KR102385900B1 - 구강점막으로 알레르겐을 전달하기 위한 치약 - Google Patents
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Abstract
구강 점막을 통한 면역 치료(OMIT)를 위한 효능을 보이며 소비자가 받아들일 수 있는 제품 안정성 특성을 가지는 치약을 제공하기 위해 부피를 가지는 알레르겐 용액을 수용하도록 제형된 치약용 예비 조성물, 및 이와 함께 치약용 예비 조성물, 알레르겐/알레르겐 추출물의 키트, 및 선택적으로 화합물 조제 수단 및/또는 특별한 칫솔이 제공된다. OMIT를 위해 적절하고 효율적인 치약 및 본 발명의 치약용 예비 조성물, 치약 및 키트를 채택함으로써 알레르기성 증상을 관리하고 증상이 없는 사람에게서 알레르기의 위험을 줄이기 위한 방법 또한 개시된다.
Description
[0001] 본 특허 출원은 2013년 9월 19일에 출원된 미국 예비 특허 출원 제 61/879779호 및 2013년 9월 19일에 출원된 미국 예비 특허 출원 제 61/879801호에 대해 미국 특허법 제 119조에 따른 우선권을 주장하며, 상기 출원들의 전체 개시 내용은 참조에 의해 본 출원에 전체로써 통합된다.
[0002] 본 발명은 알레르겐의 구강 점막을 통한 면역 체계로의 제어 가능한 도입을 제공하는 알레르겐 및/또는 알레르겐의 추출물을 포함하는 치약 제형 및 알레르기의 발달을 치료하고 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
[0003] 항원에 특정적인 면역 치료(antigen-specific immunotreatment: AIT)는 예를 들어 항 히스타민 및 코르티코스테로이드 기반 치료와 같이 증상 개선에 중점을 두는 치료에 의해서는 충분하게 제어되지 않는 아토피 알레르기를 겪는 알레르기 환자에 대한 치료 대안으로서 개발되었다. 알레르겐 면역치료(탈감각 치료로도 알려짐)의 목적은 일정 투여량의 알레르겐을 최소한 3년의 지속된 기간 동안 환자의 면역 체계에 정기적으로 투여함으로써 면역 체계를 재교육시켜서 이에 의해 이러한 알레르겐에 대한 특정한 장기적 내성을 유도하는 것이다. 피하 면역치료(Subcutaneous immunotherapy: SCIT)는 이러한 알레르겐을 주사를 통해 투입하는 것을 말하며, 반세기 이상 알레르기 환자의 치료를 위해 선택되어온 방법이다. 보다 최근에는, 혀 밑 면역치료(Sublingual immunotherapy: SLIT)에 대해 주목할 만한 연구와 임상 관찰이 수행되었다. 일반적으로, SLIT는 전달되는 알레르겐이 SCIT 와 동일하다는 점에서 SCIT와 관련되어 있지만, 전달이 피하 주사를 통한 것이 아닌 구강 경로를 통해 이루어진다는 점에서 차이가 있다. 일반적으로 SLIT으로 치료된 환자들은 하루에 한 번 알레르겐 제제(보통 알레르겐을 함유하는 5 방울의 수용액으로서, 통상적으로 50% v/v 글리세린 내에서 보존된다)를 삼키거나 뱉기 전에 혀 밑에서 대략적으로 2 분 정도 유지함으로써 복용하도록 지시를 받는다. 새로이 대두되고 있는 SLIT의 다른 변형에는 감압 동결 건조 알레르겐 단백질을 포함하는 건조된 알약 제제가 있다. SLIT 알약들은 일반적으로 하루 간의 투여 요법 체계에서 혀 밑에 놓여 지며 여기에서 약 2분 간 머무르게 된다. SLIT 양식은 SCIT에 비해 보다 편리한 투여 치료 방법을 제공하며 신체에 영향을 주는 반응이 일어날 확률이 아주 적은 강한 안전 상의 특성을 가지고 있다.
[0004] 최근의 다양한 대형 SLIT 연구에 의해 효능이 확인되었고 기저를 이루는 이론적 모델이 증명되기는 하였지만, 치료 결과가 기대에 완전히 일치하지는 않았다(예를 들어 Casale 외 J Allergy Clin Immunol. 2009 10월;124(4):665-70 참조). 일반적으로, SLIT의 예측된 효능은 구강 점막이 포유류에서 알레르겐에 대한 내성을 발달시키는데 특히 효능이 있는 것으로 보이며 이를 성취하기 위해 기능하는 특수한 세포를 가지고 있다는 관측을 기반으로 한 것이다. 하지만, 성공적인 AIT를 위한 핵심은 SCIT 또는 SLIT 치료 원칙의 종래의 투여 일정에 대한 높은 수준의 환자 준수성을 성취하는 것이다. 전형적인 예시적 체계에는 SLIT에 대해서는 3-4년 간 매일 투여하는 것과, SCIT에 대해서는 3-4년 간 의사가 시행하는 주사에 의해 매주 또는 두 주에 일 회 투여하는 것이 포함된다. 많은 연구에서 상당수의 환자들이 실제 치료에서 완전한 치료 과정을 위한 AIT 투여 체계를 준수하는 것에 실패한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 비준수성에 대한 이유는 다양한 SCIT 및 SLIT 투여 체계에 따라 달라지지만, 전반적인 환자의 편의가 낮은 준수성의 주요 동인으로서 가장 자주 인용되고 있다. 그 결과로 이러한 환자들에 대한 불만족스럽거나 빈약한 치료의 결과에 대한 위험이 높아지게 된다.
[0005] 또한, 최근의 연구들에 의해 구강 점막의 특정 영역이 다른 영역에 비해 AIT에 보다 수용성을 가지며, 혀의 밑 부분을 백신 투여의 타겟으로 선택하는 것이 구강 점막의 영역에 따른 각기 다른 효능보다는 혀의 밑 부분에서의 전달 형태의 존재를 보다 확고하게 할 수 있다는 것이 제시되었다. 특히, 가장 높은 개수의 T 세포들이 구강의 전정/볼 영역(vestibular/buccal region: VBR)에 위치하고 있으며 상당한 TGF-β1 mRNA 발현이 혀 밑 영역(SLR)에 비교할 때 VBR 내에서 더 많이 관측된다. 더구나, 톨 유사 수용기(toll-like receptor: TLR) 2 및 TLR4의 발현이 VBR에서 가장 높았으며 수상 세포 상에서 상당한 발현이 전정(vestibular) 점막에서 발생하였다. (Allam JP 외 면역 관용성(Tolerogenic) T 세포, Th1/Th17 사이토킨 및 TLR2/TLR4 발현 수상 세포가 서로 다른 구강 점막 부위 내의 미세 환경을 지배한다. Allergy 2011, 66:532-539)
[0006] 보다 편리하고 환자에 친화적인 구강 점막을 통해 AIT를 전달하는 다른 양식이 생각되어 왔으며, 이들 방법은 혀 밑의 영역과 더불어 구강 점막의 다른 조직 영역에 도달하는 치료적 이점을 가지고 있다. 최근에는 알레르겐을 치약, 씹는 검, 및 입 세척제와 같이 통상적으로 사용되는 구강 제품들과 결합함으로써 능동 제제를 전달하고 이를 타겟 조직과 충분히 지속되게 접촉하도록 하여 결과적으로 보다 높은 준수성을 얻기 위한 수단을 제공할 수 있다는 것이 제시되었다. 이러한 상대적으로 새로운 양식의 AIT 전달은 “구강 점막을 통한 면역치료(oral mucosal immunotherapy: OMIT)”로도 알려져 있으며, 알레르기 분야의 공동체에서 관심이 증대되고 있다. SLIT와는 반대로, OMIT는 선택된 대상의 정상적인 습관/생활 방식의 일부로서 정기적으로 투여되는 것을 허용한다. 예를 들어, 치약과 서로 혼합되는 경우, 대상이 이미 확립된 일반적인 하루 두 번의 양치 행동 중에 알레르겐 노출이 대상에게 거의 투명하게 발생한다. 따라서, 준수성이 크게 증가할 수 있다.
[0007] 구강 개인 관리 제품을 통한 OMIT는 알레르기 획득 및 제어 임상 과학의 발전을 더욱 활용하며, 이에 따르면 알레르겐을 혀 밑의 점막이 아닌 구강 점막의 영역에 접촉시킴으로써 민감도를 저하시키는 효과를 보다 효율적으로 얻을 수 있음이 제시되고 있다. 예를 들어, OMIT를 치약/양치 투여 체계를 통해 유발시킴에 있어서, 일상의 양치 활동 동안 알레르겐은 필연적으로 SLIT에 비해 구강 점막 조직의 훨씬 넓은 표면에 접촉하게 될 것이며, 이러한 노출은 특정적으로 혀 밑의 영역으로 한정된다. 국제 공개 WO/2011/137420는 OMIT, 특히 OMIT 치약의 개념과 이점에 대해 기술하고 있으며, 상기 문서의 개시는 본 명세서에 참조로써 전체적으로 통합된다. 또한, “양치질”의 기계적인 결과는 특히 구강 점막의 외부 세포를 자극하고 작동시켜 타겟 마스트 세포와의 바람직한 상호 반응을 보다 빠르게 할 것이다.
[0008] 사용자 만족을 위해, 치약 제품은 일반적으로 소비자에게 익숙한 특정한 감각적, 물리적 특성들을 가지도록 제형된다. 이러한 특성들은 매력적인 풍미와 만족스러운 세정 효과, 뛰어난 입안의 감각, 물리적 안정성, 및 충분한 헹굼 능력을 가지는 치약 제품을 제공한다. 받아들일 수 있는 안정성을 가지는 치약 조성물은 선반에서 쉽게 경화되거나 물 또는 향미료의 분리로 이어지는 상의 분리를 보이지 않는다. 치약을 짤 때 보이는 치약 내용물의 외양 또한 중요한 특성으로 여겨진다. 소비자 연구에서는 치약이 부드럽고 즐거움을 주는 윤기 또는 광택을 가지는 외양을 가질 것을 제시하고 있다.
[0009] OMIT 치약 제형의 개념이 사실로 제시되었고 최소한 종래의 SLIT와 비교하여 치료에서의 이점을 제공하는 것으로 여겨지고는 있지만, 원하는 화장용 제품 및 일단의 효능을 제공하는 제형을 이루는 것은 어려운 일로 밝혀져 있다. 바람직한 OMIT 치약 제형은 소비자에게 익숙한 비 OMIT 치약과 가능한 한 유사해야 한다. 일반적으로, OMIT 치약은 다음과 같은 특성을 가지고 있어야 한다: (1) 치약 전체에 걸쳐 알레르겐이 균등하게 분산되고 (2) 알레르겐의 면역학적 특성이 치약 제품 수명의 기대에 합리적으로 부합되는 기간에 걸쳐 유지되며, (3) 소비자가 제품 사용의 경험에 의해 외양에 대해 가지는 느낌, 향미료, 일관된 특성, 재질, 및 알려진 제품들과 유사하며 매일 사용하는 것을 부담스럽지 않게 하는 입안의 감촉을 가진다. 하지만, 알레르겐 또는 알레르겐 추출물을 가지는 적절한 치약을 제형하려는 초기 시도는 특성의 일관성, 외양 및 재질이 즉시 또는 2-3일 이내에 심각하게 저하되는 어려움을 겪었다. 따라서, 소비자가 받아 들일 수 있으며 다양한 알레르겐을 OMIT 치료 양식을 통해 효과적으로 제공하기에 적절한 OMIT 치약 제형을 개발할 필요가 남아 있다.
[0010] 이에 따라, 본 발명은 현 기술에서의 단점을 극복하는 치약용 예비 조성물 제형 및 OMIT 치약 제형, 및 기존의 소비자 구강 위생 습관을 활용하여 알레르겐에 대한 면역 반응을 길러주기 위한 치약을 채택한 방법을 제공한다. 본 발명은 치약이 소비자에게 매력적으로 보이게 하기 위해 정의된 알레르겐의 양을 가지며 일상적으로 습관적인 양치 행동 중에 OMIT를 제공하는 혼합물에 적절한 치약용 예비 조성물(pro-toothpaste composition)의 조성물을 제형하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 매우 특정한 실시예에서, OMIT 치약은 6세 미만의 아동에게 음식 알레르겐을 도입하도록 구성된 음식 도입 기술(FIT) 치약을 포함한다.
