KR101179966B1 - 항염증 효과를 갖는 관절염 치료를 위한 약제학적 조성물 - Google Patents
항염증 효과를 갖는 관절염 치료를 위한 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항염증 활성을 갖는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 추출물 및 이를 포함하는 천연물들의 혼합물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 항염증 활성을 갖는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 추출물 및 이를 포함하는 혼합 조성물로서 관절염 관련 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 추출물은 천연물 유래의 물질로써 독성 및 부작용이 없으며, 염증 반응의 핵심 매개물질인 일산화질소(Nitric Oxide)와 Tumor necrosis factor-α의 생성을 현저히 억제하고, 염증매개물질인 PGE2 억제 작용등의 탁월한 항염증 효과를 가지므로 이를 함유하는 조성물은 관절염 염증 질환들을 근본적으로 치료하고 예방할 뿐만 아니라 증상을 완화 및 개선시키는데 유용하게 사용될 수 있다.
관절염, 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi), 항염증, 일산화질소(Nitiric Oxide), TNF-α, PGE2, IL-1β
Description
본 발명은 관절염 치료를 위한 조성물로서 천연물로부터 유효활성 성분을 추출 및 정제하는 방법과 그 추출물을 함유한 약학 조성물 및 이를 이용한 항염증 치료법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 유효성분을 추출 농축함으로써 관절연골 보호효과를 가지는 관절염 치료 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
염증이란 외부 세균의 침입에 의하여 형성되는 농양의 병리적 상태를 뜻하며, 염증반응은 생체의 세포나 조직에 어떠한 기질적 변화를 가져오는 침습으로 인한 손상을 수복 재생하기 위한 생체 방어 반응과정으로, 이 반응 과정에는 국소의 혈관, 체액의 각종 조직세포 및 면역세포 등이 작용한다. 일반적으로 염증반응은 감염, 허혈, 상처 등과 같은 자극에 의해 유도되며 홍반, 부종, 통증 등과 같은 임상증상을 나타낸다. 이런 염증 반응에 관여하는 물질에는 일산화질소(Nitric Oxide), 프로스타글란딘 E2, 트롬복산 등이 있다. 프로스타글란딘과 트롬복산은 시클로옥시케나제(Cyclooxygenase, COX)에 의해 합성되며 외부자극에 의해 그 발현이 유도되는 시클로옥시케나제-2(Cyclooxygenase, COX-2)는 염증반응과 암을 비롯한 퇴행성질환의 발병과 진행에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(Shen et al., Eur, J. Pharmacol., 446, pp187-194, 2002). 일산화질소(NO)는 일산화질소 생성효소(inducible nitrixc oxide, iNOS)에 의해 합성되며 대식세포에서 만들어지는 수퍼옥사이드 음이온(superoxide anion)과 결합하여 강력한 페록시니트리트(peroxynitrite)와 히드록시페록사이드(hydroxyperoxide)를 생성하여 조직을 손상시킨다(Yen and Lai, food and Chemical Toxicology, 40, pp1433-1440, 2002). 이러한 분자물질들의 발현은 전사유도인사(inducible transcription factor)인 NF-κB(nuclear factor-κB)의 신호전달에 의해 조절된다. NF-κB는 Rel 유전자과(Rel gene family)의 핵단백질이며 세포질에서는 IκB와 결합되어 불활성인 형태로 존재하나 활성산소(reactive oxygen), TNF-α, IL-1β과 같은 사이토카인(cytokine) 및 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)와 같은 다양한 자극에 의해 활성화된 후 핵으로 이동하여 염증반응을 유도하는 유전자 발현을 촉진시키는 것으로 알려져 있다(Oh GT., et al., Atherosclerosis, 159(1), pp17-26, 2001; Epstein, FH., et al., The New England J. of Medicine, 336(15), pp1066-1071, 1997; Zhang WJ., et al., FASEB J., 15(13), pp2423-2432, 2001; Denk a., et al., J. of Biol. Chem., 276(30), pp28451-28458, 2001; Sahnoun Z., et al., Therapie, 53(4), pp315-339, 1998; Lindner V., et al., Pathobiology, 66(6), pp311-320, 1998; Landry DB., et al., Am J. of Pathol., 151(4), pp1085-1095, 1997; Gerritsen ME., et al., Am J. of Pathol., 147(2), pp278-292, 1995).
