KR102419736B1 - 활성산소 제거를 위한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성산소 제거를 위한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체는 활성산소제거 능력 및 상처 치유 능력이 뛰어나고 안정적이며 생체적합성이 우수하므로, 약제학적 조성물, 의약외품 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물의 개발에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

활성산소 제거를 위한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체 및 이의 용도{Pluronic polymer/prussian blue nanoparticle complexes for removing reactive oxygen species and its uses}
본 발명은 활성산소 제거를 위한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체는 활성산소제거 능력 및 상처치유 능력이 뛰어나고 안정적이며 생체적합성이 우수하므로, 약제학적 조성물, 의약외품 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물의 개발에 효과적으로 사용될 수 있다.
자연계에 존재하는 활성 산소(자유 라디칼, free radicals)는 짝지어지지 않은 전자를 가지는 물질의 형태로 존재하여 주변 화합물과 빠르게 반응하는 물질이다. 인체에서 발생하는 활성산소는 산화/환원 작용과 물질의 대사 작용의 결과로 생성되는 것으로 알려져 있다(1993, Drugs and Aging, 3, 60-80). 또한, 식품에서 발생된 활성산소는 산화 작용을 유발하여 품질을 저하시키고 이를 섭취하면 인체 내에서 각종 질병을 유발한다(2008, Carbohydrate polymers, 74, 953-956). 식품에서 활성산소의 발생은 주로 식품 내에 존재하는 불포화 지방과 연쇄 반응하여 산패를 유발하여 식품의 풍미(Flavor)를 저하시켜 식품의 가치를 하락시키며 일단 활성 산소로 인한 산화 작용이 일어나면 지속적으로 불포화 지방산을 산화시켜 연쇄반응을 유발해서 산화에 의한 산패를 지속시킨다. 천연 식품에 존재하는 비타민 C와 E, 그리고 다양한 페놀 화합물과 같은 항산화 물질들은 식품에 존재하는 활성산소의 억제를 유발한다(2009, Food Chemistry, 114, 881-888). 이러한 활성산소 제거기능을 하는 물질들의 섭취는 체내에서 노화나 소화 혹은 대사를 통해 생산되는 활성산소를 제거하는 기능을 한다.
인체 내에서 각종 대사와 노화를 통해 발생하는 활성산소(자유 라디칼, free radicals)는 체내에 존재하는 활성산소제거효소에 의해 보통 균형을 이루고 있지만 미세먼지나 자외선 등의 외부요인 및 종양이나 염증, 심혈관 질환 등의 내부요인에 의해 비이상적으로 증가한다. 이 과잉생성된 활성산소는 단백질(Proteins), 지방(lipids)과 반응하여 노화(Aging)를 촉진시키고(2002, Archives of Biochemistry and Biophysics, 379, 354-9), 빈혈, 당뇨 또는 혈관 수축성 심장질환 같은 만성질환을 유발한다.(2007, Biochemistry(Moscow), 2, 809-827) 또한 활성산소(프리 라디칼, free radicals)는 핵산(Nucleic acid)이나 염색체(Chromosome)의 산화를 유발하여 생명에 치명적인 각종 암을 발생시키는 주요 요인 중의 하나로 알려져 있다.(2003, Biol.Pharm. Bull. 26, 1129-1134). 이러한 이유로 체내에서 과잉 발생하는 활성산소의 제거는 노화를 비롯한 각종 만성 질병과 생명에 치명적인 암의 예방의 필수 불가결한 것이다.
효과적으로 활성산소들을 제거할 수 있는 물질들은 이미 많이 개발되어 왔다. 대표적인 예로는 항산화제인 비타민계열 (retinol, tocophenol 등), 금나노입자, 플래티넘, 바나듐, 산화세륨 나노입자들이 있다. 최근에는 프러시안 블루 나노입자 (Prussian blue nanoparticle)들이 항산화 효소 (peroxidase (POD), catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) 등)의 기능을 보여줌으로써 활성산소들을 효과적으로 제거하고 생체 내에서 안전하게 항산화 효능을 보여줄 수 있는 가능성이 제기됐다.
