KR102467125B1 - 카우레노산 및 콘티넨탈산의 함량이 증대된 독활 추출물의 제조 방법 - Google Patents
카우레노산 및 콘티넨탈산의 함량이 증대된 독활 추출물의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 에 관한 것으로, 보다 상세하게는 포제 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 포제 독활 추출물은 염증성 사이토카인의 발현을 억제하고, 동물 모델을 이용한 생체 내 실험에서 우수한 관절염 치료 효과를 가지는바, 관절염의 예방, 개선, 치료에 유용한 약학, 의약외품 또는 식품 조성물을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid) 의 함량이 증대된 독활(Aralia continentalis) 추출물의 제조 방법 및 상기 방법으로 제조된 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid) 의 함량이 증대된 독활(Aralia continentalis) 추출물의 용도에 관한 것이다.
노령화 사회로 접어들면서 관절염을 포함하는 염증성 질환이 성별에 상관없이 사회적으로 대두되고 있다. 이러한 염증반응에 의해 발생하는 염증성 질환에는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 동맥경화, 암 또는 퇴행성 질환 등이 포함된다. 그 중 현재까지 관절염 질환의 예방 및 치료를 위한 효과적인 약제나 치료법은 개발되지 못하고 있다. 관절염은 노화, 기계적 손상, 면역이상 등 다양한 원인에 의해 관절 내에 염증성 변화가 생긴 것을 지칭하며, 퇴행성 관절염과 류마티스 관절염이 대표적이다.
퇴행성 관절염은 골관절염 또는 마모 관절염으로 불리며, 주요 원인은 노화, 과도한 관절의 사용, 비만, 유전 등이며, 통계청 자료에 따르면 우리나라 55세 이상 인구의 80%에서 퇴행성 관절염이 나타나고 있다.
류마티스 관절염은 자가면역질환의 일종으로, 발병 원인은 아직 정확히 밝혀져 있지 않으나, 유전적인 요인과 감염, 호르몬 이상 등에 의한 것으로 추정된다. 우리나라에서 류마티스 관절염을 앓는 인구는 약 67만 명으로 전체 인구의 1.4%를 차지하는데, 대개 20~40대에 발생하며 남성보다 여성에게서 3배 정도 많이 발생하는 것으로 나타났다.
관절염 환자수가 증가하면서 치료를 위해 각종 약물, 연골재생술, 인공관절, 및 최근에는 줄기세포 치료까지 다양한 방법들이 시도되고 있다. 기존 관절염 치료제로 사용되는 아세트아미노펜(Acetaminophen)은 비스테로이드계 진통 항염증 약물의 일종으로서, 반감기가 짧아 단기간 투여시의 진통 소염 효과에는 큰 문제가 없으나 관절염등 만성질환의 진통 및 소염 치료를 위해서는 빈번한 투여가 요구되는 문제점을 가지고 있다. 이와 같은 이유로 현재 부작용이 없는 다양한 천연추출물에 대한 연구들이 많이 진행되고 있으며, 천연추출물을 이용한 기능성 식품에 대한 수요도 꾸준히 증가하는 추세이다.
따라서, 천연물질을 유래의 보다 안전하고 우수한 효과를 나타내는 관절염 예방 또는 치료용 물질 개발이 절실히 필요한 상황이며, 다양한 약용 식물과 농업생명자원으로부터 새로운 작용 기전을 가진 우수한 소재의 개발에 대한 시장의 요구도가 매우 높다.
또한, 종래의 포제법에 의하여 제조하였을 때, 벤조피렌 등의 유해물질의 생성 가능성이 제기되고 있으며, 이에 따라 천연추출물인 한약재의 포제 과정에서 일어나는 변화에 대해서 과학적이고 객관적인 근거를 바탕으로 하는 방법에 대한 설정이 필요한 실정이다.
이러한 상황하에서, 본 발명자들은 천연물질을 이용한 관절염의 치료 또는 예방에 효과적으로 사용될 수 있는 천연추출물을 개발하고, 상기 천연추출물에 포제 방법을 적용함으로써 염증 질환에 대한 특정 생리 작용의 강화 및/또는 개선 효과를 증가시키고자 예의노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 독활을 백주에 침지 및 60℃에서 건조하는 포제과정(전처리)을 거친 후 에탄올로 추출하여 주침 독활 추출물(PAC)을 획득했을 때, 상기 주침 독활 추출물 내 독활-유래 유효성분인 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대되었을 뿐만 아니라, 사이토카인을 비롯한 염증인자들의 활성을 억제시키며, 연골 보호 및 진통 효능을 나타낸다는 것을 규명함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일 목적은, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활(Aralia continentalis) 추출물의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 피부 염증의 예방 또는 개선용 화장품 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는, 동물의 관절염 예방 또는 개선용 동물 사료 첨가제를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은, 다음 단계를 포함하는, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활(Aralia continentalis) 추출물의 제조 방법을 제공한다:
(a) 독활을 주침하고 50℃ 내지 90℃ 온도에서 건조하여 포제시키는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 수득된 포제 독활을 추출한 후 동결건조시켜, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 수득하는 단계.
