KR102499713B1 - 췌장암을 앓는 환자의 생존 예후를 결정하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 췌장암, 보다 특히 췌장암을 앓고 있는 환자의 생존 예후에 관한 것이다. 본 발명은 또한 췌장암을 위한 치료, 특히 겜시타빈을 사용하는 치료를 받는 것에 대한 상기 환자의 적합성을 결정하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 또한 방법을 구현함으로써 췌장암을 위한 치료, 유리하게는 겜시타빈을 사용하는 치료의 유효성을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 췌장암, 보다 특히 췌장암을 앓고 있는 환자의 생존 예후에 관한 것이다.
본 발명은 또한 췌장암을 위한 치료, 특히 겜시타빈을 사용하는 치료를 받는 것에 대한 상기 환자의 적합성을 결정하는 것을 목적으로 한다.
미국에서 해마다 43,920건의 새로운 사례, 및 37,390명의 사망이 발생하고, 췌장암과 연관된 사망률은 85% 초과이며, 이에 따라 췌장암은 미국에서 남성 및 여성 둘 다에서 암 사망의 4위를 차치한다.
췌장암의 발생률은 최근 수십년간 현저한 증가를 보였다. 매년, 유럽에서 약 60,000명, 전세계적으로는 230,000명 초과의 사람이 이 질환으로 진단받는다.
췌장암을 앓고 있는 환자는 종종 다른 악성 종양 및 암 유형에 비해 더 나쁜 예후를 갖는데, 부분적으로는 조기 검출이 어렵기 때문이다.
진단 시점에, 췌장관 선암종을 앓고 있는 대부분의 환자가 국부 진행성 또는 전이성 질환을 가지며, 사례의 단지 10 내지 20%만이 치유 수술을 위한 후보이다.
진단 후 중앙 생존기간은 약 3 내지 6개월이고; 5-년 생존은 5%보다 상당히 낮고, 완전 관해는 극히 드물다.
췌장암을 갖는 환자에서 임상 실시에 승인되거나 사용되는 현행 요법은 겜시타빈, 폴피리녹스(FOLFIRINOX) 또는 에를로티닙을 기반으로 한 치료이다.
겜시타빈은 뉴클레오시드 유사체이고, 약 1000 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 겜시타빈을 사용하는 치료는 통상적으로 절제가능한 췌장암 (I-II기), 비-절제가능한 국부 진행성 췌장암 (III기) 및 진행성 전이성 췌장암 (IV기)을 위해 권장되는 제1-선 치료의 일부를 형성한다.
겜시타빈의 경우, 중앙 전체 생존기간은 4.9개월 내지 8.3개월 범위이다.
치료의 제한된 성공, 및 일부 환자에서 여전히 높은 사망률은 이 적응증에서 겜시타빈에 잘 반응할 수 있고 겜시타빈에 대한 내약성이 우수하게 될 환자의 치료적 표적화를 개선하기 위한 수단에 대한 필요를 강조한다.
상이한 화합물을 사용하는 췌장암의 치료는 환자에 따라 상이한 정도의 효능을 가질 수 있다. 그러나, 지금까지, 주어진 환자에 이용가능한 상이한 치료의 임상 이익을 예측하기 위한 수단이 존재하지 않는다.
따라서, 각 환자에 맞는 치료를 선택하여, 이들에게 최고의 생존 기회를 제공하는 것을 가능하게 하는 시험에 대한 필요가 여전히 존재한다.
상기 시험은 정기적으로 수행될 수 있는 시험이 바람직할 수 있다. 상기 시험이 비-침습성이라면, 이는 추가의 이점이 될 것이다.
본 발명자들이 수행한 작업으로부터 그의 발현 수준을 조사함으로써 췌장암을 앓고 있는 환자의 생존 시간을 평가할 수 있는 유전자 세트의 확인이 가능해졌다.
유리하게는, 이러한 예측은 또한 겜시타빈을 사용하는 치료의 성공 가능성의 예측 및 겜시타빈을 사용하는 치료에 유리한 반응을 가질 가능성이 있는 환자의 선택을 가능하게 한다.
따라서, 상기 유전자의 발현 수준에 대한 조사는 췌장암을 앓고 있는 환자에게 겜시타빈을 사용하는 치료를 투여하는 것의 적합성에 관한 정보의 제공을 가능하게 한다.
본 발명의 이점 중 하나는 상기 유전자의 발현 수준을 이전에 채취한 혈액 샘플, 유리하게는 환자로부터의 전혈로부터 직접 평가할 수 있다는 점이다.
이는 종양 세포에 접근하는 것이 매우 어려운 췌장암의 경우에 특히 유리하다.
더욱이, 혈액 샘플의 채취 (수집, 안정화 및 수송)는 표준화될 수 있다.
마지막으로, 전혈의 사용은 혈액 분획, 예를 들어 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 사용보다 더 신뢰할만하며, 이는 상기 분획의 제조와 연관된 취급 오류를 방지하는 것을 가능하게 하기 때문이다. "전혈"은 혈액의 개별 성분을 분리하여 수득한 산물에 해당하는 "혈액 분획"과는 대조적으로, 모든 그의 구성성분 (혈장, 적혈구, 백혈구, 혈소판 등)을 갖는 혈액을 의미한다. 말초 혈액 단핵 세포가 혈액 분획의 예이다.
따라서, 본 발명은
a) 췌장암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4 , ITPR3, SESN3 , ARL4C 및 RPLP1 유전자 또는 상동 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자(들)에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계
를 포함하는, 췌장암을 앓고 있는 환자에 대한 생존 예후를 확립하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이다.
용어 "상동"은 본문에서 야생형 (전장) 유전자의 서열과 적어도 80%, 바람직하게는 85%, 보다 바람직하게는 90%, 보다 더 바람직하게는 99% 동일성 정도를 갖는 폴리뉴클레오티드 서열로 정의된다. 동일성 정도는 두 서열 사이의 서열 동일성을 지칭한다. 동일성은 비교 목적을 위해 정렬될 수 있는 각 서열에서 위치를 비교하여 결정될 수 있다. 비교되는 서열에서 동등한 위치를 동일한 염기가 점유하는 경우, 분자는 이 위치에서 동일하다. FASTA 및 BLAST를 비롯한 다양한 알고리즘 및/또는 정렬 프로그램이 두 서열의 상동성을 결정하는데 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 췌장암을 앓고 있는 환자에 대한 생존 예후의 확립을 가능하게 한다.
본 발명에 따르면, 상기 언급된 방법의 단계 a) 내지 c)는 치료, 특히 겜시타빈을 기반으로 한 치료를 받은 췌장암을 앓고 있는 환자에 대해, 상기 병리상태를 앓고 있는 환자에서 췌장암을 위한 치료의 효능 및/또는 이익을, 특히 기대 수명의 관점에서, 예측하거나 평가하기 위해 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한
a) 췌장암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4 , ITPR3, SESN3 , ARL4C 및 RPLP1 유전자 또는 상동 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자(들)에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계
를 포함하는, 췌장암을 위한 치료의 효능 및/또는 이익을 상기 병리상태를 앓고 있는 환자에서 예측하거나 평가하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법은 겜시타빈을 사용하는 췌장암을 위한 치료의 효능 및/또는 이익을 예측하거나 평가하는데 특히 적합하다.
본 발명에 따른 방법에서, 비교하기 위해 단계 c)에서 사용되는 참조 역치는 각 유전자 또는 유전자의 각 조합에 대해 미리 결정된다.
본 발명의 원리는 5개의 유전자 (NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1) 중 적어도 하나, 유리하게는 이들 유전자의 2 내지 5개의 조합, 보다 더 유리하게는 모든 5개의 유전자의 조합의 발현 수준의 조사가 환자에 대한 생존 예후의 확립을 가능하게 한다는 것을 본 출원인이 확립할 수 있었다는 사실을 기반으로 한다. 보다 특히, 본 출원인은 시험되는 상기 환자로부터의 혈액 샘플로부터 수득한 5개의 유전자 (NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1) 중 적어도 하나 또는 그의 조합의 발현 수준에 대한 데이터를 췌장암을 앓고 있는 환자의 참조 집단에서 고려되는 5개의 유전자 또는 그의 조합에 대해 그들 스스로 확립한 데이터와 치료 전에 또는 그 동안 비교하는 것이 환자에 대한 생존 예후의 확립 및 환자의 치료에 대한 모니터링을 가능하게 하였다는 것을 확립하였다.
본 발명에 따른 방법은 환자로부터의 혈액 샘플 상에서, 바람직하게는 상기 환자로부터의 말초 혈액의 샘플 상에서 수행될 수 있고, 상기 혈액 샘플은 본 발명에 따른 방법의 적용 전에 채취한다. 말초 혈액은 심장, 동맥, 모세관 및 정맥을 순환하는 혈액이다.
본 발명에 따르면, 방법의 단계 a)는 상기 규정된 군으로부터의 5개의 유전자 (또는 상동 유전자) 중 1개, 유리하게는 상기 규정된 군으로부터의 5개의 유전자 중 2개, 보다 유리하게는 5개의 유전자 중 3개, 보다 더 유리하게는 5개의 유전자 중 4개, 바람직하게는 모든 5개의 유전자 (또는 상동 유전자)의 발현 수준을 측정함으로써 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 방법의 단계 a)는 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 (또는 상동 유전자), 유리하게는 하기 조합: NME4 및 ITPR3; NME4 및 SESN3; NME4 및 ARL4C; NME4 및 RPLP1; ITPR3 및 SESN3; ITPR3 및 ARL4C; ITPR3 및 RPLP1; SESN3 및 ARL4C; SESN3 및 RPLP1; ARL4C 및 RPLP1 중 적어도 하나의 발현 수준; 보다 유리하게는 하기 조합: NME4 및 ITPR3 및 SESN3; NME4 및 ITPR3 및 ARL4C; NME4 및 ITPR3 및 RPLP1; NME4 및 SESN3 및 ARL4C; NME4 및 SESN3 및 RPLP1; NME4 및 ARL4C 및 RPLP1; ITPR3 및 ARL4C 및 RPLP1; ITPR3 및 SESN3 및 RPLP1; ITPR3 및 SESN3 및 ARL4C; SESN3 및 ARL4C 및 RPLP1 중 하나의 유전자의 발현 수준; 보다 더 유리하게는 하기 조합: NME4 및 ITPR3 및 SESN3 및 ARL4C; NME4 및 ITPR3 및 ARL4C 및 RPLP1; NME4 및 ITPR3 및 SESN3 및 RPLP1; ITPR3 및 SESN3 및 ARL4C 및 RPLP1 중 하나, 바람직하게는 하기 조합: NME4 및 ITPR3 및 SESN3 및 ARL4C 및 RPLP1의 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 수행될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 방법의 단계 a)는 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자로부터 선택된 적어도 하나의 유전자 (또는 상동 유전자)의 발현 수준, 또는 하기 조합: NME4 및 ITPR3 및 SESN3 및 ARL4C 및 RPLP1의 유전자의 발현 수준을 측정함으로써 수행된다.
본 발명에 따른 방법의 제1 실시양태에서, NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1로 구성된 군으로부터 선택된 유전자 또는 유전자들의 발현 수준은 시험될 상기 환자로부터의 혈액 샘플에서 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 양을 측정함으로써 측정된다. 이 경우에, 단백질의 수준은 바람직하게는 항체를 기반으로 하는 검출 방법, 예컨대 면역화학 또는 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 측정된다.
본 발명에 따른 방법의 또 다른 실시양태에서, 유전자 또는 유전자들의 발현 수준은 상기 유전자의 전사 수준을 측정함으로써 측정된다. 이 수준은 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 이 경우에, 전사된 RNA 또는 cDNA의 수준은 핵산 검출 방법, 예컨대 정량적 PCR, DNA 칩, 표지된 프로브에의 혼성화, 또는 측방 유동 면역검정, 특히 측방 유동 스트립을 사용하여 측정될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서, 유전자 또는 유전자의 조합의 발현 수준은 상기 유전자의 RNA 전사체 또는 그의 상보적 DNA (cDNA) 상에서 수행된 실시간 정량적 PCR (실시간 정량적 폴리머라제 연쇄 반응 또는 qPCR)에 의해 측정된다. qPCR은 중합 반응이 진행되는 동안 증폭된 DNA가 실시간으로 검출되는 PCR이다. 이 검출은 형광 신호의 축적을 기반으로 한다.
이 기술은 프라이머 (센스 및 안티센스) 및 마커, 바람직하게는 PCR 사이클 동안 형성된 DNA의 형광 삽입물을 사용한다. 유리하게는, 상기 프라이머는 고려되는 유전자의 플랭킹 영역에 특이적이다.
NME4 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 16 상에서 뉴클레오티드 399665와 399728 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38, source UCSC).
ITPR3 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 6 상에서 뉴클레오티드 33696404와 33696485 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38 December 2013, source UCSC).
SESN3 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 11 상에서 뉴클레오티드 95166241과 95166313 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38, source UCSC).
ARL4C 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 4 상에서 뉴클레오티드 234 493 401과 234 493 502 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38 December 2013, source UCSC).
RPLP1 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 15 상에서 뉴클레오티드 69455485와 69455598 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38 December 2013, source UCSC).
유리한 실시양태에서, 하기 프라이머가 qPCR을 수행하는데 사용될 수 있다:
- NME4 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: CATGATTGGACACACCGACTC (서열식별번호: 1)
○ 안티센스 프라이머: GACGCTGAAGTCACCCCTTAT (서열식별번호: 2)
- ITPR3 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: TCCTGGGGAAGAGTTGTACG (서열식별번호: 3)
○ 안티센스 프라이머: AGGAGAAAAACAAGCGGTCA (서열식별번호: 4)
- SESN3 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: TTGCCTTTGTAGTCCTGTGC (서열식별번호: 5)
○ 안티센스 프라이머: CATTAGTCCAGTCACGTGCTTC (서열식별번호: 6)
- ARLC4 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: AAAGCCCTGTGGTGTATCAA (서열식별번호: 7)
○ 안티센스 프라이머: GCTTCCTCTGTTGGGTCAGA (서열식별번호: 8)
- RPLP1 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: TGGGCTTTGGTCTTTTTGAC (서열식별번호: 9)
○ 안티센스 프라이머: CAGACCATTTTTGCAGAGCA (서열식별번호: 10)
qPCR을 사용하여, 시험될 환자에 대한 유전자의 사이클 역치 (Ct) 값을 결정할 수 있다. Ct ("사이클 역치")는 형광 신호가 배경 잡음을 초과하는데 필요한 PCR 사이클 수로서 규정된다.
이어서 수득된 Ct 값은 동일한 환자로부터의 동일한 혈액 샘플에서 사이클 역치로서 표현되는 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화될 수 있다. 상기 편재 유전자는 정상 및 병리생리학적 상태 하에 유기체의 모든 세포에서 발현되는 유전자이다. 이들 유전자는 일반적으로 비교적 일정한 수준으로 발현된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서, 단계 a)에서, 마커 유전자 (Ct유전자) 또는 적어도 2개의 마커 유전자의 조합의 각 유전자의 발현 수준 뿐만 아니라, 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준이 측정되고, 상기 발현 수준은 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 마커 유전자(들)의 발현 수준은
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct (편재 유전자(들))(의 평균 값)]
에 따라 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
발현 수준이 측정된 각 마커 유전자에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 방법에서, 정규화는 2개의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여, 특히 유전자 GAPDH 및 B2M의 발현 수준에 대하여 수행된다. 이 경우에, 마커 유전자의 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자는
ΔCt유전자 = Ct유전자 - (CtB2M + CtGAPDH) / 2
로부터 계산된다.
B2M 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 15 상에서 뉴클레오티드 44718721과 44718792 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38, source UCSC).
GAPDH 유전자의 경우에, 플랭킹 영역은 염색체 12 상에서 뉴클레오티드 6534833과 6536572 사이에 위치한다 (Assembly Dec. 2013, GRch38/hg38, source UCSC).
B2M 및 GAPDH 유전자에 특히 적합한 프라이머는 하기와 같을 수 있다:
- B2M 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: GCTCAGTAAAGACACAACCATCC (서열식별번호: 11)
○ 안티센스 프라이머: CATCTGTGGATTCAGCAAACC (서열식별번호: 12)
- GAPDH 유전자로부터 유래된 RNA
○ 센스 프라이머: ATGGGGAAGGTGAAGGTCG (서열식별번호: 13)
○ 안티센스 프라이머: GGGGTCATTGATGGCAACAATA (서열식별번호: 14)
유리하게는, qPCR을 수행하기 위해, 프라이머, 그의 크기 (바람직하게는 80 내지 150개 뉴클레오티드), 그의 융점 (Tm, 바람직하게는 60℃ ± 1℃), 그의 뉴클레오티드 G 및 C 백분율 (GC%, 바람직하게는 3'에서 ~60%), 그의 3' 및 5' 자기-상보성 및 그의 안정성 (바람직하게는 4개 뉴클레오티드 미만), 산물 치수 범위 및 열역학적 파라미터 (프라이머의 Tm 및 나트륨 염의 농도에 따른 2차 구조의 진화)는 동시 검출이 허용되도록 선택된다.
제1 실시양태에 따르면, 단계 a)에서, 단일 마커 유전자의 발현 수준이 측정된다. 이 실시양태에서, 단계 b) 및 c)에서, 주어진 유전자의 참조 역치 (Sref)는 하기 표 1에 규정된다:
표 1
- 3.1864 초과의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt, 및/또는
- 각각 6.4015, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 미만의 ITPR3, SESN3, ARM4C 및/또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는
장기 생존 예후를 나타내는 반면,
- 3.1864 미만의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt, 및/또는
- 각각 6.4015, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 초과의 ITPR3, SESN3, ARM4C 및/또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는
단기 생존 예후를 나타낸다.
"장기 생존"은 10개월 초과, 바람직하게는 12개월 초과, 보다 더 바람직하게는 15개월 초과의 생존을 의미한다.
"단기 생존"은 6개월 미만, 5개월 미만, 또는 3개월 미만의 생존을 의미한다.
더욱이, 환자가 장기 생존을 갖는 것으로 추정되는 경우, 이는 또한 그가 겜시타빈-기반 치료에 적격한 것으로 간주될 수 있음을 의미한다. 반대로, 환자의 단기 생존은 겜시타빈-기반 치료가 환자에게 이익을 거의 또는 전혀 주지 않을 것임을 나타낸다. 이어서 또 다른 치료가 구상되어야 한다.
참조 집단에 대한 본 출원인의 조사 (실시예 1 참조)는 실제로 췌장암을 앓고 있는 환자의 생존 예후를 위한 마커로서 사용될 수 있는 5개의 유전자의 확인, 뿐만 아니라 이들 5개의 유전자에 대한 참조 역치 (Sref) 값의 결정과 이에 따른 비교 허용으로 이어졌다.
그러나, 더 큰 정확도의 예후가 적어도 2개의 유전자의 조합을 측정함으로써 수득될 수 있다. 결과적으로, 제2 실시양태에 따르면, 단계 a)에서 적어도 2개의 마커 유전자의 조합의 발현 수준이 측정되고, 단계 b)에서 발현이 측정된 각 마커 유전자에 대해
i) 값 인덱스유전자가 결정되며, 이는 유전자의 정규화된 발현 수준에 의존하고,
- ΔCt유전자 > 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = +1*유전자의 β 계수,
- ΔCt유전자 < 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = -1*유전자의 β 계수
에 의해 규정되고,
여기서 주어진 유전자의 β 계수 및 참조 역치가 하기 표 2에 규정된 바와 같고:
표 2
ii) 조합의 유전자의 인덱스유전자의 합계와 동일한 값 인덱스환자가 주어진 환자에 대해 결정되고,
iii) 인덱스환자가 유전자의 조합에 대해 이전에 결정된 최종 참조 역치에 대하여 비교된다.
따라서 본 출원인은 여러 유전자의 발현 수준의 간단한 비교를 가능하게 하는 시스템을 만들어 내었다. 이 비교 시스템은 시스템에서 상이한 유전자의 중요성을 가중하기 위한 계수, 베타 계수 (상기 표 2 참조)의 발견을 필요로 한다.
이는 인덱스유전자가 오직 하기 값만을 취할 수 있다는 상기내용에 따른다 (하기 표 3 참조):
표 3
이어서, 발현 수준이 본 발명에 따른 방법의 단계 a)에서 측정된 마커 유전자의 조합의 유전자의 인덱스유전자 합계에 상응하는 인덱스환자가 계산된다:
인덱스환자 = ∑ 인덱스유전자
이어서 이 인덱스환자는 마커 유전자의 각 조합에 대해 본 출원인에 의해 이전에 결정된 최종 참조 역치 값에 대하여 비교된다.
