KR102390613B1 - 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 유효성분인 탈라조파립(Talazoparib), 올라파립(Olaparib), NU9056, 탈라조파립+NU9056 및 올라파립+NU9056이 알츠하이머성 치매의 주요 원인인 플라그(plague) 형성을 일으키는 아밀로이드 단백질의 발현을 감소시키는 효과가 있으며, 특히, 상기 항암제 화합물을 단독으로 사용하는 것보다, 이들을 둘 이상으로 조합하였을 때 현저하게 증진된 시너지 효가가 있으므로, 알츠하이머성 치매에 대한 의약품으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating dementia of Alzheimer type comprising anticaner compound as effective component}
본 발명은 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
신경질환 중의 하나인 치매(dementia)는 기억력 장애, 판단력 상실 등 전신기능의 전반적인 장애를 동반하는 질환이다. 50세 이전에는 증상이 거의 나타나지 않지만 60세 이후로는 발생 빈도가 점진적으로 증가하는 노인성 질환으로서, 의학기술의 발전 및 삶의 질 향상으로 인한 노인 인구의 증가에 따라 국내뿐만 아니라 전 세계적으로 발병 인구가 급속히 증가하고 있는 질환이다. 2008년에 등록된 국내의 65세 이상 치매 환자 수는 421,000명으로 노인 전체 인구의 8.4%를 차지하고 있으며, 2030년에는 1,135,000명으로 전체 노인 인구의 9.6%를 넘어설 것으로 예측된바 있다. 2008년 보건복지부의 치매 유병률 조사 결과, 치매의 발병 형태는 매우 다양한데, 국내 발병하는 치매의 약 70% 정도는 알츠하이머형 치매(dementia of Alzheimer type)이며, 약 25% 정도는 혈관성 치매(dementia of Vascular type), 기타 알코올성 치매 및 파킨슨병 치매는 5% 이하로 집계되고 있다.
치매의 가장 주요한 발병 형태인 알츠하이머병(Alzheimer disease, AD)은 두 가지 특징적인 병변을 보이게 되는데 하나는 뇌의 대뇌피질과 해마 부위의 신경세포에서 타우(tau) 단백질의 과인산화 및 응집에 의해 나타나는 세포 내의 신경섬유수초(Neurofibrillary tangle) 형성이고 다른 하나는 아밀로이드 β-1/42(amyloid β-1/42)의 응집에 의해 세포 외부에 형성되는 플라그(plague)이다.
알츠하이머병의 원인은 아직 확실하게 규명되어 있지 않으나, 응집에 관여되는 두 단백질의 응집된 형태인 tangle이나 플라그(plague), 또는 전구체들이 뇌의 기억 및 인식을 담당하는 신경세포 부위에 침적되어 신경세포의 기능저하 및 사멸을 일으켜 알츠하이머를 일으킨다는 것이다. 응집된 tau 단백질의 경우 미세소관의 안정화를 담당하는데, 응집으로 감소된 tau 단백질이 정상적인 기능을 수행하지 못함에 따라 미세소관의 결합력이 약해지고 기능 이상이 긴 시간에 걸쳐 작용하여 개별 신경 세포의 기능저하, 나아가서 사멸에 이르게 된다는 것이다.
한편, 알츠하이머성 치매 관련 기술로, 한국등록특허 제1755097호에 알츠하이머성 치매 치료를 위한 뇌 조직 재생용 약제학적 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1631362호에 소엽 추출물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매 치료를 위한 뇌 조직 재생용 약제학적 조성물이 개시되어 있으나, 아직까지 본 발명의 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고, 본 발명의 유효성분인 탈라조파립(Talazoparib), 올라파립(Olaparib), NU9056, 탈라조파립+NU9056 및 올라파립+NU9056이 알츠하이머성 치매의 주요 원인인 플라그(plague) 형성을 일으키는 아밀로이드 단백질의 발현을 감소시키는 효과가 있으며, 특히, 상기 항암제 화합물을 단독으로 사용하는 것보다, 이들을 둘 이상으로 조합하였을 때 현저하게 증진된 시너지 효가가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1 내지 3의 항암제 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간을 제외한 동물에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 유효성분인 탈라조파립(Talazoparib), 올라파립(Olaparib), NU9056, 탈라조파립+NU9056 및 올라파립+NU9056이 알츠하이머성 치매의 주요 원인인 플라그(plague) 형성을 일으키는 아밀로이드 단백질의 발현을 감소시키는 효과가 있으며, 특히, 상기 항암제 화합물을 단독으로 사용하는 것보다, 이들을 둘 이상으로 조합하였을 때 현저하게 증진된 시너지 효가가 있다.