본 발명에서 이용되는 독활(獨活)은, 두릅나무과 (Araliaceae)에 속하는 다년생초본으로 높이는 1.2m에 달하며 줄기 곳곳에 짧은 털이 나 있으며, 잎은 3~ 5장의 잔잎으로 된 겹잎으로 어긋나며, 잔잎 가장자리에는 톱니가 있다. 꽃은 연한 초록색으로, 암꽃과 수꽃이 따로 한 그루에 피는데, 7~8월에 가지 끝에 산형(傘形) 꽃차례로 핀다. 열매는 장과 (漿果)로 10월에 검은색으로 익는다. 흔히 약으로 쓰기 위해 심기도 하는데, 한방에서 쓰는 독활은 봄과 가을에 뿌리줄기 및 뿌리를 캐서 겉껍질을 벗겨 햇볕에 말린 것으로 편두통 치료에 쓰인다. 뿌리를 캐자마자 바로 햇볕에 말리면 향기가 없어지므로 바람이 잘 통하는 그늘에서 어느 정도 말린 다음 햇볕에 말리는 것이 좋다. 뿌리에는 정유 (essential oil)가 함유되어 있고, 정유 중에는 리모넨 (limonen), 사비넨(sabnene), 알파-피넨 (α-pinene), 감마-테르피넨 (γ-terpinene), 미르센 (myrcene), 휴물렌 (humulene, α-caryophyllene), 알파-코페인 (α-copaene), 테르피넨-4-올 (terpinene-4-ol)이 함유되어 있다 (정보섭 및 신민교저, 도해향약 대사전, 영림사, p435, 1998).
본 발명의 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명에서, 상기 (a) 단계의 주침은 주류에 1 시간 내지 24 시간 동안 침지시키는 것으로, 상기 주류는 10도 내지 70도의 주도를 갖는 알코올 함유물을 의미하며, 본 발명의 목적인 독활 내 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량을 증대시킬 수 있는 한, 침지 시간 및 주류의 주도는 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 주류는 백주, 황주, 소주, 과일주, 청주 및 식용알콜(주정)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상을 이용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 백주이다.
바람직하게는, 본 발명의 독활 중량의 2 내지 100배, 보다 바람직하게는 약 10 내지 50배, 가장 바람직하게는 30배 분량의 주류로, 바람직하게는 1 시간 내지 10 시간, 보다 바람직하게는 1 시간 내지 5 시간, 가장 바람직하게는 2 시간 동안 침지한 후 건조하여 포제(주침) 독활을 수득할 수 있다.
또한, 상기 (b) 단계의 추출은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매 중 선택된 어느 하나 이상의 용매를 이용하며, 본 발명의 목적인 독활 내 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량을 증대시킬 수 있는 한, 이에 제한되지 않는다.
상기 수득된 본 발명의 포제 독활 중량의 약 1 내지 20배, 바람직하게는 약 5 내지 15배 분량의 물, 에탄올, 메탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 약 1:0.1 내지 1:10, 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5의 혼합비(v/v)를 갖는 물과 에탄올의 혼합용매로, 실온에서 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 15시간 동안 교반 추출, 열수 추출, 냉침 추출, 상온 추출, 가온 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 교반 추출, 환류 추출 및 가온 추출한 후 수득한 추출액을 여과, 감압농축 또는 건조하여 본 발명의 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 70% 에탄올을 용매로 이용하여, 70℃에서 2 시간씩 2회 환류추출한 후 동결건조시켜서 포제(주침) 독활 추출물을 획득한다.
본 발명에서, 용어 "포제(주침) 독활 추출물" 또는 PAC(Processing Aralia continentalis)는, 독활을 주침 포제 후 에탄올로 추출하여 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 의미하며, 본 명세서에서 혼용된다.
상기 방법으로 수득한 포제 독활 추출물을 처리 후 LPS로 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포주를 이용한 시험관내 (in vitro) 실험에서, 염증 매개 인자들인 TNF-α, COX-2 및 PGE2의 발현(생성)이 억제되었으며, 콜라겐 분해효소인 MMP9의 발현이 억제되고, MAPK의 인산화가 억제되었다.
