KR102418698B1 - 생체감지장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유체내 입자를 감지하는 생체감지기(12)에 관한 것이다. 생체감지기(12)는 반도체 제조공정에서 형성된 집적회로에 포함되어, 전기적 특성을 감지하는 입자감지기(12)와, 유체를 유동시키는 유동기(30)를 포함하고, 유체가 유동기를 통과할 때 입자감지기가 유체내 입자들의 전기적 특성을 감지하도록 입자감지기가 유동기에 대해 배치된다.
Description
본 발명은 유체내의 생물 세포와 같은 입자들을 감지하는 감지장치와 그 방법, 및 이런 감지장치를 포함하는 분석장치에 관한 것이다.
생물학적 입자들의 물리화학적 특성의 분석은 질병진단. 연구개발, 의약품 개발 등에 이용된다. 이런 분석을 자동으로 하는 공지의 장치로 초당 다수의 입자들을 동시에 분석하는 것이 있다. 일반적으로 생물학적 입자들은 분석장치로 들어가기 전에 유체내에 부유하고 있고, 이런 부유 입자들을 여기시키고 그 반응을 감지한다. 공지의 분석 방법은 입자 부유물에 형광색소를 첨가한 다음 빛을 조사하고, 입자 부유물에 의해 산란된 빛과 반사된 빛을 감지하여 분석을 한다.
본 발명자는 생물학적 입자들의 종래의 분석방법의 단점들, 구체적으로는 이런 분석장치의 대형 크기에 주목하게 되었다.
본 발명의 목적은 유체내 입자들을 감지하는 생체감지장치를 손으로 운반할 수 있을 정도로 휴대화하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 휴대형 장치로 유체내 입자들을 감지하는 생체감지방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 유체내 입자들을 감지하는 생체감지장치에 있어서:
반도체 제조공정에서 형성된 집적회로에 포함되어, 전기적 특성을 감지하는 입자감지기; 및
유체를 유동시키는 유동기;를 포함하고,
유체가 유동기를 통과할 때 상기 입자감지기가 유체내 입자들의 전기적 특성을 감지하도록 입자감지기가 유동기에 대해 배치되는 생체감지장치를 제공한다.
사용중에 생물학적 샘플과 같은 유체 샘플이 유동기 안으로 들어가고, 유동기를 통해 유체가 흐른다. 유동기는 예컨대 유체가 흐르는 개방된 채널을 형성하고 펌프를 이용할 수도 있다. 또, 유동기가 자체적으로 유동을 일으키는 구조, 예컨대 모세관 현상으로 유체가 흐르도록 하는 구조일 수도 있다. 입자감지기는 반도체 제조공정으로 형성된 CMOS와 같은 집적회로에 포함된다. 입자감지기는 전기적 성질을 감지하고, 유동기를 통과하는 유체내 입자의 전기적 성질을 감지하도록 배치된다. 이런 입자는 생물학적 입자로서, 세포, 바이러스를 포함한 다른 구조체, 다세포 조직, 박테리아 등이 있다. 입자의 감지는 세포 시료들을 서로 차별화하는 등의 방법으로 분석된다.
입자감지기는 입자의 유전율에 해당하는 양을 감지할 수 있다. 입자감지기는 입자의 실제 및 가상의 유전율들 중의 적어도 하나에 해당하는 양을 감지할 수 잇다. 후술하는 것처럼, 입자감지기는 유체에 존재하는 전기장을 감지할 수 있다. 입자감지기는 유체에 가해진 자극에 대한 반응을 감지할 수 있다. 세포와 같은 입자는 특성 형태로 가해진 자극에 반응하고, 이 반응을 감지한다. 따라서, 입자감지기는 유체내 입자의 존재를 감지하는데 이용된다. 다른 입자들은 다른 형태로 가해진 자극에 반응한다. 입자감지기는 입자를 특성화하는데 사용될 수 있다. 예컨대, 세포의 종류를 구분하고 세포의 크기나 조성과 같은 특성을 결정할 수 있다.
유체에 대한 전기장 형태의 자극은 생물 세포를 감지하기에 적절하다. 또, 반도체 제조공정에서 형성된 집적회로에 전기 센서들을 쉽게 제공할 수 있고, 특히 생물 세포와 같은 입자 형태의 크기에 해당하는 크기의 입자감지기를 제공할 수 있다.
입자감지기는 유체에 존재하는 전기장을 감지할 수 있다. 세포와 같은 입자는 전기장에 반응하여 전기장을 방해한다. 따라서, 입자감지기는 전기장의 방해정도에 따라 유첸내 입자의 존재를 감지한다. 입자마다 전기장을 방해하는 형태가 다르다. 입자감지기를 이용해 입자의 특성을 파악할 수 있다. 예컨대 입자의 종류를 구분할 수 있다. 유체가 적어도 하나의 전기적으로 민감한 라벨을 포함할 수도 있다. 이런 라벨은 응답을 개선하거나 성능을 보강하기 위한 것이다. 이런 라벨을 이용해 생긴 전기장에 변화를 주거나 라벨에 의한 응답을 이용할 수 있다.
입자감지기는 유동기에 대해 상대적으로 배치된 감지배열을 포함하여, 사용중에 상기 감지배열이 유체내에 존재하는 전기장을 감지할 수 있다. 이 감지배열이 적어도 한쌍의 전극들을 포함하고, 이런 전극들은 유체내에 존재하는 전기장을 감지하도록 서로에 대해서 및 유동기내의 유체에 대해 배치된다. 이런 전극들은 유체의 한쪽에 유동방향에 직각으로 배치될 수 있다. 다른 전극은 유체의 한쪽에 배치될 수 있다. 이런 전극쌍이 유체의 한쪽에 모두 배치될 수도 있다. 이 경우, 유체감지기가 CMOS 집적회로와 같은 평면형 반도체 집적회로에 포함되면 좋다. 전극의 폭이나 높이와 같은 크기가 100㎛, 50㎛, 30㎛, 20㎛, 15㎛, 10㎛, 5㎛, 3㎛ 또는 1㎛보다 작거나, 0.5㎛, 1㎛, 5㎛, 10㎛, 15㎛, 20㎛, 30㎛ 또는 50㎛보다 클 수 있다.
입자감지기가 서로 이격된 전극쌍과 같은 다수의 감지배열들을 포함하고, 각각의 감지배열은 입자를 감지하며, 입자가 흐르는 유로를 형성하는 유동기와 입자감지기는 입자가 유로를 따라 흐를 때 입자가 연속적인 감지배열들에 의해 감지되도록 구성될 수 있다.
입자감지기가 감지배열로부터의 입력신호를 받아 출력신호를 제공하는 감지회로를 더 포함하고, 이 감지회로는 전극에 존재하는 전하를 감지할 수 있다. 구체적으로, 감지회로가 전하를 감지하고 감지된 전하를 전압신호와 전류신호 중의 적어도 하나로 변환하는 커패시터를 포함할 수 있다. 감지회로는 고임피던스 입력을 가져, 주요 감지신호를 제공한다. 구체적으로, 감지회로가 FET(field-effect transistor)와 같은 임피던스 버퍼를 포함할 수 있다. FET는 입자감지기의 전극에 용량성 부하를 제공한다. 감지회로가 전압신호나 전류신호를 출력신호로 제공할 수도 있다. 감지회로가 입력신호를 증폭할 수도 있다. 예를 들어, 감지회로가 전극의 전하를 전압으로 변환하고 증폭하거나, 전류로 변환해 증폭할 수 있다.
