서는 구체적인 구성요소 등과 같은 많은 특정 사항들이 도시되어 있는데, 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐 이러한 특정 사항들 없이도 본 발명이 실시될 수 있음은 이 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다 할 것이다. 그리고, 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 혹은 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본 발명에서 용어, "예방" 또는 "방지"라 함은 질환의 원인으로부터 발생을 억제하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서, "치료"라 함은 완전히 치유하지 않아도 증상의 진전 및/또는 악화를 억제하여 손상의 진행을 멈추거나, 또는 증상의 일부 혹은 전부를 개선하여 치유의 방향으로 유도하는 것을 의미한다.
본 발명에서 용어 “개선”은 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
니클로사마이드는 하기 화학식의 구조를 갖는 화합물로, Cas No. 50-65-7 화합물이다. 니클로사마이드는 다양한 기생충 감염 치료에 사용하기 위해 1960년 이래 FDA 승인을 받은 경구형 살리실아닐리드 유도체로, 최근에는 다양한 종류의 암에 대한 항암 요법으로 니클로사미드가 등장했다.
<화학식>
본 발명의 니클로사마이드는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 포함할 수 있고, 이는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명의 일 예에서, 판막 석회화는 판막에 발생하는 석회화의 일종으로, 특히 판막 사이질 세포에 과도한 콜라겐이 침윤되고 매트릭스 단백질이 파괴되어 발생하는 석회화 현상을 통칭하는 것으로, 판막 사이질 세포의 항상성 손실로 인해 다양한 판막관련질환을 포함하는 것이다. 바람직하게는 판막증, 심부전, 심근 허혈, 급성 관상동맥증후군, 협심증 및 대동맥 판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 예에서, 니클로사마이드는 RUNX2 (runt-related transcription factor 2), SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2), DVL1 (disheveled 1) 및 DVL2 (disheveled 2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 조성물은 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함하여 모든 형태의 조성물로 제조될 수 있고, 바람직하게는 약학 조성물, (건강기능) 식품 조성물의 형태로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은, 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있으며, 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 액제가 보다 바람직하다. 이러한 제제화는 약제학 분야에서 통상적으로 행하여지는 방법으로 수행될 수 있으며, Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광물유 등을 포함한다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 추가로 사용하여 조제될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween), 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서 본 발명의 약학 조성물은 1 일 0.01 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 99 중량%로 포함될 수 있다. 일일 투여량은 약 0.1 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 100~300 mg/kg일 수 있다. 필요에 따라 니클로사마이드는 일일 0.01 내지 10 g 투여하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 조성물에서, 상기 조성물은 석회화 예방, 치료 또는 개선에 유용한 추가 성분을 포함할 수 있고, 추가성분은 화합물, 천연물을 포함하는 석회화에 효과가 공지된 모든 성분을 포함할 수 있다.
다른 예로, 본 발명은 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 조성물을 첨가할 수 있는 (건강기능) 식품 조성물로는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 각종 일반식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 또는 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 알리티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민 또는 이들의 염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 알리티아민, 푸르설티아민, 벤포티아민 또는 이들의 염 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 상기 조성물은 질환의 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 유효성분의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 식품 조성물은 100 g을 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다
<실시예 1> 실험 방법
1. 돼지 판막 사이질 세포(porcine valve interstitial cell) 배양 및 석회화 유도
돼지 심장의 판막으로부터 분리한 판막 사이질 세포를 10% 우태아혈청 (Gibco, Waltham, MA)이 포함된 DMEM (high-glucose; Gibco) 배양액에서 배양하였다. 석회화 유도를 위해 12-well, 96-well 배양용기에 세포수 1.5x105/ml 로 분주하였으며 컨트롤 배양액은 5% 우태아혈청과 50 ug/ml L-ascorbic acid (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)가 포함된 DMEM 배양액을 사용하고 석회화 유도 배양액은 5% 우태아혈청, 50 ug/ml L-ascoribic acid, 그리고 2 mmol/L NaH2PO4 (Sigma-Aldrich)가 포함된 DMEM 배양액을 사용하여 10일 동안 석회화를 유도하였다. 니클로사마이드(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA)가 석회화를 억제하는지 보기 위해 1 uM 니클로사마이드를 처리하고 0.5% DMSO (Sigma-Aldrich)를 control로 처리 후 5% CO2 농도가 유지되는 37℃ 세포배양기에서 배양하였다.
2. 석회화 염색
판막 사이질 세포의 석회화 침착을 보기 위해 2% Alizarin Red S Staining Kit (Sciencell, Carlsbad, CA)를 사용하여 석회화를 관찰하였다. 세포를 PBS 버퍼로 세척 후 4% paraformaldehyde로 15분간 고정시킨 후 dH2O로 세척한다. 이후 Alizarin Red Solution으로 20~30분간 상온에서 염색 후 현미경으로 관찰하였다.
Alizarin Red stain 정량을 하기 위해 PBS로 세척 후 차가운 70% 에탄올로 1시간 동안 고정하고, dH2O로 세척 후 10% CPC (cetylpyridinium chloride, Sigma-Aldrich)를 1시간 동안 처리 후 새로운 측정용기에 옮겨 담아 흡광도 550 nm에서 측정하였다.
