KR102536917B1 - 메나퀴논-7을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
메나퀴논-7을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 메나퀴논-7 (Menaquinone-7), 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방, 치료, 또는 개선용 조성물 및 이의 용도로 사용되는 메나퀴논-7에 관한 것이다.
Description
메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료, 개선 또는 예방용 조성물과, 이를 위해 사용되는 메나퀴논-7에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 아밀로이드 생성 및 응집에 대한 메나퀴논-7의 항-아밀로이드 효과 (anti-amyloidogenic effect)에 기초한 퇴행성 신경질환의 치료, 예방, 또는 개선에 관한 것이다.
대표적인 퇴행성 신경질환인 알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD)은 점진적으로 기억력이 감퇴되고 인지력이 상실되는 증상을 나타내는 병이며 인간의 평균수명이 길어짐에 따라 그 발병률도 현저히 증가하고 있다. 알츠하이머 병의 병리학적 특징 중 하나로 신경세포의 외부에 축적되는 노인성 반점 (senile plaques)을 들 수 있다. 노인성 반점을 구성하는 중요한 구성물질로 베타-아밀로이드 (beta-amyloid 또는 amyloid-β, Aβ) 단백질이 알려져 있으며, 이것은 전구 물질인 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein, APP)의 대사 과정에서 생성된다. APP는 제1유형 막 당단백질 (Type 1 membrane glycoprotein)로서 단백질 분해효소인 알파-시크리타제 (α-secretase), 베타-시크리타제 (β-secretase), 그리고 감마-시크리타제 (γ-secretase)에 의해서 특이적으로 대사 된다.
베타-아밀로이드 형성에 중요한 역할을 하는 베타-시크리타제는 베타 위치 APP 절단 효소 (β-site APP-cleaving enzyme, BACE)라고도 지칭되며, BACE1과 BACE2가 있고, 이 중에 BACE1가 베타-시크리타제의 대부분의 활성 (약 90%)을 가지고 있어 베타-아밀로이드 생성에 가장 중요한 역할을 담당한다.
베타-시크리타제 (BACE1)에 의해 잘려진 APP는 β-secretase derived secreted form of APP (sAPPβ)라 불리는 N 말단 도메인 (N-terminal domain)과, β-secretase derived secreted C-terminal fragment of APP (CTFβ) (C99)라 불리는 세포질 도메인 (cytoplasmic domain)으로 나눠진다 (sAPPβ 와 CTFβ 를 합해서 90 kDa 내외). 이렇게 생성된 sAPPβ는 세포 밖으로 분비되고, C99는 다시 감마-시크리타제에 의해 잘려 베타-아밀로이드 (4 kDa)로 생성된다. 따라서 베타-시크리타제 (BACE1)의 활성을 억제하는 물질은 베타-아밀로이드의 생성을 저해하여 알츠하이머병을 비롯한 베타-아밀로이드 축적으로 인한 퇴행성 신경질환에 대한 치료 또는 예방 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
알츠하이머병의 기존 치료제로는 콜린성 신경계 가설에 근거하여 개발된 아세틸콜린에스테라제 (acetylcholinesterase) 억제제인 타크린 (tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine)과, 글루타메이트 (glutamate)가 작용하는 NMDA 수용체의 길항제인 메만틴 (memantine) 등을 들 수 있다. 그러나 현재 시판 중이거나 개발 중인 약물의 대부분은 알츠하이머 환자의 증상을 개선 시켜 삶의 질을 높이는 약물이며, 발병 초기에 일시적인 임상증상개선 효과에 그치는 것들이 대부분이고 부작용까지 나타나고 있어 실제 이용에 문제점이 많다.
