KR102406795B1 - 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신경염증을 효과적으로 억제하고, 인지기능에 영향을 미치는 혈중 바이오마커인 MCP-1의 수준을 현저하게 감소시키며, 전신염증을 억제할 뿐만 아니라 항콜린성 약물에 의해 저하된 인지기능, 학습능력 또는 기억력을 향상시키는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물 및/또는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신경염증을 효과적으로 억제하고, 인지기능에 영향을 미치는 혈중 바이오마커인 MCP-1의 수준을 현저하게 감소시키며, 전신염증을 억제할 뿐만 아니라 항콜린성 약물에 의해 저하된 인지기능, 학습능력 또는 기억력을 향상시키는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물 및/또는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
인지는 인간이 살아가면서 뇌를 이용해 생각하고, 말하고, 기억하고, 판단하고 실행하는 모든 과정을 의미한다. 따라서 '인지기능'은 주의력, 지각력, 기억력, 언어능력, 집행능력 등을 포함하며, '인지기능 장애'는 뇌의 노화 현상 중 가장 두드러진 현상으로, 학습과 기억 능력의 저하, 판단력의 저하로 특징 지워지는 생리적 현상이다. 특히, 이러한 인지기능 장애는 다양하게 나타날 수 있는데, 그 중에서 치매는 기억력을 비롯한 언어 능력, 시 지각 및 시공간 구성 능력, 실행 기능 등의 인지 기능 감퇴로 대인 관계, 직업 기능 및 일상생활 기능에 현저한 지장이 초래되는 복합적인 질환으로 진단하고 있다.
우리나라는 급속한 고령화에 따라 치매 환자가 노인 인구의 8.4%로 매년 25%씩 꾸준히 증가하는 추세이며, 이러한 상황에서 치매 치료에 따른 경제적 부담과 사회적 문제는 최대의 보건 문제로 대두되고 있다. 노인성 치매는 주로 알츠하이머 치매가 대부분을 차지하는데, 알츠하이머 치매는 흔히 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)으로 불리며, 아무런 치료 노력이 없으면 서서히 죽게 되는 질병이라고 할 수 있다. 이에 따라, 노화에 따른 기억력 감퇴와 AD 발병에 대한 예방 및 치료법 개발에 대한 필요성이 높아지고 있으며, 평소 식습관 개선 또는 건강기능식품 개발을 통한 인지능 개선은 AD 환자 및 가족 모두의 삶의 질 향상에 기여하며 이에 따른 사회·경제적 문제를 해결할 수 있을 것으로 예측되고 있다.
AD는 그 발병 원인이 아직 정확히 규명되지 않았으나, AD의 여러 신경 병리학적 특성 중 뇌실질 및 뇌혈관 벽에 침착되는 Aβ에 의한 산화적 스트레스를 비롯한 염증반응으로 인한 신경세포 사멸이 AD 발병기전에 가장 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며 Aβ의 생성에 β, γ-secretase가 크게 관여하며, Aβ의 생성을 감소시킬 수 있는 β, γ-secretase 활성 억제 물질에 대한 연구가 관심을 끌고 있다. 그러므로, AD의 예방 및 치료를 위하여 다양한 타겟과 작용기전 규명을 통해 AD의 예방 및 치료와 관련된 연구가 진행되고 있으며, 최근 Aβ를 제거하기 위한 기능성 소재 개발에 관한 연구가 가장 활발히 이루어지고 있다.
현재까지 개발된 AD의 치료제는 주로 증상완화를 위해 신경전달과정을 타겟으로 하는 제품들이 출시되어 있으며, 현재 가장 진전되고 있는 것은 콜린계 약제로 신경전달물질인 아세틸콜린의 분해를 방지하여 뇌 내 아세틸콜린 양을 증가시키는 아세틸콜린에스터라제 억제제 (Acricept, Reminyl, Exelon)가 주목받고 있다. 이러한 기전을 이용한 약물 중에 미국 FDA의 승인을 받아 국내에서도 시판중인 태크린 (제품명 코그넥스캅셀)과 도네페질 (제품명 아리셉트)이 대표적으로 사용되고 있는 약물이다. 그러나, 이러한 약물들을 포함한 AD 치료제는 대부분 심각한 부작용이 보고되어 있는데 태크린은 간독성, 불면증, 위장관장애, 착란, 식욕부진 신경과민 등의 증상이 나타나며, 도네페질은 근육경련, 피로감, 불면증, 어지러움, 악몽, 생생한 꿈 등의 정신신경계의 장애와 수지진전, 운동장애 등의 추체외로 장애 또는 설사, 구역, 구토 등의 소화기계 장애가 나타난다고 알려져 있다. 또한, 이들 약물은 AD의 증상을 일시적으로 완화시키는데 효과가 있을지 모르나, 근본적으로 AD를 치료할 수 있는 치료법 및 치료제는 현재까지 개발되지 않은 실정이다.
한편, 마디풀과에 속하는 다년생 초본식물인 호장근(虎杖根) (Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc. = Reynoutria japonica Hou.)은 호장 및 동속 근연식물의 뿌리 또는 근경(根莖)을 말하는 것으로, 고장, 산장, 반장, 산통순, 반장근, 오부답, 산간, 반근, 웅황연, 토지유라고도 불린다. 호장근은 한국, 일본, 타이완, 중국 등에 분포하며, 우리나라에서는 전국 산야의 계곡에서 자란다. 호장근은 높이가 1m 이상이며 근경은 지하에서 옆으로 뻗고 목질이고 황갈색이며 마디가 분명하다. 줄기는 곧게 자라고 원계형으로 속이 비어 있다. 표면에는 털이 없고 적색 혹은 자색의 반점이 많이 나 있다. 이러한 뿌리, 근경과 잎 부위가 예로부터 약재로 사용되어 왔다. 호장근은 완화, 이뇨, 통경, 진해진정제로 알려져 있으며, 항균작용 및 항바이러스작용의 약리작용이 있다.
