KR102431003B1 - 신손상 및 신부전의 진단 및 예후를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

신손상 및 신부전의 진단 및 예후를 위한 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102431003B1
KR102431003B1 KR1020177013539A KR20177013539A KR102431003B1 KR 102431003 B1 KR102431003 B1 KR 102431003B1 KR 1020177013539 A KR1020177013539 A KR 1020177013539A KR 20177013539 A KR20177013539 A KR 20177013539A KR 102431003 B1 KR102431003 B1 KR 102431003B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
delete delete
hours
subject
serum creatinine
aki
Prior art date
Application number
KR1020177013539A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170084102A (ko
Inventor
조셉 앤더버그
폴 맥퍼슨
제프 그레이
케빈 나카무라
제임스 패트릭 캄프
토마스 콴
Original Assignee
아스튜트 메디컬 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스튜트 메디컬 인코포레이티드 filed Critical 아스튜트 메디컬 인코포레이티드
Publication of KR20170084102A publication Critical patent/KR20170084102A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102431003B1 publication Critical patent/KR102431003B1/ko

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/52—Assays involving cytokines
    • G01N2333/521—Chemokines
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/34—Genitourinary disorders
    • G01N2800/347—Renal failures; Glomerular diseases; Tubulointerstitial diseases, e.g. nephritic syndrome, glomerulonephritis; Renovascular diseases, e.g. renal artery occlusion, nephropathy

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 신손상으로 고통받고 있거나 또는 신손상을 갖는 것으로 의심되는 대상체에서의 치료 요법의 모니터링, 진단, 예후 및 결정을 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신손상에서 진단 및 예후의 바이오마커로서 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO 중 하나 이상을 검출하는 분석을 이용하는 것에 관한 것이다.

Description

신손상 및 신부전의 진단 및 예후를 위한 방법 및 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL INJURY AND RENAL FAILURE}
본 출원은 2014년 10월 20일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/066,310호; 및 2014년 10월 20일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/066,313호; 및 2014년 10월 20일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/066,316호의 유익을 주장하며; 이들 각각은 모든 표, 도면 및 청구범위를 포함하여 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 배경의 다음의 논의는 단지 독자가 본 발명을 이해함에 있어서 도움을 주도록 제공되며, 본 발명에 대한 선행기술을 기재하거나 또는 구성하는 것으로 용인되지 않는다.
신장은 신체로부터의 물 및 용질 배출을 초래한다. 이의 기능은 산-염기 균형의 유지, 전해질 농도의 조절, 혈액 용적의 제어 및 혈압의 조절을 포함한다. 이렇게 해서, 손상 및/또는 질환을 통한 신장 기능의 상실은 실질적인 이환율 및 사망률을 초래한다. 신손상의 상세한 논의는 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830]에 제공된다. 신질환 및/또는 손상은 급성 또는 만성일 수 있다. 급성 및 만성 신장 질환은 다음과 같이 기재된다(본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, 페이지 785-815] 참조): "급성 신부전은 몇 시간 내지 며칠에 걸쳐 악화되어, 혈액 중의 함질소 노폐물(예컨대 요소질소) 및 크레아티닌의 체류를 초래한다. 이들 물질의 체류는 질소혈증으로 불린다. 만성 신부전(만성 신장병)은 몇 개월 내지 몇 년에 걸쳐 신기능의 비정상적 상실로부터 초래된다".
급성 신부전(ARF, 또는 급성 신장 손상 또는 AKI로서 알려짐)은 사구체 거르기에서의 갑작스런(전형적으로 약 48시간 내지 1주 내에 검출됨) 감소이다. 이런 여과 능력의 상실은 정상적으로 신장에 의해 배설되는 질소성(요소 및 크레아티닌) 및 비-함질소 노폐물 생성물의 체류, 요배설량의 감소, 또는 둘 다를 초래한다. ARF는 병원 입원자의 약 5%, 심폐우회술의 4 내지 15% 및 집중 치료 입원자의 30%까지 합병증을 초래하는 것으로 보고된다. ARF는 인과관계에서 신전성(prerenal), 신성(intrinsic renal) 또는 신후성(postrenal)으로서 범주화될 수 있다. 신성 질환은 사구체, 관형, 사이질 및 혈관 이상으로 추가로 분리될 수 있다. ARF의 다수의 원인은 문헌[Merck Manual, 17th ed., Chapter 222]으로부터 적합하게 되고, 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 다음의 표에 기재되어 있다:
Figure 112017058666126-pct00001
Figure 112017058666126-pct00002
허혈성 ARF의 경우에, 질환 과정은 4개의 병기로 나눌 수 있다. 몇 시간 내지 며칠 지속되는 개시기 동안, 신장의 감소된 관류는 손상으로 발전된다. 사구체 한외여과는 감소되며, 여과액의 유동은 세관 내의 파편에 기인하여 감소되고, 손상된 상피를 통한 여과액의 역누출이 일어난다. 신손상은 신장의 재관류에 의해 이 병기 동안 매개될 수 있다. 개시 다음에 계속된 허혈성 손상 및 염증을 특징으로 하는 확장기기 이어지며, 내피 손상 및 혈관 울혈을 수반할 수 있다. 1 내지 2주에 지속되는 유지기 동안, 신세포 손상이 일어나며, 사구체 여과 및 요배설량은 최소로 도달된다. 신장 상피가 수선되고, GFR이 점진적으로 회복되는 회복기가 이어질 수 있다. 이것에도 불구하고, ARF를 지니는 대상체의 생존율은 약 60%만큼 낮을 수 있다.
방사선 조영제(조영제로도 불림) 및 기타 신세포독소, 예컨대 사이클로스포린, 아미노글리코사이드를 포함하는 항생제 및 시스플라틴과 같은 항암 약물에 의해 야기되는 급성 신장 손상은 며칠 내지 약 1주의 기간에 걸쳐 분명해진다. 조영제 유도 신장병증(방사선 조영제에 의해 야기되는 AKI인 CIN)은 신장 내 혈관 수축(허혈성 손상을 야기함)에 의해 그리고 신장 뇨세관 상피 세포에 대해 직접적으로 독성인 반응성 산소종의 생성으로부터 야기되는 것으로 생각된다. CIN은 고전적으로 급성(24 내지 48시간 내에 개시)으로서 제공되지만, 혈액 요소 질소 및 혈청 크레아티닌에서 가역적인(최대 3 내지 5일, 1주 내에 분해) 상승으로서 제공된다.
AKI를 정하고 검출하기 위한 통상적으로 보고되는 기준은 혈청 크레아티닌의 갑작스런(전형적으로 약 2 내지 7일 내의 또는 입원 기간 내의) 상승이다. AKI를 한정하고 결정하기 위한 혈청 크레아티닌 상승의 사용은 잘 확립되어 있지만, AKI를 정하기 위해 측정된 혈청 크레아티닌 상승 규모 및 시간은 간행물에 따라 상당히 다르다. 전통적으로, AKI를 정하기 위해 2㎎/㎗ 및 기타 정의 이상의 값까지 혈청 크레아티닌의 상대적으로 큰 증가, 예컨대 100%, 200%, 적어도 100%의 증가가 사용되었다. 그러나, 최근의 경향은 AKI를 정하기 위해 더 작은 혈청 크레아티닌 상승을 이용하는 것이다. 혈청 크레아티닌 상승, AKI와 관련된 건강 위험 사이의 관계는 본 명세서에 전문이 참조로 포함된 문헌[Praught and Shlipak, Curr Opin Nephrol Hypertens 14:265-270, 2005 및 Chertow et al, J Am Soc Nephrol 16: 3365-3370, 2005(여기에 열거된 참고문헌을 포함)]에서 검토된다. 이들 간행물에 기재된 바와 같이, 급성 악화 신기능(AKI) 및 증가된 사망 위험 및 기타 해로운 결과는 이제 혈청 크레아티닌의 매우 적은 증가와 관련된다. 이들 증가는 상대적(%) 값 또는 공칭 값으로서 결정될 수 있다. 혈청 크레아티닌의 상대적 증가뿐만 아니라 사전 손상 값으로부터의 20%는 급성 악화 신기능(AKI) 및 증가된 건강 위험을 나타내는 것으로 보고되었지만, 더 통상적으로는 AKI를 정하기 위한 값이 보고되었고, 증가된 건강 위험은 적어도 25%의 상대적 증가이다. 0.3㎎/㎗, 0.2㎎/㎗ 또는 심지어 0.1㎎/㎗만큼 작은 공칭 증가는 악화 신기능 및 증가된 사망 위험을 나타내는 것으로 보고되었다. 이들 역치값을 상승시키기 위한 혈청 크레아티닌에 대한 다양한 시간 기간은, 예를 들어, 환자가 병원 또는 집중 치료실에 있는 시간으로서 정해진 2일, 3일, 7일 또는 다양한 기간의 범위인 AKI를 정하기 위해 사용되었다. 이들 연구는 악화된 신기능 또는 AKI에 대한 특정 역치 혈청 크레아티닌 상승(또는 상승을 위한 시간 기간)이 없으며, 오히려 혈청 크레아티닌 상승 규모가 증가됨에 따라 위험의 연속 증가가 있다는 것을 나타낸다.
일 연구(Lassnigg et all, J Am Soc Nephrol 15:1597-1605, 2004, 이의 전문이 본 명세서에 참고로 포함됨)는 혈청 크레아티닌의 증가와 감소를 둘 다 조사하였다. 심장 수술 후 -0.1 내지 -0.3㎎/㎗의 혈청 크레아티닌의 약한 하락이 있는 환자는 가장 낮은 사망률을 가졌다. 혈청 크레아티닌(-0.4㎎/㎗ 이상)의 더 큰 하락 또는 혈청 크레아티닌의 임의의 증가를 지니는 환자는 더 큰 사망률을 가졌다. 이런 발견들은 저자들인 (수술 48시간 내에 작은 크레아티닌 변화에 의해 검출된 바와 같은) 신기능의 심지어 매우 미묘한 변화가 환자의 결과를 심각하게 만든다는 결론을 내리게 하였다. 혈청 크레아티닌 임상 시험에서 그리고 임상 실행에서 AKI를 정하기 위해 혈청 크레아티닌을 이용하기 위한 통일된 분류 시스템에 대한 합치에 도달하기 위한 노력에서, 본 명세서에 전문이 참고로 포함되는 문헌[Bellomo et al., Crit Care. 8(4):R204-12, 2004]은 AKI 환자를 계층화하기 위한 다음의 분류를 제안한다:
"위험": 기준으로부터 1.5배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 6시간 동안 0.5㎖/㎏ 체중/hr 미만의 소변 생성;
"손상": 기준으로부터 2.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 12시간 동안 0.5㎖/㎏/hr 미만의 소변 생성;
"부전": 기준으로부터 3.0배 증가된 혈청 크레아티닌 또는 (44 초과의 상승과 함께) 355μ㏖/ℓ 초과의 크레아티닌 또는 24시간 동안 0.3㎖/㎏/hr 미만의 요배설량 또는 적어도 12시간 동안 무뇨증;
그리고 2가지 임상 결과가 포함된다:
"상실": 4주 초과 동안 신대체요법에 대한 지속적인 필요.
"ESRD": 최종 단계 신장질환 - 3개월 초과 동안 투석에 대한 필요.
이들 기준은 신장 상태를 분류하기 위한 유용한 임상 도구를 제공하는 RIFLE 기준으로 불린다. 전문이 각각 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Kellum, Crit . Care Med. 36: S141-45, 2008 및 Ricci et al., Kidney Int. 73, 538-546, 2008]에 의해 논의되는 바와 같이, RIFLE 기준은 수많은 연구에서 입증된 AKI의 균일한 정의를 제공한다.
더 최근에, 전문이 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Mehta et al., Crit. Care 11:R31 (doi:10.1186.cc5713), 2007]은 RIFLE로부터 변형된 AKI 환자를 계층화하기 위한 유사한 다음의 유사한 분류를 제안한다:
"I기": 0.3㎎/㎗ 이상(≥ 26.4μ㏖/ℓ)의 혈청 크레아티닌의 증가 또는 기준으로부터 150%(1.5배) 이상의 증가 또는 6시간 초과 동안 시간당 0.5㎖/㎏ 미만의 요배설량;
"II기": 기준으로부터 200% 초과(2배 초과)로 혈청 크레아티닌의 증가 또는 12시간 동안 시간 당 0.5㎖/㎏ 미만의 요배설량;
"III기": 기준으로부터 300% 초과(3배 초과)로 혈청 크레아티닌의 증가 또는 적어도 44μ㏖/ℓ의 급성 증가를 수반하는 354μ㏖/ℓ 초과의 혈청 크레아티닌의 증가 또는 24시간 동안 시간 당 0.3㎖/㎏ 미만의 요배설량 또는 12시간 동안 무뇨증.
CIN 합의 작업 패널(McCollough et al, Rev Cardiovasc Med. 2006;7(4) :177-197, 본 명세서에 전문이 참고로 포함됨)은 조영제 유도 신장병증(AKI의 유형)을 정하기 위해 25%의 혈청 크레아티닌 상승을 사용한다. 다양한 그룹이 AKI를 검출하기 위해 혈청 크레아티닌을 이용하기 위해 약간 상이한 기준을 제안하지만, 합의는 혈청 크레아티닌의 작은 변화, 예컨대 0.3㎎/㎗ 또는 25%가 AKI(악화된 신기능)을 검출하는 데 충분하고, 혈청 크레아티닌 변화의 규모가 AKI의 중증도 및 사망률 위험의 지표라는 것이다.
며칠의 기간에 걸친 혈청 크레아티닌의 연속 측정은 AKI를 검출 및 진단하는 허용된 방법이며, AKI 환자를 평가하기 위한 가장 중요한 도구 중 하나로 고려되지만, 혈청 크레아티닌은 일반적으로 AKI 환자의 진단, 평가 및 모니터링에서 몇몇 제한을 갖는 것으로 간주된다. AKI에 대한 진단에 고려되는 값에 대해 혈청 크레아티닌이 상승(예를 들어, 0.3㎎/㎗ 또는 25% 상승)하는 시간 기간은 사용된 정의에 따라서 48시간 이상일 수 있다. AKI에서 세포 손상은 몇 시간의 기간에 걸쳐 일어날 수 있기 때문에, 48시간 이상에 검출된 혈청 크레아티닌 상승은 손상의 후기 지표일 수 있으며, 따라서 혈청 크레아티닌에 대한 의존은 AKI의 진단을 지연시킬 수 있다. 더 나아가, 혈청 크레아티닌은 정확한 신장 상태의 양호한 지표가 아니며, 신장 기능이 빠르게 변화할 때 AKI의 가장 급성기 동안에 치료가 필요하다. AKI를 지니는 일부 환자는 완전히 회복될 것이고, 일부는 투석이 필요할 수 있고(단기간 또는 장기간), 일부는 사망, 주요 심장 유해 사건 및 만성 신장 질환을 포함하는 다른 해로운 결과를 가질 것이다. 혈청 크레아티닌은 여과율의 마커이기 때문에, 이는 AKI의 원인(신전성, 신성, 신후성 폐색, 혈전폐색증 등) 또는 신성 질환(예를 들어, 세뇨관, 사구체 또는 간질성 유래)에서 손상의 범주 또는 위치 간에 구별되지 않는다. 요배설량은 유사하게 제한되며, 이들을 아는 것은 AKI가 있는 환자를 관리 및 치료함에 있어서 필수적인 중요성을 가질 수 있다.
이들 제한은 특히 초기 및 무증상 단계에서뿐만 아니라, 신장의 회복 및 수선이 일어날 때 후기 단계에서 AKI를 검출 및 평가하기 위한 더 양호한 방법에 대한 필요를 강조한다. 더 나아가, AKI를 가질 위험에 있는 환자를 더 양호하게 확인할 필요가 있다.
본 발명의 목적은 대상체에서 신기능을 평가하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이다. 본 명세서에서 기재하는 바와 같이, C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커(총괄적으로 본 명세서에서 "신장 손상 마커로서, 개별적으로 "신장 손상 마커"로서 지칭됨)의 측정은 진단, 예후, 위험 계층화, 병기화, 모니터링, 범주화 및 추가 진단의 결정 및 신기능에 대한 손상으로 고통받고 있거나 또는 고통받을 위험에 있는 대상체에서 치료 요법, 감소된 신기능 및/또는 급성 신부전(또한 급성 신장 손상으로 불림)에 대해 사용될 수 있다.
이들 신장 손상 마커는 위험 계층화를 위해(즉, 대상체를 신기능에 대한 장래의 손상에 대한 위험, 감소된 신기능에 대한 장래의 진행에 대한 위험, ARF에 대한 장래의 진행에 대한 위험, 신기능의 장래의 개선 등에 대해 확인하기 위해); 존재하는 질환의 진단을 위해(즉, 신기능에 대한 손상으로 고통받는 대상체, 감소된 신기능으로 진행된 대상체, ARF으로 진행된 대상체 등을 확인하기 위해); 신기능의 악화 또는 개선에 대한 모니터링을 위해; 그리고 장래의 의학적 결과, 예컨대 개선 또는 악화된 신기능, 감소 또는 증가된 사망률 위험, 대상체가 신대체 요법(즉, 혈액 투석, 복막투석, 혈액여과, 및/또는 신장 이식을 필요로 할 감소 또는 증가된 위험, 대상체가 손상으로부터 신기능을 회복할 감소 또는 증가된 위험, 대상체가 ARF로부터 회복될 감소 또는 증가된 위험, 대상체가 말기 신장 질환으로 진행될 감소 또는 증가된 위험, 대상체가 만성 신부전으로 진행할 감소 또는 증가된 위험, 대상체가 이식된 신장의 거부 반응으로 고통받을 감소 또는 증가된 위험 등을 예측하기 위해, 복수의 신장 손상 마커를 포함하는 패널에서 또는 개별적으로 사용될 수 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 대상체에서 신장 상태를 평가하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 대상체로부터 얻은 체액 샘플에서 본 발명의 하나 이상의 신장 손상 마커를 검출하도록 구성된 분석 방법을 수행하는 단계를 포함한다. 이어서, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체의 신장 상태와 상호 관련짓는다. 신장 상태에 대한 이 상호 관련은 분석 결과(들)를 본 명세서에 기재한 바와 같은 대상체의 위험 계층화, 진단, 예후, 병기화, 분류 및 모니터링 중 하나 이상과 상호 관련짓는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 신손상의 평가를 위해 본 발명의 하나 이상의 신장 손상 마커를 이용한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 신장 상태를 평가하기 위한 방법은 대상체의 위험 계층화를 위한 방법; 즉, 대상체에게 신장 상태에서의 하나 이상의 장래 변화 우도(likelihood)를 부여하는 것이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과(들)는 하나 이상의 이러한 장래 변화와 상호 관련된다. 다음은 바람직한 위험 계층화 실시형태이다.
바람직한 위험 계층화 실시형태에서, 이들 방법은 신기능에 대한 장래의 손상에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정 농도는 신기능에 대한 이러한 장래 손상의 우도와 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 신기능에 대한 장래의 손상으로 고통받을 증가된 우도는 측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에게 부여된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 신기능에 대한 장래의 손상으로 고통받을 증가된 우도는 측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에게 부여된다.
다른 바람직한 위험 계층화 실시형태에서, 이들 방법은 감소된 신기능에 대한 대상체의 위험을 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정 농도는 신기능에 대한 이러한 신기능의 우도와 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 장래에 감소된 신기능으로 고통받을 증가된 우도는 측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에게 부여된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 장래에 감소된 신기능으로 고통받을 증가된 우도는 측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에게 부여된다.
또 다른 바람직한 위험 계층화 실시형태에서, 이들 방법은 신기능에 대한 장래의 개선에 대한 대상체의 우도를 결정하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정 농도는 신기능에서 이러한 장래 개선의 우도와 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 신기능의 장래의 개선 우도는 측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에게 부여된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 신기능의 장래의 개선 우도는 측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에게 부여된다.
