KR102502058B1 - 유산균 사균체를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
유산균 사균체를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 심 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 이에 의하여, 피나스테라이드(finasteride)와 같은 종래 전립선 비대증 또는 탈모증 치료제를 대체할 수 있고, 특히 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)의 사균체를 도입함으로써 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 치료의 효과를 더욱 높일 수 있다.
Description
본 발명은 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균, 특히 유산균 사균체를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
전립선질환은 크게 전립선 비대증과 전립선암으로 구분할 수 있다. 전립선 비대증은 배뇨의 속도를 감소시키는 질환으로 40대 이후에 주로 발생하며 나이의 증가에 따라 발생빈도가 비례하는 특징을 갖는다. 따라서 65세 이후의 남성에서 50% 이상이 증상이 동반된 전립선비대증을 가지고 있고, 전립선 비대증에 의한 하부 요로 증상의 발생은 삶의 질을 떨어뜨린다.
이들 질환의 병인에는 남성호르몬의 역할이 가장 중요하다. 즉 디하이드로테스토스테론(dehydrotestosterone)은 전립선 조직의 성장에 관여하는 주된 남성호르몬으로서 전립선 내에서 테스토스테론의 약 90%가 디히드로테스토스테론으로 전환된다. 테스토스테론은 부신에서도 분비되지만 약 90%가 고환의 Leydig 세포에서 합성되고 분비되는 일차 남성호르몬이며, 전립선에서는 호르몬의 전구물질로서 5-알파환원효소(5- reductase)에 의해 비가역적으로 디히드로테스토스테론으로 전환된다. 테스토스테론에서 디히드로테스토스테론으로 전환시키는 5-알파환원효소에는 제1형과 제2형 두 가지 아형(isoform)이 존재한다. 제1형 및 제2형 5-알파환원효소 mRNA 발현은 정상 전립선, 전립선비대증 및 전립선암 조직에서 발현된다. 제1형 5-알파환원효소는 주로 상피세포(epithelial cell)에서 발현되고, 제2형 5-알파 환원효소는 주로 기질세포(stromal cell)에서 발현된다. 일부 기저상피세포(basal epithelial cell)에서 발현되지만 다른 상피세포에서는 발현되지 않는다. 따라서 전립선의 상피세포에는 제1형 5-알파환원효소만이 존재하고, 기질세포에는 제1형 및 제2형 5-알파환원효소 둘 다 존재한다고 볼 수 있다.
이러한 이유로 5-알파환원효소억제제는 이들 질환에 사용하여 질환을 억제할 수 있는 효능을 발휘할 것으로 예상할 수 있다. 전립선 비대증에 사용하는 5-알파환원효소억제제에는 피나스테라이드(finasteride)와 두타스테라이드(dutasteride)가 있다. 이들 중 피나스테라이드는 제2형 5-알파환원효소만을 억제하고, 두타스테라이드는 제1형 및 제2형 5-알파환원효소을 모두 억제하는 것으로 알려져 있다. 이들 약물은 유사한 4-아자스테로이드 핵의 유도체로서 테스토스테론을 디히드로테스토스테론으로 변환시키는 NADPH 의존적 효소인 5-알파환원효소의 활성을 가역적으로 억제하여 전립선 상피세포의 세포자멸사(apoptosis)을 촉진하여 전립선의 과성장을 억제하고 전립선 용적을 감소시키는 효과를 나타낸다. 그러나 이와 같은 종래 약물은 흡수가 더디고, 성기능 장애의 부작용이 발생할 수 있다.
디하이드로테스토스테론(DHT) 등의 남성 호르몬에 의한 또 다른 증상 중의 하나는 남성형 탈모증(male pattern baldness)이다. 탈모의 원인으로는 혈액순환 불량설, 남성호르몬 작용 과잉설, 피지 분비 과잉설, 비듬균 및 기타세균 등에 의한 두피기능 저하설, 유전적 요인, 노화 스트레스 등이 제시되어 왔으나, 현재까지 남성호르몬 과잉 분비에 직접적인 관계가 있는 탈모중의 가장 흔한 유형인 안드로겐성 탈모증(androgenic alopecia)의 원인이 밝혀지고 있다.
