KR102449429B1 - 궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법 - Google Patents

궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법 Download PDF

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Abstract

궤양성 대장염 환자의 생물학적 시료로부터 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자 양을 측정하는 단계를 포함하는 궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법이 개시된다.

Description

궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법{Method for Predicting Therapeutic Response of Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis}
본 발명은 궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법에 관한 것이다.
궤양성 대장염(ulcerative colitis, 이하 UC로 지칭할 수 있다)은 만성 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease, IBD)으로 대장의 점막 또는 점막하층에 염증 또는 궤양이 생기는 질환이다. 궤양성 대장염은 설사, 복통, 장출혈 등을 동반한 증상을 보이며, 이외에도 발열, 체중감소 등 증상을 나타낼 수 있다. 국내 UC 환자수는 1980년대 이전에는 드물었으나, 이후 크게 증가하여 2018년에는 4만 3900명에 달하는 것으로 보고되었다.
UC는 증상의 악화와 회복을 반복하는 만성 질환으로 원인이 불분명하며 근본적 치료법이 확립되어 있지 않다. UC의 치료제는 코르티코스테로이드, 아미노살리실산염, 티오프린 등 항염증제가 사용되고 있으나 일시적인 증상 완화에 그치고 있으며 다양한 부작용이 보고 되고 있다(Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2019, 16(5), 266-268).
최근 궤양성 대장염의 치료법으로 건강한 사람의 대변에 존재하는 마이크로바이움을 환자에게 이식하는 대변이식술 또는 분변미생물군이식술(fecal microbiota transplantation, 이하 FMT로 지칭할 수 있다)이 각광 받고 있다. 최근 차세대염기서열 기술의 발달에 의해 궤양성 대장염 환자의 장내 미생물 군집의 불균형(dysbiosis)이 UC의 원인으로 지목되었고, FMT를 통해 불균형을 회복함으로써 UC를 치료할 수 있을 것으로 기대되기 때문이다. 최근의 긍정적인 임상실험 결과들은 FMT의 궤양성 대장염의 치료 방법으로서의 가능성을 뒷받침하고 있다 (Gastroenterology, 2015, 149(1), 102-109; The Lancet, 2017, 389(10075), 1218-1228; Jama, 2019, 321(2), 156-164).
하지만 궤양성 대장염에 대한 FMT의 치료 효과는 환자마다 차이가 있다. 클로스트리디움 디피실 감염증에 대한 FMT의 치료율은 87 ~ 90%인 반면, 궤양성 대장염에 대한 FMT의 치료율은 22%로서, 궤양성 대장염에 대한 치료 가능성은 상대적으로 낮다(Gastroenterology research and practice, 2018, 2018). FMT의 치료 효과가 환자마다 다르게 나타나는 이유는 명확히 알려져 있지 않다. 또한 FMT는 시술 절차가 복잡하고 비용이 높으며 시술받은 환자가 다제내성균에 감염될 위험도 있다.
따라서 궤양성 대장염 환자에 FMT 시술을 시행하기 전에 치료 효과를 예측할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
대한민국 등록공보 제10-1913210호(2018.10.24)
일 구체예에 따르면, 궤양성 대장염(UC) 환자의 생물학적 시료로부터 장내 미생물 유래 유전자 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, thiY의 유전자 양을 측정하여 대변이식술(FMT) 치료 효과를 예측하는 방법을 제공한다.
일 양상은 궤양성 대장염 환자의 생물학적 시료로부터 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자 양을 측정하는 단계를 포함하는 궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법을 제공한다.
일 구체예에 따르면, 상기 측정하는 단계는 상기 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY 전부의 유전자의 양을 측정하는 것일 수 있다.
상기 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY는 장내 미생물에서 유래한 유전자일 수 있다. 본 발명자는 궤양성 대장염 환자들로부터 얻은 시료의 장내 미생물 군집을 분석한 결과, 상기 유전자들의 상대량 차이와 FMT 시술에 대한 치료 효과가 연관되어 있음을 확인하였다. 보다 상세하게, UC 환자들의 장내 미생물 유전자 정보를 분석한 결과 FMT 시술에 의한 UC 치료 효과는 환자들의 분변 시료 내에 존재하는 iolF, adhE, mngB, thiY, scrA, bglA, gldA, 및 thiY 유전자의 상대량과 높은 연관이 있는 것으로 확인되었다.
상기 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY의 유전자 양은 장내 미생물 군집의 양상을 반영하는 것으로 궤양성 대장염 및 이에 대한 FMT의 치료 효과와 연관이 있을 수 있다.
상기 iolF 유전자는 inositol transporter 또는 sugar transporter 단백질을 발현하는 유전자이다. 상기 iolF 유전자의 서열은 서열번호 1에 개시되어 있다.
상기 adhE는 EC(enzyme commission number) 1.2.1.10로 분류되는 효소를 발현하는 유전자로서, 예를 들면 Aldehyde-alcohol dehydrogenase를 발현하는 유전자일 수 있다. 상기 adhE의 유전자 서열은 서열번호 2에 개시되어 있다.
상기 mngB 유전자는 Mannosylglycerate hydrolase 단백질을 발현하는 유전자이다. 상기 mngB 유전자의 서열은 서열번호 3에 개시되어 있다.
상기 scrA는 PTS sucrose EIIBC component를 발현하는 유전자이다. scrA의 유전자 서열은 서열번호 4에 개시되어 있다.
상기 bglA는 6-phospho-beta-glucosidase 를 발현하는 유전자이다. bglA의 유전자 서열은 서열번호 5에 개시되어 있다.
상기 gldA는 Glycerol dehydrogenase를 발현하는 유전자이다. gldA의 유전자 서열은 서열번호 6에 개시되어 있다.
상기 thiY는 putative hydroxymethylpyrimidine transport system substrate-binding protein 또는 Formylaminopyrimidine-binding protein를 발현하는 유전자이다. thiY의 유전자 서열은 서열번호 7에 개시되어 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 생물학적 시료는 장내 마이크로바이옴 및 이의 유전자를 포함하는 시료이며, 장으로부터 얻은 시료일 수 있고, 예를 들면 분변 시료일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 방법은 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, 및 gldA으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 유전자 양이 기준값 이상이면 FMT의 궤양성 대장염에 대한 치료 반응성이 우수할 것으로 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 6개의 유전자 중 일부 또는 전부의 상대량이 높으면 FMT 치료 반응성이 높을 것으로 기대할 수 있다.
상기 기준값은 FMT 시술 후 예후가 알려진 궤양성 대장염 환자들로부터 얻어진 장내 미생물 유전자의 상대량(relative abundance) 정보들, 데이터베이스, 또는 이를 의학 통계학적으로 가공한 정보에 의해 결정될 수 있다. 일 실시예에 따르면, 분변 시료에 포함된 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, 및 gldA의 유전자 양이 상대적으로 높은 것으로 확인된 환자는 FMT 시술에 의한 궤양성 대장염 치료 효과가 우수함을 확인하였다.
일 구체예에 따르면, 상기 방법은 thiY의 양이 기준값 이하이면 치료 반응성이 우수할 것으로 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 분변 시료에 포함된 thiY의 유전자 양이 상대적으로 낮은 환자는 FMT 시술에 의한 궤양성 대장염 치료 효과가 우수함을 확인하였다.