이러한 염증반응에 의해 발생하는 염증성 질환에는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염, 동맥경화, 암 또는 퇴행성 질환(Gobert A. P. et al., J. Immunol. 168(12), pp6002-6006, 2002; Dijkstra G. et al., Scand. J. Gastroenterol. 37(5), pp546-554, 2002; Sakac V. and Sakac M. med. Pregl. 53, pp463-474, 2000; Albrecht E. W. et al., Am. J. Transplant, 29(5), pp448-453, 2002; Ramachandran A. et al., Free Radical Biol. Med. 33(11), pp1465-1474, 2002; Sartor L. et al., Biochemical Pharmacol. 64, pp229-237, 2002; Sadowska-krowicka H. et al., Proc. Soc. Exp. biol. Med. 217(3), pp351-357, 1998, Lo A-H et al., Carcinogenesis, 23(6), pp983-991, 2002)등이 포함된다.
면역기능이 여러 가지 질병요인(pathogen)으로부터 생체를 방어한다는 것은 이미 알려졌으며, 이러한 면역기능은 질병을 예방하고 치료하는 방법으로 이용되고 있으며 그의 대표적으로는 예방접종(vaccination), 항독소 이용방법 등이 있다.
최근에는 상기 면역기능의 작용기작이 알려지면서 면역기능을 조절할 수 있는 면역조절 물질을 직접 이용하려는 시도가 진행되고 있다.
상기 면역조절물질은 비특이적으로 면역 세포들을 자극하여 생체의 면역기능을 증진시킴으로써, 질병요인으로부터 생체의 방어력을 증강시키는 것이다. 이러한 면역조절 물질로는 화학 합성 물질, 미생물 조성물, 생물제제 등을 활용하고 있다.
그러나 상기의 면역 조절물질의 대부분은 부작용 또는 독성으로 인하여 실제 생체에 적용하기에는 한계가 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위한 노력으로, 최근에는 면역조절물질에 대한 연구가 독성이 없는 식품소재 또는 천연물로부터 추출한 유효성분과 기존의 한방제의 이용 및 효능검증을 통해 수행되고 있으며, 실제로 이러한 연구는 노인성 또는 퇴행성 질환에 효과가 높은 것으로 입증되고 있다. 또한 이러한 효능에 대한 영양생리 및 약리기전의 연구도 활발히 진행되고 있다.
이러한 천연물로부터 생체 조절 및 생체 방어계를 항진시키는 생리활성물질 탐색이 활발히 진행되면서, 대체의학의 치료제 또는 건강 보조식품으로서 실용화 단계로 접어들고 있다.
현재, 면역기능 활성화를 위한 천연물은 인삼, 가시오가피, 만삼을 포함하는 생약재 또는 기존의 한방제에서 선택된 액제가 있다.
이에 본 발명가들은 면역기능 증진으로 항염증 효과를 나타낼 수 있는 물질을 탐색하는 과정에서, 무독성의 식품소재, 천연물 또는 종래의 한방제에서 효능을 검증하여 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)를 포함하는 혼합물의 추출물을 제조하였고, 상기 혼합물의 물추출물이 높은 면역세포 활성화 효과를 보이고, 생체내에서 염증세포의 파괴능이 우수하고 염증세포의 생장을 효과적으로 억제하여 생존기간을 연장시킬 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)로 구성된 각각의 추출물과 상기 혼합물의 추출물을 함유하는 면역기능 증강 및 염증성 질환의 치료 및 예방에 유용한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 면역활성 증진 및 항염증 효과를 나타내는백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 각 추출물 또는 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학 조성물 및 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한 약학 조성물을 제공한다.
상기 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물은 물, 에탄올, 메탄올과 같은 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올에 가용한 추출물을 포함한다.
상기 과제를 해결하기 위한 본 발명의 적절한 실시예에 따르면, 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis) 또는 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상의 추출물을 유효성분으로 함유하고, 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 항염증용 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 적절한 실시예에 따르면, 상기 추출물은 물 또는 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 용매가 바람직하다.
