KR102468264B1 - 국소 허브 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 미용 및 약제학적 용도를 위한 인간 피부에 대한 자가포식 자극 및/또는 헴옥시게나제 및 활성화/트리거 효과를 갖는 국소 제형을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 VEGF-C의 생성을 유발하고, 멜라닌 합성을 감소시키고, 에너지 및 세포 기능을 향상시키는 국소 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 수성 추출에 의해 벨리스 페레니스 엘. 및 선택적으로 히에라시움 필로셀라의 성분들의 혼합물을 포함하는 허브 조성물의 신규한 제조 방법 및 본 발명의 방법에 의해 제조된 성분들의 혼합물을 포함하는 허브 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 눈 밑의 다크서클 및/또는 부은 눈의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 허브 조성물은 눈 밑의 다크서클 및/또는 부은 눈의 미용 치료 또는 예방을 위한 미용 제형에 또한 사용될 수 있다.

Description

국소 허브 조성물
본 발명은 미용 및 약제학적 용도를 위한 인간 피부에 대한 자가포식 자극 및/또는 헴옥시게나제(heme oxygenase) 및 활성화/트리거 효과를 갖는 국소 제형에 관한 것이다. 본 발명의 국소 제형은 또한 VEGF-C의 생성을 유발하고, 멜라닌 합성을 감소시키고, 에너지 및 세포 기능을 향상시킨다.
또한, 본 발명은 수성 추출에 의해 벨리스 페레니스 엘.(Bellis perennis L.) 및 선택적으로 히에라시움 필로셀라(Hieracium pilosella)의 성분들의 혼합물을 포함하는 허브 조성물의 신규한 제조 방법 및 본 발명의 방법에 의해 제조된 성분들의 혼합물을 포함하는 허브 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 눈 밑의 다크서클 및/또는 부은 눈의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 허브 조성물은 눈 밑의 다크서클 및/또는 부은 눈의 미용 치료 또는 예방을 위한 미용 제형에 또한 사용될 수 있다.
눈 밑의 다크서클은 일반적인 현상이다. 다크서클은 사람을 피곤하고 나이들게 보이게 하고 삶의 질에 중대한 영향을 줄 수 있다. 남성과 여성은 동일하게 영향을 받으며, 노화가 원인이 되는 역할을 하지만 다크 서클은 모든 연령대에서 나타난다.
다크서클의 병리생리학은 다인성(multifactorial)이며 상이한 생리학적 및 병리생리학적 프로세스 뿐만 아니라 환경적 자극이 관련될 수 있다. 따라서, 다크서클의 출현을 감소시키는데 있어서 다크서클의 형성을 유발하는 상이한 프로세스에 대하여 일반적인 원인을 찾는 것이 필수적이다. 노화와 관련된 요인들이 중요하고 다뤄질 필요가 있지만, 다크서클의 일일 변동의 배후의 프로세스가 최소한 중요하다.
하기에 제시된 바와 같이, 다양한 요인들이 다크서클의 시각적인 외관에 기여할 수 있으며, 이것은 피부의 반투명성(translucency) 증가, 피부 이완(skin laxity) 및 색소침착(pigmentation) 증가, 림프로(lymphatic drainage) 감소 및 혈액울혈(hemocongestion)과 같은 요인들을 포함할 수 있다.
눈 밑과 그 주위의 피부는 특히 얇다. 생물학적이며 햇빛에 의해 가속되는 노화 프로세스는 피부가 더 얇아지는데 중요한 역할을 하며, 결합 조직의 콜라겐 및 기타 성분들이 분해되어 피하 조직의 감소 및 파괴로 이어진다. 피부의 두께가 감소함에 따라, 피부는 점점 반투명해진다. 이것은 눈 밑의 피부에 대하여 특히 문제이며, 여기에서 본 발명자들은 피부 표면 바로 아래에 모세 혈관, 림프관 및 근육의 광대한 망(vast network)을 발견하였다. 결과적으로, 피부가 얇아지는 것은 다크서클의 출현에 두드러진 역할을 하는 요인인 어두운 외관을 유발한다.
노화로 인하여, 피부가 이완되고 중력이 아랫눈꺼풀을 아래쪽으로 당겨 음영효과(shadowing effect)를 유발하는데, 이것은 다크서클의 출현에 더욱 기여한다. 또한, 피부 이완의 증가로 인하여 피부가 늘어지게 되고 따라서 피부는 더 얇아지고 더욱 반투명해진다.
UV 광으로 인한 손상은 색소과다침착(hyperpigmentation)을 유발할 수 있다. 특히 광 피부형(skin phototype)이 높은 사람들은 종종 염증 후 색소과다침착이라 불리는 현상이 나타난다. 이것은 다크 서클의 출현에서 두드러진 역할을 할 수 있다.
다크서클의 외관에서의 색소과다침착 인자는 단순한 표피 현상이 아니다. 멜라닌 함유 멜라노좀(melanosome)이 대식세포에 완전히 에워싸져 소위 멜라노파지(melanophage)가 형성되는 피부 멜라닌 침착은 다크서클의 출현에 중요한 역할을하는 것으로 기술되어 있다.
림프관의 가장 중요한 기능은 체내의 간질성 영역(세포외 공간)에서 체액, 거대 분자 및 교질 삼투압(oncotic pressure)의 균형을 유지하는 것이다. 그것들은 과도한 조직액을 혈액 순환으로 다시 배출한다. 거대분자들과 세포들은 림프관으로 직접 들어갈 수 있다.
림프관의 수는 감소하고 노화 프로세스 뿐만 아니라 그에 따른 염증 프로세스 동안 점점 고투과성이 된다. 이것은 아랫눈꺼풀의 부종, 체액의 축적을 초래한다. 이 액체는 종종 자줏빛을 띠며 눈 밑의 피부의 색에 크게 영향을 줄 수 있다.
상기에서 언급한 바와 같이, 특히 노화와 관련된 다크서클의 병인학에서 또 다른 중요한 요인은 멜라노파지에서의 피부 멜라닌 침착이다. 피부 림프관은 피부의 밖으로 대식세포를 트래피킹(trafficking)하는데 매우 중요하다. 멜라노파지는 멜라닌을 함유하는 대식세포이며, 다크서클의 출현에서 피부 림프계의 중요성의 또 다른 예시이다.
눈 밑의 영역에서의 혈류는 완만하고 느리다. 혈류가 0으로 감소되는 혈액울혈은 눈 밑의 피부에서 종종 발생하는 현상이다. 산소화된 헤모글로빈은 붉은색을 띠며 피부에서는 분홍색을 띠는 색조를 생성한다. 대조적으로, 탈산소화된 헤모글로빈은 자줏빛을 띠고 더 푸르스름한 색조를 생성한다. 혈액울혈은 탈산소화된 헤모글로빈의 존재와 큰 관련이 있으며 다크서클의 출현에 크게 기여한다.
혈액울혈의 결과 뿐만 아니라 염증 및 노화 프로세스에 따라 혈관 투과성이 증가한다. 진피의 간질성 영역에서 누출된 적혈구가 파열되어 헤모글로빈이 방출된다. 헤모글로빈은 그의 헴기(heme group)를 신속하게 방출한다. 헴의 색상은 매우 어둡고 다크서클 출현에 크게 기여할 수 있다. 또한, 헴은 진피에서 다수의 유해한 반응을 유도할 수 있는 분자이며, 이들 중 다수는 다크서클의 형성 및 유지와 관련된다.
헴은 세포 손상, 특히 피부 혈액 미세혈관계 및 림프관 양자 모두의 상피 세포와 관련될 수 있다. 헴은 산화성 스트레스, 진피(콜라겐, 엘라스틴 등) 내의 세포외 기질의 분해를 유도하고, 염증 프로세스의 개시에 이르러 다크서클 형성의 병리생리학을 지원한다.
헴에 의해 개시되는 염증 프로세스는 혈액 및 림프관 양자 모두의 투과성을 더욱 증가시킨다. 따라서, 헴은 노화 관련 유형 및 급성 유형 양자 모두의 다크서클의 병인학에서 주요 기여 요인이며, 이것은 매일 외관이 변할 수 있는 유형이다.
변색을 동반하는 눈 밑의 붓기 또는 처짐(bagginess)은 또한 피부 표면 아래의 모세혈관으로부터의 누출에서 비정상적인 증가를 포함하는 다수의 병인학적 요인들을 갖는다. 눈 밑 부위의 피부 아래에 축적되는 액체는 부종을 유발하고, 이것은 처진 눈으로 종종 상대적으로 어두운 색으로 나타난다. 붓거나 또는 처진 눈은 미용적으로 허용되지 않는 것으로 인식되거나 치료적 개입이 필요한 정도로 존재할 수 있다. 이것은 특히 알레르기, 고초열 등과 관련이 있을 수 있다.
이러한 모세혈관 투과성의 증가에 대한 정확한 이유는 항상 알려져 있지 않으나 스트레스, 알레르기 반응, 신장 기능장애, 고혈압, 보습성(water retention), 카페인의 과도한 소비 및 수면 부족과 같은 몇몇의 요인들이 상기 문제와 관련되는 것으로 확인되었다. 본질적인 노화와 광손상도 또한 유사한 변화를 일으킬 수 있다.
초점을 끄는 것은 눈이므로, 미용적으로 허용되는 외관을 유지하기 위해 변색 및 붓거나 처진 눈을 막거나 감소시키는 것이 바람직하다.
사람들은 종종 눈 밑의 처짐을 제거하고 아랫눈꺼풀의 매끈함(smoothness)을 회복하기 위해 성형 수술에 의존한다. 성형 수술의 문제점은 비용이 많이 들고 매 수술 절차에 수반되는 마취 및 감염의 위험을 포함한다.
눈 밑의 피부에 적용하기 위한 화장품에는 아랫눈꺼풀을 편안하고 진정시키는 느낌을 주는 것을 단지 목적으로 하는, 식물 추출물과 같은 성분들을 포함한다. 이것은 단지 표면 자극을 경감시키며, 눈 밑의 부은 피부에 탄성과 탄력을 회복시키기 위해 피부의 미용적인 문제를 해결하지는 못한다.