예로서, 모든 5개의 유전자의 조합의 경우, 상기 최종 참조 역치 값은 1.102와 동일하다.
따라서, 마커 유전자의 각 조합에 대해 규정된 최종 참조 역치 값에 기초하여, 시험된 환자에 대한 생존 예후를 확립할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에 따르면, 단계 a)에서, 시험될 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서, qPCR에 의해, 발현 수준이 5개의 유전자 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 및 2개의 편재 유전자 B2M 및 GAPDH의 사이클 역치 (Ct유전자)로서 측정된다. 이어서 5개 유전자 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 각각의 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가
ΔCt유전자 = Ct유전자 - (CtB2M + CtGAPDH) / 2
로부터 계산된다.
이어서 인덱스유전자는 유전자 각각에 대해
- ΔCt유전자 > 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = +1*유전자의 β 계수,
- ΔCt유전자 < 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = -1*유전자의 β 계수
로부터 계산되고,
여기서 주어진 유전자의 β 계수 및 참조 역치는 하기 표 2에 규정된 바와 같다:
표 2
이어서 인덱스환자는 하기와 같이 계산된다:
인덱스환자 =
인덱스 NME4 +인덱스 ITPR3 +인덱스 SESN3 +인덱스 ARL4C +인덱스 RPLP1 .
이어서 이 인덱스환자 값은 5개의 마커 유전자의 조합의 최종 참조 역치 값, 또는 1.102에 대하여 비교된다.
환자가 1.102 미만의 인덱스환자를 갖는 경우, 그는 장기 생존의 예후를 갖는 것으로 간주되고, 겜시타빈-기반 치료에 적격한 것으로 간주될 수 있다. 반대로, 환자가 1.102 초과의 인덱스환자를 갖는 경우, 이는 그가 단기 생존 예후를 가지며, 겜시타빈-기반 치료가 이익을 거의 또는 전혀 제공하지 않을 것임을 나타낸다. 이어서 또 다른 치료가 구상되어야 한다.
본 발명은 또한 상기 기재된 본 발명에 따른 방법을 유리하게는 치료 시간 간격에서 구현함으로써 췌장암을 위한 치료의 효능을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 그가 본 발명에 따른 방법을 구현하고자 하는 치료 시간 간격을 결정하는데 어려움이 없을 것이다. 예를 들어, 적합한 시간 간격은 1주, 2주, 1개월, 2개월 또는 6개월이다.
본 발명은 또한 장기 생존, 예를 들어 10개월 초과, 유리하게는 12개월 초과, 보다 더 유리하게는 15개월 초과의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 예후는 상기 기재된 방법 중 하나에 의해 결정된다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태에 따라 계산된 1.102 미만의 인덱스환자를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 하기 단계를 포함하는 시험관내 방법에 의해 결정된다:
a) 상기 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4 , ITPR3 , SESN3 , ARL4C 및 RPLP1 유전자 또는 상동 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자(들)에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 단계 a)에서 적어도 2개의 유전자, 유리하게는 3개, 보다 유리하게는 4개, 바람직하게는 5개의 유전자의 발현 수준이 측정된다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 혈액 샘플은 말초 전혈 샘플이다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 유전자 또는 유전자들의 발현 수준은 혈액 샘플에 존재하는 상기 유전자에 의해 코딩되는 단백질 또는 단백질들의 양을 측정함으로써 측정된다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 유전자 또는 유전자들의 발현 수준은 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 전사 수준으로부터 측정된다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 단계 a)에서, 마커 유전자 (Ct유전자) 또는 적어도 2개의 마커 유전자의 조합의 각 유전자의 발현 수준 뿐만 아니라, 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준이 측정되고, 상기 발현 수준은 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 마커 유전자(들)의 발현 수준은
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct (편재 유전자(들))(의 평균 값)]
에 따라 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
발현 수준이 측정된 각 마커 유전자에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득된다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 마커 유전자 또는 적어도 2개의 마커 유전자의 조합의 각 유전자의 정규화된 발현 수준 ΔCt는 2개의 편재 유전자 B2M 및 GAPDH에 대하여 정규화된다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 단계 a)에서 단일 마커 유전자의 발현 수준이 측정되고, 단계 b) 및 c)에서 주어진 유전자의 참조 역치 (Sref)는 하기와 같고:
- 3.1864 초과의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt 및/또는
- 각각 6.4015, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 미만의 ITPR3, SESN3, ARL4C 및/또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는
장기 생존의 예후를 나타낸다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 단계 a)에서 적어도 2개의 마커 유전자의 조합의 발현 수준이 측정되고, 단계 b)에서 발현이 측정된 각 유전자에 대해
i) 값 인덱스유전자가 결정되며, 이는 유전자의 정규화된 발현 수준에 의존하고,
- ΔCt유전자 > 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = +1*유전자의 β 계수,
- ΔCt유전자 < 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = -1*유전자의 β 계수
에 의해 규정되고,
여기서 주어진 유전자의 β 계수 및 참조 역치 (Sref)는 하기 규정된 바와 같고:
ii) 조합의 유전자의 인덱스유전자의 합계와 동일한 값 인덱스환자가 주어진 환자에 대해 결정되고,
iii) 인덱스환자가 유전자의 조합에 대해 이전에 결정된 최종 참조 역치에 대하여 비교된다.
본 발명은 또한 장기 생존의 예후를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 상기 장기 생존의 예후는 상기 기재된 바와 같은 시험관내 방법에 의해 결정되고, 여기서 5개의 마커 유전자의 발현 수준이 측정되고, 최종 참조 역치는 1.102이고, 1.102 미만의 인덱스환자는 장기 생존의 예후를 나타낸다.
본 발명은 또한 1.102 미만의 인덱스환자를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 인덱스환자는 본 발명에 따른 방법에 의해 결정되고, 여기서 5개의 마커 유전자의 발현 수준이 측정되고, 최종 참조 역치는 1.102이고, 1.102 미만의 인덱스환자는 장기 생존의 예후를 나타낸다.
본 발명은 또한 1.102 미만의 인덱스환자를 갖는 환자에서 췌장암의 치료에 사용하기 위한 겜시타빈에 관한 것이며, 인덱스환자는 하기 단계를 포함하는 시험관내 방법에 의해 결정된다:
a) 상기 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 5개의 마커 유전자 NME4 , ITPR3, SESN3 , ARL4C 및 RPLP1의 조합 및 2개의 편재 유전자 B2M 및 GADPH의 발현 수준을 측정하는 단계이며, 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 전사 수준에 상응하는 유전자의 발현 수준이 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 5개의 마커 유전자의 발현 수준이
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct편재 유전자의 평균 값]
에 따라 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
5개의 마커 유전자 각각에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득되는 것인 단계,
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자에 대해 측정된 발현 수준을 비교하는 단계이며, 발현이 측정된 각 유전자에 대해
i) 값 인덱스유전자가 결정되며, 이는 유전자의 정규화된 발현 수준에 의존하고,
- ΔCt유전자 > 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = +1*유전자의 β 계수,
- ΔCt유전자 < 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = -1*유전자의 β 계수
에 의해 규정되고,
여기서 주어진 유전자의 β 계수 및 참조 역치 (Sref)는 하기 규정된 바와 같고:
ii) 조합의 유전자의 인덱스유전자의 합계와 동일한 값 인덱스환자가 주어진 환자에 대해 결정되고,
iii) 인덱스환자가 1.102의 최종 참조 역치에 대하여 비교되는 것인 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계이며, 1.102 미만의 인덱스환자가 장기 생존의 예후를 나타내는 것인 단계.
본 발명은 추가로 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1로 구성된 군으로부터 선택된 유전자 중 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2, 3 또는 4개의 유전자에 혼성화가능한, 보다 바람직하게는 모든 5개의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 핵산, 임의로 적어도 하나의 편재 유전자, 바람직하게는 2개의 편재 유전자에 특이적인 핵산, 보다 더 바람직하게는 편재 유전자 B2M 및 GAPDH에 특이적인 핵산을 표면 상에 갖는 DNA 칩에 관한 것이다.
본 발명은 또한 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 2개의 유전자, 바람직하게는 적어도 2, 3 또는 4개의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한, 보다 바람직하게는 모든 5개의 유전자의 발현 수준을 검출하기 위한 수단을 포함하는, 환자에서 췌장암의 예후를 결정하기 위한 키트에 관한 것이다.
발현 수준을 검출하기 위한 수단은 예를 들어 본 발명에 따른 DNA 칩, 프라이머 세트 및 리포터, 예컨대 형광 작용제, 표지된 가수분해 프로브, 분자 비콘, 혼성화 프로브, 및 항체일 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 키트는 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1로 구성된 군으로부터 선택된 유전자의 조합의 발현 수준을 검출하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 키트는 상기 언급된 유전자, 바람직하게는 적어도 2, 3 또는 4개의 유전자의 조합을 모두 검출하기 위한 수단, 보다 바람직하게는 모든 5개의 유전자의 조합을 검출하기 위한 수단을 포함할 수 있다.
키트는 본 발명에 따른 시험관내 방법에 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함할 수 있다.
마지막으로, 본 발명은 또한, 특히 겜시타빈-기반 치료 동안, 췌장암의 예후를 위한 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은, 특히 겜시타빈-기반 치료 동안, 췌장암의 예후를 위한 NME4 , ITPR3 , SESN3 , ARL4C 및 RPLP1로 구성된 군으로부터 선택된 2 내지 5개의 유전자의 조합, 바람직하게는 3개의 유전자, 보다 바람직하게는 4개의 유전자, 보다 더 바람직하게는 모든 5개의 유전자의 조합 중 적어도 하나의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 환자에서 췌장암의 예후를 위한, 유전자 NME4 , ITPR3 , SESN3, ARL4C 및 RPLP1 또는 상동 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자, 바람직하게는 적어도 2, 3 또는 4개의 유전자, 보다 바람직하게는 모든 5개의 유전자의 용도 뿐만 아니라 환자에서 췌장암을 위한 치료, 유리하게는 겜시타빈을 사용하는 치료의 효능을 모니터링하기 위한, 유전자 NME4 , ITPR3 , SESN3 , ARL4C 및 RPLP1 또는 상동 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유전자, 바람직하게는 적어도 2, 3 또는 4개의 유전자, 보다 바람직하게는 모든 5개의 유전자의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 실시예 및 첨부된 도면을 판독함으로써 보다 잘 이해될 것이며 다른 이점 및 특색이 명백해질 것이다:
도 1은 NME4 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 1A는 만텔-콕스(Mantel-Cox) 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 3.1864의 참조 역치 (Sref) 값을 결정한다.
도 1B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 흑색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=9.59x10-5.
도 2는 ITPR3 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 2A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 6.4015의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 2B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.000219.
도 3은 SESN3 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 3A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 3.6262의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 3B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.000331.
도 4는 ARL4C 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 4A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 2.6286의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 4B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.000472.
도 5는 RPLP1 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 5A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 6.3748의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 5B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.00053.
도 6은 모든 5개의 유전자 NME4 , ITPR3 , SESN3 , ARL4C , RPLP1의 조합에 대한 최종 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 6A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 1.102의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 6B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=1.01x10-08.
도 1은 NME4 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 1A는 만텔-콕스(Mantel-Cox) 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 3.1864의 참조 역치 (Sref) 값을 결정한다.
도 1B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 흑색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=9.59x10-5.
도 2는 ITPR3 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 2A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 6.4015의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 2B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.000219.
도 3은 SESN3 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 3A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 3.6262의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 3B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.000331.
도 4는 ARL4C 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 4A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 2.6286의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 4B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.000472.
도 5는 RPLP1 유전자에 대한 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 5A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 6.3748의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 5B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=0.00053.
도 6은 모든 5개의 유전자 NME4 , ITPR3 , SESN3 , ARL4C , RPLP1의 조합에 대한 최종 참조 역치의 결정에서 본 발명자들이 수득한 결과를 보여준다.
도 6A는 만텔-콕스 검정의 특정 통계 값의 분포를 그의 ΔCt 값의 함수로서 보여준다. 2개의 군 사이의 컷-포인트를 결정하기 위해, 만텔-콕스 검정 통계에서 개체에 의해 수득된 최대 값을 결정하고, 그래프를 판독하여 1.102의 참조 역치 (Sref) 값을 결정할 수 있다.
도 6B는 역치 값 계산의 종료 시에 2개의 생존 군에 대해 카플란-마이어 방법에 의해 계산된 생존 곡선을 보여준다. 흑색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 미만인 개체 세트이고, 회색으로 나타낸 군은 ΔCt 값이 역치 값 (Sref) 초과인 개체 세트이다. 여기서, 장기 생존을 갖는 군은 회색 군이다. 로그-순위 검정의 p-값은 그래프의 상단에 주어진다: P=1.01x10-08.
실시예 1: 췌장암의 예후를 위한 유전자 세트의 확인
1.1 RNA의 제조
치료 전에 채취하고 드라이 아이스 중 팍스진(PAXgene) 튜브에 패키징된, 61명 환자로부터의 전혈 샘플 (공급업체: 랩커넥트(LabConnect), 미국)을 제공받고, -80℃에 저장하였다. 이들을 "제0주"로 명명하였다.
총 RNA를 61개의 전혈 샘플로부터 추출하고, "제0주"로 명명하였다. 트랜스크립톰 분석 (바이오마커에 대한 검색)은 오직 이들 "제0주" 샘플 상에서 수행하였다.
61개의 RNA 샘플을 품질 결정을 위해 분석하였다. RNA의 완전성을 바이오어날라이저(Bioanalyzer) 2100 (애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 미국 팔로 알토)으로 애질런트 테크놀로지스로부터의 "진핵 총 RNA 6000 나노 칩"을 사용하여 체크하였다. RNA의 양을 나노드롭(NanoDrop) ND-1000 분광광도계 (써모 사이언티픽(THERMO Scientific))를 사용하여 체크하였다. 정제된 RNA를 -80℃에 저장하였다.
1개의 샘플이 RNA의 불량한 품질 (RNA 완전성 점수 <8) 때문에 연구에서 배제되었다.
참조 혈액 샘플에 해당하는 60개의 전혈 RNA 샘플을 팍스진 혈액 RNA 키트 V.2 (프리애널리틱스(PreAnalitix))를 제조업체의 제안에 따라 사용하여 이전에 수집된 혈액으로부터 추출하였다 (혈액 샘플링 튜브 팍스진, BD).
디지털 유전자 발현 (DGE) 실험을 추정 바이오마커 세트의 선택을 위해 수행하였다.
바이오마커를 COBAS 플랫폼 (LC480, 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 사용하여 검증하고, 적절한 바이오통계 접근법을 최고 바이오마커 여과를 위해 사용하였다.
1.2. DGE 라이브러리 및 비콘-유전자 맵핑의 구축
RNA 샘플을 하기 2개의 군으로 분류하였다:
- M4: 참조 혈액 샘플의 수집 이후에 겜시타빈을 제공받고, 제4개월 전에 사망한 환자에 해당함;
- M15: 참조 혈액 샘플의 수집 이후에 겜시타빈을 제공받고, 제15개월 후에 생존한 환자에 해당함.
각각의 군에서, 총 RNA의 풀을 구성하기 위해 환자로부터의 총 RNA의 각 샘플의 등몰량을 혼합하였다.
DGE 유형 (각각의 군에서 기술이 3회 반복됨)의 6개의 라이브러리를 상기 풀로부터 구축하였다.
라이브러리를 2 μg의 총 RNA를 사용하여, 일루미나(Illumina) 사 (DGE 태그 프로파일링 키트)가 이러한 목적을 위해 제공한 키트를 제조업체의 프로토콜 (버전 2.1B)에 따라 사용하여 구축하였다.
서열분석 및 후속 분석을 일루미나로부터의 파이프라인 장치를 사용하여 수행하였다.
MGX 플랫폼 (프랑스 몽펠리에)을 사용하였다.
각 DGE 라이브러리의 데이터를 비콘의 검출 및 계수, 및 DGE 라이브러리의 품질 평가를 위해 바이오태크(BIOTAG) 소프트웨어 (아코비옴(Acobiom), 프랑스 몽펠리에)를 사용하여 분석하였다 (Piquemal et al., 2002).
1.3. 비콘의 라벨링 및 선택
호모 사피엔스(Homo sapiens)의 데이터베이스 컴파일링 서열 및 관련 데이터는 유니진(UniGene) 데이터베이스 (Built#232, 2012년 3월, NCBI)로부터 입수한 서열로부터 출발하여 생성되었다.
데이터베이스에서 각 서열에 대해, 서열의 3' 말단에 가장 근접한 NlaIII 제한 부위 (CATG)의 상류에 위치한 예상 DGE 비콘 (정규 비콘) (R1) 뿐만 아니라 내부 위치에 위치한 추정 비콘 (전사체의 3' 말단에서 시작하여 R2, R3 및 R4로 라벨링함)을 추출하였다 (Piquemal et al., 2002).
DGE 라이브러리로부터 입수한 실험 비콘을 이 가상 비콘의 수집물을 사용하여 쌍을 이루게 하고 라벨링하였다 (17 bp에 정확하게 상응함). 가상 정규 비콘 (R1)을 사용하여 각각의 실험 비콘에 대한 상응을 먼저 조사하였다. 이어서, 비콘 R2에 이어 R3 및 R4와 쌍을 이루지 않은 실험 비콘을 라벨링하였다.
DGE 실험을 에지R(edgeR) 방법 (버전 2.6.9, 바이오컨덕터(Bioconductor))을 사용하여 분석하였다. 분석된 유전자를 (1) 차등 변수의 최대 인자 ("차등 배수 변화", >1.5)를 사용하는 수학적 필터의 함수로서 선택하였다.
가양성률 (FDR)은 조정된 p-값이며 (여기서 FDR < 10%이 추정됨), 이는 일반적 고찰에서 보고된 유형 1 오차 (α=5%)에 따라 계산된다 (J.R. Statist. Soc. B, 2010, Discovering the false discovery rate, Y Benjamini).
(2) 특정 과정 및 공지된 대사 경로에서 표적화된 유전자의 적용을 사용하는 생물학적 필터.
1.4. qPCR을 위한 cDNA의 합성
역전사는 동일한 날에 동일한 피펫 및 동일한 조작기를 사용하고, 200 유닛의 효소 슈퍼스크립트(SuperScript) II (M-MLV 유형 TA, 인비트로젠(Invitrogen)) 및 250 ng의 무작위 프라이머를 제조업체의 지침 (25℃, 10 min, 42℃, 50 min, 70℃ 15 min)에 따라 사용하여, 60개의 RNA 샘플 각각에 대해 300 ng의 총 RNA로 20 μl의 최종 반응 부피에서 수행하였다.
1.5. qPCR
표적화된 유전자를 로슈 다이아그노스틱스로부터의 플랫폼 상에서 qPCR에 의해 검증하였다.
qPCR 실험을 라이트사이클러(LightCycler)® 480 DNA SYBR 그린 마스터 믹스 (로슈 다이아그노스틱스)를 로슈 다이아그노스틱스 라이트사이클러480® 기기 상에서 제조업체의 지침에 따라 사용하여 수행하였다.
SYBR 그린을 사용한 검정에서, 반응 혼합물을 하기와 같이 10 μl의 최종 부피로 제조하였다: 라이트사이클러 480 DNA SYBR 그린 마스터 2X (로슈) 5 μl, 50 μM의 프라이머 쌍 (유로젠텍(Eurogentec)) 4 μl, cDNA 매트릭스 1 μl (1/15 최종 희석).
PCR 프로그램은 95℃에서 10 min 동안 예비인큐베이션의 제1 단계에 이어 45 사이클의 PCR (95℃에서 10 s 동안, 63℃에서 15 s 동안 및 72℃에서 15 s 동안)로 이루어진다.
비-특이적 산물 및 프라이머 이량체로부터 특이적 산물을 구별하기 위해, 온도를 65에서 97℃로 점차 증가시킴으로써 융점에 도달하였다.