본 발명자들은 알츠하이머병 발명 원인에 근거한 근본적인 치료에 목표를 두어 치료제를 개발하고자 노력 하였으며 베타-아밀로이드 단백질의 생성을 억제하거나 응집을 저해하거나 또는 분해할 수 있는 약물을 개발하기 위해 연구 하였다. 또한, APP의 비정상적인 대사로 인하여 베타-아밀로이드가 다량 생성되어 뇌세포 독성을 일으키고 이에 따라 AD를 비롯한 퇴행성 신경질환이 발병하므로 이러한 베타-아밀로이드 생성에 관여하는 효소인 베타-시크리타제를 조절하는 치료제 개발을 목표로 연구하였다. 또한, 기존 치료제는 주로 아세틸콜린에스터라제 억제 효과만을 가지고 있을 뿐, 베타-아밀로이드의 형성 억제 또는 이미 형성된 베타-아밀로이드 응집체의 분해 기능은 없었다.
일 양상은 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 일 양상은 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
다른 일 양상은 뇌내 베타-아밀로이드 축적을 저해하기 위해 사용되는 퇴행성 뇌질환 예방, 개선, 또는 치료용 메나퀴논-7에 관한 것이다.
(1) 메나퀴논-7 (Menaquinone-7), 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
(2) 상기 (1)의 퇴행성 신경질환은 베타-아밀로이드 응집 또는 집적을 주된 원인으로 하는 질환인 것인 약학 조성물.
(3) 상기 (1)의 메나퀴논-7은 베타-아밀로이드 생성을 억제 또는 베타-아밀로이드 응집을 저해하는 것인 약학 조성물.
(4) 상기 (1)의 메나퀴논-7은 베타-시크리타제 활성을 저해하는 것인 약학 조성물.
(5) 상기 (1)의 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD), 대뇌 아밀로이드 맥관병증 (Cerebral amyloid angiopathy), 전신성 아밀로이드증 (systematic amyloidosis), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis 또는 Lou Gehrig disease), 헌팅턴병 (Huntington's disease), 니만-픽병 (Niemann-Pick Disease), 더취 (Dutch)형 아밀로이드증, 아밀로이드성 뇌졸중 (stroke), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 경도 인지 장애 (Mild cognitive impairment), 노쇠 (Senility), 치매 (Dementia), 루이 소체 치매 (Lewy Body Dementia) 다경색 치매 (Multi-infarct dementia), 다운 증후군 (Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매 (Dementia associated with stroke), 파킨슨 질환 관련 치매 (Dementia associated with Parkinson's disease) 또는 베타-아밀로이드 관련 치매 (Dementia associated with beta-amyloid)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
(6) 상기 (1)의 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 전신성 아밀로이드증, 루게릭병, 헌팅턴병, 및 니만-픽병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
(7) 상기 (1)의 퇴행성 신경질환은 퇴행성 뇌질환인 것인 약학 조성물.
(8) 상기 (1)의 퇴행성 뇌질환은 뇌내 베타-아밀로이드 축적을 주된 원인으로 하는 질환인 것인 약학 조성물.
(9) 상기 (1)의 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병인 것인 약학 조성물.
(10) 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
(11) 상기 (10)에서 베타 위치 APP 절단 효소 1 (β-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1)의 활성을 저해하는 것인 약학 조성물.
(12) 베타-시크리타제 억제제로서 사용되는 메나퀴논-7.
(13) 상기 (12)에서 베타-시크리타제를 억제하여, 베타-아밀로이드 생성 억제, 베타-아밀로이드의 응집 저해, 또는 베타-아밀로이드 생성 억제 및 베타-아밀로이드의 응집 저해를 위해 사용되는 것인 메나퀴논-7.
(14) 상기 (12)에서 뇌내 베타-아밀로이드 축적을 저해하여 퇴행성 뇌질환 예방, 개선, 또는 치료 용도로 사용되는 것인 메나퀴논-7.