[0011] 한 실시예는 당 알코올을 포함하는 용액 내에 현탁되는 알레르겐 또는 알레르겐 추출물과 결합 가능하도록 제형된 치약용 예비 조성물을 제공하며, 상기 치약용 예비 조성물은 현탁액 용액 내에 존재하는 당 알코올에 해당하도록 선택된 당 알코올, 및 점성 변화제를 포함한다. 본 발명에 따른 치약용 예비 조성물을 당 알코올을 포함하는 용액에 현탁된 알레르겐 또는 알레르겐 추출물과 결합함으로써 제형된 치약 조성물의 실시예가 또한 제공되며, 상기 치약 조성물은 부피 기준 약 25% 내지 약 75% 사이의 당 알코올 및 질량 기준 약 20%의 실리카 기반 점성 변화제를 포함한다.
[0012] 다른 실시예는 본 발명의 실시예에 따른 최소한 하나의 치약용 예비 조성물의 약병을 포함하며, 또한 최소한 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물을 포함하는 최소한 하나의 용액의 병을 포함하는 구강 점막을 통한 치료 키트에 관한 것이다. 일부 실시예에서, 최소한 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물은 음식 섭취 기술의 복용 체계를 도울 수 있도록 선택된다.
[0013] 또 다른 실시예에 따르면, 구강 점막 치료에 적절한 치약을 제형하기 위한 방법이 제공된다. 상기 방법은 알레르겐 또는 알레르겐 추출물 및 농도를 가지는 당 알코올을 포함하는 제 1 부피의 용액을 제공하는 단계; 종래의 치약과 비교할 때 농도가 감소된 운반체 및 농도가 증가된 농축제를 포함하는 제 2 부피의 치약용 예비 조성물을 제형하는 단계로서, 상기 운반체는 실질적으로 제 1 부피의 당 알코올의 농도에 해당하는 농도에서 제 1 부피의 당 알코올에 해당하는 당 알코올을 포함하며, 상기 제 1 및 제 2 부피는 결합된 부피 내 당 알코올의 농도가 부피 기준 약 45% 내지 55% 사이인 비율이 될 수 있도록 결합될 수 있도록 하는 단계; 및 상기 제 1 부피 및 제 2 부피를 상기 비율로 혼합하는 단계를 포함한다.
[0014] 방법에 대한 다른 실시예는 대상에서 알레르겐에 대한 면역 반응을 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 구강 점막의 목표 영역을 본 발명에 따른 치약 제형과 최소한 하루에 한 번 접촉시킴으로써 하나 또는 그 이상의 알레르겐의 양을 대상의 상기 구강 점막의 목표 영역에 전달하는 단계를 포함한다. 특정한 측면에서, 상기 방법은 음식 도입 기술 체계를 시행할 수 있게 하며, 이 때 대상은 4개월에서 6세 사이의 인간이다.
[0015] 또 다른 실시예는 4개월에서 6세 사이의 인간을 대상으로 음식 알레르기가 발달하는 성향을 진단하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 한 음식 제품으로부터 알레르겐 단백질을 포함하도록 제 29항에 따른 치약을 제형하는 단계, (b) 인간의 구강 점막 영역을 특정한 기간 동안 매일 단위의 체계로 단계 (a)에서 제형된 치약에 접촉시키는 단계, (c) 상기 기간 동안 또는 그 이후에 면역 반응의 증상을 모니터링하는 단계; (d) 최소한 1, 2, 3, 8에 이르거나 그 이상의 치약 제형으로써 실시될 때까지 독립적인 각각의 음식 제품에 대해 (a), (b) 및 (c)의 단계들을 반복하는 단계, 및 단계 (c)에서 면역 반응의 증상을 관측하여 음식 제품에 대한 알레르기가 발달될 성향을 진단하는 단계를 포함한다.
[0016] 본 실시예 및 기타 실시예들이 도면과 이하의 상세한 설명을 참조하여 보다 완전히 이해될 것이며, 다만 도면과 예들은 예시적인 목적을 가지는 것이며 본 명세서에 첨부된 청구항에 의해 정의된 발명 대상의 전체 범위를 제한하는 것으로 추론되어서는 안 된다. 모든 참조 문헌들(예를 들어, 책, 논문, 특허, 특허 출원, 카탈로그, 데이터베이스와 같은 인쇄된 출판물)은 참조에 의해 본 명세서에 통합된다. 모순이나 일관되지 않은 면이 발생하는 경우에는, 현재까지 보정에 의해 수정된 본 명세서를 따라야 할 것이다.
본 발명에 따르면 알레르겐의 구강 점막을 통한 면역 체계로의 제어 가능한 도입을 제공하는 알레르겐 및/또는 알레르겐의 추출물을 포함하는 치약 제형 및 알레르기의 발달을 치료하고 억제하기 위한 방법이 제공된다.
[0017] 도 1은 본 발명에 따른 치약으로 제형되었을 때의 먼지 진드기 알레르겐 추출물 Der 1 f의 안정성을 글리세롤 현탁액 내 Der 1 f 추출물과 365일에 걸쳐 비교하는 막대 그래프이다.
[0018] 도 2는 본 발명에 따른 치약으로 제형되었을 때의 고양이 알레르겐 추출물 Fel d 1의 안정성을 글리세롤 현탁액 내 Fel d 1 추출물과 365일에 걸쳐 비교하는 막대 그래프이다.
[0018] 도 2는 본 발명에 따른 치약으로 제형되었을 때의 고양이 알레르겐 추출물 Fel d 1의 안정성을 글리세롤 현탁액 내 Fel d 1 추출물과 365일에 걸쳐 비교하는 막대 그래프이다.
[0019] 이하에서 제공되는 설명은 해당 분야에서 통상의 지식을 가진 기술자가 본 발명을 실시하기에 충분한 정도로 본 발명의 실시예를 상세히 기술하며, 다른 본 명세서에 특정적으로 개시되지 않은 다른 실시예들이 활용될 수 있으며, 이러한 변경은 합리적으로 추론되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어 질 수 있을 것이다. 이하의 예시적 개시들은 첨부된 청구항들에 의해 정의된 독점적 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
[0020] 본 명세서와 청구항에서 문맥 상으로 다르게 나타나지 않는 한, 연마제, 광택 제제, 습윤제, 결합제, 농축제, 계면활성제, 표면 활성제, 향미료, 향미 제제, 감미료, 감미 제제, 완충제, 방부제, 알레르겐, 알레르겐 추출물, 항원, 및 이와 유사한 용어들은 또한 비슷한 물질의 혼합물을 포함한다. 특정적으로 다르게 기술되지 않는 한, 모든 백분율은 중량 백분율이다. 이러한 용어들은 해당 기술 분야에서 통상적으로 가지는 의미를 따르는 것으로 추론되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 “치약용 예비 조성물”은 종래의 치약 조성물과 실질적으로 동일한 구성 요소 구성을 포함하는 치약이지만, 결합되었을 때 하나 또는 그 이상의 알레르겐 및/또는 알레르겐 추출물과 혼합되는 조성물을 원하는 안정성, 효능을 가지며 소비자 기대를 충족시킬 수 있는 최종 제품의 치약을 제공하기 위해 특정한 구성 요소가 제거될 수 있으며 운반체가 감소될 수 있다.
[0021] 치약은 때로는 양치 제제로도 불리며, 보통은 칫솔과 함께 치아를 세정하고 그 아름다움과 건강을 유지하기 위한 보조 도구로 사용된다. 치약은 구강 위생을 촉진하기 위해 사용된다: 치약은 치아로부터 치아 플라그과 음식을 제거하기 위한 연마제로 작용하며, 구취를 억제하는데 도움이 되고, 능동적 구성 성분(주로 불소)을 전달하여 치아와 잇몸의 병(치은염)을 예방한다. 본 발명의 조사자들은 특히 현탁된 용액 내의 알레르겐과 결합하여 알레르겐이 양치질 중에 구강 점막에 접촉하도록 하는 적절한 소비자 치약 제품을 형성할 수 있는 치약용 예비 조성물을 개발하였다. 따라서 알레르기성 조건을 치료하기 위한 AIT의 투여가 일상적인 매일의 치아 관리 중에 “구강 점막을 통한 면역치료”(OMIT)로서 수행될 수 있게 되었다. 국제 공개 WO/2011/137420는 치약을 AIT의 신규한 전달 양식으로 사용하는 개념을 기술한 바 있으며, 그 전체 개시 내용은 참조에 의해 본 명세서에 전체로써 통합된다.
[0022] 사용자 만족을 위해, 치약 조성물은 소비자가 익숙해져 있는 받아들일 수 있는 특정 물리적 성질을 보유해야 한다. 이러한 특성들은 끌리는 맛을 가지며, 뛰어난 세정 효과를 가지고, 헹구기 쉬우며, 뛰어난 입안의 감촉을 가지고, 물리적 안정성을 가지는 치약을 제공한다. 또한, 치약 조성물은 선반 위에서 쉽게 경화되지 않으며 물 또는 향미료의 분리와 같은 상 분리를 보이지 않도록 수용할 수 있는 안정성 특징들을 가지고 있어야 한다. 치약을 짤 때 보이는 치약 물질의 외양 또한 중요한 특성으로 여겨진다. 소비자 연구에 따르면 소비자는 부드럽고 즐거움을 주는 윤기 또는 광택을 가지는 외양을 가지는 치약을 선호한다고 한다.
[0023] 본 발명의 실시예는 바람직하게는 수용액 또는 50% v/v 글리세린 내에 현탁된 알레르겐과 결합하기에 적절한 치약용 예비 조성물 및 이러한 조성물을 제형하는 방법을 제공한다. 다른 실시예는 본 명세서에서 “OMIT 치약”으로 기술하는 구성된 치약 제품을 제공하며, 상기 제품은 종래의 치약과 실질적으로 동일한 안정성, 효능 및 소비자 특성을 보유한다. 다른 실시예는 알레르겐 또는 알레르겐 추출물을 포함하는 하나 또는 그 이상의 조성물로부터 분리하여 포함된 치약용 예비 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 보다 특정적인 실시예에 따르면, 키트는 혼합 용기, 치약 투여량 계량을 위한 치약 용기, 및 칫솔과 같은 하나 또는 그 이상의 선택적 항목을 포함할 수 있다. 매우 특정한 실시예에서 상기 칫솔은 목표 구강 점막 세포가 알레르겐에 노출되는 것이 최적화되도록 조절되어 구성되며, 예를 들어, 잇몸 마사지 또는 자극을 위한 확장부를 포함할 수 있다. 다른 실시예는 알레르기가 발달하기 쉬운 민감성을 가진 인간과 다른 포유류 모두에서 알레르기성 조건을 예방하고, 치료하며, 진단하고, 관리하는 방법을 제공한다.
[0024] 치약용 예비 조성물은 치약의 일반적인 구성 요소들을 포함하는 치약 제품의 일부분이지만 하나 또는 그 이상의 일반적인 구성 요소들이 제거되거나, 교체되거나 감소되어 알레르겐 또는 알레르겐 추출물을 포함하는 제 2의 부분을 가지는 치약용 예비 조성물의 혼합물을 구성하게 할 수 있다. 예를 들어, 일반적인 운반체는 습윤제와 물을 포함할 수 있다. 특정한 실시예에 따르면, 치약용 예비 조성물의 제형은 일반적인 치약 조성물 내의 결합제, 표면 활성제, 및 연마제의 양을 유지하며, 반면에 치약용 예비 조성물이 농축되도록 운반체(물 및/또는 습윤제)의 전체 백분율을 OMIT 치약용 예비 조성물에 첨가될 소정의 양의 알레르겐에 해당하는 양 만큼 감소시키는 것을 포함한다. 한 예시적 예에서, 수용액 또는 50% v/v 글리세린 용액 내에 현탁되는 알레르겐은 치약이, 예를 들어, 임상 관리자, 약사 또는 소비자에 의해 알레르겐 함유 OMIT 치약 제품으로서 유용한 형태로 재구축되도록 치약용 예비 조성물과 결합된다.
