KR102372226B1 - 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
홍합 접착 단백질에 폴리페놀을 결합(접합)시킨 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 접착력이 향상된 생체 적합성 조성물 및 그 생체 소재로서의 용도가 제공된다.
Description
홍합 접착 단백질에 폴리페놀을 결합(접합)시킨 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 접착력이 향상된 생체 적합성 조성물 및 그 생체 재료로서의 용도가 제공된다.
홍합은 단백질로 만들어진 족사(byssus)라는 흡착기관을 이용해 수중 기저에 단단하게 부착하여 서식하는 것으로 알려져 있다. 홍합은 수중 환경에서 거센 파도에도 버틸 수 있는 강한 접착력을 가지는 특징이 있어 이를 응용한 다양한 분야에서의 연구가 활발히 진행되고 있다. 특히 홍합 접착 단백질은 인체에 안전하면서도 현재 알려진 어떤 화학 합성 접착제보다 강력한 접착력을 가지고 있어 생체접착제로 응용되고 있다. 강한 접착력을 나타내는 것은 족사를 구성하는 성분 중 도파(DOPA, 3,4-Dihydroxyphenylalanine) 물질이 암반과 해저 등 여러 계면접착에 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 도파는 벤젠고리에 히드록시기(-OH) 두개가 인접 위치한 카테콜 구조를 갖는 물질로 아미노산인 티로신(tyrosine)이 티로신 수산화효소(tyrosine hydroxylase)에 의해 변환된다.
폴리페놀은 식물에서 발견되는 화학물질의 일종으로 분자당 페놀그룹이 1개 이상이며, 페놀은 벤젠의 수소원자 하나가 히드록시기로 치환된 것이며 폴리페놀은 2개 이상의 히드록시기로 치환된 것이다. 페놀분자가 2개 이상으로 구성된 분자물질로 커피, 코코아, 녹차, 와인 등에 함유되어 있고 항산화 작용으로 노화를 지연시킬 수 있는 유익한 물질이다.
폴리페놀의 주요 효능은 유전자를 상해하는 활성산소를 제거하여 세포사와 암세포 발생을 억제하고, 방사선장해의 예방효과가 있다. 적포도주에 함유된 레스베라트롤은 핵내수용체에 작용하여 지방산의 대사를 활성화하여 혈당치, 중성지방 함량을 낮추는 작용을 한다. 또한 장관내피에 결합하여 당과 지방의 흡수를 억제하며 에스트로겐은 세포 내에 존재하는 핵내수용체에 작용하여 유전자 발현을 억제하는 효과가 보고된 바 있다. 특히, 갈산(Gallic acid)은 몰식자산 이라고도 알려진 생약의 하나이며, 청색 잉크의 제조를 비롯하여 사진의 현상액과 염료의 원료로 사용하는 외에 지혈제로도 사용된다.
홍합 접착 단백질에 폴리페놀을 결합(접합)시킨 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 접착력이 향상된 생체 적합성 조성물 및 그 생체 소재로서의 용도가 제공된다.
일 예는 홍합 접착 단백질 및 폴리페놀을 포함하는, 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체를 제공한다.
다른 예는 홍합 접착 단백질 및 폴리페놀을 혼합하는 단계를 포함하는, 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체의 제조 방법을 제공한다. 상기 제조 방법으로 제조된 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체는, 폴리페놀이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질과 비교하여, 높은 접착성 (예컨대, 생체 접착성) 및/또는 높은 강도 (예컨대, 인장강도 등의 물리적 강도)를 갖는 것일 수 있다.