일 양상은 메나퀴논-7을 유효성분으로 포함하는 조성물은 베타-아밀로이드 생성을 억제하거나, 및/또는 베타-아밀로이드의 응집을 저해하는 효과를 나타낸다. 따라서, 퇴행성 뇌질환을 비롯한 퇴행성 신경질환에 대한 예방, 치료, 완화, 개선을 위한 약학 조성물 또는 식품 조성물 및 이의 용도로 사용하기 위한 메나퀴논-7을 제공할 수 있다. 예컨대 상기 조성물은 알츠하이머병을 비롯한 뇌내 베타-아밀로이드 축적과 관련한 질환을 앓고 있거나, 앓을 수 있는 환자에 대한 의약품, 보조제, 건강 식품 또는 기능성 식품으로 이용될 수 있다.
도 1은 메나퀴논-7의 세포 생존력 및 베타-아밀로이드 생성에 미치는 영향을 확인한 도이다. 도 1A는 메나퀴논-7의 세포 독성유무를 확인한 도이다. 도 1B는 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 생성 억제에 대한 효과를 확인한 도이다.
도 2는 메나퀴논-7의 베타-시크리타제 발현에 대한 효과를 확인한 도이다. 도 2A는 sAPPβ 발현에 대한 효과를 나타내고, 도 2B는 베타-시크리타제 발현에 대한 효과를 나타낸다.
도 3은 메나퀴논-7의 알파-시크리타제 발현에 대한 효과를 확인한 도이다. 도 3A는 sAPPα 발현에 대한 효과를 나타내고, 도 3B는 알파-시크리타제 (ADAM10) 발현에 대한 효과를 나타낸다.
도 4는 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 응집 억제에 대한 효과를 확인한 도이다.
도 2는 메나퀴논-7의 베타-시크리타제 발현에 대한 효과를 확인한 도이다. 도 2A는 sAPPβ 발현에 대한 효과를 나타내고, 도 2B는 베타-시크리타제 발현에 대한 효과를 나타낸다.
도 3은 메나퀴논-7의 알파-시크리타제 발현에 대한 효과를 확인한 도이다. 도 3A는 sAPPα 발현에 대한 효과를 나타내고, 도 3B는 알파-시크리타제 (ADAM10) 발현에 대한 효과를 나타낸다.
도 4는 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 응집 억제에 대한 효과를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
일 양상은 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "퇴행성 신경질환(neurodegenerative disease)"은 노화와 깊은 관련을 가지면서, 정상적인 노화의 과정과는 달리 급속하게 신경계의 일부 또는 뇌 전체에 비정상적인 신경세포의 죽음이 일어나 뇌와 척수의 기능이 상실되어 인지 능력, 보행-운동 능력 등이 감소하는 질환을 의미한다. 예컨대 중추신경계의 뇌와 척수 세포가 퇴화 또는 소실 등의 이유로 인해 표현적인 기능장애로 나타나는 질환을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "퇴행성 뇌질환(degenerative brain disease)"은 퇴행성 신경질환의 하나로서, 나이가 들어감에 따라 뇌에서 발생하는 질환을 말한다. 현재까지 잘 알려지지 않은 원인으로 뇌에서 특정 뇌세포군이 서서히 그 기능을 잃고 뇌신경계의 정보전달에 가장 중요한 뇌신경세포의 사멸, 뇌신경세포와 뇌신경세포 사이의 정보를 전달하는 시냅스의 형상이나 기능상의 문제 또는 뇌신경의 전기적 활동성의 이상적 증가나 감소로 인하여 야기되는 것으로 알려져 있다.
