KR102433352B1 - 유기붕소 촉매를 이용한 (z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 (z)-사이클릭 아미딘 화합물 - Google Patents

유기붕소 촉매를 이용한 (z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 (z)-사이클릭 아미딘 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유기붕소 촉매 존재 하, 실란 화합물을 이용한 N-헤테로방향족 고리 화합물의 탈방향족 모노하이드로실릴화 반응 및 연이은 설포닐 아자이드 화합물과의 반응을 통해 다양한 화학 분야, 특히 합성 및 의약 화학의 원료물질 및 중간체 등으로 이용가능한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물에 관한 것이다.

Description

유기붕소 촉매를 이용한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법 및 이로부터 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물{Method for preparing of cyclic amidine compounds using borane catalyst and cyclic amidine compounds prepared therefrom}
본 발명은 유기붕소 촉매 존재 하, 실란 화합물을 이용한 N-헤테로방향족 고리 화합물의 탈방향족 모노하이드로실릴화 반응 및 연이은 설포닐 아자이드 화합물과의 반응을 통해 다양한 화학 분야, 특히 합성 및 의약 화학의 원료물질 및 중간체 등으로 이용가능한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물에 관한 것이다.
아미딘(amidine)은 유기 합성 및 의약 분자에서 중요한 작용기 중 하나로, 생물학적 활성 분자의 어디에나 존재한다. 특히 사이클릭 아미딘은 광범위한 생물 활성을 갖는 다양한 천연 및 합성 화합물에서 중요한 구조적 모티프로, 인간 iNOS 억제제(human inducible nitric oxide synthase inhibitor), mRNA 조절제, 전세포사멸제(proapoptotic agent), 항염증제, hBGT1 억제제(human betaine/γ-aminobutyric acid-transporter 1 inhibitor) 및 매트립타아제 억제제(matriptase inhibitor)로서 널리 연구되고 평가되고 있다.
Figure 112020031629311-pat00001
따라서, 용이하게 입수 가능한 분자로부터 출발하여 사이클릭 아미딘 모이어티를 효율적으로 합성하는 방법에 대한 연구가 요구되고 있다.
사이클릭 아미딘을 합성하기 위한 다양한 합성 방법 중에서, 아자이드 및 엔아민의 [3+2] 고리첨가 반응(1a)은 가장 다재다능한 전략 중 하나이다. 이러한 측면에서 선형 엔아민에 대해서는 연구가 이루어졌으나, 엔도사이클릭(endocyclic) 엔아민을 이용한 사이클릭 아미딘의 합성 경로에 대해 덜 연구되었다.
한편, 쉽게 이용가능한 N-헤테로아렌의 위치선택적 탈방향족화는 복잡한 분자를 얻는 신생의 전략으로, 이는 엔도사이클릭 엔아민에 도달하기 위한 접근일 수 있으나, 사이클릭 엔아민의 분리는 그 자체의 본질적인 불안정성에 의해 불가능하였다.
최근, 보란 촉매 [B(C6F5)3]를 이용한 N-헤테로아렌의 탈방향족 하이드로실릴화가 보고되었으나, 과량의 실란 화합물로 인한 N-헤테로아렌의 다중하이드로실릴화를 유도하였다(b). 그러나, 이의 경우 다중하이드로실릴화되어 더 이상의 설포닐 아자이드와의 후속반응은 불가능하였다.
Figure 112020031629311-pat00002
따라서, 쉽게 입수 가능한 피리딘, 퀴놀린 등과 같은 N-헤테로아렌으로부터 탈방향족 모노하이드로실릴화에 의한 엔도사이클릭 엔아민 중간체를 거쳐 사이클릭 아미딘을 제조하는 간단하고도 효율적인 방법이 요구된다.
한국 등록특허 10-1681954
Eur. J. Org. Chem. 2018, 262-294 J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 48, 16780-16783 J. Am. Chem. Soc.　2014, 136, 48, 16780-16783
본 발명자들은 용이하게 입수가능한 N-헤테로방향족 고리로부터 사이클릭 아미딘을 효율적으로 합성하고자 연구하던 중, 유기붕소 촉매 존재 하에서 N-헤테로방향족 고리 화합물을 2급 유기 실란 화합물과 탈방향족 모노하이드로실릴화 반응시켜 위치선택적으로 N-실릴 엔아민 중간체를 생성하고 연이은 설포닐 아자이드 화합물의 첨가로 인한 엔아민-아자이드 [3+2] 고리첨가 반응, 하이드라이드 이동 및 질소 방출로 사이클릭 아미딘 화합물, 특히 (Z) 형태의 사이클릭 아미딘 화합물이 원-팟으로 제조됨을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 유기붕소 촉매 존재 하, N-헤테로방향족 고리 화합물 및 실란 화합물을 반응시킨 후 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법 및 이로 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제공하는데 목적이 있다.
본 발명은 다양한 화학 분야, 특히 합성 및 의약 화학의 원료물질 및 중간체 등으로 사용가능한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 유기붕소 촉매 존재 하에서 sp2-혼성화된 질소 원자(sp2-hybridized nitrogen atom)를 포함하는 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 실란 화합물을 반응시킨 후 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면은 유기붕소 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2A의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시킨 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1A]
Figure 112020031629311-pat00003
[화학식 2A]
Figure 112020031629311-pat00004
[화학식 3]
Figure 112020031629311-pat00005
[화학식 5]
Figure 112020031629311-pat00006
상기 화학식 1A, 2A, 3 및 5에서,
L1은
Figure 112020031629311-pat00007
또는
Figure 112020031629311-pat00008
이며, 여기서
Figure 112020031629311-pat00009
는 탄소 원자와 결합되는 부위이고,
Figure 112020031629311-pat00010
는 질소 원자와 결합되는 부위이며;
R1은 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R2는 수소 또는 C1-C20알킬이고;
R3 내지 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
Rc는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C6-C20아릴옥시이고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 R1의 알킬 및 아릴, R2의 알킬, R3 내지 R6의 알킬, 아릴 및 아릴옥시는 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시 및 C6-C20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 유기붕소 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2-3의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시킨 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-3의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1-3]
Figure 112020031629311-pat00011
[화학식 2-3]
Figure 112020031629311-pat00012
[화학식 3]
Figure 112020031629311-pat00013
[화학식 5]
Figure 112020031629311-pat00014
상기 화학식 1-3, 2-3, 3 및 5에서,
R1은 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R7과 R8, R8과 R9 또는 R9과 R10은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
Rc는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 R1의 알킬 및 아릴, R7 내지 R10의 알킬, 아릴 및 아릴옥시는 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시 및 C6-C20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 1의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020031629311-pat00015
상기 화학식 1에서,
L은
Figure 112020031629311-pat00016
,
Figure 112020031629311-pat00017
또는
Figure 112020031629311-pat00018
이며, 여기서
Figure 112020031629311-pat00019
는 탄소 원자와 결합되는 부위이고,
Figure 112020031629311-pat00020
는 질소 원자와 결합되는 부위이며;
R1은 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R2는 수소 또는 C1-C20알킬이고;
R3 내지 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C6-C20아릴옥시이고;
R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R7과 R8, R8과 R9 또는 R9과 R10은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
Rc는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 R1의 알킬 및 아릴, R2의 알킬, R3 내지 R10의 알킬, 아릴 및 아릴옥시는 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시 및 C6-C20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법은 용이하게 입수가능한 다양한 N-헤테로방향족 고리 화합물을 유기붕소 촉매 존재 하에서 2급 유기 실란 화합물로 탈방향족화 모노하이드로실릴화시켜 엔도사이클릭 N-실릴 엔아민 중간체를 형성한 후 설포닐 아자이드 화합물의 후속 첨가로 인한 엔아민-아자이드의 위치선택정 [3+2] 고리첨가 반응으로 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 효율적으로 제조할 수 있으며, 이에 따라 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 다양한 화학 분야, 특히 합성 및 의약 화학의 원료물질 및 중간체 등으로 유용하게 사용가능하다.
이하 본 발명의 유기붕소 촉매 하에 sp2-혼성화된 질소 원자(sp2-hybridized nitrogen atom)를 포함하는 N-헤테로방향족 고리 화합물로부터 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조하는 방법 및 이로부터 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 상세하게 설명하나, 이에 한정이 있는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 '알킬' 및 '알콕시'는 직쇄 또는 분쇄 형태의 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 기재된 '알킬'은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 '할로' 또는 '할로겐'은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에 기재된 '할로알킬'은 상기 알킬의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미하며, 이러한 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모메틸, 퍼플루오로에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 '알콕시'는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '알킬'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 기재된 '아릴'은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서 페닐, 나프틸, 비페닐, 터페닐, 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 페난트릴, 트리페닐레닐, 피렌일, 페릴렌일, 크라이세닐, 나프타세닐, 플루오란텐일 등이 있다. 상기 나프틸은 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하며, 안트릴은 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함하며, 플루오레닐은 1-플루오레닐, 2-플루오레닐, 3-플루오레닐, 4-플루오레닐 및 9-플루오레닐을 모두 포함한다.
본 명세서에 기재된 '아릴옥시'는 -O-아릴 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 '아릴'은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 아릴옥시 라디칼의 예는 페녹시, 나프톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 명세서에 기재되어 있는 알킬 모이어티의 탄소수는 1 내지 20이거나, 1 내지 10이거나, 1 내지 7일 수 있고, 알콕시 모이어티의 탄소수는 1 내지 20이거나, 1 내지 10이거나, 1 내지 7일 수 있고, 아릴 모이어티의 탄소수는 6 내지 20이거나, 6 내지 12일 수 있다.
본 발명은 다양한 화학 분야, 특히 합성 및 의약 화학의 원료물질 및 중간체 등으로 사용가능한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로, 본 발명은 보다 상세하게는 2급 유기 실란 화합물을 이용한 N-헤테로방향족 고리 화합물의 탈방향족 모노하이드로실릴화 반응 및 연이은 설포닐 아자이드 화합물과의 반응을 통해 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법은 유기붕소 촉매 하에 2급 유기 실란 화합물을 이용한 다양한 N-헤테로방향족 고리 화합물의 탈방향족 모노하이드로실릴화 반응 및 연이은 설포닐 아자이드 화합물과의 반응을 원-팟으로 진행시켜 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 효율적으로 제조하는 매우 효과적인 방법이다.
나아가 본 발명의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법은 양호한 수율을 가지며, 선택성 및 전환율이 높아 상업적으로 대량생산이 가능한 장점을 가진다.
이에 대해 이하 상세히 설명한다.
본 발명은 유기붕소 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2A의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시킨 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1A]
Figure 112020031629311-pat00021
[화학식 2A]
Figure 112020031629311-pat00022
[화학식 3]
Figure 112020031629311-pat00023
[화학식 5]
Figure 112020031629311-pat00024
상기 화학식 1A, 2A, 3 및 5에서,
L1은
Figure 112020031629311-pat00025
또는
Figure 112020031629311-pat00026
이며, 여기서
Figure 112020031629311-pat00027
는 탄소 원자와 결합되는 부위이고,
Figure 112020031629311-pat00028
는 질소 원자와 결합되는 부위이며;
R1은 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R2는 수소 또는 C1-C20알킬이고;
R3 내지 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