안드로겐성 탈모증이 있는 경우 건강한 모발은 점차로 가늘어지고, 짧아지며, 모발이 약해져서 쉽게 부서지는 현상이 나타나게 되는데 이러한 현상을 축소화(miniaturization)라고 한다. 축소화가 일어나는 모낭은 결국 가늘고 눈에 잘 보이지 않으며 짧은 솜털로 변해 탈모가 진행되는 것이다. 이에 따라 최근 남성호르몬 활성 억제를 통한 탈모의 예방 및 치료를 위한 많은 연구가 보고 되고 있다.
테스토스테론(testosterone)이 5α환원효소(5α-reductase)에 의해 활성형 남성호르몬인 디히드로테스토스테론(dihydrotestosterone, DHT)으로 전환되고, 이렇게 활성화된 디히드로테스토스테론이 안드로겐 수용체와 결합하여 모낭세포의 단백질 합성을 지연시켜 모낭의 생장기가 단축되고 모낭을 위축시켜 탈모를 유발한다. 또한 안드로겐성 탈모 과정에서 피지가 과잉 생성되기도 하며 그 결과로서 두피에서는 염증을 동반한 탈모가 나타나기도 한다.
따라서 약물의 흡수가 빠르고 우수한 효과를 나타내면서도 부작용을 최소화할 수 있는 피나스테라이드나 두타스테라이드 등을 대체할 수 있는 약물이 필요한 실정이다.
본 발명의 목적은 AR(androgen receptor) ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen)를 AR(androgen receptor) 신호전달인자, 세포사멸억제 인자인 Bcl-2, PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1)를 포함하는 세포증식인자의 발현을 억제할 수 있는 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균, 특히 유산균 사균체를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 AR(androgen receptor) ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen)를 AR(androgen receptor) 신호전달인자, 세포사멸억제 인자인 Bcl-2, PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1)를 포함하는 세포증식인자의 발현을 억제할 수 있는 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균, 특히 유산균 사균체를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면,
엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 중에서 선택된 1종 이상의 사균체일 수 있다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001의 사균체일 수 있다.
상기 약학 조성물은 ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen) 중에서 선택된 어느 하나인 AR(androgen receptor) 신호전달인자의 발현 억제용일 수 있다.
상기 약학 조성물은 세포사멸유도 인자인 Bax의 발현 촉진용 및/또는 세포사멸억제 인자인 Bcl-2 발현 억제용일 수 있다.
상기 약학 조성물은 PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1) 중에서 선택된 어느 하나인 세포증식인자의 발현 억제용일 수 있다.
본 발명의 다른 하나의 측면에 따르면,
엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 개선용 식품 조성물이 제공된다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 중에서 선택된 1종 이상의 사균체일 수 있다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001의 사균체일 수 있다.
상기 식품 조성물은 ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen) 중에서 선택된 어느 하나인 AR(androgen receptor) 신호전달인자의 발현 억제용일 수 있다.
상기 식품 조성물은 세포사멸유도 인자인 Bax의 발현 촉진용 및 세포사멸억제 인자인 Bcl-2 발현 억제용일 수 있다.
상기 식품 조성물은 PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1) 중에서 선택된 어느 하나인 세포증식인자의 발현 억제용일 수 있다.
본 발명의 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균, 특히 유산균 사균체를 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 AR(androgen receptor) ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen)를 AR(androgen receptor) 신호전달인자, 세포사멸억제 인자인 Bcl-2, PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1)를 포함하는 세포증식인자의 발현을 억제할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 실험예 1에 따른 전립선의 사진이다.
도 2는 실험예 1에 따른 전립선의 평균 중량을 비교한 그래프이다.
도 3은 실험예 1에 따른 전립선 지수를 비교한 그래프이다.
도 4는 실험예 2에 따른 전립선 조직의 현미경 이미지이다.
도 5는 실험예 2에 따른 전립선 조직의 상피 두께(Epithelial thickness)를 비교한 결과 그래프이다.