따라서, (a) 눈 밑의 처짐 형성을 억제, (b) 눈 아래의 부은 피부에 대하여 부분적으로 또는 완전하게 매끈한 피부 윤곽을 복원, (c) 눈 밑의 다크서클을 최소화하여, 이에 의해 눈가 주위의 영역이 젊어보이는 외관으로 이어지도록 하는데 효과적인 제품에 대한 필요가 존재한다.
일반적으로 영국 데이지(English daisy) 또는 론 데이지(lawn daisy)로 알려진 벨리스 페레니스 엘.은 국화과(Asteraceae)에 속한다.
이는 관절증(arthrosis), 식욕감퇴 및 수면 장애와 같은 상이한 증상들을 치료하기 위한 동종요법(homeopathy)으로 널리 사용된다. 또한 벨리스 페레니스 엘.은 여드름, 습진, 치료중인 심한 상처 및 조직의 깊은 외상과 같은 피부에 관한 문제를 치료하기 위해 전통적으로 사용된다(예를 들어, H.A. Hoppe, Drogenkunde, Vol.1, Angiospermen, 8. Edt., 1975; Dr. F. Losch, Krauterbuch; G. Leibold, Moderne Naturheilpraxis, Bassermann Verlag, 1993; M. Lange-Ernst, S. Ernst, Lexikon der Heilpflanzen, Honos Verlag; and W.D. Storl, Heilkrauter und Zauberpflanzen, AT Verlag, 2. Edt., 2000. 참조).
최근 벨리스 페레니스 엘.은 약리학적 연구의 과제이고, 트리테르펜 글리코시드(triterpene glycosides)와 같은 특정 성분이 항진균성(antifungal) 및 항미생물성(antimicrobial)과 같은 넓은 약리학적 활성 프로파일, 항암성 및 허혈 후 신경보호 효과를 나타내는 것이 확인되었다 (예를 들어 DE　42　06　233; US 6,444,233; G. Bader et al., Pharmazie 1990 Jul; 45(8); P. Avato et al.; Planta Med 1997 Dec; 63(6); and C. Desevedavy et al.; Journal Nat Prod 1989 Jan-Feb; 52(1) 참조).
알프스민들레(mouse-ear hawkweed)로도 알려진 히에라시움 필로셀라(동의어: 필로셀라 오피시나룸(Pilosella officinarum))는 유럽과 북아시아에 서식하는 국화과의 데이지로 노란색 꽃이 피는 꽃식물이다. 이것은 레몬색의 단일 꽃차례(inflorescences)를 만든다. 이것은 타감작용(allelopathic) 식물이고, 대부분의 조팝나물(hawkweed) 종들과 마찬가지로 이 종은 매우 다양하며, 수십 종의 아종과 수백 가지의 품종과 종류의 종 복합체의 구성원이다.
히에라시움 필로셀라는 쿠마린과 유사한 화합물이며 브루셀라병(brucellosis)에 대한 공지된 항생제인, 움벨리페론(umbelliferone)을 함유할 뿐만 아니라 선스크린 로션에서 빈번하게 활성 화합물을 함유한다. 이 식물은 또한 강력한 이뇨제이며 셀룰라이트의 치료를 위하여, 즉, 루스쿠스 아쿨레아투스(Ruscus aculeatus), 카페인 토코페롤 니코티네이트, 마로니에(아에스쿨러스 히포카스타눔) 또는 캡사이신을 함유하는 제형에서 추가(보조) 성분으로서 제안/사용되었다(WO 2004/110396호, FR 2 729 856호, WO 2012/052685호).
EP 790 054호는 비정상적 색소침착과 관련된 피부 문제의 국소 치료용 조성물을 개시한다. 보다 구체적으로, 이 문헌은 눈 아래의 안면 피부의 변색 및 처짐을 치료하기 위하여, 적합한 비히클과 조합된 생효모 세포 유도체의 사용에 초점을 둔다.
US 5,204,105호는 눈 밑의 피부의 붓기를 감소시키고 식물 추출물 및 효모 추출물 및 이들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 눈 밑의 피부의 자극 감각 및 염증을 감소시키는 제제와 관련된다. 이 식물 추출물은 루스쿠스 아쿨레아투스(Ruscus aculeatus) (부처스 브룸), 히드로코틸(hydrocotyl), 아에스쿨러스 히포 카스타눔(Aesculus hippocastanum) (칠엽수), 카렌둘라 오피치날리스(Calendula officinalis) (카렌둘라), 하마멜리스 버지니아나 엘.(Hamamelis virginiana L.) (하마멜리스, 위치 하젤), 에퀴세툼 아르벤제 엘.(Equisetum arvense L.) (에퀴세툼, 쇠뜨기), 유프라시아(Euphrasia) (아이브라이트), 프루너스 페르시카(Prunus persica) (복숭아), 알케밀라 불가리스(Alchemilla vulgaris) (레이디스 맨틀), 헤데라 헬릭스(Hedera helix) (아이비), 마트리카리아 카모밀라(Matricaria chamomilla) (독일 캐모마일), 및 심피툼(Symphytum)(컴프리)을 포함할 수 있다.
발명의 요약
따라서, 헴과 같이 다크서클 및 붓기의 형성을 유도하는 생물학적 프로세스의 길목에 서있는 생리학적 이벤트에 초점을 맞춘 다크서클 및 또한 붓기를 효과적으로 감소시키는 조성물에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 특히 이러한 요구를 만족시키는 약제학적 및 미용 제형을 제공한다. 본 발명에 따른 제형은 눈 아래의 부은 피부를 감소시키고, 피부의 윤곽을 매끄럽게 하고, 눈 밑의 다크서클을 감소시킨다.
벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 유래된 성분들을 포함하는 본 발명에 따른 허브 조성물 및 국소 제형은 다크서클의 형성 및 유지에서의 가장 중요한 측면을 해결한다.
본 발명에 따른 허브 조성물은 헴옥시게나제 및 VEGF-C의 생성을 유도하고,자가포식을 활성화시키고, 세포 기능 및 에너지를 증가시킨다. 또한 멜라닌 합성을 감소시킨다. 이에 따라 다크서클의 외관, 그 색상 및 표면적이 줄어들어 눈 주위의 영역이 젊어보이게 한다.
도 1은 허브 조성물에 의한 케라티노사이트(keratinocytes)에 의한 HO-1 발현의 촉진을 나타낸다.
도 2는 허브 조성물에 의해 헴에 장기간 노출되었음에도 불구하고, HO-1 발현의 촉진을 나타낸다.
도 3은 허브 조성물에 의한 케라티노사이트의 대사 활성과 에너지 생성 양자 모두에서의 증가를 나타낸다.
도 4는 허브 조성물에 의한 자가포식의 촉진을 나타낸다.
도 5는 허브 조성물에 의해 헴 및 UV 방사선에 의해 스트레스를 받은 멜라닌 세포를 함유하는 표피 피부 모델에서의 멜라닌 생성의 감소를 나타낸다.
도 6은 허브 조성물에 의한 림프 내피세포에 의한 VEGF-C 생성의 증가를 나타낸다.
도 7은 TGF-β의 영향을 받는 허브 조성물에 의해 림프 내피세포에 의한 VEGF-C 생성의 증가를 나타낸다.
도 8은 허브 조성물이 다크서클의 표면적을 감소시키는데 있어서 플라시보 보다 우수한 성능을 보이는 것을 나타낸다(생체 내).
도 9는 허브 조성물이 플라시보 보다 다크서클의 표면적을 더 강하게 감소시키는 것을 유도함을 나타낸다. 56일 후, 12명의 지원자들에 대하여 얻은 결과는 하루에 2회 적용된 것이다(생체 내).
도 10은 허브 조성물이 플라시보 보다 다크서클의 색을 더 강하게 감소시키는 것을 유도함을 나타낸다. 56일 후, 12명의 지원자들에 대하여 얻은 결과는 하루에 2회 적용된 것이다(생체 내).
이미 언급한 바와 같이, 본 발명은 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라에서 유래한 성분들이 헴옥시게나제 및 VEGF-C의 생성을 상승작용적으로 유도하고,자가포식을 활성화시키고, 세포 기능 및 에너지를 증가시키고, 또한 멜라닌 합성을 감소시킨다는 예상치 못한 발견에 기초하였고, 이러한 것은 눈 밑의 다크서클 뿐만 아니라 붓기의 치료 및 예방에 대하여 이상적으로 적합하다.
따라서, 본 발명은 특히 다음을 제공한다:
1. 눈 밑의 다크서클(안와주위 다크서클(periorbital dark circles), 안와내 정맥울혈(intraorbital venous stasis)) 및/또는 부은 눈(puffy eyes)/ 붓기(puffiness)(안와주위 붓기 및/또는 안와주위 부종)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 벨리스 페레니스(Bellis perennis) 및 선택적으로 히에라시움 필로셀라(Hieracium pilosella)로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 포함하는, 약제학적 제형.
2. 눈 밑의 다크서클 및/또는 붓기는 유전, 알레르기, 수면박탈(sleep deprivation)/피로, 늦잠(oversleeping), 습진 (아토피 피부염), 접촉 피부염, 고초열(hay fever) /알레르기 비염, 스트레스, 피부가 얇아짐(thinning skin) 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 철분 결핍증 (빈혈 유무) 또는 (청소년) 혈색소침착증(hemochromatosis), 염증 반응의 빈혈과 같은 기타 철분 질환, 미세 손상(minor trauma), 울음, 라이프 스타일의 선택(life style choices), 체액저류(fluid retention), 과도한 햇빛 노출(excessive exposure to the sun), 눈을 비비고 긁는 것(rubbing and scratching of eyes) 및 투약(medication) 중 어느 하나에 의해 유발되는 것이고, 1에 따라 사용하기 위한, 약제학적 제형.
3. 눈 밑의 다크서클(안와주위 다크서클, 안와내 정맥울혈) 및/또는 부은 눈/ 붓기 (안와주위 붓기 및/또는 안와주위 부종)의 미용 치료 또는 예방용 미용 제형에 사용하기 위한 벨리스 페레니스 및 선택적으로 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 포함하는 조성물의 용도.