Rc는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C6-C20아릴옥시이고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 R1의 알킬 및 아릴, R2의 알킬, R3 내지 R6의 알킬, 아릴 및 아릴옥시는 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시 및 C6-C20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 유기붕소 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2-3의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시킨 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-3의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1-3]
Figure 112020031629311-pat00029
[화학식 2-3]
Figure 112020031629311-pat00030
[화학식 3]
Figure 112020031629311-pat00031
[화학식 5]
Figure 112020031629311-pat00032
상기 화학식 1-3, 2-3, 3 및 5에서,
R1은 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R7과 R8, R8과 R9 또는 R9과 R10은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
Rc는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 R1의 알킬 및 아릴, R7 내지 R10의 알킬, 아릴 및 아릴옥시는 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시 및 C6-C20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어, 상기 화학식 3의 실란 화합물은 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.2몰 범위로 사용될 수 있고, 상기 화학식 3의 실란 화합물은 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.2몰 범위로 사용될 수 있다. 상기 화학식 3의 실란 화합물을 상기 범위와 같이 화학량론적으로 사용하여야만 헤테로방향족 고리 화합물의 탈방향족화와 함께 질소 원자에 모노하이드로실릴화가 일어날 수 있으며, 이때 생성되는 중간체는 엔도사이클릭 실릴 엔아민 구조로, 중간체의 분리정제 없이 후속 첨가되는 설포닐 아자이드 화합물(화학식 5)과 엔아민-아자이드 [3+2] 고리첨가 반응을 진행하여 목적하는 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(화학식 1A, 화학식 1-3)을 원-팟으로 제조할 수 있다.
반면, 상기 실란 화합물의 사용량이 상기 범위를 벗어나는 경우, 특히 상기 실란 화합물을 헤테로방향족 고리 화합물(화학식 2A, 화학식 2-3) 1몰에 대해 1.2몰 초과하여 사용하는 경우 헤테로방향족 고리 화합물의 다중 하이드로실릴화 반응이 일어나 후속 첨가되는 설포닐 아자이드 화합물(화학식 5)과의 반응이 전혀 일어나지 않아 목적하는 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(화학식 1 A, 화학식 1-3)의 제조가 불가능해지는 문제가 발생된다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3의 실란 화합물은 2급 유기 실란 화합물로, R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴일 수 있고, 좋게는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있고, 구체적으로는 Ph2SiH2, PhMe2SiH, Et2SiH2 등으로 예시될 수 있다.
구체적으로 상기 유기붕소 촉매 존재 하 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시키되, 화학식 3의 실란 화합물은 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.2몰 범위로 사용하는 경우 하기 화학식 4A의 N-실릴 엔아민 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 4A]
Figure 112020031629311-pat00033
상기 화학식 4A에서, L1 및 R2는 상기 화학식 1A에서의 정의와 동일하고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이다.
구체적으로 상기 유기붕소 촉매 존재 하 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시키되, 화학식 3의 실란 화합물은 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.2몰 범위로 사용하는 경우 하기 화학식 4-3의 N-실릴 엔아민 중간체 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식 4-3]
Figure 112020031629311-pat00034
상기 화학식 4-3에서, R7 내지 R10는 상기 화학식 1-3에서의 정의와 동일하고;
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이다.
일 실시예에 있어, 상기 유기붕소 촉매는 B(C6F5)3 또는 B(C6F5)2R 일 수 있으며, 상기 R은 수소, 할로겐, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고, 상기 R의 알킬 또는 아릴은 할로C1-C20알킬 또는 할로C6-C20아릴로 더 치환될 수 있다. 보다 좋게는 상기 R은 수소, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R의 알킬 또는 아릴은 할로C1-C10알킬 또는 할로C6-C12아릴로 더 치환될 수 있다. 구체적인 예로는 B(C6F5)3, (C6F5CH2CH2)B(C6F5)2, (CF3(CF2)3(CH2)2B(C6F5)2, HB(C6F5)2 등이 있으나, 공기중에서 안정하여 취급이 용이하며, 반응 효율 측면에서 B(C6F5)3를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
일 실시예에 있어, 상기 유기붕소 촉매는 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 3.0 내지 7.0 몰%, 바람직하게는 4.0 내지 6.0 몰%, 보다 바람직하게는 4.5 내지 5.5 몰%로 사용될 수 있으며, 상기 유기붕소 촉매의 사용량이 상기 범위를 만족하는 경우 보다 높은 생성물 선택성 및 수율을 얻을 수 있다.
일 실시예에 있어, 상기 유기붕소 촉매는 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 3.0 내지 7.0 몰%, 바람직하게는 4.0 내지 6.0 몰%, 보다 바람직하게는 4.5 내지 5.5 몰%로 사용될 수 있으며, 상기 유기붕소 촉매의 사용량이 상기 범위를 만족하는 경우 보다 높은 생성물 선택성 및 수율을 얻을 수 있다.
일 실시예에 있어, 상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물은 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1.0 내지 1.5몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.3몰, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.1몰 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위로 사용할 경우 수율 및 경제성 측면에서 가장 바람직할 수 있다.
일 실시예에 있어, 상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물은 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1.0 내지 1.5몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.3몰, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.1몰 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위로 사용할 경우 수율 및 경제성 측면에서 가장 바람직할 수 있다.
하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 유기붕소 촉매 존재 하에 화학식 2A의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응을 통해 1,4-하이드로실릴화된 엔도사이클릭 실릴 엔아민 중간체(화학식 4A)를 형성한 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물의 후속 첨가에 의해 엔아민-아자이드 [3+2] 고리첨가 반응의 원-팟 과정으로 일 실시예에 따른 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112020031629311-pat00035
상기 반응식 1에서, L1, R1, R2, R' 및 R''은 상기에서 정의된 바와 동일하고, R은 수소, 할로겐, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고, 상기 R의 알킬 또는 아릴은 할로C1-C20알킬 또는 할로C6-C20아릴로 더 치환될 수 있다.
하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 유기붕소 촉매 존재 하에 화학식 2-3의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응을 통해 1,2-하이드로실릴화된 엔도사이클릭 실릴 엔아민 중간체(화학식 4-3)를 형성한 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물의 후속 첨가에 의해 엔아민-아자이드 [3+2] 고리첨가 반응의 원-팟 과정으로 일 실시예에 따른 화학식 1-3의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112020031629311-pat00036
상기 반응식 2에서, R1, R7 내지 R10, R' 및 R''은 상기에서 정의된 바와 동일하고, R은 수소, 할로겐, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고, 상기 R의 알킬 또는 아릴은 할로C1-C20알킬 또는 할로C6-C20아릴로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 따르면, 용이하게 입수가능한 다양한 N-헤테로방향족 고리 화합물로부터 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 온화한 반응 조건 하에서 간단한 실험과정으로 효율적으로 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따르면, 다양한 치환체의 도입이 가능하고, 반응조건이 온화하며, 반응의 부산물로 오직 질소 기체만을 배출한다는 장점이 있다.
일 실시예에 따른 화학식 1A 및 2A에서, 상기 L1은
Figure 112020031629311-pat00037
또는
Figure 112020031629311-pat00038
이며, 여기서
Figure 112020031629311-pat00039
는 탄소 원자와 결합되는 부위이고,
Figure 112020031629311-pat00040
는 질소 원자와 결합되는 부위이며; R1은 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R2는 수소 또는 C1-C10알킬이고; R3 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; R4는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 단일환 또는 다환의 방향족 고리를 형성할 수 있고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고; Rc는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고; R6는 수소, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있다.
일 실시예에 따른 화학식 1-3 및 2-3에서, 상기 R1은 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R7 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -OSiRaRbRc이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고; Rc는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고; R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 실시예에 따른 화학식 1-3 및 2-3에서, 상기 R1은 C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R7 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -OSiRaRbRc이고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C7알킬이고; Rc는 C1-C7알킬이고; R8은 수소이고; R10은 수소 또는 할로겐일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물은 단일 고리 또는 축합 고리 구조로, 하기 화학식 2-1 또는 2-2의 헤테로방향족 고리 화합물로 예시될 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112020031629311-pat00041
[화학식 2-2]
Figure 112020031629311-pat00042
상기 화학식 2-1 또는 2-2에서
R2는 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R3 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 단일환 또는 다환의 방향족 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
Rc는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 하기 화학식 1-1 또는 1-2의 헤테로방향족 고리 화합물로 예시될 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112020031629311-pat00043
[화학식 1-2]
Figure 112020031629311-pat00044
상기 화학식 1-1 및 1-2에서,
R1은 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R3 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 단일환 또는 다환의 방향족 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
Rc는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이다.
일 실시예에 있어서, 상기 반응은 유기 용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 유기붕소 촉매 및 실란 화합물과 반응하지 않는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 사용가능한 유기 용매의 구체적인 예로는 클로로포름, 클로로포름-d, 디클로로메탄, 디클로로메탄-d 2 , 톨루엔, 클로로벤젠, 벤젠, 헥산, 디클로로에탄 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율 및 경제적 측면을 고려할 때 클로로포름 또는 클로로포름-d을 사용하는 것이 더욱 바람직할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 반응의 반응온도는 유기합성에서 사용되는 통상의 온도이면 모두 가능하나, 반응시간, 반응물질 및 출발물질의 양에 따라 달라질 수 있으며, 반응시간이 지나치게 길어지거나 부반응이 일어나 반응 수율의 저하를 방지하고자 20 내지 120℃의 온도 범위에서 반응이 수행될 수 있으며, 필요에 따라 적절하게 조절될 수 있다. 보다 바람직하게 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응은 50 내지 120℃에서 수행되고, 연이은 상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과의 반응은 20 내지 30℃에서 수행될 수 있고, 보다 구체적으로 상기 화학식 2-1의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응은 50 내지 70℃에서 수행되고, 화학식 2-2의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응은 80 내지 120℃에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응은 100 내지 120℃에서 수행되고, 연이은 상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과의 반응은 20 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
또한, 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 또는 NMR 확인 등을 통하여 출발물질이 소모됨과 동시에 생성물을 확인한 후 반응을 완결시킨다.
일 실시예에 있어, 유기붕소 촉매 존재 하 헤테로방향족 고리 화합물 및 실란 화합물의 반응으로 생성된 중간체의 분리 정제 없이 설포닐 아자이드 화합물과의 반응을 진행시킨 다음, 분리 정제 없이 연이어 메탄올을 첨가하여 반응을 켄칭할 수 있다. 그 이후 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상의 방법을 통하여 목적물인 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 분리 정제할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2A의 N-헤테로방향족 고리 화합물은 하기 화학식 2-1의 퀴놀린 화합물이고, 이로부터 제조된 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 하기 화학식 1-1의 (Z)-3,4-디하이드로퀴놀린-2-이민 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112020031629311-pat00045
[화학식 2-1]
Figure 112020031629311-pat00046
상기 화학식 1-1 및 2-1에서, R1 내지 R5은 상술한 바와 같다.
일 실시예에 있어서, 상기 화학식 2A의 N-헤테로방향족 고리 화합물은 하기 화학식 2-2의 피리딘 화합물이고, 이로부터 제조된 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 하기 화학식 1-2의 (Z)-3,4-디하이드로피리딘-2-이민 화합물일 수 있다.
[화학식 1-2]
Figure 112020031629311-pat00047
[화학식 2-2]
Figure 112020031629311-pat00048
상기 화학식 1-2 및 2-2에서, R1, R2 및 R6은 상술한 바와 같다.
일 실시예에 따른 화학식 1-1, 2-1, 1-2 및 2-2에서, 상기 R1은 C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R2는 수소 또는 C1-C7알킬이고; R3 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고; R4는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3와 서로 연결되어 단일환 또는 다환의 방향족 고리를 형성할 수 있고; Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C7알킬이고; Rc는 C1-C7알킬이고; R6는 수소, 할로겐, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴일 수 있다.
본 발명에 따른 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물의 제조방법은 유기붕소 촉매 존재 하에서 용이하게 입수가능한 N-헤테로방향족 고리 화합물을 환원제로 상업적으로 이용가능한 2급 유기 실란 화합물과 탈방향족 모노하이드로실릴화 반응시켜 위치선택적으로 N-실릴 엔아민 중간체를 생성하고 연이은 설포닐 아자이드 화합물의 첨가로 인한 엔아민-아자이드 [3+2] 고리첨가 반응, 하이드라이드 이동 및 질소 방출로 사이클릭 아미딘 화합물, 특히 (Z) 형태의 사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 효율적으로 합성할 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 구체적으로 하기 화합물들로 예시할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
Figure 112020031629311-pat00049
Figure 112020031629311-pat00050
Figure 112020031629311-pat00051
Figure 112020031629311-pat00052
Figure 112020031629311-pat00053
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020031629311-pat00054
상기 화학식 1에서,
L은
Figure 112020031629311-pat00055
,
Figure 112020031629311-pat00056
또는
Figure 112020031629311-pat00057
이며, 여기서
Figure 112020031629311-pat00058
는 탄소 원자와 결합되는 부위이고,
Figure 112020031629311-pat00059
는 질소 원자와 결합되는 부위이며;
R1은 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
R2는 수소 또는 C1-C20알킬이고;
R3 내지 R5은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C6-C20아릴옥시이고;
R7 내지 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C20알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴, C6-C20아릴옥시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R7과 R8, R8과 R9 또는 R9과 R10은 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
Rc는 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고;
상기 R1의 알킬 및 아릴, R2의 알킬, R3 내지 R10의 알킬, 아릴 및 아릴옥시는 할로겐, C1-C20알킬, 할로C1-C20알킬, C1-C20알콕시 및 C6-C20아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 하기 화학식 1-1, 화학식 1-2 또는 화학식 1-3으로 표시될 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112020031629311-pat00060
[화학식 1-2]
Figure 112020031629311-pat00061
[화학식 1-3]
Figure 112020031629311-pat00062
상기 화학식 1-1, 1-2 및 1-3에서,
R1은 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C10알킬, C1-C10알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R3 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 서로 연결되어 단일환 또는 다환의 방향족 고리를 형성할 수 있고;
R6는 수소, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
R7 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -OSiRaRbRc이고;
R8 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이고;
Rc는 C1-C10알킬 또는 C6-C12아릴이다.
일 실시예에 있어서, 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와 -CRL1=CRL2-CRL3=CRL4- 로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있으며, RL1 내지 RL4은 각각 독립적으로 수소이거나, 인접한 치환체와 -CH=CH-CH=CH-로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있다.
구체적으로 상기 R4는 인접한 치환체 R3 또는 R5와
Figure 112020031629311-pat00063
,
Figure 112020031629311-pat00064
또는
Figure 112020031629311-pat00065
로 연결되어 방향족 고리를 형성할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 구체적으로 하기 화합물들로 예시할 수 있다.
Figure 112020031629311-pat00066
Figure 112020031629311-pat00067
Figure 112020031629311-pat00068
Figure 112020031629311-pat00069
Figure 112020031629311-pat00070
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
실시예 I 및 비교예 I : 실란 화합물 (3)에 따른 탈방향족 하이드로실릴화 반응 실험
Figure 112020031629311-pat00071
NMR tube에 촉매 B(C6F5)3 (0.025 mmol, 5 mol%), CDCl3 (0.5 mL) 및 실란 화합물 R'R''SiH2 (화합물 3, 0.5 내지 0.65 mmol, 1.0 내지 1.3 equiv.)를 실온에서 첨가하였고, H2 버블이 관찰되었고, TCE (1,1,2,2-tetrachloroethane, 0.3 mmol)를 내부 표준물질로써 첨가하였다. 이어서 퀴놀린 (2-1a) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 65℃에서 1 내지 12시간동안 교반시켰다. 반응 완료 후 NMR로 중간체 화합물 (4-1a)로의 전환율 및 수율을 확인하였다.
그 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
실란 화합물 사용량
(eq.)		 반응시간
y		 전환율 화합물 4-1a의 수율 (%)
실시예 I 1 Et2SiH2 1.0 12 74 56
2 PhMeSiH2 1.0 12 82 54
3 Ph2SiH2 1.0 12 67 56
4 Ph2SiH2 1.1 12 92 83
5 Ph2SiH2 1.2 12 95 86
6 PhMeSiH2 1.2 1 91 83
비교예 I Ph2SiH2 1.3 12 95 83*
* 과반응 부산물인
Figure 112020031629311-pat00072
생성됨
비교예 I에서 실란화합물 1.3 당량을 사용한 경우 과반응 부산물이 생성됨을 확인하였다.
실시예 II : 퀴놀린 화합물(2-1)로부터 유기 붕소-촉매화 탈방향족화(borane-catalyzed dearomatization)에 의한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-1)의 제조
Figure 112020031629311-pat00073
NMR tube에 촉매 B(C6F5)3 (0.025 mmol, 5 mol%), CDCl3 (0.5 mL) 및 Ph2SiH2 (화합물 3a, 0.6 mmol, 1.2 equiv.)를 실온에서 첨가하였고, H2 버블이 관찰되었고, TCE (1,1,2,2-tetrachloroethane, 0.3 mmol)를 내부 표준물질로써 첨가하였다. 이어서 퀴놀린 화합물 (2-1) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 65℃에서 12시간동안 교반시켰다. 교반 완료되면 일부를 취하여 NMR로 중간체 화합물 (4-1)로의 전환 여부를 확인하였다.
별도의 정제 과정 없이, 상기 반응혼합물에 설포닐 아자이드 화합물 (5) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 실온에서 첨가(이때 N2 가스가 방출됨)하고, 2시간 교반 후 일부를 취하여 NMR로 반응 여부를 확인하였다. MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실리카 여과 후 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축한 후 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-1)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-1)을 제조하였다.
[실시예 1] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1a)의 제조
Figure 112020031629311-pat00074
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1a을 결정성 고체(crystalline solid)로서 수득하였다(104mg, 수율 69%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, br, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.19 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H), 2.70(t, J= 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 143.3, 138.8, 134.8, 129.4(2C), 128.2, 127.8, 126.5(2C), 124.7, 124.2, 116.8, 30.4, 23.7, 21.5; IR(cm-1) 3288, 1622, 1575, 1276, 1136, 1082, 931, 840, 751, 689, 580, 542; HRMS(EI): Calculated for C16H16N2O2S[M]+: 300.0932, Found: 300.0930.
[실시예 2] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1b)의 제조
Figure 112020031629311-pat00075
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1b을 흰색 고체로서 수득하였다(86mg, 수율 60%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s,br,1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.20 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.9, 141.7, 134.7, 132.5, 128.8(2C), 128.2, 127.8, 126.4(2C), 124.8, 124.2, 116.8, 30.5, 23.7; IR(cm-1) 3271, 1564, 1390, 1289, 1142, 1085, 960, 821, 730, 578; HRMS(EI): Calculated for C15H14N2O2S[M]+: 286.0776, Found: 286.0778.
[실시예 3] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide (1-1c)의 제조
Figure 112020031629311-pat00076
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1c을 황색 고체로서 수득하였다(119mg, 수율 73%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.14 (s, br, 1H), 7.20 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.87 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.67 (m, 8H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 161.7, 141.9, 138.6(2C), 135.9, 135.1, 131.6(2C), 128.2, 127.8, 124.5, 124.2, 116.7, 30.7, 24.0, 22.7(2C), 20.9; IR(cm-1) 3295, 1621, 1582, 1393, 1276, 1113, 1056, 935, 832, 761, 684, 590, 500; HRMS(EI): Calculated for C18H20N2O2S[M]+: 328.1245, Found: 328.1242.
[실시예 4] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-2,4,6-triisopropylbenzenesulfonamide (1-1d)의 제조
Figure 112020031629311-pat00077
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 2,4,6-트리이소프로필벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1d을 황색 고체로서 수득하였다(113mg, 수율 55%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, br, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 3H), 7.04 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 4.32 (hept, J= 6.7 Hz, 2H), 2.94-2.82 (m, 3H), 2.69 (s,br,2H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 12H),1.23 (d, J= 7.0 Hz, 6H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 160.8, 152.4, 149.6(2C), 135.1, 134.7, 128.2, 127.9, 124.6, 124.2, 123.5(2C), 116.7, 34.1, 30.8, 29.5(2C), 24.7(4C), 23.9, 23.6(2C); IR(cm-1) 3403, 2951, 2828, 2093, 1604, 1502, 1262, 1246, 1008, 803, 742; HRMS(EI): Calculated for C15H32N2O2S[M]+: 412.2184, Found: 412.2188.
[실시예 5] 4-Bromo-N-(3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1e)의 제조
Figure 112020031629311-pat00078
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-브로모벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1e을 황색 고체로서 수득하였다(133mg, 수율 73%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, br, 1H), 7.82 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.21 (ddd, J= 7.6, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.1, 140.8, 134.6, 132.1(2C), 128.3, 128.1(2C), 127.9, 127.4, 125.0, 124.2, 116.9, 30.5, 23.7; IR(cm-1) 3277, 3210,3159, 1622, 1575, 1496, 1395, 1266, 1131, 823, 759, 697, 545; HRMS(EI): Calculated for C15H13BrN2O2S[M]+: 363.9881, Found: 363.9877.
[실시예 6] 4-Chloro-N-(3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1f)의 제조
Figure 112020031629311-pat00079
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-클로로벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1f을 황색 고체로서 수득하였다(122mg, 수율 76%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, br, 1H), 7.89 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.20 (ddd, J= 8.5, 8.5, 6.9 Hz, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.6Hz, 1H), 6.88 (d, J= 7.9, 1H), 2.87 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.1, 140.3, 138.8, 134.6, 129.1(2C), 128.2, 128.0(2C), 127.9, 125.0, 124.2, 116.8, 30.5, 23.7; IR(cm-1) 3287, 1540, 1393, 1293, 1139, 1084, 962, 819, 753, 641, 530, 480; HRMS(EI): Calculated for C15H13ClN2O2S[M]+: 320.0386, Found: 320.0383.
[실시예 7] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-fluorobenzenesulfonamide (1-1g)의 제조
Figure 112020031629311-pat00080
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-플루오로벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1g을 황색 고체로서 수득하였다(103mg, 수율 68%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, br, 1H), 8.00-7.93 (m, 2H), 7.20 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.05 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 7.7 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.9 (d, J= 254.1 Hz), 162.9, 137.9 (d, J= 3.1 Hz, 2C), 134.6, 129.2 (d, J= 9.4 Hz, 2C), 128.1 (d, J= 44.0 Hz), 124.9, 124.2, 116.8, 116.1, 115.9, 30.4, 23.7; IR(cm-1) 3261, 1628, 1586, 1490, 1396, 1273, 1133, 1082, 939, 841, 761, 699, 583, 546; HRMS(EI): Calculated for C15H13FN2O2S[M]+: 304.0682, Found: 304.0679.
[실시예 8] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-1h)의 제조
Figure 112020031629311-pat00081
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1h을 황색 고체로서 수득하였다(131mg, 수율 74%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.05 (s, br, 1H), 8.09 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J= 8.5, 2.9 Hz, 2H), 7.21 (ddd, J= 7.7, 7.7, 2.4 Hz,1H), 7.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J= 7.5, 7.5, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 2.89 (ddd, J= 8.3, 7.6, 2.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J= 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 145.2, 134.5, 133.9(q, J= 32.7 Hz), 128.3, 128.0, 127.0 (2C), 126.0(q, J= 3.8 Hz, 2C), 125.2, 124.3, 123.3(q, J= 273.0 Hz), 116.9, 30.4, 23.6; IR(cm-1) 3289, 1569, 1395, 1320, 1142, 964, 823, 759, 716, 626, 598, 527; HRMS(EI): Calculated for C16H13F3N2O2S[M]+: 354.0650, Found: 354.0647.
[실시예 9] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methoxybenzenesulfonamide (1-1i)의 제조
Figure 112020031629311-pat00082
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메톡시벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(35% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1i을 주황색 고체로서 수득하였다(122mg, 수율 77%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, br, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.18 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J= 7.4, 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.87 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.77-2.52 (m, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.7, 162.3, 134.8, 133.6, 128.5(2C), 128.2, 127.8, 124.6, 124.2, 116.70, 114.0(2C), 55.5, 30.5, 23.8; IR(cm-1) 3291, 1616, 1575, 1497, 1257, 1134, 1081, 1012, 931, 834, 760, 690, 584, 550; HRMS(EI): Calculated for C16H16N2O3S[M]+: 316.0882, Found: 316.0880.
[실시예 10] 3-Chloro-N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1j)의 제조
Figure 112020031629311-pat00083
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 3-클로로벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1j을 백색 고체로서 수득하였다(107mg, 수율 67%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.07 (s, br, 1H), 7.94 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 7.84 (dt, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J= 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H),6.89 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.87 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H), 2.72(t, J= 7.5 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.3, 143.4, 134.8, 134.5, 132.5, 130.1, 128.2, 127.9, 126.6, 125.0, 124.5, 124.2, 116.9, 30.4, 23.6; IR(cm-1) 3294,2958, 1621, 1575, 1496, 1403, 1276, 1074, 936, 844,761, 677, 615, 504; HRMS(EI): Calculated for C15H13ClN2O2S[M]+: 320.0386, Found: 320.0383.
[실시예 11] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)butane-1-sulfonamide (1-1k)의 제조
Figure 112020031629311-pat00084
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 1-부탄설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1k을 황색 고체로서 수득하였다(84mg, 수율 63%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s,br,1H), 7.15 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 1H),7.01 (ddd, J= 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.86 (dd, J= 8.7, 6.2 Hz, 2H), 2.68 (s,br,2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.42 (tq, J= 7.4, 7.4 Hz, 2H), 0.91 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.0, 135.0, 128.1, 127.8, 124.5, 124.1, 116.6, 54.1, 30.6, 25.2, 23.8, 21.4, 13.5; IR(cm-1) 3268, 2962, 2935, 2873, 1621, 1581, 1398, 1241, 1109, 956, 826, 747, 631, 517; HRMS(EI): Calculated for C13H18N2O2S [M]+: 266.1089, Found: 266.1087.
[실시예 12] N-(3,4-Dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-1-phenylmethanesulfonamide (1-1l)의 제조
Figure 112020031629311-pat00085
상기 과정에 따라, 퀴놀린 (0.5 mmol) 및 페닐메탄설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1l을 황색 고체로서 수득하였다(109mg, 수율 73%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, br, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J= 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (td, J= 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.73 (dd, J= 8.8, 6.2 Hz,2H), 2.58 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.2, 134.3, 130.8(2C), 129.3, 128.6, 128.4(2C), 128.0, 127.6,124.6, 124.0, 116.6, 60.2, 30.2, 23.6; IR(cm-1) 3280, 1618, 1570, 1495, 1393, 1278, 1100, 821, 758, 696; HRMS(EI): Calculated for C16H16N2O2S[M]+: 300.0932, Found: 300.0930.
[실시예 13] 4-Methyl-N-(6-methyl-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1m)의 제조
Figure 112020031629311-pat00086
상기 과정에 따라, 6-메틸퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1m을 황색 고체로서 수득하였다(76mg, 수율 48%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.09 (s, br, 1H), 7.84 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.99 (dd, J= 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J= 8.7, 6.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.5, 143.1, 139.0, 134.5, 132.4,129.4(2C), 128.8, 128.3, 126.4(2C), 124.1, 116.6, 30.8, 23.8, 21.5, 20.8; IR(cm-1) 3280, 1612, 1548, 1395, 1272, 1133, 1084, 961, 784, 762, 577, 550; HRMS(EI): Calculated for C17H18N2O2S[M]+: 314.1089, Found: 314.1086.
[실시예 14] N-(6-Methoxy-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1n) 의 제조
Figure 112020031629311-pat00087
상기 과정에 따라, 6-메톡시퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(35% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1n을 황색 고체로서 수득하였다(62mg, 수율 38%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, br, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (dd, J= 8.7, 6.2 Hz, 2H), 2.67 (dd, J= 8.7, 6.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.2, 156.7, 143.1, 139.1, 129.4(2C), 128.3, 126.4(2C), 125.8, 117.7, 113.9, 112.7, 55.5, 31.7, 24.2, 21.5; IR(cm-1) 3282, 2959, 1608, 1575, 1496, 1393, 1276, 1134, 1081, 758, 666, 548; HRMS(EI): Calculated for C17H18N2O3S [M]+: 330.1038, Found: 330.1040.
[실시예 15] N-(6-Bromo-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1o)의 제조
Figure 112020031629311-pat00088
상기 과정에 따라, 6-브로모퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1o을 황색 고체로서 수득하였다108mg, 수율 57%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, br, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.34-7.24 (m, 4H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 8.7, 6.2 Hz, 2H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.0, 143.4, 138.6, 134.0, 131.1, 130.7, 129.5(2C), 126.5(2C), 126.3, 118.2, 117.2, 30.2, 23.6, 21.5; IR(cm-1) 3296, 1592, 1558, 1489, 1385, 1285, 1141, 1083, 954, 720, 637, 543; HRMS(EI): Calculated for C16H15BrN2O2S [M]+: 378.0038, Found: 380.0035.
[실시예 16] N-(6-Fluoro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1p)의 제조
Figure 112020031629311-pat00089
상기 과정에 따라, 6-플루오로퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1p을 황색 고체로서 수득하였다(71mg, 수율 45%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, br, 1H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.89 (td, J= 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 2.84 (dd, J= 8.7, 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.2, 159.4 (d, J= 244.4 Hz), 143.3, 138.8, 131.0, 129.4(2C), 126.5(2C), 126.3 (d, J= 8.2 Hz), 118.0 (d, J= 8.5 Hz), 115.2 (d, J= 23.1 Hz), 114.5 (d, J= 22.9 Hz), 30.1, 23.9, 21.5; IR(cm-1) 3272, 1634, 1595, 1500, 1393, 1266, 1131, 1080, 942,812,690, 572; HRMS(EI): Calculated for C16H15FN2O2S[M]+: 318.0838, Found: 318.0841.
[실시예 17] N-(7-Chloro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1q)의 제조
Figure 112020031629311-pat00090
상기 과정에 따라, 7-클로로퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1q을 황색 고체로서 수득하였다(103mg, 수율 62%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, br, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.0Hz, 1H), 2.82 (dd, J= 8.7, 6.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.6, 143.4, 138.6, 135.9, 133.1, 129.4(2C), 129.2, 126.5(2C), 124.5, 122.6, 116.8, 30.4, 23.3, 21.4; IR(cm-1) 3282, 2959, 1615, 1575, 1494, 1388, 1142, 1082, 865, 812, 762, 716, 589, 553; HRMS(EI): Calculated for C16H15ClN2O2S[M]+: 334.0543, Found: 334.0540.
[실시예 18] N-(5-Chloro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1r)의 제조
Figure 112020031629311-pat00091
상기 과정에 따라, 5-클로로퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1r을 황색 고체로서 수득하였다(80mg, 수율 48%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, br, 1H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.80 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J= 7.6, 2.1 Hz, 2H), 2.70 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 143.4, 138.6, 136.2, 133.6, 129.4(2C), 128.4, 126.5(2C), 125.4, 122.4, 115.3, 29.8, 21.5, 21.1; IR(cm-1) 3268, 1622, 1574, 1424, 1394, 1272, 1133, 1082, 849, 758, 696, 581, 544; HRMS(EI): Calculated forC16H15ClN2O2S [M]+: 334.0543, Found: 334.0542.
[실시예 19] N-(5-Bromo-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1s)의 제조
Figure 112022008485845-pat00152
상기 과정에 따라, 5-브로모퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(35% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1s을 황색 고체로서 수득하였다(117mg, 수율 62%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.17 (br, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.05 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J= 8.0, 1.1 Hz, 1H), 2.94 (dd, J= 8.6, 6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 161.9, 143.3, 138.5, 136.1, 129.4(2C), 128.7, 128.5, 126.4(2C), 124.1, 123.8, 116.0, 29.9, 23.9, 21.4; IR(cm-1) 3267, 1621, 1570, 1393, 1273, 1133, 1082, 844, 758, 581, 544; HRMS(EI): Calculated for C16H15BrN2O2S[M]+: 378.0038, Found: 378.0037.
[실시예 20] N-(1,4-Dihydrobenzo[f]quinolin-3(2H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-1t)의 제조
Figure 112020031629311-pat00093
상기 과정에 따라, 벤조[f]퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(25% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1t을 황색 고체로서 수득하였다(72mg, 수율 41%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, br, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.85 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J= 8.4, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J= 8.7, 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.1, 143.2, 138.9, 132.0, 131.0(2C), 129.4(2C), 128.7, 128.5, 127.2, 126.5(2C), 125.0, 122.5, 117.5, 117.0, 30.3, 21.5, 19.6; IR(cm-1) 3291, 2957, 2923, 1581,1404, 1277, 1131, 1075, 863, 727, 670, 565, 550; HRMS(EI): Calculated for C20H18N2O2S[M]+: 350.1089, Found: 350.1086.
[실시예 21] 4-Methyl-N-(6-((triisopropylsilyl)oxy)-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1u)의 제조
Figure 112020031629311-pat00094
상기 과정에 따라, 6-((트리이소프로필실릴)옥시)퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1u을 백색 고체로서 수득하였다(93mg, 수율 39%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, br, 1H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 6.74 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J= 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 8.7, 6.1 Hz, 2H), 2.66 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.28-1.16 (m, 3H), 1.07 (d, J= 7.4 Hz, 18H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.2, 153.1, 143.1, 139.1, 129.4(2C), 128.4, 126.4(2C), 125.6, 119.5, 118.7, 117.6, 30.4, 24.0, 21.5, 17.8(6C), 12.5(3C); IR(cm-1) 3258, 2942, 2866, 1628, 1610, 1498, 1412, 1271, 1132, 1082, 842, 816, 674, 578, 520; HRMS(EI): Calculated for C25H36N2O3SSi[M]+: 472.2216, Found: 472.2216.
[실시예 22] 4-Methyl-N-(3-methyl-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-ylidene)benzenesulfonamide (1-1v)의 제조
Figure 112020031629311-pat00095
상기 과정에 따라, 3-메틸퀴놀린 (0.5 mmol) 및 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% ethyl acetate in hexane)로 정제하여 화합물 1-1v을 백색 고체로서 수득하였다(45mg, 수율 29%).
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, br, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.20 (ddd, J= 7.7, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (ddd, J= 7.4, 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.98(dd, J= 15.8, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.62 (dd, J= 15.8, 7.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.16 (d, J= 7.0 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 165.7, 143.1, 139.0, 134.4, 129.4(2C), 128.7, 127.8, 126.4(2C), 124.7, 123.4, 116.5, 34.9, 31.5, 21.5, 16.4; IR(cm-1) 3311, 1619, 1575, 1398, 1277, 1135, 1079, 849, 758, 680, 588; HRMS(EI): Calculated for C17H18N2O2S[M]+: 314.1089, Found: 314.1087.
실시예 III : 피리딘 화합물(2-2)로부터 유기붕소-촉매화 탈방향족화에 의한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-2)의 제조
Figure 112020031629311-pat00096
NMR tube에 촉매 B(C6F5)3 (0.025 mmol, 5 mol%), CDCl3 (0.5 mL) 및 실란 화합물 R'R''SiH2 (3, 0.6 mmol, 1.2 equiv.)를 실온에서 첨가하였다. 이때 H2 버블이 관찰되었고, TCE (1,1,2,2-tetrachloroethane, 0.3 mmol)를 내부 표준물질로써 첨가하였다. 이어서 피리딘 화합물(2-2) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 85℃ 또는 110℃에서 4 내지 18시간동안 교반시켰다. 교반 완료되면 일부를 취하여 NMR로 중간체 화합물(4-2)로의 전환 여부를 확인하였다.
별도의 정제 과정 없이, 상기 반응혼합물에 설포닐 아자이드 화합물(5) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 실온에서 첨가(이때 N2 가스가 방출됨)하고, 2시간 또는 밤새도록 교반시킨 후 일부를 취하여 NMR로 반응 여부를 확인하였다. MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실리카 여과 후 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축한 후 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-2)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-2)을 제조하였다.
[실시예 23] N-(5-chloro-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2a)의 제조
Figure 112020031629311-pat00097
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 Ph2SiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-클로로피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 85℃에서 12시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2a을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 25/75; 수율: 74%, 106.0 mg; yellowish solid; M.p. 194-196℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, br, 1H), 7.78 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.26 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 2.72 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 2.53 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 160.0, 143.5, 138.5, 129.5(2C), 126.5(2C), 120.7, 116.3, 30.5, 26.7, 21.5; IR(cm-1) 3177, 3088, 2948, 1575, 1409, 1286, 1132, 912, 844, 740, 673, 590, 552; HRMS(EI): Calculated for C12H13ClN2O2S[M]+: 284.0386, Found: 284.0388.
[실시예 24] N-(5-bromo-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2b)의 제조
Figure 112020031629311-pat00098
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 Ph2SiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-브로모피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 85℃에서 12시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2b을 수득하였다.
eluent: dichloromethane; 수율: 56%, 92.1 mg; white solid; M.p. 166-168℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 160.5, 143.6, 138.5, 129.6(2C), 126.6(2C), 123.4, 103.9, 30.6, 28.5, 21.6; IR(cm-1) 3173, 1574, 1286, 1155, 1132, 1084, 910, 735, 666, 641, 551; HRMS (EI): Calculated for C12H13BrN2O2S [M]+: 327.9881, Found: 327.9883.
[실시예 25] N-(5-bromo-3-methyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2c)의 제조
Figure 112020031629311-pat00099
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-브로모-5-메틸피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 85℃에서 12시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2c을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 10/90; 수율: 47%, 80.8 mg; white solid; M.p. 117-119℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 2.95-2.67 (m, 2H), 2.56-2.32 (m, 4H), 1.23 (d, J= 6.5 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.5, 143.4, 138.6, 129.5(2C), 126.4(2C), 122.9, 103.1, 36.2, 35.8, 21.6, 16.8; IR(cm-1) 3313, 1584, 1282, 1133, 1081, 817, 701, 578, 547; HRMS (EI): Calculated for C13H15BrN2O2S [M]+: 342.0038, Found: 342.0040.
[실시예 26] N-(5-methyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2d)의 제조
Figure 112020031629311-pat00100
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-메틸피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 4시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2d을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 15/85; 수율: 17%, 22.6 mg; white solid; M.p. 166-168℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 7.83 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.89 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.61 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.20 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.2, 143.1, 139.2, 129.4(2C), 126.4(2C), 118.7, 117.9, 29.7, 24.2, 21.6, 19.4; IR(cm-1) 3311, 1584, 1271, 1072, 893, 732, 670, 592, 553, 525; HRMS (EI): Calculated for C13H16N2O2S [M]+: 264.0932, Found: 264.0934.
[실시예 27] N-(5-phenyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2e)의 제조
Figure 112020031629311-pat00101
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-페닐피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 4시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2e을 수득하였다.
eluent: dichloromethane/ethyl acetate = 99/1; 수율: 41%, 66.2 mg; white solid; M.p. 196-198℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.85 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.38-7.23 (m, 7H), 6.52 (s, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 268.2, 143.3, 138.9, 137.3, 129.5(2C), 128.8(2C), 127.5, 126.6(2C), 124.5(2C), 121.0, 119.7, 29.9, 21.9, 21.6; IR(cm-1) 3228, 1557, 1282, 1147, 1131, 1079, 899, 751, 701, 654, 573, 549; HRMS (EI): Calculated for C18H18N2O2S [M]+: 326.1089, Found: 326.1090.
[실시예 28] N-(3,5-dimethyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2f)의 제조
Figure 112020031629311-pat00102
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3,5-디메틸피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 18시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2f을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 20/80; 수율: 23%, 31.8 mg; white solid; M.p. 104-106℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 5.88-5.82 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (dd, J= 17.1, 7.0 Hz, 1H), 1.91 (dd, J= 17.0, 7.6 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.17 (d, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.9, 142.9, 139.3, 129.4(2C), 126.3(2C), 117.5, 117.2, 34.3, 32.1, 21.5, 19.6, 16.7; IR(cm-1) 3328, 1588, 1422, 1270, 1134, 1079, 923, 881, 680, 589, 549; HRMS (EI): Calculated for C14H18N2O2S [M]+: 278.1089, Found: 278.1092.
[실시예 29] N-(3-methyl-5-phenyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-methylbenzenesulfonamide (1-2g)의 제조
Figure 112020031629311-pat00103
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-메틸-5-페닐피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 18시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 밤새도록 교반시켜 화합물 1-2g을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 25/75; 수율: 32%, 55.1 mg; white solid; M.p. 130-132℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47-7.23 (m, 7H), 6.48 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.7 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.8, 143.2, 139.0, 137.6, 129.4(2C), 128.8(2C), 127.4, 126.4(2C), 124.5(2C), 119.9, 119.0, 34.5, 29.7, 21.6, 16.7; IR(cm-1) 3316, 1582, 1399, 1264, 1124, 1076, 924, 881, 761, 683, 591, 549; HRMS (EI): Calculated for C19H20N2O2S [M]+: 340.1245, Found: 340.1247.
[실시예 30] N-(5-chloro-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2h)의 제조
Figure 112020031629311-pat00104
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 Ph2SiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-클로로피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 85℃에서 12시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2h을 수득하였다.
eluent: dichloromethane/hexane/acetone = 60/40/5; 수율: 65%, 109.8 mg; white solid; M.p. 230-232℃; 1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 9.39 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.35-6.28 (m, 1H), 2.81-2.73 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H); 13C NMR(125 MHz, CD2Cl2) δ 160.7, 144.2, 133.6 (q, J= 32.5 Hz), 126.7(2C), 125.7 (q, J= 3.8 Hz, 2C), 123.1 (q, J= 270.0 Hz), 120.1, 116.8, 30.3, 26.3; IR(cm-1) 3183, 3075, 1575, 1406, 1290, 1131, 1060, 918, 843, 710, 598, 573; HRMS (EI): Calculated for C12H10ClF3N2O2S[M]+: 338.0104, Found: 338.0102.
[실시예 31] N-(5-bromo-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2i)의 제조
Figure 112020031629311-pat00105
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 Ph2SiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-브로모피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 85℃에서 12시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2i을 수득하였다.
eluent: dichloromethane/hexane/acetone = 40/60/5; 수율: 60%, 114.5 mg; white solid; M.p. 177-179℃; 1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 9.42 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 2H); 13C NMR(125 MHz, CD2Cl2) δ 161.7, 144.8, 133.5 (q, J= 32.5 Hz), 126.7(2C), 125.7 (q, J= 3.9 Hz, 2C), 123.1 (q, J= 270.0 Hz), 122.8, 104.4, 30.7, 28.0; IR(cm-1) 3177, 3070, 1576, 1406, 1322, 1156, 1130, 1060, 914, 843, 740, 709, 613, 570; HRMS (EI): Calculated for C12H10BrF3N2O2S[M]+: 381.9598, Found: 381.9595.
[실시예 32] N-(5-bromo-3-methyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2j)의 제조
Figure 112020031629311-pat00106
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-브로모-5-메틸피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 85℃에서 12시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2j을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 20/80; 수율: 55%, 108.8 mg; yellow solid; M.p. 126-128℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.40 (dd, J= 4.7, 1.4 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 1.25 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 144.9, 134.2 (q, J= 32.9 Hz), 127.0(2C), 126.0 (q, J= 3.4 Hz, 2C), 123.30 (q, J= 271.8 Hz), 122.73, 104.01, 36.11, 35.82, 16.72; IR(cm-1) 3305, 1593, 1403, 1321, 1264, 1169, 1122, 930, 822, 717, 622, 550; HRMS (EI): Calculated for C13H12BrF3N2O2S[M]+: 395.9755, Found: 395.9753.
[실시예 33] N-(5-methyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2k)의 제조
Figure 112020031629311-pat00107
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-메틸피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 4시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2k을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 15/85; 수율: 23%, 36.6 mg; white solid. M.p. 155-157 ℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 2.63 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 2.21 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.5, 145.5, 134.0 (q, J= 32.7 Hz), 127.0(2C), 126.0 (q, J= 3.8 Hz, 2C), 123.4 (q, J= 272.8 Hz), 119.50, 117.8, 29.7, 24.1, 19.4; IR(cm-1) 3374, 3094, 1576, 1406, 1318, 1156, 1127, 1061, 927, 842, 719, 606, 524; HRMS (EI): Calculated for C13H13F3N2O2S[M]+: 318.0650, Found: 318.0652.
[실시예 34] N-(5-phenyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2l)의 제조
Figure 112020031629311-pat00108
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-페닐피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 4시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2l을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 20/80; 수율: 42%, 80.0 mg; white solid; M.p. 195-197℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J= 2.9 Hz, 2H), 7.49-7.12 (m, 5H), 6.51 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 3.20-2.39 (m, 4H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 162.3, 145.2, 137.0, 134.2 (q, J= 32.6 Hz), 128.8 (2C), 127.7, 127.1 (2C), 126.0 (q, J= 6.3 Hz, 2C), 124.6 (2C), 123.3 (q, J= 271.3 Hz), 121.8, 119.3, 30.0, 21.9; IR(cm-1) 3189, 1569, 1405, 1321, 1156, 1131, 1061, 991, 909, 751, 715, 612, 566; HRMS (EI): Calculated for C18H15F3N2O2S[M]+: 380.0806, Found: 380.0804.
[실시예 35] N-(3,5-dimethyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2m)의 제조
Figure 112020031629311-pat00109
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3,5-디메틸피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 18시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2m을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 15/85; 수율: 48%, 67.5 mg; white solid; M.p. 123-125℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.07 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 5.89-5.86 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.18 (d, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 165.6, 145.6, 133.9 (q, J= 32.9 Hz), 126.9 (2C), 125.9 (q, J= 4.0 Hz, 2C), 123.4 (q, J= 272.8 Hz), 118.4, 117.1, 34.4, 32.1, 19.6, 16.6; IR(cm-1) 3331, 1590, 1432, 1321, 1267, 1116, 1061, 927, 888, 716, 622, 598; HRMS (EI): Calculated for C14H15F3N2O2S[M]+: 332.0806, Found: 332.0807.
[실시예 36] N-(3-methyl-5-phenyl-3,4-dihydropyridin-2(1H)-ylidene)-4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (1-2n)의 제조
Figure 112020031629311-pat00110
상기 과정에 따라, 실란 화합물(3)로 MePhSiH2 (0.6 mmol, 1.2 eq.)을 이용하고, 피리딘 화합물(2-2)로 3-메틸-5-페닐피리딘 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 18시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 실온에서 2시간동안 교반시켜 화합물 1-2n을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 20/80; 수율: 40%, 78.5 mg; white solid; M.p. 143-145℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 8.11 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.77 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.42-7.26 (m, 5H), 6.49 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.55-2.43 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.7 Hz, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 165.5, 145.3, 137.3, 134.04 (q, J= 32.5 Hz), 128.8 (2C), 127.63, 127.0 (2C), 126.00 (q, J= 4.0 Hz, 2C), 124.6 (2C), 123.3 (q, J= 271.3 Hz), 120.8, 118.7, 34.5, 29.7, 16.6; IR(cm-1) 3312, 1586, 1445, 1399, 1260, 1124, 1083, 1060, 932, 888, 835, 718, 691, 624, 555; HRMS (EI): Calculated for C19H17F3N2O2S[M]+: 394.0963, Found: 394.0962.
실시예 IV : 이소퀴놀린 화합물(2-3)로부터 유기 붕소-촉매화 탈방향족화(borane-catalyzed dearomatization)에 의한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-3)의 제조
Figure 112020031629311-pat00111
NMR tube에 촉매 B(C6F5)3 (0.025 mmol, 5 mol%), CDCl3 (0.5 mL) 및 PhMeSiH2 (화합물 3b, 0.6 mmol, 1.2 equiv.)를 실온에서 첨가하였다. 이때, H2 버블이 관찰되었고, TCE (1,1,2,2-tetrachloroethane, 0.3 mmol)를 내부 표준물질로써 첨가하였다. 이어서 이소퀴놀린 화합물 (2-3) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 110℃에서 2 내지 15시간동안 교반시켰다. 교반 완료되면 일부를 취하여 NMR로 중간체 화합물 (4-3)로의 전환 여부를 확인하였다.
별도의 정제 과정 없이, 상기 반응혼합물에 설포닐 아자이드 화합물 (5) (0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 교반시켰다. 이때 N2 가스의 방출이 관찰되었다. 2시간 교반 후 일부를 취하여 NMR로 반응 여부를 확인하였다. MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실리카 여과 후 DCM으로 세척하였다. 여액을 농축한 후 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-3)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물(1-3)을 제조하였다.
[실시예 37] (Z)-1,2-dihydro-N-tosylisoquinolin-3(4H)-imine (1-3a)의 제조
Figure 112020031629311-pat00112
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 8시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3a을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane/dichloromethane = 20/80/20; 수율: 63%, 95.2 mg; yellowish solid; M.p. 140-142℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.20-7.12 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 165.1, 142.8, 139.4, 130.7, 130.3, 129.3 (2C), 128.0, 127.5, 127.2, 126.3 (2C), 125.2, 45.5, 36.6, 21.5; IR(cm-1) 3322, 1606, 1392, 1265, 1145, 1070, 930, 910, 805, 727, 660, 599, 533; HRMS (EI): Calculated for C16H16N2O2S [M]+: 300.0932, Found: 300.0930.
[실시예 38] (Z)-5-bromo-1,2-dihydro-N-tosylisoquinolin-3(4H)-imine (1-3b)의 제조
Figure 112020031629311-pat00113
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 5-브로모이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 2시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3b을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane/acetone = 35/65/5; 수율: 78%, 148.7 mg; yellowish solid; M.p. 162-163℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 143.1, 139.2, 132.2, 131.9, 129.8, 129.5 (2C), 128.5, 126.5 (2C), 124.5, 123.3, 45.6, 36.2, 21.5; IR(cm-1) 3243, 1626, 1296, 1284, 1149, 1136, 920, 662, 593, 551; HRMS (EI): Calculated for C16H15BrN2O2S [M]+: 378.0038, Found: 378.0035.
[실시예 39] (Z)-7-bromo-1,2-dihydro-N-tosylisoquinolin-3(4H)-imine (1-3c)의 제조
Figure 112020031629311-pat00114
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 7-브로모이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 2시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3c을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 35/65; 수율: 81%, 152.7 mg; yellowish solid; M.p. 180-182℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.40 (dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.5, 143.1, 139.2, 132.9, 131.1, 129.5 (2C), 129.4, 129.1, 128.3, 126.4 (2C), 120.9, 45.0, 36.2, 21.6; IR(cm-1) 3300, 1627, 1601, 1257, 1134, 1070, 899, 813, 703, 676, 552, 535; HRMS (EI): Calculated for C16H15BrN2O2S [M]+: 378.0038, Found: 378.0034.
[실시예 40] (Z)-8-bromo-1,2-dihydro-N-tosylisoquinolin-3(4H)-imine (1-3d)의 제조
Figure 112020031629311-pat00115
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 8-브로모이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 2시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3d을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 30/70; 수율: 88%, 167.0 mg; yellowish solid; M.p. 207-209℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.48 (dd, J= 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 143.0, 139.2, 132.3, 131.1, 130.3, 129.4 (2C), 129.3, 126.7, 126.4 (2C), 121.1, 45.9, 36.3, 21.5; IR(cm-1) 3336, 1615, 1255, 1139, 1075, 1065, 821, 805, 790, 692, 590, 537, 524; HRMS (EI): Calculated for C16H15BrN2O2S [M]+: 378.0038, Found: 378.0036.
[실시예 41] (Z)-5-chloro-1,2-dihydro-N-tosylisoquinolin-3(4H)-imine (1-3e)의 제조
Figure 112020031629311-pat00116
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 5-클로로이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 2시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3e을 수득하였다.
eluent: dichloromethane/acetone = 100/1; 수율: 87%, 145.0 mg; yellowish solid; M.p. 154-156℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.18 (dd, J= 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 164.2, 143.0, 139.2, 133.0, 132.1, 129.5 (2C), 128.5, 128.2, 128.0, 126.5 (2C), 123.8, 45.4, 33.4, 21.5; IR(cm-1) 3244, 1627, 1298, 1286, 1151, 1143, 920, 664, 594, 542; HRMS (EI): Calculated for C16H15ClN2O2S [M]+: 334.0543, Found: 334.0545.
[실시예 42] 4-Methyl-N-(5-((triisopropylsilyl)oxy)-1,4-dihydroisoquinolin-3(2H)-ylidene)benzenesulfonam ide (1-3f)의 제조
Figure 112020031629311-pat00117
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 5-((트리이소프로필실릴)옥시)이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 15시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3f을 수득하였다.
eluent: dichloromethane/ethyl acetate = 98/2; 수율: 54%, 128.1 mg; yellowish solid; M.p. 144-146℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.10 (dd, J= 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.38-1.25 (m, 3H), 1.08 (d, J= 8.1 Hz, 18H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 165.4, 153.1, 142.7, 139.7, 131.3, 129.3 (2C), 127.7, 126.4 (2C), 120.4, 117.5, 116.8, 45.4, 30.6, 21.5, 18.0 (6C), 13.0 (3C); IR(cm-1) 3319, 2944, 2866, 1615, 1268, 1142, 1038, 785, 660, 546; HRMS (EI): Calculated for C25H36N2O3SSi [M]+: 472.2216, Found: 472.2217.
[실시예 43] 4-Methyl-N-(7-((triisopropylsilyl)oxy)-1,4-dihydroisoquinolin-3(2H)-ylidene)benzenesulfonam ide (1-3g)의 제조
Figure 112020031629311-pat00118
상기 과정에 따라, 이소퀴놀린 화합물(2-3)로 7-((트리이소프로필실릴)옥시)이소퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 eq.)을 이용하고, 110℃에서 15시간동안 교반시키고, 설포닐 아자이드 화합물(5)로 토실 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 eq.)를 이용하여 화합물 1-3g을 수득하였다.
eluent: ethyl acetate/hexane = 25/75; 수율: 80%, 189.1 mg; yellowish solid; M.p. 156-158℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J= 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.30-1.19 (m, 3H), 1.09 (d, J= 7.4 Hz, 18H); 13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 165.4, 155.2, 142.8, 139.4, 131.6, 129.4 (2C), 128.5, 126.4 (2C), 122.4, 119.6, 116.5, 45.6, 36.0, 21.5, 17.9 (6C), 12.6 (3C); IR(cm-1) 3296, 2942, 2865, 1611, 1248, 1060, 817, 661; HRMS (EI): Calculated for C25H36N2O3SSi [M]+: 472.2216, Found: 472.2213.
[비교예 1]
Figure 112020031629311-pat00119
NMR tube에 촉매 B(C6F5)3 (0.025 mmol, 5 mol%), CDCl3 (0.5 mL) 및 Ph2SiH2 (화합물 3a, 0.6 mmol, 1.2 equiv.)를 실온에서 첨가하였고, H2 버블이 관찰되었고, TCE (0.3 mmol)를 내부 표준물질로써 첨가하였다. 이어서 4-메틸퀴놀린 (0.5 mmol, 1.0 equiv.)를 첨가하고, 65℃에서 12시간동안 교반시켰다. 교반 완료되면 일부를 취하여 NMR로 중간체 화합물 (C4)로의 전환 여부를 확인하였다. 별도의 정제 과정 없이, 상기 반응혼합물에 4-메틸벤젠설포닐 아자이드 (0.5 mmol, 1.0 equiv.)을 실온에서 첨가하고, 24시간 교반 후 일부를 취하여 NMR로 반응 여부를 확인하였다. NMR로부터 전혀 반응이 이루어지지 않았음을 확인하였다.

Claims (16)

  1. 유기붕소 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2A의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4A의 N-실릴 엔아민 중간체 화합물을 제조한 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법.
    [화학식 1A]
    Figure 112022008485845-pat00120

    [화학식 2A]
    Figure 112022008485845-pat00121

    [화학식 3]
    Figure 112022008485845-pat00122

    [화학식 4A]
    Figure 112022008485845-pat00153

    [화학식 5]
    Figure 112022008485845-pat00123

    상기 화학식 1A, 2A, 3, 4A 및 5에서,
    L1은
    Figure 112022008485845-pat00124
    또는
    Figure 112022008485845-pat00125
    이며, 여기서
    Figure 112022008485845-pat00126
    는 탄소 원자와 결합되는 부위이고,
    Figure 112022008485845-pat00127
    는 질소 원자와 결합되는 부위이며;
    R1은 C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 알킬 및 아릴은 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시 및 C6-C12아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R2는 수소 또는 C1-C7알킬이고;
    R3 및 R5은 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 -OSiRaRbRc이거나, 상기 R4는 인접한 치환체 R3와 서로 연결되어 단일환 또는 다환의 방향족 고리를 형성할 수 있고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C7알킬이고;
    Rc는 C1-C7알킬이고;
    R6는 할로겐, C1-C7알킬 또는 C6-C12아릴이고;
    R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이다.
  2. 유기붕소 촉매 존재 하에서 하기 화학식 2-3의 N-헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물을 반응시켜 하기 화학식 4-3의 N-실릴 엔아민 중간체 화합물을 제조한 후 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1-3의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법.
    [화학식 1-3]
    Figure 112022008485845-pat00128

    [화학식 2-3]
    Figure 112022008485845-pat00129

    [화학식 3]
    Figure 112022008485845-pat00130

    [화학식 4-3]
    Figure 112022008485845-pat00154

    [화학식 5]
    Figure 112022008485845-pat00131

    상기 화학식 1-3, 2-3, 3, 4-3 및 5에서,
    R1은 C6-C12아릴이고, 상기 R1의 아릴은 C1-C7알킬로 더 치환될 수 있고;
    R7 및 R9은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 -OSiRaRbRc이고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C7알킬이고;
    Rc는 C1-C7알킬이고;
    R8은 수소이고;
    R10은 수소 또는 할로겐이고;
    R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 3의 실란 화합물은 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.2몰 범위로 사용하고;
    상기 화학식 3의 실란 화합물은 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.2몰 범위로 사용하는 것인, 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 유기붕소 촉매는 B(C6F5)3 또는 B(C6F5)2R이고, 상기 R은 수소, 할로겐, C1-C20알킬 또는 C6-C20아릴이고, 상기 R의 알킬 또는 아릴은 할로C1-C20알킬 또는 할로C6-C20아릴로 더 치환될 수 있는 것인 방법.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 유기붕소 촉매는 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 3.0 내지 7.0 몰%로 사용되고;
    상기 유기붕소 촉매는 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 3.0 내지 7.0 몰%로 사용되는 것인 방법.
  8. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물은 상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.5몰 범위로 사용하고;
    상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물은 상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 1몰에 대해 1 내지 1.5몰 범위로 사용하는 것인, 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1A의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 하기에서 선택되는 것인, 제조방법.
    Figure 112022008485845-pat00155

    Figure 112022008485845-pat00156

    Figure 112022008485845-pat00157

    Figure 112022008485845-pat00158
  10. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 1-3의 (Z)-사이클릭 아미딘 화합물은 하기에서 선택되는 것인, 제조방법.
    Figure 112022008485845-pat00159
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 2A의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응은 50 내지 120℃에서 수행되고, 연이은 상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과의 반응은 20 내지 30℃에서 수행되는 것인, 제조방법.
  12. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식 2-3의 헤테로방향족 고리 화합물 및 화학식 3의 실란 화합물의 반응은 100 내지 120℃에서 수행되고, 연이은 상기 화학식 5의 설포닐 아자이드 화합물과의 반응은 20 내지 30℃에서 수행되는 것인, 제조방법.
  13. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    상기 반응은 클로로포름, 클로로포름-d, 디클로로메탄, 디클로로메탄-d 2 , 톨루엔, 클로로벤젠, 벤젠, 헥산 및 디클로로에탄으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 용매 중에서 수행되는 것인, 제조방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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