프러시안 블루 나노 입자들은 미국 식약처 (US FDA)의 승인을 받은 물질로 방사능 물질들을 제거할 수 있는 기능을 가지고 있으며 세포 독성이 전혀 없는 생체 내 안전성이 높은 물질이다. 또한 근적외선(NIR) 파장에서 강한 흡광도를 보임으로써 암 치료를 위한 photothermal ablation agent와 photoacoustic imaging contrast agent, MRI 조영제로 조명되고 있다. 하지만 프러시안 블루 나노입자 자체는 생체 내 안정성이 낮아 쉽게 뭉침 현상(aggregation)이 발생할 수 있어서, 유기물질들을(polyvinylpyrrolidone (PVP), polylactic acid(PLA), polydiallyldimethylammonium chloride(PDDA) 등) template로 첨가해 구조적인 안정성을 향상시키는 연구들이 많이 진행되고 있다.
이에 본 발명자들은 프러시안 블루 나노 입자들의 안정성을 향상시킬 수 있을 뿐 아니라 항산화 효능을 증가시킬 수 있는 플루로닉을 template로 사용하여 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자(Pluronic polymer/prussian blue nanoparticle, PB/Plu NP) 복합체를 제조하고, 이의 활성산소 제거 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체의 제조 방법에 대한 모식도를 도 1에 나타내었다.
본 발명은 활성산소 제거를 위한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 의약외품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
제1구현예에 따르면,
본 발명은 활성산소 제거를 위한 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자를 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자에 있어서, 상기 플루로닉 고분자의 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 지수는 8 내지 29인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자에 있어서, 상기 플루로닉 고분자는 플루로닉 P123 (Pluronic P123)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자에 있어서, 상기 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 500 nm인 것을 특징으로 한다.
제2구현예에 따르면,
본 발명은 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자의 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 지수는 8 내지 29인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자는 플루로닉 P123 (Pluronic P123)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 500 nm인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 있어서, 상기 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 노화, 심장질환, 허혈, 동맥경화, 피부질환, 염증, 류마티스, 자가면역질환, 고지혈증, 간질환, 당뇨병, 암, 만성궤양, 화상 또는 창상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 일반적인 경구 또는 비경구 투여 방법으로 환자에게 투여될 수 있으며, 고체 또는 액체 형태 어떠한 형태로도 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 1종 이상의 액체 또는 고체 담체를 더 포함할 수 있다. 또한 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 상기 고체 형태의 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 펠렛제, 세립제 또는 분제일 수 있으며, 이러한 고형제제는 상기 복합체에 담체, 부형제 및/또는 희석제를 첨가하여 조제할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및/또는 희석제로는 락토오스(lactose), 수크로오스(sucrose), 덱스트로오스(dextrose), 만니톨(mannitol), 말리톨(malitol), 소르비톨(sorbitol), 자일리톨(xylitol), 에리트리톨(erithritol), 전분(starch), 아카시아고무(acacia rubber), 알지네이트(alginate), 젤라틴(gelatin), 칼슘 포스페이트(calcium phosphate), 칼슘 실리케이트(calcium silicate), 셀룰로오스(cellulose), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate) 및 광물유 등이 있다. 상기 액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제로는 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오스(methyl cellulose), 소디움카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시켜 제조될 수 있다. 비경구 투여제로는 주사제, 점적제, 수액, 연고, 스프레이제, 현탁제, 유제, 좌제 등을 들 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트(ethyl oleate)와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골(macrogol), 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴(glycerogelatin) 등이 사용될 수 있다.