4. 3에 있어서, 눈 밑의 다크서클 및/또는 붓기는 피부가 얇아짐 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 라이프 스타일의 선택, 체액저류, 및 라이프 스타일 및 생활 상태에 의한 일주기리듬(circadian rhythm)의 영향 중 어느 하나에 의해 유발되는 것인, 용도.
5. 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물을 포함하는, 허브 조성물.
6. 5에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 1:1 내지 9:1, 1:1 내지 3:1, 1:1 내지 5:2, 1:1 내지 2:1 또는 1:1 내지 3:1 (w:w), 바람직하게는 1:1 또는 3:1의 비로 존재하는, 허브 조성물.
7. 5에 있어서, 대략 pH 3 내지 7.5 사이, 바람직하게는 대략 pH 4.0 내지 6.5 사이의 pH-값을 갖는, 허브 조성물.
이와 관련하여, 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 허브 조성물은 또한 대략 pH 3 내지 7.5 사이, 바람직하게는 대략 pH 4.0 내지 6.5 사이의 pH-값을 갖는다는 것이 주목된다.
8. 성분들의 혼합물이 알코올성, 글리콜(glycolic) 또는 수성 추출물인, 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 제형, 조성물 또는 용도.
9. 성분들의 혼합물이 착즙(press juices) (식물 생즙: fresh plant juices)인, 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 제형, 조성물 또는 용도.
10. 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물이 조합되어 제조되거나 개별적으로 제조되는, 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 제형, 조성물 또는 용도.
이와 관련하여, 바람직한 구체예에서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 개별적으로 제조되고 나중에 바람직하게는 상기 6에 기재된 비로 조합되어 제조되는 것에 유의한다.
11. 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물 또는 상기 활성제 중 하나 이상이 발효를 겪는, 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 제형, 조성물 또는 용도.
12. 11에 있어서, 상기 발효는 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박터(Bifidobacter) 또는 락토코커스(Lactococcus) 발효인, 제형, 조성물 또는 용도.
13. 약제학적 또는 미용 제형에 사용하기 위한 5 내지 12 중 어느 하나에 따른 조성물.
14. 국소 적용(topical application)을 위한 1 내지 4 또는 13 중 어느 하나에 따른 약제학적, 미용 제형 또는 용도.
15. 상기 제형이 크림, 연고, 에멀젼(밀크), 토닉(로션), 스틱, 분산물(dispersion), 계면활성제 클렌저(surfactant cleanser) 함유 제형, 용액, 미셀라 워터(micellar water), 젤, 마스크, 모이스트 티슈 패드(moist tissue pad) 또는 모이스트 티슈 마스크(moist tissue mask)인, 14에 따른 구체예.
16. 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 5 내지 15 중 어느 하나에 따른 구체예.
17. 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 특히 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 5 내지 15 중 어느 하나에 따른 구체예.
본 발명에 따른 허브 조성물 및 이의 제조
본 발명에 따른 식물들로부터 수득된 성분들의 혼합물을 포함하는 허브 조성물.
상기 성분들은 벨리스 페레니스 및 선택적으로 히에라시움 필로셀라의 생것의(fresh) 또는 건조된 식물 재료로부터 얻어진다.
바람직한 구체예에서, 허브 조성물은 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물을 포함한다.
벨리스 페레니스
벨리스 페레니스로부터 수득된 성분들의 혼합물은 꽃 머리(flower heads), 식물 전체 또는 식물의 지상부(aerial parts)와 같은 생것의 또는 건조된 식물 재료로부터 제조될 수 있다. 상기 식물 재료는 제분되거나(milled), 분쇄하거나(comminuted) 또는 갈지 않은(unground)/끊어지지 않은(unbroken) 상태로 사용될 수 있다.
식물의 건조된 지상부 또는 벨리스 페레니스의 건조된 꽃 머리를 사용하는 것이 바람직하다. 벨리스 페레니스의 건조되고 제분된 꽃 머리를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
히에라시움 필로셀라
히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 꽃 머리, 식물 전체 또는 식물의 지상부와 같은 생것의 또는 건조된 식물 재료로부터 제조될 수 있다. 상기 식물 재료는 제분되거나, 분쇄하거나 또는 갈지 않은/끊어지지 않은 상태로 사용될 수 있다.
식물의 건조된 지상부 또는 히에라시움 필로셀라의 건조된 꽃 머리를 사용하는 것이 바람직하다. 히에라시움 필로셀라의 건조되고 제분된 지상부를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 각각 수득된 성분들의 혼합물은 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서, 방법은 용매 추출을 포함하지만, 또한 유압 프레스(예를 들어, 수직 프레싱 레이어를 구비한 표준 유압식 콜드-프레스 기술), 롤 밀(roll mills) 또는 이중 스크류 착즙기(double screw juicers)를 사용하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 생것의 식물 재료로부터 수득된(차가운) 착즙(생즙)과 같은 용매 추출 이외의 수단을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들은 동일한 유형의 공정, 바람직하게는 양자 모두 용매 추출에 의해 수득된다.
용매 추출
본 발명에 따라, 달이기(decoction), 침지(digestion), 여과(percolation), 속슬레 추출(soxlethtation), 우려내기(maceration) 또는 기술분야의 당업자에게 알려진 임의의 다른 적합한 추출 방법에 의해 얻어진 임의의 벨리스 페레니스 엘. 및 히에라시움 필로셀라의 추출물이 사용될 수 있다.
추출 매질
적합한 추출 매질 및 용매는 물, 수성 완충액(예컨대 PBS 또는 시트레이트 완충액), 글리콜 또는 글리콜-물 혼합물, 알콜 또는 알콜-물 혼합물(예를 들면, 90:10 또는 50:50), 글리세린 또는 글리세린-물 혼합물이다.
바람직한 추출 매질/용매는 물 또는 수성 완충액, 에탄올 또는 에탄올-물 혼합물, 및 메탄올 또는 메탄올-물 혼합물이다. 또한, 추가로 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜과 같은 글리콜 또는 바람직하게 5 내지 60%의 물 함량을 갖는 이의 물 혼합물로 추출함으로써 얻어진 추출물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 시트레이트 완충액 pH 5.0을 사용하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직한 구체예에서, 쇠렌센(Sorensen)에 따른 소듐-시트레이트 완충액(0.1M 디소듐 시트레이트 및 0.1N HCl을 함유하고, pH 1.2 내지 5.0 사이, 바람직하게는 2.0 내지 5.0 사이, 가장 바람직하게는 pH 3.0을 갖는 완충액)이 사용된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 쇠렌센에 따른 인산염 완충액(0.06M 포타슘 포스페이트 및 0.06M 디소듐 포스페이트, pH 범위 5 내지 8, 바람직하게는 pH 5)이 사용된다.
더욱 더 바람직한 구체예에서, 0.1 M 시트르산 일수화물(C6H8O7xH2O) 및 pH 5.0의 0.1 M 시트르산 삼나트륨 이수화물 용액을 갖는 쇠렌센에 따른 시트르산나트륨 완충액이 사용된다.
약물 및 추출 매질의 비율
약물과 추출 매질(용매) 사이의 비율은 1:100 (1%　w/w) 내지 20:100 (20% w/w), 1:100 (1% w/w) 내지 50:100 (50% w/w)이고, 바람직하게는 3:100 내지 10:100 또는 3:100 내지 30:100이고, 더욱 바람직하게는 5:100 내지 10:100 또는 5:100 내지 7:100이다.
약물과 추출 매질 사이의 비율이 5:100 내지 10:100 사이이고, 바람직하게는 5:100 내지 7:100 사이이다.
허브 조성물 중의 성분 비율
본 발명에 따르면, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 허브 조성물 중에서 1:1 내지 1:9, 바람직하게는 1:1 내지 3:1 또는 1:1 내지 5:2로, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 2:1 또는 1:1 내지 3:1의 범위에서의 비(벨리스:히에라시움)로 존재하며, 활성 및/또는 안정성과 관련하여 가장 바람직한 것은 1:1 및 3:1이다.
최종 허브 조성물의 pH 값
본 발명의 허브 조성물은 대략 pH 3 내지 pH 7 사이, 바람직하게는 pH 4.0 내지 pH 6.5 사이의 pH-값을 갖는다.
상기 언급된 바와 같이, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물을 포함하는 본 발명에 따른 허브 조성물은 각각의 식물로부터 개별적인 제조에 의해(즉, 각각의 식물로부터 개별적으로 성분들을 수득하고, 이후에 수득한 성분들의 혼합물을 조합하는 것) 또는 출발 식물의 혼합물로부터 공동으로 성분들의 혼합물을 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 벨리스 페레니스 엘.의 수성 추출물의 제조 방법 및 그 방법에 의해 수득된 추출물을 제공하는 것이다.
벨리스 페레니스로부터 수득된 성분들의 혼합물은 즉, EP 1 737 538호에 개시된 공정 및 방법에 따라 수득될 수 있다.
본 발명에 따르면, 추출 시간 및 온도는 추출 매질에 따라 달라질 수 있으며, 특히 1시간 내지 10일 동안의 추출 시간일 수 있다. 보다 구체적으로, 1시간 내지 24시간 사이, 2시간 내지 8시간 사이, 1시간 내지 4시간 사이 또는 2시간 내지 4시간 사이의 시간인 것이 바람직하다.
온도는 20℃ 내지 100℃ 사이, 바람직하게는 25℃ 내지 85℃ 사이 또는 25 ℃ 내지 60℃ 사이의 범위일 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라는 상기 기재된 쇠렌센 시트레이트 완충액과 같은 시트레이트 완충액 pH 5.0로 개별적으로 추출된다.
예시 공정
벨리스 페레니스(특히 벨리스 페레니스의 건조된 꽃 머리)를 60℃의 온도에서 4 내지 8 시간 동안 시트레이트 완충액 pH 5.0으로 추출하여, 이에 따라 약물(즉, 식물): 추출 매질의 비율이 7:100 (7%) 내지 10:100 (10%)인 것이 특히 바람직하다. 추출 후, 식물 재료는 예를 들어 디캔터 CA 22(Westfalia Seperator AG)에 의해 액상으로부터 분리되었다.