또한, 본 발명의 포제 독활 추출물을 처리한 관절염(MIA) 동물 모델의 관절 연골에 대해 면역조직화학염색(immunihistochemistry)을 수행한 결과 관절 손상이 억제되어 연골 조직 보호 효과를 나타냈다.
또한, 본 발명의 포제 독활 추출물을 관절염 유발 동물 모델에 처리한 결과 통용되고 있는 비스테로이드 계 소염진통제인 셀레콕시브(Celecoxib)와 비교하여 탁월한 소염진통 활성을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 방법에 따라 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 본 발명의 포제 독활 추출물은 관절염의 예방 및 치료에 효과적임을 입증한다.
또한, 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 본 발명의 방법에 따라 수득된 포제 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "추출물"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 유효성분으로서 포제 독활 추출물의 분획물을 포함할 수 있다.
상기 "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 본 발명에서는 포제 독활 추출물로부터 특정 성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다.
상기 포제 독활 추출물은 당업계에 공지된 추출, 분리 및 분획하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출, 분리 및 분획하여 수득한 것을 사용할 수 있다. 본 발명에서 정의된 '추출물'은 적절한 용매를 이용하여 포제 독활로부터 추출한 것이며, 예를 들어 포제 독활 추출물의 조추출물, 극성용매 가용 추출물 또는 비극성용매 가용 추출물을 모두 포함한다.
상기 포제 독활로부터 추출물을 추출하기 위한 적절한 용매로는 약학적으로 허용되는 용매라면 어느 것을 사용해도 무방하며, 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 상기 용매로는 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등의 탄소수 1 내지 4의 알코올 등을 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 용매로는 물 또는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하며, 특히 70%(v/v) 에탄올을 사용하는 것이 염증성 사이토카인의 발현을 억제함에 있어 더욱 바람직하다.
상기 추출 온도는 100℃ 이하인 것이 바람직하다. 또한 추출방법으로는 상온추출법, 열수추출법, 냉침추출법, 환류추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 포제 독활 추출물은 상술한 바와 같이 추출된 포제 독활 추출물을 유기용매를 비극성에서 극성으로 분획하여 각 용매 분획물을 얻을 수 있다.
상기 포제 독활 추출물을 분획하기 위한 적절한 용매로는 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올 또는 이들의 혼합용매일 수 있으며, 특히 클로로포름, 에틸아세테이트 및 물을 이용하여 순차적으로 분획하여 얻어지는 분획물인 것이 좋다.
상기와 같이 물 또는 유기용매를 이용하여 추출물을 얻은 이후에는 당업계에서 알려진 통상의 방법으로 상온에서 냉침, 가열 및 여과하여 액상물을 얻을 수 있으며, 또는 추가로 용매를 증발, 분무건조 또는 동결건조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 포제 독활 추출물 또는 분획물은 전술한 바와 같이 추출 및 분획된 추출물이나 분획물을 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수도 있다. 있다. 또한 상기 추출물 또는 분획물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획으로도 얻을 수 있다.
따라서, 본 발명에서 사용되는 포제 독활 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출물, 분획물 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 포제 독활 추출물은 염증 매개 인자들의 발현을 억제하며 연골 파괴를 억제하면서, 통증을 억제하는 우수한 효과를 가지고 있다.
따라서, 본 발명의 포제 독활 추출물 또는 분획물은 관절염과 이로 인해 야기되는 질환에 대한 예방, 치료를 위한 약학적 조성물이나 관절염 개선을 위한 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 관절염은 관절 연골 손상, 급성 류머티스성 관절염, 만성 류머티스성 관절염, 위축성 관절염, 만성 염증성 관절염, 변형성 관절염, 감염성 관절염, 폐경기 관절염, 단절성 관절염, 비대증 관절염, 통풍성 관절염, 화농성 관절염, 결핵성 관절염, 퇴행성 관절염 등일 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 상기 포제 독활 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 포제 독활 추출물 또는 분획물은 약학적 조성물 총 중량에 대하여 0.01~95중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1~80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.01중량% 미만일 경우에는 복용의 효율성이 떨어질 수 있으며, 95중량%를 초과할 경우에는 제형화에 어려움이 있을 수 있다.
한편, 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 액제, 연고제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 겔제 또는 에어로졸제 등의 피부외용제의 형태로 사용될 수 있다.
또한 각각의 제형에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경구제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형을 가질 수 있다. 예컨대, 해당 부위에 국부적으로 사용되는 피부외용제인 경우에는 통상적인 첨가제, 예를 들어 보존제, 의약 침투를 보조하는 용매, 연고 및 크림의 경우 연화제 등을 포함할 수 있으며, 에탄올 또는 올레일 알코올과 같은 통상적 담체를 함유할 수 있다. 해당 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학적 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 성분들은 유효성분, 즉 포제 독활 추출물 또는 분획물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학적 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 1~10,000㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 포제 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.