제3구현예에 따르면,
본 발명은 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 의약외품 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자의 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 지수는 8 내지 29인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 의약외품 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자는 플루로닉 P123 (Pluronic P123)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 의약외품 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 500 nm인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 의약외품 조성물에 있어서, 상기 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 노화, 심장질환, 허혈, 동맥경화, 피부질환, 염증, 류마티스, 자가면역질환, 고지혈증, 간질환, 당뇨병, 암, 만성궤양, 화상 또는 창상인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 의약외품 조성물에 있어서, 상기 의약외품 조성물은 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제인 것을 특징으로 한다.
제4구현예에 따르면,
본 발명은 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 활성산소로 유발되는 증상 또는 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 활성산소로 유발되는 증상 또는 질환은 피부노화, 주름생성, 피부색소침착, 아토피, 여드름, 건선 또는 습진인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자의 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 지수는 8 내지 29인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자는 플루로닉 P123 (Pluronic P123)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체의 크기는 1 내지 500 nm인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 화장료는 앰플, 크림, 로션, 화장수, 에센스 또는 팩의 형태로 제조될 수 있다. 또한, 보존이나 취급을 용이하게 하기 위하여 덱스트린(dextrin), 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 등의 통상 제제화에 사용되는 캐리어, 그 밖의 임의의 조제를 부가하여도 좋다.
제5구현예에 따르면,
본 발명은 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 식품 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 화장료 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자의 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 지수는 8 내지 29인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 플루로닉 고분자는 플루로닉 P123 (Pluronic P123)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 식품은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 또는 비타민 복합제인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 식품 조성물에 있어서, 상기 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체는 활성산소제거 능력 및 상처 치유 능력이 뛰어나고 안정적이며 생체적합성이 우수하므로, 약제학적 조성물, 의약외품 조성물, 화장료 조성물 또는 식품 조성물의 개발에 효과적으로 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 프러시안 블루 및 플루로닉 고분자 5종의 화학적 구조 및 HLB 지수를 나타낸다.
도 2는 플루로닉 나노입자(PB/Plu NP)의 제조 방법에 대한 모식도를 나타낸다.
도 3은 플루로닉 (5종) 기반 프러시안 블루 나노입자 (PB/Plu NP)의 크기를 분석한 결과를 나타낸다(도 3에서 부분적으로 침전된 나노입자 그룹은 '▲'로 표시하였다).
도 4는 플루로닉 (5종) 기반 프러시안 블루 나노입자 (PB/Plu NP)의 분산값을 나타낸다 (도 4에서 부분적으로 침전된 나노입자 그룹은 '▲'로 표시하였다).
도 5는 플루로닉 (5종) 기반 프러시안 블루 나노입자 (PB/Plu NP)의 표면전하를 나타낸다 (도 5에서 부분적으로 침전된 나노입자 그룹은 '▲'로 표시하였다).
도 6은 플루로닉 5종을 코팅한 프러시안 블루, PB/Pluronic series NP의 사진이다.
도 7은 플루로닉 (5종) 기반 프러시안 블루 나노입자 (PB/Plu NP)의 UV-Vis spectra를 나타낸다.
도 8은 (a) PB NP, (b) PB/PF127 NP와 (c) PB/PP123 NP의 TEM 사진을 나타낸다.
도 9는 PB NP, PB/PF127 NP와 PB/PP123 NP의 FT-IR spectra를 나타낸다.
도 10은 PB NP와 PB/Plu NP의 수용액 내 크기 변화를 나타낸다.
도 11은 PB NP와 PB/Plu NP의 수용액 내 분산값 변화를 나타낸다 .
도 12는 PB NP와 PB/Plu NP의 수용액 내 표면전하 변화를 나타낸다.
도 13은 PB NP와 PB/Plu NP의 O2·- 활성산소제거 능력을 나타낸다 .
도 14는 PB NP와 PB/Plu NP의 OH· 활성산소제거 능력을 나타낸다.
도 15는 PB/PP123 NP의 농도별 세포독성 결과를 나타낸다. .
