JP2022046669A - 腎障害および腎不全の診断および予後のための方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景の以下の議論は、読み手による本発明の理解を支援するために示されているに過ぎず、本発明の先行技術を記載または構成するために承認されたものではない。
「リスク」:ベースラインから1.5倍の血清クレアチニン増加、または6時間の間、0.5ml/kg体重/時間未満の尿産生;
「損傷」:ベースラインから2.0倍の血清クレアチニン増加、または12時間の間、0.5ml/kg体重/時間未満の尿産生;
「不全」;ベースラインから3.0倍の血清クレアチニン増加、または355μmol/lを超えるクレアチニン(44よりも大きな増加)、または24時間の間、0.3ml/kg/時間未満の尿量、または少なくとも12時間の無尿;
そして2つの臨床転帰が含まれる:
「損失」:4週間よりも長い腎置換療法の持続的必要性;
「ESRD」:末期腎疾患 - 3ヶ月を超える透析の必要性。
これらの基準は、RIFLE基準と呼ばれ、腎臓の状態を分類するための有用な臨床ツールを提供する。それぞれが全体として参照により本明細書に組み入れられる、Kellum, Crit. Care Med. 36: S141-45, 2008およびRicci et al., Kidney Int. 73, 538-546, 2008に議論された通り、RIFLE基準は、数多くの試験で検証されたAKIの統一された定義を提供する。
「I期」:0.3mg/dL以上(26.4μmol/L以上)もしくはベースラインから150%(1.5倍)以上の血清クレアチニン増加、または6時間よりも長い間、0.5mL/kg/時間未満の尿量;
「II期」:ベースラインからの200%(2倍)を超える血清クレアチニン増加、または12時間よりも長い間、0.5mL/kg/時間未満の尿量;
「III期」:ベースラインからの300%を超える(3倍を超える)血清クレアチニン増加、または少なくとも44μmol/Lの急性増加を伴う354μmol/L以上の血清クレアチニン、または24時間の間、0.3mL/kg/時間未満の尿量、または12時間の無尿。
本発明の目的は、対象における腎機能を評価するための方法および組成物を提供することである。本明細書に記載された通り、C-Cモチーフケモカイン16、C-Cモチーフケモカイン14およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFO(総称としてに「腎障害マーカー」、そして個別に「腎障害マーカー」と称される)からなる群から選択される1種または複数のマーカーの測定が、腎機能損傷、腎機能低下、および/または急性腎不全(急性腎障害とも呼ばれる)に罹患している対象、および/または罹患するリスクのある対象における診断、予後、リスク層別化、ステージ決定、モニタリング、分類、ならびにさらなる診断および処置レジメンの決定に用いられ得る。
1を超える、好ましくは少なくとも約2以上または約0.5以下、より好ましくは少なくとも約3以上または約0.33以下、より好ましくは少なくとも約4以上または約0.25以下、より好ましくは少なくとも約5以上または約0.2以下、最も好ましくは少なくとも約10以上または約0.1以下のオッズ比;
0.5を超える、好ましくは少なくとも約0.6、より好ましくは少なくとも約0.7、より好ましくは少なくとも約0.8、より好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95の特異度と、0.2を超える、好ましくは約0.3を超える、より好ましくは約0.4を超える、より好ましくは少なくとも約0.5、よりより好ましくは約0.6、より好ましくは約0.7を超える、より好ましくは約0.8を超える、より好ましくは約0.9を超える、最も好ましくは約0.95を超える対応する感度;
0.5を超える、好ましくは少なくとも約0.6、より好ましくは少なくとも約0.7、より好ましくは少なくとも約0.8、より好ましくは少なくとも約0.9、最も好ましくは少なくとも約0.95の感度と、0.2を超える、好ましくは約0.3を超える、より好ましくは約0.4を超える、より好ましくは少なくとも約0.5、より好ましくは約0.6、より好ましくは約0.7を超える、より好ましくは約0.8を超える、より好ましくは約0.9を超える、最も好ましくは約0.95を超える対応する特異度;
少なくとも約75%の特異度と組み合わされた少なくとも約75%の感度;
1を超える、少なくとも約2、より好ましくは少なくとも約3、より好ましくは少なくとも約5、最も好ましくは少なくとも約10の陽性尤度比(感度/(1-特異度):で計算される);または
1未満、約0.5以下、より好ましくは約0.3以下、最も好ましくは約0.1以下の陰性尤度比((1-感度)/特異度:で計算される)。
上記測定値のすべての文脈における用語「約」は、所与の測定値の±5%を指す。
本発明は、1つまたは複数の腎障害マーカーの測定を通して腎機能損傷、腎機能低下および/または急性腎不全に罹患した対象または罹患するリスクのある対象における診断、識別的診断、リスク層別化、モニタリング、分類および処置レジメン決定のための方法および組成物に関する。様々な実施形態において、C-Cモチーフケモカイン16、C-Cモチーフケモカイン14およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOからなる群から選択される1種もしくは複数のマーカー、またはそれに関連する1種もしくは複数のマーカー、そして場合により1種もしくは複数のさらなる腎障害マーカーの測定濃度を、対象の腎臓状態に相関させる。
