KR102491748B1 - 정형외과적 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
정형외과적 질병 치료를 향상시키는 조성물은 충분한 시간 기간에 걸쳐 약제학적 유효량이 투여될 때에 iNOS를 자극하고 정형외과적 질병의 치료를 향상시킨다. 조성물은 진저, 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나, 및 L-알기닌 및 L-시트룰린으로 이루어진 군 중 적어도 하나를 포함한다.
Description
본 발명은 정형외과적 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에 따르면, 본 발명은 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치유 속도를 증가시키기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이러한 실시형태에 따르면, 유도성 일산화질소 신타제(inducible nitric oxide synthase: iNOS)를 자극하는 기능 식품 조성물은 생체역학적 특성에 의해 입증되는 바와 같이 뼈 골절 치유를 향상시킨다. 뼈 골절 직후에 기능 식품 조성물의 사용은 골절 치유를 향상시킨다. 추가로, 본 발명은 골다공증을 치료하고/하거나 개시를 저해하고/하거나 발생 속도를 늦추기 위한 조성물, 투약 형태 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 iNOS의 상향조절을 통한 골다공증의 치료 및/또는 예방을 위한 기능 식품 조성물, 투약 형태 및 방법에 관한 것이다.
뼈 골절은 뼈의 강도를 초과하는 사지에 대한 힘 또는 압력(예를 들어, 굽힘, 토크 및/또는 압축력)에 의해 야기될 수 있다. 부러진 뼈가 피부를 관통할 때 개방 또는 복합 골절이 일어나는 반면, 폐쇄 골절에서, 피부는 무손상으로 남아있다. 골절은 십자형, 세로방향일 수 있고/있으나 뼈는 다수의 위치에서 부러질 수 있다. 신체적 외상에 추가로, 뼈의 병적골절은 질환, 예컨대 골다공증 또는 골암에 의해 야기될 수 있다. 원인과 상관없이, 골절과 관련된 상당한 통증 및 기능장애는 종종 생명을 바꾸는 경험이며, 정상적으로 기능하도록 뼈를 충분하게 치유하는 데 필요한 장시간에 의해 악화된다. 골절 치유를 더 신속히 처리하는 의약 및 치료 방법에 대한 필요를 오랫동안 느꼈다.
골절 치유는 그의 사전 골절 조건에 대해 뼈를 회복시키는 세포 사건의 복잡한 그리고 순차적인 캐스케이드로부터 초래된다. 골절의 두 단부 사이의 공간은 간충직세포 및 사이토카인이 풍부한 혈종으로 채우는 데, 이는 염증기 다음에 회복 및 이어서, 재형성기를 종국적으로 겪는 연가골을 나타낸다.
이들 단계에 대한 정확한 조절 메커니즘은 아직 충분하게 이해되지 않지만, 가골 부위에서 신-맥관질뿐만 아니라 골아 세포 보충은 성공적인 치유에 중요한 역할을 하는 것으로 나타난다.
골다공증에 대해, 골다공증은 뼈 구조의 악화 및 골절 위험의 증가를 초래하는 뼈 질량 손실을 야기하는 의학적 병태이다. 골다공증은 다른 의학적 병태의 결과로서 원발성 또는 이차성으로 일어날 수 있다. 이차성 골다공증은 어느 연령의 사람에게나 영향을 미칠 수 있지만, 골다공증은 50세 이상의 남성과 여성 둘 다에 통상적으로 영향을 미친다. 골다공증을 치료하기 위한 다양한 방법이 있지만, 골다공증에 걸린 사람을 치료하기 위한 더 단순하고, 신뢰 가능하며 비용 효과적인 방법에 대한 필요가 남아있다.
질환을 치료하기 위한 식품 보조제의 사용 뒤의 과학은 과거 수 십년에 걸쳐 증가되었다. 이는 특정 화합물과 조합한 천연 식품 또는 제품의 사용을 포함한다. 그러나, 이들 천연 제품의 생물학적 그리고 생화학적 역할은 여전히 설명되며, 따라서, 심지어 제형의 작은 변화에 대해 그리고/또는 다양한 환자 특이적 인자에 따라 상당한 예측 불가능이 남아있다.
알기닌 및 다른 아미노산은 일반적으로 인간 및 동물의 생물학적 기능에서 중요한 역할을 하는 것으로 수십년 동안 알려져 있다. 진저 및 기타 허브는 종종 식품에서 조합된다. 로즈마리와 기타 성분(예를 들어, 커큐민 및 퀘르세틴)의 조합은 염증-관련 질환을 치료함에 있어서의 용도에 대해 Darland 등의 미국 특허 출원 공개 제2002/0051826호에서 교시된다. 해당 주요 성분에 추가로, Darland는 또한 선택적으로 D-리모넨 또는 헤스페리딘으로부터 유래될 수 있는 리모넨의 이용, 또는 180㎎ 내지 220㎎의 진저의 사용을 시사하며; 제형은 180㎎ 내지 220㎎의 시트룰린 및 다른 비타민을 선택적으로 포함할 수 있다. 이러한 보고는 장기간 식품 보조제로서의 성분, 예컨대 진저, 시트룰린 및 알기닌의 안전성을 시사한다. 복잡한 제형, 예컨대 선행 기술에 개시된 것은 일반적 건강적 이점을 갖는 것으로 나타나지만, 건강상태의 상이한 양상에 대한 특정 제형 및 그들의 영향(긍정적 그리고 부정적 둘 다)의 결정의 증가된 시험에 대한 필요가 있다.
따라서, 신뢰 가능하게 재현될 수 있는 일회적 보고에 주로 기반하여 매우 다양한 상충되는 그리고 신뢰 불가능한 교시와 함께, 천연 허브의 이점 및 손상에서의 실질적인 예측불가능이 남아있다. 의학적 치료를 권장하기 위해, 서양 의학 검사 분야의 당업자는 허용되는 과학적 방법을 사용한 연구로부터의 데이터를 필요로 한다. 이러한 과학적 방법은 각각의 연구 동안 그리고 후에 대조군(예를 들어, 위약 또는 기준 제형), 독립적 대상 분석, 환자 이력 및 사전의 환자 모니터링을 포함한다. 가능하다면, 과학적 방법은 신뢰 가능하고 일치되는 성분 및 분석을 이용하는 이중맹검 임상 시험 및 균일한 조성을 포함하여야 한다. 다르게는, 데이터 및/또는 결론은 적절하게 수행되는 연구, 예를 들어, IRB 프로토콜(다른 과학자에 대해 제출되고 승인되는 생명윤리위원회 프로토콜)을 포함할 수 있는 미국식품의약국(US FDA)에 의해 허용되는 유형의 연구에 기반하여 주관적, 일화적인, 그리고/또는 잘못된 비평을 받는다.
현대 의학 및 과학에서 훈련된 임상의에 의해 신뢰될 수 있는 연구 결과를 갖는 것이 바람직하다. 합성 화학 약제학적 제형 대신에 식품으로서 잘-확립된 안전성을 갖는 천연 제품을 사용하는 것이 바람직하지만, 이러한 사용은 조절 및 과학적 검토를 충족시킨 의약을 대체하거나 또는 보충하는 것을 정당화하기 위한 충분한 연구에 기반하여야 한다. 본 발명자들은 장기간 일상적인 투여(한편으로 기존 제형의 부작용을 회피)를 위해 실행 가능한 골다공증의 치료 및 저해를 위한 조성물 및 방법을 발견하는 문제에 도전하였고, 이전의 골다공증 치료를 이용할 수 없는 환자에서 골다공증의 치료 및 예방을 가능하게 하고/하거나 골다공증을 예방할 뿐만 아니라 치료하기 위해 새로운 실행적 그리고 비용 효과적인 조성물을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 충분한 시간 기간에 걸쳐 약제학적 유효량의 조성물의 투여는 iNOS를 자극하고, 정형외과적 질병의 치료를 향상시킨다.
또한 본 발명의 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 조성물은 진저 또는 진저 유도체, 뮤이라푸아마(Muira puama), 파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana), 및 L-알기닌 및 L-시트룰린으로 이루어진 군 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 조성물은 250㎎ 내지 2g의 진저 또는 진저 유도체를 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 진저 유도체는 생강(Zingiber officinale roscoe)으로부터 또는 생강의 뿌리줄기로부터 유래된다.
또한 본 발명의 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 진저 또는 진저 유도체는 신선한, 부분적으로 건조된 진저, 건조된 진저, 6-진저롤로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 10㎎ 내지 3g의 L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물을 포함하는 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 10㎎ 내지 2g의 L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물을 포함하는 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공한다.
또한 본 발명의 목적은 100㎎ 내지 3g의 뮤이라푸아마를 포함하는 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 500㎎ 내지 1.5g의 뮤이라푸아마를 포함하는 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 적어도 250㎎의 파울리니아 쿠파나를 포함하는 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 500㎎의 파울리니아 쿠파나를 포함하는 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 250㎎ 내지 2g의 진저 또는 진저 유도체, 250㎎ 내지 2g의 L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물, 500㎎ 내지 1.5g의 뮤이라푸아마, 및 500㎎의 파울리니아 쿠파나를 포함하는, 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 충분한 시간 기간에 걸쳐 약제학적 유효량의 조성물의 투여는 뼈 골절 치유 속도를 증가시킬 것이다.
또한 본 발명의 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 충분한 시간 기간에 걸쳐 약제학적 유효량의 조성물의 투여는 골다공증의 치료에서 유효하다.
본 발명의 다른 목적은 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 조성물을 제공하는 것이되, 조성물은 정제, 캡슐, 로젠지 또는 현탁액을 포함하는 경구 투약 형태이다.
본 발명의 추가 목적은 iNOS를 자극하고 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기에 충분한 시간 기간에 걸쳐 약제학적 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 정형외과적 질병의 치료를 향상시키기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 및 이점은 본 발명의 특정 실시형태를 제시하는 수반하는 도면과 함께 고려할 때 다음의 상세한 설명으로부터 명확하게 될 것이다.