도 6은 실험예 2에 따른 Lumen area fold 측정 결과이다.
도 7은 실험예 3에 따른 DHT의 전립선 내 함량을 측정한 결과이다.
도 8은 실험예 3에 따른 테스토스테론 측정 결과이다.
도 9는 실험예 4에 따른 ALT 측정 결과이다.
도 10은 실험예 4에 따른 AST 측정 결과이다.
도 11 내지 도 14는 실험예 5에 따른 ER, AR 및 PSA 발현량 측정 결과이다.
도 15 및 도 16은 실험예 6에 따른 세포자멸사 인자의 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 17 내지 도 19는 실험예 7의 세포증식인자의 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 2는 실험예 1에 따른 전립선의 평균 중량을 비교한 그래프이다.
도 3은 실험예 1에 따른 전립선 지수를 비교한 그래프이다.
도 4는 실험예 2에 따른 전립선 조직의 현미경 이미지이다.
도 5는 실험예 2에 따른 전립선 조직의 상피 두께(Epithelial thickness)를 비교한 결과 그래프이다.
도 6은 실험예 2에 따른 Lumen area fold 측정 결과이다.
도 7은 실험예 3에 따른 DHT의 전립선 내 함량을 측정한 결과이다.
도 8은 실험예 3에 따른 테스토스테론 측정 결과이다.
도 9는 실험예 4에 따른 ALT 측정 결과이다.
도 10은 실험예 4에 따른 AST 측정 결과이다.
도 11 내지 도 14는 실험예 5에 따른 ER, AR 및 PSA 발현량 측정 결과이다.
도 15 및 도 16은 실험예 6에 따른 세포자멸사 인자의 발현 정도를 측정한 결과이다.
도 17 내지 도 19는 실험예 7의 세포증식인자의 발현 정도를 측정한 결과이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하도록 한다.
그러나, 이하의 설명은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
본원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함한다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 및 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium) 중에서 선택된 1종 이상의 사균체 일 수 있다.
더욱 더 바람직하게는 상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001의 사균체 일 수 있다.
상기 약학 조성물은 ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen) 중에서 선택된 어느 하나인 AR(androgen receptor) 신호전달인자의 발현 억제용 일 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 세포사멸유도 인자인 Bax의 발현 촉진용 및/또는 세포사멸억제 인자인 Bcl-2 발현 억제용 일 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1) 중에서 선택된 어느 하나인 세포증식인자의 발현 억제용 일 수 있다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 사균체 또는 생균체인 유산균 자체뿐 아니라, 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조된 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 ‘유효성분으로 포함하는’이란 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물 내에서 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 예를 들어, 0.001 mg/kg 이상, 바람직하게는 0.1 mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 10 mg/kg 이상, 보다 더 바람직하게는 100 mg/kg 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 250 mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 1 g/kg 이상 포함된다. 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균의 양적 상한은 당업자가 부작용이 없는 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약학 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약학 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물의 1일 투여량은 0.001-10g/㎏이다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균 및 식품 조성물에 대한 구체적인 설명은 상술한 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 치료용 약학 조성물의 설명과 같으므로 상세한 내용은 그 부분을 참조하기로 한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약학 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 유효성분뿐 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 보라틴 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 또는 탈모증 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
이하에서는 본 발명에 따른 실시예를 들어 구체적으로 설명하도록 한다.
[실시예]
실시예 1: 엔테로코커스 패칼리스 사균체 준비
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001 사균체는 상용 프로바이오틱스이고 건강한 사람의 대변으로부터 분리된 것이다. 또한 열에 의해 사멸시킨 후 건조된 분말로 한국베름주식회사로부터 구입한 것이다. 건조된 EF-2001은 그램당 7.5 Х 1012 콜로니가 형성된 것이다.
실시예 2: 엔테로코커스 패칼리스 생균체 준비
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001 생균체는 그램당 1 Х 1011 콜로니를 형성하는 것이다.