다른 예는 홍합 접착 단백질 및 폴리페놀을 혼합하는 단계를 포함하는, 홍합 접착 단백질의 접착성 및/또는 강도 증진 방법을 제공한다. 상기 방법에 의하여, 홍합 접착 단백질의 접착성 (예컨대, 생체 접착성) 및/또는 강도 (예컨대, 인장강도 등의 물리적 강도)를, 폴리페놀이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질과 비교하여, 증진시킬 수 있다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체 및 생체 적합성 고분자를 포함하는, 코아세르베이트 복합체를 제공한다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체를 포함하는 하이드로겔을 제공한다. 상기 하이드로겔은 가교화제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔은 생체 적합성이 우수한 특징을 갖는다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 접착제 조성물을 제공한다. 상기 접착제 조성물은 생체 접착제로 사용될 수 있다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 지혈용 조성물 또는 지혈 제품을 제공한다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 코팅제 조성물을 제공한다. 상기 코팅제는 생체 (예컨대, 생체에서 분리되거나 분리되지 않은 세포, 조직 등)에 적용하기 위한 코팅제일 수 있다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 세포 지지체 또는 조직공학용 지지체 (scaffolds)를 제공한다.
다른 예는 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 약물 전달용 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 제공되는 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및 하이드로겔은 생체 적합성이 우수하고, 생체 접착 능력, 강도 등의 물성이 우수하여 생체에 다양한 용도로 적용될 수 있다.
본 명세서에서, "홍합 접착 단백질"은 홍합, 구체적으로 홍합의 족사에서 유래하는 접착성을 갖는 단백질로, 예를 들어, 미틸러스 에둘리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis), 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 홍합 (예, 족사)에서 유래한 홍합 접착 단백질 및 이의 변이체들로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. 또한, 상기 홍합 접착 단백질은 자연 유래의 것 또는 재조합적으로 합성된 것일 수 있으며, 재조합적으로 합성되는 경우, 자연 유래 단백질의 N-말단에 개시코돈에 의한 메티오닌(Met)이 추가로 포함될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 홍합 접착 단백질은 N-말단에 개시코돈에 의한 메티오닌(Met)을 추가로 포함하는 단백질도 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
예를 들어, 상기 홍합 접착 단백질은,
(1) FP(foot protein)-1 (GenBank No. Q27409 또는 Genbank No. S23760 (Q25460))에 반복적으로 나타나는 데카펩타이드 AKPSYPPTYK (서열번호 1)를 1개 이상, 2개 이상, 또는 2개 내지 20개 (예컨대, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 18개, 19개, 또는 20개), 또는 2개 내지 10개, 예컨대, 6개 포함하는 단백질 (예컨대, 6x AKPSYPPTYK: 서열번호 2 또는 11; 이하, FP-1 변이체);
(2) FP-2 (서열번호 3 또는 12);
(3) FP-3 (서열번호 4 또는 13);
(4) FP-4 (서열번호 5 또는 14);
(5) FP-5 (서열번호 6, 7, 15, 또는 16); 및
(6) FP-6 (서열번호 8 또는 17)
로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나, 또는
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중에서 선택된 2 이상이 연결된 융합 단백질
을 포함할 수 있다.
상기 홍합 접착 단백질로서 사용 가능한 융합 단백질(7)은 (1) 내지 (6) 중에서 선택된 2 이상 각각 1회 이상 순서에 상관없이 연결된 형태일 수 있으며, 일 예에서, FP-1 변이체 (서열번호 2 또는 11), FP-5 (서열번호 6, 7, 15, 또는 16), 및 FP-1 변이체 (서열번호 2 또는 11)이 N-말단에서 C-말단 방향 또는 C-말단에서 N-말단 방향, 보다 예컨대, N-말단에서 C-말단 방향으로 순서대로 연결된 것일 수 있다. 상기 융합 단백질에서, N-말단에서 C-말단 방향으로, FP-1 변이체와 FP-5 사이, 및 FP-5와 FP-1 변이체 사이, 또는 이들 모두 (즉, FP-5의 N-말단과 C-말단 중 어느 하나 또는 양쪽 모두)에 기능적 펩타이드가 추가로 포함 (삽입)될 수 있다. 상기 기능적 펩타이드는 각종 효소 절단 위치, 링커 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 기능적 펩타이드가 2개 이상 포함되는 경우 (예, FP-5의 N-말단과 C-말단 모두에 포함되는 경우), 상기 2개 이상의 기능적 펩타이드는 서로 동일하거나 다를 수 있다. 일 예에서, 상기 기능적 펩타이드는 PW (Pro-Trp), GS (Gly-Ser) 등으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 예에서, 상기 홍합 접착 단백질로서 사용 가능한 융합 단백질은 서열번호 9, 10, 18, 또는 19의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
상기 설명된 홍합 단백질의 아미노산 서열을 아래의 표 1에 예시하였다:
| 홍합 단백질 | 아미노산 서열 (N→C) | 서열번호 |
| FP-1 변이체 | AKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK | 2 |
| FP-2 | ALALYSPRSERTYRPRPRTHRTYRLYS | 3 |