녹나무과에 속하는 상록교목인 계심(桂心)(Cinnamomum cassia Blume)은 육계 또는 기타 동속 근연식물의 줄기껍질로서 주피와 1차 피층을 제거한 것이다. 긴 널빤지모양 또는 원통모양이고 길이는 10~20cm이며, 두께는 고르지 않다. 바깥 면과 안쪽 면은 모두 적갈색이고 질은 잘 꺾어진다. 꺾인 면은 적갈색이 고 기름이 풍부하다. 특유한 방향이 있고 맛은 맵고 달다. 계심의 약리작용은 강심제로 혈액순환을 촉진하여 심장쇠약에 좋고 흥분, 건위정장, 온중보양, 온통경맥, 양위, 체온조절, 허약체질 개선, 구풍(驅風)에 좋은 것으로 알려져 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 호장근과 계심의 복합 추출물이 각각의 단독 추출물보다 현저하게 우수한 인지기능 장애 개선 상승효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 호장근 및 계심 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출할 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 호장근 및 계심 추출물은 1:0.5 초과 내지 1:2 미만의 중량비로 혼합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 인지기능 장애는 치매, 알츠하이머, 헌팅턴병, 혈관성 치매증, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 건망증, 파킨슨병, 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 인지기능 저하는 무기력, 주의력 감퇴, 우울증, 청력 감퇴, 무통증, 무발한증 및 식별력 감퇴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 인지기능 저하 개선용 조성물은 약학 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
본 발명의 호장근 및 계심의 복합 추출물을 포함하는 조성물은 신경염증을 효과적으로 억제하고, 인지기능에 영향을 미치는 혈중 바이오마커인 MCP-1의 수준을 현저하게 감소시키며, 전신염증을 유의적으로 억제하고, 스코폴라민으로 유도된 치매 동물 모델에서 인지기능, 학습능력 및/또는 기억력을 증진시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 고도의 두뇌 활동이 요구되는 수험생이나 직장인의 기억력 증진 및 학습능력 향상을 위한 약학 및 식품 조성물 조성물 뿐만 아니라, 인지기능 저하의 개선, 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학 및 식품 조성물 등에 다양하게 응용될 수 있다.
도 1은 LPS로 염증 반응이 유도된 BV2 세포에서 각각 호장근 단독 추출물, 계심 단독 추출물 및 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물 처리에 따른 신경염증 감소 효과를 IL-10 유전자 발현 분석을 통해 확인한 그래프이다.
도 2는 염증 반응이 유도된 BV2 세포에서 호장근과 계심의 혼합 중량비에 따른 신경염증 감소 효과를 IL-10 유전자 발현 분석을 통해 확인한 그래프이다.
도 3은 염증 반응이 유도된 BV2 세포에서 호장근과 계심의 1:1 및 2:1 복합 추출물 처리에 따른 신경염증 감소 효과를 다양한 염증성 인자 (IL-1β, IL-10 및 iNOS)의 유전자 발현 분석을 통해 확인한 그래프이다.
도 4는 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 MCP-1 수준의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 TNF-α 수준의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 IL-6 수준의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 인지 및 단기 기억력 향상 효과를 Y형 미로 (Y-maze) 교차 행동력(Spontaneous alternation) 실험으로 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 Y형 미로 실험에서 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 전체 암 (arm)으로의 움직인 횟수의 변화를 확인한 그래프이다.
도 9는 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 학습 및 장기 기억력 향상 효과를 수동 회피 (Passive avoidance) 실험으로 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 염증 반응이 유도된 BV2 세포에서 호장근과 계심의 혼합 중량비에 따른 신경염증 감소 효과를 IL-10 유전자 발현 분석을 통해 확인한 그래프이다.
도 3은 염증 반응이 유도된 BV2 세포에서 호장근과 계심의 1:1 및 2:1 복합 추출물 처리에 따른 신경염증 감소 효과를 다양한 염증성 인자 (IL-1β, IL-10 및 iNOS)의 유전자 발현 분석을 통해 확인한 그래프이다.
도 4는 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 MCP-1 수준의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 TNF-α 수준의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 IL-6 수준의 감소 효과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 인지 및 단기 기억력 향상 효과를 Y형 미로 (Y-maze) 교차 행동력(Spontaneous alternation) 실험으로 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 Y형 미로 실험에서 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 전체 암 (arm)으로의 움직인 횟수의 변화를 확인한 그래프이다.
도 9는 호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 학습 및 장기 기억력 향상 효과를 수동 회피 (Passive avoidance) 실험으로 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
상술한 바와 같이, 인지기능 장애, 특히 AD 치료에 사용되는 기존의 약물들은 AD 증상을 일시적으로 완화시키는데 효과가 있을 뿐 근본적으로 AD를 치료하는데 한계가 있고, 이들 약물로 인한 다양한 부작용이 보고되어 있어, 인지기능 장애 또는 기억력 개선에 효과적이면서 동시에 부작용 없이 인체에 안전한 치료제 개발이 여전히 요구되고 있다. 이러한 배경 하에, 본 발명자들은 호장근과 계심의 복합 추출물이 각각의 단독 추출물보다 현저하게 우수한 인지기능 장애 개선 상승효과를 나타냄을 확인하고, 호장근과 계심의 복합 추출물을 이용하여 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공함으로써 상술한 문제의 해결방안을 모색하였다. 본 발명의 호장근 및 계심의 복합 추출물을 포함하는 조성물은 신경염증을 효과적으로 억제하고, 인지기능에 영향을 미치는 혈중 바이오마커인 MCP-1의 수준을 현저하게 감소시키며, 전신염증을 유의적으로 억제하고, 스코폴라민으로 유도된 치매 동물 모델에서 인지기능, 학습능력 및/또는 기억력을 증진시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 고도의 두뇌 활동이 요구되는 수험생이나 직장인의 기억력 증진 및 학습능력 향상을 위한 약학 및 식품 조성물 뿐만 아니라, 인지기능 저하의 개선, 인지기능 장애 또는 신경 염증의 예방, 개선 또는 치료를 위한 약학 및 식품 조성물 등에 다양하게 응용될 수 있다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 호장근과 계심은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 직접 채취 또는 재배한 것을 사용할 수 있다. 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료 효과를 갖는 추출물을 수득할 수 있는 한, 호장근은 다양한 부위를 사용할 수 있고, 예를 들어, 뿌리, 지상부, 줄기, 잎, 꽃, 열매의 몸통, 열매의 껍질뿐만 아니라 식물 조직 배양물로부터 추출 가능하다.