[실험예]
동물 모델
10주령의 수컷 Wister 랫트를 1주일간 순화시킨 후 아래와 같은 실험군으로 모델을 제작하였다.
- Con: 정상군
- BPH: 전립선 비대증 유발군
- BPH+K_EF: 전립선 비대증 + 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군
- BPH+L_EF: 전립선 비대증 + 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 생균체 처리군
- BPH+Fi:전립선 비대증 + 피나스테라이드(finasteride) 처리군
구체적으로, 정상군(Con)은 옥수수오일 피하주사투여 및 물 처리군이고,
전립선 비대증 유발군(BPH)은 테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate)를 5 mg/kg 피하주사투여 및 물 처리된 거세된 래트이고,
전립선 비대증 + 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)은 열처리에 의해 사균 처리된 엔테로코커스 패칼리스 EF-2001(7.5 Х 1012 콜로니 형성) 1.66 Х 1012 CFU/kg을 4주간 매일 경구투여한 전립선 비대증 유발군(BPH)이고,
전립선 비대증 + 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 생균체 처리군(BPH+L_EF)은 엔테로코커스 패칼리스 생균체 EF-2001(1 Х 1011 콜로니 형성) 1.66 Х 1012 CFU/kg을 4주간 매일 경구투여한 전립선 비대증 유발군(BPH)이다.
전립선 비대증 + 피나스테라이드(finasteride) 처리군(BPH+Fi)은 피나스테리드(finasteride) 1 mg/kg를 4주간 매일 경구투여한 전립선 비대증 유발군(BPH)이다.
통계학적 분석
데이터는 평균 ± 표준오차(n = 8)로 표시하였다.
통계학적 분석은 ANOVA로 수행하였으며, ##P < 0.01 vs. Con, *P < 0.05, **P < 0.01 vs. BPH로 표시하였다
실험예 1: 전립선 중량 및 전립선 지수 분석
전립선비대증(benign prostatic hyperplasia, BPH)에서 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)의 열처리 사균체와 생균체 투여에 따른 래트의 체중 및 전립선 지수(prostate index)의 변화를 측정하였다. 실험군은 아래와 같이 설정하였으며, 전립선 지수는 전립선 중량(g)/체중량(100g)을 의미한다.
아래의 표 1은 상기 래트 그룹들의 최초 체중과 최종 체중을 나타낸 것이다.
| 구분 | Con | BPH | BPH+K_EF | BPH+L_EF | BPH+Fi |
| Initial body weight (g) | 249.19±1.38 | 249.40±1.51 | 249.26±1.99 | 250.06±1.15 | 248.818±1.24 |
| Final body weight (g) | 317.62±15.42 | 291.42±12.90 | 289.46±13.77 | 296.60±25.58 | 296.934±9.31 |
도 1은 실험 후 상기 래트 그룹들에서 각각 해부된 전립선 사진이다. 육안으로 확인할 때 BPH+K_EF 처리군의 전립선의 크기가 BPH+L_EF 처리군에 비하여 작은 것으로 나타났다.
도 2는 실험 후 래트 그룹들간의 전립선의 평균 중량을 비교한 그래프이다. 이에 따르면, BPH+K_EF 처리군은 BPH 군에 비하여 유의적으로 작은 값을 나타내었을 뿐만 아니라, BPH+K_EF 처리군이 BPH+L_EF 처리군에 비해서 더 낮은 값을 나타내었다.
도 3은 상술한 결과를 토대로 계산한 각 처리군의 전립선 지수를 비교한 그래프이다. 이에 따르면, BPH+K_EF 처리군은 BPH 군에 비하여 유의적으로 작은 값을 나타내었다.
실험예 2; 전립선 조직 병리학 변화 분석
실험 종료 후 적출한 전립선을 10% 중성완충 포르말린으로 24시간 고정한 후 파라핀 포매(paraffin embedding)하였다. 포매한 조직은 4㎛의 두께의 절편을 제작한 후 H&E 염색하여 봉입액으로 봉입한 후 광학현미경으로 관찰하고, 100 x 배율로 확대한 현미경 이미지를 도 4에 나타내었다.