도 16은 PB/PP123 NP의 농도별 세포 내 활성산소라디칼 제거 능력을 나타낸다.
도 17은 PB/PP123 NP의 시간별 세포 상처 치유 결과를 나타낸다.
도 18은 PB/PP123 NP의 24시간 후 농도별 세포 상처 치유 결과를 나타낸다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 제조
5종의 플루로닉 고분자 (F68, F127, L35, P123, L81; 150mg)을 3ml의 3차 증류수 (deionized water)에 녹여준 뒤 potassium ferricyanide (5mM) 1ml을 첨가하여 상온에서 30분 동안 400rpm으로 stirring하며 반응시켰다 550rpm으로 stirring 속도를 높이고 반응용액에 iron chloride tetrahydrate (5mM) 1ml을 천천히 dropwise해준 뒤 1시간 동안 반응시켰다. 프러시안 블루 나노 입자 (PB NP) 자체는 플루로닉 용액 대신 3ml의 3차 증류수를 넣어 같은 방법으로 제조하였다. 상기 제조된 PB NP 및 PB/Plu NP을 ultrafiltration (Amicon Ultra-15 filter)하고 3일간 동결 건조시켰다 (도 2).
실시예 2. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 특성평가
2-1. PB/Plu NP의 크기, 분산도 및 표면전하 관찰
상기 실시예 1에서 제조된 PB/Plu NP의 크기, 분산도 및 표면전하를 Zetasizer (ELSZ-2000, Otsuka) 장비를 이용하여 분석하였다.
PB/Plu NP의 크기와 관련하여 도 3을 참고하면, 상기 HLB 지수가 29에서 2까지 다양한 5종의 플루로닉 고분자 라이브러리를 template로 PB/Plu NP를 제조했을 때, HLB 지수가 작을수록 나노입자의 크기가 작아지는 것으로 나타났다. 가장 HLB 지수가 높은 PB/PF68 NP의 경우 나노 입자가 약 294nm의 크기로 제조되었으나 HLB 지수가 8인 PP123으로 코팅한 나노 입자는 크기가 약 112nm로 코팅 전 PB NP와 비슷한 크기로 제조되는 것으로 확인되었다. 한편, HLB 지수가 가장 낮은 PB/PL81 NP의 경우 약 952nm의 크기로 불안정하게 제조되어 부분적 침전을 나타내었다. 따라서, 플루로닉 고분자 라이브러리 중 HLB 지수가 8 내지 29를 지니는 고분자를 기반으로 PB/Plu NP를 제조하는 경우 침전 없이 나노입자가 제조될 수 있는 것으로 확인되었다.
PB/Plu NP의 분산도와 관련하여 도 4을 참고하면, 상기 실시예 1에서 제조된 PB/Plu NP 모두 분산값이 0.31 이하로 균일하게 제조되었다.
PB/Plu NP의 분산도와 관련하여 도 5를 참고하면, 프러시안 블루 나노 입자의 표면전하는 코팅 전 약 -40mV이고, 코팅 후 그 크기가 작아질수록 음전하를 띄는 것으로 나타났다. 이를 통해 PB/Plu NP의 크기가 작을수록 표면적이 증가해 표면전하가 더 negative 함을 알 수 있다. 반면 PB/PL81 NP의 경우 부분적 침전이 관찰될 만큼 크기가 커져 중성에 가까운 표면전하를 보였다.
2-2. PB/Plu NP의 색상 및 UV-Vis spectrum을 관찰
PB/Plu NP의 색상과 관련하여 도 6을 참고하면, PB/Plu NP들 모두 PB NP와 같이 파란색의 나노 입자 용액으로 제조된 반면, PB/PL81 NP의 경우 부분적 침전으로 그 색이 탁하게 관찰되었다.