상기 유전자의 양 및 기준값 결정에 사용되는 방법은 다양한 유전자들을 함유한 검체로부터 유전자를 구별하여 각각의 양을 분석할 수 있는 방법이라면 어느 것이든 사용할 수 있으며, 특별히 한정되는 것은 아니다. 예를 들면 핵산 증폭은 중합효소 연쇄반응(PCR), 멀티플렉스 PCR, 터치다운(touchdown) PCR, 핫 스타트(hot start) PCR, 네스티드(nested) PCR, 부스터(booster) PCR, 실시간(real-time) PCR, 분별 디스플레이 PCR(differential display PCR: DD-PCR), cDNA 말단의 신속 증폭(rapid amplification of cDNA ends: RACE), 인버스(inverse) 중합효소 연쇄반응, 벡토레트(vectorette) PCR, 테일-PCR (thermal asymmetric interlaced PCR, TAIL-PCR), 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제 또는 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응에 의하여 수행될 수 있다. 핵산의 염기서열 결정은 차세대 염기서열 분석법(next generation sequeucing), 생거(Sanger) 시퀀싱, 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 시퀀싱, 샷건(Shotgun) 시퀀싱, 파이로시퀀싱, 마이크로어레이에 의한 혼성화, 대립유전자 특이적인 PCR(allele specific PCR), 다이나믹 대립 유전자 혼성화 기법(dynamic allele-specific hybridization, DASH), PCR 연장 분석, TaqMan 기법, 또는 자동 염기서열분석에 의하여 수행될 수 있다.
앞서 검토한 7개의 유전자의 상대량을 모두 이용하면 FMT 시술의 궤양성 대장염 치료 효과를 더욱 정확히 예측할 수 있다. 일 실시예에 따르면, thiY 제외한 6개 유전자 상대량이 높고 thiY 유전자의 상대량이 낮은 경우 FMT에 대한 치료 반응성이 있을 확률이 90% 이상이고, 그 반대 경우 FMT에 대한 치료 반응성이 없을 확률이 90% 이상인 것으로 확인되었다.
다른 양상은 궤양성 대장염 환자의 생물학적 시료로부터 iolF, adhE, mngB, thiY, scrA, bglA, gldA, 및 thiY 의 유전자 양을 측정하는 단계를 포함하는 궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측을 위한 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 대한 자세한 내용은 상술한 바와 동일하다.
다른 양상은 장내 미생물 유래 유전자인 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측용 조성물을 제공한다.
상기 유전자들에 대한 자세한 내용은 상술한 바와 동일하다.
상기 검출용 제제로는, 시료 내 존재하는 상기 핵산 또는 이들로부터 발현된 단백질 등 생체 분자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등을 사용할 수 있다.
상기 프라이머는 주형 가닥에 상보적인 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화될 수 있으면 된다. 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제제는, 항체일 수 있으며, 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법을 사용하여 해당 유전자의 발현양을 검출할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사면역확산법 (radioimmunodiffusion), 오우크 테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS(Fluorescence activated cell sorter), 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 미생물 검출 제제를 포함하는 조성물은, 진단 키트 형태로 구현되어 제공될 수 있다. 본 발명의 키트는 해당 유전자 또는 발현물들을 검출하기 위한 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등의 검출 제제를 포함할 뿐만 아니라, 분석 방법에 적합한 1종 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액, 또는 장치가 포함될 수 있다. 예를 들면, 상기 유전자에 특이적인 프라이머를 포함하는 키트는, PCR 및 등의 증폭 반응을 수행하기 위한 필수 요소들을 포함하는 키트 일 수 있다. 예를 들어, 상기 PCR 용 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.
일 구체예에 따른 방법을 이용하면, 궤양성 대장염에 대한 FMT의 치료 효과를 예측할 수 있다.
도 1은 궤양성 대장염 환자를 FMT에 의한 치료 효과가 유의미하게 높은 그룹과 그렇지 않은 그룹으로 분류하기 위해 사용된 여러가지 중증도 점수와 분류 방법을 간략히 설명한 그림이다.
도 2는 궤양성 대장염 환자로부터 샘플을 제공 받은 시점 및 대변이식술을 진행 시점을 나타낸 그림이다. 분변 시료는 첫번째 대변이식술 전(T0), 일주일 후(T7), 한달 후(T30, 두번째 대변이식술 전), 두번째 대변이식술 일주일 후(T37), 한달 후(T60), 세달 후(T120), 여섯달 후(T210)에 수집되었으며, 대변이식술 시행 전 시료는 각 환자마다 3차례 수집하였다.
도 3은 궤양성 대장염 환자의 R 그룹과 NR 그룹의 pMayo 점수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 4는 궤양성 대장염 환자의 대변이식술 감수성 판별 분석 모델 개발을 위해 시행한 결과로서, A는 Random Search 결과, B는 FMT 효과와 연관된 주요 유전자 7개 선별결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 7가지의 유전자 중 R 그룹에서 상대적으로 높은 값을 보이는 6가지의 유전자를 나타낸 그래프이다.
도 6은 7가지의 유전자 중 NR 그룹에서 상대적으로 높은 값을 보이는 1가지의 유전자를 나타낸 그래프이다.
도 7은 UC에 대한 FMT 감수성 판별 분석 모델을 평가하기 위해 실시된 수신자 조작 특성 곡선(Receiver Operating Characteristic curve, ROC)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 UC에 대한 FMT 감수성 판별 분석 모델을 이용하여 궤양성 대장염 환자의 FMT 감수성을 판별한 결과를 나타낸 것이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 실험대상 선정 및 시료 수집
본 연구는 대변이식술(FMT) 치료를 받은 궤양성 대장염(UC) 환자를 대상으로 수행하였다.
상기 환자들은 총 10명이며 모두 한국인이고 총 2번의 대변이식술을 받았다. 첫번째 FMT 시행 전에 각 환자별로 3차례에 걸쳐 분변 시료를 수집하여 총 30개의 시료를 준비하고, 이를 메타지노믹 샷건 시퀀싱 분석에 사용하였다. 분변 시료는 DNA 추출전까지 -80℃에서 보관하였다.
대변이식술에 의한 치료 효과의 유무는 궤양성 대장염 환자의 중증도 지표인 pMayo 점수에 의해 판단하였다. pMayo score에 의해 대변이식술에 감수성이 있는 그룹(Responders, R)과 그렇지 않은 그룹(Non-responders, NR)으로 분류하였다(도 2 참조). 감수성이 있는 그룹(R)은 4명, 감수성이 없는 그룹(NR)은 6명이었다.
그 외에도 궤양성 대장염 환자의 진단 지표로 사용되는 분변 칼프로텍틴(Fecal Calprotectin, FC), 백혈구 수치(White blood cell, WBC), 적혈구 침강속도(Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR), C반응성 단백질(C-reactive protein, CRP), 알부민(Albumin, Alb), 혈색소(Hemoglobin, Hb) 데이터를 수집하였다(도 1 참조).
실시예 2: DNA 추출, 메타지노믹 샷건 시퀀싱, 및 서열정보 분석
QIAamp PowerFecal DNA kit를 이용하여 상기 실시예 1의 분변 시료로부터 전체 DNA를 추출하였다.
모든 DNA 시료는 Illumina Nextera XT DNA Library Prep Kit을 이용하여 라이브러리로 제작하였으며, Novaseq 6000 system을 이용하여 메타지노믹 샷건 시퀀싱을 수행하였다.
메타지노믹 샷건 시퀀싱을 통해 염기 서열 정보를 획득하고, 분석도구인 MetaPhlAn (Nature methods, 2012. 9(8): p. 811-814)을 통하여 장내 미생물의 군집 구성을 파악하였다. 또한 HUMAnN2 (PLoS computational biology, 2012. 8(6))를 이용하여 메타게노믹 시퀀싱 데이터로부터 장내 미생물의 유전자 및 대사 경로 풍부도를 계산하였다. Uniref50 (Nucleic acids research, 2015, 43(D1), D204-D212)을 통해 유전자 패밀리를 정의 하였다. KEGG (Nucleic acids research, 2000, 28, 27; Nucleic acids research, 2016, 44, D457)을 이용하여 유전자 및 대사 경로를 분석하였다.