또 다른 바람직한 위험 계층화 실시형태에서, 이들 방법은 ARF에 대한 진행을 위한 대상체 위험을 결정하는 단계를 포함하며, 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 ARF에 대한 이러한 진행 우도와 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대해, ARF에 대한 진행의 증가된 우도는 측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에게 부여된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대해, ARF에 대한 진행의 증가된 우도는 측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에게 부여된다.
그리고 다른 바람직한 위험 계층화 실시형태에서, 이들 방법은 대상체의 결과 위험, 및 분석 결과(들)를 결정하는 단계를 포함하며, 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에 의해 고통받는 신손상과 관련된 임상 결과의 발생 우도와 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 각각 역치값과 비교될 수 있다. "양성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 급성 신장 손상, AKI의 악화 단계로의 진행, 사망률, 신대체 요법에 대한 필요, 신장 독소의 회수에 대한 필요, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근경색증, 만성 신장 질환으로의 진행 등 중 하나 이상의 증가된 우도는, 측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에게 부여된다. "음성 진행" 신장 손상 마커에 대해, 급성 신장 손상, AKI의 악화 단계로의 진행, 사망률, 신대체 요법에 대한 필요, 신장 독소의 회수에 대한 필요, 말기 신장 질환, 심부전, 뇌졸중, 심근경색증, 만성 신장 질환으로의 진행 등 중 하나 이상의 증가된 우도는, 측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에게 부여된다.
이러한 위험 계층화 실시형태에서, 바람직하게는 부여된 우도 또는 위험은 체액 샘플이 대상체로부터 얻어진 시간의 180일 내에 생길 우도가 있는 사건이다. 특히 바람직한 실시형태에서, 부여된 우도 또는 위험은 더 짧은 시간 기간, 예컨대 18개월, 120일, 90일, 60일, 45일, 30일, 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간, 12시간 이하 내에 생기는 관심 대상의 사건에 관한 것이다. 체액 샘플이 대상체로부터 얻어진 시간의 0시간에서의 위험은 현재 병태의 진단과 동일하다.
바람직한 위험 계층화 실시형태에서, 대상체는 신전성, 신성 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 공지된 위험 인자의 대상체에서 사전 존재에 기반하여 위험 계층화에 대해 선택된다. 예를 들어, 큰 혈관 수술, 관상동맥 우회술, 또는 다른 심장 수술을 겪고 있거나 겪은 대상체; 이미 존재하는 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 단백뇨, 신부전증, 정상 범위 미만의 사구체 여과, 경변증, 정상 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 또는 패혈증을 갖는 대상체; 또는 NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코사이드, 포스카르네트, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 마이오글로빈, 이포스파마이드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선 비투과성 조영제 또는 스트렙토조토신에 노출된 대상체는 본 명세서에 기재된 방법에 따른 모니터링 위험에 대해 모두 바람직한 대상체이다. 이 목록은 제한을 의미하지 않는다. 이 목록에서 "사전 존재"는 위험 인자가 체액 샘플이 대상체로부터 얻어지는 시간에 존재한다는 것을 의미한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 대상체는 신기능에 대한 손상, 감소된 신기능 또는 ARF의 기존의 진단에 기반하여 위험 계층화에 대해 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 신장 상태를 평가하기 위한 방법은 대상체에서 신손상을 진단하는 방법; 즉, 신기능, 감소된 신기능 또는 ARF에 대한 손상으로 고통받는 대상체인지의 여부를 평가하는 것이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과(들)는 신장 상태의 변화 발생 또는 비발생과 관련된다. 다음은 바람직한 진단 실시형태이다.
바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 신기능에 대한 손상의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 이러한 손상의 발생 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 신기능에 대한 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 신기능에 대한 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 신기능에 대한 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 역치 미만일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 신기능에 대한 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다.
다른 바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 감소된 신기능의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 감소된 신기능을 야기하는 손상의 발생 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 감소된 신기능을 야기하는 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 감소된 신기능을 야기하는 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 감소된 신기능을 야기하는 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 감소된 신기능을 야기하는 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다.
또 다른 바람직한 진단 실시형태에서, 이들 방법은 ARF의 발생 또는 비발생을 진단하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 ARF를 야기하는 손상의 발생 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, ARF 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) ARF 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, ARF 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) ARF 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다.
또 다른 바람직한 진단적 실시형태에서, 이들 방법은 신대체 요법이 필요한 대상체를 진단하는 단계를 포함하며, C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 분석 결과(들), 예를 들어 측정된 농도는 신대체 요법에 대한 필요와 상호 관련된다. 예를 들어, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 신대체요법에 대힌 필요를 생성하는 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 신대체요법에 대힌 필요를 생성하는 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 신대체요법에 대힌 필요를 생성하는 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 신대체요법에 대힌 필요를 생성하는 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다.
또 다른 바람직한 진단적 실시형태에서, 이들 방법은 이식이 필요한 대상체를 진단하는 단계를 포함하며, C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 분석 결과(들), 예를 들어 측정된 농도는 이식에 대한 필요와 상호 관련된다. 예를 들어, 각각의 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 이식에 대힌 필요를 생성하는 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 초과일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 이식에 대힌 필요를 생성하는 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 이식에 대힌 필요를 생성하는 손상 발생의 증가된 우도는 (측정된 농도가 역치 초과일 때 부여된 우도에 비례하여) 측정된 농도가 역치 미만일 때 대상체에 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, (측정된 농도가 역치 미만일 때 부여된 우도에 비례하여) 이식에 대한 필요를 생성하는 손상 비발생의 증가된 우도가 대상체에게 부여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 신장 상태를 평가하기 위한 방법은 대상체에서 신손상을 모니터링하기 위한 방법; 즉, 신기능에 대한 손상, 감소된 신기능 또는 ARF에 대한 손상으로 고통받고 있는 대상체에서 개선 또는 악화되는지의 여부를 평가하는 것이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 상호 관련된다. 다음은 바람직한 모니터링 실시형태이다.
바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 신기능에 대해 손상으로 고통받는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에서 신장 상태 변화의 발생 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다.
다른 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 감소된 신기능으로 고통받는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에서 신장 상태 변화의 발새 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다.
또 다른 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 급성 신부전으로 고통받는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하고, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에서 신장 상태 변화의 발새 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다.
다른 추가적인 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 신전성, 신성, 또는 신후성 ARF에 대한 하나 이상의 공지된 위험 인자의 사전 존재에 기인하여 신기능에 대한 손상 위험에 있는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함하며, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에서 신장 상태의 변화의 발생 또는 비발생과 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 악화는 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 개선이 대상체에 부여될 수 있다.
또 다른 바람직한 모니터링 실시형태에서, 이들 방법은 급성 신장 손상의 장래 지속에 대해 시장 기능에 대한 손상이 있거나 손상의 위험에 있는 대상체에서 신장 상태를 모니터링하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "장래 지속"은 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간 및 12시간으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 지속될 존재하는 급성 신손상을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 샘플을 얻은 시간에 급성 신장 손상을 가진다. 이는 대상체가 샘플을 얻은 시간에 급성 신장 손상을 가져야 하지만, 오히려 대상체는 급성 신장 손상의 개시 시, 지속될 급성 신장 손상으로 고통받는다는 것을 나타내는 것을 의미하지 않는다. 다양한 실시형태, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에서 급성 신장 손상의 장래 지속과 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도(들)는 역치값과 비교될 수 있다. 양성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 급성 신장 손상의 장래 지속은 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 신기능의 장래 개선은 대상체에 부여될 수 있다. 음성 진행 마커에 대해, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 급성 신장 손상의 장래 지속은 대상체에게 부여되고; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 신기능의 장래 개선은 대상체에 부여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 신장 상태를 평가하기 위한 방법은 대상체에서 신손상을 분류하는 방법; 즉, 대상체에서 신손상이 신전성, 신성 또는 신후성인지의 여부를 결정하는 것; 및/또는 추가로 이들 분류를 하위 분류, 예컨대 급성 세뇨관 손상, 급성 사구체신염 급성 간질성 신염, 급성 혈관 신장병증 또는 침윤성 질환으로 다시 분류하는 것; 및/또는 특정 대상체가 RIFLE 병기로 진행할 우도를 부여하는 것이다. 이들 실시형태에서, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 특정 분류 및/또는 하위 분류와 상호 관련된다. 다음은 바람직한 분류 실시형태이다.
바람직한 분류 실시형태에서, 이들 방법은 대상체에서 신손상이 신전성, 신성 또는 신후성인지의 여부를 결정하는 단계; 및/또는 추가로 하위 분류, 예컨대 급성 세뇨관 손상, 급성 사구체신염 급성 간질성 신염, 급성 혈관 신장병증 또는 침윤성 질환으로 다시 분류하는 단계; 및/또는 대상체가 특정 RIFLE 병기로 진행할 우도를 부여하는 단계를 포함하며, 분석 결과(들), 예를 들어 C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체에 대한 손상 분류에 상호 관련된다. 예를 들어, 측정된 농도는 역치값에 비교될 수 있고, 측정된 농도가 역치 초과일 때, 특정 분류가 부여되며; 대안적으로, 측정된 농도가 역치 미만일 때, 상이한 분류는 대상체에게 부여될 수 있다.
이들 방법에서 사용하기 위한 목적으로 하는 역치값에 도달하기 위해 당업자에 의해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 역치값은 이러한 정상 대상체에서 측정된 신장 손상 마커의 75번째, 85번째, 90번째, 95번째 또는 99번째 백분위를 나타내는 농도를 선택함으로써 정상 대상체 집단으로부터 결정될 수 있다. 대안적으로, 역치값은 이러한 대상체에서 측정된 신장 손상 마커의 대상체, 예를 들어, 75번째, 85번째, 90번째, 95번째 또는 99번째 백분위를 나타내는 농도를 선택함으로써 손상(예를 들어 ARF로의 진행 또는 일부 다른 임상 결과, 예컨대 사망, 투석, 신장 이식 등)으로 고통받고 있거나 또는 손상에 대한 소인을 갖는 대상체의 "병에 걸린" 집단으로부터 결정될 수 있다. 다른 대안에서, 역치값은 동일한 대상체에서 신장 손상 마커의 사전 측정으로부터 결정될 수 있고; 즉, 대상체에서 신장 손상 마커 수준의 일시적인 변화는 대상체에 위험을 부여하기 위해 사용될 수 있다.
그러나, 앞서 언급한 논의는 본 발명의 신장 손상 마커가 대응하는 개개 역치에 비교되어야 한다는 것을 나타내는 것을 의미하지 않는다. 분석 결과를 조합하는 방법은 다변량 로지스틱 회귀, 대수선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 의사결정나무분석, 마커 비의 계산 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한을 의미하지 않는다. 이들 방법에서, 개개 마커를 조합함으로써 결정되는 복잡한 결과는 마커 그 자체와 같이 처리될 수 있고; 즉, 역치는 개개 마커에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같은 복잡한 결과, 및 이 역치에 비교되는 개개 환자에 대한 복잡한 결과에 대해 결정될 수 있다.
두 집단을 구별하기 위한 특정 시험 능력은 ROC 분석을 이용하여 확립될 수 있다. 예를 들어, ROC 곡선은 신장 상태에서의 하나 이상의 장래 변화에 대한 성향을 갖는 "제1" 하위 집단으로부터 확립되고, 이러한 성향을 갖지 않는 "제2" 하위 집단은 ROC 곡선을 계산하기 위해 사용될 수 있으며, 곡선하 면적은 시험 품질의 측정을 제공한다. 바람직하게는, 본 명세서에 기재된 시험은 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더 바람직하게는 0.7, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.8, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.9 및 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 ROC 곡선 면적을 제공한다.
특정 양상에서, 하나 이상의 신장 손상 마커, 또는 이러한 마커의 복합체의 측정된 농도는 연속적 변수로서 처리될 수 있다. 예를 들어, 임의의 특정 농도는 대상체에 대한 신기능의 장래 감소의 대응되는 가능성, 손상의 발생, 분류 등으로 전환될 수 있다. 또 다른 대안에서, 역치는 대상체의 집단을 "빈(bin)", 예컨대 (예를 들어, 신장 상태, 손상 발생, 분류 등에서 하나 이상의 추가 변화에 대한 성향을 갖는) "제1" 하위 집단 및 이러한 성향을 갖지 않는 "제2" 하위 집단으로 분리함에 있어서 특이성 및 민감도의 허용 가능한 수준을 제공할 수 있다. 역치값은 다음의 시험 정확성의 측정 중 하나 이상에 의해 이런 제1 집단 및 제2 집단을 분리하기 위해 선택된다:
1 초과, 바람직하게는 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더 바람직하게는 적어도 약 3 이상 또는 약 0.33 이하, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이상의 오즈비;
0.5 초과, 바람직하게는 적어도 약 0.6, 더 바람직하게는 적어도 약 0.7, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.8, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.9 및 가장 바람직하게는 적어도 약 0.95의 특이성과 함께 0.2 초과, 바람직하게는 약 0.3 초과, 더 바람직하게는 약 0.4 초과, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.5, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.6, 또한 더 바람직하게는 약 0.7 초과, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.8 초과, 더 바람직하게는 약 0.9 초과, 및 가장 바람직하게는 약 0.95 초과의 대응하는 민감도;
0.5 초과, 바람직하게는 적어도 약 0.6, 더 바람직하게는 적어도 약 0.7, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.8, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.9 및 가장 바람직하게는 적어도 약 0.95의 민감도과 함께 0.2 초과, 바람직하게는 약 0.3 초과, 더 바람직하게는 약 0.4 초과, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 0.5, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.6, 또한 더 바람직하게는 약 0.7 초과, 훨씬 더 바람직하게는 약 0.8 초과, 더 바람직하게는 약 0.9 초과, 및 가장 바람직하게는 약 0.95 초과의 대응하는 특이성;
적어도 약 75% 특이성과 조합된 적어도 약 75% 민감도;
1 초과, 적어도 약 2, 더 바람직하게는 적어도 약 3, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 5, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 10의 양의 우도비(민감도/(1-특이성)으로서 계산); 또는
1 미만, 약 0.5 이하, 더 바람직하게는 약 0.3 이하, 및 가장 바람직하게는 약 0.1 이하의 음의 우도 비((1-민감도)/특이성으로서 계산).
임의의 상기 측정과 관련하여 용어 "약"은 주어진 측정의 +/- 5%를 지칭한다.
다중 역치는 또한 대상체에서 신장 상태를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, "제1" 하위 집단은 신장 상태, 손상의 발생, 분류 등에서의 하나 이상의 장래 변화의 성향을 갖고, 이러한 성향을 갖지 않는 "제2" 하위 집단은 단일 그룹으로 조합될 수 있다. 이어서 이 그룹은 3 이상의 동일한 부분(하위 분류의 수에 따라서 3분위수, 4분위수, 5분위수) 등으로 다시 분류된다. 오즈비는 그들이 속하는 하위분류에 기반하여 대상체에 부여된다. 3분위수를 고려한다면, 가장 낮은 또는 가장 높은 3분위수는 다른 하위분류의 비교를 위한 기준으로서 사용될 수 있다. 이 기준 하위 분류는 오즈비 1이 부여된다. 두 번째 3분위수는 첫 번째 3분위수에 비례하는 오즈비가 부여된다. 즉, 두 번째 3분위수에서 누군가는 첫 번째 3분위수에서의 누군가에 비해 신장 상태에서 하나 이상의 장래의 변화로 고통받을 우도가 3배일 수 있다. 세 번째 3분위수는 또한 첫 번째 3분위수에 비례하는 오즈비가 부여된다.
특정 실시형태에서, 분석 방법은 면역분석이다. 이러한 분석에서 사용하기 위한 항체는 관심 대상의 전장 신장 손상 마커에 특이적으로 결합할 것이고, 또한 본 명세서에서 이후에 정의되는 용어인 이와 "관련된" 하나 이상의 폴리펩타이드에 결합할 수 있다. 수많은 면역분석 형식은 당업자에게 공지되어 있다. 바람직한 체액 샘플은 소변, 혈액, 혈청, 타액, 눈물 및 혈장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
앞서 언급한 방법 단계는 신장 손상 마커 분석 결과(들)가 본 명세서에 기재된 방법의 단리에서 사용된다는 것을 의미하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 추가적인 변수 또는 다른 임상 지표는 본 명세서에 기재된 방법에 포함될 수 있다. 예를 들어, 위험 계층화, 진단, 분류, 모니터링 등의 방법은 인구통계학적 정보(예를 들어, 체중, 성별, 연령, 인종), 병력(예를 들어, 가족력, 수술 유형, 이미 존재하는 질환, 예컨대 동맥류, 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 단백뇨, 신부전증 또는 패혈증, 독소 노출의 유형, 예컨대 NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코사이드, 포스카르네트, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 마이오글로빈, 이포스파마이드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선비투과성 조영제 또는 스트렙토조토신), 임상적 변수(예를 들어, 혈압, 온도, 호흡수), 위험 스코어(APACHE 스코어, PREDICT 스코어, UA/NSTEMI에 대한 TIMI 위험 스코어, 프래밍험 위험 점수(Framingham Risk Score)), 사구체 여과율, 추정된 사구체 여과율, 소변 생성률, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 소변 크레아티닌 농도, 나트륨의 단편적 배설, 소변 나트륨 농도, 소변 크레아티닌 대 혈청 또는 혈장 크레아티닌비, 소변 비중, 소변 삼투질농도, 소변 요소 질소 대 혈장 요소 질소비, 혈장 BUN 대 크레아티닌 비, 소변 나트륨/(소변 크레아티닌/혈장 크레아티닌)으로서 계산된 신부전 지표, 혈청 또는 혈장 호중구 젤라티나제(NGAL) 농도, 소변 NGAL 농도, 혈청 또는 혈장 시스타틴 C 농도, 혈청 또는 혈장 심장 트로포닌 농도, 혈청 또는 혈장 BNP 농도, 혈청 또는 혈장 NTproBNP 농도 및 혈청 또는 혈장 proBNP 농도로 이루어진 군으로부터 선택된 대상체에 대해 측정된 하나 이상의 변수와 분석 결과(들)을 조합할 수 있다. 하나 이상의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있는 신기능의 다른 측정은 본 명세서에서 이후에 그리고 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830, 및 Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, 페이지 785-815]에서 기재되며, 이들 각각은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
하나 초과의 마커가 측정될 때, 개개 마커는 동시에 얻은 샘플에서 측정될 수 있거나, 또는 상이한(예를 들어, 더 이른 또는 더 늦은) 시간에 얻은 샘플로부터 결정될 수 있다. 개개 마커는 또한 동일 또는 상이한 체액 샘플에 대해 측정될 수 있다. 예를 들어, 하나의 신장 손상 마커는 혈청 또는 혈장 샘플에서 측정될 수 있고, 다른 신장 손상 마커는 소변 샘플에서 측정될 수 있다. 추가로, 우도의 부여는 하나 이상의 추가적인 변수에서 개개 신장 손상 마커 분석 결과를 일시적 변화와 조합할 수 있다.
다양한 관련된 양상에서, 본 발명은 또한 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기 위한 장치 및 키트에 관한 것이다. 적합한 키트는 기재된 신장 손상 마커 중 적어도 하나에 대한 분석을 수행하는 데 충분한 시약을 기재된 역치 비교를 수행하기 위한 설명서와 함께 포함한다.