| FP-3 | AKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK | 4 |
| FP-4 | AKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKGRGDSP | 5 |
| FP-5 | SSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGGSS | 6 |
| FP-5 | SSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGSS | 7 |
| FP-6 | IAALCGIVKSIDSDDSDYDYKGRGYCTNKGCRSGYNYFGNKGYCKYGEKSYTYNCNSYAGCCLPRNPYGKLKYYCTNKYGCPNNYYFYNNKGYYYLE | 8 |
| FP-151 | AKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKSSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGGSSAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK | 9 |
| FP-151 with cleavage site | AKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKPWSSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGSSGSAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKL | 10 |
| FP-1 변이체_recombinant | MAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK | 11 |
| FP-2_recombinant | MALALYSPRSERTYRPRPRTHRTYRLYS | 12 |
| FP-3_recombinant | MAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK | 13 |
| FP-4_recombinant | MAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKGRGDSP | 14 |
| Mgfp-5_recombinant | MSSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGGSS | 15 |
| FP-5_recombinant | MSSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGSS | 16 |
| FP-6_recombinant | MIAALCGIVKSIDSDDSDYDYKGRGYCTNKGCRSGYNYFGNKGYCKYGEKSYTYNCNSYAGCCLPRNPYGKLKYYCTNKYGCPNNYYFYNNKGYYYLE | 17 |
| FP-151_recombinant | MAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKSSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGGSSAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYK | 18 |
| FP-151_recombinant with cleavage site | MAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKPWSSEEYKGGYYPGNTYHYHSGGSYHGSGYHGGYKGKYYGKAKKYYYKYKNSGKYKYLKKARKYHRKGYKKYYGGSSGSAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKAKPSYPPTYKL | 19 |
본 명세서에서, 단백질을 특정 아미노산 서열로 표현하거나 "특정 아미노산 서열을 포함한다" 함은 상기 단백질이 상기 특정 아미노산 서열을 포함하거나, 상기 아미노산 서열로 이루어지거나, 상기 아미노산 서열을 필수적으로 포함하여 이루어지는 것을 의미할 수 있으며, 상기 단백질의 본래의 기능 및/또는 목적하는 기능을 유지하는 범위에서 상기 특정 아미노산 서열에 일부 변이(결실, 치환, 변형, 및/또는 부가)가 가해진 "실질적으로 동등한 서열"을 포함하는 것(또는 상기 변이를 배제하지 않는 것)으로 해석될 수 있다.
이 외에도, 본 명세서에 기재된 홍합 접착 단백질은 국제공개 WO2005/092920호에 기재된 모든 홍합 접착 단백질을 포함할 수 있으며, 상기 문헌들은 본 명세서에 참조로서 포함된다.
본 명세서에 기재된 폴리페놀은 생체 적합성을 갖는 모든 폴리페놀들 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 예컨대, 갈산(Gallic acid), 커피산(Caffeic acid), 프로토카테츄산(Protocatechuic acid) 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체에서, 상기 폴리페놀은 상기 홍합 접착 단백질에 화학적 또는 물리적으로 결합 (접합)된 것일 수 있으며, 예컨대, 화학적 결합 (예, 공유 결합 또는 비공유 결합)에 의하여 결합 (접합)된 것일 수 있다. 일 예에서, 상기 폴리페놀은 상기 홍합 접착 단백질의 잔기 중 화학적 결합 가능한 작용기를 갖는 위치에 결합 (접합)된 것일 수 있으며, 예컨대, 홍합 접착 단백질의 N-말단, C-말단, 또는 양 말단 모두에 결합 (접합)된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체 내의 홍합 접착 단백질과 폴리페놀의 함량비(몰비)는, 10mM~30mM 기준으로, 1:1 내지 1:15, 1:1.2 내지 1:15, 1:1.5 내지 1:15, 1:1 내지 1:13, 1:1.2 내지 1:13, 1:1.5 내지 1:13, 1:1 내지 1:12, 1:1.2 내지 1:12, 1:1.5 내지 1:12, 또는 1:1.5 내지 1:11 (이상, 홍합 접착 단백질 몰:폴리페놀 몰)정도일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바로서, 용어 '코아세르베이트(Coacervate)'는 유기물이 모인 액체 방울 형태를 의미하는 것으로, 유기물들이 물 분자를 붙여 콜로이드 입자 상태로 존재하다가 서로 모여 막이 생기면 코아세르베이트가 형성된다. 코아세르베이트는 생명체라고는 할 수 없지만 외부 물질을 받아들이고 내부 물질을 밖으로 내보내기도 하며, 일정크기 이상이 되면 둘로 분열되는 등의 특징을 보일 수 있다.