또한, 히에라시움 필로셀라(특히 식물의 건조된 전체 지상부)가 25℃ 내지 60℃의 온도에서 2 내지 4 시간 동안 시트레이트 완충액 pH 5.0으로 추출하여, 이에 따라 약물: 추출 매질의 비율이 5:100 (5%) 내지 7:100 (7%)인 것이 특히 바람직하다. 그 다음, 조추출물(crude extract)을 한외여과(ultrafiltration) (MW 컷오프: 100 kDa)로 분별하였고 < 100 kDa 분획을 수득하였다.
<100 kDa 분획은 본 발명에 따른 비율로 벨리스 페레니스로부터 수득된 성분들의 혼합물과 이것을 조합함으로써 허브 조성물을 제조하는데 사용된다.
허브 조성물의 보존
본 발명에 따른 허브 조성물은 소듐 데하이드로아세테이트, 2-히드록시벤조산, 1-페닐-1-프로판올, Dermosoft® 700B(레불린산; 소듐 레불리네이트; 글리세린 및 물의 혼합물), 페네틸 알코올 또는 벤조산나트륨과 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 보존제를 각각 0.02% (w/w), 0.2% 0.3% (w/w), 0.5% (w/w) 0.85% (w/w) 및 0.5% (w/w)와 같이 당업계에서 통상적으로 공지된 농도로 첨가함으로써 편리하게 보존할 수 있다.
소듐 데하이드로아세테이트 및/또는 벤조산나트륨의 사용이 특히 바람직하고, 여기서 0.2% 내지 0.5% (w/w) 범위의 농도가 바람직하다.
발효에 의한 허브 조성물의 안정화
본 발명의 추가의 구체예에서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물 또는 허브 조성물 중 하나 이상이 선택적으로 발효를 겪을 수 있다.
이러한 수득된 허브 조성물은 향상된 엔도텔린-1 활성과 같은, 향상된 안정성 및 활성을 나타낼 수 있다.
상기 발효는 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박터(Bifidobacter) 또는 락토코커스(Lactococcus) 발효인 것이 바람직하다.
이를 위해 다음과 같은 아종(subspecies)이 바람직하다:
비피도박터 속 롱검(Bifidobacter sp. longum), 락토코커스 속 락티스(Lactococcus sp. Lactis) 및 락토바실러스 속 헬베티쿠스(Lactobacillus sp. Helveticus).
본 발명에 따른 발효를 위하여, 선택된 박테리아를 먼저 영양 배지에서 배양하여 접종원을 수득하고, 이어서 이것을 벨리스 페레니스 및/또는 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 액체 혼합물 또는 허브 조성물에 첨가하였다.
발효는 대략 32 내지 37℃의 온도에서 대략 24 내지 48 시간 동안 혐기성 조건 하에서 수행된다.
발효는 85℃에서 대략 45분 동안 박테리아의 열불활성화(heat inactivation)와 같은 저온살균(pasteurization)에 의한 박테리아의 불활성화에 의해 중단된다.
다음의 과정은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다.
예시 발효 공정
락토코커스 속은 하기 조성을 갖는 영양 배지에서 배양되었다:
Figure 112020020309022-pct00001
미량 원소 용액:
Figure 112020020309022-pct00002
벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라의 추출물은 (예를 들어) 물 중에서 10% 건조된 약물을 95℃에서 1시간 동안 또는 상기 방법에 따라 조합 추출 또는 개별 추출, 바람직하게는 조합 추출에 의해 제조하였다.
바이오매스를 분리하였고 액상을 박테리아의 영양 배지로 사용하였다. 추가의 구체예에서, 추출 후 바이오매스 및 액상을 분리하지 않고 수득된 현탁액을 박테리아의 영양 배지로 사용하였다.
혐기성 조건 하에서 발효는 락토바실러스 접종원을 사용하여 36℃에서 48 시간 동안 수행되었다. 이 시간 후, 발효는 박테리아의 열불활성화(85℃에서 45 분)에 의해 완료되었다.
허브 조성물의 특성화
LC- HRMS에 의한 허브 조성물의 특성화
그의 성분들에 의한 본 발명의 허브 조성물의 정성적 특성화는 액체 크로마토 그래피-고분해능 질량 분석법(LC-HRMS)에 의해 수행되었다.
요컨대, 본 발명의 허브 조성물을 물로 희석하고 Orbitrap Fusion 질량 분석기(Thermo Scientific)에 연결된 역상 모세관 액체 크로마토그래피 시스템(Dionex Ultimate 3,000 NCS-3500RS Nano, Thermo Scientific)으로 분석하였다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 허브 조성물(예컨대, F111)은 아래의 표 1에 나타낸 바와 같은 하기 성분들을 포함한다:
본 발명의 허브 조성물의 바람직한 정성적 조성물
화합물/성분 질량 [M+H] + 본 발명에 따른 허브조성물
클로로겐산 353.0867 x
안토시아니딘류
시아니딘 3-말로닐글루코시드 535.1082 x
시아니딘 3-글루쿠로닐글루코시드
플라보노이드류
아피제닌헥소사이드 433.1129 x
아피제닌글루쿠로니드 447.0922 x
아피제닌메틸글루쿠로니드 461.1078 x
캠퍼롤헥소사이드 449.1078 x
퀘르세틴헥소사이드 465.1027 x
아이소람네틴헥소사이드 479.1184 x
아피제닌글루코시드 489.1027 x
아이소람네틴글루쿠로니드 493.0977 x
아이소람네틴글루코시드 565.1188 x
아이소람네틴 x
사포닌류
페레니소사이드 III, IV, V, VI 1163.5844 x
페레니소사이드 XII 1121.5738 x
페레니소사이드 XIII 1207.6106 x
페레니소사이드 XIV 1283.6266 x
페레니소사이드 XV 1369.6634 x
페레니소사이드 XVIII & XIX 1105.5789 x
데스아실-페레니소사이드 I, II & III 959.5210 x
데스아실-페레니소사이드 VIII & IX 1105.5789 x
데스아실-페레니소사이드 X & XI 1283.6266 x
하기 표 2에 나타낸 사포닌 화합물은 본 발명에 따른 허브 조성물의 선택적인 성분이다:
본 발명의 약초 조성물의 선택적 성분
화합물/성분 질량 [M+H] +
사포닌류
벨리시소사이드류(Bellisisosides) C & E 1307.6630
벨리시소사이드 D 1349.6736
페레니소사이드 I & II 1043.5421
페레니소사이드 VII 1205.5950
페레니소사이드 VIII & IX 1189.6000
페레니소사이드 X & XI 1367.6478
페레니소사이드 XVI 1325.6372
페레니사포닌 A 1159.5895
페레니사포닌류 G; H 1305.6474
본 발명의 허브 조성물의 내용물의 건조 함량
본 발명의 허브 조성물은 약 3.5% 내지 5.5%, 바람직하게는 약 4%의 건조 함량(완충제 및 보존제 포함)을 특징으로 한다. 건조 수분 함량은 Official Collection, §35 LMBG (식품 및 소비재에 관한 독일 법률) L 02.06-2 (EC)에 따라 수분 함량을 측정하기 위해 수정된 공식 방법으로 측정되었다.
벨리스 페레니스로부터 수득된 성분들의 개별 혼합물(즉, 히에라시움 필로셀 라의 성분과 조합 전)은 약 4.3 내지 5.3%, 바람직하게는 약 4.7%의 건조 함량(완충제 및 보존제 포함)을 특징으로 한다.
히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 개별 혼합물(즉, 벨리스 페레니 스의 성분과 조합 전)은 약 3.3 내지 4.3%, 바람직하게는 약 3.7%의 건조 함량(완충제 및 보존제 포함)을 특징으로 한다.
특히 바람직한 구체예
본 발명에 따른 허브 조성물의 바람직한 구체예는 본 출원에서 "F111"(INCI 명: 히에라시움 필로셀라 (조팝나물) 추출물, 벨리스 페레니스 (데이지) 꽃 추출물)으로 지칭된다.
이 바람직한 구체예는 상기 기재된 추출 방법을 사용하여 pH가 5.0인 쇠렌센(0.1 M 시트르산 일수화물 및 0.1 M 시트르산 삼나트륨 탈수물)에 따른 시트레이트 완충액으로 개별 추출함으로써 제조된다.
이 허브 조성물은 4.0 내지 6.5의 pH 범위를 나타내며, 바람직하게는 당업계에서 통상적으로 사용되는 농도에서 소듐 데하이드로아세테이트 및/또는 벤조산나트륨과 같은 보존제로 보존될 수 있다. 그것은 바람직하게는 총 제형의 총 중량의 3　-　5% (w/w)의 농도로 약제학적/미용 조성물/제형에 포함될 수 있다.
적응증(INDICATIONS)
치료적 적용
본 발명에 따른 약제학적 제형은 눈 밑의 다크서클 (안와주위 다크서클, 안와주위 색소과다침착, 안와내 정맥울혈) 및/또는 부은 눈/붓기 (안와주위 붓기 및/또는 안와주위 부종)의 치료하거나 또는 예방하기 위한 치료학적 방법에서 사용될 수 있다.
눈 밑의 다크서클 및/또는 붓기는 유전, 알레르기, 수면박탈/피로, 늦잠, 습진 (아토피 피부염), 접촉 피부염, 고초열/알레르기 비염, 스트레스, 피부가 얇아짐 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 철분 결핍증, 미세 손상, 울음, 라이프 스타일의 선택, 체액저류, 피부 색소침착 이상(skin pigmentation abnormalities) (특히 흑인 및 아시아인), 과도한 햇빛 노출, 눈을 비비고 긁는 것 및 투약 중 어느 하나에 의해 유발될 수 있다.
미용적 적용
본 발명에 따른 미용 제형은 눈 밑의 다크서클 및/또는 부은 눈을 치료하거나 또는 예방하기 위한 미용적 방법에서 사용될 수 있다.