본 발명의 적절한 실시예에 따르면, 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis) 또는 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상의 추출물을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누 라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물 및 혼합추출물은 상기 실험에서 염증반응에 관여하는 대식세포에서의 Nitric Oxide와 염증매개 사이토카인인 Tumor necrosis factor-alpha, Interleukin-1 beta, 염증매개인자인 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2)의 활성을 억제함으로써 상기 추출물을 함유하는 항염증제제 개발을 위한 근거를 제시하고 있으며 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장염, 간염, 관절염 및 동맥경화, 암 등의 퇴행성 질환의 예방에도 도움이 될 수 있으므로, 항염증용 약학조성물 및 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한 의약품으로 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물은 건조시켜 분쇄한 후, 건조 중량의 약 5 내지 25배, 바람직하게는 약 20배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올과 같은 저급 알콜 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합 용매로, 바람직하게는 메탄올로 20 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 추출 온도에서 약 0.5시간 내지 2일, 바람직하게는 1시간 내지 1일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추 출 등의 추출 방법으로 1회 내지 5회, 바람직하게는 2회 내지 3회 연속 추출하여 수득한 후, 감압 여과하고 여액을 진공회전농축기로 20 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 70℃에서 감압 농축한 후 추출된 잔사를 진공동결건조기로 건조하여 물, 저급 알콜에 가용한 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물을 얻을 수 있으며, 이들의 혼합 추출물도 위와 같은 방법으로 얻을 수 있었다. 수득된 각각의 추출물은 -20℃에서 보관하면서 실험에 이용하였다.
본 발명은 상기 방법으로 수득된 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물과 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 항염증용 약학조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 방법으로 수득된 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물과 혼합추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한 약학조성물을 제공한다.
상기에서 수득된 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물 및 혼합추출물의 항염증제로 서의 효능을 조사하기 위하여, 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide, LPS)로 자극시킨 RAW 264.7 마우스 대식세포와 C57BL/6 생쥐에 상기 추출물을 다양한 농도로 첨가하고 염증반응인자에 미치는 영향을 생화학적 분석과 더불어 분자생물학적인 실험을 통하여 실시한 결과, 본 발명에 따른 상기 추출물이 대식세포에서의 일산화질소(Nitric Oxide) 생성과 염증성 사이토카인인 TNF-a (Tumor necrosis factor-alpha), IL-1β (Interleukin-1 beta) 및 염증유발인자인 Prostaglandin E2의 활성을 뛰어나게 억제시킴을 확인하였다.
본 발명의 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물 및 혼합추출물을 함유하는 항염증용 및 염증성 질환의 치료 및 예방을 위한 약학조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
또한 본 발명의 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물 및 혼합추출물을 포함하는 조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희 석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명에 따른 추출물을 포함하는 조성물의 분말 또는 추출액은 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 치료 목적에 따라 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화될 수 있으며 경구용, 비경구용, 국소투여용 등에 적합한 다양한 형태가 가능하다. 예를 들어, 엑스트랙트제(extract), 엘릭시르제, 캡슐제, 과립제, 환제, 현탁제, 세립제, 산제, 정제, 시럽제제, 용액제, 현탁제, 유탁제, 경고제, 연고제, 스프레이제, 오일제, 겔제, 주정제, 팅크제, 욕제, 리니먼트제, 로션제, 패취제, 패드제, 크림제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 외용제는 대체로 환부에 직접 도포하는 국소투여를 목적으로 사용된다. 엑스트랙트제, 과립제, 산제, 정제, 캡슐제, 로션제, 스프레이제, 오일제, 연고제, 젤 등의 형태도 바람직하게 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물을 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞 어 제조한다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위 텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 생약조성물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 다라 달라질 수 있으나, 일반적으로 0.02~10 g의 양, 바람직하게는 1~5g의 양을 일일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 또한 그 생약조성물의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이에 의해 제한되지는 않는다.
실시예 1. 열수추출법에 의한 극성용매 가용추출물의 제조
1-1. 물 용매를 이용한 열수추출법
정한인터콥에서 구입한 건조되어 분쇄된 상태의 생약재 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)를 각각 500g씩 동량으로 분쇄기로 완전히 가루가 될 때까지 분쇄하였다. 이 건조무게의 약 20배에 달하는 메탄올 10L를 가하여 25℃에서 일정시간 간격 (12h, 24h)으로 2회 반복하여 환류냉각으로 연속 추출한 후 여지로 감압여과한 다음 여액을 모아 진공회전농축기로 60℃에서 감압농축한 후 추출된 잔사를 진공동결건조기로 건조하여 백미(Cynanchum atratum) 건조 추출물은 49.2g, 민대극(Euphorbia ebracteolata) 건조 추출물은 55.1g, 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis) 건조 추출물은 38.4g, 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 건조 추출물은 44.7g을 얻었으며, 이들의 혼합추출물은 53.6g을 얻었다. 상기 추출물들은 -20℃에서 보관하면서 실험에 사용하였다. (도 1 참조).
1-2. 물-알코올 혼합용매를 이용한 열수추출법
상기 실시예 1-1의 분쇄된 혼합 생약재에 10L의 25% 알코올을 가해 잘 교반한 다음, 열을 가해 90에서 95℃를 유지하는 추출온도에서 3시간 동안 환류 추출한 후 여액을 분리하였고, 같은 방법으로 3회에 걸쳐 여액을 모아 55에서 65℃에서 생약추출물을 감압농축한 후, 생약조성물 분말 엑기스 60g을 얻어 이를 시료로 사용하였다 (도 1 참조).
[참고예] 실험재료.
DMEM 배양액, 우태아혈청(Fetal bovine serum, FBS), 페니실린(penicillin) 및 스트렙토마이신(streptomycin)은 라이프 테크놀로지사 (Life Technologies Inc., Grand Island, NY)에서 구입하였다. 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2에이치-테트라졸리움, 이너 솔트 : MTS(a)]
[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt; MTS(a)], 디메틸 술폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO), 및 E.Coli 리포폴리사카라이드 (Lipopolysaccharide, LPS)는 시그마 케미칼사 (Sigma Chemical Co., MO, U.S.A)에서 구입하였다. 일산화질소(Nitric Oxide) 측정용 그리스 시약 시스템 키드(Griess reagent system kit)는 프로메가(Promega)사 (Promega, WI, U.S.A)에서 구입하였으며, TNF-α, IL-1β Cytokine level 측정용 엘리사 키트(ELISA kit)는 이바이오사이언스 (ebioscience, CA, U.S.A)에서 구입하였다.
실험예 1. 세포 배양
RAW 264.7 마우스 대식세포 (Macrophage)는 우티아혈청(FBS, Fetal bovine serum)(10%)과 항생제(antibiotics-antimycotics, 100U/ml penicillin G sodium, 100ug/ml streptomycin sulfate and 0.25ug/ml amphotericin B)가 함유된 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2 조건으로 격일마다 계대 배양하였다.
실험예 2. 세포 독성 시험 (MTS assay)
RAW 264.7 마우스 대식세포 (Macrophage)를 96-웰 플레이트(96-well plate)에 웰(well) 당 5×103으로 분주하여 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 동안 배양한 후 시험물질을 농도별로 투여한다. 투여 후 다시 37℃, 5% CO2 조건에서 48 내지 72시간 동안 배양한다. 배양 후 [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium, inner salt; MTS(a)] 용액을 각 웰(well) 당 20㎕씩 첨가하여 1 시간 내지 4 시간 동안 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하면서 반응시킨다. 반응 중지 후 490㎚에서 흡광광도계를 이용하여 흡광도 측정을 한다. 시험물질을 첨가하지 않은 양성대조군을 생존율 100%으로 환산하여 시험물질에 대한 실험군에서의 생존율을 계산하였다.
실험예 3. 일산화질소(Nitric Oxide, NO) 생성 측정
RAW 264.7 세포를 페놀레드(phenol red)가 없는 10% FBS가 함유된 DMEM 배지에 현탁하여 24-웰 플레이트(24-well plate_의 각 웰(well) 당 5×105 개씩 넣어 37℃, 5% CO2 배양 조건에서 24시간 동안 배양하였다. RAW 264.7 세포에 LPS (1ug/ml)와 시험물질 혹은 DMSO를 동시 처리하여 20시간 배양한 후 상등액 100㎕를 그리스시약(Griess reagent) (0.1% 나프틸에틸렌디아민(naphthylethylenediamine)용액과 1% 술파닐아키드(sulfanilamide in 5% H3PO4) 용액) 180㎕과 반응시켜 540㎚에서 흡광도를 측정하였다. 검량선은 아질산나트륨(sodium nitrite) 용액을 이용하여 작성하였고, 이를 이용하여 흡광도 평균을 아질산염(nitrite) 양으로 환산하였다. LPS만을 처리한 군에서의 아질산염(nitrite) 양을 기준으로 하여 시험물질 처리군의 NO 생성 저해 활성을 비선형회구분석(non-linear regression analysis)를 이용하여 각 시험물질의 IC50 (NO 생성을 50% 저해하는 농도)를 결정하는 방법으로 시험물질 간의 효력을 비교하였다.
실험예 4. TNF-α, IL-1β 사이토카민레벨(Cytokine Level) 측정
RAW 264.7 셀(cell)을 24-웰 플레이트(24-well plate)에 웰(well) 당 5×105 개씩 분주하여 배양하고 시험물질을 농도별로 처리한 후 다시 24시간 동안 37℃, 5% CO2 배양한 후 세포 배양액을 취하여 TNF-α, IL-1β 함량을 효소면역분석법 키트(enzyme immuno assay, EIA) 키트(kit)를 사용하여 측정하였다. 각각의 사이토카인에 대한 포획(Capture) 항체가 부착된 96-웰 플레이트(96-well plate)에 세포배양액을 첨가하고 24시간 반응 후 희석된 TNF-α, IL-1β 항체와 서양고추냉이 페록시다제(horseradish peroxidase)가 결합된 2차 항체를 각각 2시간 동안 실온에서 반응시켰다. 반응 후 1 × phosphate buffered saline tween (1 × PBST) 로 5회 세척한 후 다음 효소기질을 가하여 30분 반응시킨다. 그 다음 2N-황산(2N-sulfuric acid)를 가하여 반응을 중지시켰다. 반응 중지 후 발색된 흡광도는 흡광광도계를 사용하여 450nm 파장에서 측정하였다. TNF-α, IL-1β의 함량은 표준물질의 반응으로부터 얻어진 표준곡선을 이용하여 환산하였다.
실험예 5. 프로스타글란딘 E2(Prostaglandin E2 (PGE2)) 생성 측정
RAW 264.7 세포를 10% FBS가 함유된 DMEM 배지로 현탁하여 96-웰 플레이트(96-well plate)의 각 웰(well) 당 1×105개씩 넣어 37℃, 5% CO2 배양 조건에서 24시간 동안 배양하였다. RAW 264.7 세포를 인산완충 식염수(phosphate buffered saline, PBS)으로 1회 세척하고 새로운 DMEM 배지로 교체한 다음 LPS (1ug/ml)와 시험물질 혹은 시험물질을 녹인 용매(DMSO)를 동시 처리하여 20시간 동안 배양하였다. 상등액을 희석하여 PGE2 항체플레이트 (PGE2 antibody plate)에 가하고 PGE2-AchE 트랜서(tracer)를 처리하여 상온에서 18시간 이상 배양하였다. 배양 후 PGE2 항체플레이트 (PGE2 antibody plate)를 0.05% Tween in PBS로 1분간 5회씩 세척한 다음, 엘럼시약(Ellman's reagent)를 처리하여 상온에서 약 7시간 동안 배양하였다. 405 nm에서 흡광도를 측정한 후, PGE2 표준 용액으로 작성한 검량선에 그 수치를 대입하여 PGE2 생성량을 환산하였다. LPS만을 처리한 군에서의 PGE2 생성 저해 활성을 비선형 회구분석(non-linear regression analysis)를 이용하여 각 시험물질의 IC50 (PGE2 생성을 50% 저해하는 농도)를 결정하는 방법으로 시험물질 간의 효력을 비교하였다.
2. 실험 결과
본 발명에서 In vitro상에서의 실험은 마우스 대식세포주인 RAW 264.7 cell line을 이용하여 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물과 이들의 혼합 추출물의 항염증 효과를 확인하였다.
도 2에서 확인되는 바와 같이 RAW 264.7 마우스 대식세포(mouse macrophage cell)에서의 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물과 이들의 혼합 추출물에 대한 세포 독성 효과는 시험 물질이 전혀 첨가되지 않은 양성 대조군과 비교하여 보았을 때 거의 유사하게 나타났으며 전혀 세포에 대한 독성이 없음을 확인할 수 있었다.
도 3에서는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물과 이들의 혼합 추출물에 대한 RAW 264.7 마우스 대식세포(mouse macrophage cell)에서의 항염증 효과에 대한 아질산염(Nitrite)의 농도 발현에 관한 것이다. RAW 264.7 세포에 염증을 유발시킨 LPS (리포폴리사카라이드)를 처리한 음성대조군과 전혀 처리하지 않은 양성대조군과 비교해 보았을 때 천연 혼합 추출물을 처리한 실험군은 거의 양성군과 유사한 아질산염(nitrite)의 농도 발현을 나타내어 항염증에 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
도 4a에서는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 각 추출물과 이들의 혼합 추출물에 대한 RAW 264.7 마우스 대식세포(mouse macrophage cell)에서 염증을 유발시킨 후 염증 사이토카인인 TNF-α(Tumor necrosis factor-α)에 대한 발현 농도를 확인하였다. 염증을 유발시키는 인자인 LPS (리포폴리사카라이드)를 첨가한 음성대조군은 대략 410ng/ml 정도의 농도가 나타났고, 염증 유발인자, LPS (리포폴리사카라이드)를 첨가하지 않은 양성대조군은 대략 21 ng/ml 정도의 농도를 나타냈었다. 백미(Cynanchum atratum) 추출물을 첨가한 실험군에서는 대략 37 ng/ml 정도의 농도를, 민대극(Euphorbia ebracteolata) 추출물을 첨가한 실험군에서는 41 ng/ml 정도의 농도를, 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis) 추출물을 첨가한 실험군에서는 44 ng/ml 정도의 농도를, 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 추출물을 첨가한 실험군에서는 23 ng/ml 정도의 농도를 나타냈으며 이들의 혼합추출물을 첨가한 실험군에서는 26 ng/ml 정도의 농도를 나타내어 모든 상기 추출물에서 염증이 유발된 음성대조군 보다 현저히 낮은 염증성 사이토카인의 저해도를 나타내었다.
도 4b에서는 천연 혼합 추출물에 대한 RAW 264.7 마우스 대식세포(mouse macrophage cell)에서 염증을 유발시킨 후 염증 사이토카인인 IL-1β (Interleukin-1β)에 대한 발현 농도를 확인하였다. 염증을 유발시키는 인자인 LPS (리포폴리사카라이드)를 첨가한 음성대조군은 대략 330 ng/ml 정도의 농도가 나타났고, 염증 유발인자, LPS (리포폴리사카라이드)를 첨가하지 않은 양성대조군은 대략 15 ng/ml 정도의 농도를 나타냈었다. 백미(Cynanchum atratum) 추출물을 첨가한 실험군에서는 대략 47 ng/ml 정도의 농도를, 민대극(Euphorbia ebracteolata) 추출물을 첨가한 실험군에서는 21 ng/ml 정도의 농도를, Inula helianthus-aquatilis 추출물을 첨가한 실험군에서는 38 ng/ml 정도의 농도를, 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 추출물을 첨가한 실험군에서는 11 ng/ml 정도의 농도를 나타냈으며 이들의 혼합추출물을 첨가한 실험군에서는 20 ng/ml 정도의 농도를 나타내어 모든 상기 추출물에서 염증이 유발된 음성대조군 보다 현저히 낮은 염증성 사이토카인의 저해도를 나타내었다.
도 5에서는 천연 혼합 추출물에 대한 RAW 264.7 마우스 대식세포(mouse macrophage cell)에서 염증을 유발시킨 후 염증을 유발시키는 원인 중 하나인 프로스타글란딘(Prostaglandin E2)의 정량을 통해 천연 혼합 추출물에 대한 항염증 효과를 확인하였다. 염증을 유발시키는 인자인 LPS (리포폴리사카라이드)를 첨가한 음성대조군은 대략 237 pg/ml 정도의 농도가 나타났고, 백미(Cynanchum atratum) 추출물을 첨가한 실험군에서는 대략 21 ng/ml 정도의 농도를, 민대극(Euphorbia ebracteolata) 추출물을 첨가한 실험군에서는 37 ng/ml 정도의 농도를, 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis) 추출물을 첨가한 실험군에서는 18 ng/ml 정도의 농도를, 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 추출물을 첨가한 실험군에서는 25 ng/ml 정도의 농도를 나타냈으며 이들의 혼합추출물을 첨가한 실험군에서는 31 ng/ml 정도의 농도를 나타내어 모든 상기 추출물에서 염증이 유발된 음성대조군 보다 현저히 낮은 농도의 PGE2 함량을 나타내었다.
하기에 상기 약학조성물의 제제 예를 설명하나, 이는 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
[제제예 1] 캡슐제의 제조
실시예 1의 복합 추출물 200 mg
유당 50 mg
전분 50 mg
탈크 2 mg
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
[제제예 2] 정제의 제조
실시예 1의 복합 추출물 200 mg
유당 100 mg
전분 100 mg
탈크 2 mg
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 정제 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.
[제제예 3] 액제의 제조
실시예 1의 복합 추출물 1000 mg
설탕 2000 mg
이성화당 2000 mg
레몬향 적량
정제수를 가하여 전체 1000 ml로 맞춘 후 통상의 액제 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합한 후, 갈색병에 충전하고 멸균시켜 액제를 제조한다.
[제제예 4] 건강 기능성 식품의 제조
실시예 1의 복합 추출물 1000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민A 아세테이트 70 ㎍
비타민E 1.0 mg
비타민B1 0.13 mg
비타민B2 0.15 mg
비타민B6 0.5 mg
비타민B12 0.2 ㎍
니코틴산아미드 1.8 mg
엽산 50 ㎍㎍토텐산칼슘 0.5 mg
무기질혼합물 적량
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘
통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합하고 과립을 제조하여, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다. 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 배합비를 임위로 변형실시 하여도 무관하다.
[제제예 5] 건강 기능성 음료의 제조
실시예 1의 복합 추출물 1000 mg
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수 포함하여 전체 900 mg
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합하고, 약 1시간 동안 80℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ㎖ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
[제제예 6] 캡슐제의 제조
실시예 1의 복합 추출물 200 mg
통상의 관절염치료 약물 (NSAIDs) 50 mg
유당 50 mg
전분 50 mg
탈크 2 mg
스테아린산 마그네슘 적량
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다. NSAIDs의 함량은 적절히 조절될 수 있다.
도 1은 본 발명의 복합생약 조성물인 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 추출물을 제조하는 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi) 추출물이 RAW264.7 세포에 세포독성을 나타내는지 관찰한 도이다.
도 3은 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)추출물이 RAW264.7 세포의 NO 생성능에 미치는 영향을 측정한 도이다.
도 4a 및 도 4b는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)추출물이 RAW264.7 세포의 염증성 사이토카인 인자를 측정한 것으로, 각각 도 4a는 TNF-α, 도 4b는 IL-1β 생성에 관한 천연물 추출물의 염증 억제 면역능 측정을 수행한 도이다.
도 5는 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis), 스테파니아 델라베 이(Stephania delavayi)추출물이 RAW264.7 세포의 PGE2 (Prostglandin E2) 생성능에 미치는 영향을 측정한 도이다.
Claims (3)
- 백미(Cynanchum atratum), 민대극(Euphorbia ebracteolata), 이누라 헤리안터스-아쿠아티리스(Inula helianthus-aquatilis) 및 스테파니아 델라베이(Stephania delavayi)의 물 또는 메탄올 용매를 이용한 열수추출물이 1:1:1:1의 중량비로 혼합된 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증 예방용 건강기능식품.
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| 2008년 한국실험동물학회 추계학술대회, 142~142쪽(총1쪽) |
| Fioterapia (2007)423-425 |
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