PB/Plu NP의 UV-Vis spectrum 관찰과 관련하여 도 7을 참고하면, PB NP의 파란색은 UV-Vis spectrum에서 absorbance peak (λ=700nm)으로 나타나는데, PB NP 및 PB/Plu NP 모두 700nm의 파장대에서 강한 흡광도를 나타내는 것으로 확인되었다. 상기 peak들의 intensity는 플루로닉의 코팅 정도에 따라 낮아지는데, HLB 지수가 작은 플루로닉이 코팅될수록 흡광도가 낮아졌다. 이를 통해 PB/PP123 NP이 가장 코팅이 잘 된 것으로 확인되었다. 반면 PB/PL35 NP와 불안정하게 제조된 PB/PL81 NP은 PB NP와 유사한 흡광도를 나타내었다.
2-3. PB/Plu NP의 입자 형태 관찰
PB/Plu NP의 입자 형태는 투과전자현미경 (TEM)을 이용하여 확인하였다. 그 결과, 도 8로부터 알 수 있듯이, PB NP, PB/PF127 NP와 PB/PP123 NP는 모두 구형 구조를 가졌다. PB NP의 경우 안정성이 떨어져 금속 나노 입자들이 뭉쳐서 한 덩어리로 관찰되었다. PB/PF127 NP와 PB/PP123 NP은 플루로닉 마이셀 기반으로 PB NP가 잘 형성된 것을 확인할 수 있다. 나노입자의 크기는 PB/PF127 NP 보다 PB/PP123 NP이 약 2배 작은 것으로 확인되었다.
2-4. PB/Plu NP의 FT-IR spectra 관찰
플루로닉과 프러시안 블루의 결합 여부는 FT-IR spectra를 통해 확인하였다. 그 결과, 도 9로부터 알 수 있듯이, 플루로닉 고분자에서만 관찰되는 C-O-C peak이 PB/Plu NP 제조 후 발생하였다. 또한, 플루로닉의 hydroxyl기와 프러시안 블루의 Fe3+가 결합해 발현하는 Fe-O peak이 PB/PF127 NP와 PB/PP123 NP의 spectra에서 발생됨으로써, (PB NP 자체의 peak에서 chemical shift 발생 확인됨) 프러시안/플루로닉 고분자 나노입자가 안정적으로 제조되었음을 확인하였다.
실시예 3. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 안정성 평가
상기 실시예 1에서 제조된 PB/Plu NP의 동결건조 전후의 재분산 안정성 평가를 위하여 동결 건조된 PB NP 및 PB/Plu NP들을 3차 증류수에 분산시키고 (10mg/mL), 이를 37℃, 100rpm의 인큐베이터에서 0일, 1주, 2주, 3주 4주간 보관 후 나노 입자의 크기, 분산도 및 표면전하가 변화하였는지 분석하였다.
그 결과, 동결 건조 후 수용액 내 재분산시 PB/Plu NP들은 4주 동안 크기 변화가 없는 것으로 관찰되었으나 (도 10), PB NP의 크기는 4주 후 급격히 증가해 부분적인 침전을 나타내는 것으로 확인되었다. 따라서 플루로닉을 코팅함으로써 PB NP의 안정성이 향상될 수 있음이 입증되었다. 한편, PB/Plu NP의 분산값 및 표면전하 역시도 동결건조 전과 후에 큰 변화가 없이 4 주간 유사하게 유지될 수 있음이 확인되었다 (도 11 및 12).
<실험예>
실험예 1. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 활성산소제거능 평가
1-1. DPPH assay
15mg의 PB NP와 PB/Plu NP들을 3차 증류수 1ml에 녹여준 뒤 150μl씩 96-well plate에 분주하였다. Blank 샘플에는 3차 증류수를 대신 분주하였다. 어두운 상태에서 DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl; 0.5mM)을 methanol에 녹여준 뒤 나노 입자 용액을 분주한 wells에 150μl 분주하였다. 상온에서 30분간 반응시킨 뒤 515nm의 파장대에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 absorbance를 바탕으로 하기의 식에 따라 항산화력을 계산하였다.