본 발명의 조성물은 호장근과 계심 추출물을 각각 단독 추출물로 제조한 후 특정 중량비로 혼합하거나, 호장근과 계심을 각각 특정 중량비로 혼합하여 추출하는 형태로 제조될 수 있으며, 본 발명에 언급된 혼합 중량비는 각 단독 추출물의 혼합 중량비와 추출물 제조 전 원물(原物)의 혼합 중량비를 모두 지칭한다.
호장근과 계심은 이물질 제거를 위해 세척 및 건조 후 사용될 수 있으며, 추출 효율을 높이기 위해 분쇄하여 사용될 수 있다. 상기 호장근과 계심의 복합 추출물을 제조하는 방법은 침지 추출법, 정치 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 열수 추출법 및 환류 추출법 등 당업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있다. 추출용매는 당업계의 통상적인 추출용매라면 제한없이 사용할 수 있고, 바람직하게는 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합 용매일 수 있으며, 보다 바람직하게는 물, 메탄올 또는 에탄올일 수 있고, 가장 바람직하게는 에탄올일 수 있다. 또한, 추출용매는 호장근과 계심의 중량의 1~20배 첨가하여 추출할 수 있다.
또한, 추출시간은 0.5~48시간, 보다 바람직하게는 1~36시간일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 추출 횟수는 1회 내지 10회 반복하여 추출할 수 있다.
필요한 경우에는 당업계에 공지된 방법에 따라 여과, 농축 및 동결 건조 등의 단계를 추가적으로 거쳐 분말로 제조될 수 있다. 상기 농축은 감압농축일 수 있고, 감압농축은 진공 감압 농축기 또는 진공 회전 증발기를 이용하여 수행될 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서의 용어, "추출물(extract)"이란, 목적하는 물질을 다양한 용매에 침지한 다음, 상온, 저온 또는 가온 상태에서 일정시간 동안 추출하여 수득한 액상성분, 상기 액상성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미한다. 뿐만 아니라, 상기 결과물에 더하여, 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다.
본 발명의 조성물에서, 호장근과 계심 추출물은 가장 우수한 상승효과를 유도하기 위해 최적의 중량비로 혼합될 수 있으며, 예를 들어, 1:0.5 초과 내지 1:2 미만의 중량비, 가장 바람직하게는 1:1 중량비로 혼합될 수 있다. 호장근과 계심 추출물을 상기 범위를 벗어난 중량비로 혼합하는 경우, 복합 상승효과가 감소하여 최적의 활성을 나타낼 수 없으므로, 상기 중량비 범위 내에서 호장근과 계심 추출물을 혼합하는 것이 바람직하다.
도 1 내지 3을 참고하면, LPS로 염증 반응이 유도된 BV2 세포에서 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물은 모든 염증성 인자의 유전자 발현을 효과적으로 감소시켰으며, 1:2 또는 2:1 (즉, 0.5:1) 복합 추출물에 비해 억제 효과가 현저히 우수하였다. 도 1 및 2의 결과에서 확인되는 바와 같이, 호장근 단일 추출물과 계심 단일 추출물은 각각 유사한 수준으로 IL-10 유전자 발현을 억제하였으나, 호장근과 계심의 1:2 복합 추출물은 2:1 복합 추출물에 비해 IL-10 유전자 발현 억제 효과가 우수하여, 단일 추출물에서 확인된 결과에 따라 예상되는 효과와 상이함을 알 수 있었다.
다양한 실험 결과를 통해, 복합 추출물 내에서 호장근 추출물의 혼합 중량비가 증가하거나, 반대로 계심 추출물의 혼합 중량비가 증가함에 따라 신경염증 억제 효과가 증가하는 경향성은 나타나지 않는다는 것을 확인하였으며, 1:1 복합 추출물에서 신경염증 억제에 대한 상승 효과가 특이적으로 나타난다는 것을 확인하였다.
따라서, 복합 추출물이 최대 효과를 발휘하기 위해서는 하나의 단독 추출물이 나머지 다른 하나의 단독 추출물에 대해 2배를 초과하는 중량으로 혼합되지 않는 것이 바람직하며, 호장근과 계심 추출물이 1:1의 중량비로 혼합되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서의 "인지기능 장애(congnitive dysfunction)"는 뇌질환, 뇌상해, 중독 등으로 인한 정신적, 행동적 장애 및 내분비이상, 대사영양적 이상, 약물 등으로 인한 기억력 저하(memory decline) 및 기억력 장애(memory impairment)를 포함한다.
본 발명에서의 인지기능 장애는 치매, 알츠하이머, 헌팅턴병, 혈관성 치매증, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 건망증, 파킨슨병, 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 및 경도 인지기능 장애 중에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 경도 인지기능 장애는 기억력 및 인지 기능이 연령, 교육 수준에 비해 유의하게 저하된 상태이나 생활에 지장을 초래하지는 않는 치매 전 임상 단계로 정의한다.
본 발명에 있어서, 상기 인지기능 장애는 갱년기 여성에서 에스트로겐 감소에 의해 나타나는 기억력 감퇴, 치매 등과 같은 뇌기능 이상의 증상을 포함한다.
갱년기 여성의 인지기능 장애는 에스트로겐이 감소되면서 기억과 인지기능 등의 뇌기능에 이상이 초래되기 때문인 것으로 알려져 있다 (Weber MT, Maki PM, McDermott MP. Cognition and mood in perimenopause: a systematic review and meta-analysis. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2014;142:90-8). 에스트로겐은 자율신경계를 조절하는 시상하부 (hypothalamus), 기억과 인지기능을 조절하는 변연계(limbic system), 고위 정신기능을 관장하는 대뇌피질 (cerebral cortex)에 작용하여 감정 및 기분, 기억, 인지 등을 조절한다고 알려져 있다 (Henderson VW. Cognitive changes after menopause: influence of estrogen. Clinical Obstetrics and Gynecology. 2008;51(3):618). 특히, 에스트로겐은 기억력과 인지기능의 중추인 해마(hippocampus)의 신경변성 (neurodegeneration)과 연관되어 인지기능의 손상을 유발하게 된다. 해마는 단기기억을 저장해 두었다가 장기기억으로 전환하기 위하여 대뇌피질, 변연계, 시상하부 등으로 정보를 전달하는 곳으로 폐경으로 인한 에스트로겐의 감소는 언어기억, 학습능력, 섬세 동작기술 능력 등을 저하시키는 것으로 보고되어 있다 (Grady CL. Functional brain imaging and age-related changes in cognition. Biological Psychology. 2000;54(1-3):259-81).