특정 실시형태에서, 이러한 분석을 수행하기 위한 시약은 분석 장치에서 제공되며, 이러한 분석 장치는 이러한 키트에 포함될 수 있다. 바람직한 시약은 하나 이상의 고체상 항체를 포함할 수 있으며, 고체상 항체는 고체 지지체에 결합된 의도된 바이오마커 표적(들)을 검출하는 항체를 포함한다. 샌드위치 면역분석의 경우에, 이러한 시약은 또한 하나 이상의 검출 가능하게 표지된 항체를 포함할 수 있으며, 상기 검출 가능하게 표지된 항체는 검출 가능한 수준으로 결합된 의도된 바이오마커 표적(들)을 검출하는 항체를 포함한다. 분석 장치의 부분으로서 제공될 수 있는 추가적인 선택적 요소는 본 명세서에서 이후에 기재된다.
검출 가능한 표지는 그 자체가 검출 가능한 분자(예를 들어, 형광 모이어티, 전기 화학적 표지, ecl(전기 화학적 발광) 표지, 금속 킬레이트, 콜로이드 금속 입자 등) 뿐만 아니라 검출 가능한 반응 생성물(예를 들어, 효소, 예컨대 겨자무과산화효소, 알칼리 포스파타제 등)의 생성에 의해 간접적으로 검출될 수 있는 분자 또는 그 자체가 검출 가능할 수 있는 특정 결합 분자(예를 들어, 제2 항체, 바이오틴, 디곡시게닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2,4-다이나이트로벤젠, 페닐비산염, ssDNA, dsDNA 등에 결합된 표지된 항체)의 사용을 통해 검출될 수 있는 분자를 포함할 수 있다.
신호 발생 요소로부터의 신호의 생성은 당업계에 잘 공지된 다양한 광학적, 음향적 및 전기 화학적 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 검출 방식의 예는 형광, 방사 화학적 검출, 반사율, 흡광도, 전류법, 전도도, 임피던스, 간섭법, 타원 편광법 등을 포함한다. 특정 이들 방법에서, 고체상 항체는 신호의 생성을 위해 변환기(예를 들어, 회절격자, 전기 화학적 센서 등)에 결합되는 반면, 다른 방법에서, 신호는 고체상 항체로부터 공간적으로 분리된 변환기(예를 들어, 여기광 공급원 및 광학적 검출기를 사용하는 형광측정기)에 의해 생성된다. 이 목록은 제한을 의미하지 않는다. 항체 기반 바이오센서는 또한 표지된 분자에 대한 필요를 선택적으로 제거하는 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하나 이상의 신장 손상 마커의 측정을 통해 신기능, 감소된 신기능 및/또는 급성 신부전으로 고통받고 있거나 또는 고통받을 위험에 있는 대상체에서 치료 요법을 진단, 차별적 진단, 위험 계층화, 모니터링, 분류 및 결정하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 다양한 실시형태, C-C 모티프 케모카인 16, C-C 모티프 케모카인 14, 및 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO 또는 이와 관련된 하나 이상의 마커, 및 선택적으로 당업계에 공지된 하나 이상의 추가적인 신장 손상 마커로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 마커의 측정된 농도는 대상체의 신장 상태와 상호 관련된다.
이 문헌의 목적을 위해, 다음의 정의를 적용한다:
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "신기능에 대한 손상"은 신기능의 측정에서 갑작스러운 (14일 내에, 바람직하게는 7일 내에, 더 바람직하게는 72시간 내에, 및 훨씬 더 바람직하게는 48시간 내에) 측정 가능한 감소이다. 이러한 손상은, 예를 들어, 사구체 여과율 또는 추정 GFR의 감소, 요배설량의 감소, 혈청 크레아티닌의 증가, 혈청 시스타틴 C의 증가, 신대체 요법에 대한 필요 등에 의해 확인될 수 있다. "신기능의 개선"은 신기능의 갑작스러운 (14일 내에, 바람직하게는 7일 내에, 더 바람직하게는 72시간 내에, 훨씬 더 바람직하게는 48시간 내에) 측정 가능한 증가이다. GFR을 측정 및/또는 추정하기 위한 바람직한 방법은 본 명세서에서 이후에 기재된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "감소된 신기능"은 0.1㎎/㎗ 이상(≥ 8.8μ㏖/ℓ) 혈청 크레아티닌의 절대 증가, 20%(기준으로부터 1.2배) 이상의 혈청 크레아티닌의 백분율 증가, 또는 요배설량의 감소(시간 당 0.5㎖/㎏ 미만의 기록된 핍뇨)에 의해 확인된 신장 기능의 갑작스러운 (14일 내에, 바람직하게는 7일 내에, 더 바람직하게는 72시간 내에, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 48시간 내에) 감소이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, "급성 신부전" 또는 "ARF"는 0.3㎎/㎗ 이상(≥ 26.4μ㏖/ℓ) 혈청 크레아티닌의 절대 증가, 50%(기준으로부터 1.5배) 이상의 혈청 크레아티닌의 백분율 증가, 또는 요배설량의 감소(적어도 6시간 동안 시간 당 0.5㎖/㎏ 미만의 기록된 핍뇨)에 의해 확인된 신장 기능의 갑작스러운 (14일 내에, 바람직하게는 7일 내에, 더 바람직하게는 72시간 내에, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 48시간 내에) 감소이다. 이 용어는 "급성 신장 손상" 또는 "AKI"와 동의어이다.
이와 관련하여, 당업자는 면역분석으로부터 얻은 신호가 하나의 이상 항체 및 표적 생체분자(즉, 분석물)와 항체가 결합하는 필수 에피토프(들)를 포함하는 폴리펩타이드 사이에 형성된 복합체의 직접적 결과라는 것을 이해할 것이다. 이러한 분석이 전장 바이오마커를 검출할 수 있고 분석 결과는 관심 대상의 바이오마커 농도로서 표현되지만, 분석으로부터의 신호는 실제로 샘플 내에 존재하는 모든 이러한 "면역반응성" 폴리펩타이드의 결과이다. 바이오마커의 발현은 또한 단백질 측정(예컨대, 점블럿, 웨스턴 블럿, 크로마토그래피 방법, 질량 분석법 등) 및 핵산 측정(mRNA 정량화)을 포함하는 면역분석 이외의 수단에 의해 결정될 수 있다. 이 목록은 제한을 의미하지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "C-C 모티프 케모카인 16"은 C-C 모티프 케모카인 16 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플 중에 존재하는 하나 이상의 폴리펩타이드를 지칭한다(인간 서열: 스위스 프롯(Swiss-Prot) O15467 (서열번호 1)):
Figure 112017058666126-pct00003
다음의 도메인은 C-C 모티프 케모카인 16에서 동정되었다:
잔기 길이 도메인 ID
1-23 23 신호 펩타이드
24-120 97 C-C 모티프 케모카인 16
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "C-C 모티프 케모카인 14"는 C-C 모티프 케모카인 14 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플 중에 존재하는 하나 이상의 폴리펩타이드를 지칭한다(인간 서열: 스위스 프롯 Q16627 (서열번호 1)):
Figure 112017058666126-pct00004
다음의 도메인은 C-C 모티프 케모카인 14에서 동정되었다:
잔기 길이 도메인 ID
1-19 19 신호 펩타이드
20-93 74 C-C 모티프 케모카인 14
22-93 72 HCC-1(3-74)
23-93 71 HCC-1(4-74)
28-93 66 HCC-1(9-74)
27 아이소형(isoform) 2에서
R　→　QTGGKPKVVKIQLKLVG (서열번호 2)
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 "타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO"는 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플 중에 존재하는 하나 이상의 폴리펩타이드를 지칭한다(인간 서열: 스위스 프롯 P30530 (서열번호 1)):
Figure 112017058666126-pct00005
Figure 112017058666126-pct00006
특정 실시형태에서,타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO 분석은 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO의 하나 이상의 가용성 형태를 검출한다. 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO는 막 결합 형태의 단백질 분해에 의해 또는 대안의 스플라이싱에 의해 생성된 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO의 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO 형태에서 발견될 수 있는 세포외 도메인을 갖는 단일 통과 막 단백질이다. 면역분석의 경우에, 세포외 도메인 내의 에피토프에 결합하는 하나의 이상 항체는 이들 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO 형태(들)를 검출하기 위해 사용될 수 있다. 다음의 도메인은 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO에서 동정되었다:
잔기 길이 도메인 ID
1-25 25 신호 펩타이드
26-894 869 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO
473-894 422 세포질 도메인
452-472 21 막관통 도메인
26-451 426 세포외 도메인
429-437 아이소형 2에서 빠짐
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 용어 분석물의 "존재 또는 양에 대한 신호에 관한"은 이 이해를 반영한다. 분석 신호는 전형적으로 관심 대상의 분석물의 알려진 농도를 이용하여 계산된 표준 곡선의 사용을 통한 분석물의 존재 또는 양에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 분석이 생리적으로 적절한 분석물의 농도의 존재 또는 양을 나타내는 검출가능한 신호를 생성할 수 있다면, 분석은 분석물을 "검출하도록 구성된다". 항체 에피토프는 대략 8개 아미노산이기 때문에, 해당 폴리펩타이드가 분석에서 사용된 항체 또는 항체들에 반드시 결합하는 에피토프(들)를 포함한다면, 관심 대상의 마커를 검출하도록 구성된 면역분석은 또한 마커 서열과 관련된 폴리펩타이드를 검출할 것이다.
바이오마커, 예컨대 본 명세서에 기재된 신장 손상 마커 중 하나와 관련하여 본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "관련된 마커"는 마커 그 자체에 대한 대용물로서 또는 독립적 바이오마커로서 검출될 수 있는 특정 마커 또는 그의 생합성 모체의 하나 이상의 단편, 변이체 등을 지칭한다. 상기 용어는 또한 추가적인 종과 복합체화된 바이오마커 전구체로부터 유래된 생물학적 샘플, 예컨대 결합 단백질, 수용체, 헤파린, 지질, 당 등 중에 존재하는 하나 이상의 폴리펩타이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "양성 진행" 마커는 질환 또는 병태로 고통받고 있지 않은 대상체에 비해 질환 또는 병태로 고통받고 있는 대상체에서 상승될 것으로 결정되는 마커를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "음성 진행" 마커는 질환 또는 병태로 고통받고 있지 않은 대상체에 비해 질환 또는 병태로 고통받고 있는 대상체에서 감소될 것으로 결정되는 마커를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간 유기체를 지칭한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 인간과 수의학적 질환 둘 다에 적용 가능하다. 추가로, 대상체는 바람직하게는 살아있는 유기체이지만, 본 명세서에 기재된 본 발명은 사후 분석에도 사용될 수 있다. 바람직한 대상체는 인간이고, 가장 바람직하게는 질환 또는 병태에 대한 의학적 치료를 받는 살아있는 인간을 지칭하는 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "환자"이다. 이는 병리의 징후에 대해 연구 중인 정해진 질병이 없는 사람을 포함한다.
바람직하게는, 분석물은 샘플에서 측정된다. 이러한 샘플은 대상체로부터 얻을 수 있거나, 또는 대상체에게 제공될 것으로 의도되는 생물학적 물질로부터 얻을 수 있다. 예를 들어, 샘플은 대상체에게 이식이 가능한 것으로 평가되는 신장으로부터 얻을 수 있고, 분석물 측정은 이미 존재하는 손상에 대해 신장을 평가하기 위해 사용된다. 바람직한 샘플은 체액 샘플이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "체액 샘플"은 관심 대상의 대상체, 예컨대 환자 또는 이식물 공여체의 진단, 예후, 분류 또는 평가의 목적을 위해 얻은 체액의 샘플을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 이러한 샘플은 진행중인 병태의 결과 또는 병태에 대한 치료 효과를 결정하기 위한 목적을 위해 얻을 수 있다. 바람직한 체액 샘플은 혈액, 혈청, 혈장, 뇌척수액, 소변, 타액, 객담 및 흉수를 포함한다. 추가로, 당업자는 특정 체액 샘플이 분획화 또는 정제 절차, 예를 들어 전혈의 혈청 또는 혈장 성분으로의 분리 후에 용이하게 분석된다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "진단"은 환자가 주어진 질환 또는 병태로 고통받고 있는지의 여부의 가능성("우도")을 추정 및/또는 결정하는 방법을 지칭한다. 본 발명의 경우에, "진단"은 샘플을 얻고 분석한 대상체에 대한 급성 신손상 또는 ARF의 진단(즉, 발생 또는 비발생)에 도달하기 위해 선택적으로 다른 임상적 특징과 함께 본 발명의 신장 손상 마커에 대해 분석 결과, 가장 바람직하게는 면역분석을 이용하는 것을 포함한다. 이러한 진단은 "결정된다"가 진단이 100% 정확하다는 것을 나타내는 것을 의미하지 않는다. 다수의 바이오마커는 다수 병태를 나타낸다. 당업자는 정보 공백에서 바이오마커 결과를 사용하지 않지만, 오히려 시험 결과는 진단에 도달하는 다른 임상 지표와 함께 사용된다. 따라서, 사전 결정된 진단 역치의 한 측면 상에서 측정된 바이오마커 수준은 사전 측정된 진단 역치의 다른 측면에 대한 측정 수준에 비해서 대상체에서의 질환의 더 큰 발생 우도를 나타낸다.
유사하게, 예후적 위험은 주어진 과정 또는 결과가 일어날 가능성("우도")을 표시한다. 결과적으로 증가된 가능성의 이환율과 관련된 예후 지표(예를 들어, 악화된 신기능, 장래의 ARF 또는 사망) 수준 또는 수준의 변화는 환자에서 유해한 결과의 "증가된 우도를 나타내는"으로서 지칭된다.
마커 분석
일반적으로, 면역분석은 관심 대상의 바이오마커를 함유하거나 또는 함유하는 것으로 의심되는 샘플을 바이오마커에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항체와 접촉시키는 것을 수반한다. 이어서, 샘플 내 폴리펩타이드의 항체에 대한 결합에 의해 형성된 복합체의 존재 또는 양을 나타내는 신호가 생성된다. 이어서, 신호는 샘플 내 바이오마커의 존재 또는 양과 관련된다. 바이오마커의 검출 및 분석을 위한 수많은 방법 및 장치가 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,143,576호; 제6,113,855호; 제6,019,944호; 제5,985,579호; 제5,947,124호; 제5,939,272호; 제5,922,615호; 제5,885,527호; 제5,851,776호; 제5,824,799호; 제5,679,526호; 제5,525,524호; 및 제5,480,792호, 및 문헌[The Immunoassay Handbook, David Wild, ed. Stockton Press, New York, 1994]를 참고하며, 이들 각각은 모든 표, 도면 및 청구범위를 포함하는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
당업계에 공지된 분석 장치 및 방법은 관심 대상의 바이오마커의 존재 또는 양과 관련된 신호를 생성하기 위해 다양한 샌드위치, 경쟁적 또는 비경쟁적 분석 형식으로 표지 분자를 이용할 수 있다. 적합한 분석 형식은 또한 크로마토그래피, 질량분석기 및 단백질 "블롯팅" 방법을 포함한다. 추가적으로, 특정 방법 및 장치, 예컨대 바이오센서 및 광학 면역분석은 표지 분자에 대힌 필요 없이 분석물의 존재 또는 양을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,631,171호; 및 제5,955,377호를 참조하며, 이들 각각은 모든 표, 도면 및 청구범위를 포함하는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다. 당업자는 또한 면역분석을 수행할 수 있는 면역분석 분석기 중에 벡크만 악세스(Beckman ACCESS)(등록상표), 애보트 악심(Abbott AXSYM)(등록상표), 로슈 엘렉시스(Roche ELECSYS)(등록상표), 데이드 베어링 스트라투스(Dade Behring STRATUS)(등록상표) 시스템을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 로봇 기기가 있다는 것을 인식한다. 그러나 임의의 적합한 면역분석, 예를 들어, 효소 결합 면역분석(ELISA), 방사 면역 검정법(RIA), 경쟁적 결합 분석 등이 이용될 수 있다.
항체 또는 다른 폴리펩타이드는 분석에서 사용하기 위한 다양한 고체 지지체에 고정될 수 있다. 특이적 결합 구성원을 고정하기 위해 사용될 수 있는 고체상은 고체상 결합 분석에서 고체상으로서 개발 및/또는 사용된 것을 포함한다. 적합한 고체상의 예는 막 필터, 셀룰로스계 종이, 비드(중합체, 라텍스 및 상자성 입자를 포함), 유리, 실리콘 웨이퍼, 마이크로입자, 나노입자, 텐타겔(TentaGel), 아그로겔(AgroGel), PEGA 겔, SPOCC 겔 및 다중웰 플레이트를 포함한다. 분석 스트립은 고체 지지체 상의 어레이에서 항체 또는 복수의 항체를 코팅함으로써 제조될 수 있었다. 이어서, 이 스트립은 시험 샘플에 넣을 수 있고, 그 다음에 세척 및 검출 단계를 통해 빠르게 처리하여 착색된 스팟과 같은 측정 가능한 신호를 생성한다. 항체 또는 다른 폴리펩타이드는 분석 장치 표면에 직접 컨쥬게이팅에 의해 또는 간접적 결합에 의해 분석 장치의 특정 구역에 결합될 수 있다. 후자 경우의 예에서, 항체 또는 다른 폴리펩타이드는 입자 또는 다른 고체 지지체 상에 고정될 수 있고, 고체 지지체는 장치 표면에 고정된다.
생물학적 분석은 검출 방법이 필요하며, 결과의 정량화를 위한 가장 통상적인 방법 중 하나는 연구 중인 생물학적 시스템에서 성분 중 하나에 대해 친화도를 갖는 단백질 또는 핵산에 대해 검출 가능한 표지를 컨쥬게이팅하는 것이다. 검출 가능한 표지는 그 자체로 검출 가능한 분자(예를 들어, 형광 모이어티, 전기 화학적 표지, 금속 킬레이트 등)뿐만 아니라 검출 가능한 반응 생성물의 생성에 의해 간접적으로 또는 그 자체가 검출 가능할 수 있는 특이적 결합 분자(예를 들어, 바이오틴, 디곡시게닌, 말토스, 올리고히스티딘, 2,4-다이나이트로벤젠, 페닐비산염, ssDNA, dsDNA 등)에 의해 검출될 수 있는 분자(예를 들어, 효소, 예컨대 겨자무과산화효소, 알칼리 포스파타제 등)를 포함할 수 있다.
고체상 및 검출 가능한 표지 컨쥬게이트의 제조는 종종 화학적 가교제의 사용을 포함한다. 가교 시약은 적어도 2개의 반응성기를 포함하며, 일반적으로 동종작용성(homofunctional) 가교제(동일한 반응기를 포함) 및 이종작용성(heterofunctional) 가교제(비동일 반응기를 포함)로 나누어진다. 아민, 설프하이드릴을 통해 결합하거나 또는 비특이적으로 반응하는 이종작용성 가교제는 다수의 상업적 공급원으로부터 입수 가능하다. 말레이미드, 알킬 및 아릴 할로겐화물, 알파-할로아실 및 피리딜 다이설파이드는 티올 반응기이다. 말레이미드, 알킬 및 아릴 할로겐화물 및 알파-할로아실은 설프하이드릴과 반응하여 티올 에터 결합을 형성하는 한편, 피리딜 다이설파이드는 설프하이드릴과 반응하여 혼합된 다이설파이드를 생성한다. 피리딜 다이설파이드 생성물은 절단 가능하다. 이미도에스터는 또한 단백질-단백질 가교에 매우 유용하다. 성공적인 컨쥬게이션을 위해 각각 상이한 속성을 조합하는 다양한 이종작용성 가교제는 상업적으로 입수 가능하다.