[0025] 한 실시예는 당 알코올을 포함하는 용액 내에 현탁된 알레르겐 또는 알레르겐 추출물에 결합될 수 있도록 제형된 치약용 예비 조성물에 관한 것이며, 상기 치약용 예비 조성물은 현탁액 용액 내에 존재하는 당 알콜에 해당되도록 선택된 당 알콜, 및 점성 변화제를 포함한다. 특정한 실시예에서 상기 당 알콜은 글리세롤을 포함하고 상기 점성 변화제는 실리카 기반 점성 변화제를 중량 기준 약 12% 내지 약 30%의 양으로 포함하며, 보다 특정적인 실시예에 따르면, 상기 조성물은 중량 기준 약 40% 내지 60% 사이의 글리세롤을 포함한다. 매우 특정한 실시예에서, 치약용 예비 조성물은 약 50 중량%의 글리세롤과 약 20 중량%의 실리카 기반 점성 변화제를 포함한다.
[0026] 다른 실시예에서, OMIT 치약의 조성물을 제형하는 상기 방법은 일반적인 치약 조성물 내의 결합제, 표면 활성제, 및 연마제의 양/상대적 백분율을 유지하며, 반면에 치약용 예비 조성물이 농축되도록 물의 백분율을치약용 예비 조성물에 첨가될 소정의 양의 알레르겐에 해당하는 양 만큼 감소시키는 것을 포함한다.
[0027] 다른 실시예에서, OMIT 치약의 조성물의 제형은 치약용 예비 조성물 부분을 형성하기 위해 일반적인 치약 조성물 내 운반체(물 및/또는 습윤제)의 전체 백분율을 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25% 정도 감소시키는 것을 포함한다. 다른 실시예에 따르면, 치약용 예비 조성물에 결합될 상기 소정의 부피의 알레르겐은 약 2부분(part)의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐, 또는 약 3부분의 치약용 예비 조성물 또는 약1부분의 알레르겐, 또는 약 4부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐, 또는 약 5부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐, 또는 약 6부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐의 부피비에 해당할 수 있다.
[0028] 보다 특정한 실시예에서, 상기 치약용 예비 조성물의 조성물을 제형하는 것은 결합제, 표면 활성제, 및 연마제, 및 기타 일반적인 치약 조성물 내 구성 성분들의 상대적인 양을 유지시키고, 반면에 운반체(물 및/또는 습윤제)의 백분율을 약 20% 감소시키는 것을 포함하며, 이 때 치약용 예비 조성물에 첨가되는 소정의 알레르겐의 양은 약 4 부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1 부분의 알레르겐의 비율이다.
[0029] 치약용 예비 조성물의 조성물이 제공된다. 한 실시예에서, 상기 치약용 예비 조성물은 결합제; 표면 활성제; 연마제; 습윤제; 및 물을 포함하며, 이 때
(1) 상기 결합제는 약 10% - 22%(w/w)를 포함하고,
(2) 상기 표면 활성제는 약 1.0% - 2.0%(w/w)를 포함하고,
(3) 상기 연마제는 약 5% - 10%(w/w)를 포함하고,
(4) 상기 습윤제는 40% - 55%(w/w)를 포함하고,
(5) 상기 물은 약 18% - 25%(w/w)를 포함하며,
상기 치약은 선택적으로 감미료; 방부제; 향미 제제; 유백제 및/또는 채색 제제, 및 항우식성 제제를 포함하며; 이 때
(6) 상기 감미료는 약 0.2% - 0.4%(w/w)를 포함하고,
(7) 상기 방부제는 약 1.5% - 3%(w/w)를 포함하고,
(8) 상기 향미 제제는 약 0.5% - 1.5%(w/w)를 포함하고,
(9) 상기 유백제 및/또는 채색 제제는 약 0.1% - 0.2%(w/w)를 포함하며,
(10)상기 항우식성 제제는 약 0.2% - 0.5%(w/w)를 포함한다.
[0030] 본 발명의 다른 실시예에서, 치약용 예비 조성물의 제형은 결합제; 표면 활성제; 연마제; 습윤제; 물; 감미료; 방부제; 향미 제제; 유백제 또는 채색 제제, 공동 방지 제제를 포함하며, 이 때,
(1) 상기 결합제는 약 0.35% - 0.45%(w/w)의 카보머 940™ 또는 유사한 결합 제제; 약 0.75% - 1.0%(w/w)의 카복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC) 또는 유사한 결합 제제; 및 약 10% - 20%(w/w)의 제오던트(Zeodent) 153™ 또는 유사한 실리카 농축제를 포함하고,
(2) 상기 표면 활성제는 약 1.0% - 2.0%(w/w)의 황산염 라우릴 나트륨(SLS) 또는 기타 유사한 제제를 포함하고,
(3) 상기 연마제는 약 5.0% - 10.0%(w/w)의 제오던트(Zeodent) 113™ 또는 기타 유사한 연마제를 포함하고,
(4) 상기 습윤제는 약 40% - 55%(w/w)의 글리세린 또는 소르비톨(70% w/v 용액 내)와 같은 폴리올, 또는 기타 습윤제를 포함하고,
(5) 상기 물은 약 18% - 25%(w/w)를 포함하고,
(6) 상기 감미료는 약 0.2% - 0.4% (w/w)의 사카린 나트륨, 또는 기타 유사한 감미료를 포함하고,
(7) 상기 방부제는 약 1.0% - 2.0%(w/w)의 제삼 인산염 나트륨(Na3PO4), 및 약 0.5% - 1.0%의 제일 인산염 나트륨(NaH2PO4), 또는 기타 유사한 방부제를 포함하고,
(8) 상기 향미는 약 0.1% - 1.5%(w/w)의 천연 페퍼민트 오일 또는 기타 유사한 향미 제제를 포함하고,
(9) 상기 유백제 및/또는 채색 제제는 약 0.1% - 0.2%(w/w)의 이산화티타늄 및/또는 기타 유백제 또는 채색 제제를 포함하며,
(10) 상기 공동 방지 제제는 약 0.2% - 0.5%(w/w)의 불산염 나트륨(NaF) 또는 기타 유사한 공동 방지 제제를 포함한다.
[0031] 본 발명의 특정한 실시예에서, 상기 치약용 예비 조성물의 제형은 결합제; 표면 활성제; 연마제; 습윤제; 물; 감미료; 방부제; 향미 제제; 유백 제제, 및 공동 방지 제제를 포함하며, 이 때,
(1) 상기 결합제는 약 0.43%(w/w)의 카보머 940™; 약 0.935%(w/w)의 카복시메틸셀룰로스 나트륨(CMC); 및 약 12.3%(w/w)의 제오던트(Zeodent) 153™을 포함하고,
(2) 상기 표면 활성제는 약 1.41%(w/w)의 황산염 라우릴 나트륨(SLS) 또는 기타 유사한 제제를 포함하고,
(3) 상기 연마제는 약 6.15%(w/w)의 제오던트(Zeodent) 113™ 또는 기타 유사한 연마제를 포함하고,
(4) 상기 습윤제는 약 53.1%(w/w)의 글리세린을 포함하고,
(5) 상기 물은 약 22.9%(w/w)를 포함하고,
(6) 상기 감미료는 약 0.246%(w/w)의 사카린 나트륨을 포함하고,
(7) 상기 방부제는 약 1.23%(w/w)의 제삼 인산염 나트륨(Na3PO4) 및 약 0.614%(w/w)의 제일 인산염 나트륨(NaH2PO4)을 포함하고,
(8) 상기 향미 제제는 약 0.254%(w/w)의 천연 페퍼민트 오일을 포함하고,
(9) 상기 유백 제제는 약 0.123%(w/w)의 이산화티타늄을 포함하며,
(10) 상기 공동 방지 제제는 약 0.254%(w/w)의 불산염 나트륨(NaF)을 포함한다.
[0032] 본 발명의 일부 실시예에 따르면, 치약용 예비 조성물은 특정한 종래의 치약 구성 성분의 백분율이 감소된 양을 포함하고/포함하거나 이들을 제거하도록 제형된다. 이러한 결과로 농축 제제 및 점도 및/또는 유동학 변화제의 농도가 증가한다. 치약 조성물의 운반체는 일반적으로 물 및/또는 습윤제를 포함한다. 본 발명에 의한 OMIT 치약 제품 조성물은 본 명세서에서 치약용 예비 조성물로 불리는 “기반” 치약 조성물로부터 제형된다. 치약용 예비 조성물의 제조사에 따라, 하나 또는 그 이상의 알레르겐이 (즉, 약품 제조사, 제조 약국, 알레르기 임상 관리자 등과 같은 적절한 자에 의해, 또는 소비자 또는 치약이 사용되는 현장에 있는 당사자에 의한 실시 과정의 예에 따라) 치약용 예비 조성물에 첨가되고, 치약용 예비 조성물과 균일하게 혼합될 수 있다는 점이 의도되었다. 본 발명의 실시예에 따른 혼합 과정은 일반적으로 수동 혼합 또는 전단 요소를 사용하지 않으며 결과적으로 온도 증가를 일으키는 제형 도중의 실질적으로 에너지 증가를 사용하지 않는 저속 혼합을 포함한다.
[0033] 특정한 실시예에 따른 알레르겐은 치약용 예비 조성물과 결합되고, 상기 알레르겐 용액이 운반체 성분과 쉽고 균일하게 혼합되어 OMIT 치약 제품을 제공하도록 물 및/또는 글리세린 용액에 현탁된다. 보다 특정적으로는, 상기 정의된 부피의 알레르겐 용액의 첨가는 OMIT 치약 조성물을 완성시킬 것이며, 결과적으로 조성물의 재질, 농도, 입안의 느낌, 및 기타 중요한 특성이 매일 치아 관리를 위해 사용하는 사용 가능한 알려진 치약 제품의 수준에 이를 수 있을 것이다.
[0034] 본 발명의 특정한 실시예에서, 치약용 예비 조성물은 4 부분의 치약용 예비 조성물 대 1 부분의 알레르겐 용액의 특정한 부피 비의 수용액 및/또는 글리세린 용액 내에 현탁된 알레르겐과 혼합되어 OMIT 치약을 형성한다. 명확하게 설명하면, 이는 2ml의 알레르겐 용액이 각각의 8ml의 치약용 예비 조성물에 첨가되어 약 10ml의 최종적인 OMIT 치약을 생성함을 의미한다. 8ml의 치약용 예비 조성물의 제형은 10ml의 최종 OMIT 치약으로 의도되었지만 20% 적은 운반체 부피를 가지는 치약 연마제 또는 광택 제제, 결합제, 표면 활성제와 같은 구성 요소의 중량 백분율의 양을 포함한다. 다른 특정한 실시예에서, 치약용 예비 조성물과 알레르겐 용액 사이의 부피비는 약 2부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1 부분의 알레르겐 용액, 또는 약 3부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐 용액, 또는 약 5부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐 용액, 또는 약 6부분의 치약용 예비 조성물 대 약 1부분의 알레르겐 용액이다.
[0035] 종래의 치약은 상점에서 손쉽게 구할 수 있는 제품으로서 콜게이트(Colgate®), 크레스트(Crest®), 아임(Aim™), 오랄 B(Oral B®), 아쿠아프레시(Aqua-Fresh®), 및 클로즈업(Close-up®)와 같은 잘 알려진 브랜드 명으로 소비자가 구매 사용할 수 있다. 상용으로 사용 가능한 일반적인 치약의 제형이 다르기는 하지만, 이들은 그럼에도 불구하고 유사한 유형의 구성 요소들을 포함한다. 일반적인 상용의 치약 구성 성분은 하나 또는 그 이상의 연마제 또는 광택 제제, 습윤제, 결합제, 표면 활성제, 물, 및, 선택적으로 향미료, 채색 제제, 감미료, 방부제와 같은 치약 조성물의 전형적 구성 성분인 다른 물질 및, 선택적으로 치아의 부식, 치아 붕괴 및 잇몸 질환을 예방하는 제제들을 포함한다. 상기 습윤제 및 물의 구성 성분은 때로는 집합적으로 치약 “운반체(vehicle)”로 불리기도 한다. 특정한 구성 성분은 이러한 구성 성분의 사용에 대한 국가적 입법에 따라서도 변화할 수 있다.