도 1은 일산화질소-cGMP 경로의 상향조절을 위한 3가지 메커니즘을 설명하는 개략도를 도시한 도면.
도 2는 골절을 치료하기 위한 목적을 위한 일산화질소-cGMP 경로를 상향조절하기 위해 본 기능 식품 조성물이 작용하는 생물학적 경로의 개략도를 도시한 도면.
도 3은 세(3)개 그룹의 대표적인 qCT 이미지를 도시한 도면. qCT 이미지를 골절 수준에서 골편 중복을 제거하기 위해 각각의 골절 부위 아래의 1㎜에서 촬영하였다. 골절 부위 및 1㎜ 위에서 그리고 아래에서의 3개 절편의 값을 합함으로써 골절의 총 무기질 함량 및 가골 용적을 계산하였다. 우측 막대는 골밀도를 나타낸다.
도 4는 제42일에 골절 치유의 최대 토크(강도) 및 강성도를 도시한 도면. 결과를 대조군에 비교하여 평균 ± S.E. * p<0.05로서 표현한다.
도 5는 대퇴골 골절 후 제14일 및 제42일에 iNOS 발현에 대한 타다라필 및 COMB-4(본 발명의 기능 식품 조성물)의 효과를 도시한 도면. iNOS의 발현은 골절 직후에 시작해서 매일 타다라필 또는 COMB-4에 의한 처리로 골절 후 제14일 또는 제42일에 면역조직화학에 의해 결정하였다. 세포당 강도의 정량적 이미지 분석을 나타내고, 결과를 대조군에 비해 평균 ± S.E. * p<0.05로서 표현한다.
도 6은 골다공증을 치료할 목적으로 일산화탄소-cGMP 경로를 상향조절 하도록 본 조성물이 작용하는 생물학적 경로의 개략적 표현을 도시한 도면.
도 7은 골다공증 치료에서 본 조성물의 효능 검사에 따라 사용되는 경험적 설계의 개략적 표현을 도시한 도면.
도 8 내지 도 27은 골다공증의 치료에서 본 조성물의 효능을 뒷받침하는 시험 데이터를 제시하는 도면.
도 28 내지 도 32는 생체내 연구에서 사용되는 투약량에서 본 조성물은 조골세포의 증식에 대해 저해 효과를 갖지 않는다는 것을 입증하는 데이터를 제시하는 도면.
도 2는 골절을 치료하기 위한 목적을 위한 일산화질소-cGMP 경로를 상향조절하기 위해 본 기능 식품 조성물이 작용하는 생물학적 경로의 개략도를 도시한 도면.
도 3은 세(3)개 그룹의 대표적인 qCT 이미지를 도시한 도면. qCT 이미지를 골절 수준에서 골편 중복을 제거하기 위해 각각의 골절 부위 아래의 1㎜에서 촬영하였다. 골절 부위 및 1㎜ 위에서 그리고 아래에서의 3개 절편의 값을 합함으로써 골절의 총 무기질 함량 및 가골 용적을 계산하였다. 우측 막대는 골밀도를 나타낸다.
도 4는 제42일에 골절 치유의 최대 토크(강도) 및 강성도를 도시한 도면. 결과를 대조군에 비교하여 평균 ± S.E. * p<0.05로서 표현한다.
도 5는 대퇴골 골절 후 제14일 및 제42일에 iNOS 발현에 대한 타다라필 및 COMB-4(본 발명의 기능 식품 조성물)의 효과를 도시한 도면. iNOS의 발현은 골절 직후에 시작해서 매일 타다라필 또는 COMB-4에 의한 처리로 골절 후 제14일 또는 제42일에 면역조직화학에 의해 결정하였다. 세포당 강도의 정량적 이미지 분석을 나타내고, 결과를 대조군에 비해 평균 ± S.E. * p<0.05로서 표현한다.
도 6은 골다공증을 치료할 목적으로 일산화탄소-cGMP 경로를 상향조절 하도록 본 조성물이 작용하는 생물학적 경로의 개략적 표현을 도시한 도면.
도 7은 골다공증 치료에서 본 조성물의 효능 검사에 따라 사용되는 경험적 설계의 개략적 표현을 도시한 도면.
도 8 내지 도 27은 골다공증의 치료에서 본 조성물의 효능을 뒷받침하는 시험 데이터를 제시하는 도면.
도 28 내지 도 32는 생체내 연구에서 사용되는 투약량에서 본 조성물은 조골세포의 증식에 대해 저해 효과를 갖지 않는다는 것을 입증하는 데이터를 제시하는 도면.
본 발명의 상세한 실시형태를 본 명세서에 개시한다. 개시된 실시형태는 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 단지 예시라는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 명세서에 개시된 상세한 설명은 제한으로서 해석되지 않으며, 단지 당업자에게 본 발명을 제조하고/하거나 사용하는 방법을 교시하기 위한 기반으로서 해석되어야 한다.
본 발명은 정형외과적 질병의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치료 속도를 증가시키기 위한 기능 식품 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 골다공증을 치료하기 위한 기능 식품 조성물을 제공한다. 기능 식품 조성물(본 명세서에서 그리고 다양한 도면에서 COMB-4로서 언급됨)은 신선한, 부분적으로 건조된 식물성 진저, 건조 식물성 진저, 6-진저롤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 진저 또는 진저 유도체; 알기닌 및 시트룰린(바람직하게는, L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 조합물)으로 이루어진 군 중 적어도 하나; 뮤이라푸아마; 및 파울리니아 쿠파나(과라나(guarana))로 이루어진 군으로부터 선택된 진저 또는 진저 유도체를 포함한다.
진저는 단독으로 그리고/또는 다른 화합물과 조합하여 사용될 때 수많은 의도하는 특성을 갖는 복잡한 천연 조성물이다. 예를 들어, 전통적인 중국 의약은 다양한 추상적 이유에 기반하여 다양한 병을 치료하거나 또는 예방하기 위해 조성물 중에 진저를 사용하거나 또는 포함하였다. 과거 백년에 걸쳐, 과학적 방법은 다수의 전통적 중국 의약이 의도하는 효과를 생산하지 않고/않거나 심지어 표적 병폐 악화를 만들 수 있는 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 일부 전통적 중국 의약은 전통적 중국 의약에 의해 의도되는 용도에 효과적이거나 또는 안전하지 않다고 해도, 의학적 용도를 가질 수 있는 활성제를 함유하는 것으로 발견되었다. 진저의 복잡성 및 그의 무수한 특성은 다음의 구조를 갖는 특정 구성성분 화합물에 의해 반영된다:
식 중, 예를 들어, 6-진저롤에서, 바닐릴 작용기(즉, 4-하이드록시-3-메톡시페닐기)의 R 측쇄는 
이다.
따라서, 6-진저롤(또한 진저롤로 불림)은 (S)-5-하이드록시-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-데칸온이고, 다음의 구조를 가진다:
진저는 다양한 복잡성 및 화학적 활성의 다중 화합물을 함유하기 때문에, 일산화질소(NO) 생산을 유도하거나 또 다르게는 치료에서 잠재적 역할을 갖는 데 유용할 수 있는 화합물의 생물학적 활성에 관한 당업계의 상충되는 교시가 있다. 추가로, 훨씬 더 적은 제어, 적절한 대사 경로를 이해하는 방법에 관한 상당한 예측 불가능이 남아있다. 그러나, 본 출원인은 진저가 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나(과라나), 및 알기닌 및 시트룰린(바람직하게는, L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 조합물)으로 이루어진 군 중 적어도 1종과 조합될 때 정형외과적 질병을 치료하기 위해 효과적으로 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 기능 식품 조성물의 경구 투약 형태는 앞서 언급한 성분을 포함하는 정제, 캡슐, 로젠지, 분말 또는 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 현탁액은 수성 및/또는 알코올(에탄올) 기반이다.
원료 및 성분 물질은, 예를 들어, 냉동-건조 또는 진공 건조에 의해, 경구 투약 형태를 조제하기 전에 건조될 수 있다. 개개의 투약 형태는 압축 정제, 캡슐, 로젠지를 포함할 수 있거나 또는 사쉐로 제공될 수 있다. 현탁 제형이 제공될 수 있다. 진저, 진저 뿌리 추출물, L-알기닌, L-시트룰린, 뮤이라푸아마 및 파울리니아 쿠파나는 모두 별도로 상업적으로 입수 가능하며, 바람직한 공급원 및 분석물을 이하에 제공한다. 바람직하게는, 성분을 조합하고 나서, 젤라틴 캡슐에서 캡슐화하지만, 동등한 결과를 생성하는 다른 투약 형태가 예상된다.
향료 또는 맛 가리움제가 사용될 수 있다. 정제 또는 다른 투약 형태는 희석제(예를 들어, 락토스), 붕해제(예를 들어, 크로스 카멜로스 나트륨) 또는 결합제(예를 들어, 폴리비닐피롤리돈)를 포함할 수 있다. 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 다른 통상적인 부형제(예를 들어, 실리카, 탄수화물 등)가 사용될 수 있다. 필름-코팅된 정제가 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물의 활성 성분은 잘 공지된 그리고 표준 방법 및 제제를 이용하여 조합된다. 바람직하게는, 젤라틴 캡슐은 분말 형태로 조합된 성분을 함유한다. 분말 제형 중의 표준 성분은 본 발명의 바람직한 예시적 제형을 제조 및 조제하기 위해 사용된다. 예를 들어, 담체 실리카(예를 들어, 미국 뉴저지주에 소재한 에보닉 데구사 인더스트리즈 오브 파시퍼니(Evonik Degusa Industries of Parsippany)로부터의 Spernat 50S(등록상표))는 액체를 자유 유동 분말로 전환시키기 위해 사용될 수 있고/있거나 분말 제품(특히 케이킹의 경향이 있는 분말)의 유동성 및 보관 수명을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 스테아르산마그네슘(옥타데칸산, 마그네슘염, 예를 들어, 네덜란드의 피터 그레븐사(Peter Greven)로부터의 LIGAMED)은 조성물 및 그의 성분이 제조 장치에 들러붙는 것을 방지하는데 도움을 주는 윤활 특성을 갖는 희석제로서 사용될 수 있고, 또한 결합제로서 작용할 수 있다. 분말 형태의 성분은 젤라틴 캡슐에서 검사, 칭량, 배합 및 캡슐화된다. 배합 공정은 표준 온도에서 그리고 식품 보충물에 적어도 충분한 멸균 환경에서의 표준 선별, 배합 및 금속 검출을 포함한다.