실시예 3: 궤양성 대장염 환자의 대변이식술 감수성 판별용 유전자 선별
상기 실시예의 HUMAnN2를 통해 얻은 데이터를 랜덤 포레스트(random forest)알고리즘으로 분석하여 대변이식술 감수성 판별을 위한 유전자를 선별하였다. 랜덤 포레스트는 기계학습 분야의 앙상블 모델로서 다수의 결정 트리(Decision Tree)로부터 그룹을 분류 및 판별할 수 있는 기계학습 알고리즘이다.
그 결과 도 4에 나타난 바와 같이, 결정 트리 7개에서 가장 낮은 에러 값을 보였으며(도 4 A) 궤양성 대장염 환자의 대변이식술 감수성을 판별 할 수 있는 주요 유전자 7개를 확인하였다(도 4 B). 각 유전자들의 기능과 대사 경로는 표 1과 같다.
Gene Function Pathway
K06610
(iolF)		 inositol transporter, Sugar transporters Protein families: signaling and cellular processes
K00132 (adhE) Aldehyde-alcohol dehydrogenase Pyruvate metabolism, Butanoate metabolism
K15524 (mngB) mannosylglycerate hydrolase Glycosylases
K02809(scrA) PTS sucrose EIIBC component Starch and sucrose metabolism
K01223(bglA) 6-phospho-beta-glucosidase Glycolysis / Gluconeogenesis
K00005(gldA) glycerol dehydrogenase Glycerolipid metabolism
/ Propanoate metabolism
K15598
(thiY)		 putative hydroxymethylpyrimidine transport system substrate-binding protein ABC transporters
각 유전자들의 염기서열은 하기 표 2와 같다.
SeqID NO Gene Sequence
1 iolF ATGGGCAATACCAATGGAGATTCAGCCTTCAATAAACGGACAATCGCGGCAGCATTGGCCAACTATATTGATGCCGGTTCAATTGTGGCAGGCTCCGCCGGTTTATCATTATGGGTCAGTTACCTTAAGCTATCCGATACGCAAATCGGGCTGCTCGGCGCGTTGAGCGCAAATGCGATTTCTGCCGCTGTCGGCGCGCTGCTTGGCGGGTTTCTGGCTGATAAAGTCGGACGGAAGGCTGTTTATACCAATAGTATGCTGGTTTATGCACTAGGGATTTGTTTGGTTTTGTTCGGGGTTAATTTCCCCATGTTGTTAAGCGGTTACATCATTATCGGTTTATCAGTAGGGGCTGACATAACCGCGTCATGGACCATTATTGCGGAAAATGCGCCAAAGAAGAATCGGGCCAGGCATTGCGGCGTAGCACAAGTCGCTTGGGCCGCGGGCGCTGTCGTTGTACTGCTCCTCTCCGTACTGGCCGGTGACTTGGGACTCTTGGGGAATAAAATCGTATTTGCCCATCTGCTTGTGATTGCGCTGATTACGTACATCCTGAGAATCAGGCTTCCGGAATCAGACGCCTGGCAGACAAAAAATCAGCCGGAGGAAGCTCAGGCAGAGAAGCCGGCTGTATTGAATAAGACATCGTATTTTGATTTGCTCAAGCCTATGTATCTAAAAAGCATCCTGTTTTTGATGGGTGTGTACTTGGTTTGGAACCTAGCCGCCGGGGTCATGGGCTTCTTTATGCCATACATTTATCAGCAGGTCGGCGGTGTATCTGCCAACATGGCCAACCTTTTGCAAATGGGGCTGTTTATCTTCACAGGATTGGGGGTCGCCTTGATCTTCATGCCCTTTGCCGACAAATATAGAAAAACCGTATTTGGAATCGCCGCTTTCATGGCGGTGATCGGGTGGACACTGTTTCTGCTGCCAGTTGAAGGCCTGCCGATTCTGCTCCTGTTTATTGTCGTGATCGGCATCAATAACGGAGCCGGGCAGCAAGCGAACTATCAGTTATGGGCCAGCGAAATCTTTCCTACGCAATATCGTGCTTCCGCACAAGGACTGATGTTTTTCCTTGTCCGTATTTCAATAGGGATTTGGAGTCTGTTTGTCCCAATGATTATCACCAATTTCGGCATTGGAACGATGGCTGCAATTCTTCTCGGATGTGTGACGGCCAGTATGATCATCGGGCTGCTCTTTGCGCCGAATACGTCTGGCAAGTCGCTTGAACAAATTCAAGAGGAACTCTACGGGTCTCCTCAGAGCCAAGTAAAGAAAGGAACAGAAAGCAAAATCATGTAA
2 adhE ATGGCAATTAAAGAAAATGCGGCCCAAGAAGTATTAGAAGTTCAAAAAGTGATTGACAGATTAGCAGACAATGGACAAAAAGCATTGAAAGCATTTGAAAGTTACAATCAAGAACAAGTAGACAATATCGTTCACGCAATGGCACTTGCCGGACTTGACCAACATATGCCCCTTGCAAAATTAGCAGTAGAAGAAACTGGACGTGGATTATACGAAGATAAATGTATTAAAAACATCTTCGCGACAGAATATATTTGGAACAACATTAAAAACAACAAAACAGTAGGCGTTATTAATGAAGATGTACAAACTGGTGTGATTGAAATTGCTGAACCAGTTGGAGTTGTTGCCGGGGTTACACCTGTAACTAACCCAACATCCACTACTCTTTTCAAAGCAATTATCGCTATCAAAACACGTAACCCAATCATCTTTGCTTTCCATCCAAGTGCACAGCGTTGTTCATCTGCAGCAGCGAAAGTTGTATACGATGCAGCAATTGCAGCTGGAGCACCAGAACATTGTATTCAATGGGTAGAAAAACCTTCCCTAGAAGCAACGAAACAATTAATGAATCACGATAAAGTAGCACTTGTACTTGCAACTGGTGGTGCTGGAATGGTTAAATCAGCATACTCTACTGGTAAACCTGCACTAGGTGTTGGACCAGGTAACGTACCAGCTTACATTGACAAAACAGCCAAAATTAAACGTTCTGTTAATGACATTATTCTTTCTAAATCTTTTGACCAAGGTATGATTTGTGCTTCTGAACAAGCAGTCATCGTGGACAAAGAAGTAGCTAAAGAAGTAAAAGCAGAAATGGAAGCAAACAAATGCTACTTCGTTAAAGGCGCTGAATTCAAAAAATTAGAAAGCTATGTAATCAATCCTGAAAAAGGAACACTTAACCCAGATGTAGTTGGTAAATCCCCTGCATGGATTGCAAACCAAGCTGGCTTCAAAGTTCCAGAAGATACAAAAATTCTTGTAGCTGAAATTAAAGGTGTTGGCGACAAATACCCACTATCTCACGAAAAATTAAGCCCAGTTCTTGCATTCATCGAAGCTGCTAACCAAGCAGAAGCATTCGATCGTTGTGAAGAAATGTTAGTATACGGAGGACTTGGACACTCCGCAGTTATTCACTCTACGGATAAAGAAGTTCAAAAAGCATTTGGTATTCGTATGAAAGCTTGCCGTATCATCGTAAATGCACCAAGCGCACAAGGCGGTATCGGTGACATTTATAACGGCTTCATCCCTTCCCTAACACTAGGTTGTGGATCTTACGGTAAAAACTCTGTATCACAAAATGTAAGTGCGACTAACTTGCTGAACGTTAAACGTATCGCGGATCGGAGAAATAATATGCAATGGTTCAAACTTCCACCAAAAATTTTCTTTGAAAAATATTCCACTCAATACCTTCAAAAAATGGAAGGCGTTGAACGCGTATTTATCGTAACTGACCCAGGAATGGTTCAATTCAAATACGTGGATGTCGTAATCGAACACCTGAAAAAACGTGGCAACGATGTAGCTTACCAAGTATTTGCTGACGTTGAACCAGATCCATCTGACGTAACAGTTTACAAAGGTGCAGAACTAATGAAAGACTTCAAACCTGATACAATTATCGCTCTTGGTGGTGGTTCTGCAATGGATGCTGCCAAAGGTATGTGGTTATTCTATGAACACCCAGAAGCTTCATTCTTCGGCTTGAAACAAAAATTCTTAGATATCCGTAAACGTACATTCAAATATCCTAAACTTGGTGGAAAAGCGAAATTCGTTGCAATTCCAACAACAAGTGGTACAGGTTCTGAAGTAACTCCATTTGCGGTTATTACAGACAAAGAAAACAACATTAAATACCCTCTTGCAGACTACGAATTAACTCCAGATGTTGCGATTGTCGATGCACAATATGTAACTACTGTTCCAGCACACATTACTGCTGACACTGGTATGGACGTTCTAACTCACGCAATTGAATCTTATGTATCCGTAATGGCAAGCGATTATACTCGTGGATTATCTATCCGCGCAATCGAACTTGTATTTGAAAACTTACGTGAATCTGTTCTTACTGGTGATCCAGATGCGCGTGAAAAAATGCATAATGCTTCTGCCCTAGCTGGTATGGCGTTTGCAAATGCGTTCCTAGGAATTAACCACAGCTTGGCACACAAAATTGGACCTGAATTCCACATTCCTCACGGTCGTGCGAATGCAATCCTTATGCCACATGTTATTCGTTATAACGCACTTAAACCTAAAAAACATGCGTTATTCCCTAGATATGAAAGCTTCCGTGCTGATGAAGATTATGCTCGTATCTCTCGTATTATCGGCTTCCCTGCAGCAACTACAGAAGAAGGCGTTAAATCACTTGTAGATGAAATCATCAAACTTGGTAAAGACGTTGGTATCGACATGAGTCTTAAAGGACAAAATGTTGCTAAAAAAGATTTGGATGCAGTTGTAGATACACTTGCAGATCGCGCATTCATGGACCAATGTACTACTGCCAACCCTAAACAACCACTTGTAAGTGAACTAAAAGAAATCTACCTAGAAGCTTACAAAGGTGTTTGA
3 mngB ATGAAAGCAGTATCTCGCGTTCACATCACCCCGCATATGCACTGGGATCGAGAGTGGTATTTCACCACCGAAGAGTCACGTATTCTGCTGGTCAATAATATGGAAGAGATCCTGTGCCGACTGGAACAGGACAACGAATACAAATATTACGTACTCGACGGGCAAACGGCGATCCTCGAAGATTATTTCGCGGTGAAACCGGAAAACAAAGACCGTGTGAAGAAACAGGTAGAAGCCGGCAAGTTGATTATCGGCCCCTGGTATACCCAGACCGATACCACGATTGTTTCTGCGGAATCCATCGTCCGTAATCTGATGTACGGAATGCGTGACTGCCTCGCGTTTGGCGAGCCGATGAAAATAGGTTATTTACCAGATTCCTTTGGCATGTCCGGGCAACTGCCGCATATCTACAATGGATTTGGCATTACCCGCACCATGTTCTGGCGCGGATGTTCGGAGCGCCACGGTACTGATAAAACCGAGTTTTTGTGGCAAAGCAGTGACGGTAGCGAAGTGACGGCGCAGGTGCTGCCGCTGGGCTACGCCATCGGTAAGTACTTACCTGCCGACGAAAACGGATTACGTAAACGCCTCGACAGTTATTTTGACGTGCTGGAAAAAGCGTCTGTAACCAAAGAGATTTTGCTGCCGAATGGGCATGACCAGATGCCATTGCAGCAAAATATCTTCGAAGTGATGGATAAGCTACGTGAGATCTACCCTCAACGTAAGTTTGTGATGAGCCGCTTTGAAGAGGTATTTGAGAAGATCGAAGCGCAGCGAGATAATCTGGCAACCCTGAAAGGGGAATTTATTGATGGCAAATATATGCGCGTGCATCGCACCATCGGTTCTACGCGTATGGATATCAAAATTGCCCACGCGCGTATTGAAAATAAGATTGTTAATCTGCTGGAACCGCTGGCAACACTGGCCTGGACGTTGGGTTTTGAATACCACCACGGCTTGCTGGAGAAAATGTGGAAAGAGATCTTAAAAAATCATGCCCACGACAGTATCGGCTGCTGCTGTAGTGACAAAGTTCATCGCGAAATCGTCGCCCGCTTCGAACTGGCTGAAGACATGGCGGATAATCTGATTCGTTTCTACATGCGCAAAATTGCCGACAACATGCCGCAGAGCGACGCCGACAAACTCGTCCTGTTTAACCTGATGCCCTGGCCGCGTGAAGAAGTTATCAACACCACTGTGCGGCTGCGCGCCAGCCAGTTTAATTTGCGGGACGATCGCGGTCAGCCTGTACCGTATTTTATTCGCCATGCCCGTGAGATCGATCCAGGCCTAATCGATCGGCAAATAGTTCATTACGGTAATTACGATCCCTTTATGGAGTTTGATATACAGATCAACCAGATTGTCCCTTCTATGGGCTATCGCACGCTTTATATCGAAGCGAATCAGCCTGGCAACGTAATTGCGGCAAAAAGTGACGCTGAAGGGATACTGGAAAATGCTTTCTGGCAAATTGCGCTCAATGAGGATGGTTCTCTGCAACTGGTAGATAAAGACAGCGGTGTGCGCTATGACCGGGTATTGCAAATTGAAGAAAGCTCTGATGATGGTGATGAATATGACTATTCACCCGCAAAAGAAGAGTGGGTAATTACCGCAGCGAACGCGAAACCGCAATGCGATATTATTCATGAAGCCTGGCAGAGCAGGGCTGTTATCCGCTATGACATGGCAGTGCCGCTCAATTTGTCAGAACGCAGCGCCCGGCAATCCACTGGCAGAGTAGGGGTGGTGTTGGTTGTCACTCTTAGTCATAACAGCAGGCGTATTGATGTGGATATCAATCTTGATAACCAGGCTGACGATCATCGCCTTCGTGTCCTGGTCCCTACACCTTTTAACACCGACAGTGTTCTGGCAGATACGCAGTTTGGTTCGCTAACGCGCCCCGTGAACGACAGTGCAATGAACAACTGGCAGCAAGAAGGCTGGAAAGAAGCGCCGGTTCCGGTATGGAATATGCTCAACTATGTTGCCTTACAGGAAGGGCGTAACGGCATGGCTGTCTTTAGCGAAGGGTTACGTGAATTTGAAGTCATCGGTGAAGAGAAGAAAACCTTTGCCATTACGTTGCTGCGTGGCGTGGGCTTACTGGGCAAAGAAGATCTGCTTTTAAGGCCTGGGCGGCCTTCGGGAATTAAAATGCCAGTCCCGGACTCACAACTACGTGGTCTGCTTTCTTGTCGCCTAAGTTTATTGAGTTATACCGGTACGCCAACCGCCGCTGGTGTAGCTCAGCAGGCGCGAGCATGGCTGACTCCAGTACAGTGTTACAACAAAATCCCATGGGATGTGATGAAGCTCAACAAAGCCGGATTCAACGTGCCGGAAAGTTATAGTTTGTTGAAAATGCCCCCAGTGGGATGCCTGATAAGCGCACTTAAGAAAGCTGAAGACCGACAAGAAGTGATTTTACGGCTGTTTAATCCGGCTGAATCAGCAACCTGTGATGCGACTGTTGCTTTCAGTCGCGAGGTGATTTCTTGCTCAGAAACGATGATGGATGAACACATTACCACCGAGGAAAATCAAGGTTCAAATCTATCGGGGCCTTTTTTACCCGGCCAGTCACGGACGTTCAGTTACCGGCTTGCCTGA
4 scrA ATGGATTTCGATAAAATCGCCCAATCGTTGCTTCCTTTATTAGGTGGTAAGGAGAACATCGCCAGTGCAGCACATTGCGCCACTCGCCTACGGCTGGTACTGGTTGACGACACACTTGCCGATCAACATGCCATTGGCCAGATTGATGGAGTGAAAGGTTGTTTTCGTAATTCAGGGCAAATGCAAATCATCTTTGGCACCGGCGTGGTTAATAAAGTCTATGCTGCCTTTATTCAGGTTGCAGGTATTAGCGAATCCAGTAAAGCAGATACCGCTCGACTCGCCGCTCAAAAACTCAATCCTTTTCAGCGAATAGCACGGCTACTTTCTAATATTTTTGTCCCCATCATTCCAGCCATTGTTGCTTCTGGTTTATTAATGGGGCTCCTGGGAATGGTGAAAACATATGGCTGGGTGAATGCCGATAATGCGATTTATATCCTGCTGGATATGTGCAGTTCAGCCGCATTTATTATTCTCCCCATCCTTATTGGCTTTACTGCTGCTCGTGAATTTGGTGGAAATCCTTATCTTGGCGCGACATTAGGAGGGATTCTGACTCACCCGGCACTCACAAATGCCTGGGGCGTTGCTGCGGGATTTCAGACAATGAACTTCTTCGGTTTTGAAATCGCCATGATTGGCTATCAGGGAACGGTTTTCCCCGTGCTTCTGGCAGTATGGTTTATGAGCATAGTGGAAAAACAGTTACGCAGGTTTATCCCTGATGCTCTGGATCTCATTCTGACGCCATTTCTGACTGTCGTCATTTCTGGCTTTATCGCTCTTTTGATTATTGGTCCGGCAGGACGAGCGTTAGGTGACGGTATCTCTTTCGTTCTCAGCACGCTGATTGCACACGCAGGCTGGTTAGCAGGGTTGTTATTCGGCGGGCTATATTCAGCGATTGTTATTACGGGTATTCATCATAGCTTCCACGCAATTGAAGCAGGACTTTTAGGTAACCCTGCAATCGGTGTTAATTTCCTGCTGCCTATTTGGGCAATGGCAAACGTTGCGCAAGGAGGTGCATGTCTGGCGGTATGGTTTAAAACCAAAGATACAAAAATTAAAGCAATCACCCTACCCTCGGCCTTTTCCGCAATGTTAGGGATTACTGAAGCCGCTATTTTTGGTATCAACCTTCGTTTTGTTAAACCTTTTATTGCGGCCTTAATTGGTGGCGCTGCCGGCGGTGCCTGGGTTGTCTCTGTTCACGTTTATATGACTGCCGTTGGTCTGACCGCAATACCCGGCATGGCAATCGTTCAGCCAACATCGTTGGTTAATTATATTATTGGAATGGTGATTGCTTTCGCTGTCGCTTTTAGCCTCTCTTTATTACTCAAATACAAAACGGACGAGGAGTAA
5 bglA ATGATAGTGAAAAAACTCACCTTACCGAAAGATTTCTTATGGGGCGGCGCAGTTGCCGCTCATCAGGTCGAAGGCGGCTGGAACAAAGGCGGAAAAGGGCCGAGCATTTGTGACGTTCTGACCGGTGGCGCACACGGCGTGCCGCGCGAAATCACCAAAGAAGTCTTGCCAGGAAAATACTATCCAAACCATGAAGCCGTTGATTTTTATGGTCACTATAAGGAAGACATCAAGCTATTTGCCGAAATGGGCTTCAAATGTTTTCGTACATCCATTGCCTGGACGCGCATTTTTCCAAAAGGCGATGAAGCTCAGCCAAACGAAGAAGGGCTGAAGTTCTACGATGATATGTTCGATGAACTGCTGAAATACAACATCGAACCGGTGATCACCCTCTCCCACTTTGAAATGCCGCTGCATCTGGTGCAGCAATACGGTAGCTGGACCAACCGTAAAGTGGTTGATTTCTTTGTACGTTTCGCGGAAGTGGTATTTGAACGCTATAAGCACAAAGTCAAATACTGGATGACCTTCAACGAAATTAACAACCAGCGTAACTGGCGTGCACCGCTGTTCGGTTACTGCTGCTCCGGCGTGGTGTATACCGAGCATGAAAACCCGGAAGAGACGATGTATCAGGTGCTGCATCACCAGTTTGTCGCCAGCGCCCTGGCGGTGAAAGCTGCGCGTCGCATTAACCCGGAGATGAAAGTCGGCTGTATGCTGGCGATGGTGCCGCTCTATCCTTACTCCTGTAACCCGGACGATGTGATGTTCGCTCAGGAGTCGATGCGCGAACGCTACGTCTTTACCGATGTGCAGCTACGCGGCTATTACCCGTCCTATGTGTTGAACGAGTGGGAGCGTCGCGGATTTAACATCAAAATGGAAGACGGCGATCTGGATGTGCTGCGTGAAGGCACCTGCGATTATCTTGGTTTCAGCTATTACATGACCAATGCAGTGAAGGCCGAAGGCGGCACCGGCGATGCGATCTCTGGTTTTGAAGGCAGCGTACCAAACCCGTATGTTAAAGCATCTGACTGGGGCTGGCAGATTGATCCAGTAGGTCTGCGCTATGCACTTTGCGAACTGTATGAGCGTTATCAGAGGCCGCTGTTTATTGTCGAAAACGGTTTTGGCGCTTACGACAAAGTGGAAGAAGATGGCAGCATCAACGACGACTACCGCATTGACTACCTGCGCGCCCATATCGAAGAGATGAAAAAAGCGGTGACTTACGATGGCGTGGATCTGATGGGCTACACACCGTGGGGCTGCATCGACTGCGTGTCGTTCACCACCGGGCAGTACAGCAAACGCTACGGCTTTATCTATGTGAATAAACATGACGACGGTACTGGCGATATGTCGCGTTCACGTAAGAAGAGCTTTAACTGGTACAAAGAGGTGATTGCCAGCAACGGCGAGAAGCTTTAA