[0036] 본 발명의 조사자들은 놀랍게도 종래의 치약 제품들의 구성 성분 계열을 이루는 성분들이 아주 유사함에도 불구하고, 추출물 현탁액 조성물의 부피를 포함시키기 위해 운반체의 부피를 줄이게 되면, 운반체의 부피가 줄어든 일부 치약 제품들을 알레르겐 또는 알레르겐 추출물과 결합하면 적절한 제품을 생성하는 반면, 다른 치약 제품들에 결합하면 수용할 수 없는 재질, 농도, 안정성, 및 입의 감촉을 가지는 제품이 생성된다는 것을 발견하였다. 더욱 더 놀라운 것은, 매우 특정적인 제형 조정을 통해 물 또는 글리세린 내에 현탁된 알레르겐에 쉽게 혼합되어 수용 가능한 승인된 안정성, 최종 균일 밀도, 재질, 및 기타 중요한 특성을 가지는 OMIT 치약 제품을 제공할 수 있는 “치약용 예비 조성물”을 제공할 수 있다는 것을 발견한 것이다. 특히, 예 5에서 예시된 것과 같이, 특정한 당 알콜 및 각각의 제형의 중량 백분율 모두에 대해, 알레르겐 추출 현탁액 내의 당 알코올이 상기 치약용 예비 조성물 제형 내에 존재하는 당 알콜 습윤제에 해당하는 경우에 알레르겐의 안정성이 향상되었다.
[0037] 일부 실시예에서, 본 발명의 OMIT 치약 조성물은 알레르겐과 결합한 이후에 연장 가능하고 크림과 같은 물질을 생성하는 제품을 제공하도록 제형될 수 있다. 상기 결합제, 또는 농축제는 점성을 구축하고 바람직한 일관된 특성과 요변성(thixotropy)을 제공하며, 보관 및 사용 중에 구성 성분이 분리되는 것을 방지한다. 적절한 농축제는 카복시메틸 셀룰로스(CMC), 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 이들의 혼합물과 같은 셀룰로스 파생물(“셀룰로스 검”); 폴리비닐 피롤리돈; 크산탄; 이오타-카라기난, 카파-카라기난, 카파2-카라기난, 람다-카라기난, 및 이들의 혼합물과 같은 카라기난; 구아르 검; 카라야 검; 아라빅 검; 트라가칸트 검; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 다른 적절한 농축제는 카보머 910, 카보머 934, 카보머 940, 및 카보머 980 및 폴리알콜 알릴 에테르와 교차 결합되는 아크릴 산의 유사한 중합체를 포함한다. 수화 실리카 및 콜로이드 실리카 또한 농축제로 사용될 수 있다. 제오던트(Zeodent) 153®, 제오던트(Zeodent) 163®, 및 제오던트(Zeodent) 165® (J.M. Huber Co., 에디슨, 미국, 뉴저지)와 같이 본 발명의 실시예에 적절한 실리카 농축제가 개시된 바 있으며, 예를 들어, 니에미(Niemi)의 미국 특허 제 6,342,205호는 본 참조로써 전체 개시 내용이 본 명세서에 통합되었다. 본 발명의 조사자들은 놀랍게도 글리세롤을 포함하는 용액 내에 현탁된 알레르겐 추출물과 결합된 하나 또는 그 이상의 실리카 농축제를 포함하는 치약용 예비 조성물 제형이 향상된 안정성 효과를 제공한다는 것을 발견하였다.
[0038] 본 발명의 치약 조성물은 연마제를 포함할 수 있으며, 이 제제는 광택 제제로 불리기도 한다. 적절한 연마제, 또는 광택 제제는 미세하게 분할된 물에 녹지 않는 분말형 물질을 포함하며, 이 물질은 물에 대한 용해도가 없거나 매우 낮으며, 일반적으로 직경이 약 1 내지 40 마이크론, 보다 일반적으로는 직경이 약 2 내지 20 마이크론이며, 정규적인 입자 분포를 가진다. 이들 물질들은 연마제를 과도하게 사용하지 않고도 광택 작용을 가진다. 일반적인 연마제는 제이인산칼슘 디하이드레이트(일반적으로 제이인산칼슘으로 알려짐), 제삼인산칼슘, 탄산칼슘(석회석, 천연 백악암, 또는 침강성 백악암 등), 피로인산칼슘, 규산칼슘, 및 알루민산칼슘과 같은 칼슘 기반 광택 제제; 탄산마그네슘; 인산마그네슘; 메타인산나트륨; 비정질 실리카; 결정질 실리카; 제오던트(Zeodent) 113®, 제오던트(Zeodent) 115®, 제오던트(Zeodent) 124®, 또는 제오던트(Zeodent) 623®(J.M. Huber Co., 에디슨, 미국, 뉴저지)와 같은 침강성 실리카; 복합 규산알루미늄; 수산화알루미늄; 규산알루미늄, 벤토나이트, 활석, 산화알루미늄, 실리카, 제로겔, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 보다 일반적인 연마제는 제이인산칼슘, 탄산칼슘, 및 실리카이다.
[0039] 특정한 측면에 따르면, 운반체 구성 성분은 물 및 습윤제를 포함한다. 치약용 예비 조성물의 전체 운반체[물 + 습윤제] 부피는 알레르겐의 첨가를 조정하기 위해 종래의 치약 조성물에 걸쳐 그 조성물의 백분율(w/w)에 대해 변화할 수 있다. 알레르겐은 치약용 예비 조성물의 운반체 측면에 쉽게 결합될 수 있도록 제형된 용액 내에 현탁될 수 있다. 특정한 실시예에서 상기 알레르겐 용액은 수용액 및/또는 글리세린을 치약용 예비 조성물의 운반체 성분과 실질적으로 유사한 백분율의 양으로 포함한다. 상용으로 사용 가능한 알레르겐은 규제 체제 및 기타 법률적인 문제를 기반으로 국가마다 다를 수 있다. 일반적으로 상용으로 사용 가능한 알레르겐 추출물 용액은 수용액 또는 글리세린 용액에 현탁된 알레르겐을 포함한다. 매우 특정한 실시예에서 알레르겐 추출물 용액은 최소한 약 50%v/v의 글리세린을 포함하며, 매우 특정한 실시예에서 알레르겐 추출물은 약 50%v/v의 글리세린을 포함한다.
[0040] 습윤제는 입안의 감촉을 제공하며 또한 치약 조성물이 말라 붙는 것을 방지한다. 치약은 일반적으로 세 개 내지 여섯 개의 탄소를 가지며 각 탄소가 수산화되는 폴리올 및 이들의 혼합물을 포함하는 습윤제로써 제형된다. 특정한 예에는 글리세린(글리세롤), 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 마니톨, 자일리톨, 및 기타 당 알코올들이 포함되지만 이들로 한정되는 것은 아니다. 글리세린, 소르비톨, 및 자일리톨 또한 감미 특성을 가지고 있기 때문에, 이들을 치약 조성물 내에 포함시키면 사카린 나트륨과 같은 추가적인 감미료를 포함할 필요성이 제한된다는 것이 이해되어야 할 것이다. 본 발명의 실시예에 따르면, 치약용 예비 조성물은 글리세롤을 유일한 당 알코올 또는 지배적인 당 알코올로 사용하여 제형된다.
[0041] 본 발명의 치약 조성물은 또한 치약의 구성 성분을 유화시키거나 아니면 균일하게 분산시키기 위해 계면활성제의 성질을 가지기도 하는 표면 활성제를 포함할 수 있다. 상기 표면 활성제는 일반적으로 음이온성 또는 비이온성 표면 활성제, 또는 이들의 혼합물이다. 적절한 표면 활성제의 예에는 물에 용해되는 고지방산의 단황산염 모노글리세리드의 염; 고 알킬 황산염; 고 알킬 아릴 술폰산염; 고 알킬 술포아세테이트; 1,2 디히드록시 프로판 술폰산염의 고 지방산 에스테르; 지방산, 알킬 또는 아실산 라디칼 내에 12 내지 16개의 탄소 원자를 가지는 것과 같은 실질적으로 포화된 고 지방족 아실 아미드 저 지방족 아미노 카르복실산 화합물; 고 올레핀 술폰산, 고 알킬 폴리-저 알콕시(3 내지 100개의 알콕시 기를 가짐) 술폰산, 및 지방산 비누가 포함된다. 이러한 음이온성 표면 활성제의 예는 라우릴 황산염 나트륨(SLS), 수소화나트륨 코코넛 오일 지방산 단일황산염 모노글리세리드, 도데실 벤젠 황산염 나트륨, 라우릴 설포아세테이트 나트륨, N-라우릴 사르코시네이트 나트륨, 및 코케이트산나트륨. 적절한 유형의 비이온성 표면 활성제는 산화에틸렌 및 산화 프로필렌과 같은 일련의 낮은 알킬렌 산화물을 포함한다. 본 발명의 실시예를 위한 바람직한 표면 활성제는 황산염 라우릴 나트륨(SLS)이다.
[0042] 본 발명의 치약 조성물은 다수의 다른 구성 성분을 포함할 수 있다. 치료적 또는 미용 관련 혜택을 제공하는 제제들이 포함될 수 있으며, 여기에는 에나멜 경화제, 타타르 제어 제제, 표백 제제, 및 항 박테리아 제제 등이 있다. 사용자 만족을 위해 하나 또는 그 이상의 감미료 및 향미료 제제가 첨가될 수 있다. 유백제와 착색제와 같은 치약 조성물의 종래 구성 성분인 다른 물질들 또한 존재할 수 있다.
[0043] 향미료 제제(향미료, 향미 물질, 또는 향미 제제)의 예는 멘톨, 카르본, 아네톨, 살리실산 메틸, 및 스피어민트, 페퍼민트, 노루발풀, 사사프러스, 정향, 세이지, 유칼립투스, 마조람, 계피, 레몬, 라임, 포도, 금귤, 귤 및 오렌지의 오일들을 포함한다. 페퍼민트 오일과 같은 바람직한 향미용 오일이 천연 소스로부터 추출되어 정제되거나 합성될 수 있다.
[0045] 디알칼리와 같이 항타타르 효능을 가지는 피로인산염, 또는 Na4P2O7 (TSPP), K4P2O7, Na2K2P2O7, Na2K2H2O7, 및 K2H2P2O7와 같은 테트라알칼리 금속 피로인산염, 헥사메타인산나트륨과 같은 긴 체인의 폴리인산염, 및 트리메타인산나트륨과 같은 환형 인산염이 치약 조성물 내에 존재할 수 있다.
[0046] 경화 제제의 예에는 불산염 나트륨, 불산염 칼륨, 불산염 칼슘, 불산염 아연, 주석 함유 불산염, 불산염 암모늄 아연, 일불소 인산 나트륨, 일불소 인산 칼륨, 및 라우릴 아민 불화수소와 같은 불산염이 있다.
[0047] 방부제 또는 안정제 또한 본 발명의 치약 조성물 내에 포함될 수 있다. 특히 유용한 것은 페놀 및 비스페놀 화합물, 할로겐화 디페닐 에테르, 벤조인 에스테르 및 벤조인나트륨과 같은 카르바닐라이드; 4-클로로페놀, 2,2′-트리클로로-2-히드록시-디페닐 에테르(트리클로산); p-히드록시벤존산의 에스테르, 특히 메틸, 에틸(에틸 파라셉트), 프로필(프로필 파라셉트), 부틸(butyl 파라셉트), 및 벤질 에스테르; 3,4,4′-트리클로로카바날라이드 및 3,3′,4-트리클로로카바날라이드를 기반으로 한 비양이온성 항박테리아 제제이다. 바람직한 항미생물 제제는 트리클로산이다. 메롤리돌 및 비사보돌과 같은 세스퀴테르펜 알코올과 같은 비이온성 항미생물 제제 또한 유용하다. 본 발명의 바람직한 방부제는 제일인산염나트륨(NaH2PO4) 및 제삼인산염나트륨(Na3PO4) 및 유사한 제제로서, 이들은 추가적으로 유용한 pH 완충 특성을 가지고 있다.
[0048] 표백제(whitening agent)가 치약 조성물 내에 존재할 수 있다. 유용한 표백 제제는 칼슘 과산화물, 요산 과산화물, 과초산, 및 과탄산염 나트륨과 같은 산화제이다.
[0049] 상기 치약 조성물은 또한 치약 조성물의 종래 성분인 다른 구성 요소들 또한 포함할 수 있으며, 여기에는, 예를 들어, 이산화티타늄과 같은 유백 제제가 첨가되어 치약을 불투명하게 만들거나 불투명도를 증가시킬 수 있다. 다른 구성 요소들은 베타카로틴, 클로로필린, FD&C 황색 #5, FD&C 황색 #6, FD&C 청색 #2, FD&C 적색 #4, FD&C 녹색 #6, FD&C 황색 #10, FD&C 적색 #40, D&C 녹색 #5, D&C 적색 #30 레이크, 및 FD&C 청색 #1 레이크와 같은 구강에서 수용 가능한 착색제; 장미 씨 오일과 같은 치유 제제; 구연산염과 같은 킬레이트/시퀘스테르 제제; 비타민 C 및 비타민 E와 같은 비타민; 아미노산; 단백질; 항생제; 항효소제; 효소; pH 제어 제제(완충제); 항산화제; 및 방부제가 될 수 있다.