특정 양상에서, 본 발명은 기재된 신장 손상 마커의 분석을 위한 키트를 제공한다. 상기 키트는 신장 손상 마커로 적어도 하나의 항체를 포함하는 적어도 하나의 시험 샘플의 분석을 위한 시약을 포함한다. 상기 키트는 또한 본 명세서에 기재된 진단적 및/또는 예후적 상관 관계 중 하나 이상을 수행하기 위한 장치 및 설명서를 포함할 수 있다. 바람직한 키트는 분석물에 대해 샌드위치 분석을 수행하기 위한 항체 쌍 또는 경쟁적 분석을 수행하기 위한 표지 종을 포함할 것이다. 바람직하게는, 항체쌍은 고체상에 컨쥬게이팅된 제1 항체 및 검출 가능한 표지에 컨쥬게이팅된 제2 항체를 포함하되, 각각의 제1 항체 및 제2 항체는 신장 손상 마커에 결합한다. 가장 바람직하게는, 각각의 항체는 단클론성 항체이다. 키트의 사용 및 상관 관계를 수행하기 위한 설명서는 라벨링의 형태일 수 있는데, 이는 그의 제조, 수송, 판매 또는 사용 동안 임의의 시간에 키트에 부착 또는 달리 수반되는 임의의 기재 또는 기록된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 용어 라벨링은 광고 리플렛 및 브로셔, 포장 물질, 설명서, 오디오 또는 비디오 카세트, 컴퓨터 디스크뿐만 아니라 키트 상에 직접 인쇄된 기록을 포함한다.
항체
본 명세서에 사용하는 바와 같은 용어 "항체"는 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 유전자 또는 면역글로불린 유전자, 또는 이들의 단편으로부터 유래되거나 또는 이에 의해 이후에 모델링되거나 또는 실질적으로 암호화된 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 지칭한다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993); Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97] 참조. 용어 항체는 (i) VL, VH, CL 및 CHl 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 다이설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CHl 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 결합 항원에 대한 수용력을 보유하는 항원-결합 부분, 즉, "항원 결합 부위"(예를 들어, 단편, 하위 서열, 상보성 결정 영역(complementarity determining regions: CDR))을 포함한다. 단일쇄 항체는 또한 용어 "항체"에서 참고로 포함된다.
본 명세서에 기재된 면역분석에서 사용되는 항체는 바람직하게는 본 발명의 신장 손상 마커에 특이적으로 결합된다. 용어 "특이적으로 결합하는"은 항체가 그의 의도된 표적에 배타적으로 결합한다는 것을 나타내는 것으로 의도되지 않는데, 상기 주목한 바와 같이, 항체가 결합하는 에피토프(들)를 나타내는 임의의 폴리펩타이드에 항체가 결합하기 때문이다. 오히려, 적절한 에피토프(들)를 나타내지 않는 비표적 분자에 대한 그의 친화도에 비교할 때 의도된 표적에 대한 항체의 친화도가 약 5배 더 큰다면, 항체는 "특이적으로 결합한다". 바람직하게는 항체의 친화도는 비표적 분자에 대한 그의 친화도보다 표적 분자에 대해 적어도 약 5배, 바람직하게는 10배, 더 바람직하게는 25-배, 훨씬 더 바람직하게는 50-배, 및 가장 바람직하게는 100배 이상 더 클 것이다. 바람직한 실시형태에서, 바람직한 항체는적어도 약 107 M-1, 바람직하게는 약 108 M-1 내지 약 109 M-1, 약 109 M-1 내지 약 1010 M-1, 또는 약 1010 M-1 내지 약 1012 M-1의 친화도로 결합한다.
친화도는 Kd = koff/kon로서 계산된다(koff는 해리 상수이고, Kon은 회합 속도 상수이며, Kd는 평형상수이다). 친화도는 다양한 농도(C)에서 표지 리간드의 결합된 분획(r)을 측정함으로써 평형상태에서 결정될 수 있다. 데이터는 스캐차드 방정식(Scatchard equation): r/c = K(n-r)을 이용하여 그래프화되고: 여기서 r = 결합된 리간드의 몰/평형상태에서 수용체의 몰; c = 평형상태에서 유리 리간드 농도; K = 평형상태 회합 상수; 및 n = 수용체 분자 당 리간드 결합 부위의 수. 그래프 분석에 의해, r/c는 X축에 대한 r에 대해 Y축 상에 플롯팅하고, 따라서 스캣차드 플롯(Scatchard plot)을 생성할 수 있다. 스캣차드 분석에 의한 항체 친화도 측정은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[van Erp et al., J. Immunoassay 12: 425-43, 1991; Nelson and Griswold, Comput . Methods Programs Biomed. 27: 65-8, 1988] 참조.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 항원 결정인자를 지칭한다. 에피토프는 보통 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면으로 이루어지고, 보통 특이적 3차원 구조적 특징뿐만 아니라 특이적 하전 특징을 가진다. 입체배좌적 그리고 비입체배좌적 에피토프는 전자에 대해 결합되고 후자에 대해 결합되지 않는 것이 변성 용매의 존재 하에 상실된다는 점에서 구별된다.
수많은 간행물은 선택된 분해물에 대한 결합을 위한 폴리펩타이드의 라이브러리를 생성 및 선별하기 위한 파지 디스플레이 기법의 사용을 논의한다. 예를 들어, 문헌[Cwirla et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 87, 6378-82, 1990; Devlin et al., Science 249, 404-6, 1990, Scott and Smith, Science 249, 386-88, 1990]; 및 래드너(Ladner) 등의 미국 특허 제5,571,698호 참조. 파지 디스플레이 방법의 기본적 개념은 선별될 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA와 폴리펩타이드 사이의 물리적 회합의 확립이다. 이 물리적 회합은 파지 입자에 의해 제공되는데, 폴리펩타이드를 암호화하는 파지 게놈을 둘러싸는 캡시드의 부분으로서 폴리펩타이드를 나타낸다. 폴리펩타이드와 그들의 유전자 물질 사이의 물리적 회합의 확립은 상이한 폴리펩타이드를 보유하는 매우 다수의 파지의 동시 대량 선별을 허용한다. 표적에 친화도를 갖는 폴리펩타이드를 나타내는 파지는 표적에 결합되며, 이들 파지는 표적에 대한 친화도 선별에 의해 풍부하게 된다. 이들 파지로부터 나타나는 폴리펩타이드의 정체는 그들의 각각의 게놈으로부터 결정될 수 있다. 이들 방법을 이용하여, 목적으로 하는 표적에 대해 결합 친화도를 갖는 것으로 동정된 폴리펩타이드는, 이어서, 통상적인 수단에 의해 대량으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,057,098호를 참조하며, 이는 모든 표, 도면 및 청구범위를 포함하는 그의 전문이 본 명세서에 참고로 포함된다.
이어서, 이들 방법에 의해 생성된 항체는 처음에 관심 대상의 정제된 폴리펩타이드와의 친화도 및 특이성에 대해 선별함으로써, 그리고 필요하다면 항체의 친화도 및 특이성에 대한 결과를 결합으로부터 제외될 것이 요망되는 폴리펩타이드와 비교함으로써 선택될 수 있다. 선별 절차는 마이크로타이터 플레이트의 별개의 웰에서 정제된 폴리펩타이드의 고정을 수반할 수 있다. 이어서, 잠재적 항체 또는 항체의 그룹을 함유하는 용액은 각각의 마이크로타이터 웰에 넣고, 약 30분 내지 2시간 동안 인큐베이션시킨다. 이어서, 마이크로타이터 웰을 세척하고, 표지된 2차 항체(예를 들어, 상승된 항체가 마우스 항체라면, 알칼리 포스파타제에 컨쥬게이팅된 항마우스 항체)는 웰에 첨가되며, 약 30분 동안 인큐베이션시키고, 이어서 세척한다. 기질을 웰에 첨가하고, 고정 폴리펩타이드(들)가 존재하는 경우 착색 반응이 나타날 것이다.
이어서, 이렇게 동정한 항체는 선택된 분석 설계에서 친화도 및 특이성에 대해 추가로 분석될 수 있다. 표적 단백질에 대한 면역분석의 연구에서, 정제된 표적 단백질은 선택된 항체를 이용하여 면역분석의 민감도 및 특이성을 판단하기 위한 표준으로서 작용한다. 다양한 항체의 결합 친화도는 상이할 수 있기 때문에; (예를 들어, 샌드위치 분석에서) 특정 항체쌍은 서로 입체 장애 등으로 방해될 수 있고, 항체의 분석 성능은 항체의 절대 친화도 및 특이성보다 더 중요한 측정일 수 있다.
분석 상관관계
바이오마커의 사용에 대해 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "상호 관련짓는"은 환자에서 바이오마커(들)의 존재 또는 양을 주어진 병태로 고통받는 것으로 알려지거나, 또는 병태의 위험에 있는 것으로 알려진 환자에서의, 또는 주어진 병태가 없는 것으로 알려진 환자에서의 바이오마커의 존재 또는 양과 비교하는 것을 지칭한다. 종종, 이는 바이오마커 형태의 분석 결과를 질환의 발생 또는 비발생 또는 일부 장래 결과의 우도를 나타내도록 선택된 사전 결정된 역치와 비교하는 형태를 취한다.
진단적 역치를 선택하는 것은 특히 질환 가능성의 고려, 상이한 시험 역치에서의 참 및 거짓 분포, 및 진단에 기반한 치료 결과(또는 치료의 실패)의 추정을 수반한다. 예를 들어, 고도로 효능있고 낮은 위험 수준을 갖는 특정 요법을 투여하는 것을 고려할 때, 임상의가 실질적인 진단적 불확실성을 허용할 수 있기 때문에 시험은 거의 필요하지 않다. 반면에, 치료 선택사항이 덜 효과적이고 더 위험한 상황에서, 임상의는 종종 더 높은 정도의 진단적 확실성이 필요하다. 따라서, 진단적 역치를 선택함에 있어서 비용/유익 분석이 수반된다.
적합한 역치는 다양한 방법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 심장 트로포닌을 이용하는 급성 심근경색증의 진단을 위한 하나의 권장되는 진단적 역치는 정상 집단에서 보이는 농도의 97.5번째 백분위이다. 선행 "기준" 결과가 바이오마커 수준에서의 일시적 변화를 모니터링하는 데 사용되는 경우, 다른 방법은 동일한 환자로부터의 일련의 샘플에서 찾을 수 있다.
집단 연구는 또한 결정 역치를 선택하는 데 사용될 수 있다. 수신기 작동 특성(Reciever Operating Characteristic: ROC)은 레이더 영상의 분석을 위해 세계 2차 대전 동안에 개발된 신호 검출 이론 분야로부터 발생되었으며, ROC 분석은 종종 "비질환" 하위집단으로부터 "질환" 하위 집단을 가장 잘 구별할 수 있는 역치를 선택하기 위해 사용된다. 이 경우에 위양성은 사람이 양성으로 시험되지만, 사실상 질환을 갖지 않을 때 일어난다. 반면에, 위음성은 사람이 음성으로 시험되어, 그들이 사실상 질환을 가질 때 건강한 것으로 시사되는 때에 일어난다. ROC 곡선을 그리기 위해, 결정 역치가 지속적으로 변함에 따라 진양성률(true positive rate: TPR) 및 위양성률(false positive rate: FPR)이 결정된다. TPR은 민감도과 같고, FPR은 1 - 특이성과 같기 때문에, ROC 그래프는 때때로 민감도 대 (1 - 특이성) 플롯으로 불린다. 완벽한 시험은 ROC 곡선하 면적이 1.0일 것이고; 무작위 시험은 면적이 0.5일 것이다. 역치는 특이성 및 민감도의 허용 가능한 수준을 제공하도록 선택된다.
이와 관련하여, "질환이 있는"은 하나의 특징(질환 또는 병태의 존재 또는 일부 결과의 발생)을 갖는 집단을 지칭하는 것을 의미하고, "비질환"은 특징이 없는 집단을 지칭하는 것을 의미한다. 단일 결정 역치는 이러한 방법의 가장 단순한 적용이지만, 다중 결정 역치가 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 역치 미만에서, 질환의 부재는 상대적으로 높은 신뢰도가 부여될 수 있고, 제2 역치 초과에서, 질환의 존재는 또한 상대적으로 높은 신뢰도가 부여될 수 있다. 두 역치 간에 부정(indeterminate)이 고려될 수 있다. 이는 사실상 단지 예시적임을 의미한다.
역치 비교에 추가로, 분석 결과를 환자 분류(질환의 발생 또는 비발생, 결과의 우도 등)와 상호 관련짓는 다른 방법은 의사결정나무, 규칙, 베이지안 방법(Bayesian method) 및 신경망 방법을 포함한다. 이들 방법은 대상체가 복수의 분류 밖의 하나의 분류에 속하는 정도를 나타내는 가능성값을 생성할 수 있다.
시험 정확도의 측정은 문헌[Fischer et al., Intensive Care Med. 29: 1043-51, 2003]에 기재된 바와 같이 얻을 수 있고, 주어진 바이오마커의 유효성을 결정하기 위해 사용된다. 이들 측정은 민감도 및 특이성, 예측값, 우도비, 진단 오즈비 및 ROC 곡선 면적을 포함한다. ROC 플롯의 곡선하 면적("AUC")은 분류자가 무작위로 선택된 양성의 예를 무작위로 선택된 음성의 예보다 더 높게 랭크할 가능성과 동일하다. ROC 곡선하면적은 그룹이 연속 데이터를 가진다면 고려되는 두 그룹에서 얻어지는 스코어 사이의 중앙값 차이에 대해 시험하는 만-휘트니 U검정(Mann-Whitney U test)과, 또는 윌콕슨 순위 검정(Wilcoxon test of rank)과 동등한 것으로 생각될 수 있다.
상기 논의한 바와 같이, 적합한 시험은 이들 다양한 측정에 대한 다음의 결과 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: 0.5, 바람직하게는 적어도 0.6, 더 바람직하게는 적어도 0.7, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.8, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.9 및 가장 바람직하게는 적어도 0.95 초과의 특이성, 0.2 초과, 바람직하게는 0.3 초과, 더 바람직하게는 0.4 초과, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.5 초과, 훨씬 더 바람직하게는 0.6 초과, 훨씬 더 바람직하게는 0.7 초과, 훨씬 더 바람직하게는 0.8 초과, 더 바람직하게는 0.9 초과, 및 가장 바람직하게는 0.95 초과의 대응하는 민감도; 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더 바람직하게는 적어도 0.7, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.8, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.9 및 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 민감도, 0.2 초과, 바람직하게는 0.3 초과, 더 바람직하게는 0.4 초과, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.5, 훨씬 더 바람직하게는 0.6, 더욱 더 바람직하게는 0.7 초과, 훨씬 더 바람직하게는 0.8 초과, 더 바람직하게는 0.9 초과, 및 가장 바람직하게는 0.95 초과의 대응하는 특이성; 적어도 75% 특이성과 조합된 적어도 75% 민감도; 0.5 초과, 바람직하게는 적어도 0.6, 더 바람직하게는 0.7, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.8, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 0.9, 및 가장 바람직하게는 적어도 0.95의 ROC 곡선 면적; 1, 바람직하게는 적어도 약 2 이상 또는 약 0.5 이하, 더 바람직하게는 적어도 약 3 이상 또는 약 0.33 이하, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 4 이상 또는 약 0.25 이하, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 5 이상 또는 약 0.2 이하, 및 가장 바람직하게는 적어도 약 10 이상 또는 약 0.1 이하로 상이한 오즈비; 1 초과, 적어도 2, 더 바람직하게는 적어도 3, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 5, 및 가장 바람직하게는 적어도 10의 양성 우도비(민감도/(1-특이성)으로서 계산); 및 또는 1 미만, 0.5 이하, 더 바람직하게는 0.3 이하, 및 가장 바람직하게는 0.1 이하의 음의 우도비((1-민감도)/특이성으로서 계산).
추가적인 임상 지표는 본 발명의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있다. 이들은 신장 상태와 관련된 다른 바이오마커를 포함한다. 예는 다음을 포함하는데, 이는 통상적인 바이오마커 명칭, 다음에 바이오마커 또는 그의 모체에 대한 스위스 프롯 등록 번호를 인용한다: 액틴(P68133); 아데노신 탈아미노효소 결합 단백질(DPP4, P27487); 알파-1-산 당단백질 1(P02763); 알파-1-마이크로글로불린(P02760); 알부민(P02768); 안지오텐시노게나제(레닌(Renin), P00797); 아넥신 A2(P07355); 베타-글루쿠로니다제(P08236); B-2-마이크로글로불린(P61769); 베타-갈락토시다제(P16278); BMP-7 (P18075); 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드(proBNP, BNP-32, NTproBNP; P16860); 칼슘-결합 단백질 베타(S100-베타, P04271); 탄산무수화효소 9 (Q16790); 카세인 키나제 2(P68400); 클루스테린(P10909); 상보체 C3(P01024); 시스테인-풍부 단백질(CYR61, O00622); 사이토크롬 C(P99999); 상피 세포 성장 인자(EGF, P01133); 엔도텔린-1(P05305); 엑소좀 페투인-A(P02765); 지방산-결합 단백질, 심장(FABP3, P05413); 지방산-결합 단백질, 간(P07148); 페리틴(경쇄, P02792; 중쇄 P02794); 프럭토스-1,6-바이포스파타제(P09467); GRO-알파(CXCL1, (P09341); 성장 호르몬(P01241); 간세포 성장 인자(P14210); 인슐린 유사 성장 인자 I(P05019); 면역글로불린 G; 면역글로불린 경쇄(카파 및 람다); 인터페론 감마(P01308); 라이소자임(P61626); 인터류킨-1알파 (P01583); 인터류킨-2 (P60568); 인터류킨-4(P05112); 인터류킨-9(P15248); 인터류킨-12p40 (P29460); 인터류킨-13(P35225); 인터류킨-16(Q14005); L1 세포 접착 분자(P32004); 락트산 탈수소효소(P00338); 류신 아미노펩티다제(P28838); 메프린 A-알파 서브유닛(Q16819); 메프린 A-베타 서브유닛(Q16820); 미드카인(P21741); MIP2-알파(CXCL2, P19875); MMP-2(P08253); MMP-9(P14780); 네트린-1(O95631); 중성 엔도펩티다제(P08473); 오스테오폰틴(O14788); 신장 유두 항원 1(RPA1); 신장 유두 항원 2(RPA2); 레티놀 결합 단백질(P09455); 리보뉴클레아제; S100 칼슘-결합 단백질 A6(P06703); 혈청 아밀로이드 P 보체(P02743); 나트륨/수소 교환기 아이소형(NHE3, P48764); 스퍼미딘/스퍼민 N1-아세틸트랜스퍼라제(P21673); TGF-베타1(P01137); 트랜스페린(P02787); 트레포일 인자 3(TFF3, Q07654); 톨-유사(Toll-Like) 단백질 4(O00206); 총 단백질; 간질성 신염 항원(Q9UJW2); 유로모듈린(탐-호스펄 단백질(Tamm-Horsfall protein), P07911).
위험 계층화의 목적을 위해, 아디포넥틴(Q15848); 알칼리 포스파타제(P05186); 아미노펩티다제 N(P15144); 칼빈딘D28k(P05937); 시스타틴 C(P01034); F1FO ATP 분해효소의 8개 서브유닛(P03928); 감마-글루타밀전달효소(P19440); GSTa(알파-글루타티온-S-트랜스퍼라제, P08263); GSTpi(글루타티온-S-트랜스퍼라제 P; GST 클래스-pi; P09211); IGFBP-1(P08833); IGFBP-2(P18065); IGFBP-6(P24592); 내재막 단백질 1(Itm1, P46977); 인터류킨-6(P05231); 인터류킨-8(P10145); 인터류킨-18(Q14116); IP-10(10 kDa 인터페론-감마-유도 단백질, P02778); IRPR(IFRD1, O00458); 아이소발레릴-CoA 탈수소효소(IVD, P26440); I-TAC/CXCL11(O14625); 케라틴 19(P08727); Kim-1(A형 간염 바이러스 세포 수용체 1, O43656); L-알기닌 글리신 아미디노트랜스퍼라제(P50440); 렙틴(P41159); 리포칼린2(NGAL, P80188); MCP-1(P13500); MIG(감마-인터페론-유도 모노카인 Q07325); MIP-1a(P10147); MIP-3a(P78556); MIP-1베타(P13236); MIP-1d(Q16663); NAG(N-아세틸-베타-D-글루코사미니다제, P54802); 유기 이온 수송체(OCT2, O15244); 오스테오프로테게린(O14788); P8 단백질(O60356); 플라스미노겐 활성체 저해제 1(PAI-1, P05121); ProANP(1-98) (P01160); 단백질 포스파타제 1-베타(PPI-베타, P62140); Rab GDI-베타(P50395); 신장 칼리크레인(P06870); 내재막 단백질의 RT1.B-1(알파) 쇄(Q5Y7A8); 가용성 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1A(sTNFR-I, P19438); 가용성 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 1B(sTNFR-II, P20333); 메탈로프로테이나제 3의 조직 저해제(TIMP-3, P35625); uPAR(Q03405)은 본 발명의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있다.
