KR102534947B1

KR102534947B1 - 면역프로테아좀 억제제

Info

Publication number: KR102534947B1
Application number: KR1020197023974A
Authority: KR
Inventors: 얀 루오; 티모시 던컨 오웬스; 케네스 앨버트 브라멜드; 데이비드 마이클 골드스타인
Original assignee: 프린시피아 바이오파마, 인코퍼레이티드
Priority date: 2017-01-18
Filing date: 2018-01-16
Publication date: 2023-05-23
Also published as: CA3049887A1; JP7071400B6; CN110248949B; ES2874638T3; KR20190104600A; HUE054460T2; JP7071400B2; RS61811B1; WO2018136401A1; US11154563B2; DK3571208T3; SI3571208T1; CN110248949A; AU2018210839B2; PL3571208T3; JP2020506956A; EP3571208B1; AU2018210839A1; TW201831446A; US20190336515A1

Abstract

면역프로테아좀(예를 들어, LMP2 및 LMP7) 억제제인 화합물, 예컨대 본 명세서에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 본 명세서에 제공된다:

(I)
본 명세서에 기재된 화합물은 면역프로테아좀의 억제에 의해 치료가능한 질환의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물의 제조 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

면역프로테아좀 억제제

관련 출원

본 출원은 각각, 전체적으로 본 명세서에 참조로 포함되는, 2017년 1월 18일자로 출원된 미국 가출원 제62/447,717호 및 2017년 5월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/508,771호에 대한 우선권 이익을 주장한다.

진핵생물에서, 단백질 분해는 파괴의 표적이 되는 단백질이 76개의 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 라이게이션되는 유비퀴틴 경로를 통해 매개된다. 이어서, 유비퀴틴화 단백질은 세 가지 주요 단백질 분해 활성의 작용을 통해 단백질을 짧은 펩티드로 절단하는 다촉매성 프로테아제인 26S 프로테아좀의 기질로서 기능한다. 프로테아좀 매개 분해는 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I, 아폽토시스 및 세포 생존율, 항원 처리, NF-KB 활성화, 및 전염증성 신호 전달과 관련하여 항원 제시와 같은 많은 과정에서 중요한 역할을 한다.

20S 프로테아좀은 4개의 적층된 7량체 고리로 배열된, 알파형 및 베타형으로 분류된 28개의 서브유닛으로 구성되는 700 kDa 원통형 다촉매성 프로테아제 복합체이다. 효모 및 기타 진핵생물에서, 7개의 상이한 서브유닛이 외부 고리를 형성하고, 7개의 상이한 서브유닛이 내부 고리를 구성한다. 알파 서브유닛은 19S 및 llS 조절 복합체에 대한 결합 부위로서 기능할 뿐만 아니라, 2개의 서브유닛 고리에 의해 형성되는 내부 단백질 분해 챔버에 대한 물리적 장벽으로서 기능한다. 따라서, 생체내에서, 프로테아좀은 26S 입자로서 존재하는 것으로 여겨진다. 생체내 실험은 20S 형태의 프로테아좀의 억제가 26S 프로테아좀의 억제와 바로 상관관계가 있음을 보여주었다.

보편적으로 발현되는 구성적 프로테아좀 이외에, 면역세포 및/또는 IFN-γ 및 TNF-α와 같은 염증성 사이토카인에 노출된 세포에서 발견될 수 있는 대체 복합체인 면역프로테아좀이 있다. 면역프로테아좀은 이의 서브유닛 조성이 구성적 프로테아좀과 상이하다. 이는 키모트립신 유사(β5i/LMP7), 카스파제 유사(β1i/LMP2) 및 트립신 유사(β2i) 프로테아제 활성을 갖는 서브유닛을 포함하며, 이러한 서브유닛은 구성적 프로테아좀의 이의 대응물(각각, β5c, β1c, 및 β2c)을 대체한다. 3개의 IFN-γ 유도성 서브유닛이 모두 존재하는 경우, 프로테아좀은 "면역프로테아좀"으로 명명된다. 따라서, 진핵 세포는 다양한 비율의 두 가지 형태의 프로테아좀을 가질 수 있다. 면역프로테아좀은 항원 펩티드 레퍼토리의 생성 및 MHC 클래스 I 구속성 CD8+ T 세포 반응의 형성에 필수적인 역할을 한다(문헌[Basler et al. Immunoproteasomes down-regulate presentation of a subdominant T cell epitope from lymphocytic choriomeningitis virus. J. Immunol 173:3925-3934 (2004)]; 문헌[Moebius, J., M. et al. 2010. Immunoproteasomes are essential for survival and expansion of T cells in virus-infected mice. Eur J Immunol 40:3439-3449] 참조).

면역프로테아좀 기능은 MHC 클래스 I 제시에만 국한되는 것이 아니라, 혈액 악성 종양, 염증성 질환 및 자가면역 질환을 비롯한 다수의 병리학적 장애에도 관여한다. 다발성 골수종 및 다른 질환에서 유효성이 확인된 시판 중인 프로테아좀 억제제인 보르테조밉과 카르필조밉은 구성적 및 면역프로테아좀 둘 다를 무차별적으로 표적으로 하는 것으로 보인다. 이러한 특이성의 결여는 부분적으로 이들 약제의 부작용의 일부를 설명할 수 있다. 그러나, 면역프로테아좀의 치료적 효능(예를 들어, 항림프종 및 항골수종 효능)을 변화시키지 않고, 동시에 면역프로테아좀을 선택적으로 표적화함으로써 치료 지수를 증가시키는 것이 가능할 수 있다. 따라서, 면역프로테아좀을 선택적으로 억제하는 억제제가 중요하다.

LMP7/β5i는 면역프로테아좀의 필수 서브유닛이다. 이것은 MHC 클래스 I 구속성 에피토프의 생성에서 그 역할을 넘어 염증성 사이토카인 생성 및 면역 세포 기능을 조절한다. 소분자 LMP7 억제제, PR-957은 인간 및 마우스 Th1/17 분화(문헌[Muchamuel, T., et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787]; 문헌[Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J. Immunol. 189:4182-4293] 참조), 및 B 세포 이펙터(effector) 기능 및 염증성 사이토카인(IL-6, TNF-α, IL-23)의 생성(문헌[Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641] 참조)을 강하게 저해하는 것으로 나타났다. 또한, PR-957에 의한 LMP7 억제는 몇몇 전임상 자가면역 질환 모델에서 치료 효과를 가져오는 것으로 입증되었다. 예를 들어, PR-957은 염증 및 골 침식의 유의한 감소를 포함하여, 뮤린 콜라겐 유도 관절염에서 질환 활동성을 유의하게 억제하는 것으로 나타났다(문헌[Muchamuel, T., et al. 2009. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 blocks cytokine production and attenuates progression of experimental arthritis. Nat Med 15:781-787] 참조). PR-957은 또한 MRL/lpr 루푸스 모델에서 형질 세포수 및 항 dsDNA IgG 레벨을 감소시켜, 질환 진행을 예방하였다(문헌[Ichikawa, H. T., et al. 2012. Beneficial effect of novel proteasome inhibitors in murine lupus via dual inhibition of type I interferon and autoantibody-secreting cells. Arthritis Rheum 64:493-503] 참조). 또한, PR-957은 뮤린 DSS 유도 대장염 모델에서 염증 및 조직 파괴를 감소시켰다(문헌[Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol 185:634-641] 참조). 또한, PR-957은 자가항체에 의해 발생한 하시모토 갑상선염(autoantibody-driven Hashimoto's thyroiditis) 모델에서 효과가 있는 것으로 나타났다(문헌[Nagayama, Y., et al. 2012. Prophylactic and therapeutic efficacies of a selective inhibitor of the immunoproteasome for Hashimoto's thyroiditis, but not for Graves' hyperthyroidism, in mice. Clin Exp Immunol. 168:268-273] 참조). 또한, LMP7 녹아웃 마우스는 IBD 모델에서 질환으로부터 보호된다(문헌[Basler, M., et al. 2010. Prevention of experimental colitis by a selective inhibitor of the immunoproteasome. J Immunol. 185:634-641]; 문헌[Kalim, K. W., et al. 2012. Immunoproteasome Subunit LMP7 Deficiency and Inhibition Suppresses Th1 and Th17 but Enhances Regulatory T Cell Differentiation. J Immunol. 189:4182-4293]; 문헌[Schmidt, N., et al. 2010. Targeting the proteasome: partial inhibition of the proteasome by bortezomib or deletion of the immunosubunit LMP7 attenuates experimental colitis. Gut 59:896-906] 참조). 게다가, 선택적 억제제인 PR-924에 의한 LMP7의 억제는 종래 및 신규 사전 요법에 내성이 있는 것을 포함하여, 다발성 골수종 세포주 및 초대 환자 종양 세포의 성장을 억제하는 것으로 나타났다(문헌[Singh, A. V., et al. 2011. PR-924, a Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP-7, Blocks Multiple Myeloma Cell Growth both in Vitro and in Vivo. Br J Haematol. 2011 January; 152(2): 155―163] 참조).

추가의 면역프로테아좀 서브유닛 LMP2/β1i는 항원 처리에 기여하는 것 외에도, 항바이러스 및 선천성 면역 반응을 조절하는 것으로 나타났다(문헌[Hensley, S.E., et al. 2010. Unexpected role for the immunoproteasome subunit LMP2 in antiviral humoral and innate immune responses. J. Immunol 184:4115-4122] 참조). LMP2/β1i를 선택적으로 표적화하는 소분자 억제제인 ISPI-001은 골수종 환자로부터 분리된 말초혈액 단핵세포(PBMC)의 시험관내 증식을 억제하였다(문헌[Kuhn, D.J., et al. 2009. Targeted inhibition of the immunoproteasome is a potent strategy against models of multiple myeloma that overcomes resistance to conventional drugs and nonspecific immunoproteasome inhibitors. Blood 113:4667-4676] 참조). LMP2/β1i를 선택적으로 표적화하는 추가의 소분자 억제제인 UK-101은 시험관내에서 전립선 PC-3 세포주의 아폽토시스를 유도하고, 생체내에서 종양 성장을 유의하게 억제하였다(문헌[Wehenkel, M., et al. 2012. A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP2 induced apoptosis in PC-3 cells and suppresses tumor growth in nude mice. Br J Cancer 107:53-62]).

국제 특허 공개 제WO 2016/050358 A1호에는 자가면역 질환 또는 혈액 악성 종양의 치료에 사용될 수 있는 보론산 유도체인 LMP7의 억제제가 개시되어 있다.

국제 특허 공개 제WO 2015/195950 A1호에는 LMP7의 억제제, 및 이러한 억제제를 사용하여 각종 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다.

본 명세서에 제공된 일부 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(I)

상기 식에서,

W는 -O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c) 또는 화학식:

의 기일 수 있고;

A¹은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -S(=O)₂-알킬일 수 있으며, 여기서 상기 -S(=O)₂-알킬의 알킬은 임의로 치환되고;

P는 -알킬-N(R)-, -알킬-(C₃-C₆)사이클로알킬-N(R)-, -알킬-O-알킬-N(R)-,

또는

일 수 있으며;

Z 및 Z¹은 독립적으로 공유 결합, -알킬-, -알킬-O-, -알킬-N(R)- 또는 -알킬-O-알킬-일 수 있되, 단, Z는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에서 고리 A에 연결되고;

고리 질소 원자가 도시된 고리 A는 임의로 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 4원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있으며;

고리 질소 원자 및 고리 Y¹ 원자가 도시된 고리 J는 포화 4원 내지 10원 헤테로사이클릴일 수 있고;

Y¹은 C 또는 N일 수 있으며;

Z²는 공유 결합 또는 N(R)일 수 있되, 단, 고리 J의 Y¹이 질소이면, Z²는 공유 결합이고;

각 R은 독립적으로 수소 또는 알킬일 수 있으며;

Q는 -C(=O)- 또는 -S(=O)₂-일 수 있고;

R^8a는 수소, 할로겐 또는 시아노일수 있으며;

R^8b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있거나;

R^8a 및 R^8b는 함께, 결합을 형성할 수 있고;

R^8c는 수소 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있으며;

R^b1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있고;

R^b2 및 R^b3는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬일 수 있거나;

R^b2 및 R^b3는 이들이 부착된 것으로 도시된 붕소 원자와 함께, 환상 보론산 에스테르를 형성할 수 있다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 또한 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 명세서에 기재된 이의 임의의 실시 형태) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에 기재된 일부 실시 형태는 또한 LMP2 및/또는 LMP7의 억제에 의해 치료가능한 질환(예를 들어, 자가면역 질환, 염증성 질환 및/또는 혈액 질환)의 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 (또는 본 명세서에 기재된 이의 임의의 실시 형태) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

정의

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용되는 하기 용어들은 본원의 목적을 위해 정의되며, 하기의 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 모든 정의되지 않은 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.

본 명세서에서 사용되는 부정관사("a" 또는 "an")는 그 실체 중 하나 이상을 말하며; 예를 들어, 화합물은 달리 언급되지 않는 한, 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 용어 "하나" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.

용어 "약"은 본 명세서에서 대략, 정도, 거의 또는 가량을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용될 때, 이는 제시된 수치의 위아래 경계를 확장하여 그 범위를 조정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 본 명세서에서, 표시된 값의 위아래 수치를 5%의 변량으로 조정하는데 사용된다.

"환자"는 인간 및 동물 둘 다를 포함한다. "환자" 및 "대상"은 본 명세서서에서 상호교환가능하게 사용된다.

"포유동물" 은 인간 및 다른 포유류의 동물을 의미한다.

화학식 (I)의 "P"는 좌측에서 우측으로 읽혀지며, 여기서 "P"의 우측은 "Q"에 부착된다.

화학식 (I)의 "Z" 및 "Z¹"은 좌측에서 우측으로 읽혀지며, 여기서 "Z"의 우측은 "고리 A"에 부착되고, "Z¹"의 우측은 "고리 J"에 부착된다.

"알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 사슬에 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알킬기는 사슬에 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 더욱 바람직한 알킬기는 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알킬 사슬에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "임의로 치환된 알킬"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알킬기를 의미하며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로사이클레닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, -O-알킬-O-알킬, 헤테로아릴옥시, 사이클로알킬옥시, 아실, 카르복시, -SH, 알킬티오, 아미노, 옥심 (예를 들어, =N-OH), -NH(알킬), -NH(할로알킬), -NH(알킬-O-알킬), -NH(아릴), -N(알킬)(아릴), -NH(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로아릴), -N(알킬)(헤테로사이클릴), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)(할로알킬), -N(알킬)(사이클로알킬), -N(사이클로알킬)(헤테로사이클릴), -N(알킬)₂, NH-C(=O)-알킬, -N(알킬)-C(=O)-알킬, -NH-C(=O)-아릴, -N(알킬)-C(=O)-아릴, -NH-C(=O)-사이클로알킬, -N(알킬)-C(=O)-사이클로알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -SF₅, 카르복시 및 -C(O)O-알킬로부터 선택된다. 적절한 알킬기의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다.

"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 사슬에 2 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 사슬에 2 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알케닐 사슬에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "임의로 치환된 알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알케닐기를 의미하며, 각각의 치환기는 독립적으로 할로, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로부터 선택된다. 적절한 알케닐기의 비제한적인 예로는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 들 수 있다.

"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 사슬에 2 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 탄화수소기를 의미한다. 바람직한 알키닐기는 사슬에 2 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 사슬에 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 분지쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬기가 선형 알키닐 사슬에 부착되어 있는 것을 의미한다. "저급 알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 사슬에 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. "임의로 치환된 알키닐"은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의(예를 들어, 1 또는 2개의) 치환기로 임의로 치환될 수 있는 알키닐기를 의미하며, 각각의 치환기는 독립적으로 아릴 및 사이클로알킬로부터 선택된다. 적절한 알키닐기의 비제한적인 예로는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 들 수 있다.

"아릴"은 6 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭) 고리계를 의미한다. "임의로 치환된 아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 아릴기를 의미한다. 적절한 아릴기의 비제한적인 예로는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다.

"헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로, 단독 또는 조합하여, 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭) 고리계를 의미한다. 바람직한 헤테로아릴은 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. "임의로 치환된 헤테로아릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아릴 루트 네임(root name) 앞의 접두사 "아자", "옥사" 또는 "티아"는 각각, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 대응하는 N-옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상기에 정의된 아릴에 융합된 상기에 정의된 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 적절한 헤테로아릴의 비제한적인 예로는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 트라이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 아이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트라이아지닐, 벤조티아졸릴 등을 들 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 상술한 헤테로아릴 고리를 포함하는데, 상기 고리가 방향족이면, 옥소(=O) 기도 상기 고리의 일부가 된다. 예를 들어, 하기의 헤테로아릴 고리의 호변 이성질체(예를 들어, 피리딘-2-올의 호변 이성질체인 2-피리돈)도 헤테로아릴기로 간주된다:

.

"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 및 알킬이 전술한 바와 같은 아릴-알킬기를 의미한다. 바람직한 아랄킬은 저급 알킬기를 포함한다. 적절한 아랄킬기의 비제한적인 예로는 벤질, 2-페네틸 및 나프탈레닐메틸을 들 수 있다. 모 부분(parent moiety)에 대한 결합은 알킬을 통해서이다.

"사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭) 고리계를 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. "임의로 치환된 사이클로알킬"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 사이클로알킬기를 의미한다. 적절한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 들 수 있다. 적절한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등을 들 수 있다.

"사이클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭) 고리계를 의미한다. 바람직한 사이클로알케닐 고리는 5 내지 7개의 고리 원자를 포함한다. "임의로 치환된 사이클로알케닐"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 사이클로알케닐기를 의미한다. 적절한 모노사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵타-1,3-디에닐 등을 들 수 있다. 적절한 멀티사이클릭 사이클로알케닐의 비제한적인 예로는 노르보르닐레닐이 있다.

"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.

"할로알킬"은 여러가지의 할로겐으로 치환된 것, 예를 들어, -CH₂Cl, -CF₃, -CHF₂, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF(CH₃)₂ 등을 포함하여, 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소로 치환된 상술한 알킬 라디칼을 의미한다. 알킬이 플루오로만으로 치환되는 경우, 본 출원에서는 플루오로알킬로 지칭될 수 있다.

"하이드록시알킬"은 알킬이 앞서 정의된 바와 같은 HO-알킬- 기를 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적절한 하이드록시알킬기의 비제한적인 예로는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 들 수 있다.

"아실"은 각종 기가 전술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 기를 의미한다. 모 부분에 대한 결합은 카르보닐을 통해서이다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적절한 아실기의 비제한적인 예로는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 들 수 있다.

"아로일"은 아릴기가 전술한 바와 같은 아릴-C(O)- 기를 의미한다. 모 부분에 대한 결합은 카르보닐을 통해서이다. 적절한 아로일기의 비제한적인 예로는 벤조일 및 1- 나프토일을 들 수 있다.

"알콕시"는 알킬기가 전술한 바와 같은 알킬-O- 기를 의미한다. 적절한 알콕시기의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시 및 n-부톡시를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.

"아릴옥시"는 아릴기가 전술한 바와 같은 아릴-O- 기를 의미한다. 적절한 아릴옥시기의 비제한적인 예로는 페녹시 및 나프톡시를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.

"사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬기가 전술한 바와 같은 사이클로알킬-O- 기를 의미한다. 적절한 사이클로알킬옥시기의 비제한적인 예로는 사이클로펜틸옥시 및 사이클로헥실옥시를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.

"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴기가 전술한 바와 같은 헤테로아릴-O- 기를 의미한다. 적절한 헤테로아릴옥시기의 비제한적인 예로는 피리딜옥시 및 티오페닐옥시를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.

"헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴기가 본 명세서에 기재된 바와 같은 헤테로사이클릴-O- 기를 의미한다. 적절한 헤테로사이클릴옥시기의 비제한적인 예로는 피페라지닐옥시 및 모르폴리닐옥시를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.

"아랄킬옥시"는 아랄킬기가 전술한 바와 같은 아랄킬-O- 기를 의미한다. 적절한 아랄킬옥시기의 비제한적인 예로는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 에테르 산소를 통해서이다.

"알킬티오"는 알킬기가 전술한 바와 같은 알킬-S- 기를 의미한다. 적절한 알킬티오기의 비제한적인 예로는 메틸티오 및 에틸티오를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 황을 통해서이다.

"아릴티오"는 아릴기가 전술한 바와 같은 아릴-S- 기를 의미한다. 적절한 아릴티오기의 비제한적인 예로는 페닐티오 및 나프틸티오를 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 황을 통해서이다.

"아랄킬티오"는 아랄킬기가 전술한 바와 같은 아랄킬-S- 기를 의미한다. 적절한 아랄킬티오기의 비제한적인 예로는 벤질티오가 있다. 모 부분에 대한 결합은 황을 통해서이다.

"알콕시카르보닐"은 알킬-O-CO- 기를 의미한다. 적절한 알콕시카르보닐기의 비제한적인 예로는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 카르보닐을 통해서이다.

"아릴옥시카르보닐"은 아릴-O-C(O)- 기를 의미한다. 적절한 아릴옥시카르보닐기의 비제한적인 예로는 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐을 들 수 있다. 모 부분에 대한 결합은 카르보닐을 통해서이다.

"아르알콕시카르보닐"은 아랄킬-O-C(O)- 기를 의미한다. 적절한 아르알콕시카르보닐기의 비제한적인 예로는 벤질옥시카르보닐이 있다. 모 부분에 대한 결합은 카르보닐을 통해서이다.

"알킬설포닐"은 알킬-S(O₂)- 기를 의미한다. 바람직한 기는 알킬기가 저급 알킬인 것들이다. 모 부분에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.

"아릴설포닐"은 아릴-S(O₂)- 기를 의미한다. 모 부분에 대한 결합은 설포닐을 통해서이다.

본 명세서에 개시된 "환상 보론산 에스테르(cyclic boronic ester)" ("환상 보론산 에스테르(cyclic boronate ester)"로도 알려짐)는 예를 들어, 보론산과 알코올 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 환상 보론산 에스테르는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 보론산에스테르는 임의로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 환상 헤테로원자를 포함할 수 있다.

"고리계 치환기"는 예를 들어, 고리계 상의 이용가능한 수소를 치환하는 방향족 또는 비방향족 고리계에 부착된 치환기(예를 들어, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클레닐)를 의미한다. 고리계 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 알킬아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 헤테로아랄킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -SH, -SF₅, -OSF₅(아릴의 경우), -O-알킬-O-알킬, -O-C(O)-알킬, -O-C(O)-아릴, -O-C(O)-사이클로알킬, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -C(=NH)-NH(알킬), 옥심(예를 들어, =N-OH), -NY₁Y₂, -알킬-NY₁Y₂, -C(O)NY₁Y₂, -SO₂NY₁Y₂ 및 -SO₂NY₁Y₂로부터 선택되고, 여기서 Y₁ 및 Y₂는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 수소, 알킬, -알킬-O-알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 아랄킬로부터 선택된다. "고리계 치환기"는 또한 2개의 인접한 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소(각 탄소 상에 하나의 H가 있으며, 융합 고리를 형성함)를 동시에 치환하거나, 고리계 상의 단일 탄소 원자(즉, 스피로 고리) 상의 2개의 이용가능한 수소를 치환하는 단일 부분을 의미할 수 있다. 전자, 즉, 인접한 탄소 원자 상의 2개의 수소를 치환하는 부분의 예는 메틸렌다이옥시, 에틸렌다이옥시, -C(CH₃)₂- 등이며, 이는 예를 들어,

,

및

과 같은 부분을 형성한다. 후자, 즉, 단일 탄소 원자 상의 2개의 수소를 치환하는 부분(즉, 스피로 고리)의 예는

이다.

