KR102435668B1 - 다중 분석 칩 및 이를 이용한 분석 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 따라, 다중 분석 칩이 제공된다. 상기 칩은 개별 인코딩된 복수의 세트의 마이크로 비드가 배치되는 반응 채널; 상기 반응 채널의 전단과 연속하도록 형성되어, 상기 마이크로 비드를 상기 반응 채널로 안내하기 위한 확장 채널; 및 상기 마이크로 비드를 상기 반응 채널 내에 포획하기 위한 패킹부를 포함하고, 상기 확장 채널은 상기 반응 채널의 방향으로 진행할수록 높이 및 폭 중 적어도 하나가 상기 반응 채널에 대응하도록 감소하며, 상기 마이크로 비드는 상기 반응 채널 내부에 단층으로 배치되는 것을 특징으로 할 수 있다.

Description

다중 분석 칩 및 이를 이용한 분석 장치{MULTIPLEX ASSAY CHIP AND ASSAY DEVICE USING THE SAME}
본 발명은 다중 분석 칩 및 이를 이용한 분석 장치에 관한 것으로서, 더 구체적으로는 반응 채널 내에 단층 구조로 패킹되는 복수의 인코딩된 마이크로 비드를 이용하여 복수의 표적 분자를 효과적으로 동시 검출하기 위한 다중 분석 칩 및 이를 이용한 분석 장치에 관한 것이다.
다중 분석 또는 다중 검출은 생물학적 시료에 포함된 복수의 화합물 또는 분자(단백질, DNA 등)에 대하여 검출을 병렬적으로 동시 수행하는 것을 지칭한다. 종래 이러한 다중 분석은 복수의 반응 챔버 또는 채널을 형성하고, 각각의 챔버 또는 채널에 상이한 표적 분자를 검출하기 위한 포착 분자를 각각 주입하여, 챔버 또는 채널별로 표적 분자와 포착 분자의 결합에 따라 발생하는 형광 신호 등을 측정하는 방식, 각각 특정 표적 분자에 특이적으로 결합하도록 설계된 1 이상의 포착 분자(예를 들어, 프로브 등)에 다종의 형광 염료를 이용하여 표지한 이후, 이를 직접 또는 마이크로 비드와 결합시켜 하나의 반응 챔버에 주입하고, 반응 수행 중 또는 이후 다종의 형광 염료로부터 발생하는 상이한 파장의 형광 신호를 각각 측정하는 방식 등이 이용되었다. 그러나, 이러한 다중 분석 방식은 복수의 챔버 또는 채널의 요구 또는 상이한 다른 파장의 형광 신호를 검출하기 위한 다수의 파장의 광원 및 필터의 필요 등으로 인해 분석 장치의 전체적인 크기 및 복잡도를 증가시키고, 비 경제적이라는 문제점을 가지고 있었다.
이에 따라, 최근 코드화된 고분자 미세입자(즉, 인코딩 마이크로 비드( microbead))를 이용한 다중 분석 방법이 도입된 바 있다. 특히, 마이크로 비드는 제조가 비교적 간단하고, 각각의 입자에 식별을 위한 다양한 코드를 부여 가능하여 다수의 바이오 물질의 탐지에 적용 가능하다는 점에서 널리 이용되고 있다. 이러한 마이크로 비드는 인코딩(encoding) 방식에 대응되는 소정의 디코딩(decoding) 방식에 의해 개별적으로 식별되게 된다.
이와 관련하여, 미국공개특허발명 제2010-0210477호(Light Transmitted Assay Beads)는 디지털 코드화된 마이크로 비드를 이용한 분석 장치를 개시하고 있다. 상기 발명은 복수의 마이크로 비드를 바코드 형식으로 인코딩하고 반응 수행 후 좁은 유로를 통해 복수의 마이크로 비드를 하나씩 차례로 정렬 및 이동시켜, 해당 유로에 배치된 광검출기 및 디코딩 장치를 이용하여 마이크로 비드에 대해 순차적으로 반응 산물의 검출 및 마이크로 비드의 식별을 수행하는 것을 특징으로 하고 있다. 그러나, 상기 방식은 비드를 일렬로 정렬시키기 위해 긴 유로를 사용해야 하기 때문에 분석 장치의 크기가 커질 수밖에 없고, 하나씩 순차적으로 마이크로 비드의 디코딩 및 반응 산물의 검출을 수행하게 됨으로써, 분석 속도가 느려진다는 문제점을 가지고 있다.