Figure 112020052252912-pat00001
그 결과, 프러시안 블루의 뛰어난 활성산소제거능력에 대해 알려진 바와 같이 PB NP 자체의 항산화력 (O2·- 활성산소제거 능력)은 약 36%이었으나, 플루로닉으로 코팅하는 경우 안정성이 높아짐과 동시에 활성산소제거능력 또한 50%이상으로 증가하는 것으로 확인되었다. 특히 PB/PP123 NP의 경우 나노 입자의 크기가 약 100nm로 표면적이 가장 넓어져 약 64%의 뛰어난 활성산소제거능력을 나타내었다.
2-2. Deoxyribose assay
EDTA (0.1mM), FeCl3 (0.1mM), H2O2 (1mM) 및 2-deoxy-D-ribose (3.75mM)을 15ml tube에 순서대로 0.1ml씩 넣어주고 PB NP 혹은 PB/Plu NP (1mg/ml)을 1ml 넣었다. 이 때 negative control에는 H2O2와 나노 입자 용액 대신 3차 증류수를, positive control에는 나노 입자 대신 3차 증류수를 넣었다. 그 다음 0.5ml의 phosphate buffer (20mM)와 0.1ml의 ascorbic acid (0.1mM)를 첨가하였다. 이를 37℃, 100rpm의 인큐베이터에서 한 시간 동안 반응시킨 후 1ml의 2-thiobarbituric acid (1%w/v)와 1ml의 trichloroacetic acid (2%w/v)를 넣고 85℃의 water bath에서 20분간 중탕해 반응을 종료하였다. 분홍색으로 변한 반응용액을 상온에서 충분히 식혀주고 96-well plate에 300μl씩 분주 후 파장대, 535nm에서 흡광도를 측정하였다. 측정된 absorbance를 바탕으로 하기의 식에 따라 활성산소제거능력을 계산하였다.
Figure 112020052252912-pat00002
그 결과, 1mg/ml의 낮은 농도에서 프러시안 블루가 뛰어난 OH· 활성산소제거 능력을 보였다. PB NP 자체의 항산화력은 약 42%였고 플루로닉 F68, F127, L35와 P123 코팅 후 각각 86, 79, 93, 94%로 증가하는 것으로 나타났다. 따라서 PB/PP123 NP이 가장 최적화된 그룹임이 확인되었다 (도 14).
실험예 3. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 세포독성 평가
섬유아세포, NIH 3T3를 10% FBS와 1% AA가 첨가된 DMEM에서 배양한다. NIH 3T3 (1Ⅹ104cells/well)를 96-well plate에 분주하고, 12시간 동안 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 배양하였다. 0에서 5mg/ml까지 다양한 농도의 PB/PP123 NP을 처리 후 24시간 동안 incubation하였다. 24시간 후 CCK-8 용액을 처리하여 인큐베이터에서 한 시간 반응시킨 뒤 상층액의 흡광도를 450nm에서 측정하였다.
그 결과, 프러시안 블루와 플루로닉 모두 생체적합성이 뛰어나서 고농도인 5mg/ml의 나노 입자를 처리했을 때 세포독성을 일으키지 않는 것으로 나타났다 (도 15). 따라서, 차후 의약품 및 화장품으로 활용되기에 PB/PP123 NP이 생체적합성이 우수한 물질임이 확인되었다.
실험예 4. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 세포 내 활성산소라디칼 제거능 평가
10% FBS가 첨가된 DMEM에서 배양한 NIH 3T3 (1Ⅹ104cells/well)를 96-well plate에 분주하고, 12시간 동안 37℃, 5% CO2의 인큐베이터에서 배양하였다. 0에서 1000ng/ml까지 다양한 농도의 PB/PP123 NP와 H2O2 (5μM)를 100μl씩 처리하고 8시간 동안 반응시켰다. 이 때 negative control에는 H2O2 대신 세포배양액만 처리하였다. 8시간 뒤 세포를 PBS로 한 번 washing 후 어둠 속에서 H2DCFDA (10μM)를 처리하고 90분간 반응시켰다. 그 후 형광도 (ex/480nm, em/535nm)를 측정해 세포 내 활성산소라디칼을 분석하였다.