[0050] 본 발명에 따른 알레르겐은 측정 가능한 면역 반응을 촉발시키는 어떠한 제제도 포함할 수 있다. 예를 들어, 알레르겐은 알레르겐에 노출되는 최소한 일부의 사람들(예를 들어, 아토피 증상을 가지는 사람들의 최소한 일부) IgE의 측정 가능한 생산을 촉발하는 어떠한 제제도 포함할 수 있다. 많은 실시예에서, 알레르겐은 알레르겐에 노출된 최소한 일부의 사람들(예를 들어, 아토피 증상을 가지는 사람들의 최소한 일부)에게 알레르기성 반응(제 I 유형 과민 반응)을 촉발하는 제제를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 상기 알레르겐은 공기로부터 유래되는 알레르겐이다. 일반적으로, 대상들이 이러한 알레르겐에 노출되는 주요 경로는 흡입을 통한 것이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 상기 알레르겐은 대상들이 알레르겐과의 피부 접촉에 의해 주로 노출되는 알레르겐이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 상기 알레르겐은 알레르겐의 주입에 의해 대상이 주로 노출되는 알레르겐이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 상기 알레르겐은 대상이 주사에 의해 주로 노출되는 알레르겐이다.
[0051] 본 발명에 따른 예시적인 알레르겐은 식물, 동물 또는 균류에서 비롯되는 알레르겐을 포함한다. 식물 알레르겐은 꽃가루, 수액, 잎 및 식물의 독을 포함하며, 반면에 균류에서 비롯되는 알레르겐의 예에는 곰팡이, 아스페르길루스 및 기타 균류에 의해 생산되는 폴리펩타이드가 포함된다. 동물 알레르겐은 곤충에 의해 생산된 폴리펩타이드, 먼지 진드기 및 포유류, 특히 고양이 배설물의 알레르겐, 및 동물 케라틴의 비듬을 포함한다. 특정한 예에는 돼지풀 꽃가루, 먼지 진드기 및 먼지 진드기 배설물, 동물 비듬 및 곰팡이가 포함된다. 알레르겐의 다른 예에는 음식 알레르겐, 각종 곤충의 독, 및 다수의 산업용 화학 약품과 의료 제제들(예를 들어, 페니실린, 세팔로스포린, 암 화학 치료제 등)이 포함된다. 본 명세서에서 사용된 “알레르겐”은 하나 또는 그 이상의 알레르겐을 말할 수 있으며, 주요 분류의 동물, 식물, 및 균류/곰팡이 내 및/또는 사이의 알레르겐들의 조합을 말할 수 있다. “음식 알레르겐”은 특히 어떠한 유형으로부터 또는 이들 유형들의 어떠한 조합으로부터도 발생할 수 있다.
[0052] 식물 꽃가루는 세계의 많은 지역에 걸쳐서 공기에 의해 발생하는 알레르기의 주요 근원이다. 본 발명의 일부 실시예에서, 알레르겐은 잔디 꽃가루를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 잔디류는 벼과 식물(Poaceae) 군("트루 그라스"라 불리기도 함)의 식물, 골풀(골풀과(Juncaceae)) 및 왕골(사초과(Cyperaceae))를 포함한다. 잔디류는 전 세계의 많은 지역에 걸쳐 광범위하게 분포되어 있으며, 서로 다른 지질지리학적 지역에서 다양한 중요성을 가지는 다양한 종을 가지고 있다. 예를 들어, 최소한 유럽 및/또는 미국의 일부 지역에서 흔한 잔디 종에는 닥틸리스 글로메라타(Dactylis glomerata)(과수원 잔디), 포아 프라텐시스(Poa pratensis)(켄터키 청잔디), 롤리옴 페렌(Lolium perenne)(라이그래스), 안톡산텀 오도라텀(Anthoxantum odoratum)(향기풀), 플레넘 프라텐스(Phleum pretense)(티모시), 페스투카 엘리에이터(Festuca eliator)(메도우페스큐), 아그로스티스 알바(Agrostis alba)(레드톱), 및 시노돈 닥틸론(Cynodon dactylon)(버뮤다 잔디)가 포함된다. 잔디 알레르겐은, 예를 들어, Poa a 1(UniProt™ acc. no. Q9ZP03) 및 Poa p 5(UniProt™ acc. no. Q9FPR0)를 포함한다. 본 발명의 일부 실시예에서, 알레르겐은 닥틸리스(Dactylis), 포아(Poa), 롤리움(Lolium), 안토잔텀(Anthoxantum), 펠럼(Phleum), 페스투카(Festuca), 아그로스티시(Agrostisi) 또는 사이노돈(Cynodon) 유전자 내의 잔디, 예를 들어, 이전에 기술된 것 중 어떠한 종 중 하나로부터 유래되는 잔디이다. 예를 들어, 알레르겐은 Poa a, Poa p, 또는 Phi p 단백질을 포함할 수 있다.
[0053] 본 발명의 일부 실시예에서, 식물 알레르겐은 측백나무과의 군의 일원에 나무 또는 관목의 꽃가루(또는 추출물 또는 이들의 성분)이다. 측백나무과(Cupressaceae)(사이프러스) 군은 단어 "향나무"를 공통적인 이름으로 포함하는 다수의 종을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 일부 실시예에서, 상기 알레르겐은 측백나무과 하위군에 속하는 종, 예를 들어, 노송나무(Chamaecyparis) 속의 종 또는 주니페루스(Juniperus)("눈향나무")으로부터의 꽃가루이다. 일부 실시예에서, 상기 알레르겐은 크립토메리아(Cryptomeria) 모과나무(측백나무과의 군, 탁소디오이디아(Taxodioidea) 하위군), 일반적으로는 스기 또는 일본 향나무로 부르는 종으로부터의 꽃가루이다.
[0054] 해당 분야에 통상의 기술을 가진 자라면, 일반적으로, 특히 꽃가루, 먼지, 비듬, 곰팡이, 음식, 등과 같은 알레르겐 내 알레르겐 분자(예를 들어, 특수 단백질) 가 알레르기성 반응을 촉발하는데 책임이 있다는 사실을 인식할 수 있을 것이다. 특별한 알레르겐 분자(예를 들어, 특수 단백질) 및 이들이 발견되는 물질 모두를 "알레르겐"으로 지칭하는 것이 일반적이며, 이러한 관행이 본 명세서에서도 사용되었다. 따라서, "알레르겐"을 지칭할 때는 꽃가루, 먼지, 비듬, 곰팡이, 음식, 또는 독과 같은 천연 형태의 알레르겐, 이러한 천연 형태 알레르겐의 추출물, 및 천연적인 소스로부터 최소한 부분적으로 정제되거나 실질적으로 정제되거나 분리되거나, 예를 들어, 재조합 DNA 기술을 사용하여 생산된 알레르겐 분자(예를 들어, 특수 단백질)를 포괄적으로 포함한다.
[0055] 음식 알레르겐의 통상적인 소스에는 땅콩, 견과류, 달걀, 우유, 조개(예를 들어, 새우, 게), 생선, 밀, 콩 및 이들의 파생물들이 포함된다. 본 발명의 매우 특정한 실시예에서, 알레르겐 및/또는 알레르겐 추출물은 음식 도입 기술(FIT) 체계의 일환으로, 특히, 아동을 위해서 선택되었다. 특정한 양상에서, OMIT 치약은 FIT 치약을 포함한다.
[0056] 질병 관리 및 예방 센터는 미국에서 18세 미만의 아동들 사이에서의 음식 알레르기(FA)의 유행이 약 4-8%인 것으로 추정하였으며, 이는 1997-2007년의 기간으로부터 18% 증가한 것으로 추정된다. 이러한 우려는 성인에 대해서도 관련을 가지고 있으며, 이들 중 4%가 음식 알레르기를 가지고 있는 것으로 추정된다. 음식에 대한 반응은 심하지 않은 구강 공동의 통증에서 생명을 위협하는 과민 반응에까지 이를 수 있으며, 이들은 미국 내에서 연간 200명의 죽음과 관계를 가지고 있다.
[0057] 고형식의 도입에 대한 이전의 권고 사항은 생후 1년 간 우유를 피하고, 2세까지는 달걀을 먹지 않으며 3세까지 견과류, 땅콩, 생선 또는 조개류를 섭취하지 않는 것이었다. 하지만, 2008년에 미국 소아과 협회(American Academy of Pediatrics: AAP)는 자신들의 입장을 변경하여 4-6개월이 넘는 나이에 어떠한 고형식을 섭취하지 말아야 할 이유가 없다고 진술하였다. 2010년에, 국립 알레르기 및 전염병 기구(National Institute of Allergy and Infectious Diseases: NIAID)는 FA의 진단과 관리에 대한 가이드라인을 발표하면서, 다음과 같이 진술하였다: “고형식의 섭취가 4-6개월이 넘는 나이 이후로 늦추어져서는 안 된다” [NIAID 음식 알레르기 가이드라인 2010]. 추가적으로, 이들은 임신 중 또는 수유 기간 동안 물질 섭취를 제한하는 것이 정상적이거나 고위험을 가지는 유아에 있어서 FA를 예방하는 목적에는 성공적이지 못하였으며, 사실상 이러한 증상에 기여하는 것이라고 보고하였다.
[0058] 음식 알레르기는 유전적으로 감수성이 높은 개인들에 있어 수명의 처음 몇 년 중에 가장 자주 발생한다. 음식 알레르기가 아동기 후기에 크게 발달하고는 하지만, 특정한 음식에 대한 노출이 “아토피 행진(atopic march)”으로 알려진 감염성 조건이 크게 발생하는 것을 개시시키는데, 이는 일반적으로 아토피 피부염(AD) 및 알레르기성 비염(AR)으로 시작하여, 이후에 천식 및 축농증 및 귓병과 같은 다른 알레르기성의 여러 병적 상태에 이르게 된다. 아동기의 초기가 면역 반응의 민감도를 낮출 수 있는 충분한 노출에 대한 중요한 시기라는 것에 대한 추정적 증거는 많이 존재한다. 고형식의 도입을 늦춤으로써, 호주에서는 4세 미만의 아동에서의 음식에 대한 과민 반응이 5배 증가하였다[Poulos 2007]. 영국과 북미에서 땅콩의 매일 섭취를 늦추는 권장 사항을 시행한 결과 땅콩 알레르기가 지난 10년 간 두 배로 증가하였다[Hourihane 2007, Sicherer 2003]. 땅콩의 섭취가 생 후 1년간 보류된 영국 내 유대인 아동에 대한 땅콩 알레르기의 유병률은 땅콩을 생애의 첫 해 동안 많은 양으로 섭취한 이스라엘의 비슷한 유대인 아동에 비해 10배 높았다[Du Toit 2008]. 현재의 증거는 임계적인 음식 단백질에 대한 노출에 대해 생후 4내지 6개월에 “발달의 창(window of development)”이 있다는 것을 시사하고 있으며, 이는 발달 단계에 있는 유아에서 공생 박테리아에 의한 건강한 내장 내 정착(colonization)의 확립과 일치하는 것이다[Sudo 1997].
[0059] 음식을 구강 공동 점막 상에서 정기적으로 노출시키는 것이 생후 4내지 6개월 근처에서 시작되어야 한다는 사실이 관련된 과학 사회의 일원들 사이에 받아들여지고 있는 것으로 보이기는 하지만, 이를 구현하는 것은 문제로 남아 있다. 아동의 음식 섭취는 일관성이 매우 떨어 진다. 따라서, 아동들이 자신들의 고형식 섭취를 통해 완전한 범위의 음식 알레르겐을 소비하고 여기에 노출되도록 하는 것은 매우 어려운 난제이다.