"헤테로사이클릴"은 고리계의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로, 단독 또는 조합하여, 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 4 내지 7개의 고리 원자, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭) 고리계를 의미한다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 4 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴 루트 네임 앞의 접두사 "아자", "옥사" 또는 "티아"는 각각, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. 헤테로사이클릴 고리의 임의의 -NH가 예를 들어, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 기 등과 같은 보호된 상태로 존재할 수 있으며; 헤테로사이클릴의 일부이다. "임의로 치환된 헤테로사이클릴"은 동일하거나 상이할 수 있으며, 본 명세서에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴기를 의미한다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-다이옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적절한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 고리의 비제한적인 예로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-다이옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 들 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 =O가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 치환하는 상술한 헤테로사이클릴 고리를 포함한다.

"헤테로사이클레닐(heterocyclenyl)"은 고리계의 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원소, 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로, 단독 또는 조합하여, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-질소 이중 결합을 포함하며, 3 내지 10개의 고리 원자, 바람직하게는 5 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 비방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭) 고리계를 의미한다. 고리계에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클레닐 고리는 5 내지 6개의 고리 원자를 포함한다. 헤테로사이클레닐 루트 네임 앞의 접두사 "아자", "옥사" 또는 "티아"는 각각, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자가 고리 원자로서 존재한다는 것을 의미한다. "임의로 치환된 헤테로사이클레닐"은 "고리계 치환기"가 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) "고리계 치환기"로 임의로 치환될 수 있는 헤테로사이클레닐기를 의미한다. 헤테로사이클레닐의 질소 또는 황 원자는 대응하는 N-옥사이드, S-옥사이드 또는 S,S-다이옥사이드로 임의로 산화될 수 있다. 적절한 헤테로사이클레닐기의 비제한적인 예로는 1,2,3,4-테트라하이드로피리디닐, 1,2-다이하이드로피리디닐, 1,4-다이하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피라졸리닐, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로옥사졸릴, 다이하이드로옥사다이아졸릴, 다이하이드로티아졸릴, 3,4-다이하이드로-2H-피라닐, 다이하이드로푸라닐, 플루오로다이하이드로푸라닐, 7-옥사바이사이클로[2.2.1]헵테닐, 다이하이드로티오페닐, 다이하이드로티오피라닐 등을 들 수 있다. "헤테로사이클레닐"은 또한 =O가 동일한 고리 탄소 원자 상의 2개의 이용가능한 수소를 치환하는 상술한 헤테로사이클레닐 고리를 포함한다.

본 명세서에 기재된 헤테로원자 함유 고리계에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자 상에 하이드록실기가 없을 뿐만 아니라, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소 상에도 N 또는 S기가 존재하지 않음에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어 고리:

에는 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH가 없다.

또한 예를 들어, 부분:

및

과 같은 호변 이성질체는 달리 명시되지 않는 한, 동등한 것으로 간주된다.

본 명세서에 사용되는 구조

는 이중 결합 상의 기의 배열이 E 또는 Z일 수 있음을 나타낸다. 따라서, 예를 들어,

는

와 동일한 의미를 갖는다.

용어 "치환된"은 현 상황 하에서 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환이 안정한 화합물을 생성시킨다면, 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 표시된 기로부터의 선택된 것으로 대체된다는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물"또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리하여, 효과적인 치료제로 제제화될 때까지 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.

용어 "임의로 치환된"은 특정 기, 라디칼 또는 부분에 의한 임의 치환(즉, 비치환 또는 치환)을 의미한다. 임의의 치환기의 목록이 명시적으로 제공되지 않은 경우, 각종 용어(예를 들어, "알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클릴", "아릴" 및 "헤테로아릴")의 정의에 제공된 임의의 치환기가 사용될 것이다.

달리 명시되지 않는 한, 실시 형태의 번호에 대한 언급은 실시 형태의 모든 서브파트를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "실시 형태 12"에 대한 언급은 실시 형태 12 뿐만 아니라, 실시 형태 12A 내지 실시 형태 12B를 지칭한다. 그러나, 이러한 구성은 실시 형태 내의 서브파트에 적용되지 않는다.

본 명세서에 사용되는 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

"유효량" 또는 "치료적 유효량"은 상술한 질환을 억제하여, 원하는 치료, 개선, 억제 및/또는 예방 효과를 산출하는데 효과적인 본 명세서에 기재된 화합물 또는 조성물의 양을 기재하고자 하는 것이다.

실시 형태

본원의 실시 형태의 예로는 하기를 포함한다:

실시 형태 1:

화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(I)

상기 식에서,

W는 -O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c) 또는 화학식:

의 기이고;

A¹은 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 -S(=O)₂-알킬이며, 여기서 상기 -S(=O)₂-알킬의 알킬은 임의로 치환되고;

또는

이며;

Z 및 Z¹은 독립적으로 공유 결합, -알킬-, -알킬-O-, -알킬-N(R)- 또는 -알킬-O-알킬-이되, 단, Z는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에서 고리 A에 연결되고;

고리 질소 원자가 도시된 고리 A는 임의로 치환된 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 4원 내지 10원 헤테로사이클릴이며;

고리 질소 원자 및 고리 Y¹ 원자가 도시된 고리 J는 포화 4원 내지 10원 헤테로사이클릴이고;

Y¹은 C 또는 N이며;

Z²는 공유 결합 또는 N(R)이되, 단, 고리 J의 Y¹이 질소이면, Z²는 공유 결합이고;

각 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;

Q는 -C(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;

R^8a는 수소, 할로겐 또는 시아노이며;

R^8b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;

R^8a 및 R^8b는 함께, 결합을 형성할 수 있고;

R^8c는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;

R^b1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;

R^b2 및 R^b3는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나;

R^b2 및 R^b3는 이들이 부착된 것으로 도시된 붕소 원자와 함께, 환상 보론산 에스테르를 형성한다.

실시 형태 1A:

W가 -O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c) 또는 화학식:

의 기이고;

A¹이 수소이며;

P가

이고;

Z가 -알킬- 또는 -알킬-O-알킬-이되, 단, Z는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에서 고리 A에 연결되며;

고리 질소 원자가 도시된 고리 A가 임의로 치환된 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 4원 내지 10원 헤테로사이클릴이고;

Q가 -C(=O)-이며;

R^8a가 수소, 할로겐 또는 시아노이고;

R^8b가 수소; -N(알킬)(할로알킬), -N(알킬)₂ 및 헤테로사이클릴 - 여기서, 헤테로사이클릴은 할로, 알킬 및 -C(=O)-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨 - 로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬; 및 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이거나;

R^8a 및 R^8b가 함께, 결합을 형성하며;

R^8c가 수소 또는 알킬이고;

R^b1이 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬이며;

R^b2 및 R^b3가 각각 수소인, 실시 형태 1의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 2:

W가

인, 즉, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ia)의 화합물인, 실시 형태 1의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(Ia)

(여기서, 변수 A¹, R^b1, R^b2, R^b3, R^8a, R^8b, R^8c, P 및 Q는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다).

실시 형태 2A:

A¹이 H인, 실시 형태 2의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 3:

W가 -O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c)인, 즉, 화학식 (I)의 화합물이 화학식 (Ib)의 화합물인, 실시 형태 1의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(Ib)

(여기서, 변수 R^b1, R^b2, R^b3, R^8a, R^8b, R^8c, P 및 Q는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다).

실시 형태 4:

P의 상기 -알킬-N(R)-이

이고;

P의 상기 -알킬-O-알킬-N(R)-이

이며;

P의 상기

이

이고;

P의

이

인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 5:

P가

인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 4 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 6:

고리 질소 원자가 도시된 P의 고리 A가

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

인, 실시 형태 5의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 7:

P의

의 Z가 -알킬-O-알킬- 또는 -알킬-인, 실시 형태 1 또는 실시 형태 2의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 7A:

Z의 상기 -알킬-O-알킬-이 -(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4이고;

Z의 상기 -알킬-이 -(CH₂)_1-4-인, 실시 형태 7의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 7B:

Z의 상기 -알킬-O-알킬-이 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂이고;

Z의 상기 -알킬-이 -(CH₂)₂-인, 실시 형태 7 또는 실시 형태 7A의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 8:

Z가 -알킬-인, 실시 형태 5의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 8A:

Z의 상기 -알킬-이 -(CH₂)-인, 실시 형태 8의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 9:

Q가 -C(=O)-인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 8 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 10:

R^8a가 수소 또는 시아노인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 9 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 10A:

R^8a가 시아노인, 실시 형태 10의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 11:

R^8b의 상기 임의로 치환된 알킬이,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

로부터 선택되고;

R^8b의 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릴이,

,

,

,

,

,

,

및

로부터 선택되는, 실시 형태 1 내지 실시 형태 10 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 12:

R^8b가 H; -N(알킬)(할로알킬), -N(알킬)₂ 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬; 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;

R^8c가 H인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 11 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 12A:

R^8b가 아이소프로필, t-부틸, -C(CH₃)₂-N(CH₃)-CH₂CF₃, -CH₂-N(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-N(CH₃)-CH₂-CHF₂,

,

,

,

,

,

및

로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 알킬인, 실시 형태 12의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 12B:

R^8b가 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 즉,

인, 실시 형태 12의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 13:

R^b1이 임의로 치환된 알킬이며, 여기서 임의의 치환기가 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 13A:

상기 R^b1이 비치환된 알킬, 또는 화학식 -(CH₂)_1-2-R" (여기서, R"은 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임)의 치환된 알킬인, 실시 형태 13의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 13B:

상기 R^b1이 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂-페닐, -CH₂CH₂-페닐, -CH₂-톨릴, -CH₂-메톡시페닐, -CH₂-클로로페닐, -CH₂-플루오로페닐, -CH₂-트라이플루오로메틸페닐, -CH₂-벤조푸라닐, -CH₂-나프틸, -CH₂-시아노페닐, -CH₂-다이플루오로페닐 및 -CH₂-페닐-S(=O)₂-CH₃로부터 선택되는, 실시 형태 13A의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 14:

R^b2 및 R^b3가 각각 H인, 실시 형태 1 내지 실시 형태 13 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 15:

((R)-1-(3-(((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산 (((R)-1-(3-(((R)-1-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)propanamido)-2-phenylethyl)boronic acid);

((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산 (((1R)-1-(3-(1-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)pyrrolidin-2-yl)propanamido)-2-phenylethyl)boronic acid); 및

((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산 (((1R)-1-(3-(1-(2-cyano-4-methylpent-2-enoyl)piperidin-2-yl)propanamido)-2-phenylethyl)boronic acid);

이의 개별 E 또는 Z 이성질체; 및/또는

상술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 실시 형태 2, 실시 형태 4 내지 실시 형태 7, 및 실시 형태 9 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 16:

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,5S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-메톡시페닐)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-메톡시페닐)에틸)보론산;

((R)-2-(4-클로로페닐)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(부트-2-이노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-4-아크릴로일모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸부틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(나프탈렌-1-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2-시아노페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((S)-4-아크릴로일-1,1-다이옥시도티오모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일-4,4-다이플루오로피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-다이메틸부틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-플루오로아크릴로일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-시아노페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페라진-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산; 및

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;

이의 개별 E 또는 Z 이성질체; 및/또는

상술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 실시 형태 3, 실시 형태 4 내지 실시 형태 6, 실시 형태 8, 및 실시 형태 9 내지 실시 형태 14 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

상기 실시 형태에 나타낸 바와 같이, 실시 형태의 조합이 본 명세서에서 명확히 고려된다. 예를 들어, 실시 형태 2A는 실시 형태 1의 특정한 특징 (W는

(실시 형태 2에 기재된 바와 같음)임)을 실시 형태 1의 다른 특징 (A¹은 H임)과 조합한 것이다. 유사하게, 다수의 다른 실시 형태의 선택적 조합도 가능하다.

실시 형태 17:

화학식 (Ib) (실시 형태 3)의 특정한 실시 형태에서, P는

(실시 형태 5)이고; P의 Z는 -(CH₂)- (실시 형태 8A)이며; Q는 -C(=O)- (실시 형태 9)이고, R^b1은 화학식 -(CH₂)-R" (여기서, R"은 임의로 치환된 아릴 (실시 형태 13A)임)의 치환된 알킬이며; R^b2 및 R^b3는 각각 H (실시 형태 14)이므로; 화학식 (Ib)의 화합물은 화학식 (Ib-(i))의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:

(Ib-(i))

상기 식에서,

고리 N 원자가 도시된 고리 A는

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

또는

이고;

R"은 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤조푸라닐이며;

R^8a는 수소 또는 시아노이고;

R^8b는 수소; -N(알킬)(할로알킬), -N(알킬)₂ 및 헤테로사이클릴 - 여기서, 헤테로사이클릴은 할로, 알킬 및 -C(=O)-알킬로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환됨 - 로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬; 및 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이며;

R^8c는 수소 또는 알킬이다.

실시 형태 17A:

화학식 (Ib-(i))에서, 고리 질소 원자가 도시된 고리 A가,

,

,

,

또는

인, 실시 형태 17의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 17B:

화학식 (Ib-(i))에서, R"이 각각, 할로 또는 알킬로 임의로 치환되는 페닐 또는 벤조푸라닐인, 실시 형태 17A 또는 실시 형태 17B의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 17C:

화학식 (Ib-(i))에서,

R^8a가 수소 또는 시아노이고;

R^8b가 수소; 헤테로사이클릴 -여기서, 헤테로사이클릴은 1 내지 2개의 할로 치환기로 임의로 치환됨 - 로 임의로 치환되는 알킬이며;

R^8c가 수소 또는 알킬인, 실시 형태 17, 및 실시 형태 17A 내지 실시 형태 17B 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 17D:

화학식 (Ib-(i))의 화합물이 E 이성질체인, 실시 형태 17, 및 실시 형태 17A 내지 실시 형태 17C 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 17E:

화학식 (Ib-(i))의 화합물이 Z 이성질체인, 실시 형태 17, 및 실시 형태 17A 내지 실시 형태 17C 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 17F:

화학식 (Ib-(i))의 화합물이,

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산; 및

이의 개별 E 또는 Z 이성질체; 및/또는

상술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 실시 형태 17, 및 실시 형태 17A 내지 실시 형태 17F 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.

실시 형태 18:

실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시 형태 19:

대형 다기능 프로테아제 2(Large Multifunctional Protease 2; LMP2) 및/또는 대형 다기능 프로테아제 7(Large Multifunctional Protease 7; LMP7)의 억제를 필요로 하는 대상에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상의 대형 다기능 프로테아제 2(LMP2) 및/또는 대형 다기능 프로테아제 7(LMP7)을 억제하는 방법.

실시 형태 19A:

대형 다기능 프로테아제 2(LMP2) 및/또는 대형 다기능 프로테아제 7(LMP7)을 억제하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.

실시 형태 20:

자가면역 질환, 염증성 질환 및 혈액 질환으로부터 선택되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환의 치료 방법.

실시 형태 20A:

자가면역 질환, 염증성 질환 및 혈액 질환으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 실시 형태 1 내지 실시 형태 17 중 어느 하나의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.

실시 형태 21:

상기 질환이 루푸스, 류머티스성 관절염, 경피증, 강직성 척추염, 뒤시엔느형 근디스트로피(Duchene muscular dystrophy; DMD), 베커형 근디스트로피(Becker muscular dystrophy; BMD), 특발성 염증성 근육병증(idiopathic inflammatory myopathy; IIM), 다발성 근염, 산발성 봉입체 근염, 피부근염, 면역매개성 괴사성 근육병증(immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM), 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 베체트병(

), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 기관지염, 결막염, 췌장염, 담낭염, 기관지확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착, 섬유증, 감염증, 허혈, 심혈관 질환, 간염, 간경변, 지방성 간염, 만성 간염, 알츠하이머병(Alzheimer's Disease; AD), 근위축성 측삭경화증 (amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 헌팅턴병(Huntington's disease), 봉입체 근염(body myositis), 근원섬유 근육병증(myofibrillar myopathy), GVHD 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 실시 형태 20의 방법.

상기 질환이 루푸스, 류머티스성 관절염, 경피증, 강직성 척추염, 뒤시엔느형 근디스트로피(DMD), 베커형 근디스트로피(BMD), 특발성 염증성 근육병증(IIM), 다발성 근염, 산발성 봉입체 근염, 피부근염, 면역매개성 괴사성 근육병증(IMNM), 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 베체트병, 궤양성 대장염, 크론병, 쇼그렌 증후군, 기관지염, 결막염, 췌장염, 담낭염, 기관지확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착, 섬유증, 감염증, 허혈, 심혈관 질환, 간염, 간경변, 지방성 간염, 만성 간염, 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭경화증(ALS), 헌팅턴병, 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증, GVHD 및 다발성 골수종으로부터 선택되는, 실시 형태 20A의 용도.

화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "염(들)"은 무기산 및/또는 유기산으로 형성된 산성염뿐만 아니라, 무기 염기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물이 예를 들어, 피리딘 또는 이미다졸이지만 이에 한정되지 않는 염기성 부분과, 예를 들어, 카르복실산이지만 이에 한정되지 않는 산성 부분을 모두 포함하는 경우, 쯔비터 이온("내염")이 형성될 수 있으며, 본 명세서에 사용되는 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한(즉, 비독성, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염도 유용하다. 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물의 염은 예를 들어, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물을, 염을 침전시키는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 중에서 산 또는 염기의 양, 예컨대 당량과 반응시킨 후에, 동결건조시켜 형성될 수 있다.

예시적인 산부가염에는 아세트산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 벤젠설폰산염, 중황산염, 붕산염, 부티르산염, 시트르산염, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 푸마르산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 락트산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 나프탈렌설폰산염, 질산염, 옥살산염, 인산염, 프로피온산염, 살리실산염, 석신산염, 황산염, 타르타르산염, 티오시안산염, 톨루엔설폰산염(토실레이트로도 알려짐) 등이 포함된다. 추가의 예시적인 산은 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 것이며, 예를 들어, 문헌[P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH]; 문헌[S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19]; 문헌[P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217]; 문헌[Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York]; 및 문헌[The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C., 이의 웹사이트])에 논의되어 있다. 이들 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.

예시적인 염기성 염에는 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염, 리튬염 및 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 및 마그네슘염, 유기 염기(예를 들어, 유기 아민), 예컨대 다이사이클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 등과의 염이 포함된다. 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸, 에틸, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 다이알킬 설페이트(예를 들어, 다이메틸, 다이에틸 및 다이부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들어, 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아랄킬 할라이드(예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등의 제제로 사차화될 수 있다.

모든 이러한 산성염 및 염기성 염은 약제학적으로 허용가능한 염인 것으로 의도되며, 모든 산성염 및 염기성 염은 대응하는 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물)의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.

본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 입체 이성질체로 존재한다. 본 명세서에 기재된 화합물(예컨대, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물)의 모든 입체 이성질체뿐만 아니라, 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물이 기재된 화합물의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 또한, 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체가 본 명세서에 기재된 화합물에 포함된다. 예를 들어, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스형 및 트랜스형 둘 다뿐만 아니라 혼합물도 포함된다.

부분입체 이성질체 혼합물은 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법에 의해 물리적 화학적 차이에 기초하여 이의 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학적 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔 산클로라이드(Mosher's acid chloride)와 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 부분입체 이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시켜 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 또한, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물 중 일부는 회전장애 이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 일부로 간주된다.

또한, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물)이 다양한 호변이성질체로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태가 포함된다. 또한, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 케토-에놀(keto-enol) 및 이민-에나민(imine-enamine) 형태가 포함된다.

본 명세서에 기재된 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭뿐만 아니라, 프로드럭의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함함)의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대 거울상 이성질체(비대칭 탄소의 부재 하에서도 존재할 수 있음), 회전 이성질체, 회전장애 이성질체 및 부분입체 이성질체를 비롯한 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 위치 이성질체(예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이 본 명세서에 기재된 화합물 내에 고려된다. 예를 들어, 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 화합물이 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스형 및 트랜스형 둘 다뿐만 아니라 혼합물도 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 개별 입체 이성질체는 예를 들어, 다른 이성질체를 실질적으로 포함하지 않거나, 예를 들어 라세미체로서 혼합되거나, 모든 다른 입체 이성질체 또는 다른 선택된 입체 이성질체와 혼합될 수 있다. 키랄 중심은 문헌[IUPAC 1974 Recommendations]에 정의된 S 또는 R 배열을 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스테르", "프로드럭" 등의 사용은 본 명세서에 기재된 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 프로드럭의 염, 용매화물, 에스테르 및 프로드럭에 동일하게 적용되도록 의도된다.

본 명세서에 열거된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상 자연계에 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 사실 때문에, 본 명세서에 기재된 화합물의 동위원소 표지된 화합물도 포함된다. 본 명세서에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 각각, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²³I를 들 수 있다.

화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예를 들어, ³H 및 ¹⁴C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 트리튬(즉, ³H) 및 탄소-14(즉 ¹⁴C) 동위원소는 이들의 제조 및 검출 용이성 때문에 특히 바람직하다. 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 특정한 동위원소 표지된 화합물은 의료 영상 목적에 유용할 수 있다. 예를 들어, ¹¹C 또는 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소로 표지된 것들은 양전자 방출 단층촬영(PET)에 적용하기에 유용할 수 있고, ¹²³I와 같은 감마선 방출 동위원소로 표지된 것들은 단광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)에 적용하기에 유용할 수 있다. 또한, 듀테륨(즉, ²H)과 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성(예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량의 감소)에 의한 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 상황에 따라 바람직할 수 있다. 또한, 듀테륨(즉, ²H)과 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사적 안정성(예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 필요 용량의 감소)에 의한 특정한 치료상의 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 상황에 따라 바람직할 수 있다. 게다가, 에피머화가 일어나는 부위에서의 동위원소 치환은 에피머화 과정을 늦추거나 감소시킬 수 있으므로, 보다 활성적이거나 효과적인 형태의 화합물을 장기간 동안 유지할 수 있다. 화학식 (I), (I(a)), (I(b)) 또는 (I(b)-(i))의 동위원소 표지된 화합물, 특히 보다 긴 반감기(T_1/2 >1일)를 갖는 동위원소를 함유하는 것들은 일반적으로 비동위원소로 표지된 시약을 적절한 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써, 본 명세서의 하기 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라 제조될 수 있다.

유용성

면역프로테아좀(예를 들어, LMP-2 및/또는 LMP-7)이 면역프로테아좀을 함유하는 조직에서 LMP-2 및/또는 LMP-7의 선택적 발현 및 각종 면역반응의 조절에서 중요하다는 증거가 주어지면, LMP-2 및/또는 LMP-7의 억제제가 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다. 자가면역 질환은 숙주의 건강한 장기 및 조직에 대한 면역계의 부적절한 반응을 특징으로 한다. LMP-2 및/또는 LMP-7 억제제로 치료될 수 있는 자가면역 질환의 예로는 루푸스, 류머티스성 관절염, 경피증, 강직성 척추염, 피부근염, 건선, 다발성 경화증 및 염증성 장질환(예컨대, 궤양성 대장염 및 크론병)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 자가면역 질환의 다른 예는 외분비샘에서의 림프구의 침윤 및 국소 체류(focal accumulation)를 특징으로 하는 쇼그렌 증후군(SS)이다. 쇼그렌 환자의 침샘에서 LMP7의 유의한 상향조절이 있는 것으로 나타났다(문헌[Egerer et al, 2006. Tissue-specific up-regulation of the proteasome subunit beta5i (LMP7) in Sjㆆgren's syndrome. Arthritis Rheum 54:1501-8] 참조). 따라서, SS 환자를 면역프로테아좀 억제제로 치료하면, 질환의 증상을 완화시킬 수 있다. 자가면역 질환 이외에도, 조직/장기 이식 거부반응은 면역계가 숙주의 체내에 도입되는 치료용 세포를 공격할 때 일어난다. 동종이식술로 인한 이식편대숙주질환(graft versus host disease; GVHD)은 공여자의 조직의 면역 세포가 숙주 조직을 공격할 때 발생한다. 따라서, 면역프로테아좀 억제제에 의한 GVHD의 치료는 또 다른 잠재적 유용성을 구성한다.