본 발명의 조성물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 포제 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 포제 독활 추출물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다.
상기 포제 독활 추출물이 식품 첨가제로 사용할 경우, 포제 독활 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한, 상기 포제 독활 추출물의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있음은 물론이며, 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~95중량%로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1~80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.01중량% 미만일 경우에는 복용의 효율성이 떨어질 수 있으며, 95중량%를 초과할 경우에는 사용량 대비 효과 상승률이 낮아 비경제적일 수 있다.
구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 포제 독활 추출물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 포제 독활 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10중량%, 바람직하게는 0.01~0.1중량%로 포함된다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 바람직하다.
건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우, 본 발명의 식품 조성물은 안전성 면에서 세포 독성이 거의 없기 때문에 장기간 복용이 가능하다.
또한, 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상술한 포제 독활 추출물을 유효성분으로 포함하는, 관절염 예방 또는 개선용 동물 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 상술한 포제 독활 추출물를 유효성분으로 포함하고 있어, 항염증 효과를 나타낼 뿐만 아니라, 안전하므로, 이를 사료 첨가제로 사용할 경우 동물의 관절염 예방 및 개선에 기여할 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 본 발명의 포제 독활 추출물을 그대로 사용하거나 또는 추가적으로 가축에 허용되는 곡류 및 그 부산물 등의 공지된 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산칼륨, 산성 피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나, 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제, 항생물질, 항균제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있으며, 상기 사료첨가제를 공급하는 경우는 가축 등에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제는 상술한 본 발명의 포제 독활 추출물을 포함하므로, 중복된 내용은 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따른 포제 독활 추출물은 염증 매개 인자들의 발현을 억제하고, 동물 모델을 이용한 생체 내 실험에서 우수한 관절염 치료 효과 및 통증 개선 효과를 발휘하는바, 관절염의 예방, 개선, 치료에 유용한 약학, 의약외품 또는 식품 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 화학 구조를 보여준다.
도 2는 HPLC 크로마토그래피 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)과 포제하지 않은 독활 추출물(AC)의 유효성분 함량을 보여준다.
도 4는 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)을 농도별로 처리 후 LPS로 염증 유도한 RAW264.7에서의 세포 독성을 측정한 MTT 결과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 종양괴사인자(TNF-α) 억제 수준을 측정한 ELISA 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 염증인자 COX-2(Cyclooxygenase-2) 및 PGE2(Prostaglandin E2) 억제 수준을 측정한 웨스턴 블롯 결과를 보여준다.
도 7은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 MMP9 및 TIMP2 억제 수준을 측정한 Realtime PCR 결과를 보여준다.
도 8은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 MAPK 인산화 수준을 측정한 보여준다.
도 9는 MIA 유도 관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 진통 활성에 미치는 영향을 보여준다.
도 10은 MIA 유도 관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 혈청에서의 염증성 사이토카인 수준에 미치는 영향을 보여준다.
도 11은 MIA 유도 골관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 마이크로 CT로 촬영한 슬관절 손상의 정도를 보여준다.
도 12는 MIA 유도 골관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 슬관절 손상의 정도를 보여준다.
도 2는 HPLC 크로마토그래피 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)과 포제하지 않은 독활 추출물(AC)의 유효성분 함량을 보여준다.
도 4는 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)을 농도별로 처리 후 LPS로 염증 유도한 RAW264.7에서의 세포 독성을 측정한 MTT 결과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 종양괴사인자(TNF-α) 억제 수준을 측정한 ELISA 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 염증인자 COX-2(Cyclooxygenase-2) 및 PGE2(Prostaglandin E2) 억제 수준을 측정한 웨스턴 블롯 결과를 보여준다.
도 7은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 MMP9 및 TIMP2 억제 수준을 측정한 Realtime PCR 결과를 보여준다.
도 8은 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리 후 LPS로 염증유도한 RAW264.7에서의 MAPK 인산화 수준을 측정한 보여준다.
도 9는 MIA 유도 관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 진통 활성에 미치는 영향을 보여준다.
도 10은 MIA 유도 관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 혈청에서의 염증성 사이토카인 수준에 미치는 영향을 보여준다.
도 11은 MIA 유도 골관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 마이크로 CT로 촬영한 슬관절 손상의 정도를 보여준다.