눈 밑의 다크서클 및/또는 붓기는 유전, 알레르기, 수면박탈/피로, 늦잠, 습진 (아토피 피부염), 접촉 피부염, 고초열/알레르기 비염, 스트레스, 피부가 얇아짐 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 철분 결핍증, 미세 손상, 울음, 라이프 스타일의 선택, 체액저류, 피부 색소침착 이상(특히 흑인 및 아시아인), 과도한 햇빛 노출, 눈을 비비고 긁는 것 및 투약 중 어느 하나에 의해 유발될 수 있다.
미용 제형에 대한 바람직한 적응증은 눈 밑의 다크서클 및 붓기가 피부가 얇아짐 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 라이프 스타일의 선택, 체액저류, 피부 색소침착 이상(특히 흑인 및 아시아인), 라이프 스타일 및 생활 상태에 의한 일주기리듬의 영향에 의해 유발되는 것이다.
다른 바람직한 미용 적응증은 눈 밑의 다크서클 및 붓기가 수면박탈/피로, 늦잠, 과도한 햇빛 노출에 의해 유발되는 것이다.
본 발명에 따른 식물의 성분들의 혼합물을 포함하는 조성물의 테스트(본 발명에 따른 허브 조성물)
효능 연구 - 시험관 내 분석
하기 연구는 보존제 없이 본 발명에 따른 허브 조성물, 이하 "F111"로 수행되었다.
"F111"은 다음과 같이 특징지어질 수 있다:
Figure 112020020309022-pct00003
분석 데이터
Figure 112020020309022-pct00004
실시예 :
달리 기술하지 않으면, 세포 기반 분석의 데이터는 DAPI 염색에 의해 수득 된 세포 수로 정규화되었다.
1. 헴옥시게나제 (HO-1)
헴(Heme)은 헴옥시게나제(HO-1)에 의해 분해된다. HO-1은 산화 스트레스에 대한 피부의 방어 메커니즘에 강하게 관여하는 효소이다. 헴은 HO-1에 의해 분해되어 빌리베르딘을 얻고, 빌리베르딘은 빌리베르딘 환원효소에 의해 빌리루빈으로 더 분해될 수 있다. 헴은 진한색이며 빌리베르딘은 다소 녹색을 띠고 빌리루빈은 황색을 띤다.
HO-1은 예를 들어, 케라티노사이트에 의해 유도가능하고 생성된다. 따라서, 케라티노사이트에서 HO-1을 유도하는 것은 헴의 분해를 가속화하기 위한 흥미로운 접근법이다. 피부색에 대한 상기 언급된 효과뿐 아니라, 헴의 분해는 전술한 바와 같이 헴에 의해 유도된 유해한 과정의 진행을 중지시키는데 매우 중요하다.
방법
인간 케라티노사이트(HaCaT)를 테스트 화합물(각각, PBS 및 F111)로 48시간 동안 처리하였다. HO-1의 측정은 ELISA(R&D Systems, Inc.; KCB3776)에 의해 수행되었다. 상대 형광 단위는 540　nm (ex.)/600 nm (em.)에서 측정되었다. 비-처리 세포들은 100%로 설정되었다.
결과
상이한 농도에서, F111은 불멸화된 케라티노사이트(HaCaT)에 의한 HO-1의 생성을 강력하게 촉진한다(도 1). 이것은 F111이 헴 분해를 촉진하고 다크서클의 형성에 대해 작용하는 가장 중요한 프로세스 중 하나를 지원함을 나타낸다.
2. 헴 및 HO-1 발현
헴은 산화 및 염증을 유발한다. 따라서 헴의 존재는 피부 세포 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 케라티노사이트는 HO-1을 생성하는 능력을 가지고 있고, 헴에 노출될 수 있기 때문에, 케라티노사이트에 의한 HO-1 생성에 대한 헴의 효과가 부정적인 영향을 받지 않는지 확인하는 것이 중요하다.
방법
인간 케라티노사이트(HaCaT)를 F111로 24 시간 동안 전처리하였다. 헴(5 μM)을 상이한 기간 동안 첨가하였다. HO-1의 측정은 ELISA (R&D Systems, Inc.; KCB3776)에 의해 수행되었다. 상대 형광 단위는 540 nm (ex.)/600 nm (em.)에서 측정되었다. 비-처리 세포들은 100%로 설정되었다.
결과
불멸화된 케라티노사이트(HaCaT) 세포의 헴 처리는 처음에는 HO-1의 생성을 증가를 유도하지만, 헴에 대한 장기간 노출(48 시간)은 HO-1 생성의 분명한 감소를 유도한다(도 2). 헴은 염증 및 산화를 유발하기 때문에, 이것은 세포가 장기간 스트레스를 받는 결과에 노출된 것과 같을 수 있다. F111은 세포가 헴이 있음을 다룰 수 있게하여, 헴에 장기간 노출된 후 HO-1의 생성을 증가시키는 것을 유도한다. 이것은 처리되지 않은 대조 세포와는 반대이다. 이 실험은 장기간의 헴 노출이 피부 세포에 유해한 영향을 미칠 수 있는 다크서클에서의 생체 내 상황을 모방하며, F111은 이러한 효과를 효과적으로 보상할 수 있음을 나타낸다.
상승작용 효과의 입증을 위한 헴옥시게나제 1 (HO-1) 분석
본 발명의 발명자들은 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라 (예컨대 F111)로부터 수득한 조합된 성분들에 의해 제공되는 상승작용 효과를 입증하기 위해 벨 리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라의 개별 추출물에 의해 제공되는 효과와 비교함으로써 헴옥시게나제 1(HO-1) 분석을 수행하였다.
비록 생성된 액상이 조합되지 않았지만, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라의 개별 추출물을 본 발명에 따른 조성물에 대해 상기 기재된 방법에 따라 쇠렌센 시트레이트 완충액 pH 5.0으로 제조하였다.
방법
인간 케라티노사이트(HaCaT)를 히에라시움 필로셀라 추출물 또는 벨리스 페레니스 추출물 또는 F111로 24시간 동안 전처리하였다. 헴(5 μM)을 상이한 기간 동안 첨가하였다. HO-1의 측정은 DuoSet®IC 총 헴옥시게나제 1 ELISA (R&D Systems, Inc.; DYC3776-2)에 의해 수행되었다. 450 nm (ex.)/570 nm (em.)에서 흡광도를 측정하였다.
비-처리 세포들은 100%로 설정되었다.
결과
상승작용 효과는 헴 노출 후 인간 케라티노사이트에 대한 HO-1의 발현을 촉진한다(아래 표 3 참조).
케라티노사이트 중에서 HO-1의 기저 발현은 저농도의 히에라시움 필로셀라로 처리함으로써 유도될 수 없었다.
HO-1의 뚜렷한 발현은 모든 농도에서 벨리스 페레니스 추출물을 적용한 후에 관찰될 수 있었다.
F111로의 처리는 훨씬 더 높은 HO-1 발현을 유도하여, 상승작용 효과를 나타내었다.
이 효과는 손상된 헴이 있을 때, 특히 48시간에서 더욱 두드러진다.
인간 케라티노사이트에서 HO-1의 발현을 촉진하는 F111의 상승작용 효과
　 　 HO-1 헴 ( Hemin) 없음
HO-1 24h 헴 		HO-1 48h 헴
　 　%w/w 평균 SD %CV 평균 SD %CV 평균 SD %CV
대조군 　PBS 100.0 10.6 10.6 161.3 9.7 6.0 164.4 25.1 13.3
히에라시움 필로셀라 0.25% 93.5 11.5 12.3 127.8 12.1 9.5 189.7 9.6 3.9
벨리스 페레니스 0.25% 237.6 9.5 4.0 272.8 23.1 8.5 470.1 25.6 5.4
F111 0.25% 248.2 12.4 5.0 338.2 6.3 2.2 690.6 42.8 7.7
히에라시움 필로셀라 0.50% 100.6 8.9 8.9 126.6 9.6 7.6 223.5 21.4 8.0
벨리스 페레니스 0.50% 248.1 7.3 2.9 271.7 10.8 4.0 493.4 27.9 5.7
F111 0.50% 282.6 16.6 6.4 395.9 18.8 6.1 742.0 13.8 2.1
히에라시움 필로셀라 0.75% 120.4 3.4 2.8 158.3 4.5 2.8 233.5 13.4 5.0
벨리스 페레니스 0.75% 304.8 7.5 2.5 337.4 3.1 0.9 603.0 34.3 5.7
F111 0.75% 317.5 8.1 2.5 516.1 3.5 1.0 842.1 58.6 10.6
3. 세포 에너지와 대사 전환(metabolic turnover)
표피로부터의 케라티노사이트인 피부 세포의 기능은 특히 노화 및 염증성 환경하에서 고통받는다. 케라티노사이트는 세포 신호 전달에서 필수적인 역할을 한다. 그것으로 그들은 더멀 컴파트먼트(dermal compartment), 세포외 기질(콜라겐 등)을 찾는 피부의 영역과 혈액 및 림프 혈관을 향한 세포 신호 전달의 기초를 나타낸다. 케라티노사이트 기능성 상실은 더멀 컴파트먼트에서의 구조에 부정적인 영향을 줄 수 있으므로 해결해야 한다.
방법
인간 케라티노사이트 (HaCaT)를 F111로 24시간 동안 전처리하였다. ATP의 측정은 발광 아데노신 트리포스페이트 검출 분석(Packard Instrument Company, Inc.; 6016541)에 의해 수행되었다. 루미네선스 측정장비(Spectramax Paradigm, Molecular Devices, LLC.)로 발광을 측정하였다. 테트라졸륨염(MTT) 분석에 의해 대사 활성을 측정하였다. 570nm에서 마이크로플레이트 리더(Spectramax Paradigm, Molecular Devices, LLC.)에서 흡광도를 측정하였다. 비-처리 세포는 대조군으로서 작용하였고 100%로 설정되었다.
결과
0.5% 및 1.0% 양자 모두에서 F111은 불멸화된 케라티노사이트(HaCaT)에 의한 대사 활성 및 ATP(에너지) 생성을 증가시킨다(도 3). 따라서 F111은 이들 세포에 긍정적인 영향을 나타내고 기능과 건강을 향상시킨다. 여기에서 얻은 결과들의 적어도 일부는 아래에 설명된 자가포식에 대한 F111의 영향으로 인한 것 일 수 있다. 다크서클의 주요 특징 중 하나는 세포 스트레스이며, 이것은 세포 기능에 대하여 중대한 영향을 줄 수 있다. 이 실험의 결과는 F111이 이 스트레스에 대한 보상으로 피부 세포를 지원한다는 것을 나타낸다.
4. 자가포식
자가포식은 세포가 오래된 기능장애 세포기관 및 단백질 응집체를 재활용할 수 있는 과정이다. 이러한 '세포 폐기물'의 축적은 세포 노화의 중요한 특징이다. 그러므로, 자가포식의 유도는 세포의 장수(cellular longevity) 및 기능성을 증가시키는 합리적인 노화 방지 접근법이다.
자가 포식은 다크서클과 관련하여 또 다른 중요한 역할을 한다. 그것은 케라티노사이트가 멜라닌-함유 멜라노좀을 분해하는 과정이다. 이 역할에서, 자가포식은 피부색 조절에 중요한 결정 인자로 기술되며, 따라서 자가포식의 유도는 피부를 밝게하는 합리적인 접근법이다.
방법
인간 케라티노사이트(HaCaT)를 F111로 24시간 동안 전처리하였다. 세포를 2 μM 클로로퀸(자가포식 플럭스의 억제)으로 처리하였다. 세포를 F111 유무로 처리하여 48시간 동안 추가로 배양하였다. LC3B의 측정은 LC3B (D11) XP® 토끼 mA (New England Biolabs, Inc.)를 사용하여 ELISA에 의해 수행되었다. 검출 항체는 항-토끼 IgG (H+L), F(ab')2 단편 (Alexa®488) (New England Biolabs, Inc.)이었다. 형광 판독기(Spectramax Paradigm, Molecular Devices, LLC.)에서 485nm(여기) 및 535nm(방출)에서 형광을 측정하였다.
결과
0.5% 및 1.0% 양자 모두에서 F111은 불멸화된 케라티노사이트(HaCaT)에서 자가포식을 강하게 유도한다(도 4). 이것은 세포 안티-에이징 프로세스를 강력하게 지원하고 세포 기능을 향상시킬 수 있음을 나타낸다(위에서 입증된 바와 같음). 이러한 활성으로 F111은 멜라노좀을 분해하는 세포 프로세스를 지원하여 피부 라이트닝 활성을 유발한다.
5. 헴 및 UV 방사선의 영향 하에서의 멜라닌생성
노화와 관련되거나 염증 과정 양자 모두에 따른 색소침착은 다크서클의 출현에 중요한 역할을 한다. 따라서 이 현상에 대한 유효 성분의 효과를 보다 자세히 연구하는 것이 적절하다. 염증 및 산화를 유발하고, 다크서클 형성과 관련된 과정의 뒤에서‘모터(motor)’로서 중요한 역할을 하는 헴은, 특히 다크서클과 관련된 멜라닌생성의 유도인자로 간주될 수 있다. 분명하게, UV 방사선은 또한 멜라닌생성의 중요한 유도인자이기도 하다. 헴과 마찬가지로, UV 광선은 피부의 염증 및 산화 과정을 유발한다. 따라서, 헴 및 UV 방사선과 함께 헴을 치료하는 것이 멜라닌합성에 영향을 미치는지 여부 및 유효 성분이 이것을 감소시킬 수 있는지 여부를 연구하는 것은 흥미롭다.
방법
1주차: 멜라노사이트(epiCS-M, CellSystems GmbH)와 인간 표피 등가물을 기저측부 상에 10 μM 헴으로 1주일 동안 처리하였다. 일부 피부 모델에 0.3J/cm² UVA + 0.03J/cm²UVB를 매일 1회 조사하였다.
2주차: 헴 처리 및 조사를 중단하고 모델을 물(대조군) 또는 3%의 F111(수중) 중 하나로 정단부(apical)를 7일 동안 처리하였다. 피부 모델의 멜라닌 함량을 추출하고 광도법에 의해 정량화하였다.
결과
헴에 노출된 멜라노사이트를 갖는 인간의 표피 등가물은 멜라닌 생성 증가를 분명하게 나타낸다. 이 설정에서, F111을 사용한 처리는 멜라닌생성이 분명하게 감소함을 나타낸다(도 5). 헴 및 UV 방사선 양자 모두에 대한 이들 표피 피부 등가물의 노출은 멜라닌생성의 추가적인 증가를 나타낸다. 여기서, F111으로의 처리는 헴에만 노출된 것보다 훨씬 더 큰 멜라닌생성의 감소를 나타낸다. 이러한 결과는 F111이 다크서클의 형성 및 유지와 매우 관련이 있는 상황하에서 멜라닌 생성을 감소시킨다는 것을 분명하게 증명한다.
6. VEGF -C, 림프 내피세포 및 케라티노사이트
VEGF-C는 기능성 림프관의 생성을 촉진하는 성장 인자이다. 이들은 전술한 바와 같이 다크서클의 병인학에서 매우 중요하다. 따라서 VEGF-C 생성 유도는 다크서클과의 싸움에서 매우 중요하다. 눈 영역에서 유체의 축적은 비교적 빠르게 일어난다. 이 유체에는 세포, 이온 및 거대분자, 구체적으로 단백질이 포함되어 있다. 이온은 삼투압을 유발하는 반면, 단백질은 교질 삼투압이라 불리는 현상을 유발한다. 교질 삼투압은 단백질에 의해 유도되는 삼투압의 유형으로 설명될 수 있다. VEGF-C 발현의 유효 성분의 효과가 측정되는 실험에서, 따라서 삼투압이 고려되어야만 한다. 케라티노사이트가 림프 내피세포를 포함하여 세포 통신(cellular communication)에서 필수적인 역할을 하기 때문에, VEGF-C 발현과 관련된 림프 내피세포에 대한 케라티노사이트 통신의 효과를 측정하는 실험 설계에서 유효 성분의 효과를 분석하는 것이 특히 중요하다.
방법
시험관 내 상황에서, 케라티노사이트는 그 매개체를 세포 배양 배지로 방출한다. 이 배지는 림프 내피세포로 옮겨질 수 있고 VEGF-C를 발현하는 능력이 결정될 수 있다. 인간 케라티노사이트 (HaCaT)를 F111로 24시간 동안 전처리하였다. 배지의 삼투압을 NaCl 용액으로 조정하고 세포를 24시간 동안 추가로 배양하였다.
배지를 인간 피부 림프 내피세포(HDLEC)로 옮기고, 24시간 동안 추가로 배양하였다. VEGF-C의 측정은 ELISA (R&D Systems, Inc.; #DVEC00)에 의해 수행되었다. 450 nm/540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 처리되지 않은, 손상되지 않은 세포는 대조군으로서 작용하였고 100%로 설정되었다.
결과
삼투압은 케라티노사이트에 스트레스를 준다. 고삼투압성 스트레스를 받은 케라티노사이트에서 유래한 배지에서 림프 내피세포의 배양은 VEGF-C의 약간의 증가를 초래한다(도 6). F111에 의한 케라티노사이트의 처리를 이제 포함하는 동일한 환경에서, 림프 내피세포에 의한 VEGF-C 생성의 훨씬 더 명확한 증가가 관찰될 수 있다.
정상 삼투압 및 F111의 존재 하에서 케라티노사이트의 처리로부터 유래된 배지에서 림프 내피 혈관의 배양은 또한 약간이지만 VEGF-C 생성을 증가시킨다. 이러한 결과는 F111이 새로운 기능성 림프관의 형성을 지원한다는 것을 나타낸다. 이러한 작용으로, F111은 진피의 간질성 영역에서 과도한 체액, 염증 세포 및 헴의 배출 촉진에 중요한 역할을 하며, 이 활동은 다크서클과 싸우는데 필수적이다.
7. VEGF -C, TGF -β 및 림프 내피세포
TGF-β는 피부 구조 관리에 중요한 성장 인자이다. 예를 들어 콜라겐, 엘라스틴 및 히알루론산의 생성을 유도하고 피부 탄력, 탄성 및 두께를 유지하는데 중요한 역할을 한다. 그러나 노화된 피부에서는 그 생성량이 감소한다. 피부 구조의 상실로 인해 피부 이완 및 반투명성이 증가함에 따라, TGF-β는 고려해야 할 중요한 요소이다. 그러나, 눈 아래 영역, 간질 영역으로의 혈장, 단백질 및 세포의 누출에 의해 야기된 고삼투압성 환경에서, TGF-β는 중요한 부정적인 영향을 미치며; 림프 내피세포에 의한 VEGF-C의 발현을 감소시킨다. TGF-β는 피부 특성에 대한 필수 성장 인자이지만, 고삼투압성 하에서 VEGF-C 발현에 대한 그 부정적인 영향을 보상해야만 한다.
방법
인간 피부 림프 내피세포(HDLEC)를 F111로 24시간 동안 전처리하였다. 배지의 삼투압은 NaCl 용액에 의해 조정되었다. TGF-β 유무에 따른 배양은 추가로 24시간 동안 시작되었다. VEGF-C의 측정은 ELISA (R&D Systems, Inc.; #DVEC00)에 의해 수행되었다. 450 nm/540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 처리되지 않은, 손상되지 않은 세포들은 대조군으로서 작용하였고 100%로 설정되었다.
결과
삼투압의 증가는 림프 내피세포에 의한 VEGF-C 발현의 증가를 초래한다. TGF-β의 처리는 고삼투압성 스트레스에 노출되지 않은 세포와 유사하게 VEGF-C 발현의 감소를 유발한다. 따라서 TGF-β는 중요한 부정적인 효과를 발휘하고 림프관 신생을 방지한다. 고삼투압성 하에서 F111로 처리하면 VEGF-C의 발현의 증가를 유발한다. 흥미롭게도, F111은 TGF-β의 부정적인 영향을 강하게 보상한다(도 7). 이에 따라 F111에 의한 새로운 림프관 생성에 대한 긍정적이고 관련성 있는 영향이 더욱 강조된다.