자가면역 질환 이외에도, 면역프로테아좀 억제제는 만성 또는 급성 염증이 조직 손상 또는 기능 상실로 이어지는 상황에서 사용될 수 있다. 프로테아좀 억제제는 항염증 활성을 갖는 것으로 나타났다(문헌[Elliot et al. Proteasome inhibition: a new anti-inflammatory strategy. 2003, J Mol Med. 81:235-245] 참조). 면역프로테아좀 억제제에 의한 치료가 유용성을 나타낼 수 있는 염증성 질환의 예로는 염증과 관련된 질환(예를 들어, 섬유증, 감염증 및 허혈)과 함께, 급성 질환(예를 들어, 기관지염, 결막염, 췌장염) 및 만성 질환(예를 들어, 만성 담낭염, 간염, 기관지확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착, 베체트병, 건선 및 관절염)을 포함한다. 베체트병(BD)은 원인 불명의 만성, 재발, 염증성 다장기 질환이다. 구강 궤양, 생식기 궤양, 피부 병변, 및 안구 및 관절 병변이 이 질환의 가장 흔한 특징이다. 따라서, 면역프로테아좀 억제제는 구강 궤양, 생식기 궤양, 피부 병변, 및 안구 및 관절 병변 중 하나 이상을 치료하는데 사용될 수 있다.

면역프로테아좀의 상향조절이 잠재적으로 혈관세포 아폽토시스를 일으키는 심혈관 염증에 반응하여 검출되었므로(문헌[Zang et al. 2009. Cardiovascular inflammation and lesion cell apoptosis: a novel connection via the interferon-inducible immunoproteasome. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29:1213-1219] 참조), 심혈관 질환에 있어서의 유용성을 제공한다. 면역프로테아좀의 상향조절이 또한 만성 활동성 간염, 간경변 및 지방성 간염에 걸린 환자의 간생검에서 검출되었으므로(문헌[French, et al. The immunoproteasome in steatohepatitis: Its role in Mallory―Denk body formation. 2011, Experimental and Molecular Pathology 90: 252-256] 참조), 만성 간염의 치료에 있어서의 유용성을 제공한다. 조직 손상을 특징으로 하는 다른 만성 염증성 질환은 알츠하이머병(AD)으로, 여기서 뇌의 소교세포인 상주 대식세포가 자극되어 각종 염증성 사이토카인을 방출한다. 치매 증상을 나타내지 않는 대조군 고령자와 비교하여, AD 환자의 뇌 조직에서 면역프로테아좀의 발현이 증가하는 것으로 밝혀졌다(문헌[Mishto et al. Immunoproteasome and LMP2 polymorphism in aged and Alzheimer's disease brains. 2006. Neurobiol Aging 27:54-66] 참조). 또한, 봉입체 근염 및 근원섬유 근육병증은 단백질의 축적 및 면역프로테아좀의 발현 증가를 나타내는 근육 질환이다(문헌[Ferrer et al. 2004. Proteasomal expression, induction of immunoproteasome subunits and local MHC class I presentation in myofibrillar myopathy and inclusion body myositis. J Neuropathol Exp Neurol. 63:484-498] 참조). 따라서, 면역프로테아좀 억제제에 의한 AD 환자 또는 다른 신경변성 질환(예를 들어, 근위축성 측삭경화증(ALS), 및 단백질 응집체의 축적에 반응하여 만성 염증으로 인한 헌팅턴 질환)의 치료는 추가의 잠재적 유용성을 구성한다.

뒤시엔느형 근디스트로피(DMD)는 진행성 근육 변성 및 근력 저하를 특징으로 하는 유전성 질환이다. 상기 질환은 DMD 유전자의 돌연변이로 인해 발생되며, 골격근과 심근에서 원형질막의 세포질 표면 전체에 걸쳐 발견되는 단백질인 디스트로핀의 결핍으로 이어진다. 훨씬 더 경미한 대립 형질의 질환인 베커형 근디스트로피(BMD)는 디스트로핀 단백질의 양의 감소 또는 크기 변화에 의해 유발된다. 이러한 질환은 또한 현재 개시된 면역프로테아좀 억제제에 의해 치료될 수 있다.

특발성 염증성 근육병증(IIM)은 근력 저하 및 근육의 특이적 염증성 침윤을 특징으로 하는 근육 질환이다. 이러한 질환은 다발성 근염, 산발성 봉입체 근염(sIBM), 피부근염(DM) 및 면역매개성 괴사성 근육병증(IMNM)으로 분류될 수 있다. 이러한 질환은 또한 현재 개시된 면역프로테아좀 억제제에 의해 치료될 수 있다.

면역프로테아좀의 표적화 억제는 또한 종래의 약물 및 비특이적 프로테아좀 억제제에 대한 내성을 극복하는 다발성 골수종 모델에 대한 강력한 전략이다. 따라서, 다발성 골수종은 또한 현재 개시된 면역프로테아좀 억제제에 의해 치료될 수 있다.

시험

본 명세서에 기재된 화합물의 면역프로테아좀 억제 활성은 하기 생물학적 실시예에 기재된 시험관내 분석을 사용하여 시험될 수 있다. 임의의 이들 분석에 의한 면역프로테아좀 억제 활성의 측정은 임의의 또는 모든 다른 분석에 의해 면역프로테아좀 억제 활성이 측정되지 않더라도 본 발명의 범주 내의 면역프로테아좀 억제 활성인 것으로 간주된다. 화합물 면역프로테아좀 결합 복합체의 체류 시간은 하기 생물학적 실시예 5 및 6 을 사용하여 시험될 수 있다. 면역프로테아좀과의 가역적 공유 결합을 형성하는 본 명세서에 기재된 화합물의 능력은 하기 생물학적 실시예 4 내지 생물학적 실시예 6에 기재된 분석에 의해 측정될 수 있다.

임의의 특정한 기계론에 구속되는 것은 아니지만, 본 명세서에 기재된 화합물이 면역프로테아좀의 시스테인과 가역적 공유 결합을 형성하는 경우, R2가 화학식 (a) 또는 (b)의 기인 화학식 (I)의 Y 기에서 탄소-탄소 이중 결합의 부분을 형성하는 탄소 원자 및 시스테인 설프하이드릴기(화학식 (I) 참조)는 본 명세서에 정의된 가역적, 즉, 불안정한 공유 결합, 예컨대 LMP7의 Cys48이 화학식 (I)의 화합물의 화학식 (a) 또는 (b)의 기에서 탄소-탄소 이중 결합의 전자 부족 탄소 원자를 공격하여, 티올 부가물(예를 들어, 시스테인과의 마이클 반응(Michael reaction))을 형성할 수 있는 것으로 여겨진다.

또한, 면역프로테아좀의 모든 서브유닛은 불안정한 공유 결합을 통해 보론산/보론산 에스테르와 상호작용할 수 있는 촉매 트레오닌 잔기를 포함한다(예를 들어, 문헌[Reem Smoum et al., "Boron Containing Compounds as Protease Inhibitors", Chemical Reviews, 2012, 112, 4156-4220] 참조) 일부 실시 형태에서, 올레핀의 전자 부족 탄소 원자는 시아노기에 부착된 탄소 및 본 명세서에 기재된 화합물의 부분인 전자 끄는 -X¹NR⁶R⁷ 또는 Het의 원위측에 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)에서 시아노, 또 하나의 전자 끄는 기 및 이들이 결합되어 있는 올레핀 부분의 조합은 올레핀의 반응성을 증가시켜 LMP7의 활성 부위 시스테인 잔기와 티올 부가물을 형성할 수 있다.

본 명세서에 기재된 화합물은 몇몇 상이한 방법으로 면역프로테아좀과 결합할 수 있다. 상기에 (시스테인 -SH 기 및 트레오닌 -OH 기와 관련하여) 논의된 불안정한 공유 결합 이외에도, 이들은 또한 면역프로테아좀과 비공유 결합(예를 들어, 반데르발스(van der Waals) 결합, 수소 결합, 소수성 결합, 친수성 결합 및/또는 정전하 결합)을 형성할 수 있으며, 비공유 결합은 면역프로테아좀의 키나제 활성을 적어도 부분적으로 억제하기에 충분하다.

본 명세서에 개시된 바와 같이, LMP7과 관련하여, 본 명세서에 기재된 화합물과 면역프로테아좀 사이의 불안정한 공유 결합 중 하나는 상기 화합물이 LMP7과 상술한 비공유 결합을 갖는 부위 또는 그 부근에서 상기 화합물의 상술한 올레핀과 LMP7의 시스테인 48의 티올(설프하이드릴기) 잔기 사이에 발생한다.

따라서, 면역프로테아좀과의 가역적 공유 결합을 형성하는 본 명세서에 기재된 화합물은 시스테인 매개 공유 결합(LMP7의 경우) 및 트레오닌 매개 공유 결합(면역프로테아좀의 모든 서브유닛의 경우)과, 비공유 결합 둘 다를 가질 수 있다. 이는 비공유 결합을 통해서만 면역프로테아좀을 억제하고, 시스테인 매개 및/또는 트레오닌 매개 공유 결합을 갖지 않는 비공유 가역적 억제제와 대조적이다.

본 명세서에 개시된 몇몇 상이한 방법으로, 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)과 면역프로테아좀이 결합한 결과, 경우에 따라 영구적인 비가역적 단백질 부가물을 형성하지 않고 비가역적 공유 결합 억제제에 필적하는, 느린 오프-속도(off-rate) 및 연장된 작용 지속시간을 갖는 가역적 공유 결합 억제제를 가져온다. 비가역적 공유 결합 억제제와 가역적 공유 결합 억제제, 특히 본 명세서에 개시된 화합물 간의 차이는 본 명세서에 개시된 분석을 이용하여 확인될 수 있다.

일반적으로, 면역프로테아좀과 가역적 공유 결합을 형성하는 억제제, 즉, 본 명세서에 개시된 화합물에 관여하는 결합은, 면역프로테아좀/면역프로테아좀 서브유닛이 특정한 형태로 존재할 때 안정하고, 면역프로테아좀/면역프로테아좀 서브유닛이 상이한 형태로 존재할 때 파괴되기 쉬운(생리적 조건 하에서 어느 경우도) 반면에, 비가역적 공유 결합을 형성하는 억제제 사이의 상호작용은 면역프로테아좀/면역프로테아좀 서브유닛이 상이한 형태로 존재할 때에도 생리적 조건 하에서 안정하다.

가역적 공유 결합은 종종 시스테인 함유 및/또는 트레오닌 함유 결합 부위 내의 화합물의 체류 시간과 관련된 독특한 특성을 부여한다. 이와 관련하여, 체류 시간은 상이한 조건 하에서 화합물-표적 복합체의 일시적인 지속시간을 말한다(문헌[Copeland RA, Pompliano DL, Meek TD. Drug―target residence time and its implications for lead optimization. Nat. Rev. Drug Discov. 5(9), 730―739 (2006)] 참조).

본 명세서에 개시된 가역적 공유 결합 억제제에서의 가역적 공유 결합의 존재는 면역프로테아좀/면역프로테아좀 서브유닛과 공유 결합을 형성하지 않는 화합물과 비교할 때 체류 시간 연장을 가져올 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 실시 형태에서, 가역적 공유 결합 억제제인 본 명세서에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 체류 시간이 적어도 약 1시간이다. 체류 시간은 생화학적 또는 세포 환경에서 워시-아웃 분석을 사용하여 측정될 수 있다(하기 생물학적 실시예 4 내지 생물학적 실시예 6 참조). 하기 생물학적 실시예 4 내지 생물학적 실시예 6 중 어느 하나에 의한, 본 명세서에 기재된 화합물의 시스테인 잔기와 올레핀 결합 사이의 공유 결합(LMP7의 경우) 및 트레오닌 잔기와 보론산/에스테르 사이의 공유 결합(모든 면역프로테아좀 서브유닛의 경우)의 결합 가역성의 측정은 하나 또는 다른 방법이 결합 가역성의 측정으로 이어지지 않더라도 본 발명의 범위 내의 결합 가역성인 것으로 간주된다.

투여 및 약제학적 조성물

일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 승인된 투여 방법 중 어느 하나에 의해 치료적 유효량으로 투여될 것이다. 본 명세서에 기재된 화합물의 치료적 유효량은 1일에 환자 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 약 500 mg의 범위일 수 있으며, 이는 단회 또는 반복 투여로 투여될 수 있다. 적절한 투여량 레벨은 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg/㎏; 1일에 약 0.5 내지 약 100 mg/㎏일 수 있다. 적절한 투여량 레벨은 1일에 약 0.01 내지 약 250 mg/㎏, 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/㎏ 또는 1일에 약 0.1 내지 약 50 mg/㎏일 수 있다. 이러한 범위 내에서, 투여량은 1일에 약 0.05 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 5 또는 약 5 내지 약 50 mg/㎏일 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 활성 성분 약 1.0 내지 약 1000 밀리그램, 특히 활성 성분 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 및 1000 밀리그램을 함유하는 정제의 형태로 제공될 수 있다. 화합물, 즉, 활성 성분의 실제량은 치료할 질환의 중증도, 환자의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자와 같은 다수의 인자에 좌우될 것이다.

일반적으로, 본 명세서에 기재된 화합물은 하기 경로들 중 어느 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약), 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 또는 국소(예를 들어, 피부에 대한 적용) 투여. 바람직한 투여 방법은 고통 정도에 따라 조절될 수있는 편리한 1일 투여 계획을 사용하는 경구이다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말제, 서방성 제제, 액제, 현탁제, 엘릭시르, 에어로졸 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다.

제제의 선택은 약물 투여 방법(예를 들어, 경구 투여의 경우, 장용성 또는 지연 방출 정제, 알약 또는 캡슐을 포함하여 정제, 알약 또는 캡슐 형태의 제제가 바람직함) 및 제제 원료의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 의해 결정된다. 최근에, 약제학적 제제가 특히, 표면적을 증가시킴으로써, 즉, 입자 크기를 감소시킴으로써 생체이용률이 증가될 수 있다는 원리에 기초하여 생체이용률이 낮은 약물에 대해 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 제4,107,288호에는 활성 물질이 고분자의 가교결합된 매트릭스 상에 지지되는 10 내지 1,000 nm의 크기 범위의 입자를 갖는 약제학적 제제가 기재되어 있다. 미국 특허 제5,145,684호에는 제제 원료를 표면개질제의 존재 하에 나노입자(400 nm 의 평균 입자 크기)로 분쇄한 다음에, 액체 매질 중에 분산시켜, 현저하게 높은 생체이용률을 나타내는 약제학적 제제를 얻는 약제학적 제제의 제조가 기재되어 있다.

본 조성물은 일반적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합하여 본 명세서에 기재된 화합물로 구성된다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 돕고, 화합물의 치료적 유용성에 악영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 임의의 고체, 액체, 반고체일 수 있거나, 에어로졸 조성물의 경우, 일반적으로 당업자에게 이용가능한 기체 부형제일 수 있다.

고체 약제학적 부형제는 전분, 셀룰로스, 탤크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 스테아르산마그네슘, 스테아르산나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올, 및 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 것, 예컨대 땅콩유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함하는 각종 오일 중에서 선택될 수 있다. 특히 주사제 용으로 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜을 포함한다.

압축 가스는 본 명세서에 기재된 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.

다른 적절한 약제학적 부형제 및 이의 제제는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin(Mack Publishing Company, 20th ed., 2000)]에 기재되어 있다.

제제 중의 화합물의 레벨은 당업자에 의해 사용되는 전체 범위 내에서 달라질 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량 퍼센트(중량%) 기준으로, 전체 제제에 기초하여 기재된 화합물 약 0.01 내지 99.99 중량%를 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적절한 약제학적 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80 중량%의 레벨로 존재한다.

약물을 함께 조합하는 것이 어느 하나의 약물 단독보다 더욱 안전하거나 더욱 효과적인 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 치료에서 하나 이상의 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 다른 약물(들)은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 명세서에 기재된 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 이러한 다른 약물 및 본 명세서에 기재된 화합물을 함유하는 단위 제형의 약제학적 조성물이 바람직하다. 그러나, 병용 요법은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 및 하나 이상의 다른 약물이 다양한 중첩 스케줄로 투여되는 요법을 포함할 수 있다. 또한, 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용되는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 단독으로 사용될 때보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있는 것으로 고려된다.

따라서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 또한 본 명세서에 기재된 화합물 이외에도, 하나 이상의 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함할 수 있다.

합성 실시예

실시예 1 : ((R)-1-(3-(((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

THF (50 mL) 중의 NaH (1.6 g, 광유 중의 60% 분산액, 40 mmol)의 냉각된 (-50℃) 교반 현탁액에, THF (15 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4 g, 20 mmol)를 5분간에 걸쳐서 첨가하였다. 15분간 교반한 후에, 아크릴산메틸 (3.96 g, 46 mmol)을 -50℃의 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 15분간 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 -40℃까지 가온시킨 다음에, AcOH (1 mL)로 산성화하고, 빙수로 희석하여, EtOAc (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 15% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의(R)-tert-부틸 2-((3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 26%)를 얻었다.

단계 2

THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-((3-메톡시-3-옥소프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 5.2 mmol) 및 LiOH (250 mg, 10.4 mmol)의 용액을 실온(rt)에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 얻어진 용액을 EtOAc (15 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 수층을 1 N HCl 수용액으로 pH = 2로 조절하여, EtOAc (3 × 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체 (1.2 g, 86%)로서의 (R)-3-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 3

실온에서 다이아이소프로필에틸아민 (1.2 g, 9.68 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 (R)-3-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판산 (1.2 g, 4.4 mmol), (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 (1.5 mg, 4.4 mmol) 및 HATU (1.8 g, 4.8 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (10 mL)로 켄칭 (quenching)하고, 여과하여, 황색 고체 (900 mg)로서의 (R)-tert-부틸 2-((3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)아미노)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 4

다이옥산 (4 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-((3-옥소-3-(((S)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)아미노)프로폭시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 조제) 및 HCl (4 mL, 다이옥산 중의 4 M)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 pH = 8로 조절하여, EtOAc (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체 (800 mg)로서의 N-((S)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)프로판아미드를 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 5

실온에서 DIPEA (500 mg, 3.87 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 N-((S)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)프로판아미드 (800 mg, 1.76 mmol), 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산 (245 mg, 1.76 mmol) 및 BOP (858 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물 (20 mL)로 켄칭하여, EtOAc (40 mL)로 희석한 다음에, 염수 (2 × 5 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체 (200 mg)로서의 3-(((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-((S)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드를 얻었다.

단계 6

MeOH (5 mL) 중의 3-(((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)-N-((S)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (200 mg, 0.35 mmol)의 용액에, 헥산 (5 mL) 및 1 N HCl (1 mL), 이어서 아이소부틸 보론산 (106 mg, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, LCMS로 모니터링한 후에, 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (10 mL)로 희석하고, 그대로 동결건조시켜, 조생성물을 얻었다. 이러한 조생성물을 추가로 중성 Al₂O₃ 컬럼 (용리제로서 메탄올/DCM = 0 내지 20%)으로 정제하여, 황색 고체 (46 mg)로서의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 424.2.

실시예 2 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.6 mmol, 1.0 eq.)의 용액, 피리딘 (900 mg, 11.4 mmol, 2.5 eq.) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.03 g, 5.11 mmol, 1.1 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl 10 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여, 아세트산에틸/석유 에테르 (10:90)로 용리시켰다. 이것에 의해, 황색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-니트로페녹시카르보닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g)를 얻었다.

단계 2

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-니트로페녹시카르보닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.39 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 이어서 DIEA (153 mg, 1.18 mmol, 3.00 eq.) 및 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (133 mg, 0.40 mmol, 1.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 14시간 동안 교반한 다음에, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여, 석유 에테르:아세트산에틸 (4:1)로 용리시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (40 mg)를 얻었다.

단계 3

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (3 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (1 mL) 중의 (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 (R)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (105 mg)를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 4

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 (R)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (105 mg, 0.24 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 이어서 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산 (40 mg, 0.29 mmol, 1.20 eq.), HATU (136 mg, 0.36 mmol, 1.50 eq.) 및 DIEA (92.4 mg, 0.71 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (2 mL)을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합해, 염수로 세정하였다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 물질을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼; 이동상, 물 (0.05%NH₃H₂O) 및 ACN (76% ACN에서 77%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 ((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (25 mg)를 얻었다.

단계 5

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/헥산 (1/1 mL) 중의 ((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (25 mg, 0.04 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N HCl (0.9 mL, 20.00 eq.) 및 (2-메틸프로필)보론산 (14 mg, 0.14 mmol, 3.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (6 mL)로 희석한 다음에, 냉동시키고 동결건조시켜, 조생성물 (25 mg)을 얻었다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (36% ACN에서 46%까지 8 min); 검출기, uv 254 nm. 이것에 의해, 담황색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피페리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 (6.1 mg)을 분리하였다. LC-MS m/z: 450 (M+Na⁺). ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 7.29-7.27(m, 2H), 7.26-7.20 (m,3H), 6.76-6.75 (m,1H), 4.67-4.41(m,1H), 4.23-4.00(m, 1H), 3.29-3.25(m, 4H), 2.92-2.87(m, 1H), 2.83-2.81(m, 2H), 1.80-1.71 (m, 5H), 1.55-1.32 (m, 1H), 1.22-1.06(m, 6H).

실시예 3 및 실시예 4 : ((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산

*C에서의 (R)- 또는 (S)- (미특정)

단계 1

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-일]프로판산 (500 mg, 2.06 mmol, 1.00 eq.), (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (689 mg, 2.05 mmol, 1.00 eq.), EDCI (943 mg, 4.92 mmol, 2.40 eq.), HOBT (667 mg, 4.94 mmol, 2.40 eq.), DIEA (637 mg, 4.93 mmol, 2.40 eq.) 및 다이클로로메탄 (50 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합해, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/MeCN (20%-80%, 30 min)을 사용하여 C18 컬럼으로 정제하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸2-(2-[[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg)를 얻었다.

단계 2

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-(2-[[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 0.67 mmol, 1.00 eq.), 트라이플루오로아세트산 (2 mL) 및 다이클로로메탄 (10 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/ACN (20%-80%, 30 min)을 사용하여 C18 컬럼으로 정제하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]-3-(피롤리딘-2-일)프로판아미드 (280 mg)를 얻었다.

단계 3

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]-3-(피롤리딘-2-일)프로판아미드 (280 mg, 0.66 mmol, 1.00 eq.), 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산 (184 mg, 1.32 mmol, 2.00 eq.), HATU (753 mg, 1.98 mmol, 3.00 eq.), DIEA (426 mg, 3.30 mmol, 5.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (15 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 (3 × 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (HPLC-SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (0.05%TFA) 및 ACN (65.0% ACN을 12분간 유지); 검출기, uv 254 nm. 이것에 의해, 2개의 부분입체 이성질체가 분리되었다. 첫 번째로 용출되는 분획으로부터, 동결건조 후에 백색 고체로서의 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (40 mg, 11%, 입체화학은 미특정됨)를 얻었다. 두 번째로 용출되는 화합물을 분리하여, 동결건조 후에 백색 고체로서의 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (30 mg, 8%, 입체화학은 미특정됨)를 얻었다.