이에 따르면, BPH+K_EF 처리군은 BPH 군과 비교하여 전립선 비대증이 현저히 개선된 것으로 나타나며, BPH+L_EF 처리군과 비교하여도 개선 효과가 더 좋은 것으로 관찰된다.
도 5는 각 실험군의 전립선 조직의 상피 두께(Epithelial thickness)를 비교한 결과 그래프이다. 이에 따르면, BPH+K_EF 처리군은 BPH 군에 비하여 유의적으로 작은 값을 나타내었으며, BPH+L_EF 처리군에 비해서도 작은 값을 나타내었다. 즉, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)의 열처리 사균체를 처리하는 경우 전립선 상피세포의 과증식을 억제하는 효과가 가장 크게 나타나는 것을 확인할 수 있다.
도 6은 각 실험군의 전립선 조직에서 내강 영역 폴드(Lumen area fold)를 측정한 결과이다. 상피조직이 두꺼울수록 내강영역은 감소한다.
이에 따르면, BPH+K_EF 처리군은 BPH 군에 비하여 유의적으로 큰 값을 나타내었으며, BPH+L_EF 처리군에 비해서도 더 큰 값을 나타내었다.
실험예 3: 디하이드로테스토스테론(DHT) 수치 측정
디하이드로테스토스테론(DHT)은 전립선을 확대해 전립선 비대증의 발병과 악화에서 중요한 역할을 하는 호르몬이다. 디하이드로테스토스테론(DHT)의 변화를 측정하기 위하여 4주간의 약물 투여가 종료된 후, 희생시 분리한 전립선 조직에서 단백질을 분리하였다. DHT에 특정 반응하는 ELISA 키트(SunLong Biotech Co. (Hangzhou, China)를 사용하여 제조사의 방법에 따라 DHT의 전립선 내 함량을 측정하여 그 결과를 도 7에 나타내었다.
또한, 혈중 디하이드로테스토스테론(DHT)의 수치를 확인하기 위하여 실험 종료 후 분리한 혈액을 12000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 상등액을 취해 혈청에서 ELISA 키트(SunLong Biotech Co. (Hangzhou, China)을 이용하여 테스토스테론의 수치를 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
이에 따르면, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)과 생균체(BPH+L_EF) 처리군에서 BPH군에서 수치가 유의적으로 낮아졌으며, 사균체의 경우 생균체에 비하여 수치가 더 낮아진 것으로 나타났다.
실험예 4: 간독성 분석
전립선 비대증 동물 모델에서 각 실험군의 독성 여부를 확인하기 위해, 실험 종료 후 분리한 혈액을 12,000rpm에서 20분간 원심분리한 후 상등액을 취해 혈청에서 일반적인 간독성 지표인 ALT(alanine transaminase)와 AST(aspartate transaminase)의 수치를 측정하였다. ALT 측정 결과를 도 9에 나타내었고, AST 측정 결과를 도 10에 나타내었다.
이에 따르면, ALT 및 AST 수치는 정상군과 비교시 모든 실험군에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 따라서 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)과 생균체 처리군(BPH+L_EF)은 간독성이 없는 것을 확인할 수 있다.
실험예 5: ER, AR 및 PSA 발현량 측정
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 및 생균체의 효능을 알아보기 위하여 전립선 비대증 유발 래트의 전립선 조직에서 AR(androgen receptor) 신호관련인자의 발현 정도를 측정하였다.
도 11은 전립선 조직에서 ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor), 및 PSA(prostate specific antigen) 단백질의 발현을 보여주는 웨스턴 블롯 결과이고, 도 12, 도 13 및 도 14는 각각 웨스턴 블롯 결과에 따른 ImageJ Software를 이용한 ER, AR 및 PSA에 대한 농도 분석 결과를 나타낸 그래프이다.