도 1은 본 발명의 탈라조파립(A), 올라파립(B), NU9056(C), 탈라조파립+NU9056(D) 및 올라파립+NU9056(E)을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 확인한 세포생존율 결과이다. (D)에서 CTL은 아무것도 처리하지 않은 대조군이고, Tal은 탈라조파립 3.2μM을 처리한 것이고, NU는 NU9056 10μM을 처리한 것이며, Tal+NU는 탈라조파립 3.2μM+NU9056 10μM을 혼합한 것이다. (E)에서 CTL은 아무것도 처리하지 않은 대조군이고, Ola은 올라파립 20μM을 처리한 것이고, NU는 NU9056 10μM을 처리한 것이며, Ola+NU는 올라파립 20μM+NU9056 10μM을 혼합한 것이다.
도 2는 본 발명의 탈라조파립을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 확인한 아밀로이드 전구체 단백질(APP), Bim 및 pAKT의 발현량 변화를 확인한 결과이다. CTL은 아무것도 처리하지 않은 마우스 해마 세포주에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이고, APP는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 과발현을 유도한 마우스 해마 세포주 HT22에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이며, APP+Talazoparib 1.6μM, APP+Talazoparib 3.2μM는 APP+Talazoparib 1.6μM 또는 APP+Talazoparib 3.2μM을 처리한 마우스 해마 세포주 HT22에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이다. ##은 CTL군 대비 APP 군에서의 pAKT 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로 p<0.01이다. **, ***은 APP군 대비 APP+Talzoparib 1.6μM, APP+Talzoparib 3.2μM을 처리한 군에서의 APP, Bim 및 pAKT 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소 또는 증가하였다는 것으로, **은 p<0.01이고, ***은 p<0.001이다.
도 3은 본 발명의 올라파립을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 확인한 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 확인한 결과이다. CTL은 아무것도 처리하지 않은 마우스 해마 세포주에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이고, APP는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 과발현을 유도한 마우스 해마 세포주 HT22에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이며, APP+Olaparib 10μM, APP+Olaparib 20μM은 APP+Olaparib 10μM 또는 APP+Olaparib 20μM을 처리한 마우스 해마 세포주 HT22에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이다. *, **은 APP군 대비 APP+Olaparib 10μM, APP+Olaparib 20μM을 처리한 군에서의 APP, Bim 및 pAKT 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소 또는 증가하였다는 것으로, *은 p<0.05이고, **은 p<0.01이다.
도 4는 본 발명의 NU9056을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 확인한 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 확인한 결과이다. CTL은 아무것도 처리하지 않은 마우스 해마 세포주에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이고, APP는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 과발현을 유도한 마우스 해마 세포주 HT22에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이며, APP+NU9056 5μM, APP+NU9056 20μM는 APP+NU9056 5μM 또는 APP+NU9056 20μM을 처리한 마우스 해마 세포주 HT22에서의 APP, Bim 및 pAKT의 발현량을 나타낸 것이다. *, **은 APP군 대비 APP+NU9056 5μM, APP+NU9056 20μM을 처리한 군에서의 APP, Bim 및 pAKT 발현량이 통계적으로 유의미하게 감소 또는 증가하였다는 것으로, *은 p<0.05이고, **은 p<0.01이다.
도 5는 본 발명의 탈라조파립, NU9056 및 탈라조파립+NU9056을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 확인한 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 발현량을 확인한 결과이다. *, **, ****은 탈라조파립+NU9056을 처리한 군에서의 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 발현량이 APP군, 탈라조파립 처리군 및 NU9056 처리군의 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 발현량보다 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, *은 p<0.05이고, **은 p<0.01이며, ****은 0.0001이다.
도 6은 본 발명의 올라파립, NU9056 및 올라파립+NU9056을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 확인한 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 발현량을 확인한 결과이다. *, **, ****은 올라파립+NU9056을 처리한 군에서의 아밀로이드 전구체 단백질(APP)의 발현량이 APP군, 올라파립 처리군 및 NU9056 처리군의 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 발현량보다 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, *은 p<0.05이고, **은 p<0.01이며, ****은 0.0001이다.