일 구체 예에서, 상기 퇴행성 신경질환은 베타-아밀로이드의 응집 또는 집적 등을 주된 원인으로 하는 모든 퇴행성 신경질환을 포함할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병 (Alzheimer's disease, AD), 대뇌 아밀로이드 맥관병증 (Cerebral amyloid angiopathy), 전신성 아밀로이드증 (systematic amyloidosis), 루게릭병 (Amyotrophic lateral sclerosis 또는 Lou Gehrig disease), 헌팅턴병 (Huntington's disease), 니만-픽병 (Niemann-Pick Disease), 더취 (Dutch)형 아밀로이드증, 아밀로이드성 뇌졸중 (stroke), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 경도 인지 장애 (Mild cognitive impairment), 노쇠 (Senility), 치매 (Dementia), 루이 소체 치매 (Lewy Body Dementia) 다경색 치매 (Multi-infarct dementia), 다운 증후군 (Down's syndrome), 뇌졸중 관련 치매 (Dementia associated with stroke), 파킨슨 질환 관련 치매 (Dementia associated with Parkinson's disease) 또는 베타-아밀로이드 관련 치매 (Dementia associated with beta-amyloid)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체 예에서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 루게릭병, 헌팅턴병, 및 니만-픽병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
알츠하이머병 (Alzheimer's disease)은 뇌세포가 점진적으로 파괴되어 기억과 인지능이 점차로 상실되고 결국은 사망으로 이어지는 질환이다. 이 병이 있는 환자는 기억력이 서서히 감퇴될 뿐만 아니라, 현재 자기가 처한 상황을 정확히 이해하는 능력을 상실하게 되며, 학습능력, 언어능력 및 판단능력이 감퇴하고 나아가 자기 자신을 보살피는 능력까지 상실하는 치매(dementia)에 이르게 된다. 알츠하이머병에 걸린 환자의 뇌는 점차로 그 손상이 심해지면서 중추신경계는 물론 자율신경계의 기능까지 침해되어 전반적인 건강상태가 악화된다. 알츠하이머병에 걸린 환자의 뇌조직에는 베타-아밀로이드 (Aβ)라는 플라크 (senile plaques)가 축적되고 뇌세포에는 신경섬유성 엉킴 (neurofibrillary tangle, NFT)이 나타나며, 이로 인해 뇌조직 전반에 걸쳐 광범위한 퇴행성 위축이 일어난다.
예를 들어, 상기 알츠하이머병은 알츠하이머 질환으로 야기되는 치매, 즉, 베타-아밀로이드이 뇌조직에 침착되어 발병하는 치매를 포함하며, 베타-아밀로이드의 침착으로 야기된 치매라면 본원 발명의 권리범위에 포함된다.
대뇌 아밀로이드 맥관병증 (Cerebral amyloid angiopathy)은 피질과 연수막의 뇌혈관 벽에 아밀로이드가 침착되는 질환이다. 대뇌 아밀로이드 맥관병증은 뇌엽성 뇌출혈, 치매, 일과성 허혈발작, 간질발작 등을 일으킨다. 알츠하이머병에서 뇌 아밀로이드 혈관병증의 빈도가 80-90 %에 달한다는 연구결과들도 있으며, 알츠하이머병과 깊이 연관되는 것으로 생각된다.
전신성 아밀로이드증 (systematic amyloidosis)은 몸 전체에 걸쳐 아밀로이드 (amyloid) 단백질이 조직이나 장기에 지나치게 쌓여서 조직이나 장기의 기능 장애를 일으키는 질환을 총칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "아밀로이드 (Amyloid)"는 수용성 단백질이 다양한 생화학적 조선에서 비수용성 특성을 나타냄으로써 단백질간 특이적 상호작용에 의해 형성된 섬유상 구조물을 말한다. 위에서 언급한 다양한 퇴행성 신경질환에서 관찰되는 공통된 단백질 응집물에 해당한다.
일 구체 예에서, 상기 퇴행성 신경질환은 뇌내 베타-아밀로이드 축적과 관련된 질환일 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 조성물은 베타-아밀로이드 생성을 억제할 수 있다.
일 구체 예에서, 상기 조성물은 베타-아밀로이드의 응집을 저해할 수 있다.
본 명세서에서 "메나퀴논-7 (Menaquinone-7, MK-7)"은 하기 화학식 1로 나타내어지는 화합물을 지칭한다.