[0060] 본 발명의 특정한 실시예는 FIT를 위해 제형된 OMIT 치약을 제공한다. 본 발명에 따른 FIT에 적절한 OMIT 치약은 최소한 하나의 음식 알레르겐, 예를 들어, 인간에서 발달할 수 있는 통상적인 음식 알레르기를 나타내는 하나 또는 그 이상의 음식 유형으로부터 유래되는 알레르겐 소스로서 우유, 달걀, 콩, 밀, 땅콩, 견과류, 생선 및 조개류를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 추가적인 특정한 실시예에서, 상기 OMIT 치약은 특히 소아 대상에게 흥미를 끌도록 제형된다. 해당 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 4개월 내지 6년의 나이인 소아 대상이 다양한 선호도를 가지고 있으며 치약 제형이 나이에 따른 특정 성향/제한을 반영하도록 설계되어야 한다는 것을 인식할 수 있을 것이다. 예를 들어, 불소를 함유하는 치약의 사용은 최소한 2세의 나이까지는 피하는 것이 권장된다.
[0061] 본 발명의 일부 실시예는, 바람직하게는 음식 알레르기를 가지거나 임상적으로 알려진 알레르기가 발현되지 않은 소아를 대상으로 하여, 음식 알레르기의 발현을 진단 및 탐지하는 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 아직 알레르기성 음식 민감성을 가지고 있지 않은 것으로 결정된 대상이 일상적인 구강 관리 중에 알레르겐을 대상의 구강 점막으로 도입하는 단일 음식 알레르겐을 포함하는 OMIT 치약으로부터 혜택을 받는다. 알레르기 증상이 치약의 사용 이후에 인식되는 경우에, 상기 대상은 해당 알레르겐에 대한 알레르기 민감성을 가지는 것으로 의심된다. 해당 대상은 치약의 사용을 중단하고 보건 전문가로부터 추가적인 상담과 진단을 받게 될 것이다. 증상을 촉발하는 책임이 있는 음식 알레르겐의 식별에 대한 특정 지식이 해당 알레르기 민감성이 존재한다는 임상적 증명에 도움이 된다.
[0062] 4달에서 6세 사이의 인간에서 음식 알레르기를 발달시키는 성향을 진단하기 위한 방법의 실시예 또한 제공된다. 상기 방법은 (a) 한 음식 제품으로부터 알레르겐 단백질을 포함하도록 제 29항에 따른 치약을 제형하는 단계, (b) 인간의 구강 점막 영역을 특정한 기간 동안 매일 단위의 체계로 단계 (a)에서 제형된 치약에 접촉시키는 단계, (c) 상기 기간 동안 또는 그 이후에 면역 반응의 증상을 모니터링하는 단계; (d) 최소한 1, 2, 3, 및 8까지 그 이상의 치약 제형으로써 실시될 때까지 독립적인 각각의 음식 제품에 대해 (a), (b) 및 (c)의 단계들을 반복하는 단계, 및 단계 (c)에서 면역 반응의 증상을 관측하여 음식 제품에 대한 알레르기가 발달될 성향을 진단하는 단계를 포함한다.
[0063] 다른 특정한 실시예는 현재 임상적 음식 알레르기가 결정되지 않은 대상자에 대한 음식 알레르기의 위기 상황을 탐지하는 방법의 실시를 수행하도록 설계된 물건 및 키트를 제공한다. 한 실시예에 따르면, 키트는 각 치약이 단일 음식 알레르겐을 함유하며, 일련의 치약들 중 각 치약은 약 1, 2, 3, 또는 그 이상의 주 동안 사용할 용량을 포함하는 서로 치약들의 집합을 포함한다. 보다 특정적인 실시예에서, 키트는 8개의 일련의 치약들을 포함하며, 각 치약은 8개의 가장 흔한 음식 알레르기인 우유, 달걀, 콩, 밀, 땅콩, 견과, 생선 및 조개류에 해당하는 8 알레르겐의 군으로부터 선택된 단일 알레르겐을 포함한다. 해당 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 4개월 내지 6살의 나이인 서로 다른 소아 대상들이 다양한 선호도를 가지고 있으며 나이를 기반으로 한 따른 치약 제형 권장된다는 것을 쉽게 인식할 수 있을 것이다.
[0064] 본 명세서에서 기술되는 대상은 특정한 음식 알레르기 또는 음식 민감성을 가지는 것으로 알려진 사람일 수 있다. 대상은 음식 알레르기를 발달시킬 위함이 있는 것으로 고려될 수 있다. 음식 알레르기를 발달시킬 위험이 있는 사람은 음식 알레르기를 가지고 있는 형제, 부모, 또는 다른 가족 구성원을 가지고 있을 수 있다. 음식과 관련되지 않은 다른 알레르기, 예를 들어 건초열, 아토피 피부염, 또는 호흡성 알레르기를 보인 사람 또한 음식 알레르기를 발달시킬 위함이 있는 것으로 고려될 수 있다. 특정한 실시예에서, 대상은 4개월 내지 6세의 소아 대상이다.
[0065] 다른 특정한 실시예에 따르면 약 0.2-1 cc의 FIT 치약이 칫솔에 의해 소아 환자의 치아와 잇몸을 따라 약 2분 간 최적으로 교반되어, 전정 점막을 약 5, 10, 20, 30mg 또는 그 이상의 단일 음식 항원 소스 또는 다른 양식으로는 8개 또는 그 이상의 음식 항원 소스로 적신다. 보다 적은 각 알레르겐의 양이 생후 4개월 내지 1년의 유아에게 적절할 것이며, 예를 들어 약 1mg, 또는 약 5 mg, 또는 약 10mg, 또는 그 이상이 FIT 치약의 가장 어린 사용자에게 적절할 것이다. 다른 실시예에서, 각 음식 알레르겐의 양은 체중에 비례하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 알레르겐의 섭취량을 해당 연령의 대상의 평균 체중에 해당하게 조절하여 대상의 연령 기간에 따라 FIT 치약의 제형을 서로 다르게 하는 것이 적절할 수 있다.
[0066] FIT 치약 또는 젤은 이가 없는 아동의 잇몸을 마사지하거나 문질러줌으로써, 또는 치아를 양치함으로써 적용될 수 있다. 이러한 일상적인 활동은 대상이 매우 중요한 발달의 초기에 음식에 대한 내성을 획득하는 것에 도움이 될 것이며, 따라서 특정한 음식 알레르기가 발달될 위험을 피하거나 줄이는데 도움이 될 것이다.
[0067] 음식 알레르겐은 알레르기를 가진 개인이 접촉하거나 섭취하는 경우에 알레르기 반응을 유발할 수 있는 음식 소스로부터의 단백질을 포함한다. 음식 알레르겐은 또한 음식 소스로부터의 추출 및 정제에 의해 제조되어 본 명세서 및 기타 문헌에서 논의된 알레르기 주사, SLIT, 및 OMIT와 같은 다양한 AIT의 양식으로 사용될 수도 있다.
[0068] 예를 들어, 알레르겐 추출물의 제조, 알레르겐 분자의 정제 등과 같은 알레르겐 처리를 위한 적절한 방법은 본 발명의 기술 분야에서 잘 알려져 있다. 아주 간단히 설명하면, 알레르겐 물질 소스(예를 들어, 꽃가루, 곤충, 비듬)는 초기에 분쇄, 건조, (유기 용매를 사용한 추출에 의한) 지방 제거, 또는 기타 특별한 알레르겐에 대한 적절한 단계를 거칠 수 있다. 예를 들어, 고체 또는 특정 물질을 분리하기 위해 원심분리가 사용될 수 있다. 결과적으로 생성되는 물질은 수용액 매체(예를 들어, 물 또는 적절히 완충된 용액, 예를 들어, 이탄산암모늄, 인산 완충 염, 등)내에서 적절한 기간 동안 배양되어 최소한 부분적으로 단백질을 용해시킬 수 있다. 가공하지 않은 추출물은, 예를 들어, 투석, 여과, 분류, 크로마토그래피 등을 사용하여 처리될 수 있다. 일부 실시예에서, 저분자량 성분들을 최소한 부분적으로 제거하고 추출물을 농축시키기 위해 하나 또는 그 이상의 단계들이 수행될 수 있다. 추출물은, 예를 들어, 여과 및/또는 조사 등을 사용하여 살균할 수 있다. 해당 분야에서 알려진 다른 처리 단계들이 적용될 수 있다. 다수의 특정한 시행 체계를 사용할 수 있다.
[0069] 인간의 면역치료에서의 안전한 사용을 위해 특별히 처리된 알레르겐의 추출물이 상용으로 사용 가능하다. 예를 들어, 그리어 랩 사(GREER Laboratories Inc.)의 알레르기 및 면역치료 부문은 "인간 알레르기 제품 및 서비스"라는 제목으로 브로셔를 발간하고 있으며 현재 회사의 다음 웹사이트에서 온라인으로 볼 수 있다: http://www.greerlabs.com/files/catalogs/HumanAllergyCatalog.pdf. GREER는 또한 "소스 물질 제품 및 서비스"라는 제목으로 브로셔를 발간하고 있으며 이는 현재 회사의 다음 웹사이트에서 온라인으로 볼 수 있으며: http://www.greerlabs.com/files/catalogs/SourceMaterialsCatalog.pdf, 이 문서는 알레르겐 추출물 또는 보다 높은 수준으로 정제된 알레르겐 단백질 제제의 생산을 위한 원료로서 사용될 수 있는 알레르겐들을 상세히 기술하고 있다. 두 발행물은 모두 참조로써 본 명세서에 포함된다. 기타 상업적으로 알레르겐 및/또는 알레르겐 추출물을 공급하는 회사에는 ALK 아벨로(ALK Abello, Inc.), 알레메드 랩(Allermed Labs), 및 홀리스터스티어(HollisterStier) 등이 포함된다. 알레르겐 추출물은 일반적으로 알레르겐의 천연 형태로 존재하는 다중의 단백질, 예를 들어, 다중 알레르겐 단백질을 포함한다. 추출물은, 예를 들어, (예를 들어, 나무, 관목, 잔디, 및 "잡초"로 불리기도 하는 기타 식물의) 꽃가루, 동물 상피, 깃털, 균류의 균사 또는 포자, 때, 진드기, 곤충, 곤충의 독, 음식, 먼지, 등으로부터 제조될 수 있다.
[0070] 본 발명에 따른 알레르겐은 알레르기 환자에 있어서의 AIT에 적절한 어떠한 알레르겐 제제, 또는 알레르겐 제제들의 조합도 될 수 있다. AIT는 환자의 특정한 알레르기를 이들의 임상적 알레르기 증세 집합에 따라 치료하기 위해 특정한 개별화된 알레르겐의 혼합물의 개발을 포함하기도 한다. 이러한 혼합물은 종종 특정한 환자의 “치료 세트”로 불리기도 한다. 치료 세트는 단일 알레르겐 또는 다중의 서로 다른 알레르겐들이 서로 결합된 것을 포함할 수 있다.
[0071] 본 발명의 개시에서 사용된 용어 알레르겐은 다중의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물의 치료 세트를 말할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 알레르겐 추출물은 물, 글리세린과 같은 액체의 형태, 또는 이들의 조합의 형태로 제공된다. AIT를 위해 제조된 알레르겐 추출물은 통상적으로 약 50%의 글리세린 v/v로서 제공된다.
[0072] AIT-유형의 치료가 현재 알레르기 또는 알레르기 증상을 가지고 있지 않은 대상에서 알레르기 및 아토피 민감성이 잠재적으로 발달하는 것을 방지하기 위해 사용될 수 있다는 증거가 일부 나타나고 있다. 일반적으로, 일부 음식 또는 다른 알레르겐을 바람직하게는 인생의 초기 단계에서 도입하는 것이 일부 사람들에 대해 알레르기성 민감성이 발달할 위험성을 낮추는 것으로 밝혀졌다. 해당 분야에 통상의 지식을 가진 기술자라면 본 명세서에 기술된 방법 및 발명이 치료적 사용뿐만 아니라 예방적 사용을 위한 것이라는 것을 인식할 수 있을 것이다.
[0073] 본 명세서에 개시된 기술로 혜택을 받을 수 있는 대상은 알레르기 민감성을 치료하기 위해 AIT를 필요로 하거나 면역내성을 개발하고 알레르기가 발달하는 위험을 감소시키기 위해 알레르겐을 자신의 면역 체계로 도입하는 것을 확인할 필요가 있는 성인 또는 소아가 될 수 있을 것이다.