본 발명의 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있는 다른 임상 지표는 인구통계학적 정보(예를 들어, 체중, 성별, 연령, 인종), 병력(예를 들어, 가족력, 수술 유형, 이미 존재하는 질환, 예컨대 동맥류, 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 단백뇨, 신부전증, 또는 패혈증, 독소 노출 유형, 예컨대 NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코사이드, 포스카르네트, 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 마이오글로빈, 이포스파마이드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선비투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신), 임상적 변수(예를 들어, 혈압, 온도, 호흡수), 위험 스코어(APACHE 스코어, PREDICT 스코어, UA/NSTEMI에 대한 TIMI 위험 스코어, 프래밍햄 위험 스코어), 소변 총 단백질 측정, 사구체 여과율, 추정 사구체 여과율, 소변 생성률, 혈청 또는 혈장 크레아티닌 농도, 신장 유두 항원 1(RPA1) 측정; 신정 유두 항원 2(RPA2) 측정; 소변 크레아티닌 농도, 나트륨의 부분적 배설, 소변 나트륨 농도, 소변 크레아티닌 대 혈청 또는 혈장 크레아티닌 비, 소변 비중, 소변 삼투질농도, 소변 요소 질소 대 혈장 요소 질소 비, 혈장 BUN 대 크레아티닌 비, 및/또는 소변 나트륨/(소변 크레아티닌 / 혈장 크레아티닌)으로서 계산한 신부전 지표를 포함한다. 신장 손상 마커 분석 결과(들)와 조합될 수 있는 신기능의 다른 측정은 본 명세서에서 이후에 그리고 문헌[Harrison's Principles of Internal Medicine, 17th Ed., McGraw Hill, New York, 페이지 1741-1830, 및 Current Medical Diagnosis & Treatment 2008, 47th Ed, McGraw Hill, New York, 페이지 785-815]에서 기재되며, 이들 각각은 본 명세서에 그의 전문이 참고로 포함된다.
이런 방식으로 분석 결과/임상 지표를 조합하는 것은 다변량 로지스틱 회귀, 대수선형 모델, 신경망 분석, m 중 n 분석, 의사결정나무분석 등의 사용을 포함할 수 있다. 이 목록은 제한을 의미하지 않는다.
급성 신부전의 진단
상기 주목한 바와 같이, 본 명세서에 사용하는 바와 같은 용어 "급성 신(또는 신장) 손상" 및 "급성 신(또는 신장) 부전"은 기준 값으로부터 혈청 크레아티닌의 변화에 관한 부분으로 정의된다. 혈청 크레아티닌 및 종종, 요배설량의 사용을 포함하는 ARF의 대부분의 정의는 통상적인 요소를 가진다. 이 비교에서 사용하기 위한 신기능의 이용 가능한 기준 측정 없이 신장 장애를 지니는 환자가 존재할 수 있다. 이러한 사건에서, 환자가 초기에 정상 GFR을 갖는 것을 추정함으로써 기준 혈청 크레아티닌을 추정할 수 있다. 사구체 여과율(GFR)은 단위 시간 당 신(신장) 사구체 모세관으로부터 보우만(Bowman)의 캡슐 내로 여과되는 유체의 용적이다. 사구체 여과율(GFR)은 혈액 내에서 정상 수준을 갖고, 자유롭게 여과되지만 신장에 의해 재흡수되지도 분비되지도 않는 임의의 화학물질을 측정함으로써 계산될 수 있다. GFR은 전형적으로 ㎖/분의 단위로 표현된다:
Figure 112017058666126-pct00007
GFR 대 신체 표면적을 정규화함으로써, 1.73㎡ 당 대략 75 내지 100㎖/분의 GFR이 추정될 수 있다. 따라서 측정된 비율은 혈액의 계산 가능한 용적으로부터 유래된 소변 중의 물질의 양이다.
사구체 여과율(GFR 또는 eGFR)을 계산 또는 추정하기 위해 사용한 몇몇 상이한 기법이 있다. 그러나, 임상 실행에서, 크레아티닌 클리어런스는 GFR을 측정하기 위해 사용된다. 크레아틴은 신체에 의해 자연적으로 생성된다(크레아틴은 근육 내에서 발견되는 크레아틴의 대사물질이다). 이는 사구체에 의해 자유롭게 여과될 뿐만 아니라, 크레아티닌 클리어런스가 실제 GFR을 10 내지 20% 만큼 과대평가되도록 매우 소량으로 세뇨관에 의해 적극적으로 분비된다. 이런 오차 한계는 크레아티닌 클리어런스가측정되는 용이함을 고려하여 허용 가능하다.
크레아티닌의 소변 농도(UCr), 소변 유속(V) 및 크레아티닌의 혈장 농도(PCr)에 대한 값이 공지되어 있다면 크레아틴 클리어런스(CCr)는 계산될 수 있다. 소변 농도 및 소변 유속의 생성물이 크레아티닌 배설률을 수득하기 때문에, 크레아티닌 클리어런스는 또한 그의 배설속도(UCr×V)를 혈장 농도로 나눈 것으로 언급된다 . 이는 통상적으로 하기와 같이 수학적으로 제시된다:
Figure 112017058666126-pct00008
통상적으로 24시간 소변 수집은 아침에 비어있는 방광으로부터 다음날 아침 방광의 함량까지로 취해지며, 그 다음에, 비교 혈액 시험이 취해진다:
Figure 112017058666126-pct00009
상이한 크기의 사람들 사이에서 결과를 비교하기 위해, CCr은 종종 표면적(BSA)에 대해 수정되고, ㎖/분/1.73㎡로서 평균 크기의 사람과 비교하여 표현된다. 대부분의 성인이 1.7(1.6 내지 1.9)에 접근하는 BSA를 갖지만, 극도로 비만 또는 마른 환자는 그들의 실제 BSA에 대해 수정된 CCr을 가져야 한다:
Figure 112017058666126-pct00010
크레아티닌 클리어런스 측정의 정확성은 (심지어 수집이 완전할 때 조차) 제한되는데, 사구체 여과율(GFR)이 떨어짐에 따라, 크레아티닌 분비는 증가되고, 따라서 혈청 크레아티닌의 상승은 더 적어지기 때문이다. 따라서, 크레아티닌 배설은 여과된 부하보다 훨씬 더 크며, GFR의 잠재적으로 큰 과대평가(2배 차이만큼)를 초래한다. 그러나, 임상적 목적을 위해, 신기능이 안정한지 또는 더 악화되거나 또는 더 양호하게 되는지의 여부를 결정하는 것은 중요하다. 이는 종종 모니터링 혈청 크레아티닌 단독에 의해 결정된다. 크레아티닌 클리어런스와 같이, 혈청 크레아티닌은 ARF의 비정상 상태 병태에서 GFR의 정확한 반영이 아닐 것이다. 그렇더라도, 혈청 크레아티닌이 기준으로부터 변화하는 정도는 GFR에서의 변화를 반영할 것이다. 혈청 크레아티닌은 용이하게 그리고 손쉽게 측정되며, 신기능에 대해 특이적이다.
㎖/㎏/hr 기준으로 요배설량을 결정하는 목적을 위해, 시간 당 소변 수집 및 측정이 적절하다. 예를 들어, 누적 24시간 배설량만이 이용 가능하고, 환자 체중이 제공되지 않은 경우에, RIFLE 요배설량 기준의 약간의 변형이 기재되었다. 예를 들어, 문헌[Bagshaw et al., Nephrol . Dial. Transplant. 23: 1203-1210, 2008]은 평균 환자 체중이 70㎏라고 가정하고, 환자에게 다음에 기반한 RIFLE 분류를 부여한다: <35㎖/h(위험), <21㎖/h(손상) 또는 <4㎖/h(실패).
치료 요법의 선택
일단 진단을 얻는다면, 임상의는 진단과 양립 가능한 치료, 예컨대 신대체 요법의 개시, 신장을 손상시키는 것으로 알려진 화합물 전달의 회수, 신장 이식, 신장을 손상시키는 것으로 알려진 절차의 지연 또는 회피, 목표 지향적 요법의 개시 등을 용이하게 선택할 수 있다. 당업자는 본 명세서에 기재된 진단 방법에 관해 논의된 수많은 질환에 대한 적절한 치료를 인식할 것이다. 예를 들어, 문헌[Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999] 참조. 추가로, 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 예후적 정보를 제공하기 때문에, 본 발명의 마커는 치료 과정을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 개선 또는 악화된 예후 상태는 특정 치료가 효능이 있거나 또는 효능이 없다는 것을 나타낼 수 있다.
당업자는 본 발명이 목적을 수행하는 데 그리고, 언급된 결론 및 이점뿐만 아니라 그에 고유한 점을 얻는 데 상당히 적합하다는 것을 용이하게 인식한다. 본 명세서에 제공된 실시예는 바람직한 실시형태를 나타내며, 예시적이고, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
실시예 1: 조영제-유도 신장병증 수집
이 샘플 수집 연구의 목적은 혈관내 조영제를 수용하기 전에 그리고 후에 환자로부터의 혈장 및 소변 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 것이다. 요오드화된 조영제의 혈관내 투여를 수반하는 방사선/혈관 촬영 절차를 받은 대략 250명의 성인을 등록한다. 연구에 등록하기 위해, 각각의 환자는 다음의 포함 기준을 모두 충족하여야 하고, 제외 기준은 없어야 한다:
포함 기준
18세 이상의 남성 및 여성;
조영제의 혈관내 투여를 수반하는 방사선/혈관 촬영 절차(예컨대 CT 스캔 또는 관상동맥 중재술)을 받음;
조영제 투여 후 적어도 48시간 동안 입원할 것으로 예상됨.
연구 참여에 대한 서면 사전 동의서를 제공하고 모든 연구 절차를 준수할 수 있고, 기꺼이 함.
제외 기준
신장 이식 수용인;
조영제 절차 전에 급성으로 악화된 신기능;
이미 투석을 받고 있거나 (급성 또는 만성) 또는 등록시 투석에 대한 필요가 임박함;
조영제 투여 후 48시간 내에 추가적인 신장 발작에 대한 상당한 위험이 있는 조영제를 이용하는 중대한 수술 절차(예컨대 심장폐우회술을 수반) 또는 추가적인 영상화 절차를 받을 것으로 예상됨;
이전의 30일 이내에 실험 요법을 이용하는 중재 임상 연구에 참여;
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 간염 바이러스에 의한 감염을 인지.
첫 번째 조영제 투여 직전(및 임의의 사전 절차 수화 후에), EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(10㎖)을 각각의 환자로부터 수집한다. 이어서, 혈액 및 소변 샘플을 콘트라스트 인덱스(index contrast) 절차 동안 조영제의 마지막 투여 후에 4(±0.5), 8(±1), 24(±2) 48 (±2) 및 72(±2) 시간에 수집한다. 혈액은 직접적 정맥천자를 통해 또는 다른 이용 가능한 정맥 접근을 통해, 예컨대 존재하는 대퇴동정맥의 초, 중심정맥관, 말초 정맥주사선 또는 정맥피하주사를 통해 수집한다. 이들 연구 혈액 샘플은 임상 부위에서 혈장으로 처리하고, 냉동시키고 나서, 캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 애스튜트 메디컬 인코포레이티드(Astute Medical, Inc.)로 운송한다. 연구 소변 샘플은 애스튜트 메디컬 인코포레이티드 샘플은 냉동시키고 나서, 애스튜트 메디컬 인코포레이티드로 운송한다.
혈청 크레아티닌은 첫 번째 조영제 투여 직전에 (임의의 사전 절차 수화 후에) 그리고 조영제의 최종 투여 후 4(±0.5), 8(±1), 24(±2) 및 48(±2) ), 및 72(±2)시간(이상적으로는 연구 샘플을 얻음과 동시에) 해당 부위에서 평가한다. 추가로, 각각의 환자 상태는 추가적인 혈청 및 소변 크레아티닌 측정, 투석에 대한 필요, 입원 상태, 및 해로운 임상 결과(사망률을 포함)에 대해 30일 내내 평가한다.
조영제 투여 전에, 각각의 환자에게 다음의 평가에 기반하여 위험을 부여한다: 최대 혈압 < 80mmHg = 5점; 동맥내 풍선 펌프 = 5점; 울혈성 심부전(클래스 III 내지 IV 또는 폐부종의 이력) = 5점; 연령 >75세 = 4점; 헤마토크리트 수준 <남성에 대해 39%, <여성에 대해 35% = 3점; 당뇨병 = 3점; 조영제 용적 = 각각 100㎖에 대해 1점; 혈청 크레아티닌 수준 >1.5 g/dL = 4점 또는 추정 GFR 40 내지 60㎖/분/1.73㎡ = 2점, 20 내지 40㎖/분/1.73㎡ = 4점, < 20㎖/분/1.73㎡ = 6점. 부여된 위험은 다음과 같다: CIN 및 투석에 대한 위험: 5 이하 총점 = CIN의 위험 - 7.5%, 투석 위험 - 0.04%; 6 내지 10 총점 = CIN 위험 - 14%, 투석 위험 - 0.12%; 11 내지 16 총점 = CIN의 위험 - 26.1%, 투석 위험 - 1.09%; >16 총점 = CIN의 위험 - 57.3%, 투석 위험 - 12.8%.
실시예 2: 심장 수술 샘플 수집
샘플 수집 연구의 목적은 신장 기능을 잠재적으로 손상시키는 것으로 알려진 절차인 심혈관 수술을 받기 전 및 후에 환자로부터의 혈장 및 소변 샘플 및 임상 데이터를 수집하는 것이다. 이러한 수술을 받은 대략 900명의 성인을 등록한다. 연구에 등록하기 위해, 각각의 환자는 다음의 포함 기준을 모두 충족하여야 하고, 제외 기준은 없어야 한다:
포함 기준
18세 이상의 남성 및 여성;
심혈관 수술을 받음;
적어도 2의 신장 대체 위험 스코어에 대한 토론토/오타와 예측 위험 지표(Toronto/Ottawa Predictive Risk Index)(Wijeysundera et al., JAMA 297: 1801-9, 2007); 및
연구 참여에 대한 서면 사전 동의서를 제공하고 모든 연구 절차를 준수할 수 있고, 기꺼이 함.
제외 기준
임신 인지;
이전의 신장 이식;
등록전에 급성으로 악화된 신기능(예를 들어, RIFLE 기준의 임의의 범주);
이미 투석을 받고 있거나 (급성 또는 만성) 또는 등록시 투석에 대한 필요가 임박함;
다른 임상 연구에 현재 등록되어 있거나 또는 AKI에 대한 약물 주입 또는 치료적 개입을 수반하는 다른 심장 수술의 7일 이내에 다른 임상 연구에 등록될 것으로 예상됨;
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 간염 바이러스에 의한 감염을 인지.
첫 번째 절개 전 3시간 이내에(그리고 임의의 절차 전 수화 후에), EDTA 항응고 혈액 샘플(10㎖), 전혈(3㎖) 및 소변 샘플(35㎖)을 각각의 환자로부터 수집한다. 이어서, 혈액 및 소변 샘플을 절차 후 3(±0.5), 6(±0.5), 12(±1), 24(±2) 및 48(±2)시간에 수집한 다음, 대상체가 병원에 남아있다면 3 내지 7일 동안 매일 수집하였다. 혈액은 직접적 정맥천자를 통해 또는 다른 이용 가능한 정맥 접근을 통해, 예컨대 존재하는 대퇴동정맥의 초, 중심정맥관, 말초 정맥주사선 또는 정맥피하주사를 통해 수집한다. 이들 연구 혈액 샘플을 냉동시키고 나서, 애스튜트 메디컬 인코포레이티드로 운송한다. 연구 소변 샘플은 애스튜트 메디컬 인코포레이티드 샘플은 냉동시키고 나서, 애스튜트 메디컬 인코포레이티드로 운송한다.
실시예 3: 급성으로 병에 걸린 대상체 샘플 수집
이 연구의 목적은 급성으로 병에 걸린 환자로부터의 샘플을 수집하는 것이다. 적어도 48시간 동안 ICU일 것으로 예상되는 대략 900명의 성인을 등록할 것이다. 연구에 등록하기 위해, 각각의 환자는 다음의 포함 기준을 모두 충족하여야 하고, 제외 기준은 없어야 한다:
포함 기준
18세 이상의 남성 및 여성;
연구 집단 1: 다음 중 적어도 하나를 갖는 대략 300명의 환자:
쇼크(SBP < 90mmHg 및/또는 MAP > 60mmHg를 유지하기 위한 혈관수축제에 대한 필요 및/또는 적어도 40mmHg의 SBP에서의 보고된 하락); 및
패혈증;
연구 집단 2: 다음 중 적어도 하나를 갖는 대략 300명의 환자:
등록 24시간 내에 전산 처방 자동화 시스템(computerized physician order entry: CPOE)에서 IV 항생제가 처방됨;
등록 24시간 내의 조영제 노출;
급성 대상성 심부전과 함께 증가된 복압; 및
ICU 허용에 대한 주된 이유로서 중증의 외상 및 등록 후 48시간 동안 ICU에 입원할 가능성;
연구 집단 3: 대략 300명의 환자
급성 신손상에 대한 공지된 위험 인자(예를 들어, 패혈증, 저혈압/쇼크 (쇼크 = 심장수축 BP < 90 mmHg 및/또는 MAP > 60 mmHg을 유지하기 위한 혈관수축제 지원에 대한 필요 및/또는 SBP > 40 mmHg로 기록된 하락), 중증외상, 출혈, 또는 대수술)로 급성 진료 시설(ICU 또는 ED)을 통해 입원할 것으로 예상됨; 및/또는 등록 후 적어도 24시간 동안 ICU에 입원할 것으로 예상됨.
제외 기준
임신 인지;
일상화된 개체;
이전의 신장 이식;
등록전에 급성으로 악화된 신기능이 알려짐(예를 들어, RIFLE 기준의 임의의 범주);
등록 전 5일 내에(급성 또는 만성) 투석을 받거나 또는 등록 시 투석에 대한 필요가 임박함;
인간 면역결핍 바이러스(HIV) 또는 간염 바이러스에 의한 감염을 인지;
상기 제시한 포함 기준 SBP < 90 mmHg 만을 충족하며, 담당의사 또는 주요 검시자의 의견에서 쇼크가 없음.
사전 동의서를 제공한 후에, EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 각각의 환자로부터 수집한다. 이어서, 혈액 및 소변 샘플을 (적용 가능하다면) 조영제 투여 후 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에 ; 등록 후 12(± 1), 24(± 2), 및 48(± 2)시간에, 이후에 7일 내지 14일까지 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. 혈액은 직접적 정맥천자를 통해 또는 다른 이용 가능한 정맥 접근을 통해, 예컨대 존재하는 대퇴동정맥의 초, 중심정맥관, 말초 정맥주사선 또는 정맥피하주사를 통해 수집한다. 이들 연구 혈액 샘플은 임상 부위에서 혈장으로 처리하고, 냉동시키고 나서, 캘리포니아주 샌디에이고에 소재한 애스튜트 메디컬 인코포레이티드(Astute Medical, Inc.)로 운송한다. 연구 소변 샘플은 애스튜트 메디컬 인코포레이티드 샘플은 냉동시키고 나서, 애스튜트 메디컬 인코포레이티드로 운송한다.