[화학식 1]
본 명세서에서 사용된 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다. 상기 "치환"은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, "치환기"는 도입된 원자단을 말한다. 치환기는 예를 들면, 히드록시기, 할로겐 원자(예, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 및 요오드(I)), C2 내지 C10 알케닐기, C2 내지 C10 알키닐기, C1 내지 C10 헤테로알킬기, C6 내지 C10 아릴기, C6 내지 C10 헤테로아릴기, C1 내지 C10의 알콕시, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 메나퀴논-7 또는 그의 유도체는 그의 이성질체를 포함한다. 상기 이성질체는 구조 이성질체 또는 입체이성질체일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "용매화물(solvate)"은 유기 또는 무기 용매에 용매화된 화합물을 말한다. 상기 용매화물은 예를 들어, 수화물이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염" 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다. 상기 염은 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "이의 약학적으로 허용가능한 염" 또는 "이의 식품학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하며, 무독성이고, 생물학적으로도 다른 측면으로도 부적합하지 않아 약학적 및 식품학적 조성물의 제조에 사용가능함을 지칭한다.
다른 일 양상은 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 우유, 요플레 등의 각종 낙농제품, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등의 식음료, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 과자류 등의 스낵류를 포함하여, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
상기 식품 조성물은 보조식품, 건강기능식품으로도 제공될 수 있다.
상기 조성물 중 메나퀴논-7은 약학적으로 또는 식품학적으로 유효한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 중 메나퀴논-7은 0.001 내지 1000 nM의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 중 메나퀴논-7은 5 nM, 10 nM, 25 nM, 30nM, 40 nM, 50 nM, 60 nM, 75 nM, 100 nM, 200 nM 또는 이들 수치를 상한 또는 하한으로 하는 범위로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 중 메나퀴논-7은 1 내지 10 M의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 메나퀴논-7은 5 nM 내지 200 nM, 또는 10 nM 내지 100 nM 으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물 중 메나퀴논-7은 퇴행성 신경질환 예방, 치료, 또는 개선을 위해 필요한 1일 투여량의 전부, 1/2, 또는 1/3의 양으로 포함될 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 첨가제 또는 담체를 더 포함하는 것일 수 있다. 이러한 첨가제 또는 담체는 조성물 100 중량부당 예컨대 0.001 내지 90 중량부의 범위에서 적절하게 선택될 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 또는 식품학적으로 허용가능한 첨가제 또는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약학 또는 식품 조성물 중에 포함될 수 있는 첨가제는 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제, 또는 그 조합일 수 있다. 상기 부형제는 미결정 셀룰로오스, 유당, 또는 저치환도 히드록시셀룰로오스 등으로 예시 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 붕해제는 전분글리콜산 나트륨, 또는 무수인산일수소 칼슘 등으로 예시 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 히드록시프로필셀룰로오스 등으로 예시 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘, 이산화규소, 또는 탈크 등으로 예시 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형으로 제형화될 수 있다. 경구 투여 제형은 과립제, 산제, 액제, 정제, 캅셀제, 건조시럽제, 또는 그 조합일 수 있다. 비경구 투여 제형은 주사제 또는 피부외용제일 수 있다. 피부외용제는 크림, 겔, 연고, 피부 유화제, 피부 현탁액, 경피전달성 패치, 약물 함유 붕대, 또는 로션, 등으로 예시 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 조성물의 투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피 (transdermal), 점막, 코안 (intranasal), 기관내 (intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.
상기 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사 등은 소망하는 치료, 예방 또는 개선에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 일 구체 예에 따르면, 상기 조성물의 1일 투여량은 0.001 내지 10 g/㎏일 수 있다.
예를 들어, 퇴행성 신경질환 예컨대 알츠하이머성 치매 치료를 위한 뇌 조직 재생용 약제학적 조성물의 투여량은 유효성분의 흡수도, 불활성률 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1일 유효성분을 기준으로 하였을 때 0.1 mg/kg(체중) 내지 500 mg/kg(체중), 0.1 mg/kg(체중) 내지 400 mg/kg(체중) 또는 1 mg/kg(체중) 내지 300 mg/kg(체중)으로 투여할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 일 양상은 다른 일 양상은 뇌내 베타-아밀로이드 축적을 저해하기 위해 사용되는 퇴행성 뇌질환 예방, 개선, 또는 치료용 메나퀴논-7을 제공한다.