본 발명은 하기 화학식 1 내지 3의 항암제 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 하기 화학식 1의 항암제는 탈라조파립(Talazoparib)이라고 하며, 화학식 2의 항암제는 올라파립(Olaparib)이라고 하고, 화학식 3의 항암제는 NU9056이라고 칭한다.
Figure 112021086086858-pat00001
Figure 112021086086858-pat00002
Figure 112021086086858-pat00003
상기 화학식 1~3의 항암제는 아밀로이드 전구체 단백질의 발현량을 감소시킬수 있고, Bim 단백질의 발현량을 감소시키며, pAKT 단백질의 발현량을 증가시킬 수 있지만 이에 제한하는 것은 아니다.
상기 조성물의 총 중량에 대하여, 0.1 내지 100 중량%의 유효성분을 포함하는 것이 바람직하다.
상기 약학 조성물의 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 중에서 선택된 1종 이상의 담체를 더 함유할 수 있으며, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 보조제를 더 함유할 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 경구 또는 비경구의 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 또한, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 인간을 제외한 동물에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 탈라조파립(Talazoparib), 올라파립(Olaparib) 및 NU9056의 처리에 따른 세포 생존율 확인
탈라조파립, 올라파립 및 NU9056을 마우스 해마 세포주 HT22에 처리하여 세포생존율에 대한 평가를 위해 MTT 어세이를 실시하였다.
그 결과, 탈라조파립, 올라파립 및 NU9056은 세포생존율에 아무런 영향을 미치지 않았고, 탈라조파립과 NU9056의 병용처리, 올라파립과 NU9056의 병용처리시에도 세포생존율에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다(도 1).
실시예 2. 탈라조파립(Talazoparib), 올라파립(Olaparib) 및 NU9056의 신경세포 보호 효과
알츠하이머병은 비정상적 단백질 응집으로 인한 세포 사멸 및 신경 세포 대사 저하로 신경퇴행이 진행된다. 비정상적 단백질 응집 또는 이에 의한 신경세포 사멸과 관련이 있는 단백질질의 발현량이 탈라조파립, 올라파립, NU9056 및 이들의 병용처리에 의해 조절되는지를 확인하였다.
구체적으로, 마우스 해마 세포주 HT22에 1㎍의 APPSwe/Ind 플라스미드를 48시간 동안 형질 주입하여 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein; APP)의 과발현을 유도한 후, 24시간 동안 탈라조파립, 올라파립, NU9056 및 이들을 병용처리하였다.
이후, 웨스턴블랏을 실시하여 APP, Bim(BCL2-like protein 11) 또는 pAKT(protein kinase B)의 발현량 변화를 확인하였다.
그 결과 APP 과발현 유도가 되었으며, 탈라조파립, 올라파립, NU9056 및 이들의 병용처리에 의하여 APP 발현 수준이 감소하였다.
또한, 세포사멸시에 증가하는 단백질인 Bim(BCL2-like protein 11)의 발현이 탈라조파립, 올라파립, NU9056 및 이들의 병용처리에 의하여 감소하는 것을 확인하였다. 신경 세포 대사 활성 정도를 나타내는 단백질인 AKT(protein kinase B)의 인산화가 APP 과발현시 감소하였으나, 탈라조파립, 올라파립, NU9056 및 이들의 병용처리에 의하여 회복되는 것을 확인하였다(도 2 내지 도 6).

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1 및 3의 병용 항암제; 또는 화학식 2 및 3의 병용 항암제;를 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112022034959008-pat00004

    [화학식 2]
    Figure 112022034959008-pat00005

    [화학식 3]
    Figure 112022034959008-pat00006
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 조성물의 총 중량에 대하여, 0.1 내지 100 중량%의 유효성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 중에서 선택된 1종 이상의 담체를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 계면활성제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 보조제를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 인간을 제외한 동물에게 제1항, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료방법.
KR1020210097814A 2021-07-26 2021-07-26 항암제 화합물을 유효성분으로 포함하는 알츠하이머성 치매의 예방 또는 치료용 조성물 KR102390613B1 (ko)

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