실시예 4. 면역분석 형식
분석물을 표준 샌드위치 효소 면역분석 기법을 이용하여 측정한다. 분석물에 결합하는 제1 항체를 96웰 폴리스타이렌 마이크로플레이트의 웰에 고정한다. 분석물 표준 및 시험 샘플을 적절한 웰에 피펫팅하고 나서, 존재하는 임의의 분석물을 고정 항체에 의해 결합한다. 임의의 비결합 물질을 세척한 후에, 분석물에 결합된 겨자무과산화효소-컨쥬게이팅된 2차 항체를 웰에 첨가함으로써, 분석물 (존재한다면) 그리고 제1 항체와 샌드위치 복합체를 형성한다. 임의의 비결합 항체 효소 시약을 제거하기 위한 세척 후에, 테트라메틸벤지딘 및 과산화수소를 포함하는 기질 용액을 웰에 첨가한다. 샘플 내 존재하는 분석물의 양에 대한 비율로 색이 전개된다. 색 전개는 중단되며, 색의 강도를 540㎚ 또는 570㎚에서 측정한다. 분석물 표준으로부터 결정한 표준 곡선에 대한 비교에 의해 시험 샘플에 분석물 농도를 부여한다. 본 명세서에서 보고한 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 단위는 ng/㎖이다. 본 명세서에서 보고한 C-C 모티프 케모카인 14에 대한 단위는 ng/㎖이다. 본 명세서에서 보고한 가용성 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 단위는 ng/㎖이다.
실시예 5. 명확하게 건강한 공여자 및 만성 질환 환자 샘플
알려진 만성 또는 급성 질환이 없는 공여자("명확하게 건강한 공여자")로부터의 인간 소변 샘플을 두 판매회사(캘리포니아주 92590 테메쿨라 27625 커머셜 센터 드라이브에 소재한 골든 웨스트 바이올로지컬스 인코포레이티드(Golden West Biologicals, Inc.) 및 버지니아주 23454 버지니아 비치 퍼스트 콜로니얼 로드 915에 소재한 버지니아 메디컬 리서치 인코포레이티드( Virginia Medical Research, Inc.))로부터 구입하였다. 소변 샘플을 운송하고 나서, -20℃ 미만에서 냉동 저장한다. 판매회사는 성별, 인종(흑/백), 흡연 상태 미치 연령을 포함하는 개개 공여자에 대한 인구통계학적 정보를 공급하였다.
울혈성 심부전, 관상동맥질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환, 당뇨병 및 고혈압을 포함하는 다양한 만성 질환을 지니는 공여자("만성 질환 환자")로부터의 인간 소변 샘플을 버지니아주 23454 버지니아 비치 퍼스트 콜로니얼 로드 915에 소재한 버지니아 메디컬 리서치 인코포레이티드로부터 구입하였다. 소변 샘플을 운송하고 나서, -20℃ 미만에서 냉동 저장하였다. 판매회사는 연령, 성별, 인종(흑/백), 흡연 상태 및 알코올 사용, 신장, 체중, 만성 질환(들) 진단, 현재의 의약 및 이전의 수술과 함께 각각의 개개 공여자에 대한 증례 보고서를 제공하였다.
실시예 6. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 14의 사용: RIFLE I 및 F로부터 RIFLE 0으로의 회복
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 14를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수 가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
샘플 수집 후 12, 24, 48 또는 72시간에 또는 샘플 수집 후 7시간 내에 아무때나 시작해서 기간 동안 혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "회복" 및 "비회복" 집단을 나타내는 것을 정한다. "회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0)인 해당 환자를 나타낸다. "비회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 손상 위험(R), 손상(I) 또는 부전(F)인 해당 환자를 나타낸다. 환자가 사망하였거나 또는 등록 9일 내에 신대체 요법(RRT) 중이라면, 환자는 "비회복"으로 고려된다.
"회복" 및 "비회복" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 6.1: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC).
Figure 112017058666126-pct00011
Figure 112017058666126-pct00012
표 6.2: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC).
Figure 112017058666126-pct00013
Figure 112017058666126-pct00014
표 6.3: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC).
Figure 112017058666126-pct00015
Figure 112017058666126-pct00016
표 6.4: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC).
Figure 112017058666126-pct00017
Figure 112017058666126-pct00018
표 6.5: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC).
Figure 112017058666126-pct00019
Figure 112017058666126-pct00020
표 6.6: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00021
Figure 112017058666126-pct00022
표 6.7: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00023
Figure 112017058666126-pct00024
표 6.8: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00025
Figure 112017058666126-pct00026
표 6.9: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00027
Figure 112017058666126-pct00028
표 6.10: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00029
Figure 112017058666126-pct00030
실시예 7. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 14의 사용: RIFLE I 및 F로부터 RIFLE 0 및 R로의 회복
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후 (적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 14를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
샘플 수집 후 12, 24, 48 또는 72시간에 또는 샘플 수집 후 7시간 내에 아무때나 시작해서 기간 동안 혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "회복" 및 "비회복" 집단을 나타내는 것을 정한다. "회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0) 또는 손상 위험(R)인 해당 환자를 나타낸다. "비회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 손상(I) 또는 부전(F)인 해당 환자를 나타낸다. 환자가 사망하였거나 또는 등록 9일 내에 신대체 요법(RRT) 중이라면, 환자는 "비회복"으로 고려된다.
"회복" 및 "비회복" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 7.1: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00031
Figure 112017058666126-pct00032
표 7.2: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00033
Figure 112017058666126-pct00034
표 7.3: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00035
Figure 112017058666126-pct00036
표 7.4: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00037
Figure 112017058666126-pct00038
표 7.5: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00039
Figure 112017058666126-pct00040
표 7.6: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00041
Figure 112017058666126-pct00042
표 7.7: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00043
Figure 112017058666126-pct00044
표 7.8: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00045
Figure 112017058666126-pct00046
표 7.9: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00047
Figure 112017058666126-pct00048
표 7.10: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00049
Figure 112017058666126-pct00050
실시예 8. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 16의 사용: RIFLE I 및 F로부터 RIFLE 0으로의 회복
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 16을 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
샘플 수집 후 12, 24, 48 또는 72시간에 또는 샘플 수집 후 7시간 내에 아무때나 시작해서 기간 동안 혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "회복" 및 "비회복" 집단을 나타내는 것을 정한다. "회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0)인 해당 환자를 나타낸다. "비회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 손상 위험(R), 손상(I) 또는 부전(F)인 해당 환자를 나타낸다. 환자가 사망하였거나 또는 등록 9일 내에 신대체 요법(RRT) 중이라면, 환자는 "비회복"으로 고려된다.
"회복" 및 "비회복" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 8.1: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00051
Figure 112017058666126-pct00052
표 8.2: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00053
Figure 112017058666126-pct00054
표 8.3: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00055
Figure 112017058666126-pct00056
표 8.4: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00057
Figure 112017058666126-pct00058
표 8.5: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00059
Figure 112017058666126-pct00060
표 8.6: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00061
Figure 112017058666126-pct00062
표 8.7: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00063
Figure 112017058666126-pct00064
표 8.8: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00065
Figure 112017058666126-pct00066
표 8.9: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00067
Figure 112017058666126-pct00068
표 8.10: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00069
Figure 112017058666126-pct00070
실시예 9. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 16의 사용: RIFLE I 및 F로부터 RIFLE 0 및 R로의 회복
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 16을 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
샘플 수집 후 12, 24, 48 또는 72시간에 또는 샘플 수집 후 7시간 내에 아무때나 시작해서 기간 동안 혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "회복" 및 "비회복" 집단을 나타내는 것을 정한다. "회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0) 또는 손상 위험(R)인 해당 환자를 나타낸다. "비회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 손상(I) 또는 부전(F)인 해당 환자를 나타낸다. 환자가 사망하였거나 또는 등록 9일 내에 신대체 요법(RRT) 중이라면, 환자는 "비회복"으로 고려된다.
"회복" 및 "비회복" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 9.1: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00071
Figure 112017058666126-pct00072
표 9.2: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00073
Figure 112017058666126-pct00074
표 9.3: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00075
Figure 112017058666126-pct00076
표 9.4: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00077
Figure 112017058666126-pct00078
표 9.5: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00079
Figure 112017058666126-pct00080
표 9.6: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00081
Figure 112017058666126-pct00082
표 9.7: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00083
Figure 112017058666126-pct00084
표 9.8: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00085
Figure 112017058666126-pct00086
표 9.9: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00087
Figure 112017058666126-pct00088
표 9.10: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00089
Figure 112017058666126-pct00090
실시예 10. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 타이로신 -단백질 키나제 수용체 UFO의 사용: RIFLE I 및 F로부터 RIFLE 0으로의 회복
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
샘플 수집 후 12, 24, 48 또는 72시간에 또는 샘플 수집 후 7시간 내에 아무때나 시작해서 기간 동안 혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "회복" 및 "비회복" 집단을 나타내는 것을 정한다. "회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0)인 해당 환자를 나타낸다. "비회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 손상 위험(R), 손상(I) 또는 부전(F)인 해당 환자를 나타낸다. 환자가 사망하였거나 또는 등록 9일 내에 신대체 요법(RRT) 중이라면, 환자는 "비회복"으로 고려된다.
"회복" 및 "비회복" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 10.1: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00091
Figure 112017058666126-pct00092
표 10.2: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00093
Figure 112017058666126-pct00094
표 10.3: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00095
Figure 112017058666126-pct00096
표 10.4: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00097
Figure 112017058666126-pct00098
표 10.5: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00099
Figure 112017058666126-pct00100
표 10.6: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00101
Figure 112017058666126-pct00102
표 10.7: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00103
Figure 112017058666126-pct00104
표 10.8: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00105
Figure 112017058666126-pct00106
표 10.9: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00107
Figure 112017058666126-pct00108
표 10.10: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00109
Figure 112017058666126-pct00110
실시예 11. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 타이로신 -단백질 키나제 수용체 UFO의 사용: RIFLE I 및 F로부터 RIFLE 0 및 R로의 회복
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
샘플 수집 후 12, 24, 48 또는 72시간에 또는 샘플 수집 후 7시간 내에 아무때나 시작해서 기간 동안 혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "회복" 및 "비회복" 집단을 나타내는 것을 정한다. "회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0) 또는 손상 위험(R)인 해당 환자를 나타낸다. "비회복된"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최대 RIFLE 단계가 손상(I) 또는 부전(F)인 해당 환자를 나타낸다. 환자가 사망하였거나 또는 등록 9일 내에 신대체 요법(RRT) 중이라면, 환자는 "비회복"으로 고려된다.
"회복" 및 "비회복" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 11.1: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00111
Figure 112017058666126-pct00112
표 11.2: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00113
Figure 112017058666126-pct00114
표 11.3: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00115
Figure 112017058666126-pct00116
표 11.4: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00117
Figure 112017058666126-pct00118
표 11.5: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00119
Figure 112017058666126-pct00120
표 11.6: 샘플 수집 후 12시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00121
Figure 112017058666126-pct00122
표 11.7: 샘플 수집 후 24시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00123
Figure 112017058666126-pct00124
표 11.8: 샘플 수집 후 48시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00125
Figure 112017058666126-pct00126
표 11.9: 샘플 수집 후 72시간에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00127
Figure 112017058666126-pct00128
표 11.10: 샘플 수집 후 7일 내에 회복을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "회복" 및 "비회복" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00129
Figure 112017058666126-pct00130
실시예 12. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 14의 사용: RIFLE F에서 지속
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 14를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "지속" 및 "비지속" 집단을 나타내는 것을 정한다. "지속"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 부전(F)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. "비지속"은 부전(F) 시 지속이 아니고, 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0), 손상 위험(R), 또는 손상(I)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. 환자가 부전(F) 후에 사망하거나 또는 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간의 임의의 시간에 신대체 요법(RRT)에 놓인다면, 환자는 "지속"으로 고려된다.
"지속" 및 "비지속" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 12.1: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00131
Figure 112017058666126-pct00132
표 12.2: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00133
Figure 112017058666126-pct00134
표 12.3: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00135
Figure 112017058666126-pct00136
표 12.4: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00137
Figure 112017058666126-pct00138
표 12.5: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00139
Figure 112017058666126-pct00140
표 12.6: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00141
Figure 112017058666126-pct00142
표 12.7: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00143
Figure 112017058666126-pct00144
표 12.8: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00145
Figure 112017058666126-pct00146
표 12.9: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00147
Figure 112017058666126-pct00148
표 12.10: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00149
Figure 112017058666126-pct00150
실시예 13. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 14의 사용: RIFLE I 또는 F에서 지속
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 14를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "지속" 및 "비지속" 집단을 나타내는 것을 정한다. "지속"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 손상(I) 또는 부전(F)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. "비지속"은 손상(I) 또는 부전(F) 시 지속이 아니고, 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0) 또는 손상 위험(R)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. 환자가 손상(I) 또는 부전(F) 후에 사망하거나 또는 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간의 임의의 시간에 신대체 요법(RRT)에 놓인다면, 환자는 "지속"으로 고려된다.
"지속" 및 "비지속" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 13.1: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00151
Figure 112017058666126-pct00152
표 13.2: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00153
Figure 112017058666126-pct00154
표 13.3: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00155
Figure 112017058666126-pct00156
표 13.4: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00157
Figure 112017058666126-pct00158
표 13.5: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00159
Figure 112017058666126-pct00160
표 13.6: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00161
Figure 112017058666126-pct00162
표 13.7: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00163
Figure 112017058666126-pct00164
표 13.8: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00165
Figure 112017058666126-pct00166
표 13.9: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00167
Figure 112017058666126-pct00168
표 13.10: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00169
Figure 112017058666126-pct00170
실시예 14. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 16의 사용: RIFLE F에서 지속
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 16을 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "지속" 및 "비지속" 집단을 나타내는 것을 정한다. "지속"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 부전(F)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. "비지속"은 부전(F) 시 지속이 아니고, 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0), 손상 위험(R), 또는 손상(I)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. 환자가 부전(F) 후에 사망하거나 또는 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간의 임의의 시간에 신대체 요법(RRT)에 놓인다면, 환자는 "지속"으로 고려된다.
"지속" 및 "비지속" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 14.1: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00171
Figure 112017058666126-pct00172
표 14.2: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00173
Figure 112017058666126-pct00174
표 14.3: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00175
Figure 112017058666126-pct00176
표 14.4: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00177
Figure 112017058666126-pct00178
표 14.5: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00179
Figure 112017058666126-pct00180
표 14.6: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00181
Figure 112017058666126-pct00182
표 14.7: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00183
Figure 112017058666126-pct00184
표 14.8: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00185
Figure 112017058666126-pct00186
표 14.9: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00187
Figure 112017058666126-pct00188
표 14.10: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00189
Figure 112017058666126-pct00190
실시예 15. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 C-C 모티프 케모카인 16의 사용: RIFLE I 또는 F에서 지속
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 16을 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "지속" 및 "비지속" 집단을 나타내는 것을 정한다. "지속"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 손상(I) 또는 부전(F)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. "비지속"은 손상(I) 또는 부전(F) 시 지속이 아니고, 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0) 또는 손상 위험(R)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. 환자가 손상(I) 또는 부전(F) 후에 사망하거나 또는 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간의 임의의 시간에 신대체 요법(RRT)에 놓인다면, 환자는 "지속"으로 고려된다.
"지속" 및 "비지속" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 15.1: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00191
Figure 112017058666126-pct00192
표 15.2: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00193
Figure 112017058666126-pct00194
표 15.3: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00195
Figure 112017058666126-pct00196
표 15.4: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00197
Figure 112017058666126-pct00198
표 15.5: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00199
Figure 112017058666126-pct00200
표 15.6: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00201
Figure 112017058666126-pct00202
표 15.7: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00203
Figure 112017058666126-pct00204
표 15.8: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00205
Figure 112017058666126-pct00206
표 15.9: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00207
Figure 112017058666126-pct00208
표 15.10: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00209
Figure 112017058666126-pct00210
실시예 16. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 타이로신 -단백질 키나제 수용체 UFO의 사용: RIFLE F에서 지속
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "지속" 및 "비지속" 집단을 나타내는 것을 정한다. "지속"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 부전(F)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. "비지속"은 부전(F) 시 지속이 아니고, 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0), 손상 위험(R), 또는 손상(I)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. 환자가 부전(F) 후에 사망하거나 또는 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간의 임의의 시간에 신대체 요법(RRT)에 놓인다면, 환자는 "지속"으로 고려된다.
"지속" 및 "비지속" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 16.1: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00211
Figure 112017058666126-pct00212
표 16.2: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00213
Figure 112017058666126-pct00214
표 16.3: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00215
Figure 112017058666126-pct00216
표 16.4: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00217
Figure 112017058666126-pct00218
표 16.5: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00219
Figure 112017058666126-pct00220
표 16.6: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00221
Figure 112017058666126-pct00222
표 16.7: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00223
Figure 112017058666126-pct00224
표 16.8: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00225
Figure 112017058666126-pct00226
표 16.9: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00227
Figure 112017058666126-pct00228
표 16.10: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00229
Figure 112017058666126-pct00230
실시예 17. ICU에 입원한 환자에서 신장 상태를 평가하기 위한 타이로신 -단백질 키나제 수용체 UFO의 사용: RIFLE I 또는 F에서 지속
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(25 내지 30㎖)을 조영제 투여 후(적용 가능하다면) 등록 시, 4(± 0.5) 및 8(± 1)시간에; 등록 후 12(± 1), 24(± 2) 및 48(± 2)시간에, 이후에 7 내지 14일까지 각각의 환자로부터 매일 수집한 한편, 대상체는 입원한다. 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO를 가장 일찍 수집한 샘플로부터 측정한 한편, 환자는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 RIFLE I 또는 F였다.
혈청 크레아티닌, 요배설량, 또는 혈청 크레아티닌과 요배설량 둘 다에 기반한 RIFLE 기준에 의해 신장 상태를 평가한다. 2개의 코호트는 "지속" 및 "비지속" 집단을 나타내는 것을 정한다. "지속"은 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 손상(I) 또는 부전(F)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. "비지속"은 손상(I) 또는 부전(F) 시 지속이 아니고, 24, 48 또는 72시간의 기간 동안 최소 RIFLE 단계가 비손상(RIFLE 0) 또는 손상 위험(R)이며, 지속 기간이 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간에 샘플 수집 시간으로부터 시작할 수 있는, 해당 환자를 나타낸다. 환자가 손상(I) 또는 부전(F) 후에 사망하거나 또는 샘플 수집 후 24, 48, 72, 96 또는 168시간의 임의의 시간에 신대체 요법(RRT)에 놓인다면, 환자는 "지속"으로 고려된다.
"지속" 및 "비지속" 코호트를 구별하는 능력은 수신자 조작 특성(ROC) 분석을 이용하여 결정한다.
표 17.1: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00231
Figure 112017058666126-pct00232
표 17.2: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00233
Figure 112017058666126-pct00234
표 17.3: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00235
Figure 112017058666126-pct00236
표 17.4: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00237
Figure 112017058666126-pct00238
표 17.5: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 소변 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00239
Figure 112017058666126-pct00240
표 17.6: 샘플 수집 후 24시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00241
Figure 112017058666126-pct00242
표 17.7: 샘플 수집 후 48시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00243
Figure 112017058666126-pct00244
표 17.8: 샘플 수집 후 72시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00245
Figure 112017058666126-pct00246
표 17.9: 샘플 수집 후 96시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00247
Figure 112017058666126-pct00248
표 17.10: 샘플 수집 후 168시간 내에 지속을 시작하고, 신장 상태를 혈청 크레아티닌(sCr) 단독, 요배설량(UO) 단독 또는 혈청 크레아티닌 또는 요배설량 RIFLE 기준에 의해 평가하는 "지속" 및 "비지속" 코호트에 대한 EDTA 샘플에서의 마커 수준과 ROC 곡선하면적(AUC)의 비교.