[0074] 중요한 것은, 아토피 민감성 및 알레르기를 치료하기 위한 AIT 양식을 통한 알레르겐의 전달이 인간에게 한정되지 않는다는 것이다. 가축, 말, 애완 동물, 및 다른 반려 동물을 포함하는 동물에도 또한 알레르기 민감성이 발달할 수 있다. SCIT 및 SLIT 모두의 AIT는 사람뿐만 아니라 수의학 분야에서 동물의 알레르기를 치료하는데 있어 효과적인 도구인 것으로 밝혀 졌다. AIT의 수의학적 사용에 대한 논의는 웹사이트의 문서 http://www.heska.com/Documents/Allergy/White-Paper,-Sublingual-Immunotherapy-for-Dogs.pdf에서 볼 수 있으며 참조로써 본 명세서에 통합되었다. 또한, ALLERCEPT 제품들(Heska, Inc., 콜롬비아, 러브랜드)과 같이 특정하게 제형된 SCIT 및 SLIT 제품들이 동물에서의 알레르기 및 아토피 병세의 AIT 치료를 위해 사용 가능하며 이에 대한 리뷰는 웹사이트 http://www.heska.com/products/ALLERCEPT/ALLERCEPT.aspx에서 볼 수 있으며, 참조에 의해 본 명세서에 통합된다. 이에 따라, 본 명세서에서 논의된 실시예의 혜택을 받을 수 있는 대상은 인간이 아닌 동물을 포함한다.
[0075] 한 실시예에 따르면, 동물을 목적으로 하는 응용 분야를 위한 치약용 예비 조성물은 중량 또는 부피 기준 약 50%의 글리세린을 포함하는 상용으로 사용 가능한 동물 치약 제품의 조성물을 포함한다. 알레르겐 및 알레르겐 추출물은 조성물 내로 직접 혼합될 수 있다. 일반적으로, 동물은 인간 치약 소비자와 동일한 재질의 집합, 헹굼의 용이성, 시각적 매력 및 구강 감촉에 대한 경험을 필요로 하지 않는다. 상용으로 사용 가능한 동물 치약은 연마제 또는 광택 제제, 습윤제, 결합제, 물, 및 향미 제제와 같이 인간을 위해 설계된 치약 조성물과 공통된 일부 원소들을 포함한다. 한 예는 PETRODEX™ 제품(Sentry Pet Care Products, Inc., 네바다, 오마하)으로서 이에 대한 리뷰는 2013년 9월 16일 현재 http://www.sentrypetcare.com/Products/ProductCatalog.asp?one=1&two=171에서 볼 수 있으며, 그 개시는 본 참조에 의해 본 명세서에 통합된다. 애완 동물 치약을 위한 일반적인 구성 요소를 나열하면 당 알콜, 정수된 물, 이인산칼슘, 수화 실리카, 인조 쇠고기 또는 닭고기 향미료, 가금용 사료, 포도당, 크산탄 검, 및 벤조산나트륨이 있다.
[0076] 일부 실시예에 따르면, 동물에서 알레르기 증상을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 방법은 동물의 증상의 원인으로 의심되는 알레르겐 또는 알레르겐의 추출물을 포함하는 OMIT 치약을 제형하는 단계, 및 투여 체계에 따라 동물의 구강 점막을 브러시로 긁어 내는 과정을 포함한다. 특정한 실시예에서 상기 투여 체계는 주 당 일 회, 매일 1회, 매일 2회 투여되거나 알레르기에 따라 보다 자주 투여될 수 있다. 다른 특정한 실시예에서 알레르겐 및/또는 알레르겐 추출물은 연마제 “칫솔질” 완구 또는 해당 분야에서 알려져 있는 음식물 류로 제형될 수 있다. 본 발명을 제한하지 않는 개와 고양이를 위한 “씹는 완구” 및 음식물 류의 예는 다음 웹사이트에서 찾아볼 수 있다: http://www.petcarerx.com/search/dental%20chews%20for%20dogs.
[0077] 다음의 예들은 본 발명의 특정한 실시예를 예시하기 위한 것이며 발명의 범위를 제한하는 것으로 추론되어서는 안 된다.
예
[0078] 예 1. 다음 예는 종래의 치약 제형이 최종 제품의 특성을 심하게 훼손하지 않고는 알레르겐 추출물 용액과 혼합되지 않는다는 것을 예시하는 것이며, 또한 사전의 제형 안내를 제공하기 위한 사전 혼합과 안정성을 예시한다. 종래의 능동적 제형을 가지는 상용으로 사용할 수 있는 다양하지만 운반체 및 물의 함량이 다른 치약들이 백참나무 알레르겐 추출물(Antigen Laboratories, Inc, 미주리, 리버티)과 혼합되었으며, 결과적으로 생성된 혼합물에 대한 치약으로서의 재질과 사용성을 관찰하였다.
(1) 제품 1. 잘 알려진 불소 처리되지 않은 아동용 치약 제품(제품 1)을 50% 글리세린 v/v(Antigen Laboratories, Inc, Liberty, MO) 내에서 현탁하여 30ml의 치약 및 0.6ml의 알레르겐 추출물(2% v/v)의 비율로 백참나무 추출물과 결합되었다. 라벨에 따르면, 제품 1은 다음 목록에 나타난 구성 요소를 포함하였다: 정수된 물, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 셀룰로스 검, 폴록사머 407, 향미료, 시메티콘, 메틸파라벤, 소르빈산칼륨, 사카린 나트륨, 프로필 파라벤, 및 시트릭 산. 알레르겐이 초기에 제품 1과 혼합되었으나, 이러한 결합으로 인해 원래 제품 1의 재질과 일관된 특성이 상실되었으며, 결국 색깔이 없어지고 1주 후에는 맑은 시럽으로 변하였다. 알레르겐과 결합된 제품 1은 치약으로서 만족스럽지 못한 것으로 기술되었다.
(2) 제품 2: 상용으로 사용 가능한 불소 처리된 치약 제품이 위에서 기술된 제품 1과 동일한 방식과 비율(2% v/v)로 50% 글리세린 v/v 내에서 백참나무 추출물과 결합되었다. 라벨에 따르면, 제품 2는 다음 목록에 나타난 구성 요소를 포함하였다: 단불소인산염 나트륨, 탈수 제이인산칼슘, 물, 글리세린, SLS, 셀룰로스 검, 향미료, 파이로인산염 테트라나트륨, 및 사카린 나트륨. 알레르겐 용액은 초기에 제품 2와 혼합되었으나, 이 조합은 흐르는 현상이 나타나고 불안정하였으며 결국은 48 시간에 걸쳐 흰 색 고체와 액체 상으로 분리되었다. 알레르겐과 결합된 제품 2는 치약으로서 만족스럽지 못하였다.
(3) 제품 3: 다른 상용으로 사용 가능한 치약 제품이 위에서 기술된 제품 1 및 제품 2와 동일한 방식과 비율(2% v/v)로 50% 글리세린 v/v 내에서 백참나무 추출물과 결합되었다. 라벨에 따르면, 제품 3은 실리카 기반 조성물의 대표적인 것으로 선택되었으며 다음 나열된 목록의 구성 요소들을 포함한다: 소르비톨, 물, 수화 실리카, SLS, 삼인산염 나트륨, 향미료, 인산염 나트륨, 셀룰로스 검, 카보머 956, 사카린 나트륨, 이산화티타늄, 및 “청색(Blue) 1” 채색. 백참나무 알레르겐은 제품 3과 잘 혼합되는 것으로 보이며 제형 안정성이 조사된 다른 제품에 비해 월등하였다. 이에 따라, 치약용 예비 조성물 제형의 초기 제형 원형 및 다양한 특정한 조성물들에서 제공되는 상기 나열된 제품 3의 구성 요소들이 다양한 구성 요소와 운반체의 백분율을 가지도록 준비되었다(예 2-4 참조).
[0079] 다음 예 2-4는 다양한 치약용 예비 조성물 제형에 대한 특성들을 예시한다.
[0080] 예 2. PT-5의 제형
25.0% 증류된 물
0.33% 사카린 나트륨
0.58% 카보머 940
41.7% 소르비톨(70% w/v 용액 내)
0.83% 카복시메틸셀룰로스 나트륨
1.67% 제삼인산염 나트륨
0.41% 불산염 나트륨
0.83% 제일인산염 나트륨
16.7% 제오덴트(Zeodent®) 153
8.3% 제오덴트(Zeodent®) 113
0.17% 이산화티타늄
1.92% 황산염 라우릴 나트륨
주: 백분율은 기술자의 실험실 노트를 기반으로 한 것이며 전체 비율은 98.44 총 %이고; 향미 제제는 PT-5에 첨가되지 않았다.
PT-5는 진한, 반죽 형의 농도를 보였다. 1부분의 알레르겐(50% 글리세린 내) 내지 4부분의 PT-5의 첨가 또는 혼합을 통해, 일정 농도가 일반적인 치약의 경우와 유사한 재질과 일정 농도로 변화하였다.
[0081] 예 3. PT-7의 제형
18.2% 증류된 물
0.36% 사카린 나트륨
0.64% 카보머(Carbomer™) 940
45.5% 소르비톨(70% w/v 용액 내)
0.91% 카복시메틸셀룰로스 나트륨
1.82% 제삼인산염 나트륨
0.44% 불산염 나트륨
0.91% 제일인산염 나트륨
18.2% 제오덴트(Zeodent®) 153
9.09% 제오덴트(Zeodent®) 113
0.18% 이산화티타늄
2.09% 황산염 라우릴 나트륨
0.2% 페퍼민트 오일 향미료
PT-7은 진한, 반죽 형태의 일관된 농도를 보였다. 1부분의 알레르겐(50% 글리세린 내) 내지 4부분의 PT-7의 첨가 또는 혼합을 통해, 일정 농도가 일반적인 치약의 경우와 유사한 재질과 일정 농도로 변화하였다. 네 명의 자원자에게 알레르겐과 함께 PT-7가 주어졌으며 이를 양치하도록 요청되었다. 모든 대상이 치약을 적절하게 치약으로 사용할 수 있다고 말하였으며, 일정 농도, 재질, 및 향미료가 일반적인 치약과 동일성을 가지고 있었다.
[0082] 예 4. PT-16의 제형
22.9% 증류된 물
0.25% 사카린 나트륨
0.43% 카보머(Carbomer™) 940
53.1% 글리세린
0.94% 카복시메틸셀룰로스 나트륨
1.23% 제삼인산염 나트륨
0.25% 불산염 나트륨
0.61% 제일인산염 나트륨
12.3% 제오덴트(Zeodent®) 153
6.15% 제오덴트(Zeodent®) 113
0.12% 이산화티타늄
1.41% 황산염 라우릴 나트륨
0.25% 페퍼민트 오일 향미료
PT-16은 진한, 반죽 형태의 일관된 농도를 보였다. 1부분의 알레르겐(50% 글리세린 내) 내지 4부분의 PT-16의 첨가 또는 혼합을 통해, 일정 농도가 일반적인 치약의 경우와 일관성을 가지는 재질과 일정 농도로 전이하였다. 네 명의 자원자들에게 알레르겐과 함께 PT-16이 주어졌으며 이를 양치하도록 요청되었다. 모든 대상이 치약을 적절하게 치약으로 사용할 수 있다고 말하였으며, 일정 농도, 재질, 및 향미료가 일반적인 치약과 동일성을 가지고 있었다.
[0083] 예 5. 다음 예는 알레르겐 추출물 현탁액(글리세롤)의 당 알콜 특성 측면에 해당하지 않는 당 알콜(소르비톨, 예를 들어 예 3, PT-7 참조)을 포함하는 치약용 예비 조성물로서 제형된 치약이 1개월의 시간이 지난 후에 알레르겐 추출물 현탁액(예 4, PT-16) 내에 존재하는 당 알코올에 해당하는 당 알코올을 포함하는 치약용 예비 조성물로서 제형된 치약과 비교하여 탐지 가능한 알레르겐에 대해 불안정함을 보여 준다. 예시적인 알레르겐 추출물은 Der f 1, 집 진드기 알레르겐 추출물, 및 Fel d 1, 고양이 비듬 추출물이었다. PT-7 및 PT-16의 네 개의 부분 표본들 각각은 알레르겐 추출물 또는 글리세린과 1:4의 비율(치약용 사전 조성물 2ml 내 0.5ml 알레르겐 추출물)로 혼합되었다. 초기의 예비 간섭 실험 결과에 의해 최선의 분석적 방법은 실내 알레르겐에 대한 다중 배열(Multiplex Array for Indoor Allergen: MARIA®)인 것으로 결정되었다. MARIA®는 단클론성 항체와 결합한 형광 마이크로스키어를 기반으로 한 알레르겐 탐지 기술로서 단일 검사에서 다중의 알레르겐을 탐지할 수 있게 해 준다. 위에서 설명된 추출 과정에서, 각 표본은 Der f 1, Fel d 1 및 Phl p 5 함량에 대해 MARIA®을 사용하여 측정되었다. 7개의 모든 표본은 1/10, 1/100 및 1/10,000의 희석도에서 접시 위에 적재되었다. PT-7 내에서 한 달 이후의 알레르겐의 농도에 있어서의 실질적인 감소 및 PT-16 제형 내에서 한 달 이후의 알레르겐 농도의 실질적인 유지를 보여 주는 결과들이 아래 표 1과 2에 제시되었다.