본 발명은 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 반응 채널 내에 단층 구조로 패킹되는 복수의 인코딩된 마이크로 비드를 이용하여 복수의 표적 분자를 효과적으로 동시 검출하기 위한 다중 분석 칩 및 이를 이용한 분석 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재들로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 다중 분석 칩이 제공된다. 상기 칩은 개별 인코딩된 복수의 세트의 마이크로 비드가 배치되는 반응 채널; 상기 반응 채널의 전단과 연속하도록 형성되어, 상기 마이크로 비드를 상기 반응 채널로 안내하기 위한 확장 채널; 및 상기 마이크로 비드를 상기 반응 채널 내에 포획하기 위한 패킹부를 포함하고, 상기 확장 채널은 상기 반응 채널의 방향으로 진행할수록 높이 및 폭 중 적어도 하나가 상기 반응 채널에 대응하도록 감소하며, 상기 마이크로 비드는 상기 반응 채널 내부에 단층으로 배치되는 것을 특징으로 할 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응 채널의 높이는 상기 마이크로 비드 1개의 높이보다 크고, 2개의 높이보다 작도록 형성될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 확장 채널은 상면 및 하면 중 적어도 하나가 소정의 각도의 경사면으로 구성될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 마이크로 비드에 대한 광학적 관찰이 가능하도록 상기 반응 채널이 형성되는 상기 다중 분석 칩의 영역 중 적어도 일부는 광투과성 재질로 구성할 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 패킹부는 상기 반응 채널의 후단에 구비되며, 댐 구조체, 적어도 하나의 필라(pillar) 및 매시 필터(mash filter) 중 적어도 하나로 구성할 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 패킹부는 자기장 발생부를 포함하며, 상기 마이크로 비드는 상기 자기장 발생부에 의해 생성된 자기장을 통해 상기 반응 채널 내에 포획될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 마이크로 비드는 디스크 형상을 이룰 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 마이크로 비드는 그래피컬 코드, 형광 코드 및 컬러 코드 중 적어도 하나를 통해 인코딩될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 마이크로 비드 각각에는 소정의 표적 분자와 특이적으로 결합되는 적어도 하나의 포착 분자가 부착되되, 동일한 세트에 속하는 마이크로 비드에는 동일한 포착 분자가 부착될 수 있다.
또한, 바람직하게는, 상기 포착 분자는 항원, 항체, DNA, RNA 및 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따라, 분석 장치가 제공된다. 상기 장치는 상기 다중 분석 칩; 및 상기 다중 분석 칩의 반응 채널 내에 배치된 마이크로 비드를 식별하고, 상기 마이크로 비드에 대한 식별 결과에 기초하여, 적어도 하나의 표적 분자에 대한 검출을 수행하는 검출 모듈을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 반응 채널 내부의 일부 영역에 마이크로 비드가 밀집되어 단층을 이루도록 패킹됨으로써, 소량의 시료 및 반응 용액으로도 빠른 반응을 수행할 수 있으며, 적은 횟수의 영상 또는 이미지 촬영만으로 비드의 식별 및 반응 산물의 검출이 가능하게 되어 분석의 전체적인 효율 및 속도가 증대될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 마이크로 비드를 반응 채널로 안내하는 확장 채널의 상, 하면 또는 양 측면이 반응 채널 입구를 향하여 소정의 경사를 이루도록 함으로써, 다수의 마이크로 비드를 막힘 현상 없이 빠르게 반응 채널 내에 충전할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, CNC 가공 및 인젝션 몰딩 등을 통해 제조된 플라스틱 재질의 상판 및 하판을 상호 접합하는 간이한 방식으로 제작됨으로써, 생산 단가, 노력 및 소요 시간을 최소화할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명에서 인용되는 도면을 보다 충분히 이해하기 위하여 각 도면의 간단한 설명이 제공된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩을 도시한다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩에 있어서, 반응 채널 내 마이크로 비드의 배치를 예시적으로 도시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩의 제작 과정을 예시적으로 도시한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩의 실제 구현 예를 도시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩을 이용하여 다중 분석을 수행하는 과정을 예시적으로 도시한다.
이하, 본 발명에 따른 실시예들은 첨부된 도면들을 참조하여 설명한다. 각 도면의 구성요소들에 참조부호를 부가함에 있어서, 동일한 구성요소들에 대해서는 비록 다른 도면상에 표시되더라도 가능한 한 동일한 부호를 가지도록 하고 있음에 유의해야 한다. 또한, 본 발명의 실시예를 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 실시예에 대한 이해를 방해한다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다. 또한, 이하에서 본 발명의 실시예들을 설명할 것이나, 본 발명의 기술적 사상은 이에 한정되거나 제한되지 않고 당업자에 의해 변형되어 다양하게 실시될 수 있다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 다중 분석 칩 및 이를 이용한 분석 장치는 생물학적 시료에 포함된 복수의 화합물 또는 분자(이하, 표적 분자라 함)에 대하여 생물학적 분석(특히, 검출)을 병렬적으로 동시 수행하기 위한 초소형 칩 및 이를 포함한 분석 장치이다. 여기서 생물학적 시료는 사람의 혈액, 체액 등의 채취 샘플에 대하여 소정의 처리(예를 들어, 정제, 증폭(PCR) 등)을 수행함으로써 획득된 것일 수 있으며, 분석의 대상이 되는 표적 분자에는 병원체, 항원, 항체, 핵산(DNA, RNA 등), 단백질, 펩타이드 등이 포함될 수 있다. 본 발명이 일 실시예에 따른 분석 장치는 이러한 다중 분석 및 샘플에 대한 전처리/증폭 등을 수행하기 위한 모든 모듈을 포함하고 있는 장치를 지칭할 수 있으며, 본 명세서에 기재되지 아니한 세부적인 모듈들은 종래 기술 중 개시되고 자명한 범위에서 모두 구비하고 있는 것을 전제로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩을 도시한다.
도 1을 참조하면, 본 발명이 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)은 유입부(110), 확장 채널(120), 반응 채널(130), 패킹부(140), 배출 채널(150) 및 유출부(160)를 포함할 수 있다. 이때, 확장 채널(120), 반응 채널(130) 및 배출 채널(150)은 상호 연통하도록 차례로 연속 형성됨으로써, 다중 분석 칩(100) 내부에 유체 등이 통과하는 마이크로 채널을 구성하게 된다.
유입부(110)는 복수의 마이크로 비드(10)와 생물학적 시료, 반응 용액 등이 포함된 반응 유체가 다중 분석 칩(100) 내부로 도입되는 부분이며, 유출부(160)는 반응 중간 또는 반응 이후, 반응이 수행되지 않은 잔존 시료, 기타 폐기물 등이 다중 분석 칩(100) 외부로 배출되는 부분이다. 이러한 유입부(110) 및 유출부(160)는 이하 도 3을 참조하여 상술되는 바와 같이, 다중 분석 칩(100)을 구성하는 상판(200)에 복수의 관통홀을 형성하고, 상판(200)을 하판(300)과 접합함으로써 형성될 수 있다. 도 1에서는 유입부(110) 및 유출부(160)가 각각 1개로 구비되는 것으로 도시되어 있으나, 이는 예시적인 것으로서, 유입부(110) 및 유출부(160)는 각각 복수 개로 구현될 수 있다. 한편, 유입부(110) 및 유출부(160) 중 적어도 하나에는 마이크로 비드(10) 및/또는 반응 유체 등을 다중 분석 칩(100) 내부에서 일 방향으로 이동시키기 위해 양압 또는 음압을 제공하는 구동부(미도시)가 결합될 수 있다. 이러한 구동부는 시린지 펌프(syringe pump) 등 당해 분야에서 적용 가능한 다양한 펌프를 이용하여 구현될 수 있다.
확장 채널(120)은 유입부(110)로부터 반응 채널(130)의 전단까지 연장 형성되어, 유입부(110)를 통해 주입된 적어도 하나의 마이크로 비드(10)를 반응 채널(130) 내부로 안내할 수 있다. 이때, 확장 채널(120)은 반응 채널(130)의 방향으로 진행할수록 높이 및 폭 중 적어도 하나가 반응 채널(130)의 높이 및 폭에 대응하여 감소하도록 구성될 수 있다. 즉, 예를 들어, 확장 채널(120)은 상면 및 하면 중 적어도 하나가 반응 채널(130)의 입구를 향하여 소정의 각도로 기울어진 경사면으로 형성됨으로써, 확장 채널(120)의 높이가 소정의 높이에서 반응 채널(130)의 높이와 동일한 높이까지 점차 감소하도록 구성될 수 있다. 이 경우, 확장 채널(120)의 높이는 적어도 일부 영역(특히, 확장 채널(120)의 입구로부터 반응 채널(130)의 방향으로 소정의 범위의 영역)에서 적어도 2개의 마이크로 비드(10)의 높이보다 크도록 구현됨이 바람직하다. 이를 통해, 확장 채널(120)의 상기 일부 영역에서는 적어도 2개의 마이크로 비드(10)가 상하 방향으로 겹쳐진 상태에서 확장 채널(120)의 상기 일부 영역을 통과하거나, 서로의 위를 통과할 수 있게 된다. 또한, 예를 들어, 확장 채널(120)은 양 측면이 반응 채널(130)의 입구를 향하여 소정의 각도로 기울어진 경사면으로 형성됨으로써, 확장 채널(120)의 폭이 소정의 너비에서 반응 채널(130)의 폭과 동일한 너비까지 점차 감소하도록 구성될 수 있다. 이때, 바람직하게는, 확장 채널(120)의 상면 및/또는 하면은 1° 내지 3° 범위의 경사를 이루고, 확장 채널(120)의 양 측면은 15° 내지 45° 범위의 경사를 이룰 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)은 이와 같은 확장 채널(120)의 경사 구조를 통해 확장 채널(120) 및/또는 반응 채널(130)의 막힘 현상을 방지할 수 있다. 특히, 확장 채널(120)의 상면 및/또는 하면이 완만한 경사면으로 구성하는 것을 통해, 유입부(110)를 통해 주입되는 마이크로 비드(10)가 직각 형태로 낮은 높이(즉, 반응 채널(130)의 높이)의 채널 입구로 바로 진입하게 될 경우 발생할 수 있는 마이크로 비드(10) 간이 엉김이나 이물질에 의한 채널 입구의 폐색 문제를 해결함으로써, 다량의 마이크로 비드(10)를 막힘 현상 없이 용이하게 반응 채널(130)에 단층으로 도포시킬 수 있게 된다.
반응 채널(130)는 표적 분자와 포착 분자 사이에 생물학적 및/또는 화학적 반응(특히, 결합)이 이루어지는 곳으로서, 높이와 폭이 일정한 직사각형 또는 근사 직사각형의 단면을 가지는 공간으로 구현될 수 있다. 반응 채널(130)의 내부에는 확장 채널(120)을 통해 유입된 복수의 마이크로 비드(10)가 패킹부(140)에 의해 포획되어, 소정의 형태, 바람직하게는, 단층의 형태로 배치될 수 있다. 이러한 단층 배치는 반응 채널(130) 내에 포함된 마이크로 비드(10)가 그 식별을 위해(즉, 코드 판독 혹은 디코딩(decoding)) 필요한 임의의 부분을 서로 가리지 않은 상태의 공간적인 배치를 지칭하며, 이는 반응 채널(130)의 높이를 소정의 범위 내로 제한함으로써 실현될 수 있다. 즉, 반응 채널(130)의 높이는 마이크로 비드(10) 1개의 높이보다 크고, 2개의 높이보다 작도록 제한될 수 있다. 이로 인해, 복수의 마이크로 서로의 위를 지나가거나 겹쳐진 상태로 확장 채널(120)로부터 반응 채널(130) 내부로 진입할 수 없게 되기 때문에, 복수의 마이크로 비드(10)는 반응 채널(130) 내부에서 단층 배치를 이루게 된다. 바람직하게는, 마이크로 비드(10)의 높이가 15μm인 경우, 반응 채널(130)의 높이는 25μm로 구현될 수 있다. 한편, 반응 채널(130)이 형성되는 다중 분석 칩(100)의 영역 중 적어도 일부는 CCD 카메라 등으로 이루어진 검출 모듈을 이용하여 단층 배치된 마이크로 비드(10)에 대한 광학적 관찰(즉, 영상 또는 이미지를 통한 코드 판독)이 가능하도록 광투과성 재질로 구성됨이 바람직하다.
한편, 본 발명에 있어서, 마이크로 비드(10)는 표면에 표적 분자와 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 포착 분자가 부착된 자성의 미세입자(micro-particle)를 지칭할 수 있다. 이때, 포착 분자는 항원, 항체, 단백질, DNA, RNA 및 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다. 다만, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 적용되는 실시예에 따라, 다양한 바이오 물질이 포착 분자로서 마이크로 비드(10)에 적용될 수 있다. 포착 분자에는 표적 분자와의 특이적 결합 여부를 판독 가능하도록 하기 위해, 예를 들어, FAM 등의 형광 물질과 같은 식별 표지가 부착될 수 있다.
이러한 마이크로 비드(10)의 형상 및 크기는, 본 발명이 적용되는 실시예에 따라, 다양하게 구현될 수 있다. 즉, 마이크로 비드(10)는 다양한 모양의 단면을 가지는 웨이퍼(wafer) 형상, 구 형상 등으로 구현될 수 있으며, 바람직하게는, 원형의 디스크 형상으로 구현될 수 있다. 또한, 마이크로 비드(10)의 크기는 최대 치수가 100nm 내지 300μm, 바람직하게는, 1μm 내지 100μm로 구현될 수 있다.
마이크로 비드(10)는 각각 식별 가능하도록 인코딩(encoding)될 수 있다. 여기서 인코딩이란 마이크로 비드(10)에 소정의 방식으로 식별 가능한 코드(code, 혹은 표지)를 부여하는 것으로서, 각각 상이한 포착 분자가 부착된 이러한 인코딩된 복수의 마이크로 비드(10)를 이용하여 다중 분석을 수행할 수 있게 된다. 이때, 마이크로 비드(10)는 그래피컬 코드(graphical code), 형광 코드 및 컬러 코드 중 적어도 하나를 통해 인코딩될 수 있다. 이때, 그래피컬 코드 방식은 마이크로 비드(10) 자체를 식별 가능한 복수의 형상(예를 들어, 별 모양, 원 모양 등) 또는 상이한 크기로 구현하거나, 표면에 이진 코드 또는 특정 패턴(숫자, 문양 등)을 인쇄 또는 각인하는 방식으로 수행될 수 있다. 또한, 형광 코드 방식은 서로 구분되는 다양한 색상의 형광물질을 마이크로 비드(10)에 포함시키는 방식으로 수행될 수 있으며, 컬러 코드 방식은 자성 잉크를 이용하여 마이크로 비드(10)에 다양한 컬러의 조합을 통한 코드를 부여하는 방식으로 수행될 수 있다. 다만, 이러한 인코딩 방식은 예시적인 것으로서, 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 적용되는 실시예에 따라, 당해 분야에서 적용 가능한 다양한 방식을 이용하여 마이크로 비드(10)에 대한 인코딩이 수행될 수 있다.
한편, 마이크로 비드(10)는 각각 동일한 코드로 인코딩된 복수의 세트로 구현될 수 있으며, 동일한 세트에 속하는 복수의 마이크로 비드(10)에는 동일한 표적 분자와 특이적으로 결합하는 포착 분자가 결합되도록 구현될 수 있다. 이 경우, 복수의 마이크로 비드(10) 세트는 하나의 단위로서 각각 독립적으로 구별 또는 식별될 수 있게 됨으로써, 상이한 복수의 표적 분자를 검출하기 위한 용도로서 사용되게 된다.
패킹부(140)는 마이크로 비드(10)를 반응 채널(130) 내에 포획할 수 있다. 패킹부(140)는 마이크로 비드(10)만을 반응 채널(130) 내에 포획하고 유체의 이동을 제한하지 않는 다양한 구조체를 통해 구현될 수 있다. 예를 들어, 패킹부(140)는 댐 구조체, 적어도 하나의 필라(pillar) 및 매시 필터(mash filter) 중 적어도 하나로 구성될 수 있다. 이 경우, 패킹부(140)는 반응 채널(130)의 후단에 구비되어, 배출 채널(150)로의 마이크로 비드(10)의 이동을 제한하게 된다. 한편, 실시예에 따라, 패킹부(140)는 자기장을 통해 마이크로 비드(10)를 반응 채널(130) 내에 포획하도록 구성될 수 있다. 구체적으로, 패킹부(140)는 자기장 발생부를 포함하며, 자기장 발생부에서 생성된 자기장에 의해 자성을 지닌 마이크로 비드(10)의 이동이 제한되도록 구성될 수 있다. 한편, 상술한 바와 같이, 패킹부(140)는 유체의 이동을 제한하지 않기 때문에, 세척 단계, 추가적인 반응 용액의 플러싱 단계 등에서의 폐기물, 반응이 수행되지 않은 잔존 시료 등은 패킹부(140)를 통과할 수 있다. 이러한 폐기물 등은 반응 채널(130)의 후단과 연결된 배출 채널(150)을 통과하여 유출부(160)를 통해 다중 분석 칩(100)의 외부로 배출되게 된다.
다만, 도 1에서 도시되는 다중 분석 칩(100)의 형상 및 구조는 예시적인 것으로서, 본 발명이 적용되는 실시예에 따라, 다양한 형상 및 구조로 변형될 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩에 있어서, 반응 채널 내 마이크로 비드의 배치를 예시적으로 도시한다. 보다 구체적으로, 도 2는 반응 채널 내 마이크로 비드의 수평 배치(상측 도면) 및 수직 배치(하측 도면)를 예시적으로 도시한다.
도 2에 도시되는 바와 같이, 확장 채널(120)을 통과하여 반응 채널(130)에 유입된 복수의 마이크로 비드(10)는, 예를 들어, 댐 구조체 형태의 패킹부(140)에 의해 포획되어 반응 채널(130) 내의 적어도 일부 영역에 서로 인접하여 배치될 수 있다. 한편, 상술한 바와 같이, 반응 채널(130) 내에 배치되는 마이크로 비드(10)는 각각 동일한 코드로 인코딩된 복수의 세트로 구성되며, 이러한 마이크로 비드(10) 세트가 각각 상이한 표적 분자를 검출하게 됨으로써, 생물학적 시료에 대한 다중 분석을 수행할 수 있게 된다.
또한, 도시되는 바와 같이, 반응 채널(130) 내부에서 마이크로 비드(10)는 단층 배치될 수 있다. 즉, 상술한 바와 같이, 반응 채널(130)의 높이가 마이크로 비드(10) 1개의 높이보다 크고, 2개의 높이보다 작도록 제한됨으로써, 복수의 마이크로 비드(10)는 반응 채널(130) 내부에서 코드의 판독을 위해 필요한 임의의 부분을 서로 가리지 않은 상태로 단층 배치되게 된다. 이때, 반응 채널(130)의 높이는 마이크로 비드(10)의 둘레(특히, 상측 및/또는 하측)에 유체의 유동을 위한 최소한의 공간이 개방될 수 있도록 선택됨이 바람직하다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩의 제작 과정을 예시적으로 도시한다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)은 상판(200) 및 하판(300)이 결합을 통해 구현될 수 있다.
상판(200)은 커버 역할을 하는 것으로서, 하판(300)의 상측에 접합되어 다중 분석 칩(100)의 내부에 확장 채널(120), 반응 채널(130) 및 배출 채널(150)로 구성되는 마이크로 채널을 형성할 수 있다. 또한, 상판(200)에는 상면과 하면을 관통하는 복수의 관통홀이 형성될 수 있으며, 이러한 관통홀은 하판(300)과의 결합 시, 각각 확장 채널(120) 및 배출 채널(150)과 유체 연통되어 유입부(110) 및 유출부(160)로서 기능할 수 있다. 상판(200)은 다양한 재질로 구현될 수 있으나, 바람직하게는, 폴리디메틸실옥산(PDMS), 사이클로올레핀코폴리머(COC), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리카보네이트(PC), 폴리프로필렌카보네이트(PPC), 폴리에테르설폰(PES), 폴리에틸렌텔레프탈레이트(PET) 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 재질일 수 있다. 또한, 상판(200)은, 다양한 공정에 의해 제작될 수 있으나, 바람직하게는, CNC(computer numerical control) 가공을 통해 제작될 수 있다.
하판(300)은 확장 채널(120), 반응 채널(130) 및 배출 채널(150)로 이루어진 마이크로 채널과 패킹부(140)를 제공하기 위한 것으로서, 최초 이러한 마이크로 채널은 상측이 개방된 형태로 하판(300) 상에 가공 형성되며, 상판(200)과의 접합을 통해 개방된 상측이 밀폐되게 된다. 하판(300)은 다양한 재질로 구현될 수 있으나, 바람직하게는, 폴리카보네이트(PC), 사이클로올레핀 코폴리머(COC), 폴리아미드(PA), 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA), 폴리에틸렌(PE), 폴리프로필렌(PP), 폴리페닐렌 에테르(PPE), 폴리스티렌(PS), 폴리옥시메틸렌(POM), 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리테트라프로오르에틸렌(PTFE), 폴리비닐클로라이드(PVC), 폴리비닐리덴 플로라이드(PVDF), 폴리부틸렌테레프탈레이트(PBT), 불소화에틸렌프로필렌(FEP), 퍼플로로알콕시알칸(PFA) 및 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 열 가소성 수지 또는 열 경화성 수지 재질일 수 있다. 또한, 하판(300)은 다양한 공정에 의해 제작될 수 있으나, 바람직하게는, 소정의 형상의 성형틀을 이용한 인젝션 몰딩(injection molding)을 통해 제작될 수 있다.
또한, 상판(200) 및 하판(300)은 적어도 일부 영역(특히, 반응 채널(130)이 형성되는 영역)에 광투과성 재질을 포함하도록 구성됨으로써, 다중 분석 칩(100) 내부의 마이크로 비드(10)에 대한 광학적인 관찰이 가능하게 구현될 수 있다.
한편, 상판(200) 및 하판(300)의 접합은, 예를 들어, 열 접합, 초음파 접합, 자외선 접합, 용매 접합, 테이프 접합 등의 당해 분야에서 적용 가능한 다양한 접합 방법에 의해 수행될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)은 CNC 가공 및 인젝션 몰딩 등을 통해 제조된 플라스틱 재질의 상판(200) 및 하판(300)을 상호 접합하는 간이한 방식으로 제작됨으로써, 생산 단가, 노력 및 소요 시간을 최소화할 수 있게 된다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩의 실제 구현 예를 도시한다.
도 4에서 도시되는 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)에 주입된 복수의 세트의 마이크로 비드(10)는 패킹부(140)에 의해 포획됨으로써, 반응 채널(130)의 적어도 일부 영역에 단층으로 밀집 배치됨을 확인할 수 있다. 이때, 반응 채널(130)에는, 바람직하게는, 대략 2000개 내지 3000개의 마이크로 비드(10)가 패킹되도록 구현될 수 있다. 이하 도 5를 참조하여 상술되는 바와 같이, 이러한 반응 채널(130)에 대응하는 다중 분석 칩(100)의 상측 또는 하측 공간에는 소정이 검출 모듈이 배치됨으로써, 마이크로 비드(10)에 대한 식별 및 이를 기초로 한 반응 산물의 검출을 수행하게 된다.
이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)은 복수의 세트의 마이크로 비드(10)를 반응 채널(130)의 적어도 일부 영역에 밀집 배치함으로써, 소량의 반응 유체로도 빠른 반응을 수행할 수 있으며, 적은 횟수의 영상 또는 이미지 촬영만으로도 다수의 마이크로 비드(10)에 대한 식별 및 반응 산물의 검출을 수행하는 가능하게 되어 다중 분석의 전체적인 효율 및 속도가 증대될 수 있게 된다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩을 이용하여 다중 분석을 수행하는 과정을 예시적으로 도시한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다중 분석 칩(100)에 소정의 검출 모듈이 결합됨으로써, 분석 장치가 제공될 수 있다. 이러한 검출 모듈은, 예를 들어, CCD 카메라 또는 CMOS 포토 센서 등으로 구성된 화상 모듈을 포함할 수 있으며, 화상 모듈을 통해 반응 채널(130)의 촬영하여 생성한 다수의 영상 또는 이미지를 기초로 마이크로 비드(10)에 대한 식별(즉, 디코딩)을 수행할 수 있다. 이때, 화상 모듈에 의해 촬영되는 영상 또는 이미지는 표적 분자에 대한 검출을 위한 형광 신호 등의 판독을 위해서도 사용될 수 있다. 한편, 실시예에 따라, 화상 모듈은 복수의 CCD 카메라 또는 CMOS 포토 센서가 소정의 간격으로 배열됨으로써, 어레이 형태로 구현될 수도 있다.
도 5를 참조하여 다중 분석 칩(100)을 이용한 상기 분석 장치의 다중 분석 수행과정을 정리하면 다음과 같다.
먼저, 인코딩된 복수의 세트의 마이크로 비드(10)를 소정의 버퍼 용액과 현탁하여 다중 분석 칩(100)에 주입함으로써, 반응 채널(130)에 마이크로 비드(10)를 적어도 부분적으로 충전시킨다(충전 단계). 이때, 상술한 바와 같이, 마이크로 비드(10)를 반응 채널(130)로 안내하는 확장 채널(120)의 상, 하면 또는 양 측면이 반응 채널(130) 입구를 향하여 소정의 경사를 이루도록 함으로써, 다수의 마이크로 비드(10)를 막힘 현상 없이 빠르게 반응 채널(130) 내에 주입할 수 있게 된다. 반응 채널(130)에 주입된 마이크로 비드(10)는 패킹부(140)로부터 소정의 영역 내에 서로 밀집하여 단층으로 배치될 수 있다.
마이크로 비드(10)의 충전이 완료되면, 적어도 하나의 표적 분자를 포함하는 생물학적 시료 및 반응 용액으로 구성된 반응 유체를 주입하여, 마이크로 비드(10)에 부착된 포착 분자와 표적 분자 간의 결합(혹은, 반응)을 수행한다(반응 단계). 이때, 반응 유체의 유동(이동 및 정지)은 유입부(110) 및/또는 유출부(160)에 결합된 구동부(예를 들어, 시린지 펌프 등)에 의해 제어될 수 있다.
소정의 시간의 반응이 완료되면, 세정 용액을 주입하여 반응하지 않은 잔존물 기타의 폐기물을 유출부(160)를 통해 다중 분석 칩(100)의 외부로 제거한다(세정 단계).
상술한 바와 같이, 패킹부(140) 및 반응 채널(130) 내의 마이크로 비드(10)는 유체의 유동을 제한하지 않도록 구현되기 때문에, 상기 충전, 반응 및 세정 단계에서 발생하는 폐기물 등은 마이크로 채널을 통과하여 유출부(160)를 통해 외부로 배출될 수 있다.
세정 완료 후, 검출 모듈을 통해 마이크로 비드(10)에 대한 식별 및 반응 산물에 대한 검출을 수행한다(검출 단계). 이러한 마이크로 비드(10)의 식별 및 반응 산물의 검출은 CCD 카메라 등에 의해 촬영된 반응 채널(130)에 대한 복수의 영상 또는 이미지에 기초하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 검출 모듈은 촬영 영상 또는 이미지를 분석하여 마이크로 비드(10)에 부여된 코드를 판독함으로써, 마이크로 비드(10) 및 그 위치 등을 식별할 수 있다. 이어서 또는 동시에 검출 모듈은 촬영 영상 또는 이미지를 분석하여 표적 분자와 포착 분자 간의 특이적 결합에 따라 발생하는 형광 신호의 강도를 측정할 수 있다. 이어서, 측정된 형광 신호를 식별된 마이크로 비드(10)의 위치에 매칭시켜, 표적 분자와 결합이 수행된 1 이상의 마이크로 비드(10) 세트 및 이에 부착된 포착 분자의 종류를 판독함으로써, 표적 분자에 대한 다중 검출을 수행하게 된다. 다만, 이러한 마이크로 비드(10)의 식별 및 반응 산물의 검출 과정은 예시적인 것으로서, 본 발명이 적용되는 실시예에 따라, 다양한 방식에 의해 수행될 수 있다.
이상에서와 같이 도면과 명세서에서 최적 실시 예가 개시되었다. 여기서 특정한 용어들이 사용되었으나, 이는 단지 본 발명을 설명하기 위한 목적에서 사용된 것이지 의미한정이나 특허청구범위에 기재된 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 사용된 것은 아니다. 그러므로 본 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 정해져야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 다중 분석 칩으로서,
    개별 인코딩된 복수의 세트의 마이크로 비드가 배치되는 반응 채널;
    상기 반응 채널의 전단과 연속하도록 형성되어, 상기 마이크로 비드를 상기 반응 채널로 안내하기 위한 확장 채널; 및
    상기 마이크로 비드를 상기 반응 채널 내에 포획하기 위한 패킹부를 포함하고,
    상기 확장 채널은 상면 및 하면 중 적어도 하나가 소정의 각도의 경사면으로 형성됨으로써 높이가 제 1 높이에서 상기 반응 채널의 높이와 동일한 제 2 높이까지 감소하며,
    상기 마이크로 비드는 적어도 2개가 상하방향으로 겹쳐진 상태로 상기 확장 채널의 적어도 일부 영역을 통과하되, 상기 반응 채널 내부에 단층으로 배치되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응 채널의 높이는 상기 마이크로 비드 1개의 높이보다 크고, 2개의 높이보다 작도록 형성되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로 비드에 대한 광학적 관찰이 가능하도록 상기 반응 채널이 형성되는 상기 다중 분석 칩의 영역 중 적어도 일부는 광투과성 재질로 구성되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 패킹부는 상기 반응 채널의 후단에 구비되며, 댐 구조체, 적어도 하나의 필라(pillar) 및 매시 필터(mash filter) 중 적어도 하나로 구성되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 패킹부는 자기장 발생부를 포함하며, 상기 마이크로 비드는 상기 자기장 발생부에 의해 생성된 자기장을 통해 상기 반응 채널 내에 포획되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로 비드는 디스크 형상을 이루는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로 비드는 그래피컬 코드, 형광 코드 및 컬러 코드 중 적어도 하나를 통해 인코딩되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로 비드 각각에는 소정의 표적 분자와 특이적으로 결합되는 적어도 하나의 포착 분자가 부착되되, 동일한 세트에 속하는 마이크로 비드에는 동일한 포착 분자가 부착되는 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 포착 분자는 항원, 항체, DNA, RNA 및 올리고뉴클레오타이드 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 다중 분석 칩.
  11. 제 1 항, 제 2 항 및 제 4 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 다중 분석 칩; 및
    상기 다중 분석 칩의 반응 채널 내에 배치된 마이크로 비드를 식별하고, 상기 마이크로 비드에 대한 식별 결과에 기초하여, 적어도 하나의 표적 분자에 대한 검출을 수행하는 검출 모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 분석 장치.
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