3. RNA 분리, 정제 및 Real-time PCR
석회화 유도와 니클로사마이드를 처리 후 배양한 판막 사이질 세포를 PBS로 세척하고 QIAzol (QIAGEN, Valencia, CA) 700 ㎕를 넣고 세포를 용해하여 1.5 ㎖ 실험관(EP-tube)에 옮겨 담았다. Chloroform 140 ㎕를 넣고 15회 정도 흔들어 준 다음 상온에서 3분간 유지한다. 12,000 g에서 15분간 원심분리하여 RNA와 나머지 불순물을 분리시키고 상층액을 새 1.5 ㎖ 실험관에 옮긴 후 1.5배 부피의 100% 에탄올과 섞어 준 후 miRNeasy Micro Kit (QIAGEN)에 따라서 RNA를 추출한다. 분리 정제된 RNA의 정량은 흡광계 nanodrop을 사용하여 측정한다.
추출한 RNA는 Transcriptor First Strand cDNA Synthesis kit (Roche, Burgess Hill)를 사용하여 0.5 ㎍ RNA를 동일하게 넣고 역전사반응을 시켜 cDNA를 합성 후 SYBR green (Bio-Rad, Hercules, CA)을 넣고 CFX connect Real-Time system (Bio-Rad)을 사용하여 역전사 중합효소연쇄반응을 시켰다. Runt-related transcription factor 2 (RUNX2), disheveled 1 (DVL1), disheveled 2 (DVL2), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2) 유전자의 발현을 확인하고 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH)를 항존유전자로 사용하고 유전자의 발현은 사이클 임계법(Ct; cycle threshold) 방법(2-ΔΔCt)을 사용하여 정량하였다.
<실시예 2> 니클로사마이드의 판막 석회화 억제 효과
돼지 심장의 판막으로부터 판막 사이질 세포를 분리하여 니클로사마이드의 농도에 따른 판막 석회화 억제 효과를 확인하고자 하였다. 돼지 판막 유래 세포는 NaH2PO4에 의해 석회화를 유도하고, 동일 조건에서 니클로사마이드를 농도별로 처리한 후 판막 석회화 정도를 측정하였다. 그 결과, 니클로사마이드 50 nM 이상을 처리한 판막 사이질세포에서 농도 의존적으로 판막 석회화 억제가 Alizarin red 염색과 CPC 분석을 통하여 확인 되었다 (도 1A 및 1B). 이러한 결과는 니클로사마이드는 난치성 심장질환 중 하나인 판막의 석회화 및 이에 따른 판막 협착증을 억제하는 새로운 약물로서 적용 가능함을 보여 주었다.
<실시예 3> 니클로사마이드의 판막 석회화 억제 기전
석회화의 바이오마커인 RUNX2 (Runt-related transcription factor2)가 석회화 유도 실험군에서 대조군에 비해 증가하였으며, 니클로사마이드 처리군 (Cal(+)+NCL)은 석회화 유도 실험군에 비해 RUNX2의 발현이 현저하게 감소되는 것이 관찰되었다 (도 2). 판막 석회화와 밀접하게 연관되어있다고 알려져있는 유전자의 발현양을 확인하기 위하여 실시간 중합효소연쇄반응(real-time PCR)을 수행하여 관련 mRNA 발현을 통해 확인하였다.
판막 석회화와 관련된 신호전달 체계 내에 존재하는 유전자인 DVL1 (Dishevelled 1), DVL2 (Dishevelled 2), SFRP2 (Screted frizzled-related prtein 2)의 primer 쌍(하기 프라이머 서열)을 이용하여 실시간 중합효소 연쇄반응을 통하여 확인한 결과, 석회화 유도군(cal+)에서 DVL1, DVL2 및 SFRP2의 발현이 강하게 증가되었으며, 이들 유전자들은 니클로사마이드 처리군(cal(+)+NCL)에서 발현이 감소된 것을 확인할 수 있었다(도 2). 이와 같은 결과는 니클로사마이드가 판막 석회화와 관련된 DVL1, DVL2 및 SFRP2 의 발현을 조절하여 판막 석회화를 억제하는 것을 시사한다.
프라이머 서열
1) RUNX2 forward: TTA CTT ACA CCC CGC CAG TC
reverse: TAT GGA GTG CTG CTG GTC TG
2) SFRP2 forward: CAG GAC AAC GAC CTC TGC AT
reverse: CCT CGT TTT TGT TTT TGC AGG C
3) DVL1 forward: GAA CAT GAG CAA CGA CGA CG
reverse: GGG ATG GTG AAG TAG CTC CG
4) DVL2 forward: CAG GAT TTC GGG GTG GTG AA
reverse: TCA GGC TGG GGG TTA TCT GA
Claims (10)
- 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 판막 석회화는 판막증, 심부전, 심근 허혈, 급성 관상동맥증후군, 협심증 및 대동맥 판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 RUNX2 (runt-related transcription factor 2), SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2), DVL1 (disheveled 1) 및 DVL2 (disheveled 2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 대한 억제를 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 니클로사마이드는 일일 0.01 내지 10 g 투여하는 것을 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 판막 석회화 억제 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 치료용 약학 조성물
- 니클로사마이드(niclosamide)를 유효성분으로 포함하는 판막 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물
- 제6항에 있어서, 상기 판막 석회화는 판막증, 심부전, 심근 허혈, 급성 관상동맥증후군, 협심증 및 대동맥 판막 협착증으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 RUNX2 (runt-related transcription factor 2), SFRP2 (secreted frizzled-related protein 2), DVL1 (disheveled 1) 및 DVL2 (disheveled 2)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상에 대한 억제를 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물
- 제6항에 있어서, 상기 니클로사마이드는 일일 0.01 내지 10 g 투여하는 것을 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물
- 제6항에 있어서, 상기 조성물은 판막 석회화 억제 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 판막 석회화 예방 또는 개선용 식품 조성물
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