도 12는 MIA 유도 골관절염 동물 모델에 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 처리시 슬관절 손상의 정도를 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 1. 포제 처리된 독활 추출물의 제조
전북 임실군에서 생산된 독활 500 g에 1.5ℓ의 술(백주)을 첨가하여, 2 시간 동안 주침(酒浸)한 후, 60℃에서 건조하는 포제과정(Processing)을 실시하였다. 포제가 완료되면, 포제 독활 50 g에 20 배의 70% 에탄올을 넣고, 70℃에서 2 시간씩 2회 환류추출한 후 동결건조시켜서 포제(주침) 독활 추출물(Processing Aralia continentalis)(이하, PAC로 표기)을 획득하고 하기 실시예에 이용하였다.
또한, 비교 대조군으로서, 포제과정을 거치지 않고, 70% 에탄올로 2 시간씩 2회 환류추출한 후 동결건조하여 획득한, 포제하지 않은 독활 추출물(이하, AC로 표기)을 이용하였다.
실시예 1. 포제 처리된 독활 추출물의 유효 성분 분석
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조된 본 발명의 주침 독활 추출물(PAC)의 핵심 유효 성분으로서 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량을 HPLC로 분석하였다.
HPLC 조건은 다음과 같다:
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 주침-포제 독활 추출물(PAC)에서의 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC) 대비 각각 116% 및 110.2%로 현저하게 증가된 것을 확인하였다.
실시예 2. 포제 독활 추출물(PAC)의 세포 독성 확인
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조된 포제 독활 추출물(PAC)의 세포 독성을 확인하고자, PAC 처리 후 LPS로 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포주에 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) 환원법을 통해 세포 생존율을 측정하였다.
먼저, 상기 마우스 대식세포주 RAW 264.7는 한국생명공학연구원에서 입수하였으며, 10% 소태아혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하고 2회 이상의 계대배양을 거쳐 세포를 안정화시켰다.
RAW 264.7 세포를 3x105 세포/웰로 24-웰 배양접시에 RPMI-1640 배지를 사용하여 접종하고, 24 시간 동안 인큐베이터에 배양하였다.
이 후, 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)을 10, 50, 200, 250 및 500 ㎍/㎖의 농도로 전처리하고, 1 시간 후 LPS 0.1 ㎍/㎖ 자극 조건에서 24 시간 동안 배양하였다.
여기에 MTT 시약 0.5 ㎎/㎖을 처리하여 4 시간 동안 CO2 인큐베이터에 배양한 후 배지를 제거하고, 웰에 침전된 포르마잔 크리스탈(formazan crystal)을 DMSO로 녹여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
이때, 무처리군을 대조군으로 사용하였다.
이 실험 과정은 기준시료 및 샘플을 3 세트로 실험하였다. 세포생존율을 하기 수학식 1로 계산하였다:
[수학식 1]
세포 생존율(%) = (시료처리군의 흡광도 / 대조군의 흡광도) x 100.
그 결과, 도 4에 그래프로 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)은 200 ㎍/㎖ 이하의 농도에서 거의 세포 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었으므로, 하기 실시예에서는 200 ㎍/㎖ 이하의 농도로 실시하였다.
실시예 3. 포제 독활 추출물(PAC)에 의한 사이토카인 억제 확인
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PAC이 염증성 사이토카인의 생성에 미치는 영향을 확인하고자, PAC 처리 후 LPS로 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포주에서의 사이토카인 TNF-α의 발현 수준 변화를 측정하였다.
먼저, 상기 마우스 대식세포주 RAW 264.7는 한국생명공학연구원에서 입수하였으며, 10% 소태아혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하고 2회 이상의 계대배양을 거쳐 세포를 안정화시켰다.
RAW 264.7 세포를 3x105 세포/웰로 24-웰 배양접시에 RPMI-1640 배지를 사용하여 접종하고, 24 시간 동안 인큐베이터에 배양하였다.
이 후, 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)을 10, 50 및 200 ㎍/㎖의 농도로 전처리하고, 1 시간 후 LPS 0.1 ㎍/㎖ 자극 조건에서 24 시간 동안 배양하였다.
여기에, ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 키트(BD Bioscience, USA)를 사용하여 450 nm의 파장에서 TNF-α의 양을 측정하였다. 모든 실험 과정은 실온에서 수행하였으며, 모든 기준시료 및 농도를 3회 반복 실험하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 TNF-α의 발현(생성)을 농도 의존적으로 억제하였음을 확인하였다.
실시예 4. 포제 독활 추출물(PAC)에 의한 염증인자 발현 억제 확인
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PAC이 염증인자의 발현에 미치는 영향을 확인하고자, PAC 처리 후 LPS로 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포주에서의 COX-2(Cyclooxygenase-2)의 단백질 발현 수준 변화를 측정하였다.