단계 4 ( 실시예 3)

나중에 용출되는 생성물인 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (30 mg, 0.05 mmol, 1.00 eq.)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 (2-메틸프로필)보론산 (16.8 mg, 0.16 mmol, 3.00 eq.), 염화수소(1N) (0.3 mL), 메탄올 (1.5 mL) 및 헥산 (1.5 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (10 mL)로 희석한 다음에, 동결건조에 의해 건조시켜, 조생성물을 얻어, 하기 조건 (HPLC-SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250 mm, 5 μm; 이동상, 물 (0.05%NH₃H₂O) 및 ACN (31% ACN에서 51%까지 8 min); 검출기, uv 220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 ((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산 (11.7 mg, 52%)을 얻었다. LC-MS m/z: 394(M-17). ¹H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.31 ― 7.11 (m, 6H), 6.98 (d, J = 10.4 ㎐, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.57 ― 3.34 (m, 2H), 2.96 ― 2.78 (m, 3H), 2.56 (dd, J = 15.8, 11.6 ㎐, 1H), 2.42 (t, J = 7.7 ㎐, 2H), 2.25 ― 1.49 (m, 13H).

단계 4 ( 실시예 4)

먼저 용출되는 부분입체 이성질체인 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (30 mg, 0.05 mmol, 1.00 eq.)를 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 이어서 (2-메틸프로필)보론산 (17 mg, 0.17 mmol, 3.00 eq.), 염화수소(1N) (1.1 mL, 20.00 eq.), 메탄올 (2 mL) 및 헥산 (2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (10 mL)로 희석한 후에, 동결건조에 의해 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (30% ACN에서 31%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[3-[(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]프로판아미도]-2-페닐에틸]보론산 (9.2 mg, 41%)을 얻었다. LC-MS m/z: 394 (M-17). ¹H NMR (400 ㎒, CD₃OD) δ 7.29-7.22 (m, 4H), 7.19-7.15 (m,1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 4.18-4.05 (m, 1H), 3.65-3.64 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.16-1.13(m, 6H).

실시예 5 및 실시예 6 : ((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산

*C에서의 (R)- 또는 (S)- (미특정)

단계 1

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-[1-[(tert-부톡시)카르보닐]피페리딘-2-일]프로판산 (500 mg, 1.94 mmol, 1.00 eq.), (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (652 mg, 1.94 mmol, 1.00 eq.), EDCI (892 mg, 4.65 mmol, 2.40 eq.), HOBT (630 mg, 4.66 mmol, 2.40 eq.), DIEA (602 mg, 4.66 mmol, 2.40 eq.) 및 다이클로로메탄 (50 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 (3 × 100 mL)으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염화나트륨 (1 × 100 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물/ACN (20%-100%, 30 min)을 사용하여 C18 컬럼으로 정제하였다. 이것에 의해, 황색 고체로서의 tert-부틸 2-(2-[[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (460 mg, 44%)를 얻었다.

단계 2

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-(2-[[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (460 mg, 0.85 mmol, 1.00 eq.), 트라이플루오로아세트산 (4 mL) 및 다이클로로메탄 (20 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 갈색 오일로서의 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]-3-(피페리딘-2-일)프로판아미드 (370 mg, 99%)를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 3

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]-3-(피페리딘-2-일)프로판아미드 (160 mg, 0.36 mmol, 1.00 eq.), 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산 (101 mg, 0.73 mmol, 2.00 eq.), HATU (416 mg, 1.09 mmol, 3.00 eq.), DIEA (236 mg, 1.83 mmol, 5.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (16 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 (3 × 50 mL)으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염화나트륨 (1 × 50 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (0.05%TFA) 및 ACN (68.0% ACN을 13분간 유지); 검출기, uv 254 nm. 첫 번째로 용출되는 분획을 동결건조시켜, 황색 고체로서의 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (10 mg, 5%)를 얻었다. 이후에 용출되는 분획을 동결건조시켜, 동결건조 후에 황색 고체로서의 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (10 mg, 5%)를 얻었다.

단계 4 ( 실시예 5)

8-mL 바이알에, 먼저 용출되는 부분입체 이성질체인 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (10 mg, 0.02 mmol, 1.00 eq.), (2-메틸프로필)보론산 (5.5 mg, 0.05 mmol, 3.00 eq.), 염화수소(1N) (0.1 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 헥산 (0.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (10 mL)로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (32.0% ACN에서 33,0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 ((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산 (2 mg)을 얻었다. LC-MS m/z: 408 (M-17). ¹H NMR (300 ㎒, CD₃OD) δ 7.25-7.12 (m, 6H), 6.76 (d, J=10.2 ㎐,1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 3H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.35-2.31 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.88-1.46 (m, 9H), 1.13-1.03 (m, 7H).

단계 4 ( 실시예 6)

8-mL 바이알에, 나중에 용출되는 부분입체 이성질체인 3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)-N-((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)프로판아미드 (10 mg, 0.02 mmol, 1.00 eq.), (2-메틸프로필)보론산 (5.5 mg, 0.05 mmol, 3.00 eq.), 염화수소(1N) (0.1 mL), 메탄올 (0.5 mL) 및 헥산 (0.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (10 mL)로 희석한 후에, 동결건조에 의해 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (32.0% ACN에서 33.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[3-[(2S)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피페리딘-2-일]프로판아미도]-2-페닐에틸]보론산 (2 mg, 26%)을 얻었다. LC-MS m/z: 408(M-17). ¹H NMR (300 ㎒, CD₃OD) δ 7.25-7.12 (m, 6H), 6.76 (d, J=10.2 ㎐, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 3H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.37-2.12 (m, 3H), 1.89-1.26 (m, 9H), 1.13-1.03 (m, 7H).

실시예 7 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.97 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (30 mL), 피리딘 (982 mg, 12.41 mmol, 2.50 eq.) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.10 g, 5.45 mmol, 1.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl(aq.)을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. DCM 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 Prep-TLC로 정제하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-니트로페녹시카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g)를 얻었다.

단계 2

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (100 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.), N,N-다이메틸포름아미드 (5 mL), DIEA (129.3 mg, 1.00 mmol, 3.36 eq.) 및 tert-부틸 (2R)-2-[[(4-니트로페녹시카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (146.8 mg, 0.40 mmol, 1.35 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 물을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 (1 × 20 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:4)를 사용하여 Prep-TLC로 정제하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.1 g, 64%)를 얻었다.

단계 3

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq.), 이어서 다이클로로메탄 (3 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (0.08 g)를 얻었다.

단계 4

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (30 mg, 0.07 mmol, 1.00 eq.), 이어서 N,N-다이메틸포름아미드 (2 mL), 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산 (14.68 mg, 0.11 mmol, 1.50 eq.), DIEA (22.70 mg, 0.18 mmol, 2.50 eq.) 및 HATU (40 mg, 0.11 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (74.0% ACN에서 75.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (6 mg, 16%)를 얻었다.

단계 5

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (10 mg, 0.02 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (1.5 mL), (2-메틸프로필)보론산 (5.6 mg, 0.05 mmol, 3.01 eq.), 헥산 (1.5 mL) 및 1M 염화수소 (0.366 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (6 mL)로 희석하여, 동결건조에 의해 분리한 다음에, 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (33.0% ACN에서 35.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 (4.6 mg, 57%)을 얻었다. LC-MS m/z: 396 (M-17). ¹H NMR (300 ㎒, 메탄올-d ₄) δ 7.29 ― 6.89 (m, 6H), 4.18 ― 3.88 (d, J = 69.8 ㎐, 3H), 3.73 ― 3.41 (m, 2H), 3.27 ― 3.12 (d, J = 1.5 ㎐, 2H), 2.98 ― 2.61 (m, 3H), 1.94 (d, J = 43.4 ㎐, 4H), 1.24 ― 0.96 (m, 6H).

실시예 8 : ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

(R)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (실시예 2, 단계 3의 중간체, 55 mg, 0.12 mmol)와 DCM (2mL)의 용액에, 염화아크릴로일 (0.02 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 혼합물을 그대로 30% EtOAc/헥산 tSHo를 사용하여 Prep-TLC로 정제하여, 오일로서의 ((R)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (25 mg)를 얻었다.

단계 2

((R)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (20 mg, 0.040 mmol)를 주입한 플라스크에, 메탄올 (1mL), 헥산 (1mL), 1N HCl (0.5mL, 0.0400mmol) 및 아이소부틸보론산 (20.6 mg, 0.200 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 헥산층을 제거하였다. 잔류 용액에 ACN 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 냉동시키고, 동결건조시켜, 고체를 얻어, 최소량의 DCM 및 3 방울의 TEA에 용해시켰다. 용액을 Prep-TLC (8% MeOH/DCM)로 정제하여, 농축시키고, 아세토니트릴 및 물로부터 동결건조시킨 후에, ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 (1.9 mg)을 얻었다.

실시예 9 : ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1 내지 3

(R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 합성 실시예 2의 단계 1 내지 3에 따라, (S)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 얻었다.

단계 4

DMF (2mL) 중의 (S)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (140 mg, 0.3200 mmol) 및 (E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-엔산 (97.39 mg, 0.6400 mmol)의 용액에, DIPEA (0.23 mL, 1.27 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 15분간 교반한 다음에, HATU를 첨가하였다 (302 mg, 0.790 mmol). 4시간 후에, 추가의 (E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-엔산 (1 eq., 50 mg)을 첨가하였다. 18시간 후에, 혼합물을 DCM (2 × 50 mL)과 물 (2 × 50 mL)에 분배하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO₄), 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 폼 (foam)으로서의 ((S)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (140 mg)를 수집하였다.

단계 5

메탄올 (1.5 mL), 헥산 (1.5 mL) 및 1N HCl (1.0 mL, 0.23 mmol) 중의 ((S)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (133 mg, 0.23 mmol)의 용액에, 아이소부틸보론산 (118 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다. 헥산층을 제거하여, 잔류물을 Prep-HPLC (MeCN/H₂O (0.1% 포름산 함유))로 정제하였다. 정제된 분획을 NaHCO₃와 DCM에 분배하였다. 유기층을 농축시키고, 동결건조시켜, 백색 분말로서의 ((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 (45 mg)을 얻었다. LC-MS m/z: 464 (M+23).

실시예 10 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 DIEA (962 mg, 7.44 mmol, 3.00 eq.)를 넣은 다음에, 0℃ 하에 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (365.2 mg, 1.23 mmol, 0.50 eq.)/DCM (5 mL)에 적하하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (693 mg, 2.06 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (24 mL) 및 DIEA (899.8 mg, 6.96 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 단계 1의 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.48 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 내지 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (1 × 30 mL) 및 포화 염화나트륨 (1 × 30 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:4)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g)를 얻었다.

단계 3

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (3 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-피롤리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (0.08 mg)를 얻었다.

단계 4

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-피롤리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 (480 mg, 1.13 mmol, 1.00 eq.), N,N-다이메틸포름아미드 (10 mL), DIEA (363.15 mg, 2.81 mmol, 2.50 eq.), 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (206.85 mg, 1.35 mmol, 1.20 eq.) 및 HATU (513.5 mg, 1.35 mmol, 1.20 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 (2 × 30 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 조생성물을 하기 조건 (HPLC-SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (72.0% ACN에서 82.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 ((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (150 mg)를 얻었다.

단계 5

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, ((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (150 mg, 0.27 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (10 mL), (2-메틸프로필)보론산 (81.84 mg, 0.80 mmol, 3.01 eq.), 1M 염화수소 (5.34 mL) 및 헥산 (10 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 약 5시간 동안 교반하였다. 메탄올층을 동결건조시킨 후에, 조생성물을 하기 조건 (HPLC-SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (32.0% ACN에서 47.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 동결건조 후에, ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 (53.8 mg)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS m/z: 410 (M-17). ¹H NMR (300 ㎒, DMSO-d ₆) δ 7.71 (d, J = 3.3 ㎐, 1H), 7.31 ― 6.95 (m, 5H), 6.88 (d, J = 5.7 ㎐, 1H), 4.04 (dd, J = 42.5, 16.3 ㎐, 3H), 3.28 (s, 4H), 3.19 ― 2.94 (m, 1H), 2.91 ― 2.56 (m, 2H), 2.01 ― 1.53 (m, 4H), 1.29 ― 1.08 (m, 9H).

실시예 11 : ((R)-1-(((((S)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 단계 1에서 (R)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 대응하는 S-거울상 이성질체로 대체하여, 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 12 : ((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 7에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 396 (M+1).

실시예 13 : ((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 2와 동일한 방법으로 제조하였다. LC-MS m/z:426.2 (M-1).

실시예 14 : ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.98 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (15 mg, 0.18 mmol, 0.06 eq.) 및 DIPEA (1.16 g, 8.99 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (438.8 mg, 1.48 mmol, 0.50 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (900 mg, 3.01 mmol, 0.90 eq.), 다이클로로메탄 (20 mL) 및 DIPEA (693.1 mg, 5.37 mmol, 1.80 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (785.1 mg, 2.98 mmol, 1.00 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 90분간 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM (100 mL)으로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 (3 × 100 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (65.0% ACN을 7분간 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (530 mg)를 얻었다.

단계 3

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (100 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, (R)-피롤리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 얻어, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

단계 4

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (R)-피롤리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (421 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (15 mL) 및 TEA (299.4 mg, 2.96 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (107.3 mg, 1.19 mmol, 1.20 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (65.0% ACN을 7분간 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 ((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (220 mg)를 얻었다.

단계 5

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, ((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (220 mg, 0.46 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (9.5 mL), 헥산 (9.5 mL), (2-메틸프로필)보론산 (135.6 mg, 1.33 mmol, 2.90 eq.) 및 1N HCl (9.2 mL, 20.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 (3 × 10 mL)으로 세정하였다. 메탄올층을 H₂O (100 mL)로 희석한 다음에, 동결건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (5.0% ACN에서 45.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 (48 mg)을 얻었다. LC-MS m/z: 329 (M+1). ¹H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 7.32-7.04 (m, 5H), 6.85-6.45 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 4.43-3.73 (m, 3H), 3.67-3.39 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.90-2.60 (m, 2H), 1.94 (m, 4H).

실시예 15 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (16.02 g, 74.42 mmol, 1.0 eq.), 피리딘 (9.03 mL, 111.6 mmol, 1.5 eq.), THF (50 mL) 및 (4-니트로페닐) 카르보노클로리데이트 (18.0 g, 89.3 mmol, 1.2 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl(aq.)을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. DCM 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/헥산 (1:5)으로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-tert-부틸 2-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (13.4 g, 47%)를 얻었다.

단계 2

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-tert-부틸 2-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1646 mg, 4.33 mmol, 1.0 eq.)를 넣었다. 이것을 DCM (10 mL)에 용해시킨 후에, N,N-다이아이소프로필에틸아민 (1.08 mL, 6.49 mmol, 1.5 eq.) 및 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (1743 mg, 5.19 mmol, 1.2 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM (2 × 50 mL)으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 (20 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 히긴스 어낼리티컬 인코포레이티드 (Higgins Analytical Inc), TARGA C18 10 μL, 250×20 mm, P/N: TS-2520-C181; 이동상, 물 (0.01% 포름산) 및 ACN (0.01% 포름산, 25 min); 검출기, UV 254/220 nm. 순수한 분획을 NaHCO₃ (sat)로 염기성화하여, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시켜, 농축시키고, 냉동시켜, 동결건조시켰다. 이것에 의해, 백색 고체로서의 (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (638 mg, 27%)를 얻었다. LC-MS m/z: 541 (M+1).

단계 3

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-tert-부틸 2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (170 mg, 0.31 mmol), 이어서 다이클로로메탄 (3 mL) 및 다이옥산 중의 4N HCl (1.5 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 (R)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (138 mg)를 얻었다. LC-MS m/z: 441 (M+1).

단계 4

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-피페리딘-2-일메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (135 mg, 0.31 mmol, 1.0 eq.), 이어서 DCM (2 mL), (E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-엔산 (93.9 mg, 0.61 mmol, 2.0 eq.), DIEA (0.22 mL, 1.23 mmol, 4.00 eq.) 및 HATU (233 mg, 0.613 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM으로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 히긴스 어낼리티컬 인코포레이티드, TARGA C18 10 μL, 250×20 mm, P/N: TS-2520-C181; 이동상, 물 (0.01% 포름산) 및 ACN (0.01% 포름산, 25 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 ((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (138 mg, 78%)를 얻었다. LC-MS m/z: 574 (M-1).

단계 5

10-mL 둥근 바닥 플라스크에, ((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (135.0 mg, 0.23 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (1.5 mL), (2-메틸프로필)보론산 (119 mg, 1.17 mmol, 5.00 eq.), 헥산 (1.5 mL) 및 1M 염화수소 (1.5 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 약 40분간 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (6 mL)로 희석하여, 동결건조에 의해 분리한 다음에, 하기 조건 (SHIMADZU)을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 히긴스 어낼리티컬 인코포레이티드, TARGA C18 10 μL, 250×20 mm, P/N: TS-2520-C181; 이동상, 물 (0.01% 포름산) 및 ACN (0.01% 포름산, 25 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 고체로서의 ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 (50 mg, 48%)을 얻었다. LC-MS m/z: 464 (M+23).

실시예 16 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

단계 1

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1-벤조푸란-3-카르브알데히드 (5 g, 34.21 mmol, 1.00 eq.) 및 메탄올 (50 mL)을 넣었다. 그 다음에, NaBH₄ (1.96 g, 51.81 mmol, 1.50 eq.)를 수회로 나눠 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 1×50 mL의 NH₄Cl로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA (60:40)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 백색 고체로서의 1-벤조푸란-3-일메탄올 4.8 g (95%)을 얻었다.

단계 2

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 1-벤조푸란-3-일메탄올 (1 g, 6.75 mmol, 1.00 eq.) 및 에테르 (10 mL)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, PBr₃ (730 mg, 2.70 mmol, 0.40 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 물/얼음을 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에테르 3×50 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 3-(브로모메틸)-1-벤조푸란 1.3 g (조제)을 얻었다.

단계 3

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3-(브로모메틸)-1-벤조푸란 (1.3 g, 6.16 mmol, 1.00 eq.), 1,4-다이옥산 (13 mL), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (1.88 g, 7.40 mmol, 1.21 eq.), 탄산칼륨 (2.55 g, 18.48 mmol, 3.00 eq.) 및 Pd(dppf)Cl₂ (450 mg, 0.62 mmol, 0.10 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 PE:EA (100:0 내지 97:3)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 담황색 오일로서의 2-(1-벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 490 mg (31%)을 얻었다.

단계 4

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에테르 (5 mL) 중의 2-(1-벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (490 mg, 1.90 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 및 (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2,3-다이올 (420 mg, 2.47 mmol, 1.30 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (3:97)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (1S,2S,6R,8S)-4-(1-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸 200 mg (34%)을 얻었다.

단계 5

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (4 mL) 중의 다이클로로메탄 (617 mg, 7.26 mmol, 3.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, -78℃에서 교반하면서, LDA (1.6 mL, 1.30 eq.)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반하였다. -78℃에서 교반하면서, 이것에 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-(1-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸 (750 mg, 2.42 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하였다. -78℃에서 교반하면서, 혼합물에 ZnCl₂ (5 mL, 1.00 eq., 0.5N)를 적가하였다. 최종 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 그 다음에 NH₄Cl 20 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에테르 3x20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (3:97)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-클로로에틸]-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸 600 mg (69%)을 얻었다.

단계 6

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1S,2S,6R,8S)-4-[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-클로로에틸]-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸 (600 mg, 1.67 mmol, 1.00 eq.) 및 테트라하이드로푸란 (6 mL)을 넣었다. 그 다음에, -78℃에서 교반하면서, LiHMDS (2 mL, 1.20 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산 5 mL에 용해시켰다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]비스(트라이메틸실릴)아민 480 mg (59%)을 얻었다.

단계 7

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, n-헥산 (10 mL) 중의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]비스(트라이메틸실릴)아민 (480 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이옥산 중의 4N HCl (0.85 mL, 3.00 eq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해, 황백색 고체로서의 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 230 mg (62%)을 얻었다.

단계 8

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.50 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (193 mg, 1.49 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (74 mg, 0.25 mmol, 0.50 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 9

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (168 mg, 0.45 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (128 mg, 0.99 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.49 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 5 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 갈색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 280 mg (조제)을 얻었다.

단계 10

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 트라이플루오로아세트산 (0.6 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 갈색 오일로서의 (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 120 mg (조제)을 얻었다.

단계 11

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (120 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.)의 용액, DIEA (100 mg, 0.77 mmol, 3.00 eq.), HATU (147 mg, 0.39 mmol, 1.50 eq.) 및 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산 (43 mg, 0.31 mmol, 1.20 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 2 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 1×5 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (70% ACN에서 85%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 60 mg (40%)을 얻었다.

단계 12

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/헥산 (1.5/1.5 mL) 중의 [(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N HCl (2 mL, 20.00 eq.) 및 (2-메틸프로필)보론산 (31 mg, 0.30 mmol, 3.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (15 mL)로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (38.0% ACN에서 42.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-(2-메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 15.8 mg (34%)을 얻었다. LC-MS m/z: 436(M-17).

실시예 17 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 10의 방법을 사용하고, 단계 4에서 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산을 2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-엔산으로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 554 (M+1).

실시예 18 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

단계 1

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (314.8 mg, 1.56 mmol, 1.00 eq.), DIPEA (606.2 mg, 4.70 mmol, 3.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (6 mL)을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (230.3 mg, 0.78 mmol, 0.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (820 mg, 2.34 mmol, 1.50 eq.), DIPEA (404.1 mg, 3.13 mmol, 2.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (15 mL)을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (412 mg, 1.56 mmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염수 3x100 mL로 세정하였다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시(Flash)-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에, 황색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 380 mg (45%)을 얻었다.

단계 3

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq.), 트라이플루오로아세트산 (0.2 mL) 및 다이클로로메탄 (2 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 4

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (48.9 mg, 0.11 mmol, 1.00 eq.), 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (20.4 mg, 0.13 mmol, 1.20 eq.), HATU (50.7 mg, 0.13 mmol, 1.20 eq.), DIPEA (35.8 mg, 0.28 mmol, 2.50 eq.) 및 다이클로로메탄 (1.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (75.0% ACN에서 82.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 30 mg (47%)을 얻었다.

단계 5

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (70 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (3 mL), 헥산 (3 mL), (2-메틸프로필)보론산 (36 mg, 0.35 mmol, 2.90 eq.) 및 1N HCl (2.4 mL, 20.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×5 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 50 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (42.0% ACN에서 45.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-(4-메틸페닐)에틸]보론산 32.4 mg (60%)을 얻었다. LC-MS m/z: 442(M+1).

실시예 19 : ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

단계 1

단계 2

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (820 mg, 2.34 mmol, 1.50 eq.), DIPEA (404.1 mg, 3.13 mmol, 2.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (15 mL)을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (412 mg, 1.56 mmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염수 3×100 mL로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에, 황색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 380 mg (45%)을 얻었다.

단계 3

단계 4

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (163 mg, 0.37 mmol, 1.00 eq.), TEA (112.2 mg, 1.11 mmol, 3.00 eq.) 및 다이클로로메탄 (6 mL)을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 프로프-2-에노일 클로라이드 (40.2 mg, 0.44 mmol, 1.20 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (67.0% ACN에서 72.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 70 mg (38%)을 얻었다.

단계 5

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (70 mg, 0.14 mmol, 1.00 eq.), (2-메틸프로필)보론산 (41.9 mg, 0.41 mmol, 2.90 eq.), 헥산 (3 mL), 메탄올 (3 mL) 및 1N HCl (2.8 mL, 20.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×5 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 50 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (25.0% ACN에서 31.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[([[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일] 메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 26.3 mg (52%)을 얻었다. LC-MS m/z: 361 (M+1).

실시예 20 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

단계 2

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 (900 mg, 3.01 mmol, 0.90 eq.), 다이클로로메탄 (20 mL) 및 DIPEA (693.1 mg, 5.37 mmol, 1.80 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (785.1 mg, 2.98 mmol, 1.00 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 90분간 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 3×100 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (65.0% ACN을 7분간 유지); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에, 백색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 530 mg (34%)을 얻었다.

단계 3

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (100 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 4

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (372.5 mg, 0.87 mmol, 1.00 eq.), 2-시아노아세트산 (89.2 mg, 1.05 mmol, 1.20 eq.), HATU (398.8 mg, 1.05 mmol, 1.20 eq.), DIPEA (282 mg, 2.19 mmol, 2.50 eq.) 및 다이클로로메탄 (15 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염수 3×100 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 100분 내에 H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 황색 오일로서의 [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 280 mg (65%)을 얻었다.

단계 5

1L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2-메틸프로판알 (50 g, 693.43 mmol, 1.00 eq.), 에테르 (500 mL) 및 AlCl₃ (2.49 g, 0.03 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 10분간 교반하면서, 다이브로만 (131.34 g, 821.86 mmol, 1.20 eq.)을 적가하여; 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 물/얼음 100 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 탄산나트륨으로 10 내지 12로 조절하였다. 얻어진 용액을 에테르 3×100 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 감압 (170 mmHg) 하에 증류에 의해 정제하고, 분획을 70 내지 77℃에서 수집하였다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 2-브로모-2-메틸프로판알 20 g (19.1%)을 얻었다.

단계 6

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 2-브로모-2-메틸프로판알 (1.066 g, 7.06 mmol, 1.20 eq.), 에테르 (25 mL), TEA (1.78 g, 17.59 mmol, 3.00 eq.) 및 피페리딘 (500 mg, 5.87 mmol, 1.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 2×20 mL로 세정하였다. 얻어진 용액을 에테르 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판알 1.088 g (조제)을 얻었다.

단계 7

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (100 mg, 0.20 mmol, 1.00 eq.), 피리딘 (5 mL), 2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판알 (50 mg, 0.32 mmol, 1.60 eq.) 및 피롤리딘 (10 mg, 0.70 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (70% ACN에서 95%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 50 mg을 얻었다.

단계 8

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (2.5 mL), (2-메틸프로필)보론산 (25 mg, 0.25 mmol, 3.00 eq.), 헥산 (2.5 mL) 및 1N HCl (2.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (15 mL)로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (70% ACN에서 95%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(피페리딘-1-일)프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 11.3 mg (29%)을 얻었다. LC-MS m/z: 497 (M+1).

실시예 21 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

단계 2

단계 3

단계 4

단계 5

1L 3구 둥근 바닥 플라스크에, 2-메틸프로판알 (50 g, 693.43 mmol, 1.00 eq.), 에테르 (500 mL) 및 AlCl₃ (2.49 g, 0.03 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 10분간 교반하면서, 다이브로만 (131.34 g, 821.86 mmol, 1.20 eq.)을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 물/얼음 100 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 용액의 pH 값을 탄산나트륨으로 10 내지 12로 조절하였다. 얻어진 용액을 에테르 3×100 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 감압 (170 mmHg) 하에 증류에 의해 정제하고, 분획을 70 내지 77℃에서 수집하였다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 2-브로모-2-메틸프로판알 20 g (19.1%)을 얻었다.

단계 6

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4,4-다이플루오로피페리딘 (500 mg, 4.13 mmol, 1.00 eq.), 에테르 (20 mL), TEA (1.25 g, 12.35 mmol, 3.00 eq.) 및 2-브로모-2-메틸프로판알 (750 mg, 4.97 mmol, 1.20 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 얼음/염 20 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에테르 2×50 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황백색 오일로서의 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로판알 0.9 g (조제)을 얻었다.

단계 7

8-mL 밀봉관에, [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (90 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq.), 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로판알 (38 mg, 0.20 mmol, 1.09 eq.), 피롤리딘 (13 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq.) 및 피리딘 (0.9 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (75.0% ACN에서 83.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 18 mg (15%)을 얻었다.

단계 8

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 25-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (40 mg, 0.06 mmol, 1.00 eq.), (2-메틸프로필)보론산 (17.8 mg, 0.17 mmol, 2.90 eq.), 1N 염화수소 (1.2 mL, 20.00 eq.), 헥산 (1.7 mL) 및 메탄올 (1.7 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×10 mL로 세정하였다. 메탄올층을 H₂O 17 mL로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (40.0% ACN에서 51.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-[2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 8.4 mg (26%)을 얻었다. LC-MS m/z: 533 (M+1).

실시예 22 : ((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

500-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이옥산/H₂O (75/75 mL) 중의 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드 (5 g, 41.81 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N NaOH (84 mL, 2.00 eq.) 및 (Boc)₂O (14 g, 64.15 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 석유 에테르 3×200 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:50)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 담황색 오일로서의 tert-부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 6 g (70%)을 얻었다.

단계 2

250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (104 mL) 중의 tert-부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (4.75 g, 25.92 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 3,7-다이프로필-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난 (6.81 g, 32.37 mmol, 1.25 eq.)을 넣었다. 그 다음에, -60℃에서 교반하면서, sec-BuLi (24 mL, 1.20 eq.)를 적가하였다. 이것에 -68℃에서 드라이아이스 (1 g, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 H₂O 60 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 MTBE 2×60 mL로 추출하여, 수층을 합하였다. 용액의 pH 값을 KHSO₄ (25% g/mL)로 2 내지 3으로 조절하였다. 얻어진 용액을 MTBE 3×80 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 rac-시스(1S,2R,5R)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3.9 g (66%)을 얻었다.

단계 3

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 아세톤 (40 mL) 중의 rac-시스-(1S,2R,5R)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (2 g, 8.80 mmol, 1.00 eq.)의 용액, BnBr (1.5 g, 8.77 mmol, 1.00 eq.) 및 탄산칼륨 (1.5 g, 10.85 mmol, 1.25 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (2:98 내지 5:95)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 rac-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 2 g (72%)을 얻었다.

단계 4

생성물 rac-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (1 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄(Chiral)-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 키랄 아트 셀룰로스 (CHIRAL ART Cellulose)-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상, Hex- 및 에탄올- (7.0% 에탄올-을 13분간 유지); 검출기, UV 220/254 nm. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (R)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 400 mg (40%) (

) 및 무색 오일로서의 (S)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 400 mg (40%) (

)을 얻었다.

단계 5

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 아세트산에틸 (6 mL) 중의 (S)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (450 mg, 1.42 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 팔라듐 탄소 (450 mg, 1.00 eq.)를 넣었다. 혼합물을 H₂에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (1R,2S,5S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 310 mg (96%)을 얻었다.

단계 6

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (7 mL) 중의 (S)-시스-(1R,2S,5S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (310 mg, 1.36 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 0℃에서 혼합물에 BH₃·THF (1.7 mL, 1.25 eq., 1N)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl 10 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 2×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 1×10 mL 및 염화나트륨 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 200 mg (69%)을 얻었다

단계 7

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (200 mg, 0.94 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (363 mg, 2.81 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (139 mg, 0.47 mmol, 3.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 8

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (7 mL) 중의 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (268 mg, 0.80 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (24 mg, 0.19 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (S)-시스-tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (250 mg, 0.91 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 5 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM 20 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 1×20 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 담황색 오일로서의 (S)-시스-tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 500 mg (조제)을 얻었다.

단계 9

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (S)-시스-tert-부틸 (1R,2S,5S)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (450 mg, 0.84 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 담황색 오일로서의 (S)-시스-(1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 360 mg (조제)을 얻었다.

단계 10

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (S)-시스-(1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (360 mg, 0.82 mmol, 1.00 eq.)의 용액, DIEA (318 mg, 2.46 mmol, 3.00 eq.), 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (151 mg, 0.99 mmol, 1.20 eq.) 및 HATU (470 mg, 1.24 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 2 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (75% ACN에서 80%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 (S)-시스-[(1R,2S,5S)-3-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 55 mg (12%)을 얻었다.

단계 11

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/헥산 (2/2 mL) 중의 (S)-시스-[(1R,2S,5S)-3-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N HCl (2 mL, 20.00 eq.) 및 (2-메틸프로필)보론산 (20 mg, 0.20 mmol, 3.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (15 mL)로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (15% ACN에서 76%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(1R,2S,5S)-3-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 21.1 mg (43%)을 얻었다. LC-MS m/z: 457 (M+18).

실시예 23 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피페리딘을 모르폴린으로 대체하여, 실시예 20에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 499 (M+1).

실시예 24 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

단계 1

0℃에서 메탄올 (120 mL) 중의 2-시아노아세트산 (9.65 g, 112.7 mmol)의 교반 용액에, NaOH (9.03 g, 225.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 그 다음에 피발알데히드 (9.7 g, 112.7 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)에 용해시켜, 5분간 교반한 다음에, 실온에서 2시간 동안 두었다. 침전물을 수집하여, 물로 린스하고, 고 진공 하에 건조시켜, 담황색 결정 (3.5 g, 20%)으로서의 순수한 표제 화합물을 얻었다.

단계 2

0℃에서 DCM (30 mL) 중의 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (398 mg, 2.6 mmol), (R)-피페리딘-2-일메탄올 (300 mg, 2.6 mmol)과 DIPEA (874 mg, 6.76 mmol)의 혼합물에, HATU (989 mg, 2.6 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 중에서 5분간 교반한 다음에, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 크로마토그래피 및 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc의 그래디언트로 정제하여, 무색 고체 (340 mg, 52%)로서의 (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-다이메틸펜트-2-엔니트릴을 얻었다.

단계 3

0℃에서 DCM (1 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (222 mg, 0.75 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-다이메틸펜트-2-엔니트릴 (340 mg, 1.36 mmol) 및 DIPEA (1.05 g, 8.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 용액을 0℃에서 DCM (3 mL) 중의 (R)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-p-톨릴에탄아민 하이드로클로라이드 (225 mg, 0.75 mmol) 및 DIPEA (530 mg, 4.1 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (25 mL)으로 희석하여, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (4 mL) / 1N HCl aq. (0.8 mL)에 용해시켜, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (15 mL)로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, prep-HPLC로 정제하여, 담황색 고체 (79.1 mg, 23%)로서의 (R)-1-((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-p-톨릴에틸보론산을 얻었다. LC-MS m/z: 478 (M+23).

실시예 25 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-2-p-톨릴에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 24 에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 504 (M+23).

실시예 26 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트를 진행시켜 실시예 22에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 462 (M+23).

실시예 27 : (((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (500 mg, 1.68 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 DIPEA (900 mg, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (345 mg, 1.60 mmol, 0.50 eq.)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (500 mg, 1.49 mmol, 1.00 eq.), DCM (20 mL) 및 DIPEA (465 mg, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 3.24 mmol, 1.50 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H₂O 20 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 100분 내에 H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 820 mg을 얻었다

단계 3

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (820 mg, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (20 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (2.0 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 80분 내에 H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 (2R)-피페리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 525 mg (82%)을 얻었다.

단계 4

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피페리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (330 mg, 0.75 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (50 mL), 2-시아노아세트산 (1.05 g, 12.34 mmol, 16.00 eq.), HATU (2.25 g, 5.92 mmol, 8.00 eq.) 및 DIEA (256 mg, 1.98 mmol, 2.60 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 물/얼음 40 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×40 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 60분 내에 H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 500 mg (82%)을 얻었다.

단계 5

단계 6

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 피롤리딘 (500 mg, 7.03 mmol, 1.00 eq.), 에테르 (25 mL), TEA (2.13 g, 21.05 mmol, 3.00 eq.) 및 2-브로모-2-메틸프로판알 (1.27 g, 8.41 mmol, 1.20 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 2×20 mL로 세정하였다. 얻어진 용액을 에테르 3×25 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로판알 0.8 g (조제)을 얻었다.

단계 7

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (85 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (15 mL), 2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로판알 (71 mg, 0.50 mmol, 3.00 eq.), 피롤리딘 (60 mg, 5.00 eq.) 및 TMSCl (90 mg, 0.83 mmol, 5.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 얼음/염 20 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (72.0% ACN에서 95.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 황백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]아세틸]피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 80 mg (76%)을 얻었다.

단계 8

40-mL 바이알에, [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]아세틸]피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (80 mg, 0.13 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (3 mL), (2-메틸프로필)보론산 (29 mg, 0.28 mmol, 2.30 eq.), 헥산 (3 mL) 및 1N 염화수소 (1.9 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×5 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 50 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (30.0% ACN에서 45.0%까지 8 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로필리덴]아세틸]피페리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 19.2 mg (30%)을 얻었다. LC-MS m/z: 497 (M+1).

실시예 28 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피롤리딘을 2,2-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 27에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 533 (M+1).

실시예 29 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피롤리딘을 모르폴린으로 대체하여, 실시예 27에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 513 (M+1).

실시예 30 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피롤리딘을 모르폴린으로 대체하여, 실시예 27에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 511 (M+1).

실시예 31 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피롤리딘을 3,3-다이플루오로피페라진으로 대체하여, 실시예 27에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 547 (M+1).

실시예 32 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

단계 1

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-(하이드록시메틸)아제판-1-카르복실레이트 (700 mg, 3.05 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (12 mL) 및 DIEA (1.177 g, 9.11 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (448 mg, 1.51 mmol, 0.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 2-[[(클로로카르보닐) 옥시]메틸] 아제판-1-카르복실레이트 (890.62 mg, 3.05 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 DIEA (706 mg, 5.46 mmol, 1.80 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (905 mg, 2.59 mmol, 0.85 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염수 3×100 mL로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (82.0% ACN에서 93.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에, 이성질체 혼합물 생성물 540 mg을 얻었다 이성질체 혼합물 생성물을 하기 조건을 사용하여 키랄-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, (R,R)웰크(Whelk)-O 1, 21.1*250 mm, 5 μm; 이동상, Hex- 및 IPA- (10.0% IPA-를 29분간 유지); 검출기, UV 220/254 nm. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]아제판-1-카르복실레이트 (추정됨) 245 mg (14%)과, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]아제판-1-카르복실레이트 (추정됨) 250 mg (14%)을 얻었다.

단계 3

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]아제판-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.76 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (2R)-아제판-2-일메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로 [6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 123 mg (조제)을 얻었다.

단계 4

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-아제판-2-일메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (123 mg, 0.26 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (4 mg, 0.05 mmol, 0.18 eq.), 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (60 mg, 0.39 mmol, 1.50 eq.), DIEA (50.7 mg, 0.39 mmol, 1.50 eq.) 및 HATU (299 mg, 0.79 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염수 3×100 mL로 세정하였다. 얻어진 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (77.0% ACN에서 95.0%까지 8 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]아제판-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 60 mg (38%)을 얻었다.

단계 5

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴) 아세틸]아제판-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (60 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (5 mL), (2-메틸프로필)보론산 (30.6 mg, 0.30 mmol, 3.00 eq.), 헥산 (5 mL) 및 1N HCI/다이옥산 (1.98 mL, 20.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×5 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 5 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (45.0% ACN에서 61.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]아제판-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-(4-메틸페닐)에틸]보론산 19.3 mg (41%)을 얻었다. LC-MS m/z: 492 (M+23).

실시예 33 : ((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2S)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]아제판-1-카르복실레이트를 진행시켜, 실시예 32에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 547 (M+1).

실시예 34 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피페리딘을 피롤리딘으로 대체하여, 실시예 20에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 483 (M+1).

실시예 35 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 피페리딘을 2,2-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 20에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 519 (M+1).

실시예 36 : ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

단계 1

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 DIEA (965 mg, 7.47 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (370 mg, 1.25 mmol, 0.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (787.5 mg, 2.10 mmol, 0.85 eq.), 다이클로로메탄 (20 mL) 및 DIEA (640 mg, 4.95 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (656 mg, 2.49 mmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 50 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×30 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 1.1 g (78%)을 얻었다.

단계 3

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.44 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (12.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (2.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 206 mg (조제)을 얻었다.

단계 4

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (206 mg, 0.44 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (3 mL), TEA (133.8 mg, 1.32 mmol, 3.00 eq.) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (48 mg, 0.53 mmol, 1.20 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 30 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃.H₂O) 및 ACN (60.0% ACN에서 75.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 80 mg (35%)을 얻었다.

단계 5

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (90 mg, 0.17 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (8 mL), (2-메틸프로필)보론산 (53.3 mg, 0.52 mmol, 3.00 eq.), 헥산 (8 mL) 및 1N 염화수소 (3.5 mL, 20.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×10 mL로 세정하였다. 메탄올층을 H₂O 15 mL로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (18.0% ACN에서 35.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 다시 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(2R)-1-(프로프-2-에노일)피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 61.9 mg (93%)을 얻었다. LC-MS m/z: 369 (M-17).

실시예 37 : ((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

단계 2

단계 3

단계 4

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (13 mL) 중의 rac-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (800 mg, 2.52 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, -32℃에서 교반하면서, LDA (2.5 mL, 2.00 eq., 2N)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -32℃에서 1분간 교반하였다 그 다음에 중탄산나트륨 20 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 H₂O 20 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3×50 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1×50 mL로 세정하였다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (56% ACN에서 57%까지 10 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 무색 오일로서의 rac-트랜스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 450 mg (56%)을 얻었다.

단계 5

이성질체 혼합물 (rac)-트랜스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (550 mg)를 하기 조건을 사용하여 키랄-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, 키랄팍 ID-2, 2*25 cm, 5 μm; 이동상, Hex--HPLC 및 IPA--HPLC (5% IPA--HPLC를15분간 유지); 검출기, UV 220/254 nm. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (R)-트랜스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 200 mg (36%) (

)과, 무색 오일로서의 (S)-트랜스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2S,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 200 mg (36%) (

)을 얻었다.

단계 6

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 아세트산에틸 (5 mL) 중의 (R)-트랜스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (330 mg, 1.04 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 팔라듐 탄소 (330 mg, 1.00 eq.)를 넣었다. 혼합물을 H₂ (가스)에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 백색 고체로서의 (R)-트랜스-(1R,2R,5S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 240 mg (조제)을 얻었다.

단계 7

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 (R)-트랜스-(1R,2R,5S)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (240 mg, 1.06 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, B₂H₆.THF (1.3 mL, 1.25 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl 5 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 2×10 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 1×10 mL 및 염화나트륨 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (40:60)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-트랜스-tert-부틸 (1R,2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 210 mg (93%)을 얻었다.

단계 8

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 (R)-트랜스-tert-부틸(1R,2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (190 mg, 0.89 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (345 mg, 2.67 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (132 mg, 0.44 mmol, 0.50 eq.)를 수회로 나눠 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 9

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (7 mL) 중의 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (239 mg, 0.71 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (230 mg, 1.78 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 (R)-트랜스-tert-부틸 (1R,2R,5S)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (240 mg, 0.87 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 2 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-트랜스-tert-부틸 (1R,2R,5S)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 350 mg (75%)을 얻었다.

단계 10

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (R)-트랜스-tert-부틸 (1R,2R,5S)-2-[([[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (350 mg, 0.65 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 트라이플루오로아세트산 (0.8 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 갈색 오일로서의 (R)-트랜스-(1R,2R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 270 mg (조제)을 얻었다.

단계 11

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (R)-트랜스-(1R,2R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (270 mg, 0.62 mmol, 1.00 eq.)의 용액, DIEA (240 mg, 1.86 mmol, 3.00 eq.), 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (113 mg, 0.74 mmol, 1.20 eq.) 및 HATU (351 mg, 0.92 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 2 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (70% ACN에서 90%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 (R)-트랜스-[(1R,2R,5S)-3-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 90 mg (25%)을 얻었다.

단계 12

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/헥산 (3/3 mL) 중의 R-트랜스-[(1R,2R,5S)-3-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (90 mg, 0.16 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N HCl (3 mL, 20.00 eq.) 및 (2-메틸프로필)보론산 (48 mg, 0.47 mmol, 3.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (15 mL)로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (35.0% ACN에서 55.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 R-트랜스-[(1R)-1-[([[(1R,2R,5S)-3-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-페닐에틸]보론산 46.6 mg (66%)을 얻었다. LC-MS m/z: 422 (M-17).

실시예 38 : ((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 (S)-트랜스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2S,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트를 진행시켜 실시예 37에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 422 (M+1).

실시예 39 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 2-시아노-4-메틸펜트-2-엔산을 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산으로 대체하여, 실시예 16에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 450(M-17).

실시예 40 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

단계 1

100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.48 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 DIEA (965 mg, 7.47 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (370 mg, 1.25 mmol, 0.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 반응 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

단계 3

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.53 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 247 mg (조제)을 얻었다.

단계 4

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (247 mg, 0.53 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL), 2-시아노아세트산 (67 mg, 0.79 mmol, 1.50 eq.), DIEA (204 mg, 1.58 mmol, 3.00 eq.) 및 HATU (300 mg, 0.79 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 50 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:5)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 150 mg (53%)을 얻었다.

단계 5

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 에테르 (50 mL), 모르폴린 (2 g, 22.96 mmol, 1.00 eq.), 2-브로모-2-메틸프로판알 (4 g, 26.49 mmol, 1.20 eq.) 및 TEA (4 g, 39.53 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 2-메틸-2-(모르폴린-4-일) 프로판알 3.25 g (90%)을 얻었다.

단계 6

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (6.87 mL) 및 2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로판알 (100 mg, 0.64 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 교반하면서, 피롤리딘 (67 mg, 0.94 mmol, 5.00 eq.)을 적가하였다. 이것에 교반하면서 TMSCl (101 mg, 0.93 mmol, 5.00 eq.)을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 15 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×10 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (60.0% ACN에서 87.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 100 mg (79%)을 얻었다.

단계 7

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (80 mg, 0.12 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (5 mL), (2-메틸프로필)보론산 (12.2 mg, 0.12 mmol, 3.00 eq.), 헥산 (5 mL) 및 1N 염화수소 (2.37 mL, 20.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×5 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 8 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*250mm 5 μm; 이동상, 물 (0.05% NH₃·H₂O) 및 ACN (27.0% ACN에서 40.0%까지 8 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 다시 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필리덴]아세틸]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 16.1 mg (25%)을 얻었다. LC-MS m/z: 539 (M+1).

실시예 41 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

단계 1

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (8 mL) 및 DIEA (599 mg, 4.63 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (341 mg, 1.15 mmol, 0.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시] 메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 645 mg (조제)을 얻었다. 반응 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (690 mg, 1.97 mmol, 0.85 eq.), 다이클로로메탄 (10 mL) 및 DIEA (599 mg, 4.63 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (645 mg, 2.32 mmol, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 50 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 2시간 내에 H₂O/CH₃CN=99:1에서 CH₃CN/H₂O=4:1로 증가됨; 검출기, UV 254 nm. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 420 mg (33%)을 얻었다.

단계 3

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (728 mg, 1.31 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (22.5 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (4.5 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 100분 내에 H₂O: ACN=1:0에서 H₂O: ACN=1:3.5로 증가됨; 검출기, UV 254 nm. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (2R)-피페리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 510 mg (85%)을 얻었다.

단계 4

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피페리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (510 mg, 1.12 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (20 mL), 2-시아노아세트산 (143 mg, 1.68 mmol, 1.50 eq.), DIEA (434 mg, 3.36 mmol, 3.00 eq.) 및 HATU (638.9 mg, 1.68 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 50 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×30 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 100분 내에 H₂O:ACN=1:0에서 H₂O:ACN=0:1로 증가됨; 검출기, UV 254 nm. 이것에 의해, 황색 오일로서의 [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 334 mg (57%)을 얻었다.

단계 5

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (500 mg, 3.48 mmol, 1.00 eq.), 에테르 (25 mL), 2-브로모-2-메틸프로판알 (703 mg, 4.66 mmol, 1.35 eq.) 및 TEA (1 g, 9.88 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올 (99:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알 350 mg (57%)을 얻었다.

단계 6

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-(2-시아노아세틸)피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (305 mg, 0.58 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (21.7 mL), 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알 (311 mg, 1.76 mmol, 3.00 eq.), 피롤리딘 (206 mg, 2.90 mmol, 5.00 eq.) 및 TMSCl (315 mg, 2.90 mmol, 5.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 50 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×30 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (73.0% ACN에서 90.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로필리덴]아세틸]피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9-다이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]-2-(4-메틸페닐)에틸]카르바메이트 260 mg (67%)을 얻었다.

단계 7

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[2-시아노-2-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로필리덴]아세틸]피페리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (240 mg, 0.35 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (10 mL), (2-메틸프로필)보론산 (108.8 mg, 1.07 mmol, 3.00 eq.), 헥산 (10 mL) 및 1N 염화수소 (7 mL, 20.00 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×6 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 12 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19*250 mm, 5 μm; 이동상, 물 (0.05% NH₃H₂O) 및 ACN (43.0% ACN에서 55.0%까지 8 min.); 검출기, uv 20 nm. 이것에 의해, 다시 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-1-[([[(2R)-1-[2-시아노-2-[2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로필리덴]아세틸]피페리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]-2-(4-메틸페닐)에틸]보론산 65.8 mg (34%)을 얻었다. LC-MS m/z: 547 (M+1).

실시예 42 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 2,2-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 541 (M-17).

실시예 43 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

단계 1

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.69 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (1.5 mL) 및 DIPEA (267.5 mg, 2.07 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (102.6 mg, 0.35 mmol, 0.50 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (220.3 mg, 0.59 mmol, 0.85 eq.), 다이클로로메탄 (1.5 mL) 및 DIPEA (178.3 mg, 1.38 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (3R)-3-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (192.9 mg, 0.69 mmol, 1.00 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 100 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 포화 염수 3×100 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:2)를 사용하여 PREP-TLC로 분리하였다. 이것에 의해, 황색 고체로서의 tert-부틸 (3R)-3-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 280 mg (70%)을 얻었다.

단계 3

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3R)-3-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (280 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (20 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (2 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, (조)생성물 231.9 mg을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 4

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (3R)-모르폴린-3-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (231.9 mg, 0.48 mmol, 1.00 eq.), 2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-엔산 (80.2 mg, 0.52 mmol, 1.20 eq.), HATU (219.4 mg, 0.58 mmol, 1.20 eq.), DIPEA (155.2 mg, 1.20 mmol, 2.50 eq.) 및 다이클로로메탄 (19 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10 MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (5.0% ACN에서 77.0%까지 2 min, 80.0%까지 5 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(3R)-4-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]모르폴린-3-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 50 mg (17%)을 얻었다.

단계 5

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(3R)-4-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]모르폴린-3-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (50 mg, 0.08 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (2.2 mL), (2-메틸프로필)보론산 (24 mg, 0.24 mmol, 2.90 eq.), 헥산 (2.2 mL) 및 1N HCl (1.61 mL, 20.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×2 mL로 세정하였다. 메탄올층을 H₂O 10 mL로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (35.0% ACN에서 37.0%까지 10 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(3R)-4-[2-시아노-2-(2,2-다이메틸프로필리덴)아세틸]모르폴린-3-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 19.6 mg (50%)을 얻었다. LC-MS m/z: 484 (M+1).

실시예 44 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 4-(옥세탄-3-일)피페라진으로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 594 (M+1).

실시예 45 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 2,2-다이플루오로피롤리딘을 모르폴린으로 대체하여, 실시예 41에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 527 (M-17).

실시예 46 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

단계 1

0℃에서 DCM (100 mL) 중의 2-시아노아세트산 (1.48 g, 17.4 mmol), (R)-피페리딘-2-일메탄올 (2 g, 17.4 mmol) 및 DIPEA (5.6 g, 43.6 mmol)의 혼합물에, HATU (8 g, 20.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에서 5분간 교반한 다음에, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (90% 이상의 순도; 1.9 g, 63%)로서의 (R)-3-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴을 얻었다.

단계 2

빙수욕에서 DCM (30 mL)중의 (R)-3-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)-3-옥소프로판니트릴 (1.56 g, 8.6 mmol), 2-메틸-2-모르폴리노프로판알 (1.48 g, 9.4 mmol) 및 피롤리딘 (2.4 g, 34.4 mmol)의 용액에, 클로로(트라이메틸)실란 (1.87 g, 17.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 염수 (5 mL)로 세정하였다. DCM층을 Na₂SO₄로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (400 mg)로서의 (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔니트릴과, 무색 오일 (1.2 g)로서의 (R)-4-메틸-4-모르폴리노-2-(2-((트라이메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)펜트-2-엔니트릴을 얻었다. (R)-4-메틸-4-모르폴리노-2-(2-((트라이메틸실릴옥시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)펜트-2-엔니트릴 (700 mg, 1.78 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. TBAF·3H₂O (650 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% 내지 100% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일 (290 mg, 총 690 mg, 25% 수율)로서의 (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔니트릴을 얻었다.

단계 3

0℃에서 DCM (1.5 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (523 mg, 1.6 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔니트릴 (690 mg, 2.1 mmol) 및 DIPEA (1.6 g, 12.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 용액을 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (805 mg, 2.1 mmol) 및 DIPEA (812 mg, 6.3 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (25 mL)으로 희석하여, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 25% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (430 mg, 31%)로서의 ((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 얻었다.

단계 4

MeOH (4 mL) 중의 ((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (430 mg, 0.62 mmol)의 용액에, 헥산 (4 mL) 및 1 N HCl (2 mL), 이어서 아이소부틸 붕산 (182 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 제시된 후에, 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (20 mL)로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체 (170 mg, 50%)로서의 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐아미노)에틸보론산을 얻었다. LC-MS m/z: 553 (M+1).

실시예 47 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 2,2-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 46에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 595 (M+23).

실시예 48 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 26에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 502 (M+23).

실시예 49 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

단계 1

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.99 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (4 mL) 및 DIEA (386 mg, 2.99 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (148 mg, 0.50 mmol, 0.50 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 빙수욕에서 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 생성물 262 mg (조제)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (317 mg, 0.845 mmol, 0.85 eq.), DCM (20 mL) 및 DIPEA (465 mg, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (262 mg, 1.0 mmol, 1 eq.)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 H₂O 20 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 플래시-Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 100분 내에 H₂O:CH₃CN=99:1에서 H₂O:CH₃CN=1:99로 증가됨; 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 백색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 300 mg (53%)을 얻었다.

단계 3

8-mL 바이알에, tert-부틸 (2R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (22 mg, 0.04 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (1 mL) 및 트라이플루오로아세트산 (0.4 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 조생성물 (18 mg)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 4

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R)-피롤리딘-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (82.3 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (7 mL), DIPEA (79.8 mg, 0.62 mmol, 3.50 eq.), HATU (80.6 mg, 0.21 mmol, 1.20 eq.) 및 (2E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드 (35 mg, 0.21 mmol, 1.20 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 60분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (5.0% ACN에서 77.0%까지 2 min, 80.0%까지 5 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(2R)-1-[(2E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 60 mg (59%)을 얻었다.

단계 5

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, [(2R)-1-[(2E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메틸N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (85 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (3.7 mL), 헥산 (3.7 mL), (2-메틸프로필)보론산 (43.6 mg, 0.43 mmol, 2.90 eq.) 및 1N HCl (2.9 mL, 20.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×4 mL로 세정하였다. 메탄올층을 H₂O 20 mL로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (18.0% ACN에서 40.0%까지 10 min); 검출기, UV 220 nm. 이것에 의해, 다시 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(2R)-1-[(2E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일]피롤리딘-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 28.7 mg (44%)을 얻었다. LC-MS m/z: 444 (M+1).

실시예 50 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산

DCM (300 mL) 중의 3-페닐프로판알 (25 g, 186.5 mmol), (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드 (22.6 g, 186.5 mmol), CuSO₄ (135 g, 932 mmol)의 현탁액을 N₂ 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 실리카 패드를 통해 여과하고, 농축시켜, (R,E)-2-메틸-N-(3-페닐프로필리덴)프로판-2-설핀아미드 20 g을 얻었다. 벤젠 (150 mL) 중의 (R,E)-2-메틸-N-(3-페닐프로필리덴)프로판-2-설핀아미드 (20 g, 84.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (23.6 g, 93.8 mmol) 및 ICyCuOt-Bu(2 g)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축 건조시켜, 잔류물을 얻었는데, 냉각 시에 고화하였다. 고체를 수집하고, 석유 에테르로 세정하여, 무색 고체로서의 (R)-2-메틸-N-((S)-3-페닐-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 22 g을 얻었다.

4M HCl/MTBE (150 mL) 중의 화합물 (R)-2-메틸-N-((S)-3-페닐-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 (22 g, 67 mmol)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시켜, 현탁액을 얻어, 여과하였다. 필터 케이크를 MTBE로 트리튜레이션(trituration)하고, 여과하여, 무색 고체로서의 (S)-3-페닐-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 12 g을 얻었다.

-15℃에서 DCM (1.5 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (306 mg, 1.03 mmol)를 DCM (8 mL) 중의 (R)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4,4-다이메틸펜트-2-엔니트릴 (실시예 24에서와 동일하게 제조됨, 370 mg, 1.47 mmol) 및 DIPEA (1.14 g, 8.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 미만에서 2시간 동안 교반한 다음에, 0℃에서 DCM (5 mL) 중의 (R)-3-페닐-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (330 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA (570 mg, 4.42 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (25 mL)으로 희석하여, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (4 mL)/1N HCl aq. (0.8 mL)에 용해시켜, 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (15 mL)로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체 (128 mg)로서의 (R)-1-((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐아미노)-3-페닐프로필보론산을 얻었다. LC-MS m/z: 478 (M+23).

실시예 51 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

단계 1

단계 2

단계 3

단계 4

생성물 rac-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (1 g)를 하기 조건을 사용하여 키랄-Prep-HPLC로 분리하였다: 컬럼, 키랄 아트 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상, Hex- 및 에탄올- (7.0% 에탄올-을 13분간 유지); 검출기, UV 220/254 nm. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (R)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 400 mg (40%) (

)과, 무색 오일로서의 (S)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 400 mg (40%) (

)을 얻었다.

단계 5

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 아세트산에틸 (6 mL) 중의 (R)-시스-2-벤질 3-tert-부틸 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,3-다이카르복실레이트 (500 mg, 1.58 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 팔라듐 탄소 (500 mg, 1.00 eq.)를 넣었다. 혼합물을 H₂에 도입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (R)-시스-(1S,2R,5R)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 350 mg (98%)을 얻었다.

단계 6

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 (R)-시스-(1S,2R,5R)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 (350 mg, 1.54 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, B₂H₆·THF (1.9 mL, 1.25 eq., 1M)를 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl 10 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 2×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1×10 mL로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 H₂O 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 (R)-시스-tert-부틸(1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 260 mg (79%)을 얻었다.

단계 7

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (R)-시스-tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (260 mg, 1.22 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 DIEA (472 mg, 3.65 mmol, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (180 mg, 0.61 mmol, 0.50 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 8

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (209 mg, 0.56 mmol, 0.85 eq.)의 용액 및 DIPEA (170 mg, 1.32 mmol, 2.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 (R)-시스-tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (180 mg, 0.65 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (10:90)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-시스-tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,6R,8S)-9,9-다이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 220 mg (60%)을 얻었다.

단계 9

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (4 mL) 중의 (R)-시스-tert-부틸 (1S,2R,5R)-2-[([[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바모일]옥시)메틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (220 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 트라이플루오로아세트산 (1 mL)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 (R)-시스-(1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 180 mg (조제)을 얻었다.

단계 10

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (180 mg, 0.38 mmol, 1.00 eq.)의 용액, DIPEA (146 mg, 1.13 mmol, 3.00 eq.), 2-시아노아세트산 (50 mg, 0.59 mmol, 1.50 eq.) 및 HATU (216 mg, 0.57 mmol, 1.50 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (40:60)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 [(1S,2R,5R)-3-(2-시아노아세틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 140 mg (68%)을 얻었다.

단계 11

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 [(1S,2R,5R)-3-(2-시아노아세틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (80 mg, 0.15 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로판알 (70 mg, 0.45 mmol, 3.00 eq.), 피롤리딘 (52 mg, 0.73 mmol, 5.00 eq.) 및 TMSCl (80 mg, 0.74 mmol, 5.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (62% ACN에서 87%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1S,2R,5R)-3-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필리덴]아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 40 mg (40%)을 얻었다.

단계 12

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/헥산 (2/2 mL) 중의 [(1S,2R,5R)-3-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필리덴]아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (50 mg, 0.07 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N HCl (1.5 mL, 20.00 eq.) 및 (2-메틸프로필)보론산 (23 mg, 0.23 mmol, 3.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 H₂O (10 mL)로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (30.0% ACN에서 45.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 다시 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(1S,2R,5R)-3-[2-시아노-2-[2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로필리덴]아세틸]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 18.5 mg (45%)을 얻었다. LC-MS m/z: 551 (M+1).

실시예 52 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

단계 1

단계 2

250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (104 mL) 중의 tert-부틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (4.75 g, 25.92 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 3,7-다이프로필-3,7-다이아자바이사이클로[3.3.1]노난 (6.81 g, 32.37 mmol, 1.25 eq.)을 넣었다. 그 다음에, -60℃에서 교반하면서, sec-BuLi (24 mL, 1.20 eq.)를 적가하였다. 이것에 -68℃에서 드라이아이스 (1 g, 1.00 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 -45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 H₂O 60 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 MTBE 2×60 mL로 추출하여, 수층을 합하였다. 용액의 pH 값을 KHSO₄ (25% g/mL)로 2 내지 3으로 조절하였다. 얻어진 용액을 MTBE 3×80 mL로 추출하여, 유기층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 rac-시스(1S,2R,5R)-3-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카르복실산 3.9 g (66%)을 얻었다.

단계 3

단계 4

)을 얻었다.

단계 5

단계 6

단계 7

단계 8

단계 9

단계 10

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 (R)-시스-(1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (140 mg, 0.29 mmol, 1.00 eq.)의 용액, TEA (89 mg, 0.88 mmol, 3.00 eq.) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (32 mg, 0.35 mmol, 1.20 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 DCM 10 mL로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 염수 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge 실드(Shield) RP18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (56.0% ACN에서 69.0%까지 8 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 동결건조 후에 백색 고체로서의 (R)-시스-[(1S,2R,5R)-3-(프로프-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 40 mg (26%)을 얻었다.

단계 11

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올/헥산 (2/2 mL) 중의 [(1S,2R,5R)-3-(프로프-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메틸 N-[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에틸]카르바메이트 (50 mg, 0.09 mmol, 1.00 eq.)의 용액, 1N HCl (1.8 mL, 20.00 eq.) 및 (2-메틸프로필)보론산 (29 mg, 0.28 mmol, 3.00 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (10 mL)로 희석한 후에, 동결건조로 건조시켰다. 조생성물을 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상, 물 (10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1%NH₃·H₂O) 및 ACN (22.0% ACN에서 35.0%까지 7 min); 검출기, UV 254/220 nm. 이것에 의해, 다시 동결건조 후에 백색 고체로서의 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[([[(1S,2R,5R)-3-(프로프-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]메톡시]카르보닐)아미노]에틸]보론산 23.6 mg (60%)을 얻었다. LC-MS m/z: 421 (M+23).

실시예 53 : ((R)-1-(((((R)-1-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 4-아실 피페라진으로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 580 (M+1).

실시예 54 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 3,3-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 51에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 571 (M+1).

실시예 55 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 1-메틸피페라진으로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 552 (M+1).

실시예 56 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2R)-4,4-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 575 (M+1).

실시예 57 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,5S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 553 (M+1).

tert-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 하기 절차에 따라 합성하였다:

단계 1

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R)-5-옥소피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (4 g, 15.55 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, -78℃에서 20분간 교반하면서, 트라이에틸리튬 보란 (18.7 mL, 1.20 eq., 1M)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 추가로 30분간 교반하면서 반응시켰다. 이것에 중탄산나트륨 (40 mL, aq.)을 첨가하여, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. H₂O (5 mL, 30%)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 추가로 30분간 교반하면서 반응시켰다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 3×100 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 물 1×100 mL 및 염화나트륨 1×100 mL로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 증발시켰다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 4 g (조제)을 얻었다.

단계 2

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메탄올 (40 mL) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R)-5-하이드록시피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (3.4 g, 13.11 mmol, 1.00 eq.)의 용액 및 TsOH.H₂O (250 mg, 1.31 mmol, 0.10 eq.)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물에 중탄산나트륨 (9 mL, aq.)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 H₂O 20 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 2×50 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 (aq.) 1×50 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (8:92)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R)-5-메톡시피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 3.2 g (89%)을 얻었다.

단계 3

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 250-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 에테르 (38 mL) 중의 CuBr.(CH₃)₂S (3 g, 14.63 mmol, 4.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, -40℃에서 교반하면서, MeMgBr (4.9 mL, 4.00 eq., 에테르 중의 3M)을 적가하였다. 얻어진 용액을 -40℃에서 45분간 교반하였다. -78℃에서 30분간 교반하면서, 이것에 BF₃.Et₂O (1.84 mL, 4.00 eq.)를 적가하였다. -78℃에서 교반하면서, 혼합물에 에테르 (50 mL) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R)-5-메톡시피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (1 g, 3.66 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 NH₄Cl 100 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 에테르 3×100 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 중탄산나트륨 (aq.) 1×50 mL로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 염화나트륨 (aq.) 1×50 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (1:10)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 무색 오일로서의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R,5S)-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 500 mg (53%)을 얻었다.

단계 4

50-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올 (9 mL) 중의 1-tert-부틸 2-에틸 (2R,5S)-5-메틸피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (300 mg, 1.17 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 CaCl₂ (687 mg, 6.19 mmol, 5.30 eq.)를 수회로 나눠 첨가하였다. 0℃에서 이것에 NaBH₄ (444 mg, 11.74 mmol, 10.00 eq.)를 수회로 나눠 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 2M 탄산칼륨 5 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 H₂O 10 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 2×20 mL로 추출하여, 유기층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 NaCl (aq.) 1×10 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세트산에틸/석유 에테르 (70;30)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 230 mg (92%)을 얻었다.

실시예 58 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 555 (M+1).

실시예 59 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 2-메틸-2-모르폴리노프로판알을 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르브알데히드로 대체하여, 실시예 46에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 546 (M+23).

실시예 60 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로판알을 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판알로 대체하여, 실시예 46에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 608 (M+1).

실시예 61 : ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 10의 방법을 사용하고, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 4,4-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 463 (M-1).

실시예 62 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 3,3-다이플루오로피페리딘으로 대체하여, 실시예 46에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 603 (M+23).

실시예 63 및 실시예 64

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,5S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산 (실시예 63)

및

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산 (실시예 64)

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 2-(하이드록시메틸) 아제판-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 567 (M+1).

실시예 65 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 47에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 575 (M+1).

실시예 66 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로판알을 2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 실시예 46에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 587 (M+1).

실시예 67 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 51에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 511 (M+1).

실시예 68 및 실시예 72

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산 (실시예 68)

및

((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산 (실시예 72)

표제 화합물을 모르폴린을 3,3-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 63 및 64에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 587 (M+1).

실시예 69 : ((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 43에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 511 (M+1).

실시예 70 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-메톡시페닐)에틸)보론산

단계 1

0℃에서 DCM (1.5 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (200 mg, 0.66 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 (R)-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-2-(2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 (260 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (565 mg, 4.38 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 용액을 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 (R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (273 mg, 0.73 mmol) 및 DIPEA (283 mg, 2.19 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (25 mL)으로 희석하여, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 25% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체 (85 mg, 16%)로서의 ((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 얻었다.

단계 2

MeOH (3 mL) 중의 ((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (85 mg, 0.12 mmol)의 용액에, 헥산 (3 mL) 및 1 N HCl (1.5 mL), 이어서 아이소부틸 붕산 (36 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 제시된 후에, 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (20 mL)로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체 (26.8 mg, 38%)로서의 ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산을 얻었다. LC-MS m/z: 494 (M-17).

(R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 하기 순서에 따라 제조하였다:

단계 1

다이에틸 에테르 (180 mL) 중의 (4-메톡시페닐)메탄올 (5 g, 36.23 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 삼브롬화인 (2.9 g, 10.8 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 얼음에 부어, 에테르로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 조생성물 (6.3 g, 89%)을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 2

탈기된 1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (6 g, 30 mmol)의 용액을 비스(피나콜라토)다이보론 (11.4 g, 45 mmol), 아세트산칼륨 (8.8 g, 90 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (1.02 g, 1.4 mmol)로 처리하여, 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 조생성물을 석유 에테르 중의 5% 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 2-(4-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (5 g, 60%)을 얻었다.

단계 3

다이에틸 에테르 (100 mL) 중의 (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2,3-다이올 (4.9 g, 28.8 mmol)의 용액을 2-(4-메톡시벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (5 g, 20 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 석유 에테르 중의 5% 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 (3aS,4S,6S,7aR)-2-(4-메톡시벤질)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤 (4.5 g, 75%)을 얻었다.

단계 4

다이클로로메탄 (10 mL)과 무수 테트라하이드로푸란 (20 mL)의 냉각된 (-78℃) 혼합물에, LDA (테트라하이드로푸란 중의 2 M, 9.5 mL, 19 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 20분간 교반한 후에, 무수 테트라하이드로푸란 (80 mL) 중의 (3aS,4S,6S,7aR)-2-(4-메톡시벤질)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤 (4.4 g, 14.7 mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐서 첨가하였다. 그 다음에 염화아연 (다이에틸 에테르 중의 1 M, 14.7 mL, 14.7 mmol)의 용액을 -78℃에서 30분간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하여, 3시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 농축시켰다. 얻어진 오일에 다이에틸 에테르 및 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 수층을 다이에틸 에테르로 3회 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조생성물을 석유 에테르 중의 5% 아세트산에틸로 용리하는 실리카 겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색 오일로서의 (3aS,4S,6S,7aR)-2-((R)-1-클로로-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤 (4.27 g, 83%)을 얻었다.

단계 5

무수 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 (3aS,4S,6S,7aR)-2-((R)-1-클로로-2-(4-메톡시페닐)에틸)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤 (4.27 g, 12.27 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에, LiHMDS (테트라하이드로푸란 중의 1 M, 14.7 mL, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고, 3시간 동안 교반하여, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물에, 헥산을 첨가한 다음에, 침전된 고체를 여과하였다. 여과액을 추가의 정제없이 사용하였다.

단계 6

무수 헥산 (50 mL) 중의 N-((R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)-1,1,1-트라이메틸-N-(트라이메틸실릴)실란아민의 냉각된 (0℃) 용액을 다이옥산 중의 4N HCl (9.2 mL, 36.8 mmol)로 적하 처리하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하여, 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 고체를 여과하여, 갈색 고체 (2단계에 대하여 2 g, 45%)로서의 (R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민을 얻어, 추가의 정제없이 사용하였다.

실시예 71 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 40에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 553 (M+1).

실시예 73 : ((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(2S,6R)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 43에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 480 (M+23).

실시예 74 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 모르폴린을 3,3-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 실시예 67에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 553 (M+23).

실시예 75 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(2S,6R)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 51에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 525 (M+1).

실시예 76 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(2S,6R)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 26에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 476 (M+23).

실시예 77 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(3-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 70 에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 494 (M+23).

실시예 78 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-메톡시페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 494 (M+23).

실시예 79 : ((R)-2-(4-클로로페닐)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-클로로페닐)-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 589 (M+23).

실시예 80 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로판알을 2-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판알로 대체하여, 실시예 27에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 543 (M+23).

2-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판알을 하기 절차에 따라 합성하였다:

단계 1

THF (10 mL) 중의 2,2-다이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트 (1.0 g, 4.67 mmol), 2-메틸-2-(메틸아미노)프로판-1-올 (0.48 g, 4.67 mmol)의 혼합물에, DIPEA (0.65 g, 4.8 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에서 5분간 교반한 다음에, 여과하였다. 여과액을 진공 중에서 농축시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 10% 내지 100% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (0.66 g)로서의 2-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-1-올을 얻었다.

단계 2

-78℃에서 DCM (15 mL) 중의 염화옥살릴 (COCl)₂ (0.6 g, 4.65 mmol)의 용액에, DCM (5 mL) 중의 DMSO (0.4 g, 4.8 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. -80℃에서 DCM (10 mL) 중의 2-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판-1-올 (0.66 g, 3.9 mmol)의 혼합물을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -80℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. -80℃에서 Et₃N (5 mL)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -80℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 서서히 가온시켜, 2시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 수용액 (8 mL)으로 켄칭한 후에, DCM층을 분리하여, 염수 (8 mL)로 세정한 다음에, Na₂SO₄로 건조시켜, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (0.29 g, 48%)로서의 2-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-2-메틸프로판알을 얻었다.

실시예 81 및 실시예 84

((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산 (실시예 81)

및

((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산 (실시예 84)

표제 화합물을 각각, (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(2S,6R)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 68 및 실시예 72에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 583 (M-17).

실시예 82 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 573 (M+23).

실시예 83 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-페닐-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 601 (M+1).

실시예 85 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

빙수욕에서 DCM (30 mL) 중의 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알 (2.3 g, 12.98 mmol), 2-시아노아세트산 (1.10 g, 12.98 mmol) 및 피롤리딘 (7.39 g, 103.84 mmol)의 용액에, 클로로(트라이메틸)실란 (6.58 mL, 51.92 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 혼합물의 pH를 NaHSO₄ (aq)로 5 내지 6으로 조절한 다음에, DCM (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 합한 다음에, 염수 (50 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (800 mg, 25.24%)로서의 표제 화합물을 얻었다.

단계 2

0℃에서 DCM (20 mL) 중의 2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔산 (342 mg TFA 염, 1.0 mmol), (R)-(2-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드 (152 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (780 mg, 6 mmol)의 혼합물에, BOP (442 mg, 1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (230 mg, 67%)로서의 (R)-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 얻었다.

단계 3

-15℃에서 DCM (1.0 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (200 mg, 0.674 mmol)를 DCM (4 mL) 중의 (R)-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 (230 mg, 0.674 mmol) 및 DIPEA (523 mg, 4 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃ 미만에서 2시간 동안 교반하였다. 이러한 얻어진 용액을 0℃에서 DCM (3 mL) 중의 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (158 mg, 0.472 mmol) 및 DIPEA (262 mg, 2 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (15 mL)으로 희석하여, 염수 (5 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여, 백색 고체 (72 mg, 23%)로서의 ((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 얻었다.

단계 4

MeOH (2.5 mL) 중의 ((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (72 mg, 0.108 mmol)의 용액에, 헥산 (2.5 mL) 및 1 N HCl (0.5 mL), 이어서 아이소부틸 붕산 (33 mg, 0.324 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC로 반응이 완료된 것으로 제시된 후에, 혼합물의 pH를 NaHCO₃ aq.로 7로 조절한 후에, 헥산층을 폐기하였다. 메탄올층을 물 (20 mL)로 희석한 다음에, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 겔 컬럼 (용리제로서 메탄올)으로 정제하여, 백색 고체 (26.4 mg, 45%)로서의 (R)-1-((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐아미노)-2-페닐에틸보론산을 얻었다. LC-MS m/z: 555 (M+23).

실시예 86 : ((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (1R)-2-(4-메틸페닐)-1-[(2S,6R)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^[2,6]]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 65에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 549 (M+1).

실시예 87 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 프로프-2-에노일 클로라이드를 (2E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔산 하이드로클로라이드로 대체하고, 아미드 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여, 실시예 52에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 456 (M+1).

실시예 88 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(부트-2-이노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

표제 화합물을 프로프-2-에노일 클로라이드를 부트-2-인산으로 대체하고, 아미드 커플링 시약으로서 HATU를 사용하여, 실시예 52에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 433 (M+23).

실시예 89 : ((R)-1-(((((2R,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

단계 1

0℃에서 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (2935 mg, 11.9 mmol)와 THF (10 mL)의 용액을 넣었다. THF 중의 LiBH₄ 3 mol/L (5.94 mL, 17.81 mmol)를 10분간 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시켜, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 묽은 아세트산 수용액을 첨가한 다음에, EtOAc로 추출하고, 이어서 포화 NaHCO₃ 및 포화 NaCl로 세정하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 조 오일로서의 tert-부틸 (2R,4R)-4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2000 mg, 9.12 mmol)를 얻었다.

단계 2

DCM 70 mL 중의 (2R,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.70 g, 7.75 mmol) 및 트라이에틸아민 (3.23 mL, 23.3 mmol)의 용액에, 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (2761 mg, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 실온에서 DCM (20 mL) 중의 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (2.00 g, 5.96 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.65 mL, 11.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 및 DCM을 첨가하고, 층을 분리하여, 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2R,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 544 mg을 얻었다.

단계 3

25-mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM (2 mL)에 용해된 (2R,4R)-tert-부틸 4-플루오로-2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (178 mg, 0.330 mmol)를 넣었다. 다이옥산 중의 4N HCl (0.7 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음에, 오일로 농축시켜, 하룻밤 동안 고 진공 하에 두었다. 이러한 물질을 DCM (2 mL) 및 DIPEA (0.2 mL)에 용해시켰다. 염화아크릴로일 (0.03 mL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15분간 교반한 다음에, 물 및 DCM을 첨가하여, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 오일로 농축시켜, 분취용 HPLC (10 내지 95 물/ACN 그래디언트, 20 min)로 정제하여, 고체로서의 ((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 39 mg을 얻었다.

단계 4

((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (39.1 mg, 0.08 mmol)를 메탄올 (2 mL) 및 헥산 (2 mL)에 용해시켜, 1N HCl 0.1 mL를 첨가하였다. 그 다음에 아이소부틸보론산 (16.02 mg, 0.16 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC (10 내지 95 물/ACN, 20 min)로 정제하였다. 수집된 분획을 냉동시키고 동결건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 751 (2M+23).

실시예 90 : ((R)-1-(((((2R,4R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 ((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트로부터, 실시예 10에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 468 (M+23).

실시예 91 : ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2R)-4,4-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 36에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 445 (M+23).

실시예 92 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 2-메틸-2-(모르폴린-4-일)프로판알을 4-메틸옥산-4-카르브알데히드로 대체하여, 실시예 75에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 518 (M+23).

실시예 93 : ((R)-1-(((((R)-4-아크릴로일모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로 대체하여, 실시예 36에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 425 (M+23).

실시예 94 : ((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 (1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-[(1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트라이메틸-3,5-다이옥사-4-보라트라이사이클로[6.1.1.0^2,6]데칸-4-일]에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 실시예 65에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 557 (M+23).

실시예 95 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(p-톨릴)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 37에서와 동일하게 제조된 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 ((R)-2-(p-톨릴)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 하이드로클로라이드 (325 mg, 0.72 mmol, 1.00 eq.), 다이클로로메탄 (6 mL), TEA (224 mg, 2.21 mmol, 3.00 eq.) 및 프로프-2-에노일 클로라이드 (79 mg, 0.87 mmol, 1.20 eq.)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 염수 30 mL로 세정하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 ((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메틸 ((R)-2-(p-톨릴)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 160 mg (44%)을 얻었다.

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, ((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메틸 ((R)-2-(p-톨릴)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (160 mg, 0.32 mmol, 1.00 eq.), 메탄올 (7 mL), (2-메틸프로필)보론산 (97 mg, 0.95 mmol, 3.00 eq.), 헥산 (7 mL) 및 1N HCl (6.3 mL, 20.0 eq.)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×7 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 10 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상, 물 (0.05% TFA) 및 ACN (35.0% ACN에서 40.0%까지 8 min); 검출기, UV 254 nm. 이것에 의해, 황백색 고체로서의 ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산 36.1 mg (31%)을 얻었다. LC-MS m/z: 395 (M+23).

실시예 96 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 1-벤조푸란-3-일메탄올을 (3-메톡시페닐)메탄올로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 16에 사용된 방법에 의해 제조된 (R)-2-(3-메톡시페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민을 출발물질로 하여, (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 제조한 것을 제외하고는, 실시예 46에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 585 (M+23).

실시예 97 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 2-메틸-2-(피롤리딘-1-일)프로판알 대신에, 2-메틸-2-(메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)프로판알을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 27에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 561 (M+23).

실시예 98 : ((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (1R)-3-페닐-1-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (821 mg, 2.76 mmol, 0.90 eq.), 다이클로로메탄 (18 mL) 및 DIEA (1.44 mL, 3.00 eq.)를 넣었다. 그 다음에, 0℃에서 교반하면서, 다이클로로메탄 (18 mL) 중의 실시예 43에서와 동일하게 조제된 tert-부틸 (3R)-3-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (779 mg, 2.78 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 물 및 염수로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 조 오일로서의 tert-부틸 (3R)-3-[([[(1R)-3-페닐-1-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로필]카르바모일]옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 0.65 g을 얻었다.

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3R)-3-[([[(1R)-3-페닐-1-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)프로필]카르바모일]옥시)메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 (650 mg, 1.29 mmol), 에테르 (10 mL) 및 (1S,2S,3R,5S)-2,6,6- 트라이메틸바이사이클로[3.1.1]헵탄-2,3-다이올 (287 mg, 1.69 mmol)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 2일간 교반하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 담황색 고체로서의 (R)-tert-부틸 3-(((((R)-3-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 190 mg을 얻었다. 이러한 물질을 실시예 28에서와 동일하게 진행시켜, ((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산을 얻었다. LC-MS m/z: 549 (M+1).

실시예 99 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 실시예 26에서와 동일하게 제조된 (1S,2R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일메틸 ((R)-3-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)카르바메이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 95에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 100 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 출발물질로서 (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 대신에 (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 89에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 101 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산

표제 화합물을 tert-부틸 (3R)-3-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]모르폴린-4-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 (2R)-2-[[(클로로카르보닐)옥시]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 한 것을 제외하고는, 실시예 98에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 102 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트로부터 실시예 89에서와 동일하게 제조된 ((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 하이드로클로라이드를 출발물질로 한 것을 제외하고는. 실시예 90에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 103 : ((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

표제 화합물을 이성질체의 혼합물로서 실시예 28 에서와 동일하게 제조하였다. 250-mL 둥근 바닥 플라스크에, ((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메틸 ((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 (500 mg, 0.75 mmol), 헥산 (15 mL), 메탄올 (15 mL), (2-메틸프로필)보론산 (230 mg, 2.26 mmol) 및 1N 염화수소 (15 mL)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 헥산 3×5 mL로 세정하였다. 메탄올층을 물 50 mL로 희석하고, 동결건조로 건조시켜, 조생성물을 얻어, 추가로 하기 조건을 사용하여 Prep-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 μm, 19*150 mm; 이동상, 물 (10 mmol/L HCOOH) 및 ACN (65.0% ACN에서 90.0%까지 10 min); 검출기, uv 254 nm. 이것에 의해, 화합물 실시예 28의 주요 이성질체 (E로 특정됨) 302 mg 및 백색 고체로서의 ((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 27.6 mg을 얻었다. LC-MS m/z: 533 (M+1).

실시예 104 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산

표제 화합물을 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 실시예 98에서와 동일하게 제조된 (R)-tert-부틸 3-(((((R)-3-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)프로필)카르바모일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 54에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 105 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸부틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-3-메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 106 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(나프탈렌-1-일)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 ((R)-2-(나프탈렌-1-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 107 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2-시아노페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 2-((R)-2-아미노-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 108 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 74에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 109 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-(p-톨릴)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 95에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 110 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 111 : ((R)-1-(((((S)-4-아크릴로일-1,1-다이옥시도티오모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (3S)-티오모르폴린-3-카르복실산 (500 mg, 3.40 mmol), DCM (15 mL), TEA (1.32 mL, 9.50 mmol) 및 Boc₂O (0.9 g, 4.1 mmol)를 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1M HCl 1×50 mL 및 염수 1×50 mL로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고체로서의 (3S)-4-[(tert-부톡시)카르보닐]티오모르폴린-3-카르복실산 0.49 g을 얻었다.

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, (3S)-4-[(tert-부톡시)카르보닐]티오모르폴린-3-카르복실산 (696.9 mg, 2.82 mmol), THF (25 mL) 및 TEA (0.47 mL,3.38 mmol)를 넣었다. 그 다음에 -10℃에서, 클로로(2-메틸프로폭시)메탄온 (0.402 mL)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하였다. 이러한 여과액에, H₂O 1.1 mL 중의 NaBH₄ (0.427 g, 11.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, H₂O 50 mL로 희석하였다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 50 mL로 추출하여, 유기상을 1M HCl 및 물로 세정하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황백색 고체로서의 tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트 0.58 g을 얻었다.

100-mL 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 (3S)-3-(하이드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트 (0.58 g, 2.49 mmol) 및 Et₂O (20 mL)를 넣었다. 그 다음에 0℃에서, m-CPBA (0.859 g)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 (S)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드 0.59 g을 얻었다.

그 다음에 표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (S)-tert-부틸 3-(하이드록시메틸)티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-다이옥사이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 36에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 451 (M+1).

실시예 112 : ((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일-4,4-다이플루오로피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-4-옥소피페리딘-1,2-다이카르복실레이트 (2.17 g, 8.43 mmol)의 용액을 넣었다. 그 다음에, -78℃에서 교반하면서, 데옥소-플루오르 (Deoxo-Fluor) (7.2 mL)를 적가하였다. 얻어진 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에 물/얼음 20 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합해, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 황색 오일로서의 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-4,4-다이플루오로피페리딘-1,2-다이카르복실레이트 1.5 g을 얻었다.

50-mL 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로푸란 15 mL, 이어서 THF 중의 LiBH₄의 2M 용액 (5.4 mL, 2.00 eq.)을 첨가하였다. 이것에 1-tert-부틸 2-메틸 (2R)-4,4-다이플루오로피페리딘-1,2-다이카르복실레이트 (1.5 g, 5.37 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, EtOAc 50 mL로 희석하여, 물 20 mL로 세정하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 tert-부틸 (2R)-4,4-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 1 g을 얻었다.

그 다음에 표제 화합물을 tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (2R)-4,4-다이플루오로-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 36에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 459 (M+23).

실시예 113 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(2,4-다이플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 591 (M+23).

실시예 114 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 67에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 579 (M+1).

실시예 115 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 52에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 116 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(p-톨릴)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 54에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 545 (M+1).

실시예 117 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

빙수욕에서 DCM (30 mL) 중의 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알 (2.3 g, 13 mmol), 2-시아노아세트산 (1.10 g, 13 mmol) 및 피롤리딘 (7.39 g, 104 mmol)의 용액에, 클로로(트라이메틸)실란 (6.58 mL, 51.9 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 진공 중에서 농축시켰다. 혼합물의 pH를 NaHSO₄ (aq)로 5 내지 6으로 조절한 다음에, DCM (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 합한 다음에, 염수 (50 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 조물질을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (800 mg)로서의 2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔산을 얻었다.

0℃에서 DCM (20 mL) 중의 2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-엔산 (342 mg TFA 염), (R)-(2-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드 (152 mg, 1.0 mmol) 및 DIPEA (780 mg, 6 mmol)의 혼합물에, BOP (442 mg, 1 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 다음에, 농축 건조시켰다. 조잔류물을 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 (230 mg)로서의 (R)-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴을 얻었다.

0℃에서 DCM (1.5 mL) 중의 비스(트라이클로로메틸) 카르보네이트 (156 mg, 0.53 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 (R)-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 (200 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (456 mg, 3.54 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여, 0℃에서 DCM (10 mL) 중의 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (221 mg, 0.59 mmol) 및 DIPEA (228 mg, 1.77 mmol)의 잘 교반된 용액에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (25 mL)으로 희석하여, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50% 내지 90% EtOAc의 그래디언트와 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (120 mg)로서의 ((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트를 얻었다. 실시예 1, 단계 6에서와 동일하게 보로네이트의 가수분해 및 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해, 무색 고체로서의 표제 화합물 78 mg을 얻었다. LC-MS m/z: 595 (M+23).

실시예 118 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-다이메틸부틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-3,3-다이메틸-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)부탄-1-아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 117에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 535 (M+23).

실시예 119 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알 대신에 4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-카르브알데히드를 사용하여, 실시예 108에서와 동일하게 제조하였다.

실시예 120 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

25℃에서 무수 아세토니트릴 (3 mL) 중의 DSC (351 mg, 1.37 mmol) 및 (R)-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-(2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르보닐)-4-메틸펜트-2-엔니트릴 (360 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에, DIPEA (407 mg, 3.15 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 물 (20 mL)로 희석하여, DCM (각각 7 mL)으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 염수 (3 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 이렇게 하여 얻어진 (R)-(1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (220 mg).

0℃에서 DCM (4 mL) 중의 (R)-(1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메틸 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (160 mg, 0.33 mmol)의 용액에, DCM (1 mL) 중의 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (117 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (127 mg, 0.99 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, DCM (20 mL)으로 희석하여, 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (100 mg, 44%)로서의 ((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메틸 ((R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바메이트 100 mg을 얻었다.

표제 화합물을 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄-1-아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 117에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 573 (M+23). 실시예 1, 단계 6에서와 동일하게 보로네이트의 가수분해 및 분취용 HPLC에 의한 정제에 의해, 무색 고체로서의 표제 화합물 43 mg을 얻었다. LC-MS m/z: 573 (M+23).

실시예 121 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-플루오로아크릴로일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실온에서 ACN (8 mL) 중의 리튬 2-플루오로아크릴레이트 (250 mg, 조제), (R)-(2-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 (300 mg, 2.6 mmol) 및 DIPEA (1 g, 7.8 mmol)의 혼합물에, PyBOP (1.62 g, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 (R)-2-플루오로-1-(2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (252 mg)을 얻었다. 실시예 117의 최종 2 단계의 절차에 따라, 무색 고체로서의 표제 화합물 84 mg을 얻었다. LC-MS m/z: 419 (M+23).

실시예 122 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-시아노페닐)에틸)보론산

(R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 4-((R)-2-아미노-2-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)벤조니트릴 하이드로클로라이드 (실시예 98의 방법에 의해 제조됨)로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28의 프로토콜에 따라, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 580 (M+23).

실시예 123 : ((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

표제 화합물을 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 67에서와 동일하게 제조하였다. LC-MS m/z: 579 (M+1). LC-MS m/z: 529 (M+1).

실시예 124 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)보론산

(R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (실시예 98의 방법에 의해 제조됨)로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28의 프로토콜에 따라, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 611 (M+1).

실시예 125 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

3,3-다이플루오로피롤리딘을 메틸 피페라진-1-카르복실레이트로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28의 프로토콜에 따라, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 570 (M+1).

실시예 126 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 2-메틸-2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)프로판알로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 28의 프로토콜에 따라, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 568 (M+1).

실시예 127 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

(R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 126의 프로토콜에 따라, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 586 (M+1).

실시예 128 : ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페라진-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

N,N-다이아이소프로필에틸아민 (2.57 mL, 14.48 mmol) 및 DMF (7 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1044 mg, 4.83 mmol)의 용액에, (E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-엔산 (1109.1 mg, 7.24 mmol), 이어서 HATU (486.6 mg, 5.79 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하여, 분배하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 tert-부틸 (3R)-4-[(E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-에노일]-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1340 mg)를 얻었다.

DCM 중의 tert-부틸 (3R)-4-[(E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-에노일]-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (1325 mg, 3.77 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.05 mL, 7.54 mmol)의 용액에, 비스(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트 (1255 mg, 4.9 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 물로 희석하여, 분배하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시켜, 농축시켰다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 tert-부틸 (3R)-4-[(E)-2-시아노-4,4-다이메틸-펜트-2-에노일]-3-[(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시카르보닐옥시메틸]피페라진-1-카르복실레이트 (318 mg)를 얻었다.

DCM (10 mL) 중의 (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (325.1 mg, 0.97 mmol) 및 트라이에틸아민 (0.27 mL, 1.94 mmol)의 용액에, DCM (5 mL) 중의 tert-부틸 (3R)-4- (R,E)-tert-부틸 4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-(((((2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)옥시)카르보닐)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (318 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (40 mL), 이어서 NaCl (aq)로 세정한 후에, 유기층을 MgSO₄로 건조시켜, 오일로 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서의 (R)-tert-부틸 4-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (134 mg)를 얻었다.

(R)-tert-부틸 4-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-5,5,7a-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페라진-1-카르복실레이트 (135 mg, 0.20 mmol)의 용액에, 다이옥산 중의 4N HCl (1.5 mL) 및 DCM (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 1N HCl (1.8 mL), 메탄올 (4 mL) 및 헥산 (4 mL)을 첨가한 후에, 아이소부틸보론산 (30.5 mg, 0.30 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 약간 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 동결건조 후에, 무색 고체로서의 ((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페라진-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산 30 mg을 얻었다. LC-MS m/z: 443 (M+1).

실시예 129 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

질소 불활성 분위기로 퍼징하여 유지되는 25-mL 3구 둥근 바닥 플라스크에, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드 (366 mg, 1.09 mmol), DCM (6 mL, 94 mmol) 및 Et₃N (441 mg, 4.36 mmol)을 넣었다. 반응물을 -60℃로 냉각시켰다. 그 다음에, -60℃에서 교반하면서, DCM (3 mL) 중의 다이트라이클로로메틸 카르보네이트 (129.4 mg, 0.44 mmol)의 용액을 적가하였다. (3aS,4S,6S,7aR)-2-((R)-1-아이소시아나토-2-페닐에틸)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤을 함유하는 얻어진 용액을 -60℃로 냉각시켰다. 그 다음에, -60℃에서 교반하면서, DCM (3 mL) 중의 tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (303 mg, 1.32 mmol)의 용액을 적가하였다. 얻어진 용액을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 3 mL를 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄 3×3 mL로 추출하였다. 유기층을 합해, 탄산나트륨 (aq.) 및 염수로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켜, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해, 황색 오일로서의 tert-부틸 2-메틸-2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 609.4 mg을 얻었다. (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하는 상기 단계를 사용하고, 실시예 28에서와 동일하게 계속하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 130 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 129에 기재된 방법에 의해 제조된 (R)-tert-부틸 2-메틸-2-(((((R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에틸)카르바모일)옥시)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하고, 실시예 67에서와 동일하게 계속하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 131 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

(2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하고, 실시예 67에서와 동일하게 계속하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 517 (M+1).

실시예 132 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

(2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하고, 실시예 28에서와 동일하게 계속하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 671 (M+1).

실시예 133 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산

실시예 52의 방법을 사용하고, (1S,2R,5R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 427 (M+23).

실시예 134 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

실시예 42의 방법을 사용하고, (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 577 (M+1).

실시예 135 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 132의 방법을 사용하고, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 555 (M+1).

실시예 136 : ((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산

실시예 131의 방법을 사용하고, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 557 (M+1).

실시예 137 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 131의 방법을 사용하고, (R)-2-페닐-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드를 (R)-2-(4-플루오로페닐)-1-((3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-트라이메틸헥사하이드로-4,6-메타노벤조[d][1,3,2]다이옥사보롤-2-일)에탄아민 하이드로클로라이드로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다. LC-MS m/z: 535 (M+1).

실시예 138 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 109의 방법을 사용하고, (1S,2R,5R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 139 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 85의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 140 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 85의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 141 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 85의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (3R,4S)-3,4-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 142 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 120의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 143 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 144 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 120의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (3R,4S)-3,4-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 145 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 28의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 146 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 28의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 147 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 28의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (3R,4S)-3,4-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 148 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 82의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 149 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 82의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 150 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 82의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (3R,4S)-3,4-다이플루오로피롤리딘으로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 151 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 120의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 2-메틸-2-모르폴리노프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 152 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 117의 첫 번째 두 단계의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 2-메틸-2-모르폴리노프로판알로 대체하여, 2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-엔산을 얻었다. 이러한 물질을 출발물질로 하여, 실시예 120 에서와 동일하게 진행시켜, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 153 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

(2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-하이드록시-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트 (문헌[Org Lett, 2007, 3029-3032]에 기재된 바와 같이 제조됨)를 DCM 중의 DAST로 처리하여, (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로-2-메틸피롤리딘-1,2-다이카르복실레이트를 얻었다. 실시예 89에서와 동일하게 에스테르를 환원시켜, (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻어, 실시예 120에서와 동일하게 계속하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 154 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 153의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 155 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 153의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 156 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 109의 방법을 사용하고, (1S,2R,5R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트를 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 157 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 28의 방법을 사용하고, tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 158 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 157의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (S)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 159 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

실시예 157의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 (R)-2-(3-플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 160 : ((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산

(2R,4S)-tert-부틸 4-플루오로-2-(하이드록시메틸)-2-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트를 출발물질로 하고, 실시예 109에서와 동일하게 진행시켜, 표제 화합물을 제조하였다.

실시예 161 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 82의 방법을 사용하고, (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 2-(하이드록시메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

실시예 162 : ((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산

실시예 161의 방법을 사용하고, 2-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판알을 2-메틸-2-모르폴리노프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 얻었다.

생물학적 실시예

실시예 1 : 면역프로테아좀 및 구성적 프로테아좀 효소 활성 분석

캘리퍼 기반(Caliper-based) 프로테아좀 분석(미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스(Caliper Life Sciences))을 이용하여, 화학식 (I)의 화합물에 대한 면역프로테아좀 LMP7/B5i 서브유닛, 면역프로테아좀 LPM2/ βli 서브유닛 및 구성적 프로테아좀 β5c 유닛의 억제를 측정하였다. LMP7 및 β5c의 경우, 시험 화합물의 연속 희석물을 실온에서 3시간 동안 인간 재조합 면역프로테아좀 또는 구성적 프로테아좀 (0.3 nM 효소)과 카르복시플루오레세인 (FAM) 표지 펩티드 기질 FAM-TYETFKSIMKKSPF-NH₂ (1 μM)와 함께 배양하였다. 이어서, 반응을 5 μM의 농도의 기지의 프로테아좀 억제제 카르필조밉을 함유하는 완충액으로 종결시켰다. LMP2의 경우, 시험 화합물의 연속 희석물을 실온에서 2시간 동안 인간 재조합 면역프로테아좀 (0.3 nM 효소)과 카르복시플루오레세인 (FAM) 표지 펩티드 기질 FAM-GLTNIKTEEISEVNLDAEFRK-NH₂ (1 μM)와 함께 배양하였다. 이어서, 반응을 6.7 μM의 농도의 기지의 프로테아좀 억제제 익사조밉(ixazomib)을 함유하는 완충액으로 종결시켰다. 반응 완충액은 20 mM Hepes pH 7.4, 0.01% 소혈청 알부민, 0.015% SDS, 0.5 mM EDTA, 1% DMSO이었다. 펩티드 절단 반응 생성물을 캘리퍼 랩칩(LabChip) 3000 상에서 정량화하였다. 각 화합물의 희석물에 대하여 억제율(%)을 계산하고, 50% 억제를 산출하는 농도를 계산하였다. 이러한 값은 IC₅₀로 나타낸다. 대표적인 화합물 번호에 대한 IC₅₀ 값이 하기에 주어진다.

실시예 2 : 프로테아좀 활성 세포의 억제

면역프로테아좀에 대한 본 명세서에 기재된 화합물의 세포 기반 효과는 프로테아좀-글로(Glo)™ 세포 기반 시약(미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가(Promega))을 사용하여 세포에서의 프로테아좀 활성의 억제를 측정함으로써 결정된다. 프로테아좀-글로™ 분석은 세포 투과성, 프로테아좀 활성 및 루시페라아제 활성에 최적화된 완충액의 특이적 발광성 프로테아좀 기질을 포함한다. 키모트립신 유사 활성(LMP7 및 β5c)의 경우, 펩티드 기질은 Suc-LLVY-아미노루시페린 (석시닐-류신-류신-발린-티로신-아미노루시페린)이다. 프로테아좀에 의한 기질의 절단으로, 프로테아좀 활성에 비례하는 발광 신호를 발생시킨다. 세포주 THP-1(면역프로테아좀이 풍부한 단구성 백혈병 세포주), 세포주 HT-29(구성적 프로테아좀이 풍부한 결장직장 선암 세포주) 및 초대 인간 말초혈액 단핵세포(primary human peripheral blood mononuclear cell; PBMC)를 사용하여 프로테아좀 활성을 평가한다. 세포를 10% 소태아 혈청(FBS)을 갖는 RPMI 1640 고 글루코스 배지 중에 웰당 10,000개의 세포로 96-웰 플레이트에 시딩한다. 화합물의 희석물을 5 μM 농도에서 시작하여 3배 희석으로 감소시켜 세포에 첨가한다. 최종 DMSO 농도는 1%이다. 농도 범위는 다양한 효력의 화합물에 대해 필요에 따라 조절된다. 화합물로 처리된 세포를 5% CO₂ 중에서 37℃에서 2시간 동안 배양한다. 2시간의 배양 시간의 종료 시에, 세포를 백색 384 웰 분석 플레이트로 옮긴다. 프로테아좀-글로™ 시약 20 μL를 각 웰에 첨가하여, 실온에서 10분간 배양한다. 플레이트를 발광 모드를 사용하여 애널리스트(Analyst) HT 기기(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))에서 리딩한다. 활성 억제율(%)을 화합물 농도의 로그 함수로서 도시한다. 이어서, IC₅₀를 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드(GraphPad Software Inc.(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재)) 제의 프리즘(Prism) 소프트웨어를 사용하여, 각 화합물에 대하여 계산한다.

실시예 3 : 항 CD3 및 항 CD28 자극된 인간 PBMC에서의 IL-2 생성

인간 전혈로부터 단리된 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 37℃에서 30분간 RPMI 1640 + 10% 소태아 혈청 중에서 시험 화합물과 함께 또는 이것 없이 전배양한다. PBMC를 2.5 ㎍/mL 플레이트 결합 항 CD3 및 1 ㎍/mL 가용성 항 CD28로 하룻밤 동안 자극하고, 상청액을 AlphaLISA IL2 분석을 위해 수집한다. IL-2 생성을 엔비전(Envision) 플레이트 리더를 사용하여 AlphaLISA(퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 신호 카운트로서 측정한다. 인간 혈액을 스탠포드 혈액 센터(Stanford Blood Center)를 통해 건강한 지원자로부터 채취한다. 혈액을 정맥천자에 의해 나트륨 헤파린 튜브에 수집하였다. 혈액을 50 mL 원추형 튜브의 피콜-히스토페이크(Ficoll-Histopaque) 상에 층을 이루고, 실온에서 20분간 2000 rpm으로 원심분리하였다. 단핵세포를 50 mL 원추형 튜브에 수집하여, 풀링하고, 1X PBS로 희석시켜, 각 튜브에 50 mL의 최종 부피로 만든다. 세포를 1500 rpm으로 5분간 펠릿화하여, 세포를 2회 세척한다. 세포를 트리판 블루(trypan blue)를 사용하여 Vi-Cell에서 계수하여, 세포수 및 생존율을 측정한다. 그 다음에 PBMC를 1 × 10⁶개 세포/mL 농도의 10% 소태아 혈청을 사용하여 RPMI 1640에 재현탁시킨다.

96-웰 폴리스티렌 플레이트를 4℃에서 하룻밤 동안 PBS 중의 2.5 ㎍/mL 항 CD3로 코팅한다. 컬럼 1의 웰을 비자극 대조군에 대해서만 PBS로 코팅한다. 시험 화합물을 100% DMSO 중에 10 mM로 용해시키고, 화합물의 1:3 연속 희석물을 DMSO 중에서 제조한다. 상기 화합물을 추가로 10% 소태아 혈청 배지를 함유하는 RPMI 중에 희석하여, 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 최종 DMSO를 0.2%로 만든다. PBMC를 화합물로 처리하기 위해, 100 μL의 1×10⁵개 세포를 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 배양한다. 이어서, 각각의 희석된 화합물 8 μL를 이중으로 대응하는 웰에 첨가하고, 2.5% DMSO를 갖는 8 μL의 배지를 대조 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃ 배양기에서 30분간 배양한다. 항 CD3 코팅 플레이트를 PBS로 2회 세척한다. 1 ㎍/mL 항 CD28을 함유하는 배지 92 μL를 비자극 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가한다. 비자극 웰에, 배지 92 μL를 첨가한다. 플레이트를 37℃, 5% CO₂ 배양기에서 하룻밤 동안 배양한다.

다음 날에, 상청액 150 μL를 AlphaLISA IL2 분석을 위해 각 웰로부터 제거한다. 제조사의 프로토콜(퍼킨 엘머)에 따라, 1X 완충액, IL2 표준물질(10배 농도), 2.5X 수용체 및 비오틴화 비드 혼합물, 2X 스트렙타비딘 공여체 비드를 제조한다. 각 웰에 2.5 μL 표준물질 또는 샘플을 첨가하고, 이어서 10 μL의 2.5X 비드를 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 알루미늄 플레이트 실러로 밀봉하여, 진탕기에서 실온에서 1시간 동안 배양한다. 스트렙타비딘 공여체 비드 12.5 μL를 암실의 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 알루미늄 플레이트 실러로 밀봉하여, 진탕기에서 실온에서 30분간 배양한다. 플레이트를 엔비전 플레이트 리더로 리딩한다.

각 화합물의 IC₅₀을 모든 화합물에 대한 10점 용량 반응 곡선으로부터 측정하고, 각 용량을 이중 웰에서 시험한다. IC₅₀은 화합물을 함유하지 않은 대조군에서의 항 CD3 + 항 CD28 자극 PBMC에 반응하여 IL-2 생성의 50% 억제에 대하여, 화합물을 함유한 항 CD3 + 항 CD28 자극 PBMC에 반응하여 IL-2 생성의 50% 억제를 나타내는 화합물의 농도를 나타내며, 곡선 피팅 소프트웨어(미국 캘리포니아주 샌디에이고 소재의 그래프패드 프리즘)를 사용하여 계산한다.

실시예 4 : 투석 시의 효소 활성의 회복

투석 분석을 화합물이 면역프로테아좀에 가역적으로 또는 비가역적으로 결합하여, 프로테아좀 활성의 가역적 또는 비가역적 억제를 일으키는지의 여부를 측정하기 위해 행한다. 비가역적 결합 형태를 나타내는 화합물은 광범위한 투석 후 효소 활성의 유의한 복귀를 나타내지 않을 것이다. 투석 중 장기간에 걸친 프로테아좀 활성의 부분적 또는 완전한 회복은 가역적 공유 결합의 형성으로 인한 느린 오프-속도 동태를 나타낸다. 빠른 가역적 화합물의 경우, 투석 시 프로테아좀 활성의 완전한 회복이 관찰될 것이다.

면역프로테아좀을 함유하는 용액을 본 명세서에 기재된 화합물(시험 화합물) 또는 (S)-4-메틸-N-((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노-아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드(기준 화합물), 면역프로테아좀 서브유닛의 촉매 트레오닌을 표적으로 하는 면역프로테아좀의 비가역적 공유 결합 억제제(문헌[Kuhn, D. J., et al. 2007. Potent activity of carfilzomib, a novel, irreversible inhibitor of the ubiquitin-proteasome pathway, against preclinical models of multiple myeloma. Blood, 110(9), 3281-3290] 참조)와 함께 배양한다. 전배양 후에, 면역프로테아좀 및 시험 화합물 또는 기준 화합물을 함유하는 용액을 50 mM Hepes pH 7.5, 0.1% 소혈청 알부민, 5 mM 염화마그네슘, 1 mM 다이티오트레이톨 및 0.01% 트리톤(Triton) X-100의 완충액 중에서 실온에서 1일, 2일 및 3일간 투석하되, 투석 완충액을 1일 2회 교체한다. 투석 후, 효소 활성을 캘리퍼 기반 프로테아좀 활성 분석(미국 매사추세츠주 홉킨턴 소재의 캘리퍼 라이프 사이언스)을 이용하여 측정한다. 시험 또는 기준 화합물을 함유하는 용액의 활성 레벨을 또한 투석 완충액을 1일 2회 교체하면서 1일, 2일 및 3일간 투석한 대조군 샘플(즉, 억제제 비함유 프로테아좀 용액)과 비교한다.

실시예 5 : 세포 내 결합의 내구성

프로테아좀 억제제의 결합 내구성을 워시-아웃 분석 및 프로테아좀-글로™ 시약 키트를 사용하여 세포에서 평가한다. THP-1 세포, HT-29 세포 또는 PBMC를 8배 희석 계열의 억제제와 함께 2시간 동안 배양하였다. 2시간의 배양 후에, 세포를 3회 원심분리, 이어서 배지 중에서의 재현탁을 이용하여 세척한다. 억제제 워시아웃 후에, 세포를 30분, 4시간 또는 18시간 동안 배양하기 위해 복귀시킨다. 이어서, 세포를 백색 384 플레이트로 옮기고, 프로테아좀-글로™ 시약 20 μL를 각 웰에 10분간 첨가한다. 그 다음에, 플레이트를 발광 모드를 사용하여 애널리스트 HT 플레이트 리더에서 리딩한다. 활성 억제율(%)을 화합물 농도의 로그 함수로서 도시한다. 이어서, IC₅₀를 그래프패드 제의 프리즘 소프트웨어를 사용하여, 각 화합물에 대하여 계산한다.

실시예 6 : 결합의 생화학적 내구성

프로테아좀 억제제의 결합의 내구성을 정제된 구성적 프로테아좀 및 면역프로테아좀, 및 프로-사이즈(Pro-CISE)로 불리는 ELISA 기반 활성 부위 점유 분석을 사용하여 세포에서 평가한다. 여기서, 활성 부위 내의 시험 화합물의 점유율을 프로테아좀에 대한 고친화성 프로브의 결합을 저해함으로써 시간 의존적으로 측정한다. 20 mM 트리스-HCl pH 8, 0.5 mM EDTA, 0.03% SDS의 완충액을 초기 단계에 사용한다. 200 nM 시험 화합물을 실온에서 1시간 동안 60 nM 프로테아좀과 함께 배양하여, 화합물 결합을 촉진시킨다. 그 다음에, 혼합물을 50배 희석하고, 희석 후 1, 3, 6 및 24시간 후에 고 농도의 5 μM 비오틴화 프로테아좀 활성 결합 프로브(PABP)를 첨가한다(문헌[Kirk et al. Meth Mol Biol 1172:114 (2014)] 참조). 프로브를 시험 분자의 해리 후에 이용가능하게 되는 임의의 프로테아좀 부위에 비가역적으로 결합하여, 시험 화합물의 내구성의 리드아웃을 제공할 것이다. 본 절차의 ELISA 단계는 인산염 완충 식염수, 1% 소혈청 알부민, 0.1% 트윈(Tween)-20의 완충액을 사용한다. 스트렙타비딘 코팅 ELISA 플레이트를 ELISA 완충액으로 사전 블로킹하고, 완충액을 제거하여, 다음을 첨가한다: 20 μL ELISA 완충액, 20 mM 트리스 HCl pH 8.0 중의 70 μL 8M 구아니딘 HCl (0.5 mM EDTA 함유), 및 PABP 처리된 프로테아좀 샘플 10 μL. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 배양한다. 플레이트를 세척하고, 서브유닛 선택적 면역 또는 구성적 일차 항체와 함께 4℃에서 하룻밤 동안 배양하고, 세척하고, 이차 항체와 함께 실온에서 2시간 동안 배양하고, 세척하고, 슈퍼시그널 ELISA 피코 키트(SuperSignal ELISA Pico Kit) 용액을 사용하여 검출하고, 발광을 퍼킨 엘머 엔비전 상에서 검출한다. 각 시점에서의 점유율(%)을 시험 화합물이 없는 조건(최대 신호) 또는 프로테아좀이 없는 조건(최소 신호)에 대한 정규화에 의해 측정하고, 화합물 해리 반감기(t_1/2)는 경시 변화를 1상 지수함수적 감쇠(exponential decay)에 피팅하여 측정한다.

전술한 개시 내용은 명확성 및 이해를 목적으로, 실례 및 예로서 다소 상세하게 설명되었다. 변경 및 수정이 첨부된 청구범위의 범위 내에서 실시될 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 설명은 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명을 참조하지 않고 결정되어야 하지만, 대신에 하기의 첨부된 청구범위를 참조하여 그러한 청구범위가 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 결정되어야 한다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:

(I)
상기 식에서,
W는 -O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c)이고;
P는 -알킬-N(R)-, -알킬-(C₃-C₆)사이클로알킬-N(R)-, -알킬-O-알킬-N(R)-,
또는
이며;
Z 및 Z¹은 독립적으로 공유 결합, -알킬-, -알킬-O-, -알킬-N(R)- 또는 -알킬-O-알킬-이되, 단, Z는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에서 고리 A에 연결되고;
고리 질소 원자가 도시된 고리 A는 임의로 치환된 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 4원 내지 10원 헤테로사이클릴이며;
고리 질소 원자 및 고리 Y¹ 원자가 도시된 고리 J는 포화 4원 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
Y¹은 C 또는 N이며;
Z²는 공유 결합 또는 N(R)이되, 단, 고리 J의 Y¹이 질소이면, Z²는 공유 결합이고;
각 R은 독립적으로 수소 또는 알킬이며;
Q는 -C(=O)- 또는 -S(=O)₂-이고;
R^8a는 수소, 할로겐 또는 시아노이며;
R^8b는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이거나;
R^8a 및 R^8b는 함께, 결합을 형성하고;
R^8c는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며;
R^b1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R^b2 및 R^b3는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나;
R^b2 및 R^b3는 이들이 부착된 것으로 도시된 붕소 원자와 함께, 환상 보론산 에스테르를 형성한다.
제1항에 있어서,
W는 -O-P-Q-C(R^8a)=C(R^8b)(R^8c)이고;
P는
이고;
Z는 -알킬- 또는 -알킬-O-알킬-이되, 단, Z는 고리 질소 원자에 인접한 탄소 원자에서 고리 A에 연결되며;
고리 질소 원자가 도시된 고리 A는 임의로 치환된 포화 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 4원 내지 10원 헤테로사이클릴이고;
Q는 -C(=O)-이며;
R^8a는 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R^8b는 수소; -N(알킬)(할로알킬), -N(알킬)₂ 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬; 및 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 헤테로사이클릴이거나;
R^8a 및 R^8b는 함께, 결합을 형성하며;
R^8c는 수소 또는 알킬이고;
R^b1은 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬이며;
R^b2 및 R^b3는 각각 수소인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
P의 상기 -알킬-N(R)-은

이고;
P의 상기 -알킬-O-알킬-N(R)-은

이며;
P의 상기
은

이고;
P의 상기
은

인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
P는
인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제4항에 있어서,
고리 A는

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
또는
인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제4항에 있어서,
P의 Z는 -알킬-O-알킬- 또는 -알킬-인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서,
P의 Z는 -(CH₂)_1-4-O-(CH₂)_1-4- 또는 -(CH₂)_1-4-인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제7항에 있어서,
P의 Z는 -(CH₂)₂-O-(CH₂)₂-, -(CH₂)₂- 또는 -(CH₂)-인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제6항에 있어서,
P의 Z는 -알킬-인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제9항에 있어서,
P의 Z는 -(CH₂)-인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제9항에 있어서,
Q는 -C(=O)-인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제11항에 있어서,
R^8a는 수소 또는 시아노이고;
R^8b의 상기 임의로 치환된 알킬은,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로부터 선택되고;
R^8b의 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릴은,

,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로부터 선택되는 것인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제12항에 있어서,
R^8b는 H, 또는 -N(알킬)(할로알킬), -N(알킬)₂ 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 임의로 치환되는 알킬이고;
R^8c는 H인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제13항에 있어서,
R^8b는 아이소프로필, t-부틸, -C(CH₃)₂-N(CH₃)-CH₂CF₃, -CH₂-N(CH₃)₂, -C(CH₃)₂-N(CH₃)-CH₂-CHF₂,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 알킬인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제14항에 있어서,
R^8b는
인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
R^b1은 임의로 치환된 알킬이며, 여기서 임의의 치환기는 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서,
상기 R^b1은 비치환된 알킬, 또는 화학식 -(CH₂)_1-2-R" (여기서, R"은 각각, 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 시아노 및 -S(=O)₂-알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴임)의 치환된 알킬인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서,
R^b1은 -CH₂CH(CH₃)₂, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂-페닐, -CH₂CH₂-페닐, -CH₂-톨릴, -CH₂-메톡시페닐, -CH₂-클로로페닐, -CH₂-플루오로페닐, -CH₂-트라이플루오로메틸페닐, -CH₂-벤조푸라닐, -CH₂-나프틸, -CH₂-시아노페닐, -CH₂-다이플루오로페닐 및 -CH₂-페닐-S(=O)₂-CH₃로부터 선택되는, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제16항에 있어서,
R^b2 및 R^b3는 각각 H인, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
((R)-1-(3-(((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산;
((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산; 및
((1R)-1-(3-(1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)프로판아미도)-2-페닐에틸)보론산;
이의 개별 E 또는 Z 이성질체; 및/또는
상술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서,
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-1-아크릴로일피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((1R,2S,5S)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피페리딘-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(피롤리딘-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1R,2R,5S)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2S,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-시아노-4-메틸펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,5S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-5-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-메톡시페닐)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-메톡시페닐)에틸)보론산;
((R)-2-(4-클로로페닐)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((2,2-다이플루오로에틸)(메틸)아미노)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)아제판-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-((E)-4-(다이메틸아미노)부트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(부트-2-이노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일-4,4-다이플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-4-아크릴로일모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(3-메톡시페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(메틸(2,2,2-트라이플루오로에틸)아미노)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-4-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-((Z)-2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-페닐프로필)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3-메틸부틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2-시아노페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((S)-4-아크릴로일-1,1-다이옥시도티오모르폴린-3-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-아크릴로일-4,4-다이플루오로피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-아크릴로일-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(p-톨릴)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-3,3-다이메틸부틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-3-(4-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-일)아크릴로일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-플루오로아크릴로일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-시아노페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((1S,2R,5R)-3-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(4-(메톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-((E)-2-시아노-4,4-다이메틸펜트-2-에노일)피페라진-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(벤조푸란-3-일)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-((3S,4R)-3,4-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-(2-시아노-4-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((2R,4S)-1-아크릴로일-4-플루오로-2-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐에틸)보론산;
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-(3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)-4-메틸펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산; 및
((R)-1-(((((R)-1-(2-시아노-4-메틸-4-모르폴리노펜트-2-에노일)-2-메틸피페리딘-2-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-(4-플루오로페닐)에틸)보론산;
이의 개별 E 또는 Z 이성질체; 및/또는
상술한 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는, 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
삭제
제1항 및 제20항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효한 양을 포함하는 자가면역 질환, 염증성 질환 및 혈액 질환으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제학적 조성물.
제23항에 있어서,
상기 질환은 루푸스, 류머티스성 관절염, 경피증, 강직성 척추염, 뒤시엔느형 근디스트로피(Duchene muscular dystrophy; DMD), 베커형 근디스트로피(Becker muscular dystrophy; BMD), 특발성 염증성 근육병증(IIM), 다발성 근염, 산발성 봉입체 근염, 피부근염, 면역매개성 괴사성 근육병증(IMNM), 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환, 베체트병(
), 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 기관지염, 결막염, 췌장염, 담낭염, 기관지확장증, 대동맥 판막 협착증, 재협착, 섬유증, 감염증, 허혈, 심혈관 질환, 간염, 간경변, 지방성 간염, 만성 간염, 알츠하이머병(Alzheimer's Disease; AD), 근위축성 측삭경화증(ALS), 헌팅턴병(Huntington's disease), 봉입체 근염, 근원섬유 근육병증(myofibrillar myopathy), GVHD 및 다발성 골수종으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
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