6 gldA ATGGACCGCATTATTCAATCACCGGGTAAATACATCCAGGGCGCTGATGTGATTAATCGTCTGGGCGAATACCTGAAGCCGCTGGCAGAACGCTGGTTAGTGGTGGGTGACAAATTTGTTTTAGGTTTTGCTCAATCCACTGTCGAGAAAAGCTTTAAAGATGCTGGACTGGTAGTAGAAATTGCGCCGTTTGGCGGTGAATGTTCGCAAAATGAGATCGACCGTCTGCGTGGCATCGCGGAGACTGCGCAGTGTGGCGCAATTCTCGGTATCGGTGGCGGAAAAACCCTCGATACTGCCAAAGCACTGGCACATTTCATGGGTGTTCCGGTAGCGATCGCACCGACTATCGCCTCTACCGATGCACCGTGCAGCGCATTGTCTGTTATCTACACCGATGAGGGTGAGTTTGACCGCTATCTGCTGTTGCCAAATAACCCGAATATGGTCATTGTCGACACCAAAATCGTCGCTGGCGCACCTGCACGTCTGTTAGCGGCGGGTATCGGCGATGCGCTGGCAACCTGGTTTGAAGCGCGTGCCTGCTCTCGTAGCGGCGCGACCACCATGGCGGGCGGCAAGTGCACCCAGGCTGCGCTGGCACTGGCTGAACTGTGCTACAACACCCTGCTGGAAGAAGGCGAAAAAGCGATGCTTGCTGCCGAACAGCATGTAGTGACTCCGGCGCTGGAGCGCGTGATTGAAGCGAACACCTATTTGAGCGGTGTTGGTTTTGAAAGTGGTGGTCTGGCTGCGGCGCACGCAGTGCATAACGGCCTGACCGCTATCCCGGACGCGCATCACTATTATCACGGTGAAAAAGTGGCATTCGGTACGCTGACGCAGCTGGTTCTGGAAAATGCGCCGGTGGAGGAAATCGAAACCGTAGCTGCCCTTAGCCATGCGGTAGGTTTGCCAATAACTCTCGCTCAACTGGATATTAAAGAAGATGTCCCGGCGAAAATGCGAATTGTGGCAGAAGCGGCATGTGCAGAAGGTGAAACCATTCACAACATGCCTGGCGGCGCGACGCCAGATCAGGTTTACGCCGCTCTGCTGGTAGCCGACCAGTACGGTCAGCGTTTCCTGCAAGAGTGGGAATAA
7 thiY ATGCCTAAAATAACTCGCTTTGTTTTTATGGTATTATTTTTAATGCCTAACTATGTCAACGCAAAACCATTAACACTGATCTTAGACTGGTTAGTGAACCCCAATCATGCCGCCATTTTTATTGCGCAAGAGCAAGGATTTTTCCGACAACAAGGTATCAATGTTAATATTATTGTTCCTGCTGAACCAGATGATGGTGCTAAGCTTGTTGCCGCAGGTCGTGCCGATCTCGCTATTACGTATCAACCCCAATTAGTAGTACAAGCAGCGCAAGGTTTACCTCTAGTACGCATGGCCACTCTCATCGATAAACCTTTAAATTGTTTAGTCGTAAGAAAAGAAAGTGGAATTGATAGCATTGCGGATCTAAAAGGAAAAAAAATCGGTTATACCTCAAATGTAGAAGGCACTTTAGCTTTAGAGACACTTCTAAAAAAAGCAGGGTTAACTCTCAAGGATGTAGAAGCTATCAATATCCAATATAATTTGACACAAGCACTGCTATCAAAACGCGTAGATGCGATTGTTAACGTGATGCGTAATGTAGAACCATTACAATTGCAGTTTTCTGGCCAGCCAGTAACCCTATTTCCTGTCGACGCGGTGATGCCTTCTTATGATGAGTTAATTATTGTGACCAATCACCATGAACTAACTGACCCACGTTTAAAAAAATTCTTAATCGCGCTGCAACAAGCCAGTGATTATTTACTAAAAAACCCTGAAAAAAGCTGGCAATTATTTGCCAAAAATAATCCTACTTTAAATAATGAATTAACCCATCAGATTTGGCAAACGACTTTATCTTATTTGGCACGTCATCCTGCTCAACTTAATCAAGAAAATTATCAATCTTTTTCCTATTTTCTTTATGAACAAAAAGTCGTTCCAAGAAAAATGCCTATCCAGAATTATGCGATACAAATTCAACCACTAAAATAA
7개의 주요 유전자에 대하여 R 그룹과 NR 그룹 환자의 유전자 상대량에 대한 차이를 확인 하였다. 그 결과 7가지 유전자들 중 6가지의 유전자(iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA)의 양은 R 그룹의 궤양성 대장염 환자에게서 상대적으로 높았으며(도 5), thiY의 양은 NR 그룹의 궤양성 대장염 환자에게서 상대적으로 높은 것으로 확인 되었다(도 6).
R그룹 4명, NR 그룹 6명에 대한 유전자의 평균 상대량은 하기 표 3에 기재되어 있으며, R그룹과 NR그룹 각각의 유전자 평균 상대량은 하기 표 4에 기재되어 있다.
UC patients K06610 K00132 K15524 K02809 K01223 K00005 K15598
R-patients1 0.008 0.009 0.026 0.036 0.273 0.056 0
R-patients2 0.011 0.005 0.013 0.03 0.259 0.043 0
R-patients3 0.003 0 0.005 0.076 0.265 0.036 0
R-patients4 0.001 0 0.001 0.015 0.09 0.049 0.003
NR-patients1 0 0 0 0.009 0.077 0.015 0.005
NR-patients2 0 0 0 0.054 0.085 0.028 0.003
NR-patients3 0 0 0.001 0.022 0.069 0.025 0.011
NR-patients4 0 0 0 0.039 0.053 0.036 0
NR-patients5 0.001 0 0.001 0.019 0.141 0.025 0
NR-patients6 0 0 0.002 0.023 0.097 0.014 0
Gene KO K06610 K00132 K15524 K02809 K01223 K00005 K15598
R 0.006 0.004 0.011 0.039 0.222 0.046 0.001
NR 0 0 0.001 0.028 0.087 0.024 0.003
분류 모델의 신뢰성을 검증하기 위하여 수신자 조작 특성 곡선(Receiver Operating Characteristic curve, ROC)을 사용하였다. ROC는 진단의 정확도를 평가하는데 사용되는 방법으로, 궤양성 대장염 환자가 대변이식술에 갖는 감수성을 양성(True positive)과 허위양성(False positive)의 비율로 구하고 플롯상에 곡선으로 나타내는 방법이다. 곡선의 아래 면적(Area Under the Curve, AUC)을 ROC의 민감도와 특이성에 대한 전체적인 평가 기준으로 사용한다. 다시 말해 아래 면적(area under the ROC curve)이 클수록 좋은 모델로 평가 된다. 상기 궤양성 대장염 환자의 대변이식술 감수성 판별 모델의 ROC를 확인한 결과 신뢰도가 우수함을 확인할 수 있었다(도 7 참조).