本明細書で用いられる「腎機能損傷」は、腎機能の測定値の急速な(14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、より好ましくは48時間以内の)計測可能な減少である。そのような損傷は、例えば糸球体濾過速度または推定GFRの低下、尿量の減少、血清クレアチニンの増加、血清シスタチンCの増加、腎置換療法の要求などにより同定可能である。「腎機能の改善」は、腎機能の測定値の急速な(14日以内、好ましくは7日以内、より好ましくは72時間以内、より好ましくは48時間以内の)計測可能な増加である。GFR測定および/または推定の好ましい方法が、以降に記載される。
残基 長さ ドメインID
1-23 23 シグナルペプチド
24-120 97 C-Cモチーフケモカイン16
残基 長さ ドメインID
1-19 19 シグナルペプチド
20-93 74 C-Cモチーフケモカイン14
22-93 72 HCC-1(3-74)
23-93 71 HCC-1(4-74)
28-93 66 HCC-1(9-74)
27 アイソフォーム2内でR→QTGGKPKVVKIQLKLVG
(SEQ ID NO:2)
残基 長さ ドメインID
1-25 25 シグナルペプチド
26-894 869 チロシンプロテインキナーゼ受容体UFO
473-894 422 細胞質ドメイン
452-472 21 膜貫通ドメイン
26-451 426 細胞外ドメイン
429-437 アイソフォーム2の中では欠失
一般にイムノアッセイは、該当するバイオマーカーを含む試料、または含むと疑われる試料を、バイオマーカーに特異的に結合する少なくとも1種の抗体と接触させることを含む。その後、試料中のポリペプチドを抗体に結合させることにより形成された複合体の存在または量を示すシグナルが発生する。シグナルはその後、試料中のバイオマーカーの存在または量に関係づけられる。数多くの方法およびデバイスが、バイオマーカーの検出および分析用として当業者に周知である。例えば、それぞれが全ての表、図および特許請求の範囲を含む全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第6,143,576号;同6,113,855号;同6,019,944号;5,985,579号;同5,947,124号;同5,939,272号;同5,922,615号;同5,885,527号;同5,851,776号;同5,824,799号;同5,679,526号;同5,525,524号;および同5,480,792号、ならびにThe Immunoassay Handbook,David Wild,ed.Stockton Press,New York,1994を参照されたい。
本明細書で用いられる用語「抗体」は、抗原またはエピトープに特異的に結合し得る1つまたは複数の免疫グロブリン遺伝子またはその断片に由来する、またはそれらをモデルにした、またはそれらにより実質的にコードされたペプチドまたはポリペプチドを指す。例えば、Fundamental Immunology, 3rd Edition, W.E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1993); Wilson (1994; J. Immunol. Methods 175:267-273; Yarmush (1992) J. Biochem. Biophys. Methods 25:85-97を参照されたい。抗体という用語は、抗原結合部分、即ち、抗原に結合する能力を保持する「抗原結合部位」(例えば、断片、部分配列、相補性決定領域(CDR))を包含し、これには、(i)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片であるFab断片;(ii)ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された2つのFab断片を含む二価断片であるF(ab’)2断片;(iii)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;(iv)抗体の単一アームのVLおよびVHドメインからなるFv断片、(v)VHドメインからなるdAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546);ならびに(vi)単離された相補性決定領域(CDR)を包含する。同じく、用語「抗体」の参照によって、一本鎖抗体が含まれる。
バイオマーカーの使用に関連して本明細書で用いられる用語「相関する」は、患者におけるバイオマーカーの存在または量を、所与の状態に罹患していることが分かっている人、またはそのリスクがあることが分かっている人、または所与の状態がないと分かっている人におけるその存在または量に比較することを指す。これは多くの場合、バイオマーカー濃度としてアッセイ結果を、疾患の発生もしくは不発生、または幾つかの将来の転帰の尤度を示すように選択された所定の閾値と比較する形をとる。
上述の通り、本明細書で用いられる用語「急性腎(renal)(または腎臓(kidney))障害」および「急性の腎(または腎臓)不全」は、血清クレアチニンのベースライン値からの変化によってある程度、定義される。ARFのほとんどの定義は、血清クレアチニン、そして多くの場合、尿量などの一般的要素を有する。この比較に用いられる入手可能な腎機能のベースライン測定値を含まずに、腎機能障害を呈する患者が存在する場合がある。そのような事象では、患者が最初、正常なGFRを有したと仮定することで、ベースライン血清クレアチニン値を推定することができる。糸球体濾過速度(GFR)は、単位時間あたりの腎(腎臓)糸球体毛細管からボーマン嚢へ濾過される体液の容量である。糸球体濾過速度(GFR)は、血中レベルが一定であり、自由に濾過されるが、腎臓により再吸収も分泌もされない任意の化学物質の測定により計算され得る。GFRは典型的には、ml/分の単位で表される:
診断が得られれば、臨床医は、診断との適合性がある処置レジメン、例えば腎置換療法の開始、腎臓を損傷することが知られている化合物の送達中止、腎移植、腎臓を損傷することが知られている処置の延期または回避、利尿薬投与の修正、目標指向型治療の開始などを即座に選択することができる。当業者は、本明細書に記載された診断方法に関連して議論された数多くの疾患の適切な処置を認知している。例えば、Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Ed. Merck Research Laboratories, Whitehouse Station, NJ, 1999を参照されたい。加えて、本明細書に記載された方法および組成物は、予後情報を提供するため、本発明のマーカーは、処置の過程をモニターするのに用いることができる。例えば、改善または増悪された予後状態は、特定の処置が有効である、または有効でないことを示し得る。
この試料採取試験の目的は、血管内造影媒体を投与される前および後の患者から血漿および尿試料ならびに臨床データを回収することである。ヨウ素を標識された造影媒体の血管内投与を伴う放射線検査/血管造影術を受けている成人およそ250名が、登録される。この試験に登録するためには、各患者は、以下の組み入れ基準の全てに適合しなければならず、そして以下の除外基準のいずれにも適合してはならない:
組み入れ基準
18才以上の男女;
造影媒体の血管内投与を伴う放射線検査/血管造影術(例えば、CTスキャンまたは冠動脈インターベンション)を受けている;
造影剤投与後少なくとも48時間は入院していると予期される;
試験参加に関するインフォームドコンセントに記載し、全ての試験手順に従うことができ、その意思がある。
除外基準
腎性移植レシピエント;
造影剤処置の前に腎機能が急性増悪した;
登録時点で既に透析を受けている(急性または慢性)または透析の必要性が差し迫っている;
造影剤投与後48時間以内に、大手術(例えば、心肺バイパスを伴う)またはさらなる腎臓損傷の大きなリスクを伴う造影剤を用いた追加の造影処置を受けると予測される;
過去30日以内に実験的治療を伴った介入性臨床試験に参加した;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスへの感染が分かっている。
この試料採取試験の目的は、潜在的に腎臓機能を損傷することが知られている処置である心臓血管の手術を受ける前および後の患者から血漿および尿の試料ならびに臨床データを採取することである。そのような手術を受けている成人およそ900名が、登録される。この試験に登録されるためには、各患者は、以下の組み入れ基準の全てに適合しなければならず、そして以下の除外基準のいずれにも適合してはならない:
選択基準
18才以上の男女;
心臓血管手術を受けている;
少なくとも2の腎性置換リスクスコアに関するToronto/Ottawa Predictive Risk Index(Wijeysundera et al., JAMA 297: 1801-9, 2007);および
試験参加に関するインフォームドコンセントに記載し、全ての試験手順に従うことができ、その意思がある。
除外基準
妊娠が分かっている;
過去の腎性移植;
登録前に腎機能が急性増悪した(例えば、RIFLE基準の任意のカテゴリー);
登録時点で既に透析を受けている(急性または慢性)または透析の必要性が差し迫っている;
別の臨床試験に現在登録している、またはAKIのための薬物輸液もしくは治療的介入を含む心臓手術の7日以内に別の臨床試験に登録すると予測される;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスへの感染が分かっている。
この試験の目的は、急性疾病患者から試料を採取することである。少なくとも48時間の間ICUにいることが予測される成人およそ900名が、登録されることになる。この試験に登録するためには、各患者は、以下の組み入れ基準の全てに適合しなければならず、そして以下の除外基準のいずれにも適合してはならない:
組み入れ基準
18才以上の男女;
試験母集団1:ショック(SBP<90mmHgおよび/またはMAP>60mmHgを維持するために昇圧剤の支援が必要および/または少なくとも40mmHgのSBP低下が実証されていること)および敗血症のうちの少なくとも1つを有する患者およそ300名;
試験母集団2:登録の24時間以内に医師向けのコンピューターによるオーダーエントリー(CPOE)で指示された抗生物質の静脈内投与;登録の24時間以内の造影媒体暴露;急性非代償性心不全に伴う腹圧上昇;および重篤な外傷を主な理由とし、登録後48時間の間、ICU(集中治療室)入院の可能性がある、のうちの少なくとも1つを有する患者およそ300名;
試験母集団3:急性腎障害の既知の危険因子(例えば、敗血症、低血圧/ショック(ショック=収縮期BP<90mmHgおよび/またはMAP>60mmHgを維持するために昇圧剤の支援が必要および/または40mmHgを超えるSBP低下が実証されている)、重度外傷、出血、または大手術)を伴う急性医療環境(ICUまたはED)経由での入院が予測される;および/または登録後少なくとも24時間の間ICUに入院すると予測される、患者およそ300名。