표 4: qPCR에 사용된 5개의 바이오마커 뿐만 아니라 2개의 참조 유전자 (*편재 유전자)에 상응하는 프라이머.
qPCR로부터의 데이터를 델타.Ct (ΔCt) 방법을 사용하여 분석하였다 (Livak and Schmittgen, 2001). 모든 표적 유전자에 대해, ΔCt 값을 하기 식을 적용하여 결정하였다:
ΔCt = Ct (유전자) - [Ct (B2M) + Ct (GAPDH)] / 2
2개의 편재 유전자는 하기와 같다:
- B2M (NM_009735, 무스 무스쿨루스(Mus musculus)로부터의 베타-2 마이크로글로불린, mRNA) 및
- GAPDH (NM_002046, 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제, 전사 변이체 1, mRNA + NM_001256799 호모 사피엔스로부터의 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제, 전사 변이체 2, mRNA).
1.6. 결과
유전자 지문의 확인
DGE 방법을 사용하여, 환자의 전혈의 트랜스크립톰 프로파일을 수득하였고, 섹션 1.3에 기재된 바와 같이 에지R 방법을 사용하여 169개의 유전자를 선택하였다.
qPCR 검정에서, 양성 반응은 형광 신호의 축적에 의해 검출된다.
Ct를 형광 신호가 배경 잡음을 초과하는데 필요한 PCR 사이클 수로서 정의하면, Ct 값은 샘플 중 표적 핵산의 양에 반비례한다. 따라서, Ct 값이 낮을수록, 샘플 중 표적 핵산의 양을 많아진다.
추가의 약리유전체학 연구를 또한 수행하였다. 61명의 환자로부터의 혈액으로부터 RNA 샘플을 임의의 치료 전에 채취하고, 이들을 RT-PCR에 의해 분석하였다.
전체 생존을 고도로 예측하며 더욱이 치료 유형과 상호작용하는, 환자의 65%에 존재하는 유전자 전이촉진 지문이 입증되었다. 유전자 전이촉진 지문을 갖는 겜시타빈으로 치료받은 환자는 낮은 전체 생존율 (OS) (5.0개월)을 갖는다.
이 적응증의 다인성 성질에 따라, 본 발명자들은 169개의 유전자로부터 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자를 선택하였다.
*: ARL7 유전자의 전사체의 스플라이스 변이체 (ADP 리보실화 인자-유사 단백질 7 (ARL7 유전자)에 대한 호모 사피엔스 mRNA, 스플라이스 변이체 1 (ENSG00000188042), ARL4C의 이종동명으로 공지됨).
여기서 기재된 유전자 지문의 확인은 이 적응증에서 개별맞춤형 요법에 대한 새로운 길을 열어준다.
델타.Ct (ΔCt)의 특정 값에 기초한 유전자 전이촉진 지문은 통상적으로 혈액 샘플의 RNA로부터 시작하여 RT-PCT에 의해 결정될 수 있다. 주어진 환자에서 주어진 유전자의 발현 수준을 설명하는 ΔCt 값은 주어진 유전자의 RT-PCR 증폭 및 그 후의 참조 유전자 (B2M, GAPDH)에 대한 정규화에 의해 수득된다. ΔCt 값이 낮을수록, 유전자의 발현 수준은 커진다.
높은 생존 예후를 갖고/거나 겜시타빈을 사용하는 치료에 적격한 환자는 특정 인덱스 값을 갖는다.
인덱스 값의 결정
보다 정확하게, 확인된 각 유전자 (NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1)를 상기 환자가 치료를 받기 전에 (포인트 1.1 참조) 췌장암을 갖는 환자의 표준 집단 (참조 집단)에서의 전체 생존에 대한 그의 예후 값에 대해 평가하였다.
ΔCT의 역치 값을 상기 참조 집단 및 확인된 5개의 유전자 (NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1)에 대하여 qPCR에 의해 규정하였다.
이어서, 확인된 5개의 유전자 (NME4 , ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1)에 대해, 만텔-콕스 모델 (또는 로그-순위 검정, "순위에 의한 대수 검정")로 장기 생존과 단기 생존 사이의 생존의 차이를 시험하고, 확인된 각 유전자에 대한 "참조 역치" (Sref) 및 "베타 계수"를 확립하였다. 이 로그-순위 검정으로 그의 생존 곡선이 카플란 마이어 방법에 의해 계산된 2개의 군을 비교할 수 있다. 이는 고려되는 2개의 군에서 생존 함수의 동등성의 귀무 가설 H0을 시험한다. H0 하에, 사망 위험이 2개의 군 사이에서 주어진 시간 Ti에서 동일하므로, 후자에서 동일한 사망률이 예상된다 (Bland & Altman, 2004).
하기 표 2는 참조 집단 상에서 5개의 유전자 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1에 대해 수득한 참조 역치 (Sref) 및 베타 계수 값을 보여준다.
표 2: 확인된 5개의 유전자에 대한 역치 및 베타 계수 (β 계수)
3.1864 초과의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt, 및/또는
- 각각 6.4015, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 미만의 ITPR3, SESN3, ARM4C 및/또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는 장기 생존의 예후를 나타내는 반면,
- 3.1864 미만의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt, 및/또는
- 각각 6.4015, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 초과의 ITPR3, SESN3, ARM4C 및/또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는 단기 생존 예후를 나타낸다.
예후는 표 2의 5개의 유전자의 조합을 취하여 정밀화될 수 있다.
이어서 수득된 ΔCT 값은 2개의 값을 취할 수 있는 변수로서 보정된다:
- 샘플의 ΔCT 값이 고려되는 유전자에 대해 규정된 Sref 값보다 엄밀하게 더 큰 경우 +1;
- 샘플의 ΔCT 값이 고려되는 유전자에 대해 규정된 Sref 값보다 엄밀하게 더 작은 경우 -1.
이어서, 이로부터 고려되는 각 유전자에 대해, 인덱스 = (+1 또는 -1) x (β 계수)에 따라 계산되는 인덱스 값을 규정할 수 있다.
따라서, 고려되는 유전자에 대해, 췌장암을 앓고 있는 환자의 참조 집단 상에서 계산된 인덱스는 하기 표 3에 주어진 값을 취할 수 있다:
표 3
이는 환자에 대한 생존 예후를 평가하기 위해 유지시킨 유전자의 조합의 인덱스이며, 이후에 예후의 확립을 가능하게 할 것이다.
만텔-콕스 모델 (또는 로그-순위 검정)로부터, 계산된 인덱스 값을 고려하여, 조합 각각에 대한 "최종 참조 역치"를 결정할 수 있었으며, 이는 시험된 환자에 대한 생존 예후의 확립을 가능하게 할 것이다.
고려되는 모든 5개의 유전자의 조합에 대한 최종 참조 역치 값은 1.102와 동일하다.
각 유전자 또는 각 조합에 대해 규정된 최종 참조 역치 값에 기초하여, 시험된 환자에 대한 생존 예후를 확립할 수 있다:
- 시험된 환자에 대해 계산된 인덱스환자가 최종 참조 역치 값 미만인 경우, 예후는 장기 생존이고,
- 시험된 환자에 대해 계산된 인덱스환자가 최종 참조 역치 값 초과인 경우, 예후는 단기 생존이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Acobium
<120> Procede pour determiner le pronostic de survie d'un patient atteint d'un cancer du pancreas
<130> B140222 QTA
<150> FR1550883
<151> 2015-02-04
<150> FR1457934
<151> 2014-08-22
<160> 41
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sens PCR primer for NME4
<400> 1
catgattgga cacaccgact c 21
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antisens PCR Primer for NME4
<400> 2
gacgctgaag tcacccctta t 21
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sens PCR primer for ITPR3
<400> 3
tcctggggaa gagttgtacg 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> antisens PCR primer for ITPR3
<400> 4
aggagaaaaa caagcggtca 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> sens PCR primer for SESN3
<400> 5
ttgcctttgt agtcctgtgc 20
<210> 6
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antisens PCR primer for SESN3
<400> 6
cattagtcca gtcacgtgct tc 22
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sens PCR Primer for ARL4C
<400> 7
aaagccctgt ggtgtatcaa 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antisens PCR primer for ARL4C
<400> 8
gcttcctctg ttgggtcaga 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sens PCR Primer for RPLP1
<400> 9
tgggctttgg tctttttgac 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antisens PCR Primer for RPLP1
<400> 10
cagaccattt ttgcagagca 20
<210> 11
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sens PCR Primer for B2M
<400> 11
gctcagtaaa gacacaacca tcc 23
<210> 12
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antisens PCR Primer for B2M
<400> 12
catctgtgga ttcagcaaac c 21
<210> 13
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Sens PCR Primer for GAPDH
<400> 13
atggggaagg tgaaggtcg 19
<210> 14
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Antisens PCR primer for GAPDH
<400> 14
ggggtcattg atggcaacaa ta 22
<210> 15
<211> 1059
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 1, mRNA (ENSG00000103202)
<400> 15
cgcgctcaca gcggcccgcg ggccgggcgt catgggcggc ctcttctggc gctccgcgct 60
gcgggggctg cgctgcggcc cgcgggcccc gggcccgagc ctgctagtgc gccacggctc 120
gggagggccc tcctggaccc gggagcggac cctggtggcg gtgaagcccg atggcgtgca 180
acggcggctc gttggggacg tgatccagcg ctttgagagg cggggcttca cgctggtggg 240
gatgaagatg ctgcaggcac cagagagcgt ccttgccgag cactaccagg acctgcggag 300
gaagcccttc taccctgccc tcatccgcta catgagctct gggcctgtgg tggccatggt 360
ctgggaaggg tacaatgtcg tccgcgcctc gagggccatg attggacaca ccgactcggc 420
tgaggctgcc ccaggaacca taaggggtga cttcagcgtc cacatcagca ggaatgtcat 480
ccacgccagc gactccgtgg agggggccca gcgggagatc cagctgtggt tccagagcag 540
tgagctggtg agctgggcag acgggggcca gcacagcagc atccacccag cctgaggctc 600
aagctgccct taccacccca tcccccacgc aggaccaact acctccgtca gcaagaaccc 660
aagcccacat ccaaacctgc ctgtcccaaa ccacttactt ccctgttcac ctctgcccca 720
ccccagccca gaggagtttg agccaccaac ttcagtgcct ttctgtaccc caagccagca 780
caagattgga ccaatccttt ttgcaccaaa gtgccggaca acctttgtgg tggggggggg 840
tcttcacatt atcataacct ctcctctaaa ggggaggcat taaaattcac tgtgcccagc 900
acatgggtgg tacactaatt atgacttccc ccagctctga ggtagaaatg acgcctttat 960
gcaagttgta aggagttgaa cagtaaagag gaagttttgc acacccaaaa aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 1059
<210> 16
<211> 957
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 2, mRNA (NM_001286433.1)
<400> 16
cgcgctcaca gcggcccgcg ggccgggcgt catgggcggc ctcttctggc gctccgcgct 60
gcgggggctg cgctgcggcc cgcgggcccc gggcccgagc ctgctagtgc gccacggctc 120
gggagggccc tcctggaccc gggagcggac cctggtggcg gtgaagcccg atggcgtgca 180
acggcggctc gttggggacg tgatccagcg ctttgagagg cggggcttca cgctggtggg 240
gatgaagatg ctgcaggtct gggaagggta caatgtcgtc cgcgcctcga gggccatgat 300
tggacacacc gactcggctg aggctgcccc aggaaccata aggggtgact tcagcgtcca 360
catcagcagg aatgtcatcc acgccagcga ctccgtggag ggggcccagc gggagatcca 420
gctgtggttc cagagcagtg agctggtgag ctgggcagac gggggccagc acagcagcat 480
ccacccagcc tgaggctcaa gctgccctta ccaccccatc ccccacgcag gaccaactac 540
ctccgtcagc aagaacccaa gcccacatcc aaacctgcct gtcccaaacc acttacttcc 600
ctgttcacct ctgccccacc ccagcccaga ggagtttgag ccaccaactt cagtgccttt 660
ctgtacccca agccagcaca agattggacc aatccttttt gcaccaaagt gccggacaac 720
ctttgtggtg ggggggggtc ttcacattat cataacctct cctctaaagg ggaggcatta 780
aaattcactg tgcccagcac atgggtggta cactaattat gacttccccc agctctgagg 840
tagaaatgac gcctttatgc aagttgtaag gagttgaaca gtaaagagga agttttgcac 900
acccaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 957
<210> 17
<211> 1246
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 6, mRNA (NM_001286439.1)
<400> 17
cgcgctcaca gcggcccgcg ggccgggcgt catgggcggc ctcttctggc gctccgcgct 60
gcgggggctg cgctgcggcc cgcgggcccc gggcccgagc ctgctagtgc gccacggctc 120
ggcgtcccct ccagaggagg acggctgggg cggagctcag cgctgaccct gggtctggaa 180
gcgacaggcc ttgaaactcc acagcagcac aggccccgtc tcctggctcg gacagaaccc 240
tgctaccttc cctcttcaat cttcaggccc ctttttgtcc gtgtttccag ggctcacctg 300
gtggggaaag agggccctcc tggacccggg agcggaccct ggtggcggtg aagcccgatg 360
gcgtgcaacg gcggctcgtt ggggacgtga tccagcgctt tgagaggcgg ggcttcacgc 420
tggtggggat gaagatgctg caggcaccag agagcgtcct tgccgagcac taccaggacc 480
tgcggaggaa gcccttctac cctgccctca tccgctacat gagctctggg cctgtggtgg 540
ccatggtctg ggaagggtac aatgtcgtcc gcgcctcgag ggccatgatt ggacacaccg 600
actcggctga ggctgcccca ggaaccataa ggggtgactt cagcgtccac atcagcagga 660
atgtcatcca cgccagcgac tccgtggagg gggcccagcg ggagatccag ctgtggttcc 720
agagcagtga gctggtgagc tgggcagacg ggggccagca cagcagcatc cacccagcct 780
gaggctcaag ctgcccttac caccccatcc cccacgcagg accaactacc tccgtcagca 840
agaacccaag cccacatcca aacctgcctg tcccaaacca cttacttccc tgttcacctc 900
tgccccaccc cagcccagag gagtttgagc caccaacttc agtgcctttc tgtaccccaa 960
gccagcacaa gattggacca atcctttttg caccaaagtg ccggacaacc tttgtggtgg 1020
gggggggtct tcacattatc ataacctctc ctctaaaggg gaggcattaa aattcactgt 1080
gcccagcaca tgggtggtac actaattatg acttccccca gctctgaggt agaaatgacg 1140
cctttatgca agttgtaagg agttgaacag taaagaggaa gttttgcaca cccaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 1246
<210> 18
<211> 1375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 7, mRNA (NM_001286440.1)
<400> 18
ggggagccgc tccgctgggg cgttcgctga aggccaagtt aggccagaat ctgactggga 60
cgtcaggccc caagtccccg gccccgccgc tgcccggccc ccccagctgc cacctcacag 120
gacgatccat gtcccagggc tccctccatc ggctctgaaa agtgagccgc cgcctgcaat 180
gcccgcacca gccgcagcag agccccaggc tacacaaggc gccctgcaaa ctgggttttg 240
ggggaacaaa ccaaccaggg ggtcttcctc ccgtgggctt cagccgcctg ctggggttaa 300
cttttcctcc tggcctggcg gagccccttt ggctctgtcc agattctgtg ggacatacag 360
ggtctgggct cctctggaaa ccagggaccc gatgccggag ggtagcttgg ctctggagca 420
gcctgggact ataggaagga gggccctcct ggacccggga gcggaccctg gtggcggtga 480
agcccgatgg cgtgcaacgg cggctcgttg gggacgtgat ccagcgcttt gagaggcggg 540
gcttcacgct ggtggggatg aagatgctgc aggcaccaga gagcgtcctt gccgagcact 600
accaggacct gcggaggaag cccttctacc ctgccctcat ccgctacatg agctctgggc 660
ctgtggtggc catggtctgg gaagggtaca atgtcgtccg cgcctcgagg gccatgattg 720
gacacaccga ctcggctgag gctgccccag gaaccataag gggtgacttc agcgtccaca 780
tcagcaggaa tgtcatccac gccagcgact ccgtggaggg ggcccagcgg gagatccagc 840
tgtggttcca gagcagtgag ctggtgagct gggcagacgg gggccagcac agcagcatcc 900
acccagcctg aggctcaagc tgcccttacc accccatccc ccacgcagga ccaactacct 960
ccgtcagcaa gaacccaagc ccacatccaa acctgcctgt cccaaaccac ttacttccct 1020
gttcacctct gccccacccc agcccagagg agtttgagcc accaacttca gtgcctttct 1080
gtaccccaag ccagcacaag attggaccaa tcctttttgc accaaagtgc cggacaacct 1140
ttgtggtggg ggggggtctt cacattatca taacctctcc tctaaagggg aggcattaaa 1200
attcactgtg cccagcacat gggtggtaca ctaattatga cttcccccag ctctgaggta 1260
gaaatgacgc ctttatgcaa gttgtaagga gttgaacagt aaagaggaag ttttgcacac 1320
ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaa 1375
<210> 19
<211> 1237
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 5, mRNA (NM_001286438.1)
<400> 19
cgcgctcaca gcggcccgcg ggccgggcgt catgggcggc ctcttctggc gctccgcgct 60
gcgggggctg cgctgcggcc cgcgggcccc gggcccgagc ctgctagtgc gccacggctc 120
ggcgtcccct ccagaggagg acggctgggg cggagctcag cgctgaccct gggtctggaa 180
gcgacaggcc ttgaaactcc acagcagcac aggccccgtc tcctggctcg gacagaaccc 240
tgctaccttc cctcttcaat cttcaggccc ctttttgtcc gtgtttccag ggctcacctg 300
gagggccctc ctggacccgg gagcggaccc tggtggcggt gaagcccgat ggcgtgcaac 360
ggcggctcgt tggggacgtg atccagcgct ttgagaggcg gggcttcacg ctggtgggga 420
tgaagatgct gcaggcacca gagagcgtcc ttgccgagca ctaccaggac ctgcggagga 480
agcccttcta ccctgccctc atccgctaca tgagctctgg gcctgtggtg gccatggtct 540
gggaagggta caatgtcgtc cgcgcctcga gggccatgat tggacacacc gactcggctg 600
aggctgcccc aggaaccata aggggtgact tcagcgtcca catcagcagg aatgtcatcc 660
acgccagcga ctccgtggag ggggcccagc gggagatcca gctgtggttc cagagcagtg 720
agctggtgag ctgggcagac gggggccagc acagcagcat ccacccagcc tgaggctcaa 780
gctgccctta ccaccccatc ccccacgcag gaccaactac ctccgtcagc aagaacccaa 840
gcccacatcc aaacctgcct gtcccaaacc acttacttcc ctgttcacct ctgccccacc 900
ccagcccaga ggagtttgag ccaccaactt cagtgccttt ctgtacccca agccagcaca 960
agattggacc aatccttttt gcaccaaagt gccggacaac ctttgtggtg ggggggggtc 1020
ttcacattat cataacctct cctctaaagg ggaggcatta aaattcactg tgcccagcac 1080
atgggtggta cactaattat gacttccccc agctctgagg tagaaatgac gcctttatgc 1140
aagttgtaag gagttgaaca gtaaagagga agttttgcac acccaaaaaa aaaaaaaaaa 1200
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaa 1237
<210> 20
<211> 1262
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 4, mRNA (NM_001286436.1)
<400> 20
gaatttcacc ctccattgga gggggctcag accagggctt ctagacctcc ttttggtccg 60
tgaatttatt tttgagacag agtcttgctc tattgctcag gctggagtgc agcggtgcag 120
tcacagctca ctgcagcctc aatctcctgg gctcacgcga tcctcctgcc tcagcctccc 180
gagtgggcct tcctccgtgg gaaagcgtta aaacgatagt taacggttgc gtcggtgtaa 240
agacgaatgc aattcgagaa ggattcatta ttattttgtt ttttcttctg atttttaaca 300
gaaattggcg ttgaacattt cccccgaggg ccctcctgga cccgggagcg gaccctggtg 360
gcggtgaagc ccgatggcgt gcaacggcgg ctcgttgggg acgtgatcca gcgctttgag 420
aggcggggct tcacgctggt ggggatgaag atgctgcagg caccagagag cgtccttgcc 480
gagcactacc aggacctgcg gaggaagccc ttctaccctg ccctcatccg ctacatgagc 540
tctgggcctg tggtggccat ggtctgggaa gggtacaatg tcgtccgcgc ctcgagggcc 600
atgattggac acaccgactc ggctgaggct gccccaggaa ccataagggg tgacttcagc 660
gtccacatca gcaggaatgt catccacgcc agcgactccg tggagggggc ccagcgggag 720
atccagctgt ggttccagag cagtgagctg gtgagctggg cagacggggg ccagcacagc 780
agcatccacc cagcctgagg ctcaagctgc ccttaccacc ccatccccca cgcaggacca 840
actacctccg tcagcaagaa cccaagccca catccaaacc tgcctgtccc aaaccactta 900
cttccctgtt cacctctgcc ccaccccagc ccagaggagt ttgagccacc aacttcagtg 960
cctttctgta ccccaagcca gcacaagatt ggaccaatcc tttttgcacc aaagtgccgg 1020