그 결과, H2O2 만을 처리한 세포의 형광도가 100% ROS 수치라고 봤을 때, 높은 농도의 PB/PP123 NP을 처리할수록 그 수치가 점차 감소하는 것으로 확인되었다 (도 16). 1ng/ml의 PB/PP123 NP은 활성산소제거능력이 미미하였지만 1000ng/ml의 PB/PP123 NP을 처리했을 때 약 45%로 활성산소레벨이 현저히 감소하였다. 따라서, PB/PP123 NP이 뛰어난 활성산소제거 물질임이 입증되었다.
실험예 5. 프러시안 블루/플루로닉 나노 입자의 In vitro 상처 치유 실험
24-well plate에 NIH 3T3 (1Ⅹ105cells/well)를 12시간 배양하였다. 세포단층이 형성된 것을 확인 후 멸균된 p1000 pipette tip으로 긁어 scratch wound를 생성하였다. 떨어진 세포들을 세포배양액으로 세척 후, FBS를 포함하지 않은 배양액에 PB/PP123 나노 입자 (0, 0.01, 01, 0.5, 1mg/ml)를 분산시켜 세포에 처리하였다. 0, 4, 8, 24 시간 동안 인큐베이터에서 배양하며 세포이동 정도를 현미경을 통해 관찰하였다.
그 결과, 활성산소제거능력이 뛰어난 PB/PP123 NP은 세포의 상처 치유능력 역시 향상시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 대조군과 달리 PB/PP123 NP을 처리했을 때 세포 간의 거리가 시간 별로 줄어드는 것으로 나타났다 (도 17). 또한 더 높은 농도의 나노 입자를 처리했을 때 같은 시간동안 세포의 상처 치유가 더 빨리 나타나는 것으로 확인되었다 (도 18). 따라서 PB/Plu NP, 특히 PB/PP123 NP는 높은 항산화 능력과 조직 재생 능력을 보유하고 있어서 화장품, 의료기기, 의약품, 건기식에 널리 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 노화, 심장질환, 허혈, 동맥경화, 피부질환, 염증, 류마티스, 자가면역질환, 고지혈증, 간질환, 당뇨병, 만성궤양, 화상 또는 창상인 것을 특징인 것을 특징으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 플루로닉 고분자의 HLB (Hydrophile-Lipophile Balance) 지수는 8 내지 29인 것을 특징으로 하는 것인, 약제학적 조성물.
  3. 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 포함하는 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 의약외품 조성물로서,
    상기 활성산소 과잉생성으로 인해 유발되는 질환은 뇌졸중, 파킨슨병, 알츠하이머병, 노화, 심장질환, 허혈, 동맥경화, 피부질환, 염증, 류마티스, 자가면역질환, 고지혈증, 간질환, 당뇨병, 만성궤양, 화상 또는 창상인 것을 특징인 것을 특징으로 하는 것인, 의약외품 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 의약외품 조성물은 소독 청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제 비누, 핸드 워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터 충진제인 것을 특징으로 하는 것인, 의약외품 조성물.
  5. 플루로닉 고분자/프러시안 블루 나노입자 복합체를 유효 성분으로 포함하는 활성산소로 유발되는 증상 또는 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물로서,
    상기 활성산소로 유발되는 증상 또는 질환은 피부노화, 주름생성, 피부색소침착, 아토피, 여드름, 건선 또는 습진인 것을 특징으로 하는 것인, 화장료 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화장료는 앰플, 크림, 로션, 화장수, 에센스 또는 팩인 것을 특징으로 하는 것인, 화장료 조성물.
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