除外基準
妊娠が分かっている;
施設に収容された人;
過去の腎移植;
登録の前に腎機能が急性増悪したことが分かっている(例えば、RIFLE基準の任意のカテゴリー);
登録前5日以内に透析を受けた(急性または慢性)または登録時に透析の必要性が差し迫っている;
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)または肝炎ウイルスへの感染が分かっている;
上記のSBP<90mmHg組み入れ基準のみを満たし、主治医または試験責任医師の見解ではショックを有さない。
被分析物は、標準的サンドイッチ酵素免疫測定技術を利用して測定される。被分析物に結合する第一の抗体は、96ウェルポリスチレンマイクロプレートのウェルに固定される。被分析物標準および試験試料を、適切なウェルにピペット注入し、存在するいずれの被分析物も固定された抗体と結合させる。あらゆる非結合物質を洗い流した後、被分析物に結合した、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされた第二の抗体をウェルに添加し、それにより被分析物(存在するなら)と第一の抗体と共にサンドイッチ複合体を形成させる。洗浄していずれの非結合抗体-酵素試薬も除去した後、テトラメチルベンジジンおよび過酸化水素を含む基質溶液をウェルに添加する。試料中に存在する被分析物の量に比例して、発色が起こる。発色を停止させ、色の強度を540nmまたは570nmで測定する。被分析物標準から決定された検量線との比較により、被分析物濃度を試験試料に割り付ける。本明細書で報告されたC-Cモチーフケモカイン16の単位は、ng/mLである。本明細書で報告されたC-Cモチーフケモカイン14の単位は、ng/mLである。本明細書で報告されたチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOの単位は、ng/mLである。
既知の慢性または急性疾患を有さないドナー(「見かけ上健常なドナー」)由来のヒト尿試料を、2つのベンダー(Golden West Biologicals, Inc., 27625 Commerce Center Dr., Temecula, CA 92590、およびVirginia Medical Research, Inc., 915 First Colonial Rd., Virginia Beach, VA 23454)から購入した。尿試料を運搬し、-20℃未満で凍結貯蔵した。ベンダーから、性別、人種(黒人/白人)、喫煙状態および年齢などの個々のドナーの人口統計情報が提供された。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン14を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン14を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン16を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン16を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOを、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOを、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン14を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン14を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン16を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン16を、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOを、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(25~30mL)を登録時、造影剤投与後(適用可能な場合)4(±0.5)および8(±1)時間目;登録後12(±1)、24(±2)、および48(±2)時間目、ならびにその後毎日7~14日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。チロシンプロテインキナーゼ受容体UFOを、採取された最も初期の試料で測定し、患者は市販のアッセイ試薬を使用した標準のイムノアッセイ法によってRIFLE IまたはFとなった。
集中治療室(ICU)の患者を、以下の試験に登録する。各患者を、腎臓状態により、RIFLE基準によって判定された登録の7日以内に達した最大ステージに従って、非損傷(0)、損傷のリスク(R)、損傷(I)、および不全(F)として分類する。EDTA抗凝固処理された血液試料(10mL)および尿試料(50mL)を登録時、登録後12(±1)、24(±2)、36(±2)、48(±2)、60(±2)、72(±2)、および84(±2)時間目、ならびにその後毎日7日目まで対象が入院している間、各患者から採取する。C-Cモチーフケモカイン14、C-Cモチーフケモカイン16およびチロシンプロテインキナーゼ受容体UFOを、採取された尿試料および血液試料の血漿成分中で市販のアッセイ試薬を用いた標準のイムノアッセイ法によって測定する。
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