또 다른 일 양상은 메나퀴논-7을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 개체의 퇴행성 신경질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 개체에서 (a) 질환 또는 질병의 발전의 억제 (b) 질환 또는 질병의 경감 및 (c) 질환 또는 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개선"은 개체에서 질환 또는 질병의 증세가 호전되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 래트, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효성분으로 포함"은 메나퀴논-7의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, 퇴행성 신경질환 예컨대 알츠하이머성 치매 치료를 위한 뇌 조직 재생용 약제학적 조성물 내 유효성분의 함량은 0.001 중량% 내지 99.9 중량%, 0.1 중량% 내지 99 중량% 또는 1 중량% 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 조성물의 사용태양 및 사용방법에 따라 바람직한 함량으로 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일 구체 예에서, 약학 조성물 전체 중량을 기초로 1 내지 80 중량%의 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
일 구체 예에서, 식품 조성물 전체 중량을 기초로 1 내지 80 중량%의 메나퀴논-7, 이의 유도체, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
또한, 조성물 중에서는 상기 유효성분 이외에 공지의 치매 치료 효과가 있는 것으로 당업계에 알려진 퇴행성 신경질환 치료제, 일 예로 타크린 (tacrine), 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine)등의 물질을 추가적으로 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)를 과발현하는 형질주입 세포주 (APP-CHO 세포 사용)의 세포배양
실험에 사용한 APP-CHO 세포주는 10% FBS가 함유된 RPMI 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였으며, 배지는 3일마다 교환해 주었다.
제조예 2. 메나퀴논-7의 제조
메나퀴논-7은 ㈜지에프퍼멘텍에서 제조한것을 제공받아 사용하였다.
시험예 1. 메나퀴논-7의 세포독성 평가
APP-CHO 세포에 대한 메나퀴논-7의 세포독성을 검사하기 위하여 MTT 기반 세포 독성 분석 (MTT-based cytotoxicity assay)을 실시하였다. 약물이 처리된 세포를 24시간 배양한 후, 5 mg/ml 농도의 MTT 시약 (3-(4,5-dimethyl thiaxo-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)을 넣고 3시간 배양하였다. 배지를 제거하고 DMSO를 넣어 30분간 용해시킨 후 Emax precision microplate reader (Molecular Devices, CA, USA)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 동일한 방법으로 실시하되 메나퀴논-7을 처리하지 않은 군 (THF 처리)을 대조군으로 하였다.
도 1A는 메나퀴논-7의 세포 독성유무를 확인한 도이다.
도 1A에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 세포 생존력 (cell viability) (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 1A에서와 같이 메나퀴논-7은 75 nM까지 독성이 나타나지 않았다.
시험예 2. 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 생성 억제 평가 (ELISA)
APP-CHO 세포를 96 well plate에 seeding을 한 후 메나퀴논-7을 처리하였다. 동일한 방법으로 실시하되 메나퀴논-7을 처리하지 않은 군 (THF 처리)을 대조군으로 하였다.
24시간 후 생성되어 상등액 (supernatant)으로 유리된 베타-아밀로이드 (Aβ)를 Human Aβ40 ELISA kit (Invitrogen)를 이용하여 측정하였다.
도 1B는 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 생성 억제에 대한 효과를 확인한 도이다.
도 1B에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 베타-아밀로이드 (amyloid-β, Aβ)의 생성량 (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 1B에서와 같이 메나퀴논-7은 농도의존적으로 베타-아밀로이드 생성을 억제하였다.
시험예 3. 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 생성 억제 평가 (western blot analysis)
웨스턴 블랏 분석 (western blot analysis)을 이용하여 베타-시크리타제 (β-secretase), sAPPβ, 알파-시크리타제 (α-secretase) (ADAM10), sAPPα의 수준 변화를 측정하였다. 동일한 방법으로 실시하되 메나퀴논-7을 처리하지 않은 군 (THF 처리)을 대조군으로 하였다.
60mm dish에 배양한 세포들에 메나퀴논-7을 다양한 농도로 24시간 처리한 후 PBS로 세척하고 트립신 (trypsin)을 넣어 3분간 배양한 다음 떼어내어 EP튜브로 옮겼다. 1000 x g에서 원심분리를 통해 cell pellet을 만든 후 상등액을 제거하고 Lysis buffer 50μl를 넣었다. 30분 동안 -20℃에서 용해시켜 단백질을 추출한 후 SMARTTM BCA kit(Intron, Korea)를 이용하여 정량하였다. 추출한 단백질에 sample loading buffer를 넣고 100℃끓는 물에 10분 동안 끓인 후 사용할 때까지 -20℃에 보관 했다. 7.5% gel 또는 15% Acrylamide gel로 전기영동을 통해 단백질을 분리한 후 PVDF membrane으로 옮겼다. PVDF membrane의 항체에 대한 비특이적 결합을 차단하기 위하여 blocking buffer (5% skin milk in PBS) 용액에서 1시간 동안 반응 시킨 후 Tween 20을 함유한 PBS 용액 (0.1% PBST)으로 15분간 3번 세척 후 각 검증 단백질에 대한 1차 항체를 첨가하여 4℃에서 12시간 반응시켰다. 사용한 1차 항체는 다음과 같다.
anti-β-secretase (1:1000; Abcam, MA, USA), anti-sAPPβ (1:1000; IBL-America, Minneapolis, MN, USA), anti-sAPPα (1:1,000; IBL-America, USA), anti-ADAM10 (1:1000; Abcam, Cambridge, UK) 및 anti-α-tubulin (1:20,000; Sigma Aldrich).
PBST 용액으로 15분간 3번 세척한 다음 2차 항체 (5% skin milk in PBS)로 1시간 반응시켰다. 이어서 ECL-spray (Advanta, CA, USA)로 반응시킨 후 G:Box iChemiXT Imager (Syngene, Cambridge, UK) 상에서 단백질을 확인하였다.
(1) 메나퀴논-7의 베타-시크리타제 발현에 미치는 효과
메나퀴논-7이 베타-아밀로이드 생성을 억제하는 것이 베타-시크리타제를 억제함에 기인한 것인지 알아보기 위해 베타-시크리타제 및 그로 인해 생성되는 단편인 sAPPβ의 변화를 웨스턴 블랏 실험법으로 확인하였다.
도 2는 메나퀴논-7의 베타-시크리타제 발현에 대한 효과를 확인한 도이다. 도 2A는 sAPPβ 발현에 대한 효과를 나타내고, 도 2B는 베타-시크리타제 발현에 대한 효과를 나타낸다.
도 2A에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 sAPPβ 발현량 (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 2B에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 베타-시크리타제 발현량 (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 2에서와 같이 메나퀴논-7의 농도의존적으로 sAPPβ와 베타-시크리타제의 양이 감소하였다.
(2) 메나퀴논-7의 알파-시크리타제 발현에 미치는 효과
메나퀴논-7이 베타-아밀로이드 생성을 억제하는 것이 알파-시크리타제를 활성화함에 기인한 것인지 알아보기 위해 알파-시크리타제 (ADAM10) 및 그로 인해 생성되는 단편인 sAPPα의 변화를 웨스턴 블랏 실험법으로 확인하였다.
도 3은 메나퀴논-7의 알파-시크리타제 발현에 대한 효과를 확인한 도이다. 도 3A는 sAPPα 발현에 대한 효과를 나타내고, 도 3B는 알파-시크리타제 (ADAM10) 발현에 대한 효과를 나타낸다.
도 3A에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 sAPPα 발현량 (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 3B에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 알파-시크리타제 (ADAM10) 발현량 (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 3에서와 같이 메나퀴논-7이 고농도에서는 알파-시크리타제 (ADAM10)와 sAPPα를 미미하게 증가시켰으나 통계적 유의성은 없었다.
시험예 4. 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 응집 억제 평가 (ThT assay)
단량체에서 올리고머 및 피브릴 (fibril)로의 베타-아밀로이드 (Aβ)의 응집은 신경 독성을 유도하고 신경세포 사멸을 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 메나퀴논-7이 Aβ의 피브릴로의 자기 응집 (self-aggregation)을 억제할 수 있는지 평가하기 위해 티오플라빈 T 시험 (ThT assays)을 통해서 베타-아밀로이드 단량체 (Aβ monomer)의 양을 측정하였다.
베타-아밀로이드를 96well plate에 최종농도가 10 mM 되도록 분주한 후 다양한 농도의 메나퀴논-7과 혼합하여 37℃에서 24시간 반응시켰다. 그 후 티오플라빈 T 시험 용액 (ThT solution) (thioflavin with 100 mM glycine, pH 8.5)를 넣어 최종농도가 3 μM이 되도록 추가하고 20분 반응시킨 후 형광양을 442 excitation, 485 emission를 측정하는 형광측정기로 측정하였다. 동일한 방법으로 실시하되 메나퀴논-7을 처리하지 않은 군 (THF 처리)을 대조군으로 하였다.
도 4는 메나퀴논-7의 베타-아밀로이드 응집 억제에 대한 효과를 확인한 도이다.
도 4에서 가로축은 메나퀴논-7의 농도 (nM)를 나타내고, 세로축은 ThT 형광 측정 결과 (대조군에 대한 백분율로 표시함)을 나타낸다.
도 4에서와 같이 베타-아밀로이드 (Aβ)와 메나퀴논-7의 배양은 농도의존적으로 베타-아밀로이드 응집을 감소 시켰다.
예를 들어, 도 4에서 메나퀴논-7은 75 nM에서 베타-아밀로이드의 응집을 현저히 감소시켰다 (약 80%까지 감소시킴). 그러나 베타-아밀로이드 생성 억제 효과와는 달리 25 nM와 50 nM에서는 베타-아밀로이드 응집 억제 효과가 나타나지 않았다.
통계분석
모든 자료와 도면은 평균 ± 표준 편차로 표현된다. 둘 또는 그 이상의 그룹 비교는 일원 분산 분석 (ANOVA)에 이어 Tukey의 사후 테스트 (SPSS 버전 17.0)에 의해 평가되었다. 차이는 P <0.05에서 통계적으로 유의 한 것으로 간주되었습다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (14)
- 메나퀴논-7 (Menaquinone-7), 또는 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 약학 조성물이고,
상기 퇴행성 신경질환은 베타-아밀로이드 응집 또는 집적을 주된 원인으로 하는 질환이고,
상기 메나퀴논-7은 베타-아밀로이드 생성을 억제 또는 베타-아밀로이드 응집을 저해하는 것이고,
상기 메나퀴논-7은 베타-시크리타제 활성을 저해하는 것이고,
상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병인 것인 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 뇌내 베타-아밀로이드 축적을 주된 원인으로 하는 질환인 것인 약학 조성물.
- 삭제
- 메나퀴논-7, 또는 이의 용매화물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물이고,
상기 퇴행성 신경질환은 베타-아밀로이드 응집 또는 집적을 주된 원인으로 하는 질환이고,
상기 메나퀴논-7은 베타-아밀로이드 생성을 억제 또는 베타-아밀로이드 응집을 저해하는 것이고,
상기 메나퀴논-7은 베타-시크리타제 활성을 저해하는 것이고,
상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병인 것인 식품 조성물. - 청구항 10에 있어서, 베타 위치 APP 절단 효소 1 (β-site APP-cleaving enzyme 1, BACE1)의 활성을 저해하는 것인 식품 조성물.
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| European Riview for Medical and Pharmacological Sciences, 24, 10181-10193, 2020. |
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