ESF(elerostatic field)를 자극으로 사용할 수 있다. 입자감지기는 ESF를 감지한다. EDF(electrodynamic field)를 이용할 수도 있다. 예를 들어, 생물세포와 유체에 의한 전기장에 대한 나쁜 전기화학적 반응을 고려해 전기장을 적용하고, 전기장이 너무 높으면 세포가 파괴될 수 있다. 이때문에 입자감지기는 EDF를 감지할 수 있다. EDF는 생물세포에 대한 나쁜 전기화학적 반응을 적게 일으킨다. 예컨대, 입자감지기가 감지회로를 포함하면, 이 감지회로는 EDF에 대해 감지된 다양한 신호들에 반응하기에 충분한 대역폭을 가질 수 있다.
입자감지기가 유체내 입자를 자극하는 자극기를 포함할 수 있다. 입자의 자극은 전술한 입자감지기가 감지하기 쉬운 형태의 반응을 입자에 일으킨다. 생체감지기는 자극기와 입자감지기가 동시에 동작하도록 구성될 수 있다. 구체적으로, 입자감지기는 유체내 입자를 감지하고, 그와 동시에 자극기도 유체내 입자를 자극한다.
본 발명에 의하면, 자극기가 전기장을 유체에 가할 수 있다. 유체에 전기장을 가하면 입자 자체로부터 반응이 생기는데, 자극에 대한 반응을 가속하는 라벨을 이용하지 않아도 된다. 전술한 대로, 전기장을 가하는 자극기는 CMOS와 같은 반도체 제조공정으로 쉽게 구성된다. 전원을 입자감지기를 갖춘 집적회로에 내장할 수 있다. 반도체 제조공정에서 전원은 생물세포와 같은 입자에 맞는 크기로 제공된다. 유체에 전기적으로 민감한 라벨이 있으면, 자극기를 적절히 구성할 수 있다.
전원은 전기장을 유체에 가하도록 구성된다. EDF를 유체에 가하는 것이 더 좋을 때도 있다. 따라서, 전원은 전압신호와 가변 전압신호를 일으키는 전압원을 포함한다. 이런 전압원은 전압신호를 전극에 인가하고, 전극은 전기장이 유동기 내부의 유체에 인가되도록 유동기에 대해 배치된다.
감지소자와 자극소자 중의 적어도 하나는 유동기내의 유체로부터 전기적으로 격리되도록 생체감지기를 구성할 수 있다.이런 전기적 격리는 유체에 흐르는 전하를 크게 줄인다. 전하의 감소는 유체내 입자의 보전을 유지하고 측정의 정확도를 제공한다. 전기적 격리는 자극소자나 감지소자와 유체 사이에 격리기를 배치하여 이루어진다. 격리기로는 집적회로에 포함된 유전층이 있다. 구체적으로, 유전층은 실리콘 질화물과 같은 패시베이션 층을 포함한다. 격리기가 PVDF(polyvinylidene fluoride)와 같은 열가소성 플루오로폴리머를 포함할 수도 있다. 유체내의 세포와 같은 입자들은 패시베이션 층보다는 PVDF에 덜 들러붙는다고 밝혀졌다.
자극장치가 유동기에 대해 배치된 자극배열을 포함하고, 이런 자극배열은 사용중에 유체에 전기장을 가한다. 자극배열이 적어도 하나의 전극쌍을 포함할 수 있다. 전극쌍은 서로에 대해서 그리고 유동기내의 유체에 대해 전기장을 인가하도록 배치된다. 전극쌍 중의 하나는 유체의 방향에 직각으로 배치되고 다른 하나는 유체의 한쪽에 배치될 수 있다. 전극쌍이 모두 유체의 한쪽에 배치될 수도 있다. 이 경우, CMOS와 같은 평면 반도체 집적회로에 적절하다.
입자감지기가 전극쌍을 포함한 감지배열을 포함할 경우, 감지배열의 전극쌍 중의 적어도 하나의 전극은 자극배열의 전극쌍에 포함되지 않을 수 있다. 생체감지기는 따라서 유체내 입자의 자극과 감지를 동시에 할 수 있다. 구체적으로, 자극배열의 전극쌍과 감지배열의 전극쌍이 전극을 공유할 수 있다. 이 방식은 싱글엔디드(single ended) 감지법에 적합하다. 따라서, 감지배열은 싱글엔디드 감지배열일 수 있다. 자극배열의 전극쌍과 감지배열의 전극쌍이 전극을 공유하지 않을 수도 있는데, 이 방식은 차동감지법에 적절하다. 이런 감지배열은 차동 감지배열일 수 있다. 차동감지배열은 유체, 구체적으로는 감지되는 입자를 포함하는 매체의 변화에 덜 민감한 것으로 알려졌다. 차동감지 방식은 공통모드 신호들을 줄인다. 공통모드 신호의 감소는 자극이 공통모드 신호이고 그 반응이 싱글엔디드일 경우 유리하다. 이 방식은 차동자극에 적절할 수 있다. 이런 자극배열이 차동 자극배열일 수 있다. 차동자극 배열은 싱글엔디드 자극배열보다 큰 자극신호를 유체에 가하기 위한 것이다.
생체감지기는 유체에 소정의 자극신호를 가하고, 이 자극신호를 입자감지기에서 감지한 자극신호의 반응과 비교한다. 이런 비교는 소정의 자극신호와 반응의 상호연관을 포함한다. 생체감지기는 소정의 자극신호의 인가와 유체내 입자에 의한 반응 사이의 시간지연을 결정하고, 변환함수를 결정하거나 시간지연에 따라 변환함수를 입자에 적용한다. 결정된 변환함수는 입자의 특성화에 이용된다.
소정의 신호가 의사랜덤 노이즈신호를 포함할 수 있다. 생체감지기는 의사랜덤 노이즈신호를 생성할 수 있다. 의사랜덤 노이즈신호는 m-시퀀스를 포함할 수 있다. m-시퀀스는 원하는 작동대역폭에 걸쳐 평탄한 파워스펙트럼 밀도를 보이고, 표준디지털회로를 통해 쉽게 제공될 수 있어 CMOS와 같은 반도체 제조공정으로 형성된 집적회로에 구현하기가 좋다.
생체감지기는 입자감지기가 감지한 신호의 주파수 성분을 감지할 수 있는데, 주파수 성분은 적어도 1kHz, 10kHz, 50kHz, 100kHz, 250kHz, 500kHz, 1MHz, 5MHz, 10MHz, 25MHz, 50MHz, 75MHz, 100MHz, 250MHz, 500MHz, 750MHz, 1GHz, 1.25GHz, 1.75GHz, 2GHz, 2.5GHz, 2.75GHz 또는 5GHz이다. 보통 주파수성분은 10kHz 내지 100MHz 사이에 있다. 주파수가 1MHz 이상일 경우, 입자감지기는 생물세포와 같은 적어도 하나의 입자 내부를 특성화할 수 있다. 주파수가 1kHz 이상일 경우, 생물세포의 크기와 같은 외부 특성으로 입자를 특성화할 필요가 있다. 자극기를 통해 생체감지기에 의해가해진 신호의 파워는 적어도 1㎛, 5㎼, 10㎼, 25㎼, 50㎼, 100㎼, 250㎼ 또는 500㎼이다. 생체감지기에 포함된 자극기는 따라서 적어도 하나의 대응 주파수성분을 갖는 전기장과 같은 자극신호를 인가한다. 입자감지기가 많은 수의 자극소자와 감지소자, 예컨대 고주파로 어드레스되는 대형 전극배열을 가질 경우, 각각의 자극소자나 감지소자에 대한 어드레스 시간이 자극이나 감지에 필요한 시간보다 짧을 수 있다. 생체감지기는 따라서 자극신호와 입자감지 중의 적어도 하나의 지속성을 위해 제공된다. 구체적으로, 생체감지기가 메모리와 같은 지속 회로를 포함하고, 이런 메모리는 소정의 시간보다 길게 상태를 유지하고 소정의 시간동안 다수의 자극요소들 각각에 대해 어드레스되도록 구성된다. 지속 회로는 소정의 어드레스 시간보다 긴 시간 동안 자극 요소에 자극신호를 인가하도록 구성된다. 지속 회로가 메모리를 포함할 경우, 메모리의 예로는 SRAM, DRAM 중의 적어도 하나를 포함한다. 지속 회로로부터의 여러 출력들 각각은 다수의자극요소 각각에 전기적으로 결합된다.
생체감지기의 전극쌍이 다수일 경우, 입자에 자극을 주는 전극과 자극에 대한 반응을 감지하는 전극을 바꿀 수 있다. 생체감지기는 제1 전극세트로 자극을 가하고 제2 전극 세트로 반응을 감지한 다음, 제2 전극세트로 자극을 가하고 제3 전극 세트로 반응을 감지하도록 구성될 수 있다. 이런 방식은 전극들이 일렬로 배치될 때 적절하다.
생체감지기의 입자감지기가 감지요소 배열, 예컨대 전극배열을 포함할 수 있다. 이런 배열은 유동기에 의한 유체 흐름 방향으로 뻗는다. 따라서, 유동기를 통과하는 입자들에 대해 연속적인 감지요소들에 의해 입자를 감지할 수 있다. 한편, 이 배열이 유체의 방향에 직각일 수도 있다. 구체적으로, 유체의 방향에 직각과 유체의 방향으로 뻗어 2차원 배열을 가질 수 있다. 감지요소 배열은 다수의 여러 입자들의 감지와 자극을 동시에 하기 위한 것이다. 다수의 여러 입자들의 동시 감지는 다수의 자극들을 동시에 하는 것을 포함한다. 한편, 후술하는 것처럼 입자들의 동작을 위한 배열도 있을 수 있다.
생체감지기가 유체 방향에 직각으로 뻗는 동작요소 배열을 가질 수 있는데, 동작요소 배열은 유동기 내부의 입자에 힘을 가하도록 배치된다. 이 힘은 유동방향에 직각인 성분을가져 유동방향과는 다른 방향으로 입자를 움직인다.
동작요소 배열이 전극들을 갖고, 이 전극들이 배열을 이룰 수도 있다. 이 배열 중의 적어도 하나의 전극 세트는 동작, 자극 및 감지 중의 적어도 하나를 위한 것이다. 예컨대, 어떤 전극들은 어떤 시간에 동작을 일으키고, 다른 시간에 자극을 일으키며 또다른 시간에 감지를 할 수 있다. 생체감지기가 유체 유동방향이 아닌 다른 방향으로 배치된 다수의 동작요소들에 동작신호를 인가할 수 있다. 동작신호는 각각 다른 진폭과 위상 중의 적어도 하나로 다수의 동작요소들에 인가될 수 있다. 여러 진폭과 위상 중의 적어도 하나를 갖는 동작신호를 다른 동작요소들에 인가하면 입자에 힘을 가하게 된다. 이런 동작은 입자들을 조작하거나 분류하는데 이용된다. 구체적으로, 입자군이나 입자를 원하는 배열 부분에, 구체적으로는 입자의 크기에 맞는 크기의 자극 및 감지 전극들을 갖는 배열 부분을 향해 움직인 다음, 감지를 하여, 배열의 여러 부분들에 의해 다수의 입자들에 대해 동시에 감지를 할 수 있다.
생체감지기는 라벨이 없이 동작할 수 있어, 형광색소나 마이크로비드와 같은 라벨이 없는 유체에 작용할 수도 있다.
생체감지기가 미생물 샘플에 작용할 수도 있어, 500㎛, 250㎛, 200㎛, 150㎛, 100㎛, 50㎛, 25㎛, 10㎛, 5㎛, 2㎛, 1㎛, 500nm, 250nm, 100nm, 50nm, 25nm, 10nm 또는 5nm 미만의 크기를 갖는 입자들을 감지할 수 있다. 한편, 생체감지기가 2nm, 5nm, 10nm, 25nm, 50nm, 100nm, 250nm, 0.5㎛, 1㎛, 2㎛, 5㎛, 10㎛, 25㎛, 50㎛, 100㎛, 150㎛, 200㎛ 또는 250㎛보다 큰크기를 갖는 입자를 감지할 수도 있다. 생체감지기는 자극배열과 감지배열 중의 적어도 하나의 크기에 맞는 범위의 입자들에 사용할 수 있다. 구체적으로, 자극배열과 감지배열 중의 적어도 하나의 크기는 입자의 크기나 크기범위에 대응한다. 감지배열이나 자극배열은 반도체 제조공정으로 만들어지는 것으로 특정 크기나 범위의 입자들의 감지나 자극을 할 수 있는 크기를 갖는다.
반도체 제조공정은 평면 반도체 제조공정, CMOS와 같은 금속산화물 반도체 공정, 0.35㎛ CMOS와 같은 서브미크론 반도체 제조공정, 고전압 0.35미크론 CMOS 제조공정일 수 있다.
유체는 샐온의 액체로서, 입자를 운반하는 액체를 포함하고, 구체적으로는 염 분자와 같은 전하 캐리어를 포함한다. 유체가 PBS(phosphate buffered saline)를 포함할 수 있다.
유동기는 유체가 흐르는 메인채널을 형성할 수 있다. 입자감지기는 메인채널내의 입자를 감지하도록 배치되어, 유체의 한쪽이나 양쪽에 배치될 수 있다. 따라서, 입자감지기의 전극과 같은 요소들이 유체의 gksWHr에 배치될 수 있다. 한편, 입자감지기의 요소들이 유체의 양쪽에 배치될 수도 있다. 유동기는 유체 샘플을 주입 등의 방법으로 받는 샘플 입구를 포함하고, 이런 샘플입구는 메인채널과 연결된다. 유동기는 샘플입구 반대쪽의 샘플출구를 갖는데, 샘플출구도 메인채널과 연결된다.
샘플출구는 메인채널로부터 유체를 흐르도록 하기 위한 것이다. 유동기는 샘플입구 옆에 배치된 적어도 하나의 다른 입구를 갖는데, 구체적으로는 샘플입구의 양쪽에 각각 나란히 배치되는 제1 및 제2 다른 입구들을 갖는다. 이들 다른 입구는 메인채널과 통한다. 사용시, PBS와 같은 피복액이 다른 입구로 들어가 메인채널에서 흐르는데, 구체적으로는 유체와 나란히 흐른다. 피복액은 유체감지가를 이용해 유체에 포함된 입자의 등록을 위한 것으로, 유동기를 통과하는 유체의 보전에 도움이 된다. 유동기의 다른 입구 반대쪽에 적어도 하나의 다른 출구가 배치되고, 이런 다른 출구는 메인채널로부터 피복액을 흐르게 하기 위한 것이다.
유동기는 PMMA(polymethyl methacrylate)와 같은 폴리머로 적어도 일부가구성된다. 유동기의 길이는 25mm, 폭은 10mm 정도이다. 입자감지기와 유동기는 별도로 형성된다. 입자감지기와 유동기는 서로 당겨지도록 배치된다. 입자감지기와 유동기는 실리콘 가스켓 층을 포함한 체결요소에 의해 서로 착탈 가능하게 연결된다. 수명이 다 되었거나 다른 종류가 필요한 유동기의 교환을 쉽게 하기 위해 착탈가능 연결을 한다.
생체감지기는 광유전율과 광투과율 중의 적어도 하나를 감지할 수도 있다. 후술하는 바와 같이, 입자감지기는 유체에서 방출된 빛을 감지할 수 있다. 입자감지기는 유체의전기적 성질을 감지하는 외에 유체에서 방출된 빛도 감지할 수 있다. 입자감지기는 유체에서 방출된 빛을 감지할 수도 있다. 방출된 빛은 유체에 인가되는 빛에 ek라 투과되거나 반사되거나 산란된 빛이다. 한편, 방출된 빛이 유체내의 형광색소에 의해 재방출된 빛일 수도 있는데, 이런 형광색소는 유체에 침투하는 빛에 따라 재방출된 빛에 반응한다. 입자감지기는 따라서 유동기에 대해 위치하는 광센서를 포함하고, 이런 광센서는 유ㅜ체에서 방출된 빛을 감지한다. 구체적으로, 유체감지기가 감광 전기회로를 포함할 수 있다. 감광 전기회로는 CMOS와 같은 반도체 제조공정에 안정적이다. 감광 전기회로는 PD(포토다이오드)와 같은 감광소자를 포함한다. 포토다이오드는 집적회로에서 거의 면적을 차지하지 않으므로 후술하는전극배열과 같은 고밀도 전극배열에 쉽게 내장될 수 있다.
유체에 가하는 자극이 전자기선, 빛, 가시광선일 수도 있다. 가시광선은 생물세포와 같은 입자에 적절하다. 자극기가 빛이나 가시광선과 같은 전자기선을 전기장 외에 유체에 가할 수 있다. 입자는 전자기선에 반응한다. 유체가 전자기선에 입자가 반응하도록 하는 라벨과 같은 화합물, 구체적으로는 빛을 재방출하는 형광색소를 포함할 수도 있다. 전자기선 소스는 LED나 레이저 다이오드와 같은 광원을 포함한다. 전자기선 소스와 그 지지장치를 CMOS와 같은 반도체 제조공정으로 구현할 수 있다. 전자기선 소스는 입자감지기를 포함하는 집적회로와 별도로 만들어질 수 있다.
본 발명은 이와 같은 생체감지기를 포함하는 생체분석장치도 제공한다. 생체분석장치는 세포계산기로 작동하고, 제어장치를 더 포함한다. 제어장치는 입자감지기를 제어하여, 예컨대 입자를 감지했을 때 감지배열을 제어한다. 생체감지기가 자극기를 갖추었을 경우, 이 제어장치는 입자감지기내의 전극들과 자극기들이 동작, 자극 또는 감지에 사용되는지 여부를 결정한다. 생체감지기가 전극배열을 가질 경우, 제어장치는 전극의 동작 순서를 결정한다. 제어장치는 FPGA(Field Programmable Gate Array)와 같은 전자회로나 마이크로프로세서와 같은 모든 적당한 전자장치로 구성된다.
생체분석장치는 유동유도장치, 즉 유동기를 통과하는 유체를 유도하는 펌프를 포함할 수 있다. 유동유도장치는 입자감지기의 출력에 의해 유동기를 통과하는 유체의 유량에 맞게 제어된다. 제어장치는 입자감지기의 출력을 받아 유동유도장치에 제공한다. 전술한 입자감지기는 유동기의 유량을 결정하는데, 이 유량은 제어장치에 의해 결정된다. 입자감지기는 서로 분리된 다수의 감지배열들을 포함하고, 감지배열 각각은 입자를 감지하며, 감지배열들 사이의 분리도와 각각의 감지배열에 의한 입자의 감지 시간차에 따라 유량이 결정된다. 한편, 전술한 적어도 하나의 입자의 특성값을 소정 임계치와 비교하고, 그 결과에 맞게 유동유도장치를 조절할 수 있다. 이런 특성값으로는 소정 값과 비교되는 신뢰도가 있다. 구체적으로, 신뢰도가 임계치보다 낮으면 유동유도장치는 유체의 유량을 줄여 특성값을 개선한다.
생체분석장치가 처리기를 포함할 수 있다. 처리기는 입자감지기의 신호를 받아 디지털 형태로 변환하므로, AD 컨버터를 갖고, 증폭기나 필터와 같은 신호조절회로도 포함한다. 처리기는 AD 컨버터, 증폭기, 필터, FPGA와 같은 집적회로, ASIC(Application Specific Integrated Circuit)와 같은 전용 집적회로 등을 포함한다.
생체분석장치가 분석기를 더 포함할 수 있다. 이 분석기는 입자감지기의 출력에 의해 유체내 입자에 관한 결정을 한다. 예컨대, AD 변환을 한 뒤 입자감지기에 의한 전기장 측정치에 맞게 결정을 한다. 이런 결정은 유체내 입자의 밀도, 입자의 크기나 조성과 같은 특성의 구분에 대해 이루어진다. 분석기는 PC, 매립형 마이크로프로세서, FPGA와 같은 전자소자 등으로 이루어진다.
본 발명은 또한
유체내 입자를 감지하는 생체감지방법에 있어서:
유동기를 통해 유체가 흐르도록 하는 단계; 및
반도체 제조공정으로 형성된 집적회로에 포함되고 상기 유동기에 대해 배치된 입자감지장치를 이용해, 상기 유동기를 통과하는 유체내의 입자들의 전기적 성질을 감지하는 단계;를 포함하는 생체감지방법도 제공한다.
삭제
도 1은 본 발명에 따른 생체분석장치의 블록도;
도 2는 도 1의 생체감지기의 블록도;
도 3은 생체분석장치의 일례의 블록도;
도 4는 도 2의 생체감지기의 유동기의 개략도;
도 5는 싱글엔디드 감지-자극 세포의 회로도;
도 6은 차동 감지-자극 세포의 회로도.
도 2는 도 1의 생체감지기의 블록도;
도 3은 생체분석장치의 일례의 블록도;
도 4는 도 2의 생체감지기의 유동기의 개략도;
도 5는 싱글엔디드 감지-자극 세포의 회로도;
도 6은 차동 감지-자극 세포의 회로도.
도 1은 본 발명의 생체분석장치(10)의 블록도로서, 생체감지기(12), 제어처리기(14) 및 분석기(16)를 포함한다. 생체감지기(12)는 (입자를 이루는) 세포가 현탁되는 (유체를 이루는) PBS(18; phosphate buffered saline) 형태로 분석물질을 받는다. PBS 대신에 현탁물질과 무관한 현재의 감지방법도 고려할 수 있다. 분석물질은 생체감지기(12)를 통과하면서 (뒤에 자세히 설명한 것처럼) 활성화, 자극 및 감지된 다음 출구(20)를 나간다. 제어처리기(14)는 생체감지기(12) 내부의 전자회로의 동작을 제어하여, 예컨대 전자회로의 동작순서를 결정하거나 분석물질에 자극신호를 가하거나, 생체감지기가 감지한 신호들을 처리한다. 처리의 예로는, 감지된 신호의 증폭, 감지된 신호의 AD 변환, 변환된 신호의 저장 등이 있다. 도시되지는 않았지만, 생체감지기(12)로 분석물질을 통과시키기 위한 펌프가 있을 수도 있다.
분석기(16)는 저장된 감지신호들에 대해, 분석물질내 생물세포의 존재 감지, 세포수 카운팅, 세포 분류, 세포 치수나 성분과 같은 세포 특성 결정 등의 분석은 물론, 제어처리기(14)에 의한 감지기(12)의 제어 형태의 변화를 감시하기도 한다. 제어처리기(14)는 별도의 AD 컨버터, 증폭기, 메모리, 디지털 회로를 포함한 FPGA와 아날로그 회로를 포함한 ASIC와 같은 집적회로를 포함한 전자소자들로 이루어진다. 분석기(16)는 PC와 같은 범용 컴퓨터, 매립형 마이크로프로세서, FPGA와 같은 전자회로를 포함한 모든 적절한 전자소자로 이루어진다. 제어처리기(14)와 분석기(16)는 서로 별도로 구성되거나 동일한 집적회로나 범용 컴퓨터에 함께 구성될 수 있다.
도 3은 생체분석기의 요소를 이루는 CMOS ASIC, FPGA, PC 등을 보여주는 블록도로서 프로토타입이다. 제조하기에 적당한 생체분석기는 동일한 집적회로나 모듈내의 구성요소에 따라 다르게 이루어진다. 예컨대, 생체분석기(16)의 기능을 FPGA에 병합하고, 제어처리기(14)의 기능은 CMOS ASIC에 병합한다. 도 3의 실시예의 변형례도 본 발명의 범위에 속한다.
도 1의 생체분석장치에 포함된 생체감지기(12)의 블록도가 도 2이다. 생체감지기(12)의 유동기(30)는 분석물질(18)을 받아 출구(20)로 내보내는데, 이에 대해서는 도 4에서 자세히 설명한다. 생체감지기(12)는 2차원 전극배열(32)을 갖는다. 도 2의 유동기(30)와 전극배열(32)은 나란히 배치되어 있지만, 전극배열(32)이 유동기(30) 위에 위치할 수도 있다(도 4 참조). 생체감지기(12)의 제어처리회로(34)는 전극배열(32)에 전기적으로 연결되고, 세포자극, 감지, 전극배열(320에 의한 작동 등을 한다. 전극배열(32)과 처리회로(34)는 0.35 마이크론 CMOS 프로세스 등으로 이루어진다.
도 3의 실시예(40)를 보면, 전극배열(32)와 제어처리회로(34) 둘다 CMOS ASIC(42)로 이루어진다. 각각의 전극배열(32)은 전극 간격이 2㎛이고 크기가 18㎛x18㎛이며 피치는 20㎛이다. ASIC의 표준 폴리이미드 상단 층의 두께와 유전율은 분석물질과 전극배열(32)을 절절히 결합하기에는 불충분하다. 첫번째 방법에 의하면, 산소 플라즈마 표면처리법으로 폴리이미드 상단 층을 제거해 그 밑의 질화실리콘 층을 드러내거나, 제조공정에서 폴리이미드 층 증착단계를 생략한다. 질화실리콘 층의 친수성 때문에 분석물질 표면이 전극에 대해 최대로 노출된다. 두번째 방법은 폴리이미드 상단 층을 앞의 방법대로 제거하거나 폴리이미드 층을 증착하지 않고 노출된 질화실리콘 층 위에 PVDF(polyvinylidene fluoride) 층을 배치하는 것이다. PVDF 층은 노출된 질화실리콘 층에 스핀코팅하여 제공된다. 한편, ASIC 위에 놓이는 별도의 층으로 PVDF 층을 형성하여 노출된 질화실리콘 층을 덮기도 한다. 폴리이미드 상단층을 제거하거나 PVDF 층을 형성한 뒤, 전술한 바와 같이 도 2의 유동기(30)에 대해 ASIC(42)를 증착하여 전극배열(32)이 유동기(30)를 통과하는 분석물질과 만나도록 한다. ASIC의 제어처리회로(34)는 2진 내지 10진 디코더와, 전극배열(32)의 행렬 어드레싱을 위한 메모리, 전역설정 로직 및 센서 출력신호 경로를 위한 바이어스 회로를 포함한다. 전역설정 로직은 메모리 리셋과 글로벌 리셋신호에 대한 제어신호의 게이팅을 하여 모든 제어라인을 파워업하도록 한다. 도 3의 실시예는 ASIC(42)를 지원하는 전기회로들의 연결을 지원하는 PCB를 더 포함한다. PCB에 포함된 회로로는 자극작동 신호들의 생성과, 전극배열(32)내 각개 전극의 어드레싱과, 버스(USB) 모듈(46)과의 통신을 포함한 각종 디지털 기능들을 제공하는 FPGA(44)를 vhg마한다. FPGA(44)는 Xilinz Spartan03이고, 선형 피드백 시프트 레지스터를 통해 m-시퀀스 형태로 자극신호를 생성하는 등의 기능을 한다. 한편, m-시퀀스 특성의 용이한 변경을 위한 외부 발신기로 m-시퀀스를 제공할 수도 있다.
PCB는 FPGA에 통합 클럭 합성을 제공하는 PLL(Phase Locked Loop) 모듈(48)과, FPGA용의 스위칭 전원(50)을 더 포함한다. PLL 모듈(48)은 PLL 모듈로부터 받은 메인 클럭에서 보조 클럭신호를 유도하도록 FPGA에 포함된 클럭관리회로의 동작에 따라 FPGA에서 사용할 수정 발진기로부터 안정된 위상동기 클럭들을 생성한다. 스위칭 전원(50)은 장치에서 받은 5V USB 버스 전압에서 3.3V와 1.8V를 발생시키는 스위치모드 전원 유닛들을 포함한다. PCB에는 입력신호 조절회로(52)도 있는데, 이 회로는 FPGA나
외부 발신기로부터 자극작동 신호들을 받고, 싱글 엔디드 자극신호들로부터 차동 자극신호들을 생성하며, 자극작동 신호들의 전압 스윙의 프로그래머블 이득증폭을 제공한다. PCB에 출력신호 조절회로(54)도 있는데, 이 회로는 PC의 제어하에 초기 증폭된 신호들의 프로그래머블 이득증폭/감쇠에 이은 감지된 싱글 엔디드/차동 신호들의 이득고정 저왜곡 증폭을 포함한 다양한 기능들을 실행한다. 출력신호 조절회로(54)는 250 MSPS(M sample per second) AD 컨버터를 갖는데, 이 컨버터는 증폭감지된 신호들을 받고, 비트스트림에 동기적인 데이터 출력클록과 함께 변환된 비트스트림을 FPGA(44)에 제공한다. 데이터 출력클럭은 FPGA에 있는 클럭관리회로의 기준으로서 FPGA(44)로 보내진다. 데이터 출력클럭을 클럭관리회로의 기준값으로 사용하는 것은 변환된 비트스트림에서 지연을 없애 감지회로로 인한 시간지연을 없애기 위한 것이다. 전원규제 회로(56)와 같은 지원회로도 PCB에 있다.
전술한 바와 같이 PCB의 USB 모듈(46)은 도1의 분석기(160의 기능을 실행하는 PC용 Python/Numpy 소프트웨어와 통신을 한다. 구체적으로 PC는 PCB의 ASIC(42)와 다른 회로를 구성한다. PC는 FPGA(44)로부터 획득해 국부적으로 저장된 감지된 데이터나 데이터블록을 실시간으로 받고, 고속 아다마르 변환 등을 적용해 수신된 m-시퀀스 암호 데이터를 해독하여 임펄스 응답을 신속 계산한다. 고속 아다마르 변환은 아래와 같다:
여기서 Ψ'는 시험중인 시스템의 추정 출력스펙트럼, m은 시퀀스 순서, H는 아다마르 행렬, η은 측정된 m-시퀀스 암호응답, ξ1와 ξ2는 m-시퀀스 데이터를 아다마르 행렬에 사용할 올바른 순서로 변환하는 암호/해독 행렬들이다. ξ1와 ξ2가 같을 수 있다. PC는 해독된 데이터에 FFT(Fast Fourier Transform)을 하여 주파수 도메인 데이터를 제공하기도 한다. 주파수 도메인 데이터는 사용자 번역을 위해 디스플레이된다. 주파수 도메인 데이터는 분석물질내의 생물세포의 크기나 성분과 같은 특성들을 제공하여, 특정 세포 타입의 성질을 결정하거나 다른 세포 타입들을 구분할 수 있다. PC는 분석물질내 세포 수를 세고 유동기의 유량과 체적에 따라 분석물질내 세포의 밀도를 결정하며, 세포수와 밀도 정보를 사용자에게 보여준다.
도 4는 도 2의 생체감지기의 유동기(30)의 상세도로서 70으로 표시한다. 도 4의 유동기(70)는 PMMA나 실리콘으로 형성되고 길이는 25mm, 폭은 10mm 정도이다. 유동기(70)의 메인 채널(72)에 분석물질이 흐른다. 전극배열(74)은 메인 채널(72) 위에 배치되고 메인 채널에 흐르는 분석물질과 접한다. 전극배열(74) 위에 CMOS ASIC가 배치되고, ASIC와 유동기(70)는 실리콧 가스켓층을 포함한 체결요소에 의해 서로 착탈 가능하게 결합되어, 전극과 메인 채널이 서로에 대해 적절하게 배치되도록 할 수 있다. 유동기의 샘플 입구(76)로 분석물질이 주입 등의 방식으로 투입되고, 반대쪽에는 샘플 출구(78)가 있다. 샘플 입출구(76,78)는 메인 채널(72)과 연결된다. 이 유동기에는 제1 및 제2의 다른 입구(80,82)가 있는데, 이들 입구는 샘플 입구(76)의 양쪽에 각각 위치한다. 제1 및 제2의 다른 입구(80,82)도 각각 메인 채널(72)에 연결된다. 유동기는 제1 및 제2의 다른 출구(84,86)도 갖고, 이들 다른 출구는 유동기의 반대쪽에 각각 배치되며, 역시 메인 채널과 통한다. PBS(phosphate buffered saline)와 같은 피복액이 사용중에 제1, 제2 다른 입구(80,82)로 들어가서, 샘플 입구(76)로 들어와 메인채널에서 흐르는 분석물질 옆으로 흐른다. 피복액은 전극배열(74)을 이용해 분석물질에 포함된 세포를 등록함과 동시에 메인채널을 흐르는 분석물질을 보전하기 위한 것이다. 전극배열(74)은 내부 전극들에 선택적으로 어드레스하여 분석물질에 포함된 생물세포를 동작시키고, 선택적으로 어드레스된 전극들에 동작신호를 인가한다. 전극 어드레스와 동작신호의 인가는 전술한 전자회로에 의한다. 구체적으로, 제1 사인파 신호나 디지털 클럭이 전극배열(74)의 첫번째 중앙 행(행은 분석물질과 같은 방향임)의 전극들에 인가되고, 제2 사인파 신호나 클럭들은 전극배열의 첫번째 중앙 행의 한쪽에 있는 두번째 행의 전극들에 인가된다. 첫번째와 두번째와 다른 행의 전극들에 인가된 사인파 신호나 클럭들이 적어도 하나의 다른 위상과 진폭을 갖기 때문에, 분석물질 내부의 생물 세포에 힘이 작용하여, 도 4와 같이 분석물질이 흐르는 방향에 직각으로 세포가 움직인다. 도 4에서는 제1 다른 출구(84)를 통해 세포가 유동기(70)를 나가는 것으로 되어있다. 전극패턴과 동작신호를 다르게 하면 다른 형태의 동작, 예컨대 전극의 크기를 다르게 하여 세포나 세포집단을 원하는 다른 방향으로 움직이도록 할 수 있다. 또는, 감지를 하기 전에 전극배열의 다른 부분을 향해 다른 세포를 움직이게 하여, 다른 전극배열 부분들에 의해 다수의 세포들에 대한 감지를 동시에 하도록 할 수도 있다. 전극배열의 각각의 전극을 선택적으로 동작과 자극과 감지에 사용할 수 있다. 자극과 감지에 대해서는 후술한다. 유동기(30,70)에서의 유체 흐름은 이상 설명한대로 동작하는 유체에 들어있는 입자들의 자극과 감지와 동작에 의해 반전될 수도 있다.
자극과 감지는 전기장 자극과 감지를 포함한다. 생물세포는 전기장에 반응하여 전기장을 방해한다. 생물세포의 종류와 크기에 따라 다른 형태로 전기장을 방해한다. 따라서, 방해가 된 전기장을 감지하면 생물세포의 존재의 감지, 세포의 상대적 크기의 결정, 세포의 종류 등을 감지할 수 있다. 경우에 따라서는, 반응이나 성능을 강화시키도록 전기적으로 민감한 라벨을 분석물질에 포함시킬 수도 있는데, 이런 라벨로는 기본 전기 HIV 테스트에 사용하도록 특정 항체를 코팅한 라텍스 마이크로비드; 폴리스티렌이나 고무와 같은 다른 재료 다른 크기를 갖고 생물세포 종류를 식별할 수 있는 다른 항체로 코팅된 마이크로비드; 및 전기장을 흡수하는 철 마이크로비드와 같은 도전입자들이 있다. 전기장 자극과 감지 모두 전술한 형태의 CMOS ASIC 안에서 이루어질 수 있다. 구체적으로, 전기장 자극과 감지 둘다에 전극배열(32,74)를 이용하는데, 각각의 전극을 각각 다른 시간에 자극과 감지에 이용할 수도 있지만 전극 세트들을 동시에 자극과 감지에 이용할 수도 있다.
도 1의 생체분석장치(10)의 펌프는 생체감지기(12)를 통과하는 분석물질의 유량이나 특성화 신뢰도에 따라 제어된다. 분석물질의 유량을 고려해, 생체감지기(12)의 전극쌍들 사이의 분리를 하고, 제어처리회로(34)가 전극쌍들 사이에서의 세포의 이동 시간을 결정하고, 이어서 생체감지기(12)를 통과하는 세포의 이동속도를 결정한 다음, 이 속도에 맞게 펌프를 제어한다. 예컨대, 결정된 속도가 임계치보다 낮으면, 제어처리회로(34)는 펌프를 조작해 유량을 늘인다. 분석물질의 특성화 신뢰도를 고려해, 제어처리회로(34)는 생물세포들을 특성화하고 그 신뢰도를 결정한 다음, 결정된 신뢰도와 임계치를 비교하고, 이어서 이에 맞게 펌프를 제어한다. 결정된 신뢰도가 임계치보다 낮으면, 펌프를 조절해 유량을 낮춰 생물세포의 특성화를 개선한다.
도 5는 싱글엔디드 동작을 위한 감지자극 세포(100)로서, 전극배열(32,74)에 포함된 전극(102)을 이용한다. 전극(102)과 분석물질(106) 사이에 배치된 유전층(104)은 전극(102)을 인근 전극들과 분리하기 위한 것이다. 도 5의 다른 전극(108,110)은 인접 세포들을 감지자극하기 위한 것이다. 이 감지자극 세포(100)에 이용되는 멀티플렉서 회로의 제1, 제2 멀티플렉서(112,113)는 제1, 제2 상태선택 비트(118,120)에 따라 선택된 4개의 상태들중 하나를 위한 것이다. 출력 버퍼(115)는 선택 비트(125)에 의해 작동한다. 제1 메모리비트(114)는 제1 상태선택 비트(118)의 상태를 저장하고, 제2 메모리비트(116)는 제2 상태선택 비트(120)의 상태를 저장한다. 제1, 제2 메모리비트(114,116)는 상태선택 비트의 제1, 제2 멀티플렉서(112,113)에 각각 지속적 적용을 하기 위한 것이다. 전극배열내 각각의 전극의 어드레스 시간이 이 전극에 자극신호를 인가하는데 필요한 시간과 이 전극에서 신호를 구하는데 필요한 시간보다 짧기 때문에 상태선택 비트의 지속적 적용이 필요하다. 각각의 전극의 어드레스 시간은 대부분의 전극에서 짧다. 제1, 제2 메모리비트(114,116)는 SRAM(Static Random Access Memory)에 구성된다.
전술한대로, 제1, 제2 멀티플렉서(112,113)는 4개의 상태들 중의 하나를 위한 것이고, 어드레스-감지 선택비트(125)는 제1, 제2 상태선택 비트(118,120)를 제1, 제2 메모리비트(114,116)에 각각 연결하기 위한 것이다. 4개의 상태들증 하나를 위해, 전극이 어드레스-감지 선택비트(125)와 같이 어드레스된 다음, 제1, 제2 상태선택 비트(118,120)가 제1, 제2 메모리비트(114,116)로서 저장된다. 제1, 제2 메모리비트(114,116)의 구성은 4개의 상태들중 하나를 위한 것이다. 첫번째 상태에서 제1, 제2 상태선택 비트(118,120) 둘다 0이면 전극(102)은 스위치를 통해 공통의 대지전위에 연결된다. 두번째 상태에서 제1 상태선택 비트(118)가 0이고 제2 상태선택 비트(120)가 1이면 출력버퍼(115)가 동작하고 전극(102)은 감지를 위해 어드레스 가능한 출력버퍼(115)를 통해 센서 출력핀(122)에 연결된다.
센서 출력핀(122)은 감지된 신호를 처리하는 제어처리회로(34) 부분에 전기적으로 연결된다. 세번째 상태에서 제1 상태선택비트(118)가 1이고 제2 상태선택비트(120)가 0이면 전극(102)은 자극을 위해 신호버스(124)로부터 자극입력을 받는다. 신호버스(124)는 자극신호 생성을 하는 제어처리회로(34) 부분에 연결된다. 네번째 상태에서 제1 상태선택 비트(118)가 1이과 제2 상태선택 비트(120)가 1이면 전극(102)은 신호버스(124)로부터 동작입력을 받는다. 신호버스(124)는 동작신호를 생성하는 제어처리회로(34) 부분에 연결된다. 즉, 신호버스(124)는 자극입력과 동작입력을 둘다 반송하고, 제2 상태선택 비트(120)는 그 상태에 따라 2가지 입력 중의 하나를 선택한다. 전극배열내 각각의 전극은 도 5에 도시된 멀티플렉서와 메모리회로를 갖는다. 따라서, 도 5의 감지자극 세포(100)와 ASIC 내의 모든 감지자극 세포 각각은 동작, 자극 및 감지 중의 하나에 사용될 수 있다. 자극을 고려해, 한쪽 전극과 인접 전극 사이에 자극신호가 더 인가된다. 도 5의 실시예에서는 제2, 제3 전극들(108,110) 사이에 자극신호가 인가된다. 제2, 제3 전극들(108,110) 사이에 자극신호가 인가되면 제1 전극(120)이 감지를 한다. 자극과 동작의 패턴은 전술한 바와는 달리 사이클마다 변할 수도 있다. 자극과 동작의 패턴은 제어처리회로(34)에 의해 결정되고, 이 회로는 원하는 여러 패턴들을 제공하도록 프로그램될 수 있다. 예컨대, 전극배열에서 감지를 위해 어드레스되는 전극을 포함한 전극 행 위아래 전극 행들이 자극되어 감지중인 전극들에 직접 자극신호가 인가되는 것을 줄이도록 전극들을 자극할 수도 있다.
도 6은 감지자극 세포(140)를 위한 구성을 보여주는데, 여기서는 인접한 제1, 제2 전극(142,144)를 이용하며, 도 5의 실시예와 마찬가지로 제1, 제2 전극(142,144)과 분석물질(148) 사이에 배치된 유전층(146)은 이들 전극(142,144)을 인접 전극들과 분리하기 위한 것이다. 전극(150,152)이 인접 전극이다. 도 5의 감지자극 세포(100)와 마찬가지로, 전극(142,144) 각각이 제1 멀티플렉서(154)와 제2 멀티플렉서(155)를 가지며, 이들과 관련된 제1, 제2 메모리비트(156,157)의 상태선택 비트들은 전술한 것처럼 4개의 상태들 중의 하나의 선택을 위한 것이다.
도 6의 실시예의 차동증폭기(158)는 한쪽 입력이 제1 전극(142)에 연결되고 다른 입력들은 제2 전극(144)에 연결된다. 차동증폭기(158)의 2개의 출력은 각각의 어드레스-감지 출력버퍼(154)를 통해 제1 센서 출력핀(164)과 제2 센서 출력핀(166)에 각각 연결된다. 제1 커패시터(160)는 차동증폭기(158)의 입출력 사이에 연결되고, 제2 커패시터(162)는 차동증폭기(158)의 다른 입출력 사이에 연결된다. 제1 커패시터(160)에 제1 스위치(168)가 연결되고, 제2 커패시터(162)에 제2 스위치(170)가 연결된다. 제1, 제2 스위치들 모두 제1 전극(142)에 관련된 제2 메모리비트(157)의 제어를 받아, 감지상태의 선택시 제1, 제2 스위치들이 열려 차동증폭기(158)는 제1, 제2 전극들(142,144) 사이에서 감지된 차동신호를 제1, 제2 센서 출력핀들(164,166)에 보낸다. 이렇게 2개의 인접한 전극들을 통해 차동감지가 이루어진다. 제1 메모리비트(156)가 0이고 제2 메모리비트(157)가 1이면, 제1, 제2 스위치들(168,170)이 닫혀 제1, 제2 커패시터들을 단락시킨다. 제1, 제2 커패시터들의 단락으로 도통이 되어 겉보기 전압차가 없어진다.