Figure 112017058666126-pct00249
Figure 112017058666126-pct00250
실시예 18. ICU 환자에서의 AKI 바이오마커
중환자실(ICU)로부터의 환자를 다음의 연구에 등록한다. 각각의 환자를 RIFLE 기준에 의해 결정한 바와 같이 등록 7일 내에 도달된 최대 단계에 따라 비손상(0), 손상 위험(R), 손상(I) 및 부전(F)으로서 신장 상태를 분류한다. EDTA 항-응고 혈액 샘플(10㎖) 및 소변 샘플(50㎖)을 등록 시, 등록 후 12(± 1), 24(± 2), 36(± 2), 48(± 2), 60(± 2), 72(± 2) 및 84(± 2)시간에, 그리고 이후에 7일까지 매일 각각의 환자로부터 수집한 한편, 대상체는 입원한다. C-C 모티프 케모카인 14, C-C 모티프 케모카인 16 및 타이로신-단백질 키나제 수용체 UFO는 소변 샘플 중에서 상업적으로 입수 가능한 분석 시약 및 수집한 혈액 샘플의 혈장 성분을 이용하여 표준 면역분석 방법에 의해 측정한다.
2개의 코호트를 "질환" 집단과 "정상" 집단을 나타내도록 정한다. 이들 용어는 편리함을 위해 하용하지만, "질환" 및 "정상"은 비교를 위해 단순히 2개의 코호트를 나타낸다(RIFLE 0 대 RIFLE R, I 및 F; RIFLE 0 대 RIFLE R; RIFLE 0 및 R 대 RIFLE I 및 F 등으로 나타냄). "이전의 최대 병기"라는 시간은 샘플을 수집한 시간을 나타낸다. 특정 환자가 해당 코호트에 대해 정해진 바와 같은 가장 낮은 병기에 도달되는 시간에 비해 샘플이 수집되는 시간이 +/- 12시간인 3개의 그룹으로 저장된다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 2개의 코호트로서 0 대 R, I, F를 사용하는 "24시간 전"은 R기(또는 샘플이 R에 있지 않다면 I, 또는 샘플이 R 또는 I에 있지 않다면 F)에 도달되기 전의 24시간(+/- 12시간)을 의미한다
수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 각각의 바이오마커에 대해 생성하고, ROC 곡선하면적(AUC)을 결정한다. 코호트 2의 환자를 또한 혈청 크레아티닌 측정(sCr)에 기반하거나, 요배설량(UO)에 기반하거나 또는 혈청 크레아티닌 측정 또는 요배설량 중 하나에 기반하여 코호트 2에 대한 근거에 따라 분리한다. 상기 논의한 동일한 실시예를 이용하여(0 대 R, I, F), 혈청 크레아티닌 측정 단독에 기반하여 R기, I기 또는 F기로 판명된 해당 환자에 대해, 0기 코호트는 요배설량에 기반하여 R기, I기 또는 F기로 판명된 환자를 포함할 수 있고; 요배설량 단독에 기반하여 R기, I기 또는 F기로 판명된 해당 환자에 대해, 0기 코호트는 혈청 크레아티닌 측정에 기반하여 R기, I기 또는 F기로 판명된 환자를 포함할 수 있고; 혈청 크레아티닌 측정 또는 요배설량에 기반하여 R기, I기 또는 F기로 판명된 해당 환자에 대해, 0기 코호트는 혈청 크레아티닌 측정과 요배설량 둘 다에 대해 0기의 환자만을 포함한다. 또한, 혈청 크레아티닌 측정 또는 요배설량에 기반하여 판명된 환자에 대한 데이터에서, 가장 중증의 RIFLE 단계를 수득한 판명 방법을 사용한다.
코호트 1을 코호트 2와 구별하는 능력을 ROC 분석을 이용하여 결정한다. SE는 AUC의 표준 오차이고, n은 샘플 또는 개개 환자의 수이다("pts"로 표시함). 표준 오차를 문헌[Hanley, J. A., and McNeil, B.J., The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology (1982) 143: 29-36]에 기재된 바와 같이 계산하고; p값을 양측 Z-검정을 이용하여 계산한다. AUC < 0.5는 비교를 위한 음성 진행 마커를 나타내며, AUC > 0.5는 비교를 위한 양성 진행 마커이다.
다양한 바이오마커 역치(또는 "컷오프") 농도를 선택하고, 코호트 1과 코호트 2를 구별하기 위한 관련된 민감도 및 특이성을 결정한다. OR은 특정 컷오프 농도에 대해 계산한 오즈비이고, 95% CI는 오즈비에 대한 신뢰구간이다.
표 18.1: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 마커 수준과 코호트 2에서 R기, I기 또는 F기에 도달되기 전에 0, 24시간 및 48시간에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00251
Figure 112017058666126-pct00252
표 18.2: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 또는 R기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 마커 수준과 코호트 2에서 I기 또는 F기에 도달되기 전에 0, 24시간 및 48시간에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00253
Figure 112017058666126-pct00254
표 18.3: 코호트 1로부터 R기에 도달하고 12시간 내에 수집한 소변 샘플(RIFLE R기에 도달하였지만 그 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 그리고 코호트 2로부터(RIFLE I기 또는 F기에 도달한 환자) R기에 도달하고 12시간 내에 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00255
표 18.4: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 최대 마커 수준과 코호트 2에서 F기에 도달되기 전에 등록과 0, 24시간 및 48시간 사이에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 최대값의 비교.
Figure 112017058666126-pct00256
Figure 112017058666126-pct00257
표 18.5: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 마커 수준과 코호트 2에서 R기, I기 또는 F기에 도달되기 전에 0, 24시간 및 48시간에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00258
Figure 112017058666126-pct00259
표 18.6: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 또는 R기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 마커 수준과 코호트 2에서 I기 또는 F기에 도달되기 전에 0, 24시간 및 48시간에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00260
Figure 112017058666126-pct00261
표 18.7: 코호트 1로부터 R기에 도달하고 12시간 내에 수집한 소변 샘플(RIFLE R기에 도달하였지만 그 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 그리고 코호트 2로부터(RIFLE I기 또는 F기에 도달한 환자) R기에 도달하고 12시간 내에 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00262
표 18.8: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 최대 마커 수준과 코호트 2에서 F기에 도달되기 전에 등록과 0, 24시간 및 48시간 사이에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 최대값의 비교.
Figure 112017058666126-pct00263
Figure 112017058666126-pct00264
표 18.9: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 마커 수준과 코호트 2에서 R기, I기 또는 F기에 도달되기 전에 0, 24시간 및 48시간에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00265
Figure 112017058666126-pct00266
표 18.10: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 또는 R기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 마커 수준과 코호트 2에서 I기 또는 F기에 도달되기 전에 0, 24시간 및 48시간에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00267
Figure 112017058666126-pct00268
표 18.11: 코호트 1로부터 R기에 도달하고 12시간 내에 수집한 소변 샘플(RIFLE R기에 도달하였지만 그 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 그리고 코호트 2로부터(RIFLE I기 또는 F기에 도달한 환자) R기에 도달하고 12시간 내에 수집한 소변 샘플에서의 마커 수준의 비교.
Figure 112017058666126-pct00269
표 18.12: 코호트 1에서 수집한 소변 샘플(RIFLE 0기 이상으로 진행되지 않은 환자)에서의 최대 마커 수준과 코호트 2에서 F기에 도달되기 전에 등록과 0, 24시간 및 48시간 사이에 대상체로부터 수집한 소변 샘플에서의 최대값의 비교.
Figure 112017058666126-pct00270
Figure 112017058666126-pct00271
본 발명은 그것을 제조 사용하기 위해 당업자에게 충분히 상세하게 기재 및 예시되었지만, 다양한 대안, 변형 및 개선이 본 발명의 정신 및 범주로부터 벗어나는 일 없이 명확하여야 한다. 본 명세서에 제공된 실시예는 바람직한 실시형태를 나타내며, 예시적이고, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다. 이의 변형 및 다른 용도는 당업자에게 일어날 것이다. 이들 변형은 본 발명의 정신 내에 포함되고, 청구범위의 범주에 의해 정해진다.
다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범주 및 정신으로부터 벗어나는 일 없이 본 명세서에 개시된 본 발명에 의해 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 용이하게 명확할 것이다.
본 명세서에 언급된 모든 특허 및 간행물은 본 발명이 속하는 기술의 당업자의 수준을 나타낸다. 모든 특허 및 간행물은 각각의 개개 간행물이 구체적이고 개별적으로 참고로 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 예시적으로 기재된 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들이 없을 때 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본 명세서의 각각의 예에서, 임의의 용어 "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "이루어진"은 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 사용된 용어 및 표현은 설명에 대해 사용되며, 제한이 아니고, 이러한 용어 및 표현의 사용에서 나타내고 기재된 특징 또는 이의 부분의 임의의 동등물을 제외하려는 의도는 아니지만, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범주 내에서 가능하다는 것이 인식된다. 따라서, 본 발명은 바람직한 실시형태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되지만, 개시된 본 발명의 개념의 변형 및 변화는 당업자에게 의존할 것이고, 이러한 변형 및 변화는 첨부되는 청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다는 것이 이해되어야 한다.
다른 실시형태는 다음의 청구범위 내에 제시된다.
SEQUENCE LISTING <110> ASTUTE MEDICAL, INC. <120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL INJURY AND RENAL FAILURE <130> WO/2016/064877 <140> PCT/US2015/056462 <141> 2015-10-20 <150> US 62/066,310 <151> 2014-10-20 <150> US 62/066,313 <151> 2014-10-20 <150> US 62/066,316 <151> 2014-10-20 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> C-C motif chemokine 16 precursor <400> 1 Met Lys Val Ser Glu Ala Ala Leu Ser Leu Leu Val Leu Ile Leu Ile 1 5 10 15 Ile Thr Ser Ala Ser Arg Ser Gln Pro Lys Val Pro Glu Trp Val Asn 20 25 30 Thr Pro Ser Thr Cys Cys Leu Lys Tyr Tyr Glu Lys Val Leu Pro Arg 35 40 45 Arg Leu Val Val Gly Tyr Arg Lys Ala Leu Asn Cys His Leu Pro Ala 50 55 60 Ile Ile Phe Val Thr Lys Arg Asn Arg Glu Val Cys Thr Asn Pro Asn 65 70 75 80 Asp Asp Trp Val Gln Glu Tyr Ile Lys Asp Pro Asn Leu Pro Leu Leu 85 90 95 Pro Thr Arg Asn Leu Ser Thr Val Lys Ile Ile Thr Ala Lys Asn Gly 100 105 110 Gln Pro Gln Leu Leu Asn Ser Gln 115 120 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Domain in C-C motif chemokine 14 <400> 2 Gln Thr Gly Gly Lys Pro Lys Val Val Lys Ile Gln Leu Lys Leu Val 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 93 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> C-C motif chemokine 14 precursor <400> 3 Met Lys Ile Ser Val Ala Ala Ile Pro Phe Phe Leu Leu Ile Thr Ile 1 5 10 15 Ala Leu Gly Thr Lys Thr Glu Ser Ser Ser Arg Gly Pro Tyr His Pro 20 25 30 Ser Glu Cys Cys Phe Thr Tyr Thr Thr Tyr Lys Ile Pro Arg Gln Arg 35 40 45 Ile Met Asp Tyr Tyr Glu Thr Asn Ser Gln Cys Ser Lys Pro Gly Ile 50 55 60 Val Phe Ile Thr Lys Arg Gly His Ser Val Cys Thr Asn Pro Ser Asp 65 70 75 80 Lys Trp Val Gln Asp Tyr Ile Lys Asp Met Lys Glu Asn 85 90 <210> 4 <211> 894 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <223> Tyrosine protein kinase receptor UFO precursor <400> 4 Met Ala Trp Arg Cys Pro Arg Met Gly Arg Val Pro Leu Ala Trp Cys 1 5 10 15 Leu Ala Leu Cys Gly Trp Ala Cys Met Ala Pro Arg Gly Thr Gln Ala 20 25 30 Glu Glu Ser Pro Phe Val Gly Asn Pro Gly Asn Ile Thr Gly Ala Arg 35 40 45 Gly Leu Thr Gly Thr Leu Arg Cys Gln Leu Gln Val Gln Gly Glu Pro 50 55 60 Pro Glu Val His Trp Leu Arg Asp Gly Gln Ile Leu Glu Leu Ala Asp 65 70 75 80 Ser Thr Gln Thr Gln Val Pro Leu Gly Glu Asp Glu Gln Asp Asp Trp 85 90 95 Ile Val Val Ser Gln Leu Arg Ile Thr Ser Leu Gln Leu Ser Asp Thr 100 105 110 Gly Gln Tyr Gln Cys Leu Val Phe Leu Gly His Gln Thr Phe Val Ser 115 120 125 Gln Pro Gly Tyr Val Gly Leu Glu Gly Leu Pro Tyr Phe Leu Glu Glu 130 135 140 Pro Glu Asp Arg Thr Val Ala Ala Asn Thr Pro Phe Asn Leu Ser Cys 145 150 155 160 Gln Ala Gln Gly Pro Pro Glu Pro Val Asp Leu Leu Trp Leu Gln Asp 165 170 175 Ala Val Pro Leu Ala Thr Ala Pro Gly His Gly Pro Gln Arg Ser Leu 180 185 190 His Val Pro Gly Leu Asn Lys Thr Ser Ser Phe Ser Cys Glu Ala His 195 200 205 Asn Ala Lys Gly Val Thr Thr Ser Arg Thr Ala Thr Ile Thr Val Leu 210 215 220 Pro Gln Gln Pro Arg Asn Leu His Leu Val Ser Arg Gln Pro Thr Glu 225 230 235 240 Leu Glu Val Ala Trp Thr Pro Gly Leu Ser Gly Ile Tyr Pro Leu Thr 245 250 255 His Cys Thr Leu Gln Ala Val Leu Ser Asn Asp Gly Met Gly Ile Gln 260 265 270 Ala Gly Glu Pro Asp Pro Pro Glu Glu Pro Leu Thr Ser Gln Ala Ser 275 280 285 Val Pro Pro His Gln Leu Arg Leu Gly Ser Leu His Pro His Thr Pro 290 295 300 Tyr His Ile Arg Val Ala Cys Thr Ser Ser Gln Gly Pro Ser Ser Trp 305 310 315 320 Thr His Trp Leu Pro Val Glu Thr Pro Glu Gly Val Pro Leu Gly Pro 325 330 335 Pro Glu Asn Ile Ser Ala Thr Arg Asn Gly Ser Gln Ala Phe Val His 340 345 350 Trp Gln Glu Pro Arg Ala Pro Leu Gln Gly Thr Leu Leu Gly Tyr Arg 355 360 365 Leu Ala Tyr Gln Gly Gln Asp Thr Pro Glu Val Leu Met Asp Ile Gly 370 375 380 Leu Arg Gln Glu Val Thr Leu Glu Leu Gln Gly Asp Gly Ser Val Ser 385 390 395 400 Asn Leu Thr Val Cys Val Ala Ala Tyr Thr Ala Ala Gly Asp Gly Pro 405 410 415 Trp Ser Leu Pro Val Pro Leu Glu Ala Trp Arg Pro Gly Gln Ala Gln 420 425 430 Pro Val His Gln Leu Val Lys Glu Pro Ser Thr Pro Ala Phe Ser Trp 435 440 445 Pro Trp Trp Tyr Val Leu Leu Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Cys Val 450 455 460 Leu Ile Leu Ala Leu Phe Leu Val His Arg Arg Lys Lys Glu Thr Arg 465 470 475 480 Tyr Gly Glu Val Phe Glu Pro Thr Val Glu Arg Gly Glu Leu Val Val 485 490 495 Arg Tyr Arg Val Arg Lys Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Thr Glu Ala Thr 500 505 510 Leu Asn Ser Leu Gly Ile Ser Glu Glu Leu Lys Glu Lys Leu Arg Asp 515 520 525 Val Met Val Asp Arg His Lys Val Ala Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu 530 535 540 Gly Glu Phe Gly Ala Val Met Glu Gly Gln Leu Asn Gln Asp Asp Ser 545 550 555 560 Ile Leu Lys Val Ala Val Lys Thr Met Lys Ile Ala Ile Cys Thr Arg 565 570 575 Ser Glu Leu Glu Asp Phe Leu Ser Glu Ala Val Cys Met Lys Glu Phe 580 585 590 Asp His Pro Asn Val Met Arg Leu Ile Gly Val Cys Phe Gln Gly Ser 595 600 605 Glu Arg Glu Ser Phe Pro Ala Pro Val Val Ile Leu Pro Phe Met Lys 610 615 620 His Gly Asp Leu His Ser Phe Leu Leu Tyr Ser Arg Leu Gly Asp Gln 625 630 635 640 Pro Val Tyr Leu Pro Thr Gln Met Leu Val Lys Phe Met Ala Asp Ile 645 650 655 Ala Ser Gly Met Glu Tyr Leu Ser Thr Lys Arg Phe Ile His Arg Asp 660 665 670 Leu Ala Ala Arg Asn Cys Met Leu Asn Glu Asn Met Ser Val Cys Val 675 680 685 Ala Asp Phe Gly Leu Ser Lys Lys Ile Tyr Asn Gly Asp Tyr Tyr Arg 690 695 700 Gln Gly Arg Ile Ala Lys Met Pro Val Lys Trp Ile Ala Ile Glu Ser 705 710 715 720 Leu Ala Asp Arg Val Tyr Thr Ser Lys Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly 725 730 735 Val Thr Met Trp Glu Ile Ala Thr Arg Gly Gln Thr Pro Tyr Pro Gly 740 745 750 Val Glu Asn Ser Glu Ile Tyr Asp Tyr Leu Arg Gln Gly Asn Arg Leu 755 760 765 Lys Gln Pro Ala Asp Cys Leu Asp Gly Leu Tyr Ala Leu Met Ser Arg 770 775 780 Cys Trp Glu Leu Asn Pro Gln Asp Arg Pro Ser Phe Thr Glu Leu Arg 785 790 795 800 Glu Asp Leu Glu Asn Thr Leu Lys Ala Leu Pro Pro Ala Gln Glu Pro 805 810 815 Asp Glu Ile Leu Tyr Val Asn Met Asp Glu Gly Gly Gly Tyr Pro Glu 820 825 830 Pro Pro Gly Ala Ala Gly Gly Ala Asp Pro Pro Thr Gln Pro Asp Pro 835 840 845 Lys Asp Ser Cys Ser Cys Leu Thr Ala Ala Glu Val His Pro Ala Gly 850 855 860 Arg Tyr Val Leu Cys Pro Ser Thr Thr Pro Ser Pro Ala Gln Pro Ala 865 870 875 880 Asp Arg Gly Ser Pro Ala Ala Pro Gly Gln Glu Asp Gly Ala 885 890

Claims (111)

  1. 대상체의 신장 상태를 평가하는데 유용한 정보를 제공하는 방법으로서,
    대상체로부터 얻어진 체액 샘플에 대해서 C-C 모티프 케모카인 14를 검출하도록 구성된 분석(assay) 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16을 검출하도록 구성된 분석을 수행하여, C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과를 제공하는 단계;
    상기 분석 결과를 상기 대상체의 신장 상태와 상호 관련짓는(correlating) 단계를 포함하되,
    상기 상호 관련짓는 단계는,
    (a) C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과가 장래 AKI의 우도(likelihood)를 나타내는 선택된 역치를 초과할 때 상기 대상체에게 장래 급성 신장 손상(acute kidney injury: AKI)의 증가된 우도를 부여하거나 또는 C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과가 장래 AKI의 우도를 나타내는 선택된 역치 미만일 때 상기 대상체에게 장래 AKI의 감소된 우도를 부여하는 단계;
    (b) C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과가 AKI 장래 지속의 우도를 나타내는 선택된 역치를 초과할 때 상기 대상체에게 AKI 장래 지속의 증가된 우도를 부여하거나 또는 C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과가 AKI 장래 지속의 우도를 나타내는 선택된 역치 미만일 때 상기 대상체에게 AKI 장래 지속의 감소된 우도를 부여하는 것; 또는
    (c) C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과가 AKI로부터의 장래 회복의 우도를 나타내는 선택된 역치 미만일 때 상기 대상체에게 AKI로부터의 장래 회복의 증가된 우도를 부여하거나 또는 C-C 모티프 케모카인 14 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16에 대한 분석 결과가 AKI로부터의 장래 회복의 우도를 나타내는 선택된 역치를 초과할 때 상기 대상체에게 AKI로부터의 장래 회복의 감소된 우도를 부여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 신전성(prerenal), 신성(intrinsic renal) 또는 신후성(postrenal) AKI , 또는 AKI 지속에 대한 하나 이상의 공지된 위험 인자의 상기 대상체에서의 사전존재에 기초한 평가를 위하여 선택되고, 상기 하나 이상의 공지된 위험 인자는 울혈성 심부전, 자간전증, 자간, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 단백뇨, 신부전증, 정상 범위 미만의 사구체 여과, 경변증, 정상 범위 초과의 혈청 크레아티닌, 패혈증, 신장 기능에 대한 손상, 감소된 신장 기능 또는 ARF 중 하나 이상의 기존 진단으로부터 선택되거나, 또는 큰 혈관 수술, 관상동맥 우회술 또는 다른 심장 수술을 받고 있거나 또는 받은 것에 기초하거나, 또는 NSAID, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 아미노글리코사이드, 포스카르네트(foscarnet), 에틸렌 글리콜, 헤모글로빈, 마이오글로빈, 이포스파마이드, 중금속, 메토트렉세이트, 방사선비투과성 조영제, 또는 스트렙토조토신에 대한 노출에 기초하여 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 AKI, AKI 지속, 또는 AKI로부터의 회복은 체액 샘플이 얻어진 시간으로부터 72시간 이내, 48시간 이내 또는 24시간 이내에 일어날 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 RIFLE 병기 0에 있는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 RIFLE 병기 R, RIFLE 병기 I 또는 RIFLE 병기 F에 있는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 RIFLE 병기 I에서 또는 RIFLE 병기 F에서 AKI 지속의 장래 위험에 있는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 AKI는 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간 또는 12시간의 기간 동안 지속될 것인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 AKI로부터의 장래 회복은 21일, 14일, 7일, 5일, 96시간, 72시간, 48시간, 36시간, 24시간 및 12시간으로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 내인, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방법은,
    (a) 상기 대상체에서의 신대체요법(renal replacement therapy)에 대한 필요의 장래 발생 또는 비발생의 위험을 부여하는 방법이거나; 또는