먼저, 상기 마우스 대식세포주 RAW 264.7는 한국생명공학연구원에서 입수하였으며, 10% 소태아혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하고 2회 이상의 계대배양을 거쳐 세포를 안정화시켰다.
RAW 264.7 세포를 3x105 세포/웰로 24-웰 배양접시에 RPMI-1640 배지를 사용하여 접종하고, 24 시간 동안 인큐베이터에 배양하였다.
이 후, 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)을 10, 50 및 200 ㎍/㎖의 농도로 전처리하고, 1 시간 후 LPS 0.1 ㎍/㎖ 자극 조건에서 24 시간 동안 배양하였다.
여기에, PRO-PREP Protein Extraction Solution(iNtRON biotechnology, USA)로 단백질을 추출한 후 정량하였다. 정량한 단백질 시료를 10% SDS 젤에 로딩 한 후, 멤브레인에 트랜스퍼하였다. 5% 탈지 분유(skim milk)로 블록킹하고, 1차 항체 COX2(D-12)(Santacruz, sc-166475)(1:1000 희석)와 2차 항체를 순차적으로 붙인 뒤에 ECL 용액을 이용하여 현상하였다.
또한, PGE2 ELISA kit(R&D systems, Prostaglandin E2 Parameter Assay Kit)를 활용하여 PGE2의 발현정도를 확인하였다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 COX-2의 발현(생성)을 농도 의존적으로 억제하였음을 확인하였다.
실시예 5. 포제 독활 추출물(PAC)에 의한 MMP9 및 TIMP2 발현 억제 확인
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PAC이 MMP9 및 TIMP2의 발현에 미치는 영향을 확인하고자, PAC 처리 후 LPS로 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포주에서의 MMP9(Matrix Metalloproteinases 9) 및 TIMP2(Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 2)의 mRNA 발현 수준 변화를 측정하였다.
먼저, 상기 마우스 대식세포주 RAW 264.7는 한국생명공학연구원에서 입수하였으며, 10% 소태아혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하고 2회 이상의 계대배양을 거쳐 세포를 안정화시켰다.
RAW 264.7 세포를 3x105 세포/웰로 24-웰 배양접시에 RPMI-1640 배지를 사용하여 접종하고, 24 시간 동안 인큐베이터에 배양하였다.
이 후, 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)을 10, 50 및 200 ㎍/㎖의 농도로 전처리하고, 1 시간 후 LPS 0.1 ㎍/㎖ 자극 조건에서 24 시간 동안 배양하였다.
여기에, Trizol로 mRNA를 추출하고 정량하는 과정을 거친 뒤, 1st Strand cDNA Synthesis Kit(Takara Bio Inc., Japan)을 사용하여 cDNA를 합성하였다. 합성된 cDNA와 MMP forward primer, reverse primer, Power SYBR green PCR Master Mix(Applied biosystems, USA) 등을 혼합하고 Step One plus Realtime PCR system(Applied biosystems, USA)을 이용하여 DNA를 증폭시키고 실시간으로 그 양을 측정하였다.
상술한 Realtime PCR에 사용된 프라이머 서열 및 조건은 다음과 같다:
| Target | Primer sequence (5'→3') |
| mouse-MMP9 | F: 5'-AATCTCTTCTAGAGACTGGGAAGGAG-3'(서열번호 1) |
| R: 5'-AGCTGATTGACTAAAGTAGCTGGA-3' (서열번호 2) | |
| mouse-GAPDH | F: 5'-CATGGCCTTCCGTGTTC-3' (서열번호 3) |
| R: 5'-CCTGGTCCTCAGTGTAGC-3' (서열번호 4) | |
| MMP, matrix metallo-proteinase; F, forward; R, reverse. | |
조건: 95℃(min) → [94℃(30s, denature)-56℃(30s,annealing)-72℃(25℃, extensition)] X 49 cycle
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 콜라겐 분해 효소인 MMP9의 발현(생성)을 농도 의존적으로 억제시킬 뿐만 아니라, TIMP2의 발현(생성)을 농도 의존적으로 증가시킴을 확인하였다.
실시예 6. 포제 독활 추출물(PAC)에 의한 MAPK의 인산화 억제 확인
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PAC이 MAPK의 인산화에 미치는 영향을 확인하고자, PAC 처리 후 LPS로 염증 반응을 유도한 마우스 대식세포주에서의 MAPK의 인산화 수준 변화를 측정하였다.
먼저, 상기 마우스 대식세포주 RAW 264.7는 한국생명공학연구원에서 입수하였으며, 10% 소태아혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖스트렙토마이신이 첨가된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하고 2회 이상의 계대배양을 거쳐 세포를 안정화시켰다.