acaacctttg tggtgggggg gggtcttcac attatcataa cctctcctct aaaggggagg 1080
cattaaaatt cactgtgccc agcacatggg tggtacacta attatgactt cccccagctc 1140
tgaggtagaa atgacgcctt tatgcaagtt gtaaggagtt gaacagtaaa gaggaagttt 1200
tgcacaccca aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1260
aa 1262
<210> 21
<211> 1059
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 1, mRNA (NM_005009.2)
<400> 21
cgcgctcaca gcggcccgcg ggccgggcgt catgggcggc ctcttctggc gctccgcgct 60
gcgggggctg cgctgcggcc cgcgggcccc gggcccgagc ctgctagtgc gccacggctc 120
gggagggccc tcctggaccc gggagcggac cctggtggcg gtgaagcccg atggcgtgca 180
acggcggctc gttggggacg tgatccagcg ctttgagagg cggggcttca cgctggtggg 240
gatgaagatg ctgcaggcac cagagagcgt ccttgccgag cactaccagg acctgcggag 300
gaagcccttc taccctgccc tcatccgcta catgagctct gggcctgtgg tggccatggt 360
ctgggaaggg tacaatgtcg tccgcgcctc gagggccatg attggacaca ccgactcggc 420
tgaggctgcc ccaggaacca taaggggtga cttcagcgtc cacatcagca ggaatgtcat 480
ccacgccagc gactccgtgg agggggccca gcgggagatc cagctgtggt tccagagcag 540
tgagctggtg agctgggcag acgggggcca gcacagcagc atccacccag cctgaggctc 600
aagctgccct taccacccca tcccccacgc aggaccaact acctccgtca gcaagaaccc 660
aagcccacat ccaaacctgc ctgtcccaaa ccacttactt ccctgttcac ctctgcccca 720
ccccagccca gaggagtttg agccaccaac ttcagtgcct ttctgtaccc caagccagca 780
caagattgga ccaatccttt ttgcaccaaa gtgccggaca acctttgtgg tggggggggg 840
tcttcacatt atcataacct ctcctctaaa ggggaggcat taaaattcac tgtgcccagc 900
acatgggtgg tacactaatt atgacttccc ccagctctga ggtagaaatg acgcctttat 960
gcaagttgta aggagttgaa cagtaaagag gaagttttgc acacccaaaa aaaaaaaaaa 1020
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 1059
<210> 22
<211> 1169
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens NME/NM23 nucleoside diphosphate kinase 4 (NME4),
transcript variant 3, mRNA (NM_001286435.1)
<400> 22
cgcgctcaca gcggcccgcg ggccgggcgt catgggcggc ctcttctggc gctccgcgct 60
gcgggggctg cgctgcggcc cgcgggcccc gggcccgagc ctgctagtgc gccacggctc 120
gggagggccc tcctggaccc gggagcggac cctggtggcg gtgaagcccg atggcgtgca 180
acggcggctc gttggggacg tgatccagcg ctttgagagg cggggcttca cgctggtggg 240
gatgaagatg ctgcaggcac cagagagcgt ccttgccgag cactaccagg acctgcggag 300
gaagcccttc taccctgccc tcatccgcta catgagctct gggcctgtgg tggccatggt 360
ctgggaaggg tacaatgtcg tccgcgcctc gagggccatg attggacaca ccgactcggc 420
tgaggctgcc ccaggaacca taaggggtga cttcagcgtc cacatcagca gtcacaggct 480
tgctccccta gacagagggc aacgggagca gcagatggtc cctgggattc ctcagggtgc 540
acatgaagcc tgagcctcac attgctcctg tcctggcaca ggaatgtcat ccacgccagc 600
gactccgtgg agggggccca gcgggagatc cagctgtggt tccagagcag tgagctggtg 660
agctgggcag acgggggcca gcacagcagc atccacccag cctgaggctc aagctgccct 720
taccacccca tcccccacgc aggaccaact acctccgtca gcaagaaccc aagcccacat 780
ccaaacctgc ctgtcccaaa ccacttactt ccctgttcac ctctgcccca ccccagccca 840
gaggagtttg agccaccaac ttcagtgcct ttctgtaccc caagccagca caagattgga 900
ccaatccttt ttgcaccaaa gtgccggaca acctttgtgg tggggggggg tcttcacatt 960
atcataacct ctcctctaaa ggggaggcat taaaattcac tgtgcccagc acatgggtgg 1020
tacactaatt atgacttccc ccagctctga ggtagaaatg acgcctttat gcaagttgta 1080
aggagttgaa cagtaaagag gaagttttgc acacccaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1140
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaa 1169
<210> 23
<211> 9047
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens inositol 1,4,5-trisphosphate receptor, type 3
(ITPR3), mRNA (ENSG00000096433)
<400> 23
ggcgggcgcg ccaagacgtg ggcacctcct cacccggacc ccgggccccg ccgagccgcc 60
tcctggctcc cgtggccgcc agcccgcccc ggccgcaccg agcgtcggga tccgaggtgg 120
gagcgtaccc ctccccgctc cccggacgcc tcagtcctcc gcactgagct tggccacgcg 180
cccctaggcg ccccccacgc cctgggcccc ggagggccgc agccatgagt gaaatgtcca 240
gctttcttca catcggggac atcgtctccc tgtacgccga gggctccgtc aatggcttca 300
tcagcacttt ggggctggtg gatgaccgct gtgtggtgga gcccgcggcc ggggacctgg 360
acaacccccc taagaagttc cgtgactgcc tcttcaaggt gtgccccatg aaccgctact 420
cggcccagaa gcagtactgg aaggccaagc agactaagca ggacaaggag aagatcgctg 480
atgtggtgtt gctgcagaag ctgcagcatg cggcgcagat ggagcagaag caaaatgaca 540
cggagaacaa gaaggtgcat ggggatgtcg tgaagtatgg cagtgtgatc cagctcctgc 600
acatgaagag caacaagtac ctgacagtga acaagcggct tccggccttg ctggagaaga 660
acgccatgcg ggtgactctg gatgccacag gcaacgaggg ttcctggctc ttcatccagc 720
ccttctggaa gctgcggagc aacggggaca acgtggtcgt gggggacaag gtgatcctga 780
atcctgtcaa tgccgggcag cctctgcatg ccagcaatta cgagctcagc gacaacgccg 840
gctgcaagga ggtcaattct gtgaactgca acaccagctg gaagatcaac ctgtttatgc 900
agtttcggga ccacctggag gaggtgttga aagggggaga cgtggtgcgg ctgttccatg 960
cggagcagga gaagttcctg acgtgtgacg agtacaaggg caagctgcag gtgttcctgc 1020
gaactacact gcgccagtct gccacctcgg ccaccagctc caatgctctc tgggaggtgg 1080
aggtggtcca ccacgacccc tgccgtggag gagctgggca ctggaatggc ttgtaccgct 1140
tcaagcacct ggctacaggc aactacctgg ctgctgagga gaaccccagt tacaaaggtg 1200
atgcctcaga tcccaaggca gcaggaatgg gggcacaggg ccgcacaggc cgcaggaatg 1260
ctggggagaa gatcaagtac tgcctggtgg ctgtgcctca tggcaatgac atcgcctctc 1320
tctttgagct ggaccccacc accttgcaga aaaccgactc tttcgtgccc cggaactcgt 1380
acgtccggct gcggcacctc tgcaccaaca cgtggattca gagcaccaat gtgcccattg 1440
acatcgagga ggagcggccc atccggctca tgctgggcac ctgccccacc aaggaggaca 1500
aggaggcctt tgccatcgtg tcagtgcccg tgtctgagat ccgagacctg gactttgcca 1560
atgacgccag ctccatgctg gccagtgccg tggagaaact caacgagggc ttcatcagcc 1620
agaatgaccg caggtttgtc atccagctgc tggaagacct ggtgttcttt gtcagcgatg 1680
tccccaacaa tgggcagaat gtcctggaca tcatggtcac taagcccaac cgggaacggc 1740
agaagctgat gagggagcag aacatcctca aacaggtctt tggcattctg aaggccccgt 1800
tccgtgagaa ggggggtgaa ggtcccctgg tgcggctgga ggagctgtca gaccagaaga 1860
acgcccccta ccagcacatg ttccgcctgt gctaccgcgt gttgcggcat tcccaggagg 1920
actaccgcaa gaaccaggag cacattgcca agcagtttgg gatgatgcag tcccagattg 1980
gctacgacat cctggccgag gacaccatca ctgccctgct gcacaacaac cgcaagctcc 2040
tggaaaagca catcaccaag accgaggtgg agaccttcgt cagccttgtg cgcaagaacc 2100
gggagcccag gttcctggac tacctctctg acctgtgtgt gtccaaccac atcgccatcc 2160
ccgtcaccca agagctcatc tgcaagtgtg tgctggaccc caagaacagt gacattctca 2220
tccggaccga gcttcggccc gtgaaggaga tggcccaatc ccacgagtac ctgagcatcg 2280
agtactcaga agaggaagtg tggctcacgt ggactgacaa gaataacgag catcatgaga 2340
agagtgtgag gcagctggcc caggaggcgc gggccggcaa cgcccacgac gagaatgtgc 2400
tcagctacta caggtaccag ctgaagctct ttgcccgcat gtgcttggac cgccagtact 2460
tggccatcga cgagatctcc cagcagctgg gcgtggacct gattttcctg tgcatggcag 2520
acgagatgct gccctttgac ctgcgcgcct ccttctgcca cctgatgctg cacgtgcacg 2580
tggaccgtga cccccaggag ctggtcacgc cggtcaagtt tgcccgtctc tggactgaga 2640
tccccacagc catcaccatc aaggactatg attccaacct caacgcgtcc cgagatgaca 2700
agaagaacaa gtttgccaac accatggagt tcgtggagga ctacctcaac aatgtagtca 2760
gcgaggccgt gccctttgcc aacgaggaga agaacaagct cacttttgag gtggtcagcc 2820
tggcgcacaa tctcatctac ttcggcttct acagcttcag cgagctgctg cggctcactc 2880
gcacactgct gggcatcatc gactgtgtgc aggggccccc ggccatgctg caggcctatg 2940
aggaccccgg tggcaagaat gtgcggcggt ccatccaggg cgtggggcac atgatgtcca 3000
ccatggtgct gagccgcaag cagtccgtct tcagtgcccc cagcctgtct gctggggcca 3060
gtgctgctga gccgctggac agaagcaagt ttgaggagaa tgaggacatt gtggtgatgg 3120
agaccaagct gaagatcctg gaaatccttc agttcatcct caatgtccgc ctggattacc 3180
gcatatccta cctgctgtct gtcttcaaga aggagtttgt ggaggtgttt cccatgcagg 3240
acagtggggc tgatggcaca gcccctgcct tcgactctac cactgccaac atgaacctgg 3300
atcgcatcgg ggagcaggcg gaggccatgt ttggagtggg gaagacaagc agcatgctgg 3360
aggtggatga cgagggcggc cgcatgttcc tgcgcgtgct catccacctc accatgcacg 3420
actatgcgcc gctggtctcg ggtgccctgc agctgctctt caagcacttc agccagcgcc 3480
aggaggccat gcacaccttc aagcaggttc agctgctgat ctcagcgcag gacgtggaga 3540
actacaaggt gatcaagtcg gagctggacc ggctgcggac catggtggag aagtcagagc 3600
tgtgggtgga caagaagggc agtggcaagg gtgaggaggt ggaggcaggc gccgccaagg 3660
acaagaaaga gcgtcccacg gacgaggagg gctttctgca cccaccaggg gagaaaagca 3720
gtgagaacta ccagatcgtc aagggcatcc tggaaaggct gaacaagatg tgcggggttg 3780
gggagcaaat gaggaagaag cagcaacggc tgctgaagaa catggatgcc cacaaggtca 3840
tgctggacct gctgcagatc ccctatgaca agggtgatgc caagatgatg gagatcctgc 3900
gctacacgca ccagttcctg cagaagttct gtgcagggaa ccccggcaac caggccctgc 3960
tgcacaaaca cctgcacctc ttcctcacgc cagggctcct ggaggcagag accatgcagc 4020
acatcttcct gaacaactat cagctctgct ccgagatcag cgagcctgtg ttgcagcact 4080
tcgtgcacct gctggccacg cacgggcgcc atgtgcagta cctggacttc ctgcacaccg 4140
tcattaaggc cgagggcaag tacgtcaaga agtgccagga catgatcatg actgagctga 4200
ccaatgcagg tgacgatgtg gtcgtgttct acaatgataa ggcatcgctg gcccacctgc 4260
tggacatgat gaaggccgcc cgcgacggcg tggaggacca cagccccctc atgtaccaca 4320
tttccctggt ggacctgctg gccgcctgtg ccgagggcaa aaacgtctac actgagatca 4380
agtgcacctc cctgctgccg ctggaggacg tggtgtctgt ggtgacgcat gaggactgca 4440
tcactgaggt gaaaatggcc tatgtgaact tcgtgaacca ctgctacgtg gacacggagg 4500
tggagatgaa ggagatctac accagcaacc acatctggac gctctttgag aacttcaccc 4560
tggacatggc tcgggtctgc agcaagcgtg agaagcgcgt ggctgacccc accttggaga 4620
agtacgtgct gagcgttgtg ctggacacca tcaacgcctt cttcagctcc ccattctctg 4680
agaacagcac ttccctgcag acacaccaga cgattgtggt gcagctgctg cagtctacca 4740
cacgcctcct cgagtgtccg tggctacagc agcagcacaa gggctccgtg gaggcctgca 4800
tccggaccct cgccatggtg gccaagggcc gggccatctt gctgcccatg gacctggatg 4860
cccacatcag ctcgatgctc agcagtggag ccagctgtgc agctgccgcc cagcggaacg 4920
cctccagcta caaggcaacc acgcgggcct tcccccgcgt cacccccacc gccaaccagt 4980
gggactacaa gaacatcatt gagaagctgc aggacatcat cacagccctg gaggagcggc 5040
tgaagcccct ggtacaggct gagctgtccg tgctggtgga tgtcctgcac tggcctgagc 5100
tgctcttcct ggagggcagt gaggcctacc agcgctgcga gagtgggggc ttcctgtcca 5160
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tgcggaccct gcagcagatg ctgctcaaga agaccaagta cggggaccgg ggcaaccagc 5280
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acgagaagat cttccaggag agcatcggcc tggccatcca cctgctggat ggtggcaaca 5520
cagagatcca gaaatccttc cacaacctga tgatgagtga caagaagtca gagcgcttct 5580
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gggacctgca gaacttcctg cgctgtcaga acaacaaaac caactacaac ttggtatgcg 5940
agacgctgca gttcctggac atcatgtgcg gcagcaccac gggcggcctg gggctgctgg 6000
ggctctacat caatgaggac aacgtgggcc tcgtcatcca gaccttggag accctcactg 6060
agtactgcca gggcccctgc catgagaacc agacttgcat tgtgactcac gagtccaatg 6120
gcatagacat catcaccgca ctgatcctca atgacatcag ccccctgtgc aagtaccgca 6180
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tggacgtcat caagaaggcc tacctgcagg aggaagagcg tgagaactcg gaggtgagcc 6360
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agctgcagca cctgctgaag ccggtgaagc gcattcaaga ggaggaggcc gagggtatct 6480
cttccatgct cagcctcaac aacaagcagc tgtcacagat gctcaagtcc tcagcgccag 6540
cacaggagga ggaggaagac cccctggcct actatgagaa ccacacgtcc cagatcgaga 6600
ttgtgcggca ggaccgcagc atggagcaga tcgtgttccc agtgcccggc atctgccagt 6660
tcctgacgga ggaaaccaag caccggctct tcaccactac tgagcaggac gagcagggca 6720
gcaaagtgag cgacttcttc gaccagtcct ccttcctgca caacgagatg gagtggcagc 6780
gcaagctccg cagcatgccg ctgatctact ggttctcccg ccgcatgacc ctgtggggca 6840
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tggagggcgc gtccacaggc gtgctggact cccctctcat ctcattgctc ttctggatcc 6960
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tggcgctcat cctgcgctcc atctactatc tgggcatcgg gcccacactc aacatcctgg 7080
gtgccctcaa tctgaccaac aagatcgtgt ttgtggtgag cttcgtgggc aaccgtggca 7140
ccttcatccg gggctataag gccatggtca tggacatgga attcctctac cacgtgggct 7200
acatcctgac cagtgtcctg ggcctctttg ctcatgagct gttctacagc atcctgctct 7260
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gccgctccat cctgctgaca gccctgctgg ccctcatcct ggtctacctc ttctccatcg 7380
tcggcttcct cttcctcaag gatgacttca ttctcgaggt cgaccggctg cccaacaacc 7440
actccacagc cagccccctg gggatgccac atggagctgc tgcatttgtg gacacctgca 7500
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tgaaccatgg gctacgcaac ggtggtggcg tgggcgacat tctccgcaag ccctccaaag 7680
atgagtctct cttcccagcc cgagtggtct atgacctcct gttcttcttc atcgtcatca 7740
tcattgtgct gaacctcatc tttggggtaa tcatcgacac cttcgctgac ctgcgtagtg 7800
agaagcagaa gaaggaggag attcttaaga cgacatgctt catctgtggt ctggagaggg 7860
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ggaactactt gtacttcatt gtgctggtcc gcgtgaagaa caagaccgac tacacgggcc 7980
ctgagagcta cgtggcccag atgatcaaga acaagaacct ggactggttc ccccggatgc 8040
gggccatgtc ccttgtcagc aatgagggcg agggggagca gaatgagatt cggattctcc 8100
aggacaagct caactccacc atgaagctgg tgtcccacct cactgcccag ctcaacgagc 8160
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agaactgcat tagccgctga ggagagccac cgaaggcccc aacaggggat gctcatcact 8280
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actgggactc agtttacctt aatgccttag cagaagataa atcctaccta gagacctttg 8520
ttccttaaag caataactga caactctttg tagtcctcct tgtgggtagt taagagtggg 8580
gtcacccctt taactccaag cactacattt tggcggctgc cggcctctgg gggaggtggc 8640
agttatgctg ttactagtga ttttagggct ttgttattta acttatttca agggtgctgt 8700
gctcagccct gcccatggct gtgcagctcc ctccgtgcct cagatctgct gtagccagtg 8760
cagacctcac tgtcgtgtcc atgccacccc cggcatggct ccaggtggcc tggtgactcc 8820
atgatggacg atcttgctcc caggacctgc ctcttcccag gcttcctggg gaagagttgt 8880
acgcccaggc aacaagggct gagctgcgct tgcgtggctg tttcatgacc gcttgttttt 8940
ctccttttgg tgtaatgttt tacaaatcct ttggcctgag aactaatatg ttaattgcct 9000
taaataaatt aatagaaatc tagtccgtta aaaaaaaaaa aaaaaaa 9047
<210> 24
<211> 9047
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens inositol 1,4,5-trisphosphate receptor, type 3
(ITPR3), mRNA (NM_002224.3)
<400> 24
ggcgggcgcg ccaagacgtg ggcacctcct cacccggacc ccgggccccg ccgagccgcc 60
tcctggctcc cgtggccgcc agcccgcccc ggccgcaccg agcgtcggga tccgaggtgg 120
gagcgtaccc ctccccgctc cccggacgcc tcagtcctcc gcactgagct tggccacgcg 180
cccctaggcg ccccccacgc cctgggcccc ggagggccgc agccatgagt gaaatgtcca 240
gctttcttca catcggggac atcgtctccc tgtacgccga gggctccgtc aatggcttca 300
tcagcacttt ggggctggtg gatgaccgct gtgtggtgga gcccgcggcc ggggacctgg 360
acaacccccc taagaagttc cgtgactgcc tcttcaaggt gtgccccatg aaccgctact 420
cggcccagaa gcagtactgg aaggccaagc agactaagca ggacaaggag aagatcgctg 480
atgtggtgtt gctgcagaag ctgcagcatg cggcgcagat ggagcagaag caaaatgaca 540
cggagaacaa gaaggtgcat ggggatgtcg tgaagtatgg cagtgtgatc cagctcctgc 600
acatgaagag caacaagtac ctgacagtga acaagcggct tccggccttg ctggagaaga 660
acgccatgcg ggtgactctg gatgccacag gcaacgaggg ttcctggctc ttcatccagc 720
ccttctggaa gctgcggagc aacggggaca acgtggtcgt gggggacaag gtgatcctga 780
atcctgtcaa tgccgggcag cctctgcatg ccagcaatta cgagctcagc gacaacgccg 840
gctgcaagga ggtcaattct gtgaactgca acaccagctg gaagatcaac ctgtttatgc 900
agtttcggga ccacctggag gaggtgttga aagggggaga cgtggtgcgg ctgttccatg 960
cggagcagga gaagttcctg acgtgtgacg agtacaaggg caagctgcag gtgttcctgc 1020
gaactacact gcgccagtct gccacctcgg ccaccagctc caatgctctc tgggaggtgg 1080
aggtggtcca ccacgacccc tgccgtggag gagctgggca ctggaatggc ttgtaccgct 1140
tcaagcacct ggctacaggc aactacctgg ctgctgagga gaaccccagt tacaaaggtg 1200
atgcctcaga tcccaaggca gcaggaatgg gggcacaggg ccgcacaggc cgcaggaatg 1260
ctggggagaa gatcaagtac tgcctggtgg ctgtgcctca tggcaatgac atcgcctctc 1320
tctttgagct ggaccccacc accttgcaga aaaccgactc tttcgtgccc cggaactcgt 1380
acgtccggct gcggcacctc tgcaccaaca cgtggattca gagcaccaat gtgcccattg 1440
acatcgagga ggagcggccc atccggctca tgctgggcac ctgccccacc aaggaggaca 1500
aggaggcctt tgccatcgtg tcagtgcccg tgtctgagat ccgagacctg gactttgcca 1560
atgacgccag ctccatgctg gccagtgccg tggagaaact caacgagggc ttcatcagcc 1620
agaatgaccg caggtttgtc atccagctgc tggaagacct ggtgttcttt gtcagcgatg 1680
tccccaacaa tgggcagaat gtcctggaca tcatggtcac taagcccaac cgggaacggc 1740
agaagctgat gagggagcag aacatcctca aacaggtctt tggcattctg aaggccccgt 1800
tccgtgagaa ggggggtgaa ggtcccctgg tgcggctgga ggagctgtca gaccagaaga 1860
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actaccgcaa gaaccaggag cacattgcca agcagtttgg gatgatgcag tcccagattg 1980
gctacgacat cctggccgag gacaccatca ctgccctgct gcacaacaac cgcaagctcc 2040
tggaaaagca catcaccaag accgaggtgg agaccttcgt cagccttgtg cgcaagaacc 2100
gggagcccag gttcctggac tacctctctg acctgtgtgt gtccaaccac atcgccatcc 2160
ccgtcaccca agagctcatc tgcaagtgtg tgctggaccc caagaacagt gacattctca 2220
tccggaccga gcttcggccc gtgaaggaga tggcccaatc ccacgagtac ctgagcatcg 2280
agtactcaga agaggaagtg tggctcacgt ggactgacaa gaataacgag catcatgaga 2340
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tggccatcga cgagatctcc cagcagctgg gcgtggacct gattttcctg tgcatggcag 2520
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gcgaggccgt gccctttgcc aacgaggaga agaacaagct cacttttgag gtggtcagcc 2820
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gcacactgct gggcatcatc gactgtgtgc aggggccccc ggccatgctg caggcctatg 2940
aggaccccgg tggcaagaat gtgcggcggt ccatccaggg cgtggggcac atgatgtcca 3000
ccatggtgct gagccgcaag cagtccgtct tcagtgcccc cagcctgtct gctggggcca 3060
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actatgcgcc gctggtctcg ggtgccctgc agctgctctt caagcacttc agccagcgcc 3480
aggaggccat gcacaccttc aagcaggttc agctgctgat ctcagcgcag gacgtggaga 3540
actacaaggt gatcaagtcg gagctggacc ggctgcggac catggtggag aagtcagagc 3600
tgtgggtgga caagaagggc agtggcaagg gtgaggaggt ggaggcaggc gccgccaagg 3660
acaagaaaga gcgtcccacg gacgaggagg gctttctgca cccaccaggg gagaaaagca 3720
gtgagaacta ccagatcgtc aagggcatcc tggaaaggct gaacaagatg tgcggggttg 3780
gggagcaaat gaggaagaag cagcaacggc tgctgaagaa catggatgcc cacaaggtca 3840
tgctggacct gctgcagatc ccctatgaca agggtgatgc caagatgatg gagatcctgc 3900
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tgcacaaaca cctgcacctc ttcctcacgc cagggctcct ggaggcagag accatgcagc 4020
acatcttcct gaacaactat cagctctgct ccgagatcag cgagcctgtg ttgcagcact 4080
tcgtgcacct gctggccacg cacgggcgcc atgtgcagta cctggacttc ctgcacaccg 4140
tcattaaggc cgagggcaag tacgtcaaga agtgccagga catgatcatg actgagctga 4200
ccaatgcagg tgacgatgtg gtcgtgttct acaatgataa ggcatcgctg gcccacctgc 4260
tggacatgat gaaggccgcc cgcgacggcg tggaggacca cagccccctc atgtaccaca 4320
tttccctggt ggacctgctg gccgcctgtg ccgagggcaa aaacgtctac actgagatca 4380
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tccggaccct cgccatggtg gccaagggcc gggccatctt gctgcccatg gacctggatg 4860
cccacatcag ctcgatgctc agcagtggag ccagctgtgc agctgccgcc cagcggaacg 4920
cctccagcta caaggcaacc acgcgggcct tcccccgcgt cacccccacc gccaaccagt 4980
gggactacaa gaacatcatt gagaagctgc aggacatcat cacagccctg gaggagcggc 5040
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tgcgcaagat gctgctgcaa aactacctcc agaaccggaa gtccacctcg cggggggacc 5340
ttcccgaccc cataggcact ggcctggacc cagactggtc ggcaatcgca gccacccagt 5400
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cagagatcca gaaatccttc cacaacctga tgatgagtga caagaagtca gagcgcttct 5580
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ggctctacat caatgaggac aacgtgggcc tcgtcatcca gaccttggag accctcactg 6060
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tcatctgctt ctccatcgcg gccctgttca ccaagcgcta cagcatccgc cccctcatcg 7020
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gtgccctcaa tctgaccaac aagatcgtgt ttgtggtgag cttcgtgggc aaccgtggca 7140
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<223> Homo sapiens sestrin 3 (SESN3), transcript variant 2, mRNA
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<400> 28
aaacaggtga tgtcataatg cacagtcctg tggccacggc catggccggg tggggagctg 60
ggctccagtg agcacagagc tccttgccag taggcgatgc aagttatctc tggggcccgg 120
aggacacgag tgaggaccgg gcaccaatca ggttctcgct ctgcgccggc ctttgttctc 180
actcgggagc aggttgcggg cgtctagcat cgggaacccg cattcgactc ggacgcgcat 240
tgctagcccc ttcgggagac ctggctcccc tacccgtctg tcccgccaca ctcggtcagc 300
ctgcgctttc cccagtcaag tctgccttct ctccgcagaa cgtggacgct aaaaccctga 360
cttaccattt taagctttag aagaggataa aagaatcaga gtgtctcaac ccttgacaag 420
aggaccaagt gcctttattc cagagaagga agttgtccaa gcaaacacag tggatgaacg 480
tactaacttt cttgtggaag aatactctac atccggtcgt ctggacaaca tcacacaggt 540
catgagttta cacactcagt acctggagtc tttcttgcgg agccagtttt acatgttgcg 600
catggatggt ccccttcctc taccatacag gcactatatt gcaataatga aacttgtcaa 660
aactggagaa aataattggt ctctgcctga actggtacat gctgtggtcc tcctggcaca 720
ttatcatgct ttggcaagct ttgtttttgg tagtggtatc aatccagaga gagatccaga 780
aatctccaat ggattcaggc taatatcagt caacaatttc tgcgtttgtg atcttgctaa 840
tgacaacaac atagagaatg catctctttc aggcagcaac tttgggattg tggattctct 900
aagtgagcta gaggccttaa tggaaaggat gaaaagactt caagaagaaa gggaagatga 960
agaggcgtct caagaagaaa tgagcactcg ttttgaaaag gagaagaaag aaagtctttt 1020
tgtggtctct ggagatactt ttcattcatt tcctcattca gattttgagg atgacatgat 1080
tataacatct gatgtctctc gatatattga agaccctggt tttgggtatg aagactttgc 1140
cagacgagga gaagagcatt tgccaacatt ccgagctcag gactatacct gggaaaatca 1200
tgggttctcc ctggtgaaca gactttattc tgacattgga catcttcttg atgaaaagtt 1260
tcggatggtc tacaatctca catataacac tatggccacc catgaggatg ttgacacaac 1320
catgctgcgc agagctttat ttaactatgt tcactgtatg tttggaatca ggtatgatga 1380
ctatgattat ggagaagtta atcaattact tgaaagaagc ctgaaggttt acattaagac 1440
agtgacctgc tatcctgaga gaactacaaa acgcatgtat gatagttact ggcggcagtt 1500
caaacactca gaaaaagttc atgtcaatct acttttaatg gaagcacgaa tgcaagctga 1560
acttctttat gctcttcgtg ccataactcg gcatttgacc tgaagtatca cccaaggaaa 1620
atgtcataca tgtgtaaaga cctttcacat aagataaaca ttgaagctat ttgtgatata 1680
gcatcaaaaa ttattcagtt ctctagtgtc aaagtttagc cgtttgtttt tttttttttg 1740
ttttttgcgg ctgtaatgtg caatgatgtg ttttattttc cttgatgctt aacattacta 1800
acaattgcaa aaataatact gaggagcact actttgcatt gtttgtagtt ggagttttgg 1860
atactgatca taaatcatga atctggcgta ttaatgctta acttcagcgc ctttgggttg 1920
tgtgtatgtg tattttttct ccccccaccc cgcccttttt tttttaagaa taaggacaag 1980
tgcttacaat ctgctcaagc aattgttttt cagatattgg aattcagcaa agagtgacct 2040
ctctggccat tctaaaactt taatgttgtg tcctaaatct ggtggaggaa aagcatgcgc 2100
tgttgaacca agctgctcac tggacacata tttgtgtccc caggagatta tttgtcaggc 2160
actgtttttt atttgtttgt ttgttcattt attgttgttt tactgctatt ggcgataaca 2220
tgaaatgtga tacagctatt gcccataatt taatgtgaaa ttaatcatga tgaattctat 2280
agcatgctac tgaaatgcca aattcagcta ttttctttct cttctaaaat ggaagtttca 2340
gttttccata tcagatgtat ataagtggaa ttataacaca atcctatcac tgacagtaat 2400
cctcagtcac cttaaataat cagtgctcac agtgctgctt acagttcatt tagttggcac 2460
atataaacct gtacccacac aagactgacc aaaaattttc tttgcacatt tttcctttct 2520
catagttttt ttctatattt cgttaagcaa aggaaggtta atatgcctat ttttcctgtt 2580
aggcttttag aaattatttt ccatgacttt tgttcttata ataggttaga cagtttattt 2640
ttcaaaggta aaaattgtgt ttctatgcat taatgtgatt gaactacaaa aacagagtgc 2700
aatatgttca aaaaatactc aactaaactt tccccctgtc atatcactgc aaaagtgtcc 2760
ttttaaacag agccataaag aaattttttt caaatttctt tattgcacag gcttttttca 2820
gttttacctt tctgggattg aacaatgttc ctttcataat gccaaagcat tcccttcccc 2880
agaaaaatct ccttggacaa ctggtttaaa aacgttatta agtcataggg gaggaataag 2940
cggccaaaaa gtcacatttt tgcattggtt tacgttgctt gattagacta tcttcagaga 3000
gcacattatg tgtttatagc tttaatttgt attatgtcaa tgaaccagtg aagtgcctaa 3060
agagatgctt acaactatcc agtaggacac aactgcactg ctttttaaac actttttggt 3120
tagttaaggg tgacttgaat tgtacacata catgctaatt tttgaaaact tatccatttt 3180
tcatagtaaa taatatagat aaaattttct gttagagttc ccgcaaatat ttcattttag 3240
acttacttgt gatataagat ttaacttttc ttttgtgaaa gaatcgtgaa ctagtgtttc 3300
atgaaatcat tttcctcttc catttatcat cctcctctgg tacaatatat tgggttgctt 3360
tcttttagat tttgttccag ataggaaaac aaatatgact gtatacttat taacataagg 3420
tagttctgca tttttggatt ccaggatcct gtttgaaatc ttccatgtga ggaaaaaatt 3480
actaatattt ttaaagacag ggtggtttat ttaaagagat tattcagaga acttgtgcca 3540
tatctcgtct gttttattgc atatgccata tgttaacttt tattcaatat tacattatgt 3600
agatatgtaa tacaaagaaa atatttagga gaatggcaaa acacaaatgg caacataaat 3660
gtccatttga cttacctaac ttcacaactt tcaagttgag gatgtcattt attcttgaat 3720
ttgttttttt actagatgct ttcaattaat agccctatat ttttgtgcag gcgaactgta 3780
taacaggata aaaaatgatt tgtatgtatt gaaaaggagg agaaattctc acagaacacc 3840
atatgagctt tagaccaaaa ggggaaacaa ggtttaagta actaaaatgg ccacttagtt 3900
tgtgtttatt tttttccctg gaaatgtaag tagttggagt ttaggctatg gaaatattag 3960
tgcctttaat agatctcttt ccttgcaaag tttcttttta gctcagcatt gatctatctt 4020
atcaatagga aaataagttg acttggaact ataaacaaaa acaacaccat atatttatga 4080
acctcagtga accagcctag aaaaattgac ttctgcaggt gctaaagcac ctactaatac 4140
gcagcatgca cagcatttca ggttgtgaat accattttac aacgagtttg ctgttaactc 4200
tctttatcca atgcaaactt gaaattctga tgcggttttc cagggtggta ttttttcaga 4260
gtattgaatt tactatttag taatttatag tatagctttt tatattaaaa tgtgatattt 4320
ttaaaagaga tatctggttc aattggtata atgacgtgat tatgcaatat gctgatctac 4380
accttgcgct cacattgtgc caaacttaaa tgtgcaagtg tacgtgagaa aagcacatgt 4440
gaatgtgaat tctttaattc tttgcttatt atgttaaaat tagtcttcat agtccactga 4500
tgtgtatgct tgaataatgt ctatttactt tggaatttca agatttccag cttcaatggt 4560
aatttataat ttctcagatc accttaagaa atattgagat actctcccac ctgaaaataa 4620
tctgttcttt aacccacctg actatgggag tagccaggca ggtgcctcac tggcttcttc 4680
agacgaggct tcctcaggtg gatatatgac tattagggga aaagaggctt ttgagacagc 4740
ttattacctc cttccccttt ttgaactaag tacattgtct cagtcccagt atgaatttgt 4800
cccatttggg gtatttttaa aataaaagat ggctaacatg gaatctgggg catagccttg 4860
gcctttaatt atggttgtaa gcccaaataa tggcagagaa acacagggct gtttttacaa 4920
cagaaaactc aatataagtt ttatataaga atcctataaa atttgaacca gagctcctat 4980
ttagttgtta taatgtctcc taaagatctt aaatgcttct aaaagctaat tattattcca 5040
gagcaacttt ttccttttcc cccttataaa gttttttttt aaatccaaaa tcttagattt 5100
ctgtgccaca gcaaaataaa atgatcaaca attaaagatc tgtacttaaa atagtacacc 5160
atttttagtg gagggagggt gcatgcctat atgatggtaa gattcttttg aactctaagg 5220
acaattcctc atggaaaaaa taaatttcag tgcatattat aaaaatgatt tgcactgtgt 5280
tagcaaaata aggtgtttta ggttgtattt taaagacaat tctaaatcat ttctctggaa 5340
agcaagacct taaattcttc tctttaatag aactgctttt atgcaaagag atggtcttaa 5400
catggactaa acagtacata acaataatgt ttgttatgta aatagtatat cacatttgct 5460
tagtagcaca attcaacagc aggctgaaag tcgtggctcc tctgctcaga ttgagtttta 5520
agttacctaa tttatgtaat cagaatctat tctaggtggc cgtcaacgta aactgtgttt 5580
ccctattata tccctctgga gactgagaat caaattaaat agtctttctt caaagcagta 5640
ctgtaacatg aatgtattta tctcagtcaa cagaacttat atgcccactg tatgtggagc 5700
ttatttcaat gctaatttgg cttagttagc agacctagaa tctgcccagg tgagacctag 5760
aacaaaaata gctggggtga aatggataag agaggtagag gtatatgtca aggcagagcc 5820
ctatgaggaa ggaagagttt tcaaagaata tgaggaacat agtgctgaga gtgtggctgc 5880
cttcagcacc gtacacctaa tctagagaaa atatttccca tgtgggaggt cctgtctgca 5940
ttcagtccac ccttttctgc ctgcttcttc ctccaagtgc ctcaacctct acatgctcac 6000
tctcctcccc ttccctcagc ccatcttggt ctaagcagct ttcacaatcc aaaccaaaca 6060
tcaccagcca cccgctgata agtcaccagc atttactttc ctgagttact ttttctccat 6120
tcattgagac tatggattca tcccaactcc ttctaaatcc ctcaaccatc cagctatatt 6180
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tgtcacccta ttctgttcta cccttttccc tgctgccgaa atatcttgct ctcctctacc 6300
tcatccccaa agagcctata aattcagagt atccaacctt ttcatggatt cactcactgt 6360
tgttcagtaa tacaacttcc atattttaaa taaatcataa aagatttttg ccttctatca 6420
aagtaggaaa ctttatattt atacatgata cagaaattga actatttcta tcgttcagaa 6480
tttagcatat aacaggattt taaagtgatt gaattgccat cctaacttgg atttgtatta 6540
ggttatgaat gaatactgtt gttagtccaa gctatttgaa tgtaaagtta aaattctcca 6600
gcaatccaga atgacttgta acccttcagt ggaatgggaa atttctggta tgcaaatagg 6660
gtggtgttcc agacatttgt tttattggtg gtgtttgggc cttgaaacac atttctaata 6720
gaatgacata tggcaaaggg tatttagatg gtcctatggg atcacagaag cccatatgat 6780
ttaaaatata gataaaataa cacaaaattg ggtacataag ggtttaacca ggctttcctg 6840
ggttagacta agcctctaac ctctgttcct atcctgttct tatgggagga aaaaaaatgt 6900
tccatgggat gaaaagaaaa tgcattgact ttgtagtctt tattctccta gccgcacttc 6960
gggtatatcc agaaggaaga ggaaatgcaa agaggaagaa gatgtaatag ttcttctctc 7020
cagctaggtg cacttgaggt tgttcataaa tgtaaaatta tgtcaggttt ctaacatggg 7080
acactgcaca cagttgtctg acctgatgaa ccatcccatt tgaaagtata gattattatt 7140
atttcttgta gtatttggtt gttttccatc tcattcatga acaactcaac ctgatagtag 7200
tatccaataa atgcctttca gggctcagga atgaattgac atcctagtta agaaatgaga 7260
cttaataatg gagactgaat gaggcggttt gtattaaatt atatgccatg aagtgttcat 7320
tttagcttta acctaattat gactgtacca ccatgaagta cagaatgaaa aattatatat 7380
atggggggga aacagaatga atatctgatt cttttgaatg cttgtggaaa tctttgagat 7440
cgtgcagggc ataccacaaa atagccttta gaacagatac ccaattttac agttcatagg 7500
acaacatcaa acattagtaa gtctaaataa gatgaataga atttttgtta tgtaaatttt 7560
gctagaacag tctattttct tgcacccctc aagttaacct cttaaaaaaa tgaatgtata 7620
atttctaccg aaagaatatc agagagaatc tctctggcct atagtgttaa aatattgttc 7680
acaaatcctg attagttaag tgcatacatt atgaaactta cagaataaaa cttattatac 7740
atctctttct taaattaata tctttacaca ttttcaactg gctccccaag tctgataagg 7800
aaggattaaa agaaaaaaga aatgtattag ttgggtggcc aaggagtttc ctttgtaatg 7860
ttgagagact tccgctttct gaatttcgct ggttctctaa ggtaaaagag ttaaatagta 7920