한편, 2010년에 기억력 및 인지기능 조절에 관여하는 혈액 내의 바이오마커들이 발견되어 보고된 연구가 있었다 (Villeda SA et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature. 2011;477(7362):90-4). 이 연구에서는 고령 생쥐의 혈액과 고령 생쥐와 병체유합(parabiosis)한 젊은 생쥐의 혈액에서 나타나는 혈액 마커를 비교하면서 인지기능에 영향을 미치는 바이오마커들을 발견해 내어 검증하였다. 여기에서 발견된 총 6개의 혈액 내 마커 중 MCP-1은 갱년기와도 연관이 있는 것으로 2013년 보고되었다 (im WK et al. Monocyte Chemoattractant Protein-1 Deficiency Attenuates Oxidative Stress and Protects against Ovariectomy-Induced Chronic Inflammation in Mice. PLoS One. 2013;8(8):e72108). MCP-1은 단핵구와 대식세포, 수지상세포가 분비하는 사이토카인의 일종으로 단핵구, 기억 T 세포, 수지상 세포를 염증부위로 불러모으는 역할을 한다. 염증반응을 매개하기 때문에 염증과 관련한 기전이 주로 알려져 있지만 2010년에 인지기능을 조절하는 혈액 인자로 새로운 기능이 보고되면서 혈중 인지기능 표지자로 자리매김하고 있다. MCP-1이 갱년기 동물 모델인 난소절제(OVX) 동물의 혈액에서 증가하는 보고와 OVX에 의해 기억력 및 인지기능 감퇴가 일어난다는 많은 보고에 따라 (Kim WK et al. Monocyte Chemoattractant Protein-1 Deficiency Attenuates Oxidative Stress and Protects against Ovariectomy-Induced Chronic Inflammation in Mice. PLoS One. 2013;8(8):e72108; Su J et al. The effect of ovariectomy on learning and memory and relationship to changes in brain volume and neuronal density. The International journal of neuroscience. 2012;122(10):549-59), OVX에 의해 증가하는 혈중 MCP-1 수준과 기억력 및 인지기능의 감퇴가 크게 연관되어 있을 가능성이 있다고 볼 수 있다.
본 발명에서의 용어, "신경 염증(neuroinflammation)"이란, 뇌에서 발생한 염증을 의미하며, 인지기능 장애 관련 질환을 일으키는 중요한 요인이다. 뇌에서 염증세포가 과하게 활성화 되면 염증 유발성 사이토카인의 분비가 많아지고 이러한 뇌염증 반응의 과활성화에 의해 뇌세포 손상에 따라 인지기능 장애가 유발되는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 용어 "인지기능 저하"는 무기력, 기억력 감퇴, 건망증, 인지력 감퇴, 학습장애, 주의력 감퇴, 우울증, 청력 감퇴, 무통증, 무발한증 및 식별력 감퇴로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
도 4에 나타난 바와 같이, 호장근과 계심의 복합 추출물은 인지기능에 영향을 미치는 혈중 바이오마커인 MCP-1의 수준을 현저하게 감소시키고, 도 5 및 6에 나타난 바와 같이 혈중 TNF-α와 IL-6의 수준을 감소시킴으로써 전신염증을 유의적으로 억제하며, 도 7 내지 9에 나타난 바와 같이 항콜린성 약물에 의해 저하되는 인지기능, 학습능력 또는 기억력을 향상시키는 효과를 나타내므로, 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료 및/또는 학습능력 또는 기억력 증진, 인지기능 저하의 개선을 위한 치료제 또는 식품 등으로 활용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 용어 "예방"은 질병 또는 병증의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서는 인지기능 장애의 발병 시기를 지연시키거나, 발병을 억제하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 용어 "개선"은 질병 또는 병증 상태를 호전 또는 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 인지기능 장애의 증상 호전시키거나 인지기능, 학습능력 또는 기억력을 증진시키는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물에 있어서, 용어 "치료"는 질병 또는 병증의 진행을 지연, 중단 또는 역전시키는 모든 행위를 의미하는 것으로, 본 발명에 있어서는 인지기능 장애 또는 인지기능, 학습능력 또는 기억력 저하의 증상을 경감, 완화 또는 없애거나, 역전시키는 것을 의미한다.
용어 "상승 효과(synergy effect)"는 각 성분이 병용(조합) 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 말한다[Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul., 22:27-55, 1984]. 본 발명의 호장근 및 계심의 복합 추출물은 이들 각각의 단일 추출물보다 인지기능 장애에 대한 예방, 개선 또는 치료효과를 상승시키며, 인지기능, 학습능력 또는 기억력 증진효과도 상승시킨다.
용어 "병용 투여(administered in combination)"는 추출물 또는 성분이 환자에게 함께 투여되는 것을 의미한다. 각 추출물 또는 성분이 함께 투여된다는 것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각 성분을 동일한 시간에 또는 임의의 순서로 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
용어 "환자"는 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭, 곤충 등을 포함하여 치료가 요구되는 임의의 단일 개체를 의미한다. 또한, 임의의 질병 임상 소견을 보이지 않는 임상 연구 시험에 참여한 임의의 대상 또는 역학 연구에 참여한 대상 또는 대조군으로 사용된 대상이 대상에 포함된다.
본 발명의 인지기능 저하 개선용 조성물은 약학 및/또는 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 이에 제한되는 것은 아니나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장 내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 카보하이드레이트(예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스, 또는 덱스트란 등), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화 될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 상기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학 조성물은 호장근과 계심의 복합 추출물을 유효량으로 포함할 때 바람직한 인지기능 장애 예방, 개선 또는 치료효과 그리고/또는 학습능력 또는 기억력 증진효과를 제공할 수 있다. 본원에서, 용어 "유효량"은 음성 대조군에 비해 그 이상의 반응을 나타내는 양을 말하며, 바람직하게는 인지기능 장애를 예방, 개선 또는 치료하기에 충분한 양을 말한다. 본 발명의 약학 조성물에 호장근과 계심의 복합 추출물은 0.01 내지 99.9% 포함될 수 있으며, 잔량은 약학적으로 허용가능한 담체가 차지할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함되는 호장근과 계심의 복합 추출물의 유효량은 조성물이 제품화되는 형태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있다. 예를 들어, 호장근과 계심의 복합 추출물을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.001 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 상기 호장근과 계심의 복합 추출물의 용량은 약학적 조성물의 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 상기 호장근과 계심의 복합 추출물을 인지기능 장애의 예방, 치료 또는 개선, 그리고/또는 학습능력 또는 기억력 증진을 위한 특정한 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 인지기능 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물은 또한 호장근과 계심의 복합 추출물을 포함하는 의약외품 조성물일 수 있다.
본 발명의 조성물을 의약외품 조성물로 사용하는 경우, 호장근과 계심의 복합 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물 및 의약외품에 대하여 본 발명의 약학 조성물 및 건강기능식품 조성물의 내용이 준용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "건강기능식품"은 "기능성 식품"및 "건강 식품"의 의미를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 "기능성 식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
본 발명에서 용어, "건강 식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 인지기능 장애의 개선 또는 인지기능, 학습능력 또는 기억력 증진에 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
이러한 기능성 식품의 구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 또한, 영양 보조제 (nutritional supplement), 식품 첨가제 (food additives) 및 사료 등의 형태로 제조될 수 있으며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식 대상으로 한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 호장근과 계심의 복합 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 호장근과 계심의 복합 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 상기 호장근과 계심의 복합 추출물을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 상기 호장근과 계심의 복합 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 상기 호장근과 계심의 복합 추출물과 인지기능 장애의 예방 또는 개선에 효과가 있거나 인지기능, 학습능력 또는 기억력 증진에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 건강음료 조성물로 이용되는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
호장근과 계심의 복합 추출물은 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 인지기능, 학습능력 또는 기억력 증진용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 상기 예방, 개선 또는 증진 효과를 얻기에 유효한 양으로, 예를 들어 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하나, 이에 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 식품 조성물은 호장근과 계심의 복합 추출물과 함께 인지기능 장애의 예방 또는 개선에 효과가 있는 것으로 알려지거나 인지기능, 학습능력 또는 기억력 증진에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 본 발명을 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 단, 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는바, 이하에서 기술하는 특정 실시예 및 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발 명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
[제조예 1]
호장근 및 계심의 단일 추출물 제조
1-1. 호장근 추출물의 제조
(주)휴먼허브(http://www.humanherb.co.kr/)에서 구입한 호장근 100g에 70% 에탄올 10ℓ를 가하고, 60℃에서 24시간 침지시킨 후 실온에서 추출액을 수득하였다. 다시 70% 에탄올 10ℓ를 가하고 추출하는 과정을 2회 더 반복하여 추출액을 수집하였다.
1-2. 계심 추출물의 제조
(주)휴먼허브(http://www.humanherb.co.kr/)에서 구입한 계심 100g에 70% 에탄올 10ℓ를 가하고, 60℃에서 24시간 침지시킨 후 실온에서 추출액을 수득하였다. 다시 70% 에탄올 10ℓ를 가하고 추출하는 과정을 2회 더 반복하여 추출액을 수집하였다.
[제조예 2]
호장근과 계심의 복합 추출물 제조
상기 제조예 1에서 제조된 호장근 추출물과 계심 추출물을 표 1에 나타난 중량비로 각각 혼합한 복합 추출물을 수득하였다.
| 호장근:계심의 혼합 중량비 | |
| 제조예 2-1 | 1:1 |
| 제조예 2-2 | 1:2 |
| 제조예 2-3 | 2:1 |
[준비예 1]
세포주 및 실험재료의 준비
미세아교세포주인 BV2 세포 (경북대학교 석경호 교수님 연구실에서 분양 받음)를 배양하기 위해 DMEM 배지와 FBS를 Hyclone 사에서 구입하였고, 겐타마이신을 Lonza 사에서 구입하였다. 염증반응 유도를 위해서는 LPS (Lipopolysaccharide)를 Sigma-Aldrich 사에서 구입하여 사용하였다.
RNA 추출을 위해 MACHEREY-NAGEL 사의 NucleoZOL을 구입하였고, cDNA 합성과 실시간 (Real-time) PCR 분석을 위해서는 Bio-Rad 사의 iScript cDNA 합성 키트와 iQ SYBR Green Supermix 제품을 구입하였다.
실시간 PCR을 위한 프라이머는 표 2와 같은 염기 서열로 Bioneer 사에서 합성하여 사용하였다.
| 유전자 이름 |
정방향 프라이머
(5'→3') |
서열
번호 |
역방향 프라이머
(5'→3') |
서열
번호 |
| IL-10 | GCCCTTTGCTATGGTGTC | 1 | TCTCCCTGGTTTCTCTTCC | 2 |
| IL-1β | CTCAACTGTGAAATGCCACC | 3 | CTTCATCTTTTGGGGTCCGT | 4 |
| iNOS | GTTCTCAGCCCAACAATACAAGA | 5 | GTGGACGGGTCGATGTCAC | 6 |
| Gadph | CAGTATGACTCCACCCACGG | 7 | ATGGGCTTCCCGTTGATGAC | 8 |
호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 신경염증 감소 효과 확인
기억력 및 인지 능력에 영향을 미치는 요인 중 하나로 신경염증(neuroinflammation)에 의한 뇌 손상이 있다. 신경 조직에 염증이 생기는 원인으로는 외상성 뇌손상, 감염, 자가면역질환 등 여러 가지 원인이 있지만 대부분의 신경염증은 미세아교세포(microglia)와 별아교세포(astrocytes)의 활성화를 동반한다. 활성화된 이들 세포는 염증성 인자들인 사이토카인, 케모카인 등을 생성하여 신경세포의 괴사를 촉진하게 되는데, 이러한 현상을 제어하면 활성화된 신경염증으로 인한 뇌 손상을 줄이고 원활한 뇌기능을 유지할 수 있게 된다 (건강기능식품 기능성 평가 가이드. 식품의약품안전평가원, 2019; Wang WY, Tan MS, Yu JT, Tan L.. Role of pro-inflammatory cytokines released from microglia in Alzheimer's disease. Ann Transl Med. 2015 Jun;3(10):136).
BV2 세포는 생쥐의 미세아교세포 세포주로 중추신경계에서 대식세포와 같은 면역 세포 역할을 하는 세포이다. BV2 세포에 박테리아 유래의 독소인 LPS를 처리하게 되면 BV2 세포막에 있는 수용체들이 반응하여 염증성 신호전달이 유도된다. 이러한 성질을 이용하여 BV2 세포에 신경염증을 생체 외 (in vitro) 상에서 구현할 수 있고, 여기에 약물을 처리하고 신경염증 현상의 감소 효능을 검증하는 방법은 비교적 용이하여 널리 이용되는 실험법이다 (Hye Yeon Nam, et. al. Ibrutinib suppresses LPS-induced neuroinflammatory responses in BV2 microglial cells and wild-type mice. J Neuroinflammation. 2018; 15: 271. Published online 2018 Sep 19).
이에 따라, 본 실시예에서는 미세아교세포주인 염증반응이 유도된 BV2 세포를 이용하여 호장근과 계심의 복합 추출물 신경염증 감소 효과를 확인하였다.
1-1. 미세아교세포주 BV2 세포의 배양
BV2 세포는 5% FBS와 10㎍/ml 겐타마이신이 포함된 DMEM 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였고, 매 2일마다 계대배양을 진행하였다. 염증반응 유도를 위해 6-웰 플레이트에 2x105 개의 세포가 들어가도록 넣고 24시간 배양 후 사용하였다.
1-2. BV2 세포의 염증반응 유도 및 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물 처리
2x105 개의 세포가 들어가도록 6-웰 플레이트에 세포를 넣고 24시간 배양한 후 무혈청 배지에 100ng/ml 농도의 LPS와 함께 호장근 단일, 계심 단일, 1:1 복합 추출물을 각각 20 ㎍/ml 농도로 처리 후 (최종 DMSO 농도는 0.1%) 37℃, 5% CO2 조건에서 4시간 동안 배양한다.
1-3. RNA 추출 및 IL-10 유전자 발현 분석
배지를 제거하고 PBS로 1회 세척한 후 NucleoZOL을 이용하여 세포를 바로 녹여내고, 제조사의 총 RNA 분리 (Total RNA isolation) 프로토콜에 따라 RNA를 추출하였다. 1㎍의 RNA를 iScript cDNA 합성 키트를 이용하여 역전사 중합효소 연쇄반응 (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction)으로 cDNA를 합성하였다. 합성한 cDNA는 표 2의 염증성 사이토카인인 IL-10 유전자의 프라이머 세트를 이용하여 iQ SYBR Green Supermix로 실시간 PCR을 진행하여 분석하였다.
실험 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, LPS에 의해 증가하는 염증성 사이토카인 IL-10 유전자의 발현이 호장근 및 계심 단일 추출물에 의해 각각 감소하였으며, 1:1 복합 추출물에서는 더욱 감소하여 유의성이 나타나는 것을 확인하였다. 이를 통해 호장근, 계심 단일 추출물에 비해 1:1 복합 추출물이 신경염증 억제에 더욱 효과적인 것을 알 수 있었다.
호장근과 계심의 혼합 중량비에 따른 신경염증 감소 효과 확인
2-1. IL-10 유전자 발현 분석
실시예 1과 동일한 방법으로 호장근과 계심을 각각 1:1 (제조예 2-1), 1:2 (제조예 2-2) 및 2:1 (제조예 2-3)의 중량비로 혼합한 복합 추출물의 신경염증 감소 효과를 확인하였다.
실험 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 호장근:계심의 혼합 중량비가 1:1인 복합 추출물이 1:2 또는 2:1의 복합 추출물 보다 LPS에 의해 증가하는 IL-10 유전자의 발현을 현저하게 억제하며 유의성 있는 차이를 나타내는 것을 확인하였다. 이를 통해 신경염증에 항염증 효과를 보이는 호장근과 계심 복합 추출물의 비율은 1:1 비율이 가장 적합한 것으로 확인하였다.
2-2. 다양한 염증성 인자 (IL-1β, IL-10, iNOS) 유전자 발현 분석
혼합 중량비에 따른 신경염증 감소 효과를 보다 다양한 염증성 인자를 통해 확인하기 위해, IL-1β 및 iNOS 유전자 발현을 추가 분석하였다. 실험방법은 실시예 2-1과 동일하게 수행하였으며, 합성한 cDNA는 표 2의 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 iNOS 유전자의 프라이머 세트를 이용하여 iQ SYBR Green Supermix로 실시간 PCR을 진행하여 분석하였다. 실시예 2-1의 IL-10 유전자를 포함한 각 유전자 발현값은 하우스키핑 유전자인 gapdh 발현 값으로 나누어 보정하였다.
실험 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 1:1 복합 추출물은 2:1 복합 추출물에 비해 LPS에 의해 유도되는 신경염증 관련 유전자들의 발현을 유의하게 억제하면서 그 억제 효과가 현저한 것으로 확인되었다.
1:1 복합 추출물이 LPS에 의해 유도되는 미세아교세포의 신경염증 반응을 효과적으로 억제한다는 결과는 1:1 복합 추출물이 염증 반응으로 인한 뇌 손상을 예방 또는 억제할 수 있다는 충분한 근거가 된다. 이러한 결과를 통해 1:1 복합 추출물이 건강한 뇌 기능 유지와 뇌 활동 증진에 도움을 줄 수 있는 것으로 해석할 수 있다.
상기 결과를 토대로, 이하 실시예에서는 효과가 가장 우수한 1:1 복합 추출물로 실험을 진행하였다.
실시예 1과 2의 실험 결과에 대한 통계적 유의성은 일원산분석 (One-way ANOVA) 통계법으로 분석하였고, LPS를 처리한 대조군과의 비교는 Dunnett's 사후 검정법으로 분석하였다. *p<0.05, **p<0.01.
[준비예 2]
실험동물 및 재료의 준비
생후 7주령의 SD 암컷 랫트를 구입하여 일정한 온도(23±1℃)와 습도 (50%±5)하에서 1주간 적응시킨 후 인체 폐경을 모방한 갱년기 증상 유발 모델을 만들기 위해 마취 하에서 양쪽 난소절제수술(OVX)을 실시하였다.
대조군(sham)에는 난소는 그대로 둔 채 모의수술만 실시한 후 7일간의 회복기를 두었다. 난소절제군은 모의수술군(Sham), 난소절제군(OVX)), β-에스트라디올 투여군(E2), 및 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물 투여군(HG)으로 나누어 구성하고, 복합 추출물은 랫트 체중 kg당 200mg의 농도로 4주간 경구투여 하였다.
시험기간 동안 고형사료와 물은 자유로이 섭취하게 하고, 사육환경은 온도 23±0.5℃, 상대습도 50±5%, 12시간 간격으로 명-암(light-dark) 사이클로 자동 유지시켰다. 실험기간 종료 후 12시간 절식시키고, 희생 전 체중을 측정하고, 실험동물의 마취는 럼푼과 졸레틴을 2:3의 비율로 혼합한 마취제를 사용하였다. 실험동물로부터 혈액을 채취한 후 원심분리(1,000g, 15min, 4℃)하고, 분석 전까지 -80℃의 초저온냉동고에서 보관하였다.
혈중 MCP-1 측정을 위해서는 R&D systems 사의 Rat MCP-1 ELISA kit (DY3144-05) 제품을 구입하였고, TNF-α와 IL-6 측정을 위해서는 R&D systems 사의 Rat Magnetic Luminex Assay (multiplex)를 사용하였다.
호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 혈중 인지기능 조절 마커 수준 확인
준비예 2에서 소량씩 분주해 -80℃에 보관한 혈액을 4℃에서 천천히 녹이고 ELISA 키트의 희석 버퍼를 이용하여 1/4 농도로 희석한다. 키트가 제공하는 프로토콜에 따라 ELISA 실험을 진행하고 450nm와 540nm에서의 흡광도를 측정한다. 이때, 450nm의 흡광도 값을 보정계수인 540nm 흡광도 값으로 나누고 표준 곡선 추세선 계산식에 대입하여 농도를 산출한다.
실험 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, OVX에 의해 증가한 혈중 MCP-1이 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물 투여에 의해 유의하게 감소한 것을 확인하였다. 에스트라디올을 처리한 양성 대조군에서도 혈중 MCP-1의 유의한 감소를 확인할 수 있었다.
상기와 같은 결과를 통해, 호장근과 계심의 복합 추출물이 혈중 인지능력 관련 마커인 MCP-1 수준을 조절함으로써 갱년기 모델에서 나타나는 인지기능 장애를 개선하는데 활용될 수 있음을 확인할 수 있다.
호장근과 계심의 복합 추출물 투여에 따른 전신염증 (systemic inflammation) 감소 효능 측정
준비예 2에서 소량씩 분주해 -80℃에 보관한 혈액을 4℃에서 천천히 녹이고 Magnetic luminex multiplex assay kit의 희석 버퍼를 이용하여 1/2 농도로 희석한다. 키트가 제공하는 프로토콜에 따라 ELISA 실험을 진행하고 Luminex 200 System을 이용하여 분석한다.
실험 결과, 도 5와 6에 나타낸 바와 같이, 혈중 TNF-α와 IL-6 수준이 OVX 군에 비하여 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물 투여군에서 현저히 감소한 것을 확인하였다. 대표적인 염증 표지자인 TNF-α와 IL-6가 혈중에서 감소한 이러한 결과에 의해 호장근과 계심의 복합 추출물이 갱년기 모델에서 증가하는 전신염증 (systemic inflammation)을 효과적으로 줄일 수 있는 것으로 판단할 수 있고, 뇌의 인지기능 개선에도 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 알 수 있다.
[준비예 3]
실험동물 및 재료의 준비
인지능 개선 기능성을 검증하기 위해 ㈜코아텍 사에서 생후 5주령의 ICR 생쥐 60마리를 구입하였고, 사료는 퓨리나 사의 쥐 사료를 구입하였다.
도네페질 (donepezil), 아스코르브산 (ascorbic acid) 및 스코폴라민 (scopolamine)은 시그마 사에서 구입하였고, PBS (Phosphate buffered saline)는 Hyclone 사에서 구입하였다.
실험동물 사육 및 실험물질 경구투여
ICR 생쥐는 입고 후 일정한 온도(23±1℃)와 습도 (50±5%)하에서 사료와 물에 자유롭게 접근이 가능하도록 사육하였다. 1주일간 사육 환경에 적응시키고 체중을 측정한 후 표 3과 같이 여섯 그룹으로 나누었다. 적응기간 후 양성 대조군에는 도네페질 5 mg/kg, 실험군 1, 2 및 3에는 호장근과 계심의 1:1 복합 추출물을 각각 50 mg/kg, 100 mg/kg, 200 mg/kg 의 농도로, 대조군 1, 대조군 2 에는 같은 양의 증류수를 같은 방법으로 경구투여 하였다. 투여는 1일 1회로 총 8주간 진행하였다.
| 그룹 | 대조군 1 (비히클) |
대조군 2 (스코폴라민) |
양성대조군 (도네페질) |
실험군 1 (HG 50mg/kg) |
실험군 2 (HG 100mg/kg) |
실험군 3 (HG 200mg/kg) |
| 경구 투여 | 증류수(DW) | 증류수(DW) | 도네페질 5mg/kg | 복합추출물 50mg/kg | 복합 추출물 100mg/kg |
복합 추출물 200mg/kg |
| i.p. 주사 | PBS | 스코폴라민 1mg/kg | ||||
| 마리수 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
스코폴라민을 이용한 치매 유도 동물 모델 확립
인지, 학습 및 기억 능력의 측정을 위해 인지, 학습 및 기억 능력에 장애를 유발한 여러 치매 모델 동물이 사용되고 있다. 그 중에서도 스코폴라민 (Scopolamine)과 같은 항콜린성 약품에 의한 치매 유도 생쥐 모델은 치매 유도 기간이 짧고 실험 방법이 용이해 많이 이용되는 모델이다 (Preston GC et al., (1988). The scopolamine model of dementia: determination of central cholinomimetic effects of physostigmine on cognition and biochemical markers in man. J Psychopharmacol. 2(2), 67-79; Jinghua Wang et al. (2014). Effects of Fructus Akebiae on learning and memory impairment in a scopolamine-induced animal model of dementia. 8(2), 671-675).
본 실시예에서는 학습, 기억 능력 측정을 위한 행동실험 30분 전 1mg/kg 농도의 스코폴라민을 복강 주사 (i.p. injection)로 주입하여 실험동물의 치매를 유도하였다. 대조군 1에는 비히클인 인산완충생리식염수(PBS)를 같은 양으로 주사하였다.