RAW 264.7 세포를 3x105 세포/웰로 24-웰 배양접시에 RPMI-1640 배지를 사용하여 접종하고, 24 시간 동안 인큐베이터에 배양하였다.
이 후, 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)을 10, 50 및 200 ㎍/㎖의 농도로 전처리하고, 1 시간 후 LPS 0.1 ㎍/㎖ 자극 조건에서 24 시간 동안 배양하였다.
여기에, 웨스턴 블롯을 실시하여 ERK, JNK 및 p38의 인산화 수준을 비교하였다.
이 때, ERK 1/2 (C-9)(santacruz, sc-514302), p-ERK(Santacruz, sc-7383), JNK(santacruz, sc-7345), p-JNK(santacurz, sc-6254), p38α/β (A-12)(Santacruz, sc-7972) 및 p-p38 (D-8)(Santacruz, sc-7973) 항체를 이용하였다.
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 JNK의 인산화를 억제하였음을 확인하였다.
실시예 7. 관절염 치료 활성 검증
7-1. 실험모델 구축
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PAC이 골관절염에 미치는 영향을 확인하고자, 6주령의 SD(Sprague-Dawley) 랫트의 관절강에 60 ㎎/kg의 MIA(Monosodium Iodoacetate)를 투여하여 관절염이 유도된 동물 모델을 제작하였다.
또한, 동물실험윤리위원회의 승인(WKU 18-81)을 받고 하기와 같이 5 군의 실험군으로 나누어서, 1일 1회 경구투여를 3주간 진행하였다:
아무 처리도 하지 않고, 관절염이 유도되지 않은 정상군(Normal);
MIA 처리한 관절염 유도군(MIA);
MIA 처리 후 독활 추출물(150 ㎎/kg AC) 경구투여군(MIA-AC);
MIA 처리 후 포제 독활 추출물(150 ㎎/kg PAC) 경구투여군(MIA-PAC); 및
MIA 처리 후 종래 관절염 개선 효과가 입증된 대조약(10 ㎎/kg Celecoxib) 경구투여군(MIA-Celecoxib).
7-2. Plantar 테스트를 통한 진통 활성 평가
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 PAC이 관절염 동물모델의 통증에 미치는 영향을 확인하고자, 관절염 유발 후 0, 7, 14, 21일째에 족저부 통증 검사(Plantar test)를 실시하여 진통 활성 수준을 평가하였다.
열 자극에 대한 통증 역치를 측정하기 위해서 실시하는 Plantar test는 plantar apparatus(Ugo Basile, Comero, Italy)를 사용하였다. 바닥이 투명한 상자 안에 동물을 넣고 새로운 환경에 적응시킨 후 발바닥에 적외선을 조사하여 열 자극에 대한 통증반응으로 뒷다리를 들어 올리는 시간(paw withdrawal latency)을 측정하였다. 0.1 초 단위로 시간이 측정되며, 적외선 조사세기는 50, cut-off time은 25.1초로 설정하였다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC) 투여시, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 IR 자극에 대한 움추림 반응 시간이 증가하였음을 확인하였다.
7-3. 혈청내 염증 사이토카인 측정
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)의 관절염 치료 효과를 확인하기 위하여, 실험 종료 후 MIA로 유도한 관절염 동물 모델의 혈청 내 염증성 사이토카인 TNF-α 수준을 측정하였다.
실험이 종결된 후 절식, 마취한 후 심장에서 혈액을 채혈하였으며, 채취한 혈액은 상온에서 30분간 방치한 후 4℃에서 3,000rpm으로 10분간 원심분리하여, 혈청(serum)을 분리하였다. TNF-α의 발현량을 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 키트(BD, Bioscience, USA)를 사용하여 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)을 처리한 군은 MIA에 의한 관절염 유도군에 비해, 유의하게 TNF-α 발현(생성)을 농도 의존적으로 억제시킴을 확인하였다.
7-4. 무릎관절 Micro CT 검사
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)이 MIA로 유도한 관절염 동물 모델의 무릎관절 연골 마모에 미치는 영향을 확인하기 위하여, Micro CT를 이용하여 MIA로 유도한 관절염 동물 모델의 무릎 관절 연골 내 염증성 사이토카인 TNF-α 수준을 측정하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)을 처리한 군은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 무릎 관절의 연골 마모를 경감시킴을 확인하였다.
7-5. 조직염색을 통한 무릎관절 조직병리학적 관찰
본 발명자들은 상기 실시예 1에서 제조한 포제 독활 추출물(PAC)이 MIA로 유도한 관절염 동물 모델의 무릎관절 손상에 미치는 영향을 확인하기 위하여, H&E, Safranin O fast green, Toluidine blue 염색을 통해 MIA로 유도한 관절염 동물 모델의 무릎관절 손상 수준을 관찰하였다.
그 결과, 도 12에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 포제 독활 추출물(PAC)을 처리한 군은, 포제하지 않은 독활 추출물(AC)에 비해, 유의하게 연골 부분의 글리코스글리칸(GAGs)의 파괴를 경감시켜 연골 파괴가 억제되었음을 확인하였다.
이상과 같은 결과로부터, 본 발명의 유효성분인 주침-포제 독활 추출물(PAC)은 핵심 성분인 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대되어 있어, 염증 매개 인자들의 발현 및 연골 파괴를 탁월하게 억제함으로써, 연골을 보호할 뿐만 아니라, 통증을 격감시키므로, 관절염의 예방, 개선 및 치료에 효과적으로 사용될 수 있음을 제시한다.
제제예 1. 약학 제제의 제조
산제 제조
포제 독활 추출물 또는 분획물 20㎎, 유당 100㎎ 및 탈트 10㎎을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
정제 제조
포제 독활 추출물 또는 분획물 10㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
캡슐제 제조
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 포제 독활 추출물 또는 분획물 10㎎, 결정성 셀룰로오스 3㎎, 락토오스 14.8㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
주사제 제조
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2mL) 포제 독활 추출물 또는 분획물 10㎎, 만니톨 180㎎, 주사용 멸균 증류수 2,974㎎ 및 Na2HPO4 2H2O 26㎎으로 제조하였다.
액제 제조
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 포제 독활 추출물 또는 분획물 20㎎, 이성화당 10g 및 만니톨 5g을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 더 가하여 전체 100mL로 조절한 후 갈색병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예 2. 식품 제제의 제조
건강식품 제조
포제 독활 추출물 또는 분획물 100㎎, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70g, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2g, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10g, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50g, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎ 및 염화마그네슘 24.8㎎을 혼합한 다음, 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다. 이때, 상기 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
건강음료 제조
통상의 건강음료 제조방법에 따라 포제 독활 추출물 또는 분획물 100 ㎎, 비타민 C 15g, 비타민 E(분말) 100g, 젖산철 19.75g, 산화아연 3.5g, 니코틴산 아미드 3.5g, 비타민 A 0.2g, 비타민 B1 0.25g, 비타민 B2 0.3g 및 정량의 물을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료를 제조하였다. 이때, 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
<110> Wonkwang University Center for Industry-Academy Cooperation
<120> Method for Preparing Aralia continentalis extract with enhanced
Kaurenoic acid and continentalic acid contents
<130> WKU1-121p
<160> 4
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse-MMP9 primer F
<400> 1
aatctcttct agagactggg aaggag 26
<210> 2
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse-MMP9 primer R
<400> 2
agctgattga ctaaagtagc tgga 24
<210> 3
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse-GAPDH primer F
<400> 3
catggccttc cgtgttc 17
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> mouse-GAPDH primer R
<400> 4
cctggtcctc agtgtagc 18
Claims (9)
- 다음 단계를 포함하는, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활(Aralia continentalis) 추출물의 제조 방법:
(a) 독활을 주침하고 50℃ 내지 90℃ 온도에서 건조하여 포제시키는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 수득된 포제 독활을 추출한 후 동결건조시켜, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물을 수득하는 단계.
- 제1항에 있어서,
상기 (a) 단계의 주침은 백주, 황주, 소주, 과일주, 청주 및 식용알콜(주정)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 주류에 1 시간 내지 24 시간 동안 침지시키는 것을 특징으로 하는, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 (b) 단계의 추출은 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매 중 선택된 어느 하나 이상의 용매로 추출하는 것을 특징으로 하는, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물의 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물은, 연골 보호, 항염, 소염 및 진통 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는, 카우레노산(Kaurenoic acid) 및 콘티넨탈산(continentalic acid)의 함량이 증대된 독활 추출물의 제조 방법.
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|---|---|---|---|---|
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| KR101388597B1 (ko) | 2012-01-17 | 2014-04-24 | 대한민국 | 지치 뿌리의 천연 색소를 함유하는 골관절염 예방 및 치료용 조성물 및 이의 제조 방법 |
-
2020
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ARCHIVES OF PHARMACAL RESEARCH VOLUME 32, PAGES 1237~1243, 2009.09.26 |
| https://m.cafe.daum.net/herbm7575/bO58/38?svc=cafeapi (2012.09.25.)* |
| INT. J. MOL. SCI., 20(21), 5488, 2019.11.04* |
| JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY, VOLUME 125, ISSUE 2, 2009, PAGES 207~217, 2009.07.18 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220065327A (ko) | 2022-05-20 |
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