치약용 예비 조성물 표본 | 시간 | 측정된 Der f 1 ng/ml |
% 유지 |
PT-7 | 0 | 14.1 | |
PT-7 | 31 일 | 10.6 | 75 |
PT-16 | 0 | 17.0 | |
PT-16 | 31 일 | 17.8 | 100 |
측정된 Fel d 1 ng/ml | |||
PT-7 | 0 | 11.1 | |
PT-7 | 31 일 | 9.2 | 83 |
PT-16 | 0 | 9.4 | |
PT-16 | 31 일 | 8.7 | 93 |
[0084] 예 6. 다음 예는 본 발명의 실시예에 따른 알레르겐으로써 제형된 치약이 365일에 이르기까지 안정하게 유지되는 것을 예시하고 있으며 그 안정성은 SLIT에 응용하기 위해 설계된 단일한 알레르겐 현탁액 용액(50% 글리세롤 v/v 용액 내에서 제형된 추출 알레르겐)의 안정성에 필적하는 것을 알 수 있다. 알레르겐 농도가 측정되었으며 예 5에 제시된 것과 같은 기본적인 투여 양식을 따랐다. Der f 1와 4:1로 제형되된 PT-16 및 Fel d1와 4:1로 제형된 PT-16은 검사용 제형 표본을 제공하였으며 추출물만의 안정성과 비교되었다. 그 결과는 도 1 및 도 2에 도시되었다. 본 발명의 측면에 따라 제형되었을 때와 SLIT 응용 분야에 사용 가능한 글리세롤 내 알레르겐 추출물 현탁액 내에 존재할 때를 비교하면, 365일에 걸쳐 알레르겐의 안정성에 있어서 어떠한 통계적 차이도 관측되지 않았다.
[0085] 다음의 예 7-9는 실험적인 OMIT 치약 제형이 알레르기성 비염 증상을 완화시키는 효능을 조사하기 위해 설계된 사전 임상 조사의 결과를 예시하는 것이다.
[0086] 예 7. 사례 보고 #1은 알레르기성 비염을 25년 간 앓은 42세의 여성 환자에 대한 것으로서, 일련의 증상들은 재채기, 코의 통증, 및 봄에 나타나는 비루였으며, 사과 또는 날 채소를 먹을 때 입에 발생하는 통증이 수 년 간 지속되었다. 구강 항히스타민제의 사용은 환자의 증상을 부분적으로만 제어하였다. 환자는 나무의 꽃가루들에 대해 피부를 찌르는 검사(skin-prick testing: SPT)를 받았으며(15분에서 홍반의 직경을 기반으로 등급 0 내지 4로 평가) 참나무(4), 느티나무(3), 목화나무(3), 자작나무(4), 은행나무(3) 및 재(4)에 대해 양성 반응을 나타내었다. 환자는 2012년 2월에 0.02 mL의 참나무 및 0.02 mL의 자작나무 추출물(Antigen Laboratories, 미주리, 리버티)과 혼합한 1 mL의 치약용 예비 조성물로써 매일 2분 간 OMIT를 시작하였으며, 이 조성물을 통해 매일 각 주요 항원의 약 25마이크로그램을 전달하였다. 치료의 첫 삼일 후 환자는 입이 붓지는 않으면서 따끔거리는 경험을 하였으나, 2012년 6월 1일까지 계속된 이후의 치료 기간 동안에는 어떠한 부작용도 경험하지 않았다. 알레르기 결과 조사가 중간 시즌(4월)과 6월에 기본으로 수행되었다. 증상 제어를 위한 치료 기간 동안 환자는 약제를 필요로 하지 않았으며, 5월에는 아침의 코막힘과 피부 자극을 간헐적으로 보고하였다. 환자는 재채기를 하지 않으면서 감자와 당근의 껍질을 깔 수 있었다고 보고하였는데, 이는 그녀가 이전에는 할 수 없는 일이었으며, 환자의 계절성 알레르기는 전반적으로 약 “95%” 정도 완화되었다. SPT가 2012년 6월 말에 반복되었으며, 참나무(0)에 대한 피부 반응은 없는 것으로 나타났으나, 자작나무 및 다른 나무의 꽃가루에 대한 피부 반응은 변함없이 유지되었다.
[0087] 예 8. 사례 보고 #2는 다년 간 지속되며 계절에 따라 악화되는 AR를 평생 겪은 이력을 가진 39세 여성 환자에 대한 것이며, 상기 병세의 결과로 재채기, 코 막힘, 비루, 및 코와 눈의 통증이 발생하였다. 환자는 또한 천식 및 감자를 깔 때 손이 붓는 현상의 이력을 보고하였다. 그녀는 구강 스테로이드, 항히스타민제, 및 류코트리엔 수용기 대립자를 사용해 왔고 아동기에 4년 간의 SCIT 과정을 통해 제한된 혜택을 입었으며, 그녀의 증상을 제한된 수준으로 부분적으로 제어할 수 있었다. 환자는 2012년 2월에 나무 꽃가루에 대한 SPT를 받았으며 검사에서 참나무(4), 느티나무(2), 목화나무(3), 자작나무(4), 은행나무(3) 및 재(3)에 대해 양성 반응을 보였다. 환자는 본 발명에 따른 OMIT 치약(예비 치약 조성물 + 참나무 및 자작나무 알레르겐 용액의 추출물)으로 치료되었다. 이 환자는 잇몸에서의 약한 통증을 보고하였는데 이 통증은 양치질 이후 5분 이내에 사라졌다. 2012년 3월에 환자는 처음으로 그녀의 손이 붓지 않으면서 감자의 껍질을 깔 수 있었다고 보고하였다. 4월과 5월 중에, 환자는 약한 통증, 재채기, 및 아침의 코 막힘을 보고하였으며, 이러한 증세는 필요한 경우 구강 항히스타민 제제로써 치료되었다. 환자는 자신의 알레르기성 증상이 연 중 보통 겪는 것에 비해 심하지 않다고 설명하였다. SPT가 2012년 6월에 반복되었으며 참나무(3)에 대한 피부 반응성은 감소한 반면 다른 나무 꽃가루에 대한 피부 반응성은 변화되지 않고 유지되는 것을 보여 주었다.
[0088] 예 9. 사례 보고 #3은 계절적 AR의 이력을 가지며 코막힘, 비루 및 눈이 따가운 증상을 가진 37세 남성 환자에 대한 것이다. 증상이 이전에는 구강 항히스타민 제제로써 잘 제어되어 왔으나, 5년 전에 조경사로서 일을 시작한 이래로, 스테로이드 및 항히스타민 제제 모두를 포함하는 코 분무기를 사용하였음에도 불구하고 봄에는 증상을 더 이상 제어할 수 없었던 것으로 보고되고 있다. 2012년의 SPT는 참나무(2)와 자작나무(3)에 대해서는 양성이었으나, 느티나무, 목화나무, 은행나무 및 재에 대해서는 음성(0)이었다. 환자는 참나무 및 자작나무 추출물을 포함하는 본 발명의 특정한 실시예에 따른 OMIT 치약으로 2012년 6월까지 치료되었으며, 초기, 중간 시기, 및 마지막 시기에 AOS가 획득되었다. 환자는 양치질을 할 때 어떠한 부작용도 보고하지 않았다. 환자는 구강 항히스타민제 및 토픽(topic) 점안액을 사용하여 약한 증상을 성공적으로 관리하였던 5월까지는 증상이 없는 상태로 유지되었다. 2012년 6월의 SPT는 참나무에 대한 피부 반응성이 완전히 사라졌음을 보여 주었으나, 자작나무에 대한 반응성은 지속되었다.
Claims (30)
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- 구강 점막을 통한 치료 키트에 있어서,
부피기준 40% 내지 60%의 습윤제 및 중량기준 12% 내지 30%의 실리카 기반 점성 변화제를 포함하는 치약용 예비 조성물의 적어도 하나의 약병; 및
습윤제를 포함하는 용액 내에 현탁되어 있는 적어도 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물을 포함하는 용액의 적어도 하나의 별도의 약병을 포함하며,
여기서 상기 치약용 예비 조성물의 상기 습윤제와 상기 알레르겐 추출물 현탁액의 상기 습윤제는 식별(identity) 및 농도에 대하여 해당하도록 선택되며,
상기 습윤제는 글리세롤인 구강 점막을 통한 치료 키트. - 제 9항에 있어서, 상기 적어도 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물은 동물, 식물, 균류 또는 곰팡이 알레르겐인 것을 특징으로 하는 구강 점막을 통한 치료 키트.
- 제 9항에 있어서, 상기 적어도 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물은 음식 도입 체계를 시행할 수 있도록 선택되는 것을 특징으로 하는 구강 점막을 통한 치료 키트.
- 제 11항에 있어서, 상기 적어도 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물은 우유, 달걀, 콩, 밀, 땅콩, 견과, 생선, 조개류, 및 이들의 조합으로 구성되는 음식 제품들의 군으로부터 선택되는 알레르겐 단백질인 것을 특징으로 하는 구강 점막을 통한 치료 키트.
- 제 12항에 있어서, 상기 각 알레르겐 또는 알레르겐 추출물은 별도의 약병에 저장되며, 상기 알레르겐 또는 알레르겐 추출물의 약병의 개수에 해당하는 개수의 치약용 예비 조성물의 약병을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 점막을 통한 치료 키트.
- 구강 점막을 통한 치료를 위해 적절한 치약을 제형하는 방법으로서,
부피기준 40% 내지 60%의 습윤제 및 중량기준 12% 내지 30%의 실리카 기반 점성 변화제를 포함하는 치약용 예비 조성물과 습윤제를 포함하는 용액 내에 현탁되어 있는 적어도 하나의 알레르겐 또는 알레르겐 추출물을 결합시키는 단계를 포함하며,
여기서 상기 치약용 예비 조성물의 상기 습윤제와 상기 알레르겐 또는 알레르겐 추출물 현탁액의 상기 습윤제는 식별(identity) 및 농도에 대하여 해당하도록 선택되며,
상기 습윤제는 글리세롤인 방법. - 삭제
- 삭제
- 제 14항에 있어서, 상기 알레르겐은 식물 알레르겐, 동물 알레르겐, 균류 알레르겐, 곰팡이 알레르겐, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 결합된 부피 내의 글리세롤의 농도는 부피 기준 50%인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 알레르겐은 우유, 달걀, 콩, 밀, 땅콩, 견과, 생선, 조개류, 및 이들의 조합으로 구성되는 음식 제품들의 군으로부터 선택되는 알레르겐 단백질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 치약용 예비 조성물은 부피 기준 50%의 글리세롤 및 중량 기준 20%의 실리카 기반의 점성 변화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 구강 점막을 통한 치료 키트
- 치약 조성물에 있어서,
제9항에 따른 상기 치약용 예비 조성물과 글리세롤을 포함하는 용액 내에 현탁된 알레르겐 또는 알레르겐 추출물과 결합하여 제형되며,
상기 치약 조성물의 총 실리카 함량은 상기 치약용 예비 조성물의 실리카 함량과 동일한 치약 조성물. - 삭제
- 씹는 완구에 있어서,
제21항에 따른 상기 치약 조성물을 전달하도록 적응하여 구성된 씹는 완구. - 삭제
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- 제 21항에 있어서, 상기 알레르겐 및/또는 알레르겐 추출물은 우유, 달걀, 콩, 밀, 땅콩, 견과, 생선, 조개류, 및 이들의 조합으로 구성되는 음식 제품들의 군으로부터 선택되는 알레르겐 단백질을 포함하는 것을 것을 특징으로 하는 치약 조성물.
- 음식물에 있어서,
제21항에 따른 상기 치약 조성물을 전달하도록 적응하여 구성된 음식물.
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