Y형 미로 (Y-maze)를 이용한 공간 인지 및 단기 기억 능력 측정
행동실험 1시간 전 실험물질들을 경구투여 하고, 30분 뒤 스코폴라민을 복강 내로 주사하였다. 30분 뒤 Y형 미로 (Y-maze)의 한쪽 암 (arm) 끝에 생쥐를 넣고 8분 동안의 움직임을 기록한다. 세 개의 서로 다른 암 (arm)에 차례로 들어간 경우 1점(actual alternation)씩 부여하였고, 연속으로 들어가지 않으면 점수를 부여하지 않았다. 교차 행동력(spontaneous alternation) 값은 위의 측정된 점수를 전체 암 (arm)에 들어간 총 횟수에서 2를 뺀 수로 나누어 확률로 환산하여 나타내었다. 통계적 유의성은 일원분산분석 (One-way ANOVA) 통계법과 던넷 사후 검정법 (dunnett's post-hoc test)으로 분석하였다. ###p<0.001, *p<0.05
실험 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이 스코폴라민에 의한 치매 유도로 저하된 공간 인지 및 단기 기억 능력이 호장근과 계심의 복합 추출물 100 mg/kg과 200 mg/kg 농도의 투여에 의해서 유의하게 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 그리고 Y형 미로에서의 8분 동안의 움직임은 도 8에서 확인되는 바와 같이 호장근과 계심의 복합 추출물 50 mg/kg 투여 실험군에서는 감소하지만 100 및 200 mg/kg 농도의 실험군에서는 각각 유의적인 감소가 나타나지 않았다. 이는 호장근과 계심의 복합 추출물을 각각 100 및 200 mg/kg으로 투여한 실험군 1과 2가 대조군 2와 비슷한 횟수로 Y형 미로의 암 (arm)에 들어갔음에도 교차 행동력 확률이 높게 나타났으므로 호장근과 계심의 복합 추출물이 스코폴라민에 의해 유도되는 치매 현상을 회복시켜 공간 인지 및 단기 기억 능력을 증가시킨 것으로 볼 수 있다.
수동 회피 (Passive avoidance)를 이용한 학습 및 장기 기억 능력 측정
수동 회피 실험기구는 밝은 챔버와 어두운 챔버의 두 구역으로 구성되어 있고, 바닥은 철망으로 이루어져 있다. 첫 날 (Training day), 생쥐를 밝은 챔버에 넣고 20초 동안 적응시킨 후, 어두운 챔버로 들어가는 문을 열어주었다. 생쥐가 어두운 챔버로 완전히 들어가면 문을 닫고 0.3mA, 3초 간의 전기충격을 가하였다. 어두운 챔버로 들어간 시간을 기록하고 생쥐를 케이지로 돌려보냈다. 24시간 후인 다음 날 (Aquisition day), 행동실험 1시간 전 실험물질들을 경구투여 하고, 30분 뒤 스코폴라민을 복강 내로 주사하였다. 30분 뒤 첫 날과 같은 방법으로 생쥐를 밝은 챔버에 넣고 어두운 챔버로 들어가기까지의 시간을 기록하였다. 최대 측정 시간은 300초로 하였다.
실험 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이 스코폴라민에 의한 치매 유도로 저하된 학습 및 장기 기억 능력이 양성대조군 (도네페질) 및 호장근과 계심의 복합 추출물을 투여한 실험군들에서 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 호장근과 계심의 복합 추출물을 200 mg/kg으로 투여한 실험군 3은 치매를 유도하지 않은 대조군 1과 비슷한 수치의 학습 및 기억 능력을 나타내었다. 이를 통해, 호장근과 계심의 복합 추출물이 치매 유도를 억제하고, 인지, 학습 및 기억 능력을 개선시킬 수 있는 것으로 볼 수 있다.
SEQUENCE LISTING
<110> NovMetaPharma Co., Ltd.
<120> COMPOSITION COMPRISING EXTRACT OF POLYGONUM CUSPIDATUM SIEB. et
ZUCC. AND CINNAMOMUM CASSIA BLUME FOR PREVENTING, IMPROVING OR
TREATING OF COGNITIVE DYSFUCCTION
<130> 1067452
<150> KR 10-2019-0092747
<151> 2019-07-30
<160> 8
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> IL-10 forward primer
<400> 1
gccctttgct atggtgtc 18
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> IL-10 reverse primer
<400> 2
tctccctggt ttctcttcc 19
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> IL-1β
<400> 3
ctcaactgtg aaatgccacc 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> IL-1β reverse primer
<400> 4
cttcatcttt tggggtccgt 20
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> iNOS forward primer
<400> 5
gttctcagcc caacaataca aga 23
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> iNOS reverse primer
<400> 6
gtggacgggt cgatgtcac 19
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Gadph forward primer
<400> 7
cagtatgact ccacccacgg 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> Gadph reverse primer
<400> 8
atgggcttcc cgttgatgac 20
Claims (13)
- 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 호장근 및 계심 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것이고, 상기 호장근 및 계심 추출물은 1:0.5 초과 내지 1:2 미만의 중량비로 혼합되는 것인, 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 인지기능 장애는 치매, 알츠하이머, 헌팅턴병, 혈관성 치매증, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 건망증, 파킨슨병, 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 호장근 및 계심 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 호장근 및 계심 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것이고, 상기 호장근 및 계심 추출물은 1:0.5 초과 내지 1:2 미만의 중량비로 혼합되는 것인, 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제5항에 있어서, 상기 인지기능 장애는 치매, 알츠하이머, 헌팅턴병, 혈관성 치매증, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 건망증, 파킨슨병, 픽병(Pick disease), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 및 경도 인지기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 인지기능 장애의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물로서,
상기 호장근 및 계심 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것이고, 상기 호장근 및 계심 추출물은 1:0.5 초과 내지 1:2 미만의 중량비로 혼합되는 것인, 학습능력 또는 기억력 증진용 건강기능식품 조성물. - 호장근 및 계심 추출물을 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물로서,
상기 호장근 및 계심 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출한 것이고, 상기 호장근 및 계심 추출물은 1:0.5 초과 내지 1:2 미만의 중량비로 혼합되는 것인, 인지기능 저하 개선용 조성물. - 삭제
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물인, 인지기능 저하 개선용 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물인, 인지기능 저하 개선용 조성물.
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