도 6의 실시예의 자극은 아래의 설명을 제외하고는 2개의 인접 전극들(142,144)의 양쪽에서 제3, 제4 전극들(150,152)에 의해 도 5의 실시예처럼 일어난다. 아래의 설명을 제외하고 도 5의 실시예와 마찬가지로 제1 내지 제4 전극들(142,144,150,152)에 대해 적절한 상태를 선택하여 동작이 일어난다. 도 6의 회로의 신호버스(172)는 2개의 신호만 반송하는 것으로 제한된다. 따라서, 도 6의 회로는 자극신호나 동작신호를 선택하는 다른 (미도시) 멀티플렉서를 포함한다. 도 6의 회로는 자극과 동작 신호들이 동시에 인가되도록 구성되거나, 싱글엔디드 평태로 자극을 하도록 구성될 수 있다.
전기장 자극과 감지 이외의 방식은 광학 자극과 전기광학 감지가 있다. 광학 자극은 LED나 레이저다이오드와 같은 광원에서 가시광을 유동기에 복사하여 이루어진다. 광원 자극을 위해서, 분석물질에 적당한 형광색소를 제2 형태로 첨가하여, 형광색소를 고려하여 흡수방출된 빛을 감지하기도 한다. 이런 감지는 ASIC내에 포함된 포토다이오드와 같은 감광소자에 의해 이루어진다. 이런 방식을 고려하여, 전기장 감지와 광학 감지를 결합할 수도 있다. 예컨대 전극들 사이에 감광소자들을 분산시키고, 도 5~6의 실시예와 마찬가지로 어드레싱과 감지신호 판독에 의해 감광소자를 선택할 수 있다.
Claims (17)
- 유체내 생체 입자들을 감지하는 생체분석장치에 있어서:
유체가 흐르는 채널을 갖는 유동기;
반도체 제조공정에서 형성된 집적회로에 포함된 입자감지기와 입자자극기를 갖춘 생체감지기;
유체를 채널에 흐르게 하는 유동유도기; 및
생체 입자들을 함유한 유체가 채널을 통과하도록 유동유도기를 제어하는 제어기;를 포함하고,
상기 집적회로가 채널에 배치되고, 상기 입자자극기는 전기장 소스회로와 적어도 한쌍의 자극 전극들을 포함하며, 전기장 소스회로는 자극 전극들에 전기적으로 연결되고, 자극 전극들은 채널의 제1 측면에 배치되며, 상기 입자감지기는 감지회로와 적어도 한쌍의 감지 전극들을 포함하고, 감지회로는 감지 전극들에 전기적으로 연결되며, 감지 전극들은 채널의 제1 측면에 배치되고, 상기 전기장 소스회로가 자극 전극들을 통해 유체내의 생체 입자들 중의 적어도 하나에 제1 전기장을 인가하며, 상기 감지회로는 제1 전기장의 인가로 생기는 적어도 하나의 생체 입자의 제2 전기장을 감지 전극들을 통해 감지하고, 이렇게 감지된 제2 전기장에 따른 대응 출력신호를 제공하며;
상기 제어기는 유체가 채널을 흐를 때 유체내의 생체 입자들에 제1 전기장을 인가하도록 전기장 소스회로를 제어하고, 전기장 소스회로에 의한 제1 전기장의 인가 후 유체가 채널을 흐를 때 생체 입자의 제2 전기장을 감지하도록 그리고 이렇게 감지된 제2 전기장에 따른 대응 출력신호를 제공하도록 상기 감지회로를 제어하며;
상기 입자자극기에 의해 유체에 인가된 제1 전기장이 EDF(electrodynamic field)이고;
상기 생체감지기가 제1 전기장과 제2 전기장을 비교하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치. - 제1항에 있어서, 상기 유체가 적어도 하나의 전기적으로 민감한 라벨을 포함하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 한쌍의 자극 전극들과 적어도 한쌍의 감지 전극들이 나란히 배치되는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제3항에 있어서, 상기 자극 전극들과 감지 전극들의 크기가 100㎛, 50㎛, 30㎛, 20㎛, 15㎛, 10㎛, 5㎛, 3㎛ 또는 1㎛보다 작은 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제3항에 있어서, 상기 입자감지기가 서로 이격된 다수의 감지 전극 쌍들을 포함하고, 각각의 감지 전극 쌍은 생체 입자를 감지하며, 상기 채널은 생체 입자가 흐르는 유로를 형성하고, 상기 입자감지기는 유로를 따라 흐르는 생체 입자들을 연속적인 감지 전극 쌍들이 감지하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제5항에 있어서, 상기 입자감지기가 감지 전극 쌍 어레이를 포함하고, 감지 전극 쌍 어레이는 채널을 통과하는 유체의 유동방향으로 그리고 이 유동방향에 직교하는 방향으로 뻗는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 입자감지기가 전기역학적(electrodynamic) 제2 전기장을 감지하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 한쌍의 감지 전극들과 적어도 한쌍의 자극 전극들 중의 적어도 하나가 채널내의 유체로부터 전기적으로 격리되는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 입자감지기가 차동감지를 하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 채널을 통과하는 유체의 유동방향에 직각인 방향으로 뻗는 동작요소 어레이를 더 포함하고, 상기 동작요소 어레이는 채널내 생체 입자에 힘을 가하도록 채널에 대해 배치되며 생체감지기로부터의 대응 신호에 따라 작동하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 반도체 제조공정이 금속산화물 반도체 제조공정인 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 대응 출력 신호를 받는 분석배열을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 전기장 소스회로가 인가한 제1 전기장이 의사랜덤 노이즈 요소를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 적어도 한쌍의 자극 전극들과 적어도 한쌍의 감지 전극들이 공통의 전극을 갖는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 제1항에 있어서, 상기 생체감지기가 제1 전기장의 인가를 위한 지속 회로를 더 포함하고, 상기 지속 회로는 소정의 시간 동안 어드레스되며 이 소정 시간보다 더 긴 시간 그 상태를 유지하여 유체내의 생체 입자들 중의 적어도 하나에 제1 전기장이 계속 인가되도록 하는 것을 특징으로 하는 생체분석장치.
- 유체내 생체 입자를 감지하는 생체감지방법에 있어서:
제1항에 따른 생체분석장치를 제공하는 단계;
채널을 통해 유체가 흐르도록 하는 단계; 및
유동유도기를 제어해 생체 입자를 함유한 유체가 채널을 흐르도록 하고, 전기장 소스회로를 제어해 유체가 채널을 흐를 때 유체내 생체 입자들 중의 적어도 하나에 제1 전기장을 인가하며, 감지회로를 제어해 유체가 채널을 흐를 때 적어도 하나의 생체 입자의 제2 전기장을 감지하고 이렇게 감지된 제2 전기장에 따라 대응 출력신호를 제공하며, 제1 전기장과 제2 전기장을 비교하도록 생체감지기를 제어하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 생체감지방법. - 삭제
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