이에 따르면, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)과 생균체 처리군(BPH+L_EF)은 모두 전립선 비대증 유발군(BPH)에 대하여 ER, AR 및 PSA 발현량이 유의적으로 낮아진 것으로 나타났으며, 특히 AR(androgen receptor)의 경우 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)은 생균체 처리군(BPH+L_EF)에 비하여 유의적으로 발현량이 낮아진 것으로 나타나 사균체의 처리가 엔테로코커스 패칼리스 생균체 처리에 비하여 더욱 효과적임을 확인할 수 있었다.
상기 실험예들은 전립선 비대증 유발군에 대한 안드로겐 수용체 신호관련인자의 발현량 감소 효과를 확인한 것이나, 안드로겐성 탈모증 유발의 원인 또한 전립선 비대증 유발과 유사한 메커니즘을 갖는 것으로 미루어 볼 때 본원발명의 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)의 사균체 또는 생균체는 탈모 예방에도 효과적일 것으로 추측할 수 있다.
실험예 6: 세포자멸사 인자 발현정도 분석
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 및 생균체의 효능을 알아보기 위하여 전립선 비대증 유발 래트의 전립선 조직에서 세포자멸사 인자(apoptosis factor)의 발현 정도를 측정하였다.
도 15는 전립선 조직에서 세포사멸억제 인자인 Bcl-2 (B-cell lymphoma 2)와 세포사멸유도 인자인 Bax의 발현을 보여주는 웨스턴 블롯 결과이고, 도 16은 ImageJ Software를 이용한 Bax/Bcl-2 비율의 농도분석 결과를 나타낸 것이다. 이에 따르면, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)은 전립선 비대증 유발군(BPH)에 대하여 유의적으로 높은 값을 나타내었다.
실험예 7: 세포증식인자의 발현정도 분석
엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 및 생균체의 효능을 알아보기 위하여 전립선 비대증 유발 래트의 전립선 조직에서 세포증식인자(proliferation factor)의 발현 정도를 측정하였다.
도 17은 전립선 조직에서 세포증식인자인 PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 Cyclin D1 단백질의 발현을 보여주는 웨스턴 블롯 결과이고, 도 18 및 도 19는 각각 ImageJ Software를 이용한 PCNA 및 Cyclin D1의 농도분석 결과를 나타낸 것이다. 이에 따르면, 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF) 및 생균체 처리군(BPH+L_EF)은 전립선 비대증 유발군(BPH)에 대하여 유의적으로 낮은 값을 나타내었으며, 특히 Cyclin D1 발현량에 있어서 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 열처리 사균체 처리군(BPH+K_EF)은 생균체 처리군(BPH+L_EF)이나 피나스테라이드(finasteride) 처리군(BPH+Fi)에 비하여 유의적으로 낮은 값을 나타내었다.
이상, 본 발명의 실시예들에 대하여 설명하였으나, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서, 구성 요소의 부가, 변경, 삭제 또는 추가 등에 의해 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있을 것이며, 이 또한 본 발명의 권리범위 내에 포함된다고 할 것이다.
Claims (14)
- 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 치료용 약학 조성물로서,
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001의 사균체인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen) 중에서 선택된 어느 하나인 AR(androgen receptor) 신호전달인자의 발현 억제용인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 세포사멸유도 인자인 Bax의 발현 촉진용 및/또는 세포사멸억제 인자인 Bcl-2 발현 억제용인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1) 중에서 선택된 어느 하나인 세포증식인자의 발현 억제용인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균을 유효성분으로 포함하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 엔테로코커스(Enterococcus) 속의 유산균은 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) EF-2001의 사균체인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제8항에 있어서,
상기 식품 조성물은 ER(estrogen receptors), AR(androgen receptor) 및 PSA(prostate specific antigen) 중에서 선택된 어느 하나인 AR(androgen receptor) 신호전달인자의 발현 억제용인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 식품 조성물은 세포사멸유도 인자인 Bax의 발현 촉진용 및 세포사멸억제 인자인 Bcl-2 발현 억제용인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 식품 조성물은 PCNA(Proliferating cell nuclear antigen) 및 사이클린 D1(Cyclin D1) 중에서 선택된 어느 하나인 세포증식인자의 발현 억제용인 것을 특징으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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