DAPI 세포 염색
DAPI (4',6-디아미디노-2-페닐인돌)에 의한 세포 염색은 세포 개수의 측정이며 세포 수 보정에 사용된다.
DAPI는 형광 현미경에서 DNA를 라벨링하기 위해 사용되는 형광 염료이다. 이 화합물은 DNA의 작은 고랑(minor groove)에서 AT-풍부 영역에 우선적으로 축적된다. 자외선으로 여기되는 경우, DAPI는 파란색에서 청록색으로 형광을 낸다. 이중 가닥 DNA와 관련하여, 최대 흡수는 358 nm의 파장에서 이며, 최대 방출은 461 nm에서 이다.
상기 언급된 방법에 기재된 바와 같이 세포를 성장시키고 처리하였다. 0.0005% DAPI를 갖는 메탄올 용액을 37℃에서 15분 동안 세포층에 적용하였다. 이어서, 세포를 증류수로 2번 세척하고 마이크로타이터 플레이트를 37℃에서 30분 동안 건조시켰다.
형광 판독기(Fluoroscan Ascent FL; Labsystems)에서 355 nm (여기) 및 600 nm (방출)에서의 형광을 측정하였다.
효능 연구 - 생체 내 분석 (도 8 내지 도 10)
다음의 연구는 보존제와 함께 본 발명에 따른 허브 조성물, 이하 "F111"로 수행되었다.
"F111"은 다음과 같이 특징지어질 수 있다:
Figure 112020020309022-pct00005
분석 데이터
Figure 112020020309022-pct00006
다크서클의 감소
F111이 다크서클을 감소시키는지 여부를 평가하기 위해, 하나는 3% F111를 함유하며 또한 이에 상응하는 플라시보인 미용 제형을 12명의 지원자에게 각각의 눈 부위 상에 매일 2회씩, 56일 동안 적용한 것인 연구를 수행하였다. 상기 연구의 시작과 화장품 적용 56일 후, VISIA® 장치(Canfield Scientific, Inc.)를 사용하여 표준화된 사진을 촬영하였다. 이 장치는 표준화된 환경에서 자세한 이미지를 촬영할 수 있어 외부 조명의 영향을 받지 않는다. 이것은 다른 시점에서 동일한 사람의 다른 사진을 비교할 수 있게 한다.
표준화된 사진은 Newtone Technologies(프랑스 리옹)사에 의해 디지털 방식으로 분석되었다. Canfield 및 Newtone사에서 제공한 조합된 기술을 사용함으로써 화장품이 다크서클에 미치는 효과에 대한 결론을 도출할 수 있었다.
사진의 디지털 분석을 통해 다크서클과 관련된 중요한 파라미터, 예를 들어 소위 ITA°(개인 유형적 각도: Individual Typological Angle)가 생성된다. ITA°는 피부의 어두움과 관련된 파라미터이다. ITA°의 값이 증가하면 전체적으로 다크서클이 감소한다.
다크서클을 감소시키는데 필수적인 특징은 그 표면적이다. 다크서클의 표면적 감소는 다크서클의 가시성에서 엄청나게 중요한 역할을 한다.
결과
개별적인 결과들에 따르면 56일 동안 3% F111을 적용하는 경우 다크서클의 표면적의 분명한 감소를 유도함을 나타내었다(도 8).
3% F111 및 플라시보 제형으로 얻은 효과들을 분석한 결과, 이제 모든 개인에 대한 다크서클의 실제 표면적에 중점을 두었으며(도 9), 3% F111이 다크서클의 표면적을 플라시보 보다 더 효과적으로 감소시키는 것을 나타내었다.
다크서클에 대한 F111의 효과를 더욱 강조하기 위해 그 색상 및 가시성과 관련된 파라미터들에 대한 추가 분석이 이루어졌다. 3% F111을 함유한 제형의 적용은 파라미터 ITA°의 값의 증가를 유도하며, 이것은 플라시보로 얻은 것보다 분명하게 더 컸다(도 10).
본 발명의 미용 또는 약제학적 제형
본 발명에 따른 상기 식물들의 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 포함하는 조성물은 상기 혼합물과 포유동물의 신체에서 작용 부위, 바람직하게는 인간의 작용 부위의 접촉을 야기하는 임의의 수단에 의해 이들을 함유하는 미용 또는 약제학적 제형의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따르면, 국소 적용을 위한 미용 또는 약제학적 제형 및 본 발명에 따른 제형의 국소 적용이 특히 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 (허브)조성물을 포함하는 국소/피부과학적인(dermatological) 적용(인간의 눈 주위 영역)에 적합한 약제학적 및 미용 제형을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 (허브)조성물은 기술분야에서 통상의 당업자에게 알려진 통상적인 미용 및 약제학적 제형에 포함될 수 있는데(예를 들면 Bauer et al., Pharmazeutische Technologie, 5. Edt. Govi-Verlag Frankfurt, 1997; Rudolf Voigt, Pharmazeutische Technologie, 9. Edt., Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 2000 참조), 예컨대 O/W 및 W/O 크림, O/W 및 W/O 에멀젼(밀크), 연고, 토닉(로션), 젤, 다중 에멀젼(W/O/W 및 O/W/O), 화장료 분산물(물분산물(hydrodispersions) 및 지방분산물(lipodispersions)), 스틱, 텐시드(tenside) 특히 계면활성제 클렌저 함유 제형, 단순 용액(유성 또는 수성), 미셀라 워터 또는 마스크를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 미용 또는 약제학적 제형은 바람직하게는 유화된 베이스, 특히 O/W 크림 및 O/W 에멀젼 또는 젤, 특히 하이드로젤이며, 눈 밑의 피부의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 허브 조성물은 또한 미용 또는 약제학적 전달 시스템 및/또는 지속 방출 시스템(sustained release systems)에 포함될 수 있다.
전달 시스템 또는 지속 방출 시스템의 예로서는 리포좀(liposomes), 혼합 리포좀, 올레오좀(oleosomes), 니오좀(nicososmes), 에토좀(ethosomes), 밀리입자(milliparticles), 마이크로입자, 나노입자 및 고체 지질 나노입자(solid lipid nanoparticles), 나노구조화된 지질 담체, 스펀지, 시클로덱스트린, 비히클, 미셀, 계면 활성제의 혼합 미셀, 계면활성제-인지질 혼합 미셀(surfactant-phospholipid mixed micelles), 밀리스피어(millispheres), 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐 뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 조성물/허브 조성물은 또한 직물, 부직포 또는 티슈 또는 탈지면 덩어리들(cotton wool balls) 또는 패드에 혼입되거나/흡수될 수 있고, 따라서 예를 들면 모이스트 티슈 패드 또는 모이스트 티슈 마스크 형태로 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 제형은 또한 일회용 복용량 단위용 연질 젤라틴 캡슐 또는 샤쉐(sachets)로 포장될 수 있다.
투여되어야 하는 본 발명의 허브 조성물의 미용 및/또는 약제학적으로 유효량 뿐만 아니라 이의 투여량은 연령, 환자의 상태, 건강 상태의 본질 또는 중증도, 치료되거나 관리되는 질환 또는 장애, 투여 빈도 및 사용되어질 허브 조성물의 특정한 성질의 경로를 포함하는 다수의 요인들에 따라 달라질 수 있다.
미용적 및/또는 약제학적인 유효량은 원하는 효과를 제공하기 위해 비독성이지만 충분한 양의 허브 조성물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 허브 조성물은 원하는 효과를 달성하기 위해 본 발명의 미용 또는 약제학적 제형에서 미용 또는 약제학적으로 유효한 농도로 사용된다.
일반적으로 본 발명에 따른 국소 제형은 본 발명에 따른 (허브)조성물의 제형의 총 중량과 관련하여 1 내지 50% (w/w)를 포함할 수 있다.
패치 테스트에서 최대 50% (w/w)의 농도는 어떠한 피부 자극을 유발하지 않는 것으로 나타났다.
미용 제형의 경우, 벨리스 페레니스 (및 히에라시움 필로셀라)의 성분들의 혼합물(허브 조성물)은 약 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3　내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)의 농도인 것이 바람직하다. 3-5% (w/w)의 농도가 특히 바람직하다.
특히, 약제학적 제형은 벨리스 페레니스 (및 히에라시움 필로셀라)의 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 30%, 10 내지 30%의 농도 보다 높은 농도로 포함할 수 있지만, 약 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)의 농도로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 미용 및 약제학적 제형은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 부형제를 추가하는데, 하기와 같은 추가 성분들을 포함할 수 있다:
탄력과 탄성을 개선하는 성분
피부의 탄력 및 탄성을 개선하고 눈 밑의 다크서클을 최소화하기 위한 작용제는 콜라겐 유도제 및 실리콘 유도체로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 약 0.2 내지 약 2.0%의 농도 범위, 바람직하게는 약 0.5 내지 1.9%의 농도 범위에서 밀크 펩타이드 복합체(MPC)와 같은 콜라겐 유도제가 바람직하다. 메틸실라놀 엘라스티네이트 및 메틸실라놀 아스파르테이트 히드록시프롤리네이트의 착물을 포함하는 실리콘 유도체가 더욱 바람직하다. 유화된 미용 조성물에서 이 착물의 농도는 3.4% 내지 4.6%의 범위일 수 있다. 바람직한 농도는 4%이다. 착물에서 메틸실라놀 엘라스티네이트 및 메틸실라놀 아스파르테이트 히드록시프롤리네이트의 바람직한 각각의 중량비는 25% 및 75%이다. 메틸실라놀 엘라스티네이트 및 메틸실라놀 아스파르테이트 히드록시프롤리네이트의 상업적 공급원은 Exsymol S.A.M.(몬테 캐롤, 모나코)사이다. 메틸실라놀 엘라스티네이트는 "프로테오실란(Proteosilane)-C"라는 상표명으로 판매되며, 메틸실라놀 아스파르테이트 히드록시프롤리네이트는 "히드록시프롤리실란(Hydroxyprolisilane) -C"라는 상표명으로 판매된다.
자유-라디칼의 효과를 감소시키기 위한 성분
유화된 미용 조성물의 항-자유 라디칼 성분은 비타민 C 또는 E의 유도체, 셀레늄 금속 화합물 또는 베타카로틴 유도체로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
보존제
보존제는 미생물의 성장을 막기 위해 사용된다. 따라서 충분한 양의 하나 이상의 보존제가 첨가될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 국소 제형은 당업계에 통상적으로 공지된 하나 이상의 보존제들, 예컨대 소듐 데하이드로아세테이트, 2-히드록시벤조산, 1-페닐-1-프로판올, Dermosoft® 700B (레불린산; 소듐 레불리네이트; 글리세린 및 물의 혼합물), 페네틸 알코올 또는 벤조산나트륨을 당업계에서 통상적으로 사용되는 농도로 포함할 수 있다.
산화 방지제
조성물의 색상을 유지하고 악취 발생을 방지하기 위해, 산화 방지제가 미용 및 약제학적 조성물에 포함될 수 있다. 산화 방지제는 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 미리스테이트 및 아스코르빌 스테아레이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 아스코르빌 에스테르일 수 있다. 바람직한 산화 방지제는 아스코르빌 팔미테이트이다.
유화제
유화제는 두 가지 작용을 한다. 이들은 수용성 및 비-수용성 상을 함께 조합시키기 위해 가용화제와 같이 작용하며; 즉, 물과 오일 성분 사이에서 안정적인 가교를 형성한다. 유화제는 또한 완화제(emollients)로서 작용하여, 유화 조성물이 피부에 적용될 때 쾌적하고 심미적으로 적절한 촉감을 제공한다. 이들은 프로필렌 글리콜 이소세테스-3 아세테이트(isoceteth-3 actetate) 및 라우레스-2 벤조에이트(laureth-2 benzoate)일 수 있다. 유화제 중 하나는 이소데실 올리에이트(isodecyl oleate), 이소노닐 올리에이트, 이소운데실 올리에이트, 이소노닐 엘라이데이트(isononyl elaidate), 이소데실 엘라이데이트, 이소운데실 엘라이데이트, 이소노닐 백시네이트(isononyl vaccenate), 이소데실 백시네이트, 및 이소운데실 백시네이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 불포화 지방산의 에스테르일 수 있다. 불포화 지방산의 바람직한 에스테르는 이소데실 올리에이트이다.
다른 유화제는 미리스틸 옥타노에이트, 미리스틸 헵타노에이트, 미리스틸 노나노에이트, 라우릴 헵타노에이트, 라우릴 옥타노에이트, 라우릴 노나노에이트, 팔미틸 헵타노에이트, 팔미틸 옥타노에이트, 및 팔미틸 노나노에이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 단쇄 포화 지방산의 에스테르 일 수 있다. 유화된 미용 조성물 중에서 완화제로 사용을 위한 단쇄 포화 지방산의 전형적인 에스테르는 미리스틸 옥타노에이트일 수 있다.
바람직한 유화제는 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 팔미테이트, 및 글리세릴 아라키데이트(glyceryl arachidate)로 구성되는 군으로부터 선택되는 글리세릴 에스테르일 수 있다. 유화된 미용 조성물에 사용하기 위한 전형적인 글리세릴 에스테르는 글리세릴 스테아레이트이다. 다른 바람직한 유화제는 트리에탄올아민 및 3- 시클로헥센-1-메탄올, 알파, 4-디메틸-알파-(4-메틸-3-펜테닐)("비사보롤(bisabolol)")을 포함한다.
안료
미용 또는 약제학적 조성물은 착색을 위한 하나 이상의 안료, 바람직하게는 적색 산화철(red iron oxide)을 포함할 수 있다.
이하의 제형예는 단지 예시의 목적으로 포함되며 본 발명의 범위를 제한하지 않아야 한다.
제형 실시예
실시예 1
라이트닝 & 디콘제스턴트 아이 마스크(Lightening & Decongestant Eye Mask) (린스 오프: Rinse Off)
A를 혼합하고 완전히 분산되고 침지될 때까지 교반하였다. 교반 하에 B를 첨가하였고 C로 pH 값을 5.5로 조정하였다.
Figure 112020020309022-pct00007
실시예 2
안티 다크서클 아이 로션
주어진 순서대로 A를 혼합하고 천천히 균일해질 때까지 교반하였다. 교반하면서 A에 B를 첨가하였다. C를 첨가하고 균일해질 때까지 교반하였다.
Figure 112020020309022-pct00008
실시예 3
브라이트닝 페이셜 크림 (O/W)
A를 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. B를 혼합하였고 A와 B를 개별적으로 75℃ 내지 80℃로 가열하였다. 교반하면서 A에 B를 첨가하였다. 울트라투락스(Ultra Turrax)로 2분 동안 균질화하였다. 교반하면서 냉각시키고 실온에서 C를 첨가하였다. 원하는대로 D를 사용하여 pH 값을 5.0로 조정하였다.
Figure 112020020309022-pct00009
실시예 4
나이트 리프팅 아이 케어 ( 리브 온: Leave On)
A를 혼합하고 완전히 잠길때 까지 교반하였다. B를 첨가하고 짧게 교반하였다. C를 첨가하고 균일해질 때까지 교반하였다. D를 사용하여 pH 값을 6-6.5로 조정하였다.
Figure 112020020309022-pct00010
본 명세서에서 참조된 공개된 특허 출원을 포함하여 모든 특허, 간행물의 개시 내용은 각각의 개별 특허, 간행물 또는 공개된 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 포함된 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 그 전체가 참고로서 구체적으로 포함된다.
이와 같이 기술된 본 발명은 다수의 방식으로 변경될 수 있음이 명백할 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어난 것으로 간주되지 않으며, 당업자에게 명백한 모든 이러한 변형은 본 발명의 범위/하기의 청구 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (36)

  1. 눈 밑의 다크서클(안와주위 다크서클(periorbital dark circles), 안와내 정맥울혈(intraorbital venous stasis)) 및/또는 부은 눈(puffy eyes)/ 붓기(puffiness)(안와주위 붓기 및/또는 안와주위 부종)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 벨리스 페레니스(Bellis perennis) 및 히에라시움 필로셀라(Hieracium pilosella)로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 포함하는, 약제학적 조성물로서,
    상기 성분들의 혼합물이 알코올성, 글리콜(glycolic) 또는 수성 추출물이거나, 또는 착즙(press juices) (식물 생즙: fresh plant juices)인, 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 눈 밑의 다크서클 및/또는 붓기는 유전, 알레르기, 수면박탈(sleep deprivation)/피로, 늦잠(oversleeping), 습진 (아토피 피부염), 접촉 피부염, 고초열(hay fever) /알레르기 비염, 스트레스, 피부가 얇아짐(thinning skin) 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 철분 결핍증 또는 기타 철분 장애 미세 손상(iron deficiency or other iron disorders minor trauma), 울음, 라이프 스타일의 선택(life style choices), 체액저류(fluid retention), 과도한 햇빛 노출(excessive exposure to the sun), 눈을 비비고 긁는 것(rubbing and scratching of eyes) 및 투약(medication) 중 어느 하나에 의해 유발되는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 눈 밑의 다크서클(안와주위 다크서클, 안와내 정맥울혈) 및/또는 부은 눈/ 붓기 (안와주위 붓기 및/또는 안와주위 부종)의 개선 또는 예방에 사용하기 위한 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 포함하는, 화장료 조성물로서,
    상기 성분들의 혼합물이 알코올성, 글리콜(glycolic) 또는 수성 추출물이거나, 또는 착즙(press juices) (식물 생즙: fresh plant juices)인, 화장료 조성물.
  4. 청구항 3에 있어서, 눈 밑의 다크서클 및/또는 붓기는 피부가 얇아짐 및/또는 노화(에이징)로 인한 지방 및 콜라겐의 손실, 라이프 스타일의 선택, 체액저류, 및 라이프 스타일 및 생활 상태에 의한 일주기리듬(circadian rhythm)의 영향 중 어느 하나에 의해 유발되는 것인, 화장료 조성물.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 1:1 내지 9:1 (w:w)의 비로 존재하는, 조성물.
  6. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 3:1 (w:w)의 비로 존재하는, 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 2:1 (w:w)의 비로 존재하는, 조성물.
  8. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물은 1:1 (w:w)의 비로 존재하는, 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, pH 3 내지 7.5 사이, 또는 pH 4.0 내지 6.5 사이의 pH-값을 갖는, 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물이 조합되어 제조되거나 개별적으로 제조되는, 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물 또는 허브 조성물 중 하나 이상이 발효를 겪는, 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 발효는 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박터(Bifidobacter) 또는 락토코커스(Lactococcus) 발효인, 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 국소 적용(topical application)을 위한, 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 조성물은 크림, 연고, 에멀젼(밀크), 토닉(로션), 스틱, 분산물(dispersion), 계면활성제 클렌저(surfactant cleanser) 함유 제형, 용액, 미셀라 워터(micellar water), 젤, 마스크, 모이스트 티슈 패드(moist tissue pad) 또는 모이스트 티슈 마스크(moist tissue mask)로 제형화되는, 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  16. 청구항 5에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  17. 청구항 6에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  18. 청구항 7에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  19. 청구항 8에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  20. 청구항 9에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  21. 청구항 10에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  22. 청구항 11에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  23. 청구항 12에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  24. 청구항 13에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  25. 청구항 14에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 10% (w/w), 1 내지 5% (w/w), 3 내지 5% (w/w), 5% (w/w) 또는 3% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  26. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  27. 청구항 5에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  28. 청구항 6에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  29. 청구항 7에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  30. 청구항 8에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  31. 청구항 9에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  32. 청구항 10에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  33. 청구항 11에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  34. 청구항 12에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  35. 청구항 13에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
  36. 청구항 14에 있어서, 벨리스 페레니스 및 히에라시움 필로셀라로부터 수득된 성분들의 혼합물(허브 조성물)을 1 내지 50% (w/w), 1 내지 30% (w/w), 또는 10 내지 30% (w/w)로 포함하는, 조성물.
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