    (b) 상기 대상체에서의 신장 이식에 대한 필요의 장래 발생 또는 비발생의 위험을 부여하는 방법인, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 대상체는 (i) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험하지 않았고, (ii) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 이전의 6시간에 걸쳐 적어도 0.5㎖/㎏/hr의 요배설량을 가지며, 그리고/또는 (iii) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험하지 않은, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 상호 관련짓는 단계는, 72시간 내에, 48시간 내에 또는 24시간 내에, 상기 대상체가 (i) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 1.5배 이상의 증가를 경험할 우도, (ii) 6시간의 기간에 걸쳐 0.5㎖/㎏/hr 미만의 요배설량을 가질 우도, 또는 (iii) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 0.3㎎/㎗ 이상의 증가를 경험할 우도 중 하나 이상을 부여하는 것을 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 대상체는,
    (a) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험하지 않았고/않았거나 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 이전의 12시간에 걸쳐 적어도 0.5 ㎖/㎏/hr의 요배설량을 갖거나;
    (b) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험하지 않았고 그리고 적어도 44 μ㏖/ℓ의 혈청 크레아티닌 증가와 함께 355 μ㏖/ℓ 이상의 혈청 크레아티닌 수준을 경험하지 않았거나;
    (c) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가를 경험하지 않았고, 적어도 44 μ㏖/ℓ의 혈청 크레아티닌 증가와 함께 355 μ㏖/ℓ 이상의 혈청 크레아티닌 수준을 경험하지 않았고, 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 이전의 24시간에 걸쳐 적어도 0.3 ㎖/㎏/hr의 요배설량을 가지며, 그리고 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 이전의 12시간에 걸쳐서 무뇨증을 경험하지 않았거나; 또는
    (d) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 이전의 24시간에 걸쳐 적어도 0.3 ㎖/㎏/hr의 요배설량을 갖고 그리고 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 이전의 12시간에 걸쳐 무뇨증을 갖지 않는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 상호 관련짓는 단계는, 72시간 내에, 48시간 내에 또는 24시간 내에, 상기 대상체가,
    (a) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 2배 이상의 증가를 경험할 것이거나, 또는 12시간 기간에 걸쳐 0.5 ㎖/㎏/hr 미만의 요배설량을 가질 우도; 또는
    (b) 상기 체액 샘플이 얻어진 시간 전에 결정된 기준값에 비해서 혈청 크레아티닌의 3배 이상의 증가, 또는 적어도 44 μ㏖/ℓ의 혈청 크레아티닌 증가와 함께 355 μ㏖/ℓ 이상의 혈청 크레아티닌 수준을 경험할 것이거나 또는 24시간의 기간에 걸쳐 0.3㎖/㎏/hr 미만의 요배설량 또는 12시간 기간에 걸쳐 무뇨증을 가질 우도 중 하나 이상을 배정하는 것을 포함하는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 체액 샘플은 소변 샘플, 혈액 샘플, 혈청 샘플 또는 혈장 샘플인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석은 면역분석(immunoassay)인, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석은 샌드위치 결합 분석(sandwich binding assay)으로서 또는 경쟁적 결합 분석(competitive binding assay)으로서 구성되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분석 결과는 C-C 모티프 케모카인 14의 측정된 농도 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16의 측정된 농도인, 방법.
  18. 대상체에서 장래 급성 신장 손상의 위험, 급성 신장 손상의 장래 지속 위험, 또는 급성 신장 손상으로부터 장래 회복 우도를 평가하는데 유용한 정보를 제공하기 위한 키트로서,
    상기 대상체로부터의 체액 샘플에서 C-C 모티프 케모카인 14, C-C 모티프 케모카인 16 및/또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO를 검출하도록 구성된 하나 이상의 분석을 수행하기 위한 시약; 및
    상기 분석(들)을 수행한 것으로부터의 결과를 C-C 모티프 케모카인 14, C-C 모티프 케모카인 16 및/또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO의 농도와 상호 관련짓기 위한 하나 이상의 암호화된 교정 곡선(encoded calibration curve)을 포함하는 장치를 포함하되, 상기 교정 곡선(들)의 농도 범위는 C-C 모티프 케모카인 14, C-C 모티프 케모카인 16 및/또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO의 정상 농도, 및 상기 대상체에서의 장래 급성 신장 손상의 위험, 급성 신장 손상의 장래 지속 위험, 또는 급성 신장 손상으로부터의 장래 회복 우도를 나타내는 C-C 모티프 케모카인 14, C-C 모티프 케모카인 16 및/또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO의 역치 농도를 포함하는, 키트.
  19. 급성 신장 손상(AKI)에 대해서 평가 중인 대상체로부터 얻어진 체액 샘플에서 C-C 모티프 케모카인 14, 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16를 검출하는 방법으로서,
    상기 체액 샘플에서 C-C 모티프 케모카인 14, 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16의 수준을 검출하는 분석을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  20. 급성 신장 손상(AKI)을 가진 대상체로부터 얻어진 체액 샘플에서 C-C 모티프 케모카인 14, 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16를 검출하는 방법으로서,
    상기 체액 샘플에서 C-C 모티프 케모카인 14, 및/또는 C-C 모티프 케모카인 16의 수준을 검출하는 분석을 수행하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 대상체의 신장 상태를 평가하는데 유용한 정보를 제공하는 방법으로서,
    대상체로부터 얻어진 체액 샘플에 대해서 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO를 검출하도록 구성된 분석을 수행하여, 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과를 제공하는 단계;
    상기 분석 결과를 상기 대상체의 신장 상태와 상호 관련짓는 단계를 포함하되,
    상기 상호 관련짓는 단계는,
    (a) 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과가 장래 AKI의 우도를 나타내는 선택된 역치 미만일 때 상기 대상체에게 장래 급성 신장 손상(AKI)의 증가된 우도를 부여하거나 또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과가 장래 AKI의 우도를 나타내는 선택된 역치를 초과할 때 상기 대상체에게 장래 AKI의 감소된 우도를 부여하는 것;
    (b) 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과가 AKI 장래 지속의 우도를 나타내는 선택된 역치 미만일 때 상기 대상체에게 AKI 장래 지속의 증가된 우도를 부여하거나 또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과가 AKI 장래 지속의 우도를 나타내는 선택된 역치를 초과할 때 상기 대상체에게 AKI 장래 지속의 감소된 우도를 부여하는 것; 또는
    (c) 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과가 AKI로부터의 장래 회복의 우도를 나타내는 선택된 역치를 초과할 때 상기 대상체에게 AKI로부터의 장래 회복의 증가된 우도를 부여하거나 또는 티로신-단백질 키나제 수용체 UFO에 대한 분석 결과가 AKI로부터의 장래 회복의 우도를 나타내는 선택된 역치 미만일 때 상기 대상체에게 AKI로부터의 장래 회복의 감소된 우도를 부여하는 것을 더 포함하는, 방법.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
KR1020177013539A 2014-10-20 2015-10-20 신손상 및 신부전의 진단 및 예후를 위한 방법 및 조성물 KR102431003B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462066313P 2014-10-20 2014-10-20
US201462066316P 2014-10-20 2014-10-20
US201462066310P 2014-10-20 2014-10-20
US62/066,310 2014-10-20
US62/066,316 2014-10-20
US62/066,313 2014-10-20
PCT/US2015/056462 WO2016064877A2 (en) 2014-10-20 2015-10-20 Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170084102A KR20170084102A (ko) 2017-07-19
KR102431003B1 true KR102431003B1 (ko) 2022-08-09

Family

ID=55761743

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177013539A KR102431003B1 (ko) 2014-10-20 2015-10-20 신손상 및 신부전의 진단 및 예후를 위한 방법 및 조성물

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11333671B2 (ko)
EP (2) EP3210018B1 (ko)
JP (4) JP6792553B2 (ko)
KR (1) KR102431003B1 (ko)
CN (2) CN110702921B (ko)
AU (2) AU2015336069B2 (ko)
BR (1) BR112017008218A2 (ko)
CA (1) CA2965153C (ko)
EA (1) EA201790696A1 (ko)
ES (1) ES2907551T3 (ko)
MX (1) MX2017005126A (ko)
PT (1) PT3210018T (ko)
WO (1) WO2016064877A2 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2965153C (en) 2014-10-20 2023-10-24 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
EP3568695A4 (en) * 2017-01-12 2020-12-16 Astute Medical, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE EVALUATION AND TREATMENT OF KIDNEY INJURY AND RENAL FAILURE BASED ON A MEASUREMENT OF LIGAND CHEMIOKINE ON C-C 14
WO2018145117A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
WO2019133902A2 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Astute Medical, Inc. Antibodies and assays for ccl14
EP3761876A4 (en) * 2018-04-02 2021-12-22 Potrero Medical, Inc. SYSTEMS, DEVICES AND METHODS FOR BODY FLUID DRAINAGE AND ANALYSIS AND HEALTH ASSESSMENT
CA3141817A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Astute Medical, Inc. Methods for evaluation and treatment of renal injury based on c-c motif chemokine ligand 14 measurement
GB2596142B (en) * 2020-06-19 2023-11-29 Secr Defence Methods and associated uses, kits and systems for assessing sepsis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040152169A1 (en) 1993-12-22 2004-08-05 Human Genome Sciences, Inc. Therapeutic compositions and methods for treating disease states with myeloid progenitor inhibitory factor-1 (MPIF-1), monocyte colony inhibitory factor (M-CIF), and macrophage inhibitory factor-4 (MIP-4)
US20090042826A1 (en) * 2002-02-12 2009-02-12 Quark Pharmaceuticals, Inc. Use of the AXL receptor for diagnosis and treatment of renal disease
WO2013086359A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5939272A (en) 1989-01-10 1999-08-17 Biosite Diagnostics Incorporated Non-competitive threshold ligand-receptor assays
US5028535A (en) 1989-01-10 1991-07-02 Biosite Diagnostics, Inc. Threshold ligand-receptor assay
US5922615A (en) 1990-03-12 1999-07-13 Biosite Diagnostics Incorporated Assay devices comprising a porous capture membrane in fluid-withdrawing contact with a nonabsorbent capillary network
AU658374B2 (en) 1990-09-14 1995-04-13 Biosite Diagnostics Incorporated Antibodies to complexes of ligand receptors and ligands and their utility in ligand-receptor assays
US5955377A (en) 1991-02-11 1999-09-21 Biostar, Inc. Methods and kits for the amplification of thin film based assays
WO1992018868A1 (en) 1991-04-10 1992-10-29 Biosite Diagnostics Incorporated Crosstalk inhibitors and their uses
EP0579767B1 (en) 1991-04-11 2000-08-23 Biosite Diagnostics Inc. Novel conjugates and assays for simultaneous detection of multiple ligands
US5885527A (en) 1992-05-21 1999-03-23 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances
US6143576A (en) 1992-05-21 2000-11-07 Biosite Diagnostics, Inc. Non-porous diagnostic devices for the controlled movement of reagents
US5494829A (en) 1992-07-31 1996-02-27 Biostar, Inc. Devices and methods for detection of an analyte based upon light interference
US5824799A (en) 1993-09-24 1998-10-20 Biosite Diagnostics Incorporated Hybrid phthalocyanine derivatives and their uses
US6113855A (en) 1996-11-15 2000-09-05 Biosite Diagnostics, Inc. Devices comprising multiple capillarity inducing surfaces
US5947124A (en) 1997-03-11 1999-09-07 Biosite Diagnostics Incorporated Diagnostic for determining the time of a heart attack
US6057098A (en) 1997-04-04 2000-05-02 Biosite Diagnostics, Inc. Polyvalent display libraries
US20120064089A1 (en) * 2002-11-15 2012-03-15 Morehouse School Of Medicine Anti-cxcl16 and anti-cxcr6 antibodies for the prevention and treatment of cancer and cancer cell migration
WO2007013919A2 (en) 2005-07-21 2007-02-01 The Johns Hopkins University Methods of detecting and treating acute kidney injury
US20070128174A1 (en) * 2005-09-21 2007-06-07 Kleinsek Donald A Methods and compositions for organ and tissue functionality
WO2009038742A2 (en) 2007-09-20 2009-03-26 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Method for estimating risk of acute kidney injury
AU2009223784A1 (en) * 2008-03-08 2009-09-17 Immungene, Inc. Engineered fusion molecules immunotherapy in cancer and inflammatory diseases
WO2010048347A2 (en) * 2008-10-21 2010-04-29 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20110065136A1 (en) * 2009-08-07 2011-03-17 Rules-Based Medicine, Inc. Methods and Devices for Detecting Glomerulonephritis and Associated Disorders
EP2480882A4 (en) 2009-09-21 2013-07-10 Astute Medical Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL LESIONS AND FAILURES
JP2013510321A (ja) 2009-11-07 2013-03-21 アスチュート メディカル，インコーポレイテッド 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
US10324093B2 (en) * 2009-11-07 2019-06-18 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20120156701A1 (en) 2009-12-20 2012-06-21 Joseph Anderberg Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
CA2784889C (en) 2009-12-20 2018-06-19 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
SI2666872T1 (sl) 2010-02-05 2016-08-31 Astute Medical, Inc. Postopki in sestavki za diagnozo in prognozo ledvične poškodbe in odpovedi ledvic
WO2011162821A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
NZ606124A (en) * 2010-06-23 2015-05-29 Astute Medical Inc Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
US20130203074A1 (en) 2010-06-23 2013-08-08 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure
UY33492A (es) * 2010-07-09 2012-01-31 Abbott Lab Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas
US9410968B2 (en) 2011-04-04 2016-08-09 Universiteit Gent Biomarkers for acute kidney injury
ES2721907T3 (es) * 2011-08-26 2019-08-06 Astute Medical Inc Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal
WO2013096740A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Alere San Diego Inc. Methods and compositions for assigning likelihood of chronic kidney disease progression
EP2962109A4 (en) 2013-02-26 2016-12-07 Astute Medical Inc METHODS AND COMPOSITIONS FOR DIAGNOSIS AND PROGNOSIS OF RENAL INJURY AND RENAL FAILURE
CA2965153C (en) 2014-10-20 2023-10-24 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040152169A1 (en) 1993-12-22 2004-08-05 Human Genome Sciences, Inc. Therapeutic compositions and methods for treating disease states with myeloid progenitor inhibitory factor-1 (MPIF-1), monocyte colony inhibitory factor (M-CIF), and macrophage inhibitory factor-4 (MIP-4)
US20090042826A1 (en) * 2002-02-12 2009-02-12 Quark Pharmaceuticals, Inc. Use of the AXL receptor for diagnosis and treatment of renal disease
WO2013086359A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Astute Medical, Inc. Methods and compositions for diagnosis and prognosis of renal injury and renal failure

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J Am Soc Nephrol., 2011, Vol. 22, pp 802-809.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016064877A3 (en) 2016-09-09
ES2907551T3 (es) 2022-04-25
AU2022201130A1 (en) 2022-03-17
EP3968022A1 (en) 2022-03-16
WO2016064877A2 (en) 2016-04-28
CN110702921A (zh) 2020-01-17
AU2015336069B2 (en) 2021-11-25
KR20170084102A (ko) 2017-07-19
JP2022046669A (ja) 2022-03-23
US20220236286A1 (en) 2022-07-28
CN110702921B (zh) 2024-02-06
JP6792553B2 (ja) 2020-11-25
EP3210018B1 (en) 2021-07-28
EA201790696A1 (ru) 2017-10-31
US11333671B2 (en) 2022-05-17
EP3210018A4 (en) 2018-06-20
JP7002623B2 (ja) 2022-02-10
US20180209990A1 (en) 2018-07-26
CA2965153A1 (en) 2016-04-28
BR112017008218A2 (pt) 2018-01-09
PT3210018T (pt) 2021-10-04
AU2015336069A1 (en) 2017-05-25
EP3210018A2 (en) 2017-08-30
JP2017533427A (ja) 2017-11-09
CN107003301B (zh) 2019-11-01
CN107003301A (zh) 2017-08-01
JP2021039112A (ja) 2021-03-11
CA2965153C (en) 2023-10-24
MX2017005126A (es) 2017-09-15
JP2023052587A (ja) 2023-04-11
JP7217796B2 (ja) 2023-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6363154B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP5947544B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後のための方法および組成物
JP5775874B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2017032586A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP7217796B2 (ja) 腎障害および腎不全の診断および予後のための方法および組成物
JP5981144B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断
JP2016505143A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP5827226B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP6185035B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2012517594A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法および組成物
JP2016194526A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法および組成物
JP2017026627A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP6186400B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP6403712B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2016136154A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2013539861A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2014521088A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2017534874A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後のための方法および組成物。
JP2015508181A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP6538353B2 (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2015524926A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物
JP2016505860A (ja) 腎損傷および腎不全の診断および予後診断のための方法ならびに組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant