KR102519776B1 - 류마티스 관절염의 진단 및 발병 예측용 바이오마커 - Google Patents

류마티스 관절염의 진단 및 발병 예측용 바이오마커 Download PDF

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Abstract

본 발명은 류마티스 관절염의 진단 및 발병 예측을 위한 지질 바이오마커들에 관한 것으로, 본 발명에서 지질체(lipidomics) 분석을 통해 선발한 지질 바이오마커들은 골관절염과 활동성 류마티스 관절염을 구분할 수 있고, 류마티스 관절염 전단계 환자에게서 추후 류마티스 관절염이 실제로 발병한 환자에 특이적으로 발현 수준이 변화하므로, 이를 류마티스 관절염의 진단 용도 및 류마티스 관절염 발병 예측 용도로 용이하게 활용할 수 있는 효과가 있다.

Description

류마티스 관절염의 진단 및 발병 예측용 바이오마커{BIOMARKERS FOR DIAGNOSING AND PREDICTING RHEUMATOID ARTHRITIS}
본 발명은 류마티스 관절염의 진단 및 발병 예측을 위한 지질 바이오마커들에 관한 것이다.
지질체학(Lipidomics)은 생체 내에서 발생하는 여러 지질체군(lipidome)들의 대사과정에서 생기는 총체적인 현상 및 변화를 정성 및 정량하여 그 생물학적, 생화학적 중요성을 알아내는 것에 초점을 맞춘 학문 분야로써, 각 종 질환관련 표지물질(biomarker)을 찾는 연구에도 그 목적을 두고 있다. 특히, 최근 전자분무이온화-탠덤질량 분석법(ESI-MS-MS)의 비약적인 발전으로, 지질 분자들의 구조적 분석이 가능하게 되었고, 샷건 지질학(shotgun lipidomics) 분야가 생물학적 조직의 분석에도 활용될 수 있다.
한편, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, 이하 RA)은 대표적인 자가면역질환으로, 관절 주위를 둘러싸고 있는 활막이라는 조직의 염증 때문에 일어나며, 전체 인구의 약 1~2% 가량에서 발병하는 것으로 알려진 질환이다 (Alamanosa and Drosos, Autoimmun. Rev., 4:130-136 (2005)). 류마티스 관절염의 발병은 유전적-환경적 인자가 작용하며, 유전적인 요인이 대략 60% 정도 기여하는 것으로 알려져 있다. 초기 류마티스 관절염은 처음에 더 작은 관절, 예컨대 손목, 손, 발목 및 발의 관절에 영향을 미치며 질환이 진행됨에 따라, 어깨, 팔꿈치, 무릎, 둔부, 턱 및 목의 관절들에도 영향을 나타낼 수 있으며, 질병활성도(disease activity)가 조절되지 않으면 시간 경과에 따라 비가역적 관절변형과 장애가 발생한다. 또한, 관절 내 부위 또는 관절 주변 부위에만 영향을 미치는 다른 관절염 상태들과는 달리, 류마티스 관절염은 피부, 혈관, 심장, 폐 및 근육을 포함하는 신체에 걸쳐 관절 외 조직에서 염증을 야기할 수 있는 전신성 질환이다.
류마티스 관절염을 진단하기 위한 종래의 방법은 크게 세 가지로 구분할 수 있다. 먼저, 대부분의 류마티스 관절염(RA)의 경우 병력 조사와 촉진 등을 통하여 관절 부위의 붓기, 온도, 움직임의 제한 정도를 확인하고 지속적인 피로감 혹은 피부 밑의 결절이나 림프를 조사하는 임상 증상에 의존하고 있으나 이미 관절의 파괴가 상당히 진행된 후 진단이 내려지게 되는 한계가 있다. 두 번째로 혈액 검사가 있으며, 이는 크게 1) 류마티스양 인자 (Rheumatoid factor, RF) 검사와 2) 항 시트룰린화 단백질 항체 검사 (Anti-citrullinated protein antibodies(ACPA) test)가 있다. 류마티스 관절염의 혈청학적 표지자로서 류마티스양 유사인자(Rheumatoid factor, RF)가 국제적 진단 기준인 미국류마티스학회(American College of Rheumatology, ACR)의 진단기준에 포함되어 있기는 하나, RF는 류마티스 관절염 환자의 20%에서 병의 진행과정 내내 음성을 보여 민감도에 문제가 있으며, 다른 류마티스 질환이나 만성 염증, 악성종양, 심지어 일부 건강한 사람의 약 10%에서도 나타나 정확도 및 특이도가 낮은 문제점이 있다. 또한 ACPA 검사는 RF 검사의 낮은 정확도를 대체하기 위하여 개발된 검사법으로서 혈액 내의 특정한 단백질 항체를 검사하는 방법이지만, 이 방법 역시 전체 RA 환자 중 67% 정도에서만 양성 반응을 보여서 그 정확도가 그다지 높지 않은 문제점을 안고 있다. 세 번째로, 영상 진단법이 있으며, 보다 구체적으로는 RA 환부 주변의 초음파 검사, MRI 검사 등을 통하여 RA를 진단하는 것으로서, RA 진행 정도 및 환부의 변형 등에 대한 자세한 정보를 얻을 수 있으나 고비용이며 특정한 장비와 전문가가 있는 특정 병원으로 가야만 되는 불편함이 있다.
발병이 시작되면 꾸준히 악화되고 관절에 심각한 염증과 통증이 증가하는 류마티스 관절염은 적절한 치료 방법이 없기 때문에 초기 진단이 매우 중요하나 아직까지 류마티스 관절염의 발병 및 진행 정도를 진단하는 기술 또한 미흡하여 이에 대한 연구 및 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적의 달성을 위해, 본 발명은 아실 카르니틴, 디아실글리세롤, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는, 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아실 카르니틴, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 지질체(lipidomics) 분석을 통해 선발한 지질 바이오마커들은 골관절염과 활동성 류마티스 관절염을 구분할 수 있고, 류마티스 관절염 전단계 환자에게서 추후 류마티스 관절염이 실제로 발병한 환자에 특이적으로 발현 수준이 변화하므로, 이를 류마티스 관절염의 진단 용도 및 류마티스 관절염 발병 예측 용도로 유용하게 활용할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 류마티스 관절염(RA)의 질병 경과에 따른 혈청 내 지질 대사 특성을 확인한 도이다:
A: OA, 전임상 RA, 활동성 RA(active RA) (치료 전), 치료 후 RA, 지속적으로 완화된 RA 군 시료에서 확인된 지질의 정규화된 강도;
B: OA, 전임상 RA 및 활동성 RA 군에 의해 수립된 PLS-DA 2D 점수 플롯 (Q2=-0.02);
C: OA 및 활동성 RA에 의해 수립된 모델 유래 PLS-DA 2D 점수 플롯 (Q2=0.00466);
D: OA 및 전임상 RA에 의해 수립된 모델 유래 PLS-DA 2D 점수 플롯 (Q2=-0.0904);
E: 전임상 RA 및 활동성 RA에 의해 수립된 모델 유래 PLS-DA 2D 점수 플롯 (Q2=-0.363);
F: 지질 ontology enrichment 분석으로 얻은 heatmap으로 입증된 4가지 지질 관련 경로의 발현 수준;
G: t-test (p-value <0.05, FDR ≤0.25) 유래, OA와 활동성 RA를 구별할 수 있는 6개의 지질 바이오마커; 및
H: OPLS-DA 2D 점수 플롯 (|r| >0.5) 유래, 전임상 RA 단계의 환자와 나중에 RA로 발병하는 환자를 구별할 수 있는 12개의 지질 바이오마커.
도 2는 OA 및 활동성 RA를 구별하기 위한 바이오마커 후보의 OPLS-DA 모델 및 ROC 커브에 대한 교차 검증을 나타낸 도이다:
A: OPLS-DA 모델에 대한 교차 검증;
B: t-test 및 OPLS-DA 모델로부터 얻은 15 개의 바이오마커에 의해 추론된 ROC 곡선; 및
C: OPLS-DA 모델로부터 얻은 12개 바이오마커에 의해 추론된 ROC 커브.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명을 테스트하기 위한 실행에서 사용될 수 있지만, 바람직한 재료 및 방법이 본원에서 기술된다.
본 발명에서 지질 표기는 지질체학(Lipidomics)에서 세계 응용화학, 생화학, 분자생물학 표준에 따른 시스템 이름 및 공통 이름(IUPAC-IUBMB)에 따라 표기하였다.
일 측면에서, 본 발명은 아실 카르니틴(acyl carnitine, CAR), 디아실글리세롤(diacylglycerol, DG), 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC) 및 에테르-가교 LPC(ether-linked LPC, LPC O)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는, 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 디아실글리세롤은 36:2이며, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이고, 및 에테르-가교 LPC는 16:1, 18:0 또는 18:1일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 지질 바이오마커 조성물은 골관절염 및 활동성 류마티스 관절염을 감별할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 아실 카르니틴, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이며, 및 에테르-가교 LPC는 18:0 또는 18:1일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 마커는 류마티스 관절염 전-단계(pre-clinical RA)의 개체에서 류마티스 관절염 발병을 예측할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "바이오마커(biomarker)"는 단백질이나 DNA, RNA, 대사물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표를 의미하고, 바이오마커를 활용하면 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을 객관적으로 측정할 수 있다. 암을 비롯해 뇌졸증, 치매 등 각종 난치병을 진단하는데 바이오마커가 활용되고 있으며, 본 발명에 있어서는 류마티스 관절염의 발병을 진단하거나, 골관절염과 구별하는데 이용될 수 있다. 또한, 신약개발과정에서 바이오마커를 활용할 수 있고, 이를 통해서 신약의 안전성을 확보할 수 있고 신약 개발 과정에서 소요되는 비용을 절감할 수 있는 효과도 얻을 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물을 포함하는, 류마티스 관절염 진단용 키트에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물을 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측용 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 키트는 대상체 또는 환자로부터 생체 시료를 수집하기 위한 도구 및/또는 시약 뿐 아니라 그 시료로부터 지질을 분리하기 위한 도구 및/또는 시약을 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 "류마티스 관절염 진단용 키트" 또는 "류마티스 관절염 발병 예측용 키트"는 본 발명의 류마티스 관절염 진단용 조성물 또는 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물이 포함된 키트를 의미한다. 따라서, 상기 표현 "키트"는 "조성물"과 서로 교차 또는 혼용하여 사용이 가능하다. 본 명세서에서 용어 "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는 지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)(예컨대, 전-류마티스 관절염 또는 활동성 류마티스 관절염 상태의 동정, 류마티스 관절염의 단계 결정 또는 치료에 대한 류마티스 관절염의 반응성 결정)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링 하는 것)을 포함한다.
본 발명에서 용어 "진단용 바이오 마커, 진단하기 위한 바이오 마커 또는 진단 마커(diagnosis marker)" 또는 "류마티스 관절염 발병 예측용 마커"란 류마티스 관절염 발병 여부를 정상 조직, 또는 골관절염과 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 정상 대조군 또는 골관절염 군에 비하여 류마티스 관절염이 발병한 군에서 발현이 증가 또는 감소하는 양상을 보이는 지질과 같은 유기 생체 분자 등을 포함한다. 본 발명의 목적상, 상기 류마티스 관절염 진단 바이오 마커는 CAR 18:0, DG 36:2, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 18:2, LPC 18:3, LPC 20:1, LPC 20:2, LPC 20:3, LPC 20:4, LPC 20:5, LPC 22:6, LPC O-16:1, LPC O-18:0 및 LPC O-18:1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고, 류마티스 관절염 발병 예측용 마커는 CAR 18:0, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 18:2, LPC 18:3, LPC 20:2, LPC 20:3, LPC 20:4, LPC 20:5, LPC 22:6, LPC O-18:0 및 LPC O-18:1으로서, 류마티스 관절염에서 특이적으로 발현 정도가 변화하는 지질이다. 이러한 마커들은 이들 마커들이 둘 이상 포함된 복합 마커인 것이 바람직하다.
일 측면에서, 본 발명은 (a) 검사 대상체로부터 분리한 생물학적 시료에서 아실 카르니틴, 디아실글리세롤, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (b) 대상체의 시료에서 지질의 발현 수준이 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되는 경우 상기 대상체를 류마티스 관절염 환자로 판단하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 대조군 대상체는 정상인 대상체 또는 골관절염 환자일 수 있다.
일 구현예에서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 디아실글리세롤은 36:2이며, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이고, 및 에테르-가교 LPC는 16:1, 18:0 또는 18:1일 수 있다.
일 구현예에서, 대상체의 시료에서 아실 카르니틴 18:0, 디아실글리세롤은 36:2, 리소포스파티딜콜린 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6, 및 에테르-가교 LPC 16:1, 18:0 또는 18:1의 농도가 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되면 대상체가 활동성 류마티스 관절염 환자인 것으로 판단할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 방법에 의해 골관절염 및 활동성 류마티스 관절염을 감별할 수 있다.
일 구현예에서, 생물학적 시료는 혈액 또는 혈청일 수 있다.
일 구현예에서, 지질 바이오마커의 시료 내 발현 수준 (농도)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 지질을 측정하는 방법은 질량분석법(mass spectrometry), 질량 분광측정법에 대한 연성 이온화 기술, 예컨대 전기분무 이온화 (ESI) 및 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 (MALDI)를 포함한 분광측정 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일 측면에서, 본 발명은 (a) 검사 대상체로부터 분리한 생물학적 시료에서 아실 카르니틴, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (b) 대상체의 시료에서 지질의 발현 수준이 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되는 경우 상기 대상체에서 류마티스 관절염이 발병할 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 대조군 대상체는 류마티스 관절염이 발병하지 않은 정상인 대상체일 수 있으며, 류마티스 관절염이 임상적으로 발병하지 않은 대상체일 수 있고, RF 또는 ACPA가 양성이나, 류마티스 관절염이 임상적으로 발병하지 않은 대상체일 수 있다.
일 구현예에서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이며, 및 에테르-가교 LPC는 18:0 또는 18:1일 수 있다.
일 구현예에서, 대상체의 시료에서 아실 카르니틴 18:0, 리소포스파티딜콜린 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6, 및 에테르-가교 LPC는 18:0 또는 18:1의 농도가 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되면 대상체에서 류마티스 관절염이 발병할 것으로 판단할 수 있다.
일 구현예에서, 류마티스 관절염의 발병은 류마티스 관절염 전-단계(pre-clinical RA)에서 활동성 류마티스 관절염으로 발달하는 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "검출" 또는 "측정"은 검출 또는 측정된 대상의 농도를 정량하는 것을 의미하며, 측정하는 것" 또는 "측정"은 시료 내에서 주어진 물질의 정성적 또는 정성적 농도 수준의 도출을 포함하여, 이러한 물질의 존재, 부재, 수량 또는 양 (유효량일 수 있음)을 평가하는 것, 또는 달리 대상체의 임상 파라미터의 값 또는 카테고리화를 평가하는 것을 의미한다.
본 발명에서, 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 전처리되지 않거나 또는 미분획된 시료 상에서 수행할 수 있으며, 대상체로부터 수득된 전처리하지 않거나 미분획된 시료 중에서의 지질 바이오마커의 수준을 결정할 수 있다.
본 발명에서, 바이오마커의 수준을 결정하는 것은 정량적 또는 반정량적일 수 있다. 일부 실시예에서, 정량적 결정은 하나 이상의 지질 대사물의 절대적 양 또는 농도 (발현 수준)를 결정하는 것을 포함할 수 있다. 또한, 정량적 결정은 하나 이상의 다른 대사물을 기준으로 하여 하나 이상의 지질 대사물의 상대적 양 또는 농도를 결정하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어, "대상체" 또는 "환자"는 인간, 유인원, 원숭이, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다. 아울러, 본 발명에서는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 발명에서 용어, "생물학적 시료(샘플)"는 대상 또는 환자로부터 얻은 생물학적 시료를 의미하며, 진단 또는 모니터링 검정에 사용될 수 있는 유기체로부터 수득된 각종 시료 유형을 포괄한다. 상기 용어는 생물학적 기원의 혈액 및 기타 액상 시료, 고형 조직 시료, 예컨대 생검 표본, 또는 그로부터 및 그의 자손으로부터 유래된 조직 배양물 또는 세포를 포괄한다. 상기 용어는 구체적으로, 임상 시료를 포괄하고, 세포 배양 중인 세포, 세포 상등액, 세포 용해물, 혈청, 혈장, 뇨, 양수, 생물학적 유체 및 조직 시료를 추가로 포함한다. 상기 용어는 또한, 시약으로의 처리와 같은 조달, 가용화, 또는 특정 성분에 대한 강화 후 어떠한 방식으로든 조작된 시료를 포괄한다. 본 발명의 일 실시예에서는 혈액 또는 혈청을 시료로 하였다.
생물학적 시료는 대상체의 체액 또는 신체 조직의 시료일 수 있다. 예를 들어, 생물학적 시료는 대상체로부터의 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 담즙, 뇨, 대변 또는 뇌척수액의 시료, 또는 대상체로부터의 세포, 조직 또는 기관으로부터 유래된 시료일 수 있다. 많은 실시예에서, 혈액, 혈장 또는 혈청을 생물학적 시료로서 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 생물학적 시료를 수득하기 위한 각종 기술이 이용 가능하다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 류마티스 관절염 환자 혈청 수집
표 1의 류마티스 관절염 환자 (Active RA), 골관절염 환자(osteoarthritis, OA) 및 전-임상 류마티스 관절염 (Pre-clinical RA) 단계의 환자 (혈액검사에서 CCP 항체와 류마티스양인자의 역가가 정상 상한치의 3배 이상인 경우)의 혈청을 수집하여 지질을 분리하였다. 구체적으로, 연구 참여자들은 RA 환자, 전임상 RA 및 OA 환자로 구성된, CIRAD (Center for Integrative Rheumatoid Transcriptomics and Dynamics) 코호트에 등록되었으며 (2015 년), RA 환자는 2010 ACR / EULAR RA 분류 기준 (6)을 충족하고, 전임상 RA 환자는 2010 ACR / EULAR 분류 기준은 아직 충족하지 못하지만 RF 및/또는 ACPA가 정상 한도의 3 배 이상 증가한 것으로 나타난 관절통이 있는 단계로 정의되었다. 이 환자들은 2021년 3월까지 확실히 RA가 발생했는지 추적 관찰되었다. 코호트 등록시 각 참여자들로부터 혈청을 수집하였으며, RA 환자의 경우 6개월마다 혈청을 수집하여 보관하였다. 치료 결과에 따른 지질체 변화를 확인하기 위해, 기준 선에서 중증도의 질병 활성도 (DAS28 >3.2)을 가진 42명의 환자들을 선택하였고, 이들의 혈청 시료는 기준선 및 DMARDs(disease modifying anti-rheumatic drugs)를 처리하고 6개월 후 각각 수집하였다. 또한, 질병 단계에 따른 지질체 프로파일의 차이를 확인하기 위해, 12개월 동안 3회 연속 측정시 DAS28 ≤ 2.6인 환자로 정의된, 지속적인 관해 상태에 있는 19명의 RA 환자를 선택하였다. 또한, DMARDs 또는 지질 강하제를 투여받지 않은 18명의 전-임상 RA 환자를 선택하였다. 연령 및 성별이 매치된 OA 환자들은 대조군으로서 선택되었다.
Pre-clinical RA (n = 18) Active RA
(n = 42)		 RA in SR
(n = 19)		 OA
(n = 49)		 P
Female, n (%) 15 (83.3%) 37 (88.1%) 16 (84.2%) 43 (87.8%) 0.941
Age 52.1 ± 9.8 56.6 ± 12.7 55.5 ± 9.2 54.7 ± 11.2 0.836
BMI, kg/m2 23.2 ± 2.4 22.7 ± 2.8 22.1 ± 2.4 23.1 ± 3.3 0.945
RA duration, yr 8.9 ± 8.7 9.0 ± 9.9 0.955
Laboratory Findings
ESR, mm/hr 12.2 ± 13.1 28.4 ± 19.2 8.0 ± 6.9 7.6 ± 5.6 <0.001
CRP, mg/dl 0.2 ± 0.3 1.1 ± 1.1 0.2 ± 0.2 0.2 ± 0.5 0.004
Albumin, g/L 4.4 ± 0.2 4.1 ± 0.4 4.2 ± 0.2 4.4 ± 0.2 0.633
Hemoglobin 14.4 ± 6.2 12.5 ± 1.1 12.9 ± 1.2 13.5 ± 1.2 0.846
DAS28 - 4.7 ± 1.0 1.7 ±0.7 - <0.001
MTX - 26 (61.9%) 15 (78.9%) - 0.309
HCQ - 14 (33.3%) 10 (52.6%) - 0.104
SSZ - 5 (11.9%) 3 (15.8%) - 0.705
LEF - 14 (33.3%) 10 (52.6%) - 0.208
Biologics - 7 (16.7%) 6 (31.6%) - 0.318
(ACPA: anti-citrullinated peptide antibody; BMI: body mass index; CRP: c-reactive protein; ESR: erythrocyte sedimentation rate; DAS28: disease activity score in 28 joints; HCQ: hydroxychloroquine; MTX: methotrexate; LEF: leflunomide; RF: rheumatoid factor; SR: sustained remission; 및 SSZ: sulfasalazine)
실시예 2. 류마티스 관절염 단계별 특이적 지질 바이오마커 선발
2-1. 혈청 내 지질 분리 및 지질체 분석
MTBE(tert-methyl butyl ether) 방법을 이용하여 상기 실시예 1에서 각 군의 환자들로부터 수집한 혈청에서 지질을 추출하고 질량분석법(mass spectrometry)-기반 지질체(Lipidomics) 분석을 시행하였다. 구체적으로, 가드 컬럼 (2.1×5 mm, 1.7 μm)과 연결된 C18 컬럼 (2.1×100 mm, 1.7 μm)이 장착된 UPLC 시스템 상에서 지질을 분리하였으며, 데이터를 수집하였다. 데이터 전처리를 위해, 수집한 데이터를 MS-DIAL ver 4.38으로 가져왔으며, 배치 효과(Batch effects)는 LOESS(locally estimated scatterplot smoothing) 알고리즘으로 제거하였다. 피크 참조(peak annotation) 후, QC(quality control) 시료의 RSD(relative standard deviation, %)가 >30%일 때 신뢰할 수 없는 지질을 제거하였다. 참조된 지질을 MS-DIAL의 LipidBlast database의 데이터와 일치하는 전구체 이온 m/z값 및 프로덕트 이온 패턴에 기반하여 추정적으로 식별하였다. MSI(metabolomics standards initiative) 1으로서 지질 식별의 신뢰도를 높이기 위해, 식별한 지질 목록을 머무름 시간(retention time)을 포함하는 in-house 지질 라이브러리로 확인하였다.
그 결과, 데이터 전처리 및 지질 식별 후에, 12가지 지질 서브클래스에 해당하는 238개의 개별 지질을 얻었다. 통계분석 전에, 전-임상 RA 및 활동성 RA (치료 전)의 혈청 시료에서 모든 식별된 지질의 정규화된 강도는 유사한 패턴을 나타냈으나, 지속적인 관해(sustained remission) 상태에 있는 RA 환자로부터 얻은 시료에서 모든 식별된 지질의 정규화된 강도는 OA 대조군과 유사한 패턴을 나타냈다 (도 1A). 또한, 류마티스 관절염의 질병 단계에 따라 지질체의 발현에 차이가 있는 것으로 나타났으며 (도 1A), 골관절염 환자와 활동성 류마티스 관절염 환자의 사이에 류마티스 관절염 전단계(전-임상)의 환자들의 지질체가 분포하는 것을 확인할 수 있었다 (도 1B).
2-2. 류마티스 관절염 특이적 지질 바이오마커 선발 및 검증
모든 지질 특징은 각 시료의 중앙 강도에 따라 정규화되었으며, FDR을 획득하기 위해 t-test를 수행하고 치료 전 후 군을 비교하기 위해, paired t-test를 이용하였다. 세 개 이상의 군을 비교하기 위해서 Tukey's HSD와 one-way ANOVA를 이용하여 유의한 차이를 식별하였다. heatmap, PCA 및 Random Forest 알고리즘을 이용한 종합 해석을 바탕으로 의심되는 이상치를 제외하였으며, R의 Hmisc package를 이용하여 상관 분석을 수행하고, rcorr 함수를 이용하여 Pearson's 상관 관계를 결정하였다. 또한, 두 가지 다른 다변량 통계 분석 모델 (unsupervised 및 supervised)을 적용하여 군들을 구별하였다 (unsupervised, PCA; supervised, PLS-DA). PLS-DA 모델은 LOOCV(leave-one-out cross validation)을 이용하여 교차 검증하였고, Q2 값은 모텔의 overfitting 값을 추정하는데 사용되었다. 또한, 환자 군 간의 세부적인 차이를 더 확인하기 위해, OPLS-DA(orthogonal projections to latent structures-discriminant analysis) 분석을 수행하였다. 또한, 바이오마커 후보는 OPLS-DA 모델에서 |r| <0.5인 경우 및 t-검정에서 FDR 값이 <0.25인 경우 선발하였다. 또한, 지질 Ontology 분석을 위해, 확인된 지질의 강도를 정규화 후 분석에 입력하고, RA 단계에 따른 지질 대사에서의 변화를 분석하였다. 다변량 탐색(Multivariate exploratory) ROC 분석은 MCCV(Monte-Carlo cross validation)로 수행하였으며, ROC 커브의 AUG는 Random Forests 알고리즘으로 계산되었다.
Lipid biomarker candidates p -value FDR Correlation coefficient ( r ) Log 2 (Active RA/OA)
1 CAR 18:0 5.39Х10-3 0.25 -0.51 -0.27
2 DG 36:2 9.90Х10-4 0.24 -0.27
3 LPC 16:1 2.28Х10-3 0.25 -0.59 -0.20
4 LPC 18:1 5.21Х10-3 0.25 -0.59 -0.33
5 LPC 18:2 -0.54 -0.32
6 LPC 18:3 -0.62 -0.34
7 LPC 20:1 2.28Х10-3 0.25 -0.27
8 LPC 20:2 -0.55 -0.29
9 LPC 20:3 -0.54 -0.22
10 LPC 20:4 -0.51 -0.26
11 LPC 20:5 -0.58 -0.25
12 LPC 22:6 -0.54 -0.18
13 LPC O-16:1 6.23Х10-3 0.25 -0.21
14 LPC O-18:0 -0.61 -0.24
15 LPC O-18:1 -0.60 -0.24
(CAR: acyl carnitine; DG: diacylglycerol; LPC: lysophosphatidylcholine; 및 LPC O-: ether-linked LPC)
그 결과, 골관절염, 전-임상 류마티스 관절염 단계(pre-clinical phase to active phase), 활동성 류마티스 관절염 단계(active phase)에서 구분되는 지질체가 있는 것으로 나타났고 (도 1C 내지 E), 바이오마커 후보로서 T-test를 통해 결정한 6개의 지질 바이오마커 (CAR18:0, DG 36:2, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 20:1, LPC O-16:1) (표 2의 볼드체), OPLS-DA plot을 통해 결정한 12개의 지질 바이오마커 (CAR 18:0, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 18:2, LPC 18:3, LPC 20:2, LPC 20:3, LPC 20:4, LPC 20:5, LPC 22:6, LPC O-18:0, LPC O-18:1)를 발굴하였다 (표 2). 이들을 바이오마커 분석을 통해 검증한 결과, OA와 활동성 RA를 구별하는 것으로 나타났으며 (AUC = 0.656), 특히, 6개의 지질 바이오마커가 골관절염과 류마티스 관절염(Active RA)을 구분할 수 있음을 확인하였다 (AUC = 0.718) (도 1G). 또한, 지질 Ontology 분석 결과, RA 단계에 따라 대사가 크게 변화된 4가지의 지질 경로, monoalkylglycerophosphocholines, monoacylglycerophosphocholines, lysoglycerophospholipids 및 C12:0 를 확인할 수 있었으며, 이들 모두 활동성 RA 환자에서 OA 또는 전임상 RA 환자에 비해 하향 조절되는 것으로 나타났다 (도 1F). 상기에서 발굴한 총 15개의 바이오마커 조합의 AUC는 0.656으로, OPLS-DA plot에서 확인한 12개의 바이오마커의 AUC는 0.583으로 나타났고 (도 2), 이 조합은 류마티스 관절염의 전-임상 단계의 환자 (17명)에서 추후 류마티스 관절염이 실제로 발병한 환자 (7명)을 AUC = 0.708로 잘 구분하였다 (도 1H). 이를 통해, 상기 지질들이 전임상 RA가 확립된 RA로 진행될지 여부를 예측할 수 있는 혈청 바이오 마커로서 작용하는 것을 알 수 있다 (표 3).
Lipid biomarker
for 		Sample Method of identification Lipid biomarker AUC
Active RA
(vs. OA)		 Serum t-test CAR 18:0, DG 36:2, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 20:1, LPC O-16:1 0.718
OPLS-DA CAR 18:0, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 18:2, LPC 18:3, LPC 20:2, LPC 20:3, LPC 20:4, LPC 20:5, LPC 22:6, LPC O-18:0, LPC O-18:1 0.583
Progression to definite RA from pre-clinical RA
(vs. not progressing to RA) 		Serum OPLS-DA CAR 18:0, LPC 16:1, LPC 18:1, LPC 18:2, LPC 18:3, LPC 20:2, LPC 20:3, LPC 20:4, LPC 20:5, LPC 22:6, LPC O-18:0, LPC O-18:1 0.708

Claims (17)

  1. 아실 카르니틴(acyl carnitine, CAR), 디아실글리세롤(diacylglycerol, DG), 리소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC) 및 에테르-가교 LPC(ether-linked LPC, LPC O)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는, 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물로써,
    상기 조성물은 류마티스 관절염 (Active RA) 환자, 골관절염 (osteoarthritis, OA)환자 및 전-임상 류마티스 관절염 (Pre-clinical RA) 단계의 환자중에서 류마티스 관절염 환자를 진단 하는 것인, 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 디아실글리세롤은 36:2이며, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이고, 및 에테르-가교 LPC는 16:1, 18:0 또는 18:1인, 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 골관절염 및 활동성 류마티스 관절염을 감별하는, 류마티스 관절염 진단용 지질 바이오마커 조성물.
  4. 제 1항의 조성물을 포함하는, 류마티스 관절염 진단용 키트.
  5. 아실 카르니틴, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물로써,
    상기 조성물은 류마티스 관절염 (Active RA) 환자, 골관절염 (osteoarthritis, OA)환자 및 전-임상 류마티스 관절염 (Pre-clinical RA) 단계의 환자중에서 류마티스 관절염 환자의 발병 예측 하는 것인, 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이며, 및 에테르-가교 LPC는 18:0 또는 18:1인, 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 류마티스 관절염 전-단계(pre-clinical RA)의 개체에서 류마티스 관절염 발병을 예측하는, 류마티스 관절염 발병 예측용 지질 바이오마커 조성물.
  8. 제 5항의 조성물을 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측용 키트.
  9. (a) 검사 대상체로부터 분리한 생물학적 시료에서 아실 카르니틴, 디아실글리세롤, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    (b) 대상체의 시료에서 지질의 발현 수준이 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되는 경우 상기 대상체를 류마티스 관절염 환자로 판단하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법으로써,
    상기 방법은 류마티스 관절염 (Active RA) 환자, 골관절염 (osteoarthritis, OA)환자 및 전-임상 류마티스 관절염 (Pre-clinical RA) 단계의 환자중에서 류마티스 관절염 환자를 진단 하는 것인, 방법.
  10. 제 9항에 있어서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 디아실글리세롤은 36:2이며, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이고, 및 에테르-가교 LPC는 16:1, 18:0 또는 18:1인, 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 대상체의 시료에서 아실 카르니틴 18:0, 디아실글리세롤 36:2, 리소포스파티딜콜린 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:1, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6, 및 에테르-가교 LPC 16:1, 18:0 또는 18:1의 농도가 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되면 대상체가 활동성 류마티스 관절염 환자인 것으로 판단하는, 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 골관절염 및 활동성 류마티스 관절염을 감별하는, 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  13. 제 9항에 있어서, 생물학적 시료는 혈액 또는 혈청인, 류마티스 관절염 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
  14. (a) 검사 대상체로부터 분리한 생물학적 시료에서 아실 카르니틴, 리소포스파티딜콜린 및 에테르-가교 LPC로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 지질의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
    (b) 대상체의 시료에서 지질의 발현 수준이 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되는 경우 상기 대상체에서 류마티스 관절염이 발병할 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법으로써,
    상기 방법은 류마티스 관절염 (Active RA) 환자, 골관절염 (osteoarthritis, OA)환자 및 전-임상 류마티스 관절염 (Pre-clinical RA) 단계의 환자중에서 류마티스 관절염 환자의 발병 예측 하는 것인, 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 아실 카르니틴은 18:0이고, 리소포스파티딜콜린은 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6이며, 및 에테르-가교 LPC는 18:0 또는 18:1인, 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 대상체의 시료에서 아실 카르니틴 18:0, 리소포스파티딜콜린 16:1, 18:1, 18:2, 18:3, 20:2, 20:3, 20:4, 20:5 또는 22:6, 및 에테르-가교 LPC 18:0 또는 18:1의 농도가 대조군 대상체의 시료에서의 발현 수준 대비 하향 조절되면 대상체에서 류마티스 관절염이 발병할 것으로 판단하는, 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 류마티스 관절염 전-단계(pre-clinical RA)에서 활동성 류마티스 관절염으로 발달하여 류마티스 관절염이 발병하는, 류마티스 관절염 발병 예측을 위한 정보를 제공하는 방법.
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