10명의 환자로부터 얻은 FMT 시행 전 분변 샘플 정보에 상기 판별 모델을 적용하여 검증을 실시하였다. 그 결과 6명의 NR 그룹의 환자는 6명 모두 NR로 판단되었으며, 4명의 R 그룹 환자 중 3명은 R 그룹, 1명은 NR 그룹으로 판단되었다. 그러므로 본 방법에 따를 때 FMT의 UC 치료효과를 90% 이상의 높은 정확도로 예측할 수 있을 것으로 기대된다. (도 8 참조)
<110> Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation Foundation Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsei University <120> Method for Predicting Therapeutic Response of Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis <130> PN200177 <160> 7 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 1317 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> iolF <400> 1 atgggcaata ccaatggaga ttcagccttc aataaacgga caatcgcggc agcattggcc 60 aactatattg atgccggttc aattgtggca ggctccgccg gtttatcatt atgggtcagt 120 taccttaagc tatccgatac gcaaatcggg ctgctcggcg cgttgagcgc aaatgcgatt 180 tctgccgctg tcggcgcgct gcttggcggg tttctggctg ataaagtcgg acggaaggct 240 gtttatacca atagtatgct ggtttatgca ctagggattt gtttggtttt gttcggggtt 300 aatttcccca tgttgttaag cggttacatc attatcggtt tatcagtagg ggctgacata 360 accgcgtcat ggaccattat tgcggaaaat gcgccaaaga agaatcgggc caggcattgc 420 ggcgtagcac aagtcgcttg ggccgcgggc gctgtcgttg tactgctcct ctccgtactg 480 gccggtgact tgggactctt ggggaataaa atcgtatttg cccatctgct tgtgattgcg 540 ctgattacgt acatcctgag aatcaggctt ccggaatcag acgcctggca gacaaaaaat 600 cagccggagg aagctcaggc agagaagccg gctgtattga ataagacatc gtattttgat 660 ttgctcaagc ctatgtatct aaaaagcatc ctgtttttga tgggtgtgta cttggtttgg 720 aacctagccg ccggggtcat gggcttcttt atgccataca tttatcagca ggtcggcggt 780 gtatctgcca acatggccaa ccttttgcaa atggggctgt ttatcttcac aggattgggg 840 gtcgccttga tcttcatgcc ctttgccgac aaatatagaa aaaccgtatt tggaatcgcc 900 gctttcatgg cggtgatcgg gtggacactg tttctgctgc cagttgaagg cctgccgatt 960 ctgctcctgt ttattgtcgt gatcggcatc aataacggag ccgggcagca agcgaactat 1020 cagttatggg ccagcgaaat ctttcctacg caatatcgtg cttccgcaca aggactgatg 1080 tttttccttg tccgtatttc aatagggatt tggagtctgt ttgtcccaat gattatcacc 1140 aatttcggca ttggaacgat ggctgcaatt cttctcggat gtgtgacggc cagtatgatc 1200 atcgggctgc tctttgcgcc gaatacgtct ggcaagtcgc ttgaacaaat tcaagaggaa 1260 ctctacgggt ctcctcagag ccaagtaaag aaaggaacag aaagcaaaat catgtaa 1317 <210> 2 <211> 2601 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> adhE <400> 2 atggcaatta aagaaaatgc ggcccaagaa gtattagaag ttcaaaaagt gattgacaga 60 ttagcagaca atggacaaaa agcattgaaa gcatttgaaa gttacaatca agaacaagta 120 gacaatatcg ttcacgcaat ggcacttgcc ggacttgacc aacatatgcc ccttgcaaaa 180 ttagcagtag aagaaactgg acgtggatta tacgaagata aatgtattaa aaacatcttc 240 gcgacagaat atatttggaa caacattaaa aacaacaaaa cagtaggcgt tattaatgaa 300 gatgtacaaa ctggtgtgat tgaaattgct gaaccagttg gagttgttgc cggggttaca 360 cctgtaacta acccaacatc cactactctt ttcaaagcaa ttatcgctat caaaacacgt 420 aacccaatca tctttgcttt ccatccaagt gcacagcgtt gttcatctgc agcagcgaaa 480 gttgtatacg atgcagcaat tgcagctgga gcaccagaac attgtattca atgggtagaa 540 aaaccttccc tagaagcaac gaaacaatta atgaatcacg ataaagtagc acttgtactt 600 gcaactggtg gtgctggaat ggttaaatca gcatactcta ctggtaaacc tgcactaggt 660 gttggaccag gtaacgtacc agcttacatt gacaaaacag ccaaaattaa acgttctgtt 720 aatgacatta ttctttctaa atcttttgac caaggtatga tttgtgcttc tgaacaagca 780 gtcatcgtgg acaaagaagt agctaaagaa gtaaaagcag aaatggaagc aaacaaatgc 840 tacttcgtta aaggcgctga 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cccagaagct tcattcttcg gcttgaaaca aaaattctta 1740 gatatccgta aacgtacatt caaatatcct aaacttggtg gaaaagcgaa attcgttgca 1800 attccaacaa caagtggtac aggttctgaa gtaactccat ttgcggttat tacagacaaa 1860 gaaaacaaca ttaaataccc tcttgcagac tacgaattaa ctccagatgt tgcgattgtc 1920 gatgcacaat atgtaactac tgttccagca cacattactg ctgacactgg tatggacgtt 1980 ctaactcacg caattgaatc ttatgtatcc gtaatggcaa gcgattatac tcgtggatta 2040 tctatccgcg caatcgaact tgtatttgaa aacttacgtg aatctgttct tactggtgat 2100 ccagatgcgc gtgaaaaaat gcataatgct tctgccctag ctggtatggc gtttgcaaat 2160 gcgttcctag gaattaacca cagcttggca cacaaaattg gacctgaatt ccacattcct 2220 cacggtcgtg cgaatgcaat ccttatgcca catgttattc gttataacgc acttaaacct 2280 aaaaaacatg cgttattccc tagatatgaa agcttccgtg ctgatgaaga ttatgctcgt 2340 atctctcgta ttatcggctt ccctgcagca actacagaag aaggcgttaa atcacttgta 2400 gatgaaatca tcaaacttgg taaagacgtt ggtatcgaca tgagtcttaa aggacaaaat 2460 gttgctaaaa aagatttgga tgcagttgta gatacacttg cagatcgcgc attcatggac 2520 caatgtacta ctgccaaccc taaacaacca cttgtaagtg aactaaaaga aatctaccta 2580 gaagcttaca aaggtgtttg a 2601 <210> 3 <211> 2634 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mngB <400> 3 atgaaagcag tatctcgcgt tcacatcacc ccgcatatgc actgggatcg agagtggtat 60 ttcaccaccg aagagtcacg tattctgctg gtcaataata tggaagagat cctgtgccga 120 ctggaacagg acaacgaata caaatattac gtactcgacg ggcaaacggc gatcctcgaa 180 gattatttcg cggtgaaacc ggaaaacaaa gaccgtgtga agaaacaggt agaagccggc 240 aagttgatta tcggcccctg gtatacccag accgatacca cgattgtttc tgcggaatcc 300 atcgtccgta atctgatgta cggaatgcgt gactgcctcg cgtttggcga gccgatgaaa 360 ataggttatt taccagattc ctttggcatg tccgggcaac tgccgcatat ctacaatgga 420 tttggcatta cccgcaccat gttctggcgc ggatgttcgg agcgccacgg tactgataaa 480 accgagtttt tgtggcaaag cagtgacggt agcgaagtga cggcgcaggt gctgccgctg 540 ggctacgcca tcggtaagta cttacctgcc gacgaaaacg gattacgtaa acgcctcgac 600 agttattttg acgtgctgga aaaagcgtct gtaaccaaag agattttgct gccgaatggg 660 catgaccaga tgccattgca gcaaaatatc ttcgaagtga tggataagct acgtgagatc 720 taccctcaac gtaagtttgt gatgagccgc tttgaagagg tatttgagaa gatcgaagcg 780 cagcgagata atctggcaac cctgaaaggg gaatttattg atggcaaata tatgcgcgtg 840 catcgcacca tcggttctac gcgtatggat atcaaaattg cccacgcgcg tattgaaaat 900 aagattgtta atctgctgga accgctggca acactggcct ggacgttggg ttttgaatac 960 caccacggct tgctggagaa aatgtggaaa gagatcttaa aaaatcatgc ccacgacagt 1020 atcggctgct gctgtagtga caaagttcat cgcgaaatcg tcgcccgctt cgaactggct 1080 gaagacatgg cggataatct gattcgtttc tacatgcgca aaattgccga caacatgccg 1140 cagagcgacg ccgacaaact cgtcctgttt aacctgatgc cctggccgcg tgaagaagtt 1200 atcaacacca ctgtgcggct gcgcgccagc cagtttaatt tgcgggacga tcgcggtcag 1260 cctgtaccgt attttattcg ccatgcccgt gagatcgatc caggcctaat cgatcggcaa 1320 atagttcatt acggtaatta cgatcccttt atggagtttg atatacagat caaccagatt 1380 gtcccttcta tgggctatcg cacgctttat atcgaagcga atcagcctgg caacgtaatt 1440 gcggcaaaaa gtgacgctga agggatactg gaaaatgctt tctggcaaat tgcgctcaat 1500 gaggatggtt ctctgcaact ggtagataaa gacagcggtg tgcgctatga ccgggtattg 1560 caaattgaag 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gcgcacttaa gaaagctgaa gaccgacaag aagtgatttt acggctgttt 2460 aatccggctg aatcagcaac ctgtgatgcg actgttgctt tcagtcgcga ggtgatttct 2520 tgctcagaaa cgatgatgga tgaacacatt accaccgagg aaaatcaagg ttcaaatcta 2580 tcggggcctt ttttacccgg ccagtcacgg acgttcagtt accggcttgc ctga 2634 <210> 4 <211> 1371 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> scrA <400> 4 atggatttcg ataaaatcgc ccaatcgttg cttcctttat taggtggtaa ggagaacatc 60 gccagtgcag cacattgcgc cactcgccta cggctggtac tggttgacga cacacttgcc 120 gatcaacatg ccattggcca gattgatgga gtgaaaggtt gttttcgtaa ttcagggcaa 180 atgcaaatca tctttggcac cggcgtggtt aataaagtct atgctgcctt tattcaggtt 240 gcaggtatta gcgaatccag taaagcagat accgctcgac tcgccgctca aaaactcaat 300 ccttttcagc gaatagcacg gctactttct aatatttttg tccccatcat tccagccatt 360 gttgcttctg gtttattaat ggggctcctg ggaatggtga aaacatatgg ctgggtgaat 420 gccgataatg cgatttatat cctgctggat atgtgcagtt cagccgcatt tattattctc 480 cccatcctta ttggctttac tgctgctcgt gaatttggtg gaaatcctta tcttggcgcg 540 acattaggag ggattctgac tcacccggca ctcacaaatg cctggggcgt tgctgcggga 600 tttcagacaa tgaacttctt cggttttgaa atcgccatga ttggctatca gggaacggtt 660 ttccccgtgc ttctggcagt atggtttatg agcatagtgg aaaaacagtt acgcaggttt 720 atccctgatg ctctggatct cattctgacg ccatttctga ctgtcgtcat ttctggcttt 780 atcgctcttt tgattattgg tccggcagga cgagcgttag gtgacggtat ctctttcgtt 840 ctcagcacgc tgattgcaca cgcaggctgg ttagcagggt tgttattcgg cgggctatat 900 tcagcgattg ttattacggg tattcatcat agcttccacg caattgaagc aggactttta 960 ggtaaccctg caatcggtgt taatttcctg ctgcctattt gggcaatggc aaacgttgcg 1020 caaggaggtg catgtctggc ggtatggttt aaaaccaaag atacaaaaat taaagcaatc 1080 accctaccct cggccttttc cgcaatgtta gggattactg aagccgctat ttttggtatc 1140 aaccttcgtt ttgttaaacc ttttattgcg gccttaattg gtggcgctgc cggcggtgcc 1200 tgggttgtct ctgttcacgt ttatatgact gccgttggtc tgaccgcaat acccggcatg 1260 gcaatcgttc agccaacatc gttggttaat tatattattg gaatggtgat tgctttcgct 1320 gtcgctttta gcctctcttt attactcaaa tacaaaacgg acgaggagta a 1371 <210> 5 <211> 1440 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> bglA <400> 5 atgatagtga aaaaactcac cttaccgaaa gatttcttat ggggcggcgc agttgccgct 60 catcaggtcg aaggcggctg gaacaaaggc ggaaaagggc cgagcatttg tgacgttctg 120 accggtggcg cacacggcgt gccgcgcgaa atcaccaaag aagtcttgcc aggaaaatac 180 tatccaaacc atgaagccgt tgatttttat ggtcactata aggaagacat caagctattt 240 gccgaaatgg gcttcaaatg ttttcgtaca tccattgcct ggacgcgcat ttttccaaaa 300 ggcgatgaag ctcagccaaa cgaagaaggg ctgaagttct acgatgatat gttcgatgaa 360 ctgctgaaat acaacatcga accggtgatc accctctccc actttgaaat gccgctgcat 420 ctggtgcagc aatacggtag ctggaccaac cgtaaagtgg ttgatttctt tgtacgtttc 480 gcggaagtgg tatttgaacg ctataagcac aaagtcaaat actggatgac cttcaacgaa 540 attaacaacc agcgtaactg gcgtgcaccg ctgttcggtt actgctgctc cggcgtggtg 600 tataccgagc atgaaaaccc ggaagagacg atgtatcagg tgctgcatca ccagtttgtc 660 gccagcgccc tggcggtgaa agctgcgcgt cgcattaacc cggagatgaa agtcggctgt 720 atgctggcga tggtgccgct ctatccttac tcctgtaacc cggacgatgt gatgttcgct 780 caggagtcga tgcgcgaacg ctacgtcttt accgatgtgc 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aaaccattca caacatgcct 1020 ggcggcgcga cgccagatca ggtttacgcc gctctgctgg tagccgacca gtacggtcag 1080 cgtttcctgc aagagtggga ataa 1104 <210> 7 <211> 942 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> thiY <400> 7 atgcctaaaa taactcgctt tgtttttatg gtattatttt taatgcctaa ctatgtcaac 60 gcaaaaccat taacactgat cttagactgg ttagtgaacc ccaatcatgc cgccattttt 120 attgcgcaag agcaaggatt tttccgacaa caaggtatca atgttaatat tattgttcct 180 gctgaaccag atgatggtgc taagcttgtt gccgcaggtc gtgccgatct cgctattacg 240 tatcaacccc aattagtagt acaagcagcg caaggtttac ctctagtacg catggccact 300 ctcatcgata aacctttaaa ttgtttagtc gtaagaaaag aaagtggaat tgatagcatt 360 gcggatctaa aaggaaaaaa aatcggttat acctcaaatg tagaaggcac tttagcttta 420 gagacacttc taaaaaaagc agggttaact ctcaaggatg tagaagctat caatatccaa 480 tataatttga cacaagcact gctatcaaaa cgcgtagatg cgattgttaa cgtgatgcgt 540 aatgtagaac cattacaatt gcagttttct ggccagccag taaccctatt tcctgtcgac 600 gcggtgatgc cttcttatga tgagttaatt attgtgacca atcaccatga actaactgac 660 ccacgtttaa aaaaattctt aatcgcgctg caacaagcca gtgattattt actaaaaaac 720 cctgaaaaaa gctggcaatt atttgccaaa aataatccta ctttaaataa tgaattaacc 780 catcagattt ggcaaacgac tttatcttat ttggcacgtc atcctgctca acttaatcaa 840 gaaaattatc aatctttttc ctattttctt tatgaacaaa aagtcgttcc aagaaaaatg 900 cctatccaga attatgcgat acaaattcaa ccactaaaat aa 942

Claims (5)

  1. 궤양성 대장염 환자의 생물학적 시료로부터 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY의 유전자 양을 측정하는 단계를 포함하는,
    궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는 분변 시료인,
    궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, 및 gldA의 유전자 양이 기준값 이상이며 thiY의 양이 기준값 이하이면, 치료 반응성이 우수할 것으로 결정하는 단계를 더 포함하는,
    궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측 방법.
  5. 장내 미생물 유래 유전자인 iolF, adhE, mngB, scrA, bglA, gldA, 및 thiY의 유전자를 검출할 수 있는 제제를 포함하는,
    궤양성 대장염에 대한 대변이식술의 치료 반응성 예측용 조성물.


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