cccttgttca ccaaggaaag tgatccaaac tatatatcta gtgcagatat ttcctttgca 7980
ttatttagtc ttctctggag agaaaataca gtttcccctt cctctttctc ttcacattta 8040
ctcttttcaa cccaaaataa gagacataga aagcaaacca cagccagttt ggcatcttct 8100
cagtgctact agtataggca catacacata cacagtctca gcaaggttat aaagaaccct 8160
gtcaggtcca cttgcaacat ggccttgcta cttggattag ctcctttaag cctgaaaata 8220
actttcctgg tcatggaaga actggacgca tcttttaact tatgaaatag aagttgaact 8280
tgaaaactct ttttaaaaaa tcctggtttt gcaggacagc tacataatga atgtatatat 8340
taagactgta gctgaattgc acatgaaatc agattgccaa cttcttgact ttcaatgtta 8400
gacatttatc cttaagttgt gagcgatata tgtagcatgc tgtgaaatgt ctgttatagc 8460
tctttaattc atcagtatta atacagaatt atcatttgcg tttcttggta ctttttattc 8520
aatgtaatca gaagctgtga tgttttgcct ttgtagtcct gtgctttgtt actgtaattt 8580
tttttttttt tttacgaagc acgtgactgg actaatgtaa ggcagatgac gtgatcttta 8640
agactgctat atatatcagt ctcttactct ataaggtttt aaattagaat aagcttttat 8700
caaatagata attgatgcaa tttaggattc acgcaagttt cagtgtcaaa tggcggtctt 8760
atagtttcaa ttctgaaaat agcaaactta ataaacagcc actttaaact tgttctggca 8820
aaccagaccc tgctgtagat atagtctaag gtagttaacc atataagcct tttcaactct 8880
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tgtattacta ggttttgttt ttcttatgtt tgctgatttt acagttctga ctaaagctga 9000
cctaaatgga tcagtttatg tgtaatattc tagtgcttta atgactcttt ttttctttgg 9060
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catctgaaat aaaggaactg tgtattaaca tgttaacaat tcataactgc actttttatg 9180
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tatacttgca gaaatttatt tcattgttat tagtaggaat tttattggtt caataaaatt 9300
ggcaaaactg aacaccaatc atttgcctac tttgtttata ctgga 9345
<210> 29
<211> 9443
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens sestrin 3 (SESN3), transcript variant 1, mRNA
(NM_144665.3)
<400> 29
agccgccgcc gtctccgccg tcgctggggc agctgccgcg gtggtcgcct ctggcagtgc 60
cgctagcttt caggcagtcg cctctcctcc cgacatcccg ccttgaggag gctgaggcgg 120
aatcgcggct ggcggcgggg ggacggaccg gccctgcagt ggccgcagtg acagcccgga 180
cccggccctc cgcccgctct cgcctcggcg cccgcagcca cgatgaaccg gggcggcggc 240
agcccgtcgg ccgccgccaa ctacctgctc tgtaccaact gccggaaagt gctgcggaag 300
gataaaagaa tcagagtgtc tcaacccttg acaagaggac caagtgcctt tattccagag 360
aaggaagttg tccaagcaaa cacagtggat gaacgtacta actttcttgt ggaagaatac 420
tctacatccg gtcgtctgga caacatcaca caggtcatga gtttacacac tcagtacctg 480
gagtctttct tgcggagcca gttttacatg ttgcgcatgg atggtcccct tcctctacca 540
tacaggcact atattgcaat aatggctgca gctagacatc agtgttctta cttaataaac 600
atgcatgtgg atgaattttt aaagactgga ggtattgctg agtggttgaa tggtttggaa 660
tatgtgccac aaagactgaa aaatcttaat gaaattaata agctgctagc acatcgacct 720
tggctgatca caaaagagca cattcagaaa cttgtcaaaa ctggagaaaa taattggtct 780
ctgcctgaac tggtacatgc tgtggtcctc ctggcacatt atcatgcttt ggcaagcttt 840
gtttttggta gtggtatcaa tccagagaga gatccagaaa tctccaatgg attcaggcta 900
atatcagtca acaatttctg cgtttgtgat cttgctaatg acaacaacat agagaatgca 960
tctctttcag gcagcaactt tgggattgtg gattctctaa gtgagctaga ggccttaatg 1020
gaaaggatga aaagacttca agaagaaagg gaagatgaag aggcgtctca agaagaaatg 1080
agcactcgtt ttgaaaagga gaagaaagaa agtctttttg tggtctctgg agatactttt 1140
cattcatttc ctcattcaga ttttgaggat gacatgatta taacatctga tgtctctcga 1200
tatattgaag accctggttt tgggtatgaa gactttgcca gacgaggaga agagcatttg 1260
ccaacattcc gagctcagga ctatacctgg gaaaatcatg ggttctccct ggtgaacaga 1320
ctttattctg acattggaca tcttcttgat gaaaagtttc ggatggtcta caatctcaca 1380
tataacacta tggccaccca tgaggatgtt gacacaacca tgctgcgcag agctttattt 1440
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tttcacataa gataaacatt gaagctattt gtgatatagc atcaaaaatt attcagttct 1800
ctagtgtcaa agtttagccg tttgtttttt tttttttgtt ttttgcggct gtaatgtgca 1860
atgatgtgtt ttattttcct tgatgcttaa cattactaac aattgcaaaa ataatactga 1920
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ctggcgtatt aatgcttaac ttcagcgcct ttgggttgtg tgtatgtgta ttttttctcc 2040
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gttcatttat tgttgtttta ctgctattgg cgataacatg aaatgtgata cagctattgc 2340
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aggatcctgt ttgaaatctt ccatgtgagg aaaaaattac taatattttt aaagacaggg 3600
tggtttattt aaagagatta ttcagagaac ttgtgccata tctcgtctgt tttattgcat 3660
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tatgtattga aaaggaggag aaattctcac agaacaccat atgagcttta gaccaaaagg 3960
ggaaacaagg tttaagtaac taaaatggcc acttagtttg tgtttatttt tttccctgga 4020
aatgtaagta gttggagttt aggctatgga aatattagtg cctttaatag atctctttcc 4080
ttgcaaagtt tctttttagc tcagcattga tctatcttat caataggaaa ataagttgac 4140
ttggaactat aaacaaaaac aacaccatat atttatgaac ctcagtgaac cagcctagaa 4200
aaattgactt ctgcaggtgc taaagcacct actaatacgc agcatgcaca gcatttcagg 4260
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ttggtataat gacgtgatta tgcaatatgc tgatctacac cttgcgctca cattgtgcca 4500
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tatgggagta gccaggcagg tgcctcactg gcttcttcag acgaggcttc ctcaggtgga 4800
tatatgacta ttaggggaaa agaggctttt gagacagctt attacctcct tccccttttt 4860
gaactaagta cattgtctca gtcccagtat gaatttgtcc catttggggt atttttaaaa 4920
taaaagatgg ctaacatgga atctggggca tagccttggc ctttaattat ggttgtaagc 4980
ccaaataatg gcagagaaac acagggctgt ttttacaaca gaaaactcaa tataagtttt 5040
atataagaat cctataaaat ttgaaccaga gctcctattt agttgttata atgtctccta 5100
aagatcttaa atgcttctaa aagctaatta ttattccaga gcaacttttt ccttttcccc 5160
cttataaagt ttttttttaa atccaaaatc ttagatttct gtgccacagc aaaataaaat 5220
gatcaacaat taaagatctg tacttaaaat agtacaccat ttttagtgga gggagggtgc 5280
atgcctatat gatggtaaga ttcttttgaa ctctaaggac aattcctcat ggaaaaaata 5340
aatttcagtg catattataa aaatgatttg cactgtgtta gcaaaataag gtgttttagg 5400
ttgtatttta aagacaattc taaatcattt ctctggaaag caagacctta aattcttctc 5460
tttaatagaa ctgcttttat gcaaagagat ggtcttaaca tggactaaac agtacataac 5520
aataatgttt gttatgtaaa tagtatatca catttgctta gtagcacaat tcaacagcag 5580
gctgaaagtc gtggctcctc tgctcagatt gagttttaag ttacctaatt tatgtaatca 5640
gaatctattc taggtggccg tcaacgtaaa ctgtgtttcc ctattatatc cctctggaga 5700
ctgagaatca aattaaatag tctttcttca aagcagtact gtaacatgaa tgtatttatc 5760
tcagtcaaca gaacttatat gcccactgta tgtggagctt atttcaatgc taatttggct 5820
tagttagcag acctagaatc tgcccaggtg agacctagaa caaaaatagc tggggtgaaa 5880
tggataagag aggtagaggt atatgtcaag gcagagccct atgaggaagg aagagttttc 5940
aaagaatatg aggaacatag tgctgagagt gtggctgcct tcagcaccgt acacctaatc 6000
tagagaaaat atttcccatg tgggaggtcc tgtctgcatt cagtccaccc ttttctgcct 6060
gcttcttcct ccaagtgcct caacctctac atgctcactc tcctcccctt ccctcagccc 6120
atcttggtct aagcagcttt cacaatccaa accaaacatc accagccacc cgctgataag 6180
tcaccagcat ttactttcct gagttacttt ttctccattc attgagacta tggattcatc 6240
ccaactcctt ctaaatccct caaccatcca gctatatttt ggctaacctt tgccctagac 6300
actctaccag atgttaatgc agtatcaagt gtaaattgtg tcaccctatt ctgttctacc 6360
cttttccctg ctgccgaaat atcttgctct cctctacctc atccccaaag agcctataaa 6420
ttcagagtat ccaacctttt catggattca ctcactgttg ttcagtaata caacttccat 6480
attttaaata aatcataaaa gatttttgcc ttctatcaaa gtaggaaact ttatatttat 6540
acatgataca gaaattgaac tatttctatc gttcagaatt tagcatataa caggatttta 6600
aagtgattga attgccatcc taacttggat ttgtattagg ttatgaatga atactgttgt 6660
tagtccaagc tatttgaatg taaagttaaa attctccagc aatccagaat gacttgtaac 6720
ccttcagtgg aatgggaaat ttctggtatg caaatagggt ggtgttccag acatttgttt 6780
tattggtggt gtttgggcct tgaaacacat ttctaataga atgacatatg gcaaagggta 6840
tttagatggt cctatgggat cacagaagcc catatgattt aaaatataga taaaataaca 6900
caaaattggg tacataaggg tttaaccagg ctttcctggg ttagactaag cctctaacct 6960
ctgttcctat cctgttctta tgggaggaaa aaaaatgttc catgggatga aaagaaaatg 7020
cattgacttt gtagtcttta ttctcctagc cgcacttcgg gtatatccag aaggaagagg 7080
aaatgcaaag aggaagaaga tgtaatagtt cttctctcca gctaggtgca cttgaggttg 7140
ttcataaatg taaaattatg tcaggtttct aacatgggac actgcacaca gttgtctgac 7200
ctgatgaacc atcccatttg aaagtataga ttattattat ttcttgtagt atttggttgt 7260
tttccatctc attcatgaac aactcaacct gatagtagta tccaataaat gcctttcagg 7320
gctcaggaat gaattgacat cctagttaag aaatgagact taataatgga gactgaatga 7380
ggcggtttgt attaaattat atgccatgaa gtgttcattt tagctttaac ctaattatga 7440
ctgtaccacc atgaagtaca gaatgaaaaa ttatatatat gggggggaaa cagaatgaat 7500
atctgattct tttgaatgct tgtggaaatc tttgagatcg tgcagggcat accacaaaat 7560
agcctttaga acagataccc aattttacag ttcataggac aacatcaaac attagtaagt 7620
ctaaataaga tgaatagaat ttttgttatg taaattttgc tagaacagtc tattttcttg 7680
cacccctcaa gttaacctct taaaaaaatg aatgtataat ttctaccgaa agaatatcag 7740
agagaatctc tctggcctat agtgttaaaa tattgttcac aaatcctgat tagttaagtg 7800
catacattat gaaacttaca gaataaaact tattatacat ctctttctta aattaatatc 7860
tttacacatt ttcaactggc tccccaagtc tgataaggaa ggattaaaag aaaaaagaaa 7920
tgtattagtt gggtggccaa ggagtttcct ttgtaatgtt gagagacttc cgctttctga 7980
atttcgctgg ttctctaagg taaaagagtt aaatagtacc cttgttcacc aaggaaagtg 8040
atccaaacta tatatctagt gcagatattt cctttgcatt atttagtctt ctctggagag 8100
aaaatacagt ttccccttcc tctttctctt cacatttact cttttcaacc caaaataaga 8160
gacatagaaa gcaaaccaca gccagtttgg catcttctca gtgctactag tataggcaca 8220
tacacataca cagtctcagc aaggttataa agaaccctgt caggtccact tgcaacatgg 8280
ccttgctact tggattagct cctttaagcc tgaaaataac tttcctggtc atggaagaac 8340
tggacgcatc ttttaactta tgaaatagaa gttgaacttg aaaactcttt ttaaaaaatc 8400
ctggttttgc aggacagcta cataatgaat gtatatatta agactgtagc tgaattgcac 8460
atgaaatcag attgccaact tcttgacttt caatgttaga catttatcct taagttgtga 8520
gcgatatatg tagcatgctg tgaaatgtct gttatagctc tttaattcat cagtattaat 8580
acagaattat catttgcgtt tcttggtact ttttattcaa tgtaatcaga agctgtgatg 8640
ttttgccttt gtagtcctgt gctttgttac tgtaattttt tttttttttt tacgaagcac 8700
gtgactggac taatgtaagg cagatgacgt gatctttaag actgctatat atatcagtct 8760
cttactctat aaggttttaa attagaataa gcttttatca aatagataat tgatgcaatt 8820
taggattcac gcaagtttca gtgtcaaatg gcggtcttat agtttcaatt ctgaaaatag 8880
caaacttaat aaacagccac tttaaacttg ttctggcaaa ccagaccctg ctgtagatat 8940
agtctaaggt agttaaccat ataagccttt tcaactctta atgccctcca catgaatcag 9000
cagttaagaa ggttctagaa cccatgaaag cttttgtatg tattactagg ttttgttttt 9060
cttatgtttg ctgattttac agttctgact aaagctgacc taaatggatc agtttatgtg 9120
taatattcta gtgctttaat gactcttttt ttctttggag ggagggtaac attatttgga 9180
cagatgcaga aggaactgtt agtgagtcaa gacaaacaca tctgaaataa aggaactgtg 9240
tattaacatg ttaacaattc ataactgcac tttttatgac attttgaaaa tctatttata 9300
ggtacagaac aatgggtttt gttaaactgt atcacattta tacttgcaga aatttatttc 9360
attgttatta gtaggaattt tattggttca ataaaattgg caaaactgaa caccaatcat 9420
ttgcctactt tgtttatact gga 9443
<210> 30
<211> 4024
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ADP-ribosylation factor-like 4C (ARL4C), transcript
variant 2, mRNA (NM_005737)
<400> 30
gtgaggctgc cgagcggaca gcgactcccg gggaagcccg cgctccggga gcgggagcgg 60
gagcaggagc aggagcagcg ccgtcccagg ccagaggcga gcgccgggcg ccgggagagc 120
ggagagcccg ggcagctgcc ggagcgcggg ggcgcggccc gaggaaacca cagagcgagc 180
ccaggcctgg ggagggcgcc gaacatctga ggcggcttcg cgggagacaa agccgcgcgt 240
agagacgcga tgcccgccga tcgcgagccc ggccggcgag ggcgcgggga ctgcggcgtc 300
tgagcgcgcc aagccgtgcg cccgcgggga cgccgagccc cggggccggt gcgggcggcg 360
gcgggcgggg cccaggtgcg cccggccgcg tcgggcccgt gactgctcgg ggggcggcgc 420
cctcccgccg cagccgcagt ggctggcgcc gcagccagga gccatgggca acatctcctc 480
taacatctcg gccttccagt ccctgcatat cgtcatgttg ggcttggact cggccggcaa 540
gaccacggtg ctctaccggc tcaagttcaa cgagttcgtg aacacggtgc ccaccatcgg 600
cttcaacacc gagaagatca agctgagcaa cggcacggcc aagggcatca gctgccactt 660
ctgggacgtg ggcggccagg agaagctgcg gccgctgtgg aagtcctaca gccgctgcac 720
ggacggcatc atctacgtgg tggactcggt ggacgtggac cggctggagg aggccaagac 780
ggagctgcac aaggtgacca agttcgccga gaaccagggc acgccgctgc tggtcatcgc 840
caacaagcag gacctgccca agtcgctgcc ggtggcagag attgagaagc agctggcgct 900
gcacgagctt atcccggcca ccacctatca cgtccagccg gcgtgcgcca tcatcggcga 960
gggcctcacc gagggcatgg acaagctcta tgagatgatc ctgaaacgca ggaagtccct 1020
caagcagaag aagaagcggt aatgcgcccg gagcgaccgg ggagcgagcg agtgcgtcaa 1080
gaaagaatga atggatggat ggatggttgg atggatggat ggatggatga gcgagaaccc 1140
gcgcccgcga acaaagagcg aaccaaagcg atgcttcgaa tttttaaaac ggaatctctg 1200
cacccaaatg caggactggt gacttaagga gctgcgaagt ctgatttacc ggcctactct 1260
cgacctgccc cccaccccca gctcagggga ccttttgtct gaacgccaga gctactgacc 1320
aggtcggggg gccgcggtgg ggagtggaag agccggtcct gctgtccgcc ctcccagccc 1380
caggtggaag gctcagttgt cggaaagaca aaagcgattt cttcccactc ctgcagggcc 1440
agaagttcag gctgccccgc ctccactggg ggatcgcacc tgtgaattac ctgaggtatg 1500
catttcccag aaccgtgggc gtacccacct tggggggcat gttggttctg gggggaccac 1560
ctctccttgc attcaggggc tgtgaagctg agtaattttc ggtcacaggg caggcccctg 1620
ttgaaatttc atttgtcctg ctctgggccc aaaggtggtg gtggtttggg tcatcagagg 1680
actgcctggg acggttcagc gggcacggag cgctgtgctg gcctggctgg ggatggccgc 1740
ggaggtgccc ttttcctggt gctttgtggt ggctgcagaa gaccagtttt gttgagaact 1800
gcttttcagc ctggaatcag acatcttcca gatggtttgg accctgtcca tgtgtaggtc 1860
attatcacac aaagagacca ataaaaataa aaaaaataaa aaaaaaaaaa gacgaactat 1920
tggaggtggt ggccaatgat gcatttactg tttgcaggat agttaaaggt gtttaaaggg 1980
taaggctttt ggtgtaaatg ctggatgggg tgtgtgtgtg tgtggatata gggacctccc 2040
tctgtactgt gtactgtgta atcggcatta atacctagac tcatatgtat ggaattttaa 2100
attctcttag cctactgatt ggtttggatg agcacaccag ctgcaggtgt gtgctgaatt 2160
gcaagatggt attttttttt ttaaccaagg gatgtctctt gtaatactaa ccgcgtgata 2220
atgggttttc agacatgatg aaaaaaaaaa acttttacaa atgaatactt accttagaaa 2280
tattcacctt aggaaaaaag actttgctct gcccttttat attcctttat gctgcaagtg 2340
gtgacatgtt cagatttcta atttggttca ttgtggccta tctggtttaa gtctttcatt 2400
aaaaatgtct cgttagagta tttgatgtca tgcaccaaaa aaataaaacc ccaccttgtt 2460
gcaaaagctg acctcgttgc atggaattaa aagagaagga aaaacacaag gatgaagtct 2520
ttccgaattc attcttgtgg gaactggcct tcggagccag ccagcacttt gggcaaatgc 2580
aaacaacaat gagtgcttga gataaaagaa agtgtgacgt catggtcact ggtactcagg 2640
cacttcacag tttacttgaa agaggctttg gaaaatagat aaagtgaaag aagaataaat 2700
acatattttt aataatgtaa ttttaaaaat cctttataat caggactgag tcttggtttg 2760
cagaagctgt cacttaccct gaaacacagt atcaaaaggg aaacttaaaa catactgttt 2820
gattttttta tttcctctta caatccatgt tttcaggtag aattatgact ttccccccat 2880
tgttacacat ttctttacaa aggaggcctg tagaaattgg acacgatcat gcttgagcat 2940
gtgagttagt caaattatga gtccctgcct attgtccatt acacaccgaa tgttaattta 3000
agaaccagag gcagaagttc tggcttcctg cttgaaaccc aattcttata tgaaattttt 3060
taaaagcaga aacctagcag cccatctgct ttttctcttt tgtcggtgta tttggtaccc 3120
ctccaatgct ggtctttttg tagaaactca gtagagaaag tctagctaag cagtgttgaa 3180
aagcctgcaa gatttcagtt tacatatcga cagcatatcc actgatttct aaatgggctg 3240
gtcccatcat ctgaagattc tgtatagaat tattaaaaaa aaaatccatc tttctttatt 3300
ttcttcacat gcgacaattt cttaagcact ttgacatttt ggtagttcca cactattgag 3360
agaataatat atttattttg tgacattgca gatgccaaat actgtaacct tctcatgata 3420
acaatactta ggttcaagat cactgttcaa accctgtcat gctttaaaac tgatgcgaga 3480
tgattttgtt ttttgcataa tcaatactta agggtgcaat caactgttag taattgtgca 3540
gtaaagtaaa gccctgtggt gtatcaacta ctagttaaga gtctcagttg atttctgtaa 3600
tgtttgacct aataatagcc cgtttcgtct ctgacccaac agaggaagca cagatcaaat 3660
caccttggag tggtcaccag ggggacaggg agccccccac caatgtatca atgggtgatt 3720
tatgatgcct tctgcccttt ggcgagtgaa tgggtttccc ataggggaag ttggcctccc 3780
tccgtgagct ttggaaatgt tttctaatag acacagggag gccagttctg tttcagagca 3840
attatcttcc caaattctct gttctggtgt tggaactgtg tgccctggtt tctgttttcc 3900
tttctactgc tgtaattctc tgtctcatca tccttctctt ttgtttccat agccttttat 3960
aatgcatata tgatgctgtg aacagaaata aattatttat acaatcaaaa aaaaaaaaaa 4020
aaaa 4024
<210> 31
<211> 3385
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens mRNA for ADP ribosylation factor-like protein 7
(ARL7 gene), splice variant 1 (AJ579850*))
<400> 31
cgcagccagg agccatgggc aacatctcct ctaacatctc ggccttccag tccctgcata 60
tcgtcatgtt gggcttggac tcggccggca agaccacggt gctctaccgg ctcaagttca 120
acgagttcgt gaacacggtg cccaccatcg gcttcaacac cgagaagatc aagctgagca 180
acggcacggc caagggcatc agctgccact tctgggacgt gggcggccag gagaagctgc 240
ggccgctgtg gaagtcctac agccgctgca cggacggcat catctacgtg gtggactcgg 300
tggacgtgga ccggctggag gaggccaaga cggagctgca caaggtgacc aagttcgccg 360
agaaccaggg cacgccgctg ctggtcatcg ccaacaagca ggacctgccc aagtcgctgc 420
cggtggcaga gattgagaag cagctggcgc tgcacgagct tatcccggcc accacctatc 480
acgtccagcc ggcgtgcgcc atcatcggcg agggcctcac cgagggcatg gacaagctct 540
atgagatgat cctgaaacgc aggaagtccc tcaagcagaa gaagaagcgg actggtgact 600
taaggagctg cgaagtctga tttaccggcc tactctcgac ctgcccccca cccccagctc 660
aggggacctt ttgtctgaac gccagagcta ctgaccaggt cggggggccg cggtggggag 720
tggaagagcc ggtcctgctg tccgccctcc cagccccagg tggaaggctc agttgtcgga 780
aagacaaaag cgatttcttc ccactcctgc agggccagaa gttcaggctg ccccgcctcc 840
actgggggat cgcacctgtg aattacctga ggtatgcatt tcccagaacc gtgggcgtac 900
ccaccttggg gggcatgttg gttctggggg gaccacctct ccttgcattc aggggctgtg 960
aagctgagta attttcggtc acagggcagg cccctgttga aatttcattt gtcctgctct 1020
gggcccaaag gtggtggtgg tttgggtcat cagaggactg cctgggacgg ttcagcgggc 1080
acggagcgct gtgctggcct ggctggggat ggccgcggag gtgccctttt cctggtgctt 1140
tgtggtggct gcagaagacc agttttgttg agaactgctt ttcagcctgg aatcagacat 1200
cttccagatg gtttggaccc tgtccatgtg taggtcatta tcacacaaag agaccaataa 1260
aaataaaaaa aataaaaaaa aaaaaagacg aactattgga ggtggtggcc aatgatgcat 1320
ttactgtttg caggatagtt aaaggtgttt aaagggtaag gcttttggtg taaatgctgg 1380
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gcattaatac ctagactcat atgtatggaa ttttaaattc tcttagccta ctgattggtt 1500
tggatgagca caccagctgc aggtgtgtgc tgaattgcaa gatggtattt ttttttttaa 1560
ccaagggatg tctcttgtaa tactaaccgc gtgataatgg gttttcagac atgatgaaaa 1620
aaaaaaactt ttacaaatga atacttacct tagaaatatt caccttagga aaaaagactt 1680
tgctctgccc ttttatattc ctttatgctg caagtggtga catgttcaga tttctaattt 1740
ggttcattgt ggcctatctg gtttaagtct ttcattaaaa atgtctcgtt agagtatttg 1800
atgtcatgca ccaaaaaaat aaaaccccac cttgttgcaa aagctgacct cgttgcatgg 1860
aattaaaaga gaaggaaaaa cacaaggatg aagtctttcc gaattcattc ttgtgggaac 1920
tggccttcgg agccagccag cactttgggc aaatgcaaac aacaatgagt gcttgagata 1980
aaagaaagtg tgacgtcatg gtcactggta ctcaggcact tcacagttta cttgaaagag 2040
gctttggaaa atagataaag tgaaagaaga ataaatacat atttttaata atgtaatttt 2100
aaaaatcctt tataatcagg actgagtctt ggtttgcaga agctgtcact taccctgaaa 2160
cacagtatca aaagggaaac ttaaaacata ctgtttgatt tttttatttc ctcttacaat 2220
ccatgttttc aggtagaatt atgactttcc ccccattgtt acacatttct ttacaaagga 2280
ggcctgtaga aattggacac gatcatgctt gagcatgtga gttagtcaaa ttatgagtcc 2340
ctgcctattg tccattacac accgaatgtt aatttaagaa ccagaggcag aagttctggc 2400
ttcctgcttg aaacccaatt cttatatgaa attttttaaa agcagaaacc tagcagccca 2460
tctgcttttt ctcttttgtc ggtgtatttg gtacccctcc aatgctggtc tttttgtaga 2520
aactcagtag agaaagtcta gctaagcagt gttgaaaagc ctgcaagatt tcagtttaca 2580
tatcgacagc atatccactg atttctaaat gggctggtcc catcatctga agattctgta 2640
tagaattatt aaaaaaaaaa tccatctttc tttattttct tcacatgcga caatttctta 2700
agcactttga cattttggta gttccacact attgagagaa taatatattt attttgtgac 2760
attgcagatg ccaaatactg taaccttctc atgataacaa tacttaggtt caagatcact 2820
gttcaaaccc tgtcatgctt taaaactgat gcgagatgat tttgtttttt gcataatcaa 2880
tacttaaggg tgcaatcaac tgttagtaat tgtgcagtaa agtaaagccc tgtggtgtat 2940
caactactag ttaagagtct cagttgattt ctgtaatgtt tgacctaata atagcccgtt 3000
tcgtctctga cccaacagag gaagcacaga tcaaatcacc ttggagtggt caccaggggg 3060
acagggagcc ccccaccaat gtatcaatgg gtgatttatg atgccttctg ccctttggcg 3120
agtgaatggg tttcccatag gggaagttgg cctccctccg tgagctttgg aaatgttttc 3180
taatagacac agggaggcca gttctgtttc agagcaatta tcttcccaaa ttctctgttc 3240
tggtgttgga actgtgtgcc ctggtttctg ttttcctttc tactgctgta attctctgtc 3300
tcatcatcct tctcttttgt ttccatagcc ttttataatg catatatgat gctgtgaaca 3360
gaaataaatt atttatacaa tcaaa 3385
<210> 32
<211> 3553
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens mRNA for ADP ribosylation factor-like protein 7
(ARL7 gene), splice variant 2 (AJ57985*)
<400> 32
cgcagccagg agccatgggc aacatctcct ctaacatctc ggccttccag tccctgcata 60
tcgtcatgtt gggcttggac tcggccggca agaccacggt gctctaccgg ctcaagttca 120
acgagttcgt gaacacggtg cccaccatcg gcttcaacac cgagaagatc aagctgagca 180
acggcacggc caagggcatc agctgccact tctgggacgt gggcggccag gagaagctgc 240
ggccgctgtg gaagtcctac agccgctgca cggacggcat catctacgtg gtggactcgg 300
tggacgtgga ccggctggag gaggccaaga cggagctgca caaggtgacc aagttcgccg 360
agaaccaggg cacgccgctg ctggtcatcg ccaacaagca ggacctgccc aagtcgctgc 420
cggtggcaga gattgagaag cagctggcgc tgcacgagct tatcccggcc accacctatc 480
acgtccagcc ggcgtgcgcc atcatcggcg agggcctcac cgagggcatg gacaagctct 540
atgagatgat cctgaaacgc aggaagtccc tcaagcagaa gaagaagcgg taatgcgccc 600
ggagcgaccg gggagcgagc gagtgcgtca agaaagaatg aatggatgga tggatggttg 660
gatggatgga tggatggatg agcgagaacc cgcgcccgcg aacaaagagc gaaccaaagc 720
gatgcttcga atttttaaaa cggaatctct gcacccaaat gcaggactgg tgacttaagg 780
agctgcgaag tctgatttac cggcctactc tcgacctgcc ccccaccccc agctcagggg 840
accttttgtc tgaacgccag agctactgac caggtcgggg ggccgcggtg gggagtggaa 900
gagccggtcc tgctgtccgc cctcccagcc ccaggtggaa ggctcagttg tcggaaagac 960
aaaagcgatt tcttcccact cctgcagggc cagaagttca ggctgccccg cctccactgg 1020
gggatcgcac ctgtgaatta cctgaggtat gcatttccca gaaccgtggg cgtacccacc 1080
ttggggggca tgttggttct ggggggacca cctctccttg cattcagggg ctgtgaagct 1140
gagtaatttt cggtcacagg gcaggcccct gttgaaattt catttgtcct gctctgggcc 1200
caaaggtggt ggtggtttgg gtcatcagag gactgcctgg gacggttcag cgggcacgga 1260
gcgctgtgct ggcctggctg gggatggccg cggaggtgcc cttttcctgg tgctttgtgg 1320
tggctgcaga agaccagttt tgttgagaac tgcttttcag cctggaatca gacatcttcc 1380
agatggtttg gaccctgtcc atgtgtaggt cattatcaca caaagagacc aataaaaata 1440
aaaaaaataa aaaaaaaaaa agacgaacta ttggaggtgg tggccaatga tgcatttact 1500
gtttgcagga tagttaaagg tgtttaaagg gtaaggcttt tggtgtaaat gctggatggg 1560
gtgtgtgtgt gtgtggatat agggacctcc ctctgtactg tgtactgtgt aatcggcatt 1620
aatacctaga ctcatatgta tggaatttta aattctctta gcctactgat tggtttggat 1680
gagcacacca gctgcaggtg tgtgctgaat tgcaagatgg tatttttttt tttaaccaag 1740
ggatgtctct tgtaatacta accgcgtgat aatgggtttt cagacatgat gaaaaaaaaa 1800
aacttttaca aatgaatact taccttagaa atattcacct taggaaaaaa gactttgctc 1860
tgccctttta tattccttta tgctgcaagt ggtgacatgt tcagatttct aatttggttc 1920
attgtggcct atctggttta agtctttcat taaaaatgtc tcgttagagt atttgatgtc 1980
atgcaccaaa aaaataaaac cccaccttgt tgcaaaagct gacctcgttg catggaatta 2040
aaagagaagg aaaaacacaa ggatgaagtc tttccgaatt cattcttgtg ggaactggcc 2100
ttcggagcca gccagcactt tgggcaaatg caaacaacaa tgagtgcttg agataaaaga 2160
aagtgtgacg tcatggtcac tggtactcag gcacttcaca gtttacttga aagaggcttt 2220
ggaaaataga taaagtgaaa gaagaataaa tacatatttt taataatgta attttaaaaa 2280
tcctttataa tcaggactga gtcttggttt gcagaagctg tcacttaccc tgaaacacag 2340
tatcaaaagg gaaacttaaa acatactgtt tgattttttt atttcctctt acaatccatg 2400
ttttcaggta gaattatgac tttcccccca ttgttacaca tttctttaca aaggaggcct 2460
gtagaaattg gacacgatca tgcttgagca tgtgagttag tcaaattatg agtccctgcc 2520
tattgtccat tacacaccga atgttaattt aagaaccaga ggcagaagtt ctggcttcct 2580
gcttgaaacc caattcttat atgaaatttt ttaaaagcag aaacctagca gcccatctgc 2640
tttttctctt ttgtcggtgt atttggtacc cctccaatgc tggtcttttt gtagaaactc 2700
agtagagaaa gtctagctaa gcagtgttga aaagcctgca agatttcagt ttacatatcg 2760
acagcatatc cactgatttc taaatgggct ggtcccatca tctgaagatt ctgtatagaa 2820
ttattaaaaa aaaaatccat ctttctttat tttcttcaca tgcgacaatt tcttaagcac 2880
tttgacattt tggtagttcc acactattga gagaataata tatttatttt gtgacattgc 2940
agatgccaaa tactgtaacc ttctcatgat aacaatactt aggttcaaga tcactgttca 3000
aaccctgtca tgctttaaaa ctgatgcgag atgattttgt tttttgcata atcaatactt 3060
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actagttaag agtctcagtt gatttctgta atgtttgacc taataatagc ccgtttcgtc 3180
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atgggtttcc cataggggaa gttggcctcc ctccgtgagc tttggaaatg ttttctaata 3360
gacacaggga ggccagttct gtttcagagc aattatcttc ccaaattctc tgttctggtg 3420
ttggaactgt gtgccctggt ttctgttttc ctttctactg ctgtaattct ctgtctcatc 3480
atccttctct tttgtttcca tagcctttta taatgcatat atgatgctgt gaacagaaat 3540
aaattattta tac 3553
<210> 33
<211> 3838
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ADP-ribosylation factor-like 4C (ARL4C), transcript
variant 1, mRNA (NM_001282431.1)
<400> 33
gactgtgagg ctgccgagcg gacagcgact cccggggaag cccgcgctcc gggagcggga 60
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gagcccaggc ctggggaggg cgccgaacat ctgaggcggc ttcgcgggag acaaagccgc 240
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cgtctgagcg cgccaagccg tgcgcccgcg gggacgccga gccccggggc cggtgcgggc 360
ggcggcgggc ggggcccagg tgcgcccggc cgcgtcgggc ccgtgactgc tcggggggcg 420
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gcacggacgg catcatctac gtggtggact cggtggacgt ggaccggctg gaggaggcca 780
agacggagct gcacaaggtg accaagttcg ccgagaacca gggcacgccg ctgctggtca 840
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ccctcaagca gaagaagaag cggactggtg acttaaggag ctgcgaagtc tgatttaccg 1080
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catcagagga ctgcctggga cggttcagcg ggcacggagc gctgtgctgg cctggctggg 1560
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gtgtaggtca ttatcacaca aagagaccaa taaaaataaa aaaaataaaa aaaaaaaaag 1740
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tgctgaattg caagatggta tttttttttt taaccaaggg atgtctcttg taatactaac 2040
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tctttcatta aaaatgtctc gttagagtat ttgatgtcat gcaccaaaaa aataaaaccc 2280
caccttgttg caaaagctga cctcgttgca tggaattaaa agagaaggaa aaacacaagg 2340
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ggcaaatgca aacaacaatg agtgcttgag ataaaagaaa gtgtgacgtc atggtcactg 2460
gtactcaggc acttcacagt ttacttgaaa gaggctttgg aaaatagata aagtgaaaga 2520
agaataaata catattttta ataatgtaat tttaaaaatc ctttataatc aggactgagt 2580
cttggtttgc agaagctgtc acttaccctg aaacacagta tcaaaaggga aacttaaaac 2640
atactgtttg atttttttat ttcctcttac aatccatgtt ttcaggtaga attatgactt 2700
tccccccatt gttacacatt tctttacaaa ggaggcctgt agaaattgga cacgatcatg 2760
cttgagcatg tgagttagtc aaattatgag tccctgccta ttgtccatta cacaccgaat 2820
gttaatttaa gaaccagagg cagaagttct ggcttcctgc ttgaaaccca attcttatat 2880
gaaatttttt aaaagcagaa acctagcagc ccatctgctt tttctctttt gtcggtgtat 2940
ttggtacccc tccaatgctg gtctttttgt agaaactcag tagagaaagt ctagctaagc 3000
agtgttgaaa agcctgcaag atttcagttt acatatcgac agcatatcca ctgatttcta 3060
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ttctttattt tcttcacatg cgacaatttc ttaagcactt tgacattttg gtagttccac 3180
actattgaga gaataatata tttattttgt gacattgcag atgccaaata ctgtaacctt 3240
ctcatgataa caatacttag gttcaagatc actgttcaaa ccctgtcatg ctttaaaact 3300
gatgcgagat gattttgttt tttgcataat caatacttaa gggtgcaatc aactgttagt 3360
aattgtgcag taaagtaaag ccctgtggtg tatcaactac tagttaagag tctcagttga 3420
tttctgtaat gtttgaccta ataatagccc gtttcgtctc tgacccaaca gaggaagcac 3480
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ctgttttcct ttctactgct gtaattctct gtctcatcat ccttctcttt tgtttccata 3780
gccttttata atgcatatat gatgctgtga acagaaataa attatttata caatcaaa 3838
<210> 34
<211> 4024
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ADP-ribosylation factor-like 4C (ARL4C), transcript
variant 2, mRNA (NM_005737.3)
<400> 34
gtgaggctgc cgagcggaca gcgactcccg gggaagcccg cgctccggga gcgggagcgg 60
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gcgggcgggg cccaggtgcg cccggccgcg tcgggcccgt gactgctcgg ggggcggcgc 420
cctcccgccg cagccgcagt ggctggcgcc gcagccagga gccatgggca acatctcctc 480
taacatctcg gccttccagt ccctgcatat cgtcatgttg ggcttggact cggccggcaa 540
gaccacggtg ctctaccggc tcaagttcaa cgagttcgtg aacacggtgc ccaccatcgg 600
cttcaacacc gagaagatca agctgagcaa cggcacggcc aagggcatca gctgccactt 660
ctgggacgtg ggcggccagg agaagctgcg gccgctgtgg aagtcctaca gccgctgcac 720
ggacggcatc atctacgtgg tggactcggt ggacgtggac cggctggagg aggccaagac 780
ggagctgcac aaggtgacca agttcgccga gaaccagggc acgccgctgc tggtcatcgc 840
caacaagcag gacctgccca agtcgctgcc ggtggcagag attgagaagc agctggcgct 900
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cacccaaatg caggactggt gacttaagga gctgcgaagt ctgatttacc ggcctactct 1260
cgacctgccc cccaccccca gctcagggga ccttttgtct gaacgccaga gctactgacc 1320
aggtcggggg gccgcggtgg ggagtggaag agccggtcct gctgtccgcc ctcccagccc 1380
caggtggaag gctcagttgt cggaaagaca aaagcgattt cttcccactc ctgcagggcc 1440
agaagttcag gctgccccgc ctccactggg ggatcgcacc tgtgaattac ctgaggtatg 1500
catttcccag aaccgtgggc gtacccacct tggggggcat gttggttctg gggggaccac 1560
ctctccttgc attcaggggc tgtgaagctg agtaattttc ggtcacaggg caggcccctg 1620
ttgaaatttc atttgtcctg ctctgggccc aaaggtggtg gtggtttggg tcatcagagg 1680
actgcctggg acggttcagc gggcacggag cgctgtgctg gcctggctgg ggatggccgc 1740
ggaggtgccc ttttcctggt gctttgtggt ggctgcagaa gaccagtttt gttgagaact 1800