활성 성분의 공급원은 하기를 포함할 수 있다:
예시적 활성 성분 공급원
진저
공급업자 1. 솔라레이 진저 뿌리 추출물
진저 뿌리 - 250㎎(5% 진저롤)
진저롤 - 12.5㎎/5%
기타 성분: 스테아르산마그네슘, 크로스카멜로스 나트륨
유타주 파크 시티
www.Solaray.com
공급업자 2. 네이쳐스 앤서 인코포레이티드(NATURE'S ANSWER, INC.) 진저 뿌리줄기 추출물
진저 뿌리줄기 추출물 - 5% 진저롤 + 소갈(shogoal)에 대해 표준화된 125㎎
기타 성분: 식물성 셀룰로스, 쌀가루, 인산이칼슘, 규산칼슘
하퍼지(Hauppauge), 뉴욕 11788-3943
http://www.naturesanswer.com/
공급업자 3. 솔가 진저 뿌리 추출물
진저 뿌리 추출물 - 300㎎(5% 진저 페놀)
원 진저 분말 - 150㎎
C-아스코르브산, 베타-카로텐, 스테아르산마그네슘, 단결정질 셀룰로스
뉴저지주에 소재한 베로니카
솔가(SOLGAR) 진저 분말
진저 분말 - 500㎎
뿌리 진저 추출물 4:1 - 5㎎
L-시트룰린
소스 내추럴사(SOURCE NATURALS) L-시트룰린 유리 형태 아미노산 보충물: L-시트룰린 2g
기타 성분: 젤라틴(캡슐), 미정질 셀룰로스, 콜로이드 이산화규소, 및 스테아르산마그네슘.
소스 내추럴 인코포레이티드(Source Naturals, Inc.)
캘리포니아주 95062
피.오. 박스 2118
http://www.sourcenaturals.com/
L-알기닌
더 비타민 숍(THE VITAMIN SHOPPE)
L-알기닌
L-알기닌 - 500㎎
비타민 B6 10㎎
기타 성분: 젤라틴, 쌀가루, 스테아르산마그네슘
무이라
푸아마
(
MUIRA
PUAMA
)
공급업자 1. 솔라레이 뮤이라푸아마 피코페탈룸 올라코이데스(Ptychopetalum Olacoides) 식품 보조제:
뮤이라푸아마 피코페탈룸 올라코이데스(뿌리) - 600㎎
기타 성분: 젤라틴 캡슐, 및 셀룰로스.
뉴크라슈티컬 코포레이션(Nutraceutical Corp.)에 의해 제조
유타주 84060 파크 시티
http://www.solaray.com
공급업자 2. 네이쳐스 앤서 뮤이라푸아마 유기 알코올 추출물: 뮤이라푸아마 뿌리 추출물(1:1) - 2000㎎
기타 성분: 정제수, 식물성 글리세린, 12 내지 15%의 승인된 유기 알코올
파울리니아
쿠파나
(
과라나
)
소스 내추럴사 과라나 에너자이저(Energizer) 식품 보조제:
과라나씨 추출물(22% 카페인) - 900㎎
기타 성분: 미정질 셀룰로스, 2염기성 인산칼슘, 스테아르산, 개질된 셀룰로스검 및 콜로이드 이산화규소.
소스 내추럴 인코포레이티드
캘리포니아주 95062 산타 크루즈
피.오. 박스 2118
http://www.sourcenaturals.com/
본 기능 식품 조성물의 특정 바람직한 제형은 식품에서 발견되거나 또는 식품으로부터 추출된 화합물을 포함하기 때문에, 그들은 "기능 식품"으로서 지칭될 수 있다. 기능 식품 조성물은 전통적으로 의학적 형태, 예컨대 캡슐 또는 정제로 발견되었지만, 점점 증가하는 수의 식품은 기능 식품에 의해 강화되었다. 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나(과라나) 및 L-알기닌 및/또는 L-시트룰린과 조합한 진저 구성성분의 유사체 및/또는 상동체는 골다공증과 관련된 섬유증 사건을 개선시키거나, 중단시키거나 또는 반전시키는 데 충분하게 iNOS를 촉진시키기 위해, 또는 골절과 관련된 뼈 치유를 향상시키기 위해 본 발명에 따라 사용된다. 따라서 본 기능 식품 조성물은 매우 다양한 방법으로 투여될 수 있고, 식품 보조제를 1일 1회 또는 2회로 식품 또는 "스무디" 등에 혼합하는 것과 같이 사용자의 생활방식 및 식이 선호도의 매칭을 형성한다.
천연 형태로, 추출물로서 또는 농축물로서 천연 제품의 사용으로부터 상당한 의학적 진보가 초래되었다. 예를 들어, 아세틸살리실산(또는 아스피린)은 버드나무로부터 유래되었다. 마찬가지로, 항암 약물 탁솔은 서양 주목(Western Yew tree)으로부터 단리되었다. 그 결과 천연 생성물은 다년 동안 다양한 질환을 치료하는 데 사용되었다. 다수의 천연 생성물이 성적 효능을 증가시키기 위해, 성 문제를 치료하기 위해 또는 최음제로서 의도되었다.
그러나, 토양 및 기후뿐만 아니라 다른 화합물 등과의 상호작용에 기반하여 생물학적 시스템의 복잡성, 식물 및 그들의 유도체에서의 변동에 기인하는 다량의 예측불가능성이 있다. 본 출원인은 본 기능 식품 조성물의 사용을 통해 골다공증의 증상이 본 발명의 기능 식품 조성물의 예측된 생체이용 가능성 이상으로 감소되는 것으로 나타난다는 것을 발견하였다. 유사하게, 본 출원인은 본 발명의 기능 식품 조성물이 골절 치유를 개선시킨다는 것을 발견하였다.
본 개시내용에서 사용되는 바와 같은 "유효량"은 기능 식품 조성물의 투약 형태가 유리한 정형외과적 효과, 예를 들어, 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치유 속도를 증가시키거나, 또는 골다공증을 치료하고/하거나 개시를 저해하고/하거나 발생 속도를 늦추는 데 유리한 정형외과적 효과를 생성하기에 충분한 시간 기간 동안 인간 환자에게 투여될 때 충분한 각각의 성분의 양을 함유하는 것을 의미한다는 것이 의도된다. 유리한 효과는, 골절된 뼈의 치료와 관련하여, 골밀도(bone mineral density: BMD)의 증가, 골절 치유의 가속화, 부정 유합 또는 불유합(일차성이든 부가적이든)의 치유, 및 뼈의 더 빠른 안쪽 성장 또는 최적의 기능을 위해 뼈 성장을 필요로 하는 이식물 상의 성장 중 적어도 하나를 포함한다. 유리한 효과는 골다공증과 관련하여, 골밀도(BMD)의 증가, 골절 치유의 가속화, 부정 유합 또는 불유합(일차성이든 부가적이든)의 치유, 및 뼈의 더 빠른 안쪽 성장 또는 최적의 기능을 위해 뼈 성장을 필요로 하는 이식물 상의 성장 중 적어도 하나를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "개개 투약량"은 투약 요법의 부분으로서 인간 환자에게 투여되는 기능 식품 조성물의 단일 용량 중의 기능 식품 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "총 1일 투약량"은 기능 식품 조성물이 투약 요법의 부분으로서 1일 1회이든 또는 1일 다회이든 1일의 과정에 걸쳐 인간 환자에게 투여되는 기능 식품 조성물의 누적량을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "대략"은 구체화된 값의 다양한 값 +/- 10%를 지칭하는 것을 의미한다.
골절 치유를 용이하게 하기 위한 조성물 및 방법
유도성 일산화질소 신타제(iNOS)는 골절 치유 방법에서 주된 역할을 하는 것으로 나타났다. 본 발명은 골절 치유에 대해 iNOS의 효과를 고려한다. 특히, 뼈 골절 치유에 대해 단일로 또는 조합하여 주어지는, 타다라필(포스포다이에스터라제(PDE) 저해제) 및 본 발명의 기능 식품 조성물 COMB-4(L-시트룰린, 파울리니아 쿠파나, 진저 및 뮤이라푸아마로 이루어짐)의 효과가 고려된다. 인간 적용을 위한 우수한 기준으로 고려되는 래트 모델에서의 실험은 뼈 골절 치유에 대한 본 발명의 기능 식품 조성물의 투여 이점을 확인한다. 예를 들어, 본 발명의 기능 식품 조성물의 제형은 일방적 개방 골절을 갖는 래트에게 매일 주어지고, 희생 후 초기(제14일) 및 후기(제42일)에, 골절 치유가 분석되었다. 놀랍게도 본 발명의 기능 식품 조성물이 뼈 골절 치유의 상당한 향상을 야기하였다는 것은 놀라웠다. 대조적으로, 타다라필은, 그의 공지된 iNOS 활성에도 불구하고, 골절 치유의 상당한 개선을 입증하지 않았다. 더 고용량의 타다라필이 사용되었지만, 용량 내약성의 실행적 한계에 도전하였다. 타다라필(및 기타 PDE 저해제)의 잘 공지된 부작용을 고려하여, 본 발명의 기능 식품 조성물은 연구에서 사용되는 것보다 훨씬 더 고용량으로 잘 용인되며, 유해한 건강 효과 없이 널리 사용된 성분으로 형성된다는 것을 포함하는 놀라운 이점을 가진다. 다음의 실험 설명은 뼈 골절 치유를 개선시키기 위해 단독으로 또는 PDE 저해제와 조합한 본 발명의 기능 식품 조성물의 사용의 바람직한 비제한적 예를 입증한다.
바람직한 실시형태에 따르면, 기능 식품 조성물의 총 1일 투약량은,
기능 식품 조성물이 1일 1회만으로 취해지는 경우에 본 명세서에 제시된 시험 결과를 위한 기준을 형성하는 특정 개개 투약량은,
본 발명의 기능 식품 조성물의 1일 투여가 시험 동안 사용되었지만, 기능 식품 조성물은 1일 다회로 투여될 수 있고, 따라서 개개 투약량은 상기 약술한 바와 같이 바람직한 총 1일 투약량을 초과하지 않도록 조절되어야 한다는 것이 인식된다. 기능 식품 조성물이 1일 1회로 투여되든 또는 1일 내내 다회로 투여되든, 기능 식품 조성물은 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치유 속도를 증가시키기 위한 충분한 시간 기간 동안 투여된다. 추가로, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 파울리니아 쿠파나 제형은 선택적으로 카페인을 포함할 수 있다.
기능 식품 조성물은 선택적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 충전제, 결합제 및 착색제를 포함할 수 있고, 표준 젤라틴 캡슐에 패키징되거나 또는 고체 정제로 형성되거나, 미립자 형태로 취해지거나, 또는 용액에 혼합되고/되거나 용액 중에서 현탁될 수 있다.
본 기능 식품 조성물은 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치료 속도를 증가시키기 위해 진저, 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나(과라나) 및 L-시트룰린 및/또는 L-알기닌의 조합물의 능력을 반영한다. 기능 식품 조성물은 유리한 효과를 지속시키기 위해 무한정의 기간 동안 취해질 수 있다.
본 조성물이 작용하는 현재의 메커니즘을 고려하면, 일산화질소(NO)는 다수의 생리적 시스템에서 중요한 신호전달 분자가 되는 것으로 알려져 있다. 일산화질소는 또한 강력한 항산화제 및 항-세포자멸사 분자(그것이 세포사와 싸운다는 것을 의미함)로서 알려져 있다. 또한 추가로, 일산화질소는 sGC(가용성 구아닐릴 사이크랄제) 활성화를 통해 조골 세포 내 17 베타 에스트라다이올의 생존 전 효과를 매개하는 것으로 알려져 있다. 문헌[Marathe et al. Pro-Survival effects of 17 beta-estradiol on osteocytes are mediated by nitric oxide/cGMP via differential actions of cGMP-dependent protein kinases 1 and 11. J Biol Chem 2012; 287(2):978-88]. 진저, L-시트룰린, 뮤이라푸아마 및 파울리니아 쿠파나의 조합물에 의한 치료는 늙은 래트에서 음경해면체 평활근 상실, 섬유증 및 정맥폐색 기능장애의 진행을 반전시킬 수 있다. 문헌[Andrology (Los Angel). 2015 Jun;4(1). pii: 132. Epub 2015 May 25]. 이하에 더 상세하게 논의하는 바와 같이 기계적 자극이 일산화질소, cGMP(사이클릭 구아노신 모노포스페이트), 및 PKG(단백질 키나제 G) 경로를 통해 조골세포 증식을 유도한다는 것이 추가로 인식된다. 문헌[Rajfer R et al. Enhancement of fracture healing in the rat, modulated by compounds that stimulate inducible nitric oxide synthase: Acceleration of fracture healing via inducible nitric oxide synthase. BJR 2017 Feb;6(2):90-97]. 일산화질소 그 자체는 산화 스트레스를 퀀칭 또는 중단시키기 위해 미토콘드리아 내부에 직접 작용할 수 있고, 또는 일산화질소는 GTP(구아노신 삼인산염)로 불리는 분자를 cGMP로 전환시킬 수 있다. 본 기능 식품 조성물은 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치유 속도를 증가시키기 위한 목적으로 조골세포 기능/증식을 향상시키기 위해 일산화질소-cGMP 경로를 상향조절한다.
신생혈관 및 조골세포 동원은 골절 치유 과정에 연루된 것으로 나타난 일산화질소의 공지된 효과이다. 문헌[Hikiji H, Shin WS, Oida S, et al. Direct action of nitric oxide on osteoblastic differentiation. FEBS Lett 1997; 410:238-242. Baldik Y, Talu U, Altinel L, et al. Bone healing regulated by nitric oxide: an experimental study in rats. Clin Orthop Relat Res 2002:343-352].
일산화질소는 조직 위치 및 생리 작용에 따라서 일산화질소 신타제(NOS)의 3가지 아이소폼 중 한 가지에 의해 생성된다. 문헌[Bredt DS. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology. Free Radio Res 1999;31 :577-596]. 문헌[
U, Gath I, Schwarz P, et al. Isoforms of nitric oxide synthase. Properties, cellular distribution and expressional control. Biochem Pharmacol 1995;50:1321-1332]. 이들 NOS 아이소폼 중 모두 3가지는 골절 치유 과정에 연루되지만, 유도성 NOS(iNOS)는 일산화질소에 의해 조골세포의 자극에 연루된 주된 아이소폼인 것으로 나타난다. 문헌[Corbett SA, Hukkanen M, Batten J, et al. Nitric oxide in fracture repair. Differential localisation, expression and activity of nitric oxide synthases. J Bone Joint Surg [Br] 1999;81-B:531-537]. 문헌[Diwan AD, Wang MX, Jang D, et al. Nitric oxide modulates fracture healing. Bone Miner Res 2000;15:342-351. Zhu W, Murrell GA, Lin J, et al. Localization of nitric oxide synthases during fracture healing. J Bone Miner Res 2002;17:1470-1477]. 문헌[Hukkanen M, Hughes FJ, Buttery LD, et al. Cytokine-stimulated expression of inducible nitric oxide synthase by mouse, rat, and human osteoblast-like cells and its functional role in osteoblast metabolic activity. Endocrinology 1995;136:5445-5453]. 문헌[Wimalawansa SJ. Nitric oxide and bone. Ann N Y Acad Sci 2010;1192:391-403]. 더 나아가, iNOS 유전자가 선택적으로 결실될 때, 골절 치유는 손상된다. 이는 iNOS 유전자에 의한 치료에 의해 반전될 수 있다. 문헌[Baldik Y, Diwan AD, Appleyard RC, et al. Deletion of iNOS gene impairs mouse fracture healing. Bone 2005;37:32-36].
일산화질소의 효과는 그의 2차 전령인 cGMP를 통해 정상적으로 매개되는데, 이는 세포내 포스포다이에스터라제(PDE)에 의해 조절된다. 문헌[Katsuki S, Arnold W, Mittal C, Murad F. Stimulation of guanylate cyclase by sodium nitroprusside, nitroglycerin and nitric oxide in various tissue preparations and comparison to the effects of sodium azide and hydroxylamine. J Cyclic Nucleotide Res 1977;3:23-35]. 문헌[Arnold WP, Mittal CK, Katsuki S, Murad F. Nitric oxide activates guanylate cyclase and increases guanosine 3':5'-cyclic monophosphate levels in various tissue preparations. Proc Natl Acad Sci USA 1977;74:3203-3207]. 문헌[Weiss B. Differential activation and inhibition of the multiple forms of cyclic nucleotide phosphodiesterase. Adv Cyclic Nucleotide Res 1975;5:195-211]. 타다라필과 같은 PDE의 저해제는 세포내 cGMP를 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 마우스에서 초기 골절 치유를 가속화시키는 것으로 나타났다. 최근에, Ferrini 등은 항-섬유증 화합물로서 본래 생각되는 4가지 허브 화합물, 즉, L-시트룰린, 진저, 파울리니아 쿠파나 및 뮤이라푸아마(COMB-4)의 조합물이 래트에서 iNOS 효소의 현저한 자극을 생산하는 것으로 생체내에서 나타났다. 문헌[Histing T, Marciniak K, Scheuer C, et al. Sildenafil accelerates fracture healing in mice. J Orthop Res 2011;29:867-873]. 문헌[Togral G, Ankan M, Korkusuz P, et al. Positive effect of tadalafil, a phosphodiesterase-5 inhibitor, on fracture healing in rat femur. Eklem Hastalik Cerrahisi 2015;26:137-144]. 문헌[Ferrini MG, Hlaing SM, Chan A, Artaza JN. Treatment with a combination of ginger, L-citrulline, Muira puama and Paullinia cupana can reverse the progression of corporal smooth muscle loss, fibrosis and veno-occlusive dysfunction in the aging rat. Andrology (Los Angeles) 2015;4:132].
앞서 언급한 것을 유념하여, (1) 진저 또는 진저 유도체, (2) L-시트룰린, L-알기닌, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물, (3) 뮤이라푸아마, 및 (4) 파울리니아 쿠파나로 구성된 본 기능 식품 조성물은 골절된 뼈를 치료하고/하거나 이의 치유 속도를 증가시키는 데 유용하다. 이 기능 식품 조성물은 골절된 뼈의 치료 및/또는 이의 치유 속도 증가를 초래하는 일산화질소-cGMP 경로의 상향조절을 초래한다.
도 1에 나타내는 바와 같이, 일산화질소-cGMP 경로의 상향조절을 위한 3가지 메커니즘이 있다. 제1 메커니즘에 따르면, 일산화질소는 일산화질소 신타제(NOS)로 불리는 효소 작용을 통해 L-알기닌으로부터 생성된다. NOS는 L-알기닌을 일산화질소로 전환시키는 효소이다. L-알기닌이 상기 나타낸 바와 같이 일산화질소를 제조하는 데 사용될 때, L-알기닌은 L-시트룰린으로 전환된다. 신체는 매우 똑똑하며, 이어서, 세포는 L-시트룰린을 취하고, 다른 효소 경로를 통해 L-알기닌으로 다시 재전환시킨다.
제2 메커니즘에 따르면, 일단 일산화질소가 형성되면, 이는 만약에 있다면 단지 몇 초간 지속되는 기체로서 존재한다. 그러나, 이는 상당히 강하며, 가용성 구아닐릴 사이클라제(sGC)로 불리는 다른 효소를 자극할 것이다. sGC는 일산화질소-cGMP 경로에서 GTP를 2차 전령으로 전환시키는 효소인 사이클릭 GMP이다. 또한, 이론적으로, sGC를 상향조절한다면, cGMP의 더 효율적인 생성이 달성된다.
최종적으로, 그리고 제3 메커니즘에 따르면, PDE 저해제는 cGMP의 5'GMP로의 분해를 방지하기 위해 사용된다. cGMP, 또는 임의의 사이클릭 뉴클레오타이드 유사 사이클릭 AMP(아데노신 모노포스페이트)가 생성될 때, 신체는 생리적 과정을 조정 또는 조절하기 위해 그것을 분해시키기 위한 효소(즉, PDE5)를 가진다. cGMP는 비활성 화합물인 5'GMP를 생성하기 위해 세포 내에서 분해된다. PDE5 효소가 차단된다면, cGMP 수준은 상승되는데, cGMP는 그의 정상적 방법에서 분해되지 않기 때문이다.
상기 설명한 바와 같이, 일산화질소는 3가지 상이한 메커니즘을 통해 신체에서 생성된다. 본 발명에 따라 상정되는 메커니즘은 세포 내에서 생성되는 효소 iNOS의 이용을 수반한다. iNOS는 감염과 싸우는 세포에 단지 정상적으로 위치되는 효소이다. 본 발명에 따르면, 사람이 일단 노화가 시작되면, iNOS는 세포 내에서 생성되기 시작하는 것을 발견하였다.
도 2에 관해, 본 발명은 뼈 대사에 직접적으로 연루된 세포인 조골세포에 중점을 둔다. 조골세포는, 완전히 이해되지 않는 역할 중에서도, 뼈 형성을 위한 기질을 분비한다. 본 발명의 기능 식품 조성물은 일산화질소 생성을 증가시키고 그리고 cGMP의 5'GMP로의 전환을 감소시킴으로써 일산화질소-cGMP 경로를 증가시킨다. 이는 pERK(인산화된 세포외 신호-조절 키나제), pAKT(인산화된 AKT(단백질 키나제 B), 및 OB 유전자(비만 유전자)를 증가시킴으로써 조골세포 증식, 분화 및 생존의 증가를 초래한다.
상기에 간략하게 언급한 바와 같이, 본 기능 식품 조성물의 효능을 시험하였다. 58마리 수컷 스프래그-돌리 래트(10주령, 체중(BW): 344 + 11g)를 이 연구를 위해 사용하였는데, 이는 찰스 R. 의과학 대학교(Charles R. Drew University of Medicine and Science)의 실험동물운영위원회에 의해 승인되었다. 순응시키기 위해 실험 절차 전 1주 동안 래트를 수용하고, 이어서, 3개의 그룹에 무작위 할당하였다. 대조군(n = 19마리 래트)은 후설 투여에 의해 10% 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 피넛 버터 및 물로 구성된 0.2㎖ 비히클을 받았다. 타다라필 그룹(n = 20마리 래트)에 비히클과 혼합된 PDE5 저해제, 타다라필(인디애나주 인디애나폴리스에 소재한 엘리 릴리(Eli Lilly))의 2.0㎎/kg 체중(BW)의 매일의 경구 용량이 주어졌다. 이 용량은 인간에서 20㎎/일의 매일의 용량과 동등한 것으로 나타났다.
COMB-4 그룹(나트렉스(Naturex), 뉴저지주 해컨색에 소재; n = 19마리 래트), 즉, 본 발명에 따른 기능 식품 조성물을 받은 그룹은 비히클 중에 용해시킨 뮤이라푸아마(45㎎/kg 체중BW), 파울리니아 쿠파나(45㎎/kg BW), 진저(45㎎/kg BW) 및 L-시트룰린(133㎎/kg BW)의 조합물을 받았다. COMB-4의 각각 4가지 성분의 적절한 래트 용량은 앞서 보고한 바와 동등한 권장되는 인간의 매일의 용량에 기반하여 계산하였다. COMB-4의 성분들, 성분들의 범위, 및 발기부전 및 심혈관계 질환을 치료하는 데 유리한 효과에 대한 상세한 설명에 대해 국제특허 출원 공개 번호 WO 2012/067745 A1을 참조.
동물이 맛에 적응되도록 모든 동물은 수술을 받기 3일 전 동안만 비히클을 받았고, 골절 직후 동일한 날(제0일)에 각각 부여된 대조군 또는 타다라필 또는 COMB-4의 실험의 매일의 용량을 받기 시작했다.
래트의 실험 배정에 대해 맹검인 한 명의 정형외과 의사에 의해 모든 수술을 수행하였다. 3% 아이소플루란을 이용하여 마취를 유도하고 나서, 수술 내내 2.5% 아이소플루란을 이용하여 유지하였다. 모든 래트는 수술 전 및 수술 후 통증 제어를 위해 부프레놀핀 0.05㎎/kg 체중의 피하 주사를 받았다.
이어서, 각각의 래트는 피부를 면도한 후에 내부 고정에 의한 일방적 대퇴골 골절을 겪었다. 간략하게, 피부를 면도한 후에, 래트를 앙와위로 위치시키고, 상부 무릎뼈 위에 집중된 1.5㎝ 길이의 세로 절개는 정중선에 대해 단지 안쪽으로 만들어졌다. 안쪽 무릎힘줄 가장자리에서 기저 근막을 절개하고 나서, 무릎뼈를 측면으로 탈구시켰다. 1.0㎜ 드릴 비트를 이용하여 활차를 개방하고, 척수내 관 및 더 큰 전절을 21-3 게이지 피하주사바늘을 이용하여 뚫었다. 18-게이지 바늘을 이용하여 척수내 관을 순차적으로 뚫고, 그리고 16-게이지 바늘을 이용하여 상완골을 추가로 개방하였다. 내광근을 측면으로 털어냄으로써 대퇴골 간부에 접근하였다. 대퇴골 간부의 중간 및 원위 1/3의 접합면에 위치된 고양이 발톱 가위(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 펙토(Petco))를 사용하여 횡골절을 만들었다. 무작위화 표를 사용하여 골절술의 편측성을 결정하였다. 골절절편의 제어를 유지하는 동안에, 티타늄 압박 척수내 나사(스위스 다보스에 소재한 리시스템(RISystem))를 역행 방식으로 적용하는 한편, 골절 감소를 직접적으로 시각화하였다. 골절 부위에서 소량의 압박이 보였는데, 이는 척수내 나사가 더 큰 전절에서 근위에 고정을 얻었고, 상기 부위를 임의의 움직임에 대해 시험하였다는 것을 나타낸다.
근막 및 피부는 4-0 바이크릴(Vicryl)(에티콘 인코포레이티드(Ethicon Inc), 뉴저지주 서머빌에 소재) 및 베트본드 피부 아교(VetBond skin glue)(미네소타주 세인트폴에 소재한 3M사)를 이용하여 2개 층에서 봉합되었다. 소량의 트리플 안티바이오틱 연고(뉴저지주 파시퍼니에 소재한 악타비스사(Actavis))를 피부에 도포하였다. 근위에 나사의 관통이 없다는 것을 보장하기 위해 고관절 및 무릎에서의 가동 범위를 수행하였고, 무릎뼈를 적절하게 추적하였다. 수술 직후에 비보호 체중부하를 허용하였고, 제14일에, 흡입 CO2를 이용하여 각각의 그룹으로부터의 5마리 래트를 안락사시키고 나서, qCT(정량적 컴퓨터 단층촬영) 및 이력 평가를 위해 대퇴골을 채취하였다. 제42일에, 각각의 그룹으로부터의 열다섯(15)마리 래트를 qCT 및 조직학적 평가를 위해 마취시켰다. 생체역학적 시험을 위해 남아있는 래트를 안락사시켰다.
qCT를 통한 가골 발생 분석
무기질 함량 및 가골 용적. 제14일 및 제42일에 가골 발생의 정량적 결정을 정량적 컴퓨터 단층촬영(qCT: XCT 3000, 독일 포르츠하임에 소재한 스타텍(Stratec))을 통해 얻었다. qCT를 선택하였는데, 그것이 골절 부위에서의 가골 발생을 포함하는 골절 치유의 3차원, 정량적 평가를 허용하기 때문이다. 3가지 매개변수를 정량화하였다: 단면 횡단면적, 뼈 무기질 함량 및 골밀도.
두께가 1.1㎜이고 픽셀 크기가 0.1 x 0.1㎜인 3개의 구성적 횡단 qCT 스캔을 이용하여 척수내 나사의 제거 후에, 중앙에 골절을 포함하는 길이가 3㎜인 뼈 절편을 분석하였다. 3개의 이미지를 얻었다: 골절에 대해 근위인 골편에 대해 하나의 이미지, 골절 부위 그 자체에 대한 하나의 이미지 및 원위 골편에 대한 하나의 이미지. XCT 시리즈 소프트웨어 패키지(버전 5.21, 독일 포르츠하임에 소재한 스타텍)를 사용하여 각각의 이미지의 무기질 함량, 무기질화된 가골 영역 및 골밀도를 계산하였다.
모두 3개 절편의 값을 합함으로써 3㎜ 분절의 총 무기질 함량 및 가골 용적을 계산하였다. 재형성의 진행을 평가하기 위해, 더 고밀도의 가골(>500㎎/㎤)을 측정하고 나서, 총 가골로부터 분리시켰다(>299㎎/㎤). 850㎎/㎤보다 더 큰 무기질 밀도는 피질 골밀도로 고려하였고, 새로 형성된 가골 계산으로부터 제거하였다.
iNOS의 면역조직화학적 발현. qCT 측정 후에, 표본을 4% p-폼알데하이드 중에서 고정시키고, 5일 동안 10% 폼산에서 석회질을 제거하였다. 각각의 대퇴골을 인산염 식염수로 린스하고 나서, 골단을 둘 다 제거하고, 골간을 길이방향으로 2개의 절반으로 절단하였다. 절반 둘 다 파라핀 포매 절편으로 처리하였다. iNOS에 대해 다클론성 항체를 이용하는 면역염색을 위해 5마이크로미터의 파라핀 포매 절편을 사용하였다. 간략하게, 일련의 자일렌 욕을 통해 절편을 탈파라핀화시키고 나서, 등급화된 알코올을 통해 재수화시켰다.
20분 동안 0.3% 과산화수소를 이용하여 내인성 페록시다제 활성을 퀀칭시키고, 40분 동안 10% 정상 염소 혈청을 이용하여 비특이적 결합을 차단시켰다. 절편을 밤새 4℃(C)에서 iNOS에 대한 1차 다클론성 항체(BO 파마겐(BO Pharmagen), 1:250 희석)와 함께 인큐베이션시켰다. 다음에, 이어서, 절편을 바이오틴일화된 항-토끼 IgG와 함께, 그 다음에 ABC 복합체(벡터 랩스(Vector labs), 캘리포니아주 테메큘라에 소재)와 함께 각각 인큐베이션시키고, 헤마톡실린 용액을 이용하여 3,3'다이아미노벤지딘(시그마(Sigma)) 슬라이드를 대비염색시켰다. 염색 부문을 탈수시키고, 이어서, 퍼마운트(Permount)를 장착하였다. 20x 배율로 레이카(Leica) 현미경을 이용하여 절편당 적어도 6개의 사진을 촬영하였다. 이미지 프로 7.1(Image Pro 7.1) 소프트웨어(미국 미주리주 실버 스프링에 소재한 메디아 사이버네틱스(Media Cybernetics))를 이용하여 세포당 집적 광학 밀도(Integrated optical density)(100)를 결정하였다. 배경 조명에 대해 이미지를 교정한 후에, 100개의 결과는 비가중치 부여 평균 광학 밀도에 비례하는데, 이를 사용하여 면역반응 항원 농도를 결정하였다.
분석한 각각의 슬라이드는 그의 대응하는 음성 대조군을 가졌다. 모든 경우에, 조직 절편당 6개의 비중복 필드를 선별하고 나서, 동물당 적어도 3개의 절편을 분석하였다.
생화학적 평가. 제42일의 안락사 후에, 각각의 대퇴골을 채취하고 나서, 척수내 나사의 제거 후에 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA)의 블록 중에서 대퇴골의 양 단부를 포매시켰다. 중앙에 골절이 포함된 뼈의 단지 12㎜ 길이 분절을 노출시켰다. 이어서, 표본을 MTS 이축성 부하 프레임(MTS 미니-바이오닉스 858, 미네소타주 미네아폴리스에 소재) 에 장착한 비틀림 검사 장치 상에 고정시켰다. 12°/분의 속도로 파단에 대한 비틀림을 적용하였다.
파단 시험에 대한 각각의 표본 부하에 대해 토크-변위 곡선으로부터 2가지의 매개변수가 파생되었다: 비틀림 강성 및 최대 토크. 추가적으로, 파단 패턴을 이용하여, 각각의 표본은 White 등(The four biomechanical stages of fracture repair, J Bone Joint Surg Am. 1977 Mar;59(2): 188-92.)에 의해 기재되는 바와 같이 골절 수선의 4가지 생체역학적 단계 중 하나로 분류하였다. I기 골절은 고무같았고, 연가골 형성만을 나타내었다. II기 내지 IV기는 더 높은 강성도를 나타내었는데, 이는 점진적으로 더 높은 무기질화된 조직을 갖는 뼈의 파단을 나타낸다. I기 및 II기 골절은 본래의 골절선을 통과하지 않았다. III기 골절은 부분적으로 본래의 골절선을 통해 그리고 부분적으로 무손상 뼈를 통해 일어나는 한편, IV기 파단은 무손상 뼈를 통해 완전하게 일어났다.
통계학적 분석. 분산분석(ANOVA)을 사용하여 파단 시 가골 용적, 골 무기질 함량, 골밀도, 비틀림 강성 및 최대 토크를 포함하는 결과 변수를 비교하였다. 독립 변수는 제14일 및 제42일 및 처리 유형(대조군을 포함하는 4개의 범주)이었다. ANOVA에 이어서, 최소 유의차(Least Significant Difference: LSD) 사후검정으로 그룹의 개개 쌍을 비교하였다.
비모수적 검증을 사용하여 4개 그룹 중에서 파단 손상기를 비교하였다. 조직학적 관찰의 정량적 이미지 분석을 위해 값을 평균 ± SEM으로 표현하였다. 정규성 검증(Wilk-Shapiro test)을 이용하여 데이터의 정규 분포를 확립하였다. 분산의 단일 인자 분석에 의해 다중 비교 다음에 윈도우용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(버전 5.1)(캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))에 따라 터키 검증과 사후 검증 비교에 의해 분석하였다. 차이는 p <0.05에서의 유의도를 고려하였다.
결과. 5마리 래트(14일에 2마리 및 42일에 3마리)를 골절 부위에서 발견한 감염(n = 4) 또는 수술 후 분쇄골절(n =1)에 기인하여 연구로부터 제외하였다.
가골 발생 분석
무기질 함량 및 가골 용적. 모두 3마리 그룹은 제14일에 비해 제42일에 골절술 부위에서 무기질 함량 및 무기질화된 가골 용적 둘 다의 약 50% 증가를 입증하였다(표 1 참조). 그러나, 타다라필도 COMB-4 그룹도 이들 시점 둘 다에 대조군에 비해 통계학적 차이를 입증하지 못하였다. 가골은 치유 과정에 적절하지만, 통계학적 차이가 관찰되지 않았다는 사실은 골절의 치료에서 COMB-4의 효능에 대한 영향을 갖지 않는 것으로 고려하였다.
도 3은 두 상이한 시점에 3개 그룹의 대표적인 CT 이미지를 나타낸다.
생물역학적 특성. 제42일에, 모두 3가지의 생체역학적 매개변수에 대한 평균값(골절 회복기, 최대 토크 및 비틀림 강성)은 COMB-4 그룹에서 가장 높았다(표 2 및 도 2 참조).
이 COMB-4 그룹은 놀랍게도 대조군보다 46% 더 높은 최대 강도(p=O.093) 및 92% 더 높은 강성도(p=0.016)를 나타내었다. 타다라필 그룹은 대조군에 대해 15% 더 높은 최대 강도 및 28% 더 높은 강성도를 나타내었지만, 이 변화는 통계적으로 유의하지 않았다.
모든 골절은 제42일에 치유되었고, 골절 회복의 생체역학적 분류 II기보다 더 컸다. IV기 골절 회복은 타다라필에서도, 대조군에서도 보이지 않았지만, COMB-4 처리군의 22%에서 보였다.
3개 그룹에서 남아있는 골절은 II기 또는 III기였다(표 2 참조).
골절 치유에서 iNOS의 발현. 제14일에 골절 후, 가골 수준에서 측정한 iNOS 발현은 대조군에 비해 타다라필 및 COMB-4 그룹에서 상당히 증가된 반면, 제42일에 모든 3개 그룹에서 iNOS 발현은 예상한 바와 같이 기준값으로 복귀되었다(도 5 참조).
골절 직후에 시작된 iNOS를 통한 NO-cGMP 경로의 연장된 상향조절이 골절 치유 과정을 향상시켰는지의 여부를 결정하기 위해 앞서 언급한 실험을 설계하였다. 이 가설은 a) 골절 치유 과정 동안 특정 순차적 방식으로 NOS의 모든 3가지 아이소폼의 유도에 의해 증명되는 바와 같이 NO가 골절에 연루된다는 관찰에 의거하며), iNOS는 손상에 반응하여 상이한 조직에서 발현되는 것으로 알려져 있고, 이러한 손상 조직에서 그의 유도는 비정상적 상처 치유에 대한 보호 메커니즘을 고려한다). iNOS는 골절 직후 그리고 빠르게 유도된 첫 번째 NOS 아이소폼이지만, 이어서, 1 내지 2주 표시 주변에서 최대로 된 후에 점점 줄어든다. iNOS는 조골세포 기능 및 뼈 형성과 가장 친밀하게 연루된다.
더 나아가, 모든 3가지 NOS 효소의 저해는 뼈 형성과 정상 골절 치유 둘 다의 지연을 초래하지만, iNOS 효소의 구체적인 표적화된 저해 또는 고갈은 골절 치유 과정에 부정적으로 영향을 미치지 않은 반면, iNOS 결함 동물에 대한 결함 iNOS 유전자의 대체는 정상 골절 치유를 초래한다는 것을 나타내었다.
상기 논의한 바와 같이, 포스포다이에스터라제(PDE) 저해제는 NO-cGMP 경로를 통해 iNOS를 상향조절할 수 있는 화합물이며, 골절 치유를 향상시킬 뿐만 아니라 골원성 전구체 세포의 조골세포로의 분화를 촉진시키는 것으로 보고되었다. 그러나, 매일 타다라필의 42일 후에, 생체역학적 골절 회복기, 최대 토크 또는 비틀림 강성 중 하나를 측정한 바와 같은 골절 치유는 대조군에 비해 상당히 향상되지 않았다.
대조적으로, COMB-4는 뼈 골절 치유에 대한 놀라운 이점을 가진다. COMB-4는 L-시트룰린, 진저, 뮤이라푸아마 및 파울리니아 쿠파나의 혼합물을 포함하며, 골절 회복기와 비틀림 강성 둘 다에 의해 측정하여 골절을 상당히 향상시킨다. 최대 토크에 관해, COMB-4는 대조군보다 46% 더 크고, 타다라필 그룹보다 29% 더 큰 값을 나타내었다. 이는 시간에 따라 최대 토크의 개선에 대한 경향이 있다는 것을 시사한다. 이들 COMB-4 동물에서 보이는 더 작은 무기질화된 가골 용적 및 새롭게 무기질화된 가골은 타다라필과 대조군 둘 다에 비해 COMB-4 그룹의 우수한 생체역학적 특성에 기여하는 가교 가골의 더 빠른 재형성을 나타낼 수 있다.
골절을 치료함에 있어서 본 발명의 이점은 앞서 언급한 실험에 의해 입증되었는데, 이는 골절 후 뼈의 기능적 강도를 향상시킴에 있어서 포유류에서 천연 제품의 효능을 입증하는 첫 번째 무작위, 맹검 대조군 연구이다. COMB-4는 단독으로 대조군 또는 타다라필 그룹 중 하나에 의해 보이는 것에 비해 골절 치유와 관련된 우수한 생체역학적 특성을 초래하였다. L-시트룰린, 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나 및 진저, 즉, COMB-4의 구성성분은 인간에서 무해한 부작용 프로파일을 갖는 것으로 알려져 있다. L-시트룰린이 특히 그의 생체 이용 가능성에 기인하여 바람직하지만, L-시트룰린을 부분적으로 또는 전적으로 대체하기 위해 L-알기닌이 사용될 수 있다.
실시형태에서, PDE 저해제, 예컨대 이하로 제한되는 것은 아니지만 타다라필은 COMB-4를 포함하는 조성물과 조합되고, 뼈 골절의 치유를 향상시키기 위해 뼈 골절 후 충분한 시간 기간 동안 약제학적 유효량으로 인간 또는 다른 포유류에게 투여된다. 다른 실시형태에서, COMB-4는 단독으로 사용되며; 이는 PDE 저해제를 용인하지 않는 환자에게 특히 이점을 가진다.
본 발명에 따른 골절의 치료는 목적으로 하는 결과를 얻기에 충분한 시간 기간에 걸쳐 환자에게 본 발명의 기능 식품 조성물의 반복 투여를 포함한다. 당업자는 래트 모델에서 투여되는 투약량이 투약량을 받는 포유류(예를 들어, 인간)의 크기에 따라 크기가 조정된다는 것을 인식할 것이다. COMB-4 기능 식품 조성물은 단일 조성물로서 투여될 수 있지만, 그의 개개 성분은 뼈 골절 치유에 대해 목적으로 하는 이점을 갖기에 충분한 지속 시간 동안의 각각 주기적 투여 동안 별개로 주어질 수 있다.
골다공증의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물
골절 치료에서 본 발명의 기능 식품 조성물의 사용에 추가로, 본 발명은 골다공증의 치료 및/또는 예방 동안 기능 식품 조성물을 제공한다.
본 기능 식품 조성물은 골다공증을 치료하는 진저, 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나(과라나) 및 L-시트룰린 및/또는 L-알기닌 조합물의 능력을 반영하고, 심지어 골다공증을 야기하는 생리적 과정을 반전시키며, 따라서, 투여 후 시간 기간 동안 유리한 결과가 계속될 수 있다. 기능 식품 조성물은 유리한 효과를 지속하고/하거나 골다공증 진행을 연기 또는 감소시키기 위해 무한정의 기간 동안 취해질 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 그리고 바람직한 실시형태에 따라, 기능 식품 조성물의 총 1일 투약량은,
기능 식품 조성물이 1일 1회만 취해지는 경우에 본 명세서에 제시된 시험 결과에 대한 기준을 형성하는 구체적 개개 투약량은,
본 발명의 기능 식품 조성물의 단순한 매일의 투여가 시험 동안 사용되었지만, 기능 식품 조성물은 1일 다회 투여될 수 있고, 따라서 개개 투약량은 상기 약술한 바와 같은 바람직한 총 1일 투약량을 초과하지 않도록 조절된다는 것이 인식된다. 기능 식품 조성물이 1일 1회 투여되든 1일 내내 다회 투여되든, 기능 식품 조성물은 골다공증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 충분한 시간 기간 동안 투여된다. 추가로, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 사용되는 파울리니아 쿠파나 제형은 카페인을 선택적으로 포함할 수 있다.
기능 식품 조성물은 선택적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 충전제, 결합제 및 착색제를 포함할 수 있고, 표준 젤라틴 캡슐에 패키징되거나 또는 고체 정제로 형성되거나, 미립자 형태로 취해지거나, 또는 용액에 혼합되고/되거나 용액 중에 현탁될 수 있다.
본 기능 식품 조성물은 골다공증을 치료하고/하거나 예방하기 위한 진저, 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나(과라나), 및 L-시트룰린 및/또는 L-알기닌 조합물의 능력을 반영한다. 기능 식품 조성물은 유리한 효과를 지속하기 위해 무기한의 기간 동안 취해질 수 있다.
본 발명의 다른 양상에 따르면, 경구 투여 형태는 본 발명에 따른 기능 식품 조성물을 포함하되, 투여 형태는 앞서 언급한 성분을 포함하는 정제, 캡슐, 로젠지, 분말 또는 현탁액으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 현탁액은 수성 및/또는 알코올(에탄올) 기반이다.
이제 본 기능 식품 조성물이 작용하는 메커니즘을 고려하여, 일산화질소(NO)는 다수의 생리적 시스템에서 중요한 신호전달 분자가 되는 것으로 알려져 있다는 것을 기재하였다.
앞서 언급한 것에 염두하여, (1) 진저 또는 진저 유도체, (2) L-시트룰린, L-알기닌, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물, (3) 뮤이라푸아마, 및 (4) 파울리니아 쿠파나로 구성된 본 기능 식품 조성물은 골다공증의 치료 및/또는 예방에서 유용하다. 이 기능 식품 조성물은 골다공증의 치료 및/또는 예방을 초래하는 일산화질소-cGMP 경로의 상향조절을 초래한다.
도 1에 나타내는 바와 같이, 그리고 상기 논의한 바와 같이, 일산화질소- cGMP 경로의 상향조절을 위한 3개의 메커니즘이 있다.
도 6에 관해, 본 발명은 뼈 대사에 친밀하게 연루된 세포인 조골세포에 중점을 둔다. 조골세포는, 완전히 이해되지 않는 역할 중에서도, 뼈 형성을 위한 기질을 분비한다. 본 발명의 기능 식품 조성물은 일산화질소 생성을 증가시키고 그리고 cGMP의 5'GMP로의 전환을 감소시킴으로써 일산화질소-cGMP 경로를 증가시킨다. 이는 pERK(인산화된 세포외 신호-조절 키나제), pAKT(인산화된 AKT(단백질 키나제 B), 및 OB 유전자(비만 유전자)를 증가시킴으로써 조골세포 증식, 분화 및 생존의 증가를 초래한다.
도 7에 나타내는 바와 같이, 골다공증의 치료에서 본 기능 식품 조성물의 효능을 확립하는 데 사용되는 실험 설계는 실험 첫 날에 시작해서 기능 식품 조성물의 적용에 의한 예방적 치료 또는 실험 시작 후 90일에 시작해서 기능 식품 조성물의 적용에 의한 근치적 치료 중 하나에 의한 6개월령 스프레그 돌리 은퇴 브리더 래트(retired breeder rat)의 치료를 포함하였다.
실험 첫 날에 시작해서 기능 식품 조성물의 적용에 의한 예방적 치료에 따르면, 모의(SHAM) 수술 또는 난소절제술(Ovariectomy: OVX)을 또한 실험 첫 날에 수행하였다. 치료 60일 후에, 이어서, 다시 치료 100일 후에 제1 DEXA(이중-에너지 X-선 흡광 분석법) 스캔을 수행하였다. 근치적 치료에 따르면, 모의 수술 또는 난소절제술(OVX)을 실험 첫 날에 수행하였고, 실험 시작 후 90일까지 기능 식품 조성물의 적용은 시작되지 않았다. 비교 목적을 위해, 래트는 골다공증 치료에서의 용도에 대해 알려진 조성물인 에스트라다이올(E2)로 유사하게 치료하였다. 그 이후에, 실험 시작 후 190일에(또는 기능 식품 조성물에 의한 치료 시작 후 100일에) 1차 DEXA 스캔을 수행하였다.
래트는 BMD, LEAN(제지방 조직) +BMC(뼈 무기질 함량), 지방 및 지방%를 결정하기 위해 DEXA 스캔을 통해 연구하였다. 추가로, 혈청 중의 골 표지자(특히, 오스테오칼신 및 TRAP5c)를 연구하고 정량화하였다.
도 8 내지 도 27에 나타낸 차트는 골다공증의 치료 및 예방에서 기능 식품 조성물의 효능을 확립하는 데이터를 요약한다.
도 28 내지 도 32에 나타낸 그래프를 통해 요약하는 바와 같은 추가 시험은 본 발명의 기능 식품 조성물이 조골세포의 증식에 대해 독성이 아닌 반면, 조골세포가 COMB-4에 함유된 용량에서 개개 기준으로 이들 두 성분에 노출될 때 진저(도 29 참조) 및 뮤이라푸아마(도 30 참조), 즉, COMB-4에서 발견되는 4가지 성분 중 둘이 사실 조골세포 증식에 대해 독성이라는 결론을 뒷받침한다. 시험은 다양한 용량에서 4가지 조성물 중 3가지의 투여 후에 시간 기간 동안 조골세포의 세포 배양물의 광학 밀도(OD)를 연구함으로써 행해졌다. 예를 들어, 진저, 뮤이라푸아마, 파울리니아 쿠파나(과라나), 및 기능 식품 조성물(COMB-4)을 다양한 농도에서 시험하였다. 특히, 세포 증식에 대한 그들의 효과를 결정하기 위해 다음의 농도를 시험하였다: 0.02㎎/㎖ 및 0325㎎/㎖ 농도의 진저(도 28 및 도 29에서 각각 진저 0.02 및 진저 0.325로 표기); 0.90㎎/㎖ 및 14.4㎎/㎖ 농도의 뮤이라푸아마(MP)(도 28 및 도 30에서 각각 MP 0.90 및 MP 14.4로서 표기); 0.90㎎/㎖ 및 0.045㎎/㎖의 농도로 파울리니아 쿠파나(PC)(도 28 및 도 31에서 각각 PC 0.90 및 PC .045로서 표기); 및 0.67㎎/㎖ 및 1.70㎎/㎖ 농도의 기능 식품 조성물(500㎎ 진저 또는 진저 유도체, 약 1,600㎎ L-시트룰린, 약 500㎎ 뮤이라푸아마, 및 약 500㎎ 파울리니아 쿠파나로 구성)(도 28 및 도 32에서 각각 COMB-4 0.67 및 COMB-4 1.70으로서 표기).
본 발명의 기능 식품 조성물은 혈청 오스테오칼신의 증가 및 TRAP-5(타르트레이트-내성 산 포스파타제)의 감소와 동시에 BMD의 감소를 방지하였다. 그 결과, 본 발명의 기능 식품 조성물은 골다공증을 치료하고/하거나 예방하는 데 사용될 수 있다. 치료는 주기적으로(예를 들어, 목적으로 하는 효과에 도달될 때까지 또는 매일의 영양으로서 개체의 장기간의 부분으로서, 심지어 평생 투약량 사이에 적어도 1일 또는 다른 시간 기간에 1회) 취해지는 단기간 자기-투여 경구 투약량으로 이루어질 수 있다.
골다공증의 치료를 위한 본 발명의 기능 식품 조성물은 다른 화합물을 추가로 포함할 수 있지만, 진저, 뮤이라푸아마, 및 파울리니아 쿠파나 및 L-알기닌 또는 L-시트룰린은 조성물 및 골다공증을 치료하는 그의 능력에서 필수적이라는 것이 인식된다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 기능 식품 조성물에서 진저의 바람직한 총 1일 투약량은 약 250㎎ 내지 약 2g을 포함한다.
본 발명의 기능 식품 조성물의 총 1일 투약량은 약 10㎎ 내지 약 2g L-시트룰린을 추가로 포함한다. 약 10㎎ 내지 약 2그램 L-알기닌이 L-시트룰린 대신에 그리고/또는 이에 추가로 사용될 수 있다. 그러나, 일산화질소의 내인성 생성에서 사용을 위한 더 다량의 생체내 L-알기닌은 경구 L-알기닌보다 더 적은 투약량의 L-시트룰린에 의해 유도될 수 있다는 것이 발견되었기 때문에, 본 발명의 바람직한 조성물은 L-알기닌 대신에 그리고/또는 이에 추가로 L-시트룰린을 포함한다(문헌[Schwedhelm et al., British Journal of Clinical Pharmacology, 65: pp 51-59, (2007)] 참조). 또한 추가로, 본 발명의 기능 식품 조성물 중의 뮤이라푸아마의 총 1일 투약량은 약 100㎎ 내지 약 3g(바람직하게는 약 500㎎ 내지 약 1.5g)이고, 본 발명의 기능 식품 조성물 중의 파울리니아 쿠파나(과라나)의 총 1일 투약량은 적어도 약 125㎎(바람직하게는 약 500㎎)이다. 이를 유념하여 그리고 상기 논의한 바와 같이, 기능 식품 조성물은 1일 1회만 취해지는 경우에, 약 500㎎ 진저 또는 진저 유도체, 약 1,600㎎ L-시트룰린, 약 500㎎ 뮤이라푸아마, 및 약 500㎎ 파울리니아 쿠파나를 포함한다. 상기 설명한 바와 같이, 기능 식품 조성물은 1일 다회 투여될 수 있고, 따라서 개개 투약량은 상기 약술한 바와 같이 바람직한 총 1일 투약량을 초과하지 않도록 조절될 것임이 인식된다. 단일 투약량이 매일 취해지든 또는 다회 용량이 1일 내내 취해지든, 본 발명의 조성물의 반복된 투약량은 목적으로 하는 효과가 얻어질 때까지 장기간의 시간에 걸쳐 제공된다. 골다공증 증상을 보이는 환자에 대한 본 발명의 조성물의 반복된 투여는 목적으로 하는 골다공증 치료 결과가 얻어질 때까지 이루어지며, 이후에 예방적으로 지속될 수 있다.
실시형태에서 그리고 상기 논의한 바와 같이, 기능 식품 조성물이 1일 1회 취해지는 경우에 본 발명에 따라 사용되는 개개 투약량은 약 500㎎ 진저 또는 진저 유도체, 약 1,600㎎ L-시트룰린, 약 500㎎ 뮤이라푸아마, 및 약 500㎎ 파울리니아 쿠파나를 포함한다. 기능 식품 조성물이 상기 개시한 바와 같이 1일 1회 투여되든 또는 기능 식품 조성물이 1일의 과정 동안 다회 투여되든, 기능 식품 조성물은 골다공증을 치료하고 목적으로 하는 결과를 달성하기 위해 충분한 시간 기간 동안 투여된다. 그러나, 시험은 다양한 요소의 양이 변할 수 있고 기능 식품 조성물의 총 1일 투약량은 약 3g(바람직하게는 약 250㎎ 내지 약 2g) 진저 또는 진저 유도체, 약 10㎎ 내지 약 2g(바람직하게는 약 400 mg 내지 약 3g)의 L-시트룰린, L-알기닌 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 조합물, 약 100㎎ 내지 약 3g(바람직하게는 약 500㎎ 내지 1.5g) 뮤이라푸아마, 및 적어도 약 125㎎(바람직하게는 약 500㎎) 파울리니아 쿠파나(과라나)까지를 함유할 수 있다는 것을 나타내었다. 상기 투약량은 본 발명자들이 진저를 사용하기에 바람직한 것으로 발견되었지만, 상가적으로 또는 진저 대신에 약 20㎎ 내지 약 1000㎎ 6-진저롤, 바람직하게는 약 220㎎ 6-진저롤을 함유할 수 있다.
본 발명의 특정 실시형태의 상세한 설명이 기재되었지만, 당업자가 본 발명을 실행하는 것을 가능하게 하기 위해 그들은 예시적 실시예로서 제공한다. 제공된 상세한 설명은 본 발명의 범주를 제한하는 것을 의미하지 않으며, 예시적인 것이다. 본 발명의 특정 실시형태가 공지된 구성요소를 이용하여 부분적으로 또는 완전히 실행될 수 있는 경우에, 본 발명을 이해하고 제조하는 데 필요한 이러한 공지된 구성요소의 해당 부분만이 기재되고, 다른 구성요소 또는 제형화 과정의 상세한 설명은 본 발명의 설명을 단순화시키기 위해 생략된다. 추가로, 본 발명은 본 명세서에 지칭된 조성물 및 방법에 대한 현재 및 장래의 공지된 동등물을 포함한다. 본 발명은 다른 실시형태를 가능하게 하고 실행될 수 있으며, 다양한 방법으로 수행될 수 있고, 이렇게 해서, 당업자는 본 개시내용이 기반하는 개념이 본 발명의 몇몇 목적을 수행하기 위한 다른 방법 및 조성물의 설계에 대한 기초로서 용이하게 이용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
Claims (24)
- 뼈 골절, 골 무기질 함량 또는 골 밀도 손실의 치료를 향상시키기 위한 조성물로서,
신선한 진저, 부분적으로 건조된 진저, 건조된 진저, 6-진저롤 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 진저 또는 진저 유도체;
뮤이라푸아마(Muira puama);
파울리니아 쿠파나(Paullinia cupana); 및
L-알기닌 및 L-시트룰린으로 이루어진 군 중 적어도 하나를 포함하며,
상기 조성물은, 조골세포가 골 형성을 야기하는 iNOS(유도성 일산화질소 신타제(inducible nitric oxide synthase), 일산화질소 및 cGMP의 생산 증가를 자극하도록 충분한 시간에 걸쳐 주기적 용량으로 투여되는 것인, 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 250㎎ 내지 2g의 상기 진저 또는 진저 유도체를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 10㎎ 내지 3g의 L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물을 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 10㎎ 내지 2g의 L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물을 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 100㎎ 내지 3g의 뮤이라푸아마(Muira puama)를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 500㎎ 내지 1.5g의 뮤이라푸아마를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 적어도 250㎎의 파울리니아 쿠파나를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 500㎎의 파울리니아 쿠파나를 포함하는, 조성물.
- 제1항에 있어서, 250㎎ 내지 2g의 진저 또는 진저 유도체; 250㎎ 내지 2g의 L-알기닌, L-시트룰린, 또는 L-알기닌과 L-시트룰린의 혼합물; 500㎎ 내지 1.5g의 뮤이라푸아마; 및 500㎎의 파울리니아 쿠파나를 포함하는, 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 충분한 시간 기간에 걸친 약제학적 유효량의 상기 조성물의 투여는 골다공증의 치료에 유효한 것인, 조성물.
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