gcttttcagc ctggaatcag acatcttcca gatggtttgg accctgtcca tgtgtaggtc 1860
attatcacac aaagagacca ataaaaataa aaaaaataaa aaaaaaaaaa gacgaactat 1920
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taaggctttt ggtgtaaatg ctggatgggg tgtgtgtgtg tgtggatata gggacctccc 2040
tctgtactgt gtactgtgta atcggcatta atacctagac tcatatgtat ggaattttaa 2100
attctcttag cctactgatt ggtttggatg agcacaccag ctgcaggtgt gtgctgaatt 2160
gcaagatggt attttttttt ttaaccaagg gatgtctctt gtaatactaa ccgcgtgata 2220
atgggttttc agacatgatg aaaaaaaaaa acttttacaa atgaatactt accttagaaa 2280
tattcacctt aggaaaaaag actttgctct gcccttttat attcctttat gctgcaagtg 2340
gtgacatgtt cagatttcta atttggttca ttgtggccta tctggtttaa gtctttcatt 2400
aaaaatgtct cgttagagta tttgatgtca tgcaccaaaa aaataaaacc ccaccttgtt 2460
gcaaaagctg acctcgttgc atggaattaa aagagaagga aaaacacaag gatgaagtct 2520
ttccgaattc attcttgtgg gaactggcct tcggagccag ccagcacttt gggcaaatgc 2580
aaacaacaat gagtgcttga gataaaagaa agtgtgacgt catggtcact ggtactcagg 2640
cacttcacag tttacttgaa agaggctttg gaaaatagat aaagtgaaag aagaataaat 2700
acatattttt aataatgtaa ttttaaaaat cctttataat caggactgag tcttggtttg 2760
cagaagctgt cacttaccct gaaacacagt atcaaaaggg aaacttaaaa catactgttt 2820
gattttttta tttcctctta caatccatgt tttcaggtag aattatgact ttccccccat 2880
tgttacacat ttctttacaa aggaggcctg tagaaattgg acacgatcat gcttgagcat 2940
gtgagttagt caaattatga gtccctgcct attgtccatt acacaccgaa tgttaattta 3000
agaaccagag gcagaagttc tggcttcctg cttgaaaccc aattcttata tgaaattttt 3060
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ctccaatgct ggtctttttg tagaaactca gtagagaaag tctagctaag cagtgttgaa 3180
aagcctgcaa gatttcagtt tacatatcga cagcatatcc actgatttct aaatgggctg 3240
gtcccatcat ctgaagattc tgtatagaat tattaaaaaa aaaatccatc tttctttatt 3300
ttcttcacat gcgacaattt cttaagcact ttgacatttt ggtagttcca cactattgag 3360
agaataatat atttattttg tgacattgca gatgccaaat actgtaacct tctcatgata 3420
acaatactta ggttcaagat cactgttcaa accctgtcat gctttaaaac tgatgcgaga 3480
tgattttgtt ttttgcataa tcaatactta agggtgcaat caactgttag taattgtgca 3540
gtaaagtaaa gccctgtggt gtatcaacta ctagttaaga gtctcagttg atttctgtaa 3600
tgtttgacct aataatagcc cgtttcgtct ctgacccaac agaggaagca cagatcaaat 3660
caccttggag tggtcaccag ggggacaggg agccccccac caatgtatca atgggtgatt 3720
tatgatgcct tctgcccttt ggcgagtgaa tgggtttccc ataggggaag ttggcctccc 3780
tccgtgagct ttggaaatgt tttctaatag acacagggag gccagttctg tttcagagca 3840
attatcttcc caaattctct gttctggtgt tggaactgtg tgccctggtt tctgttttcc 3900
tttctactgc tgtaattctc tgtctcatca tccttctctt ttgtttccat agccttttat 3960
aatgcatata tgatgctgtg aacagaaata aattatttat acaatcaaaa aaaaaaaaaa 4020
aaaa 4024
<210> 35
<211> 512
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ribosomal protein, large, P1 (RPLP1), transcript
variant 1, mRNA (NM_001003)
<400> 35
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ggaggtcctg ccccctccac tgctgctgct ccagctgagg agaagaaagt ggaagcaaag 420
aaagaagaat ccgaggagtc tgatgatgac atgggctttg gtctttttga ctaaacctct 480
tttataacat gttcaataaa aagctgaact tt 512
<210> 36
<211> 437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ribosomal protein, large, P1 (RPLP1), transcript
variant 2, mRNA (NK_213725)
<400> 36
cctttcctca gctgccgcca aggtgctcgg tccttccgag gaagctaagg ctgcgttggg 60
gtgaggccct cacttcatcc ggcgactagc accgcgtccg gcagcgccag ccctacactc 120
gcccgcgcca tggcctctgt ctccgagctc gcctgcatct actcggccct cattctgcac 180
gacgatgagg tgacagtcac ggccctggcc aacgtcaaca ttgggagcct catctgcaat 240
gtaggggccg gtggacctgc tccagcagct ggtgctgcac cagcaggagg tcctgccccc 300
tccactgctg ctgctccagc tgaggagaag aaagtggaag caaagaaaga agaatccgag 360
gagtctgatg atgacatggg ctttggtctt tttgactaaa cctcttttat aacatgttca 420
ataaaaagct gaacttt 437
<210> 37
<211> 512
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ribosomal protein, large, P1 (RPLP1), transcript
variant 1, mRNA (NM_001003.2)
<400> 37
cctttcctca gctgccgcca aggtgctcgg tccttccgag gaagctaagg ctgcgttggg 60
gtgaggccct cacttcatcc ggcgactagc accgcgtccg gcagcgccag ccctacactc 120
gcccgcgcca tggcctctgt ctccgagctc gcctgcatct actcggccct cattctgcac 180
gacgatgagg tgacagtcac ggaggataag atcaatgccc tcattaaagc agccggtgta 240
aatgttgagc ctttttggcc tggcttgttt gcaaaggccc tggccaacgt caacattggg 300
agcctcatct gcaatgtagg ggccggtgga cctgctccag cagctggtgc tgcaccagca 360
ggaggtcctg ccccctccac tgctgctgct ccagctgagg agaagaaagt ggaagcaaag 420
aaagaagaat ccgaggagtc tgatgatgac atgggctttg gtctttttga ctaaacctct 480
tttataacat gttcaataaa aagctgaact tt 512
<210> 38
<211> 437
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens ribosomal protein, large, P1 (RPLP1), transcript
variant 2, mRNA (NM_213725.1)
<400> 38
cctttcctca gctgccgcca aggtgctcgg tccttccgag gaagctaagg ctgcgttggg 60
gtgaggccct cacttcatcc ggcgactagc accgcgtccg gcagcgccag ccctacactc 120
gcccgcgcca tggcctctgt ctccgagctc gcctgcatct actcggccct cattctgcac 180
gacgatgagg tgacagtcac ggccctggcc aacgtcaaca ttgggagcct catctgcaat 240
gtaggggccg gtggacctgc tccagcagct ggtgctgcac cagcaggagg tcctgccccc 300
tccactgctg ctgctccagc tgaggagaag aaagtggaag caaagaaaga agaatccgag 360
gagtctgatg atgacatggg ctttggtctt tttgactaaa cctcttttat aacatgttca 420
ataaaaagct gaacttt 437
<210> 39
<211> 1400
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH),
transcript variant 1, mRNA (NM_002046)
<400> 39
ggctgggact ggctgagcct ggcgggaggc ggggtccgag tcaccgcctg ccgccgcgcc 60
cccggtttct ataaattgag cccgcagcct cccgcttcgc tctctgctcc tcctgttcga 120
cagtcagccg catcttcttt tgcgtcgcca gccgagccac atcgctcaga caccatgggg 180
aaggtgaagg tcggagtcaa cggatttggt cgtattgggc gcctggtcac cagggctgct 240
tttaactctg gtaaagtgga tattgttgcc atcaatgacc ccttcattga cctcaactac 300
atggtttaca tgttccaata tgattccacc catggcaaat tccatggcac cgtcaaggct 360
gagaacggga agcttgtcat caatggaaat cccatcacca tcttccagga gcgagatccc 420
tccaaaatca agtggggcga tgctggcgct gagtacgtcg tggagtccac tggcgtcttc 480
accaccatgg agaaggctgg ggctcatttg caggggggag ccaaaagggt catcatctct 540
gccccctctg ctgatgcccc catgttcgtc atgggtgtga accatgagaa gtatgacaac 600
agcctcaaga tcatcagcaa tgcctcctgc accaccaact gcttagcacc cctggccaag 660
gtcatccatg acaactttgg tatcgtggaa ggactcatga ccacagtcca tgccatcact 720
gccacccaga agactgtgga tggcccctcc gggaaactgt ggcgtgatgg ccgcggggct 780
ctccagaaca tcatccctgc ctctactggc gctgccaagg ctgtgggcaa ggtcatccct 840
gagctgaacg ggaagctcac tggcatggcc ttccgtgtcc ccactgccaa cgtgtcagtg 900
gtggacctga cctgccgtct agaaaaacct gccaaatatg atgacatcaa gaaggtggtg 960
aagcaggcgt cggagggccc cctcaagggc atcctgggct acactgagca ccaggtggtc 1020
tcctctgact tcaacagcga cacccactcc tccacctttg acgctggggc tggcattgcc 1080
ctcaacgacc actttgtcaa gctcatttcc tggtatgaca acgaatttgg ctacagcaac 1140
agggtggtgg acctcatggc ccacatggcc tccaaggagt aagacccctg gaccaccagc 1200
cccagcaaga gcacaagagg aagagagaga ccctcactgc tggggagtcc ctgccacact 1260
cagtccccca ccacactgaa tctcccctcc tcacagttgc catgtagacc ccttgaagag 1320
gggaggggcc tagggagccg caccttgtca tgtaccatca ataaagtacc ctgtgctcaa 1380
ccaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1400
<210> 40
<211> 1455
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Homo sapiens glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH),
transcript variant 2, mRNA (NM_001256799)
<400> 40
ggcaccgcag gccccgggat gctagtgcgc agcgggtgca tccctgtccg gatgctgcgc 60
ctgcggtaga gcggccgcca tgttgcaacc gggaaggaaa tgaatgggca gccgttagga 120
aagcctgccg gtgactaacc ctgcgctcct gcctcgatgg gtggagtcgc gtgtggcggg 180
gaagtcaggt ggagcgaggc tagctggccc gatttctcct ccgggtgatg cttttcctag 240
attattctct gatttggtcg tattgggcgc ctggtcacca gggctgcttt taactctggt 300
aaagtggata ttgttgccat caatgacccc ttcattgacc tcaactacat ggtttacatg 360
ttccaatatg attccaccca tggcaaattc catggcaccg tcaaggctga gaacgggaag 420
cttgtcatca atggaaatcc catcaccatc ttccaggagc gagatccctc caaaatcaag 480
tggggcgatg ctggcgctga gtacgtcgtg gagtccactg gcgtcttcac caccatggag 540
aaggctgggg ctcatttgca ggggggagcc aaaagggtca tcatctctgc cccctctgct 600
gatgccccca tgttcgtcat gggtgtgaac catgagaagt atgacaacag cctcaagatc 660
atcagcaatg cctcctgcac caccaactgc ttagcacccc tggccaaggt catccatgac 720
aactttggta tcgtggaagg actcatgacc acagtccatg ccatcactgc cacccagaag 780
actgtggatg gcccctccgg gaaactgtgg cgtgatggcc gcggggctct ccagaacatc 840
atccctgcct ctactggcgc tgccaaggct gtgggcaagg tcatccctga gctgaacggg 900
aagctcactg gcatggcctt ccgtgtcccc actgccaacg tgtcagtggt ggacctgacc 960
tgccgtctag aaaaacctgc caaatatgat gacatcaaga aggtggtgaa gcaggcgtcg 1020
gagggccccc tcaagggcat cctgggctac actgagcacc aggtggtctc ctctgacttc 1080
aacagcgaca cccactcctc cacctttgac gctggggctg gcattgccct caacgaccac 1140
tttgtcaagc tcatttcctg gtatgacaac gaatttggct acagcaacag ggtggtggac 1200
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acaagaggaa gagagagacc ctcactgctg gggagtccct gccacactca gtcccccacc 1320
acactgaatc tcccctcctc acagttgcca tgtagacccc ttgaagaggg gaggggccta 1380
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tcggtgaccc tggtctttct ggtgcttgtc tcactgaccg gcctgtatgc tatccagaaa 120
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ttaaatattt tatgcatgtt ttcaaaaaat tggaaatatc ctagatagct gagcaataaa 600
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aacataagtg acatactttc cttttggtaa agcaaagagg cctaattgaa gtctgtcact 780
gtgcccaatg cttagcaatt ctcaccccca accctgtggc tacttctgct tttgttactt 840
ttactaaaaa taaaaaac 858
Claims (28)
- a) 췌장암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계
를 포함하는, 겜시타빈을 사용하는 췌장암을 위한 치료의 대상이 되는, 췌장암을 앓고 있는 환자에 대한 생존 예후를 확립하기 위한 시험관내 방법이며,
유전자의 발현 수준이 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 전사 수준으로부터 측정되는 것이고,
단계 a)에서, 마커 유전자 (Ct유전자)의 발현 수준 뿐만 아니라, 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준이 측정되고, 상기 발현 수준은 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 마커 유전자의 발현 수준은
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct (편재 유전자(들))(의 평균 값)]
에 따라 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
발현 수준이 측정된 각 마커 유전자에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득되는 것이며,
마커 유전자의 정규화된 발현 수준 ΔCt가 2개의 편재 B2M 및 GAPDH 유전자에 대하여 정규화되는 것이고,
단계 a)에서 단일 마커 유전자의 발현 수준이 측정되고, 단계 b) 및 c)에서 주어진 유전자의 참조 역치 (Sref)가 하기와 같고:
- 3.1864 초과의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt 또는
- 각각 6.4014, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 미만의 ITPR3, SESN3, ARL4C 또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는
장기 생존의 예후를 나타내고,
여기서 장기는 10 개월 초과를 의미하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 상기 혈액 샘플이 말초 전혈의 샘플인 방법.
- a) 췌장암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자인 5개 마커 유전자의 조합의 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자들에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계
를 포함하는, 겜시타빈을 사용하는 췌장암을 위한 치료의 대상이 되는, 췌장암을 앓고 있는 환자에 대한 생존 예후를 확립하기 위한 시험관내 방법이며,
유전자들의 발현 수준이 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 전사 수준으로부터 측정되는 것이고,
단계 a)에서, 5개의 마커 유전자 (Ct유전자)의 조합의 각 유전자의 발현 수준 뿐만 아니라, 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준이 측정되고, 상기 발현 수준은 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 마커 유전자들의 발현 수준은
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct (편재 유전자(들))(의 평균 값)]
에 따라 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
발현 수준이 측정된 각 마커 유전자에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득되는 것이고,
5개의 마커 유전자의 조합의 각 유전자의 정규화된 발현 수준 ΔCt가 2개의 편재 B2M 및 GAPDH 유전자에 대하여 정규화되는 것이고,
단계 a)에서 5개의 마커 유전자의 조합의 발현 수준이 측정되고,
단계 b)에서 발현이 측정된 각 유전자에 대해
i) 값 인덱스유전자가 결정되며, 이는 유전자의 정규화된 발현 수준에 의존하고,
- ΔCt유전자 > 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = +1*유전자의 β 계수,
- ΔCt유전자 < 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = -1*유전자의 β 계수
에 의해 규정되고, 여기서 주어진 유전자의 β 계수 및 참조 역치 (Sref)는 하기 규정된 바와 같고:
ii) 조합의 유전자의 인덱스유전자의 합계와 동일한 값 인덱스환자가 주어진 환자에 대해 결정되고,
iii) 인덱스환자가 유전자의 조합에 대해 이전에 결정된 최종 참조 역치에 대하여 비교되는 것이고, 최종 참조 역치는 1.102이며, 1.102 미만의 인덱스환자는 장기 생존의 예후를 나타내고,
여기서 장기는 10 개월 초과를 의미하는 것인 방법. - a) 췌장암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자로 구성된 군으로부터 선택된 하나의 마커 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계
를 포함하는, 겜시타빈을 사용하는 췌장암을 위한 치료의 효능 또는 이익을 췌장암을 앓고 있는 환자에서 예측하거나 평가하기 위한 시험관내 방법이며,
유전자의 발현 수준이 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 전사 수준으로부터 측정되는 것이고,
단계 a)에서, 마커 유전자 (Ct유전자)의 각 유전자의 발현 수준 뿐만 아니라, 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준이 측정되고, 상기 발현 수준은 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 마커 유전자의 발현 수준은
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct (편재 유전자(들))(의 평균 값)]
에 따라 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
발현 수준이 측정된 각 마커 유전자에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득되는 것이고,
마커 유전자의 정규화된 발현 수준 ΔCt가 2개의 편재 B2M 및 GAPDH 유전자에 대하여 정규화되는 것이고,
상기 단계 a)에서 단일 마커 유전자의 발현 수준이 측정되고,
상기 단계 b) 및 c)에서 주어진 유전자의 참조 역치 (Sref)가 하기와 같고:
- 3.1864 초과의 NME4의 정규화된 발현 수준 ΔCt 또는
- 각각 6.4014, 3.6262, 2.6286 및 6.3748 미만의 ITPR3, SESN3, ARL4C 또는 RPLP1의 정규화된 발현 수준 ΔCt는
장기 생존의 예후를 나타내며,
여기서 장기는 10 개월 초과를 의미하는 것인 방법. - a) 췌장암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 채취한 혈액 샘플에서 NME4, ITPR3, SESN3, ARL4C 및 RPLP1 유전자인 5개의 마커 유전자 조합의 각 유전자의 발현 수준을 측정하는 단계;
b) 상기 환자에서 단계 a)에서 선택된 마커 유전자들에 대해 측정된 발현 수준을 참조 역치에 대하여 비교하는 단계;
c) 상기 환자에 대한 생존 시간을 평가하는 단계
를 포함하는, 겜시타빈을 사용하는 췌장암을 위한 치료의 효능 또는 이익을 췌장암을 앓고 있는 환자에서 예측하거나 평가하기 위한 시험관내 방법이며,
유전자들의 발현 수준이 상기 유전자의 RNA 또는 cDNA의 전사 수준으로부터 측정되는 것이고,
단계 a)에서, 5개의 마커 유전자 (Ct유전자)의 조합의 각 유전자의 발현 수준 뿐만 아니라, 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준이 측정되고, 상기 발현 수준은 실시간 정량적 PCR (qPCR)에 의해 사이클(들) 수 (Ct, "사이클 역치")로서 측정되고, 이어서 마커 유전자들의 발현 수준은
ΔCt유전자 = Ct유전자 - [Ct (편재 유전자(들))(의 평균 값)]
에 따라 적어도 하나의 편재 유전자의 발현 수준에 대하여 정규화되어
발현 수준이 측정된 각 마커 유전자에 대한 정규화된 발현 수준 ΔCt유전자가 수득되는 것이고,
5개의 마커 유전자의 조합의 각 유전자의 정규화된 발현 수준 ΔCt가 2개의 편재 B2M 및 GAPDH 유전자에 대하여 정규화되는 것이고,
상기 단계 a)에서 5개의 마커 유전자의 조합의 발현 수준이 측정되고, 상기 단계 b)에서 발현이 측정된 각 유전자에 대해
i) 값 인덱스유전자가 결정되며, 이는 유전자의 정규화된 발현 수준에 의존하고,
- ΔCt유전자 > 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = +1*유전자의 β 계수,
- ΔCt유전자 < 유전자의 참조 역치인 경우, 인덱스유전자 = -1*유전자의 β 계수
에 의해 규정되고, 여기서 주어진 유전자의 β 계수 및 참조 역치 (Sref)는 하기 규정된 바와 같고:
ii) 조합의 유전자의 인덱스유전자의 합계와 동일한 값 인덱스환자가 주어진 환자에 대해 결정되고,
iii) 인덱스환자가 유전자의 조합에 대해 이전에 결정된 최종 참조 역치에 대하여 비교되는 것이고, 최종 참조 역치는 1.102이며, 1.102 미만의 인덱스환자는 장기 생존의 예후를 나타내는 것인 방법이며, 여기서 장기는 10 개월 초과를 의미하는 것인 방법. - 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 혈액 샘플이 말초 전혈의 샘플인 방법
- 제2항에 기재된 방법을 구현함으로써 췌장암을 위한 치료의 효능을 모니터링하는 방법.
- 제7항에 따른 췌장암의 치료의 효능을 모니터링하기 위한 방법이며, 치료 시간 간격을 두고 구현하는 것인 방법.
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