본 명세서에서, 코아세르베이트 형성에 사용 가능한 생체 적합성 고분자는 음이온성 생체 적합성 고분자들 중에서 선택될 수 있으며, 예를 들어, 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코스 아미노글리칸(glycosamino glycan, GAG), 키토산(chitosan), 알긴산(alginate), 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 페레도신(ferredoxin), 카보폴(carbopol), 폴리스티렌술폰산(poly styrene sulfonic acid), 고 또는 저 메톡실 펙틴(high or low methoxyl pectin), 카르복시메틸 구아검 나트륨(sodium carboxymethyl guar gum), 잔탄 검(xanthan gum), 유청 단백질(hwey protein), 레구민(faba bean legumin), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 캐러지넌(carrageenan), 헥사메타인산나트륨(sodium hexametaphosphate), 카제인 나트륨(sodium casinate), 헤모글로빈(hemogluobin), 헤파린(heparin), 세포외 다당체 B40(exopolysaccharide B40) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 생체 적합성 고분자는, 이에 제한되지 않지만, 질량평균분자량이 예컨대, 분자량 0.1 내지 10000kDa, 0.1 내지 5000kDa, 0.1 내지 1000kDa, 0.1 내지 700kDa, 0.1 내지 500kDa, 0.1 내지 300kDa, 0.1 내지 200kDa, 0.1 내지 150kDa, 0.1 내지 100kDa, 1 내지 10000kDa, 1 내지 5000kDa, 1 내지 1000kDa, 1 내지 700kDa, 1 내지 500kDa, 1 내지 300kDa, 1 내지 200kDa, 1 내지 150kDa, 1 내지 100kDa, 10 내지 10000kDa, 10 내지 5000kDa, 10 내지 1000kDa, 10 내지 700kDa, 10 내지 500kDa, 10 내지 300kDa, 10 내지 200kDa, 10 내지 150kDa, 또는 10 내지 100kDa일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바로서, 용어 '하이드로겔'은 친수성 고분자 네트워크로 이루어진 삼차원 구조체를 의미하며, 높은 수분 함량, 다공성 구조, 부드러운 물성 및 생체 적합성과 같은 특성을 나타낸다.
일 예에서, 상기 하이드로겔은, 상기 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체에 더하여, 가교화제(가교화물)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 가교화제는 생체 적합성 하이드로겔을 생성하는데 통상적으로 사용 가능한 모든 가교화제 중에서 선택될 수 있으며, 예컨대, 전자수용체 10 내지 40 mM, 및 광반응성 금속 리간드 1 내지 10 mM을 포함하는 하이드로겔 제조용 광가교성 조성물에 가시광선을 조사하여 다이-타이로신(di-tyrosine) 잔기를 형성하여 가교화된 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 제공된 모든 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및/또는 하이드로겔은 생체 적합성이 우수하여 생체 소재로 사용 가능하다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 "생체 소재"란 인간 등의 포유 동물의 생체 (예컨대, 인체)에 직접적으로 삽입되는 모든 재료를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 "접착제"는 다양한 물질, 예컨대 유리, 금속, 고분자 수지, 플라스틱, 또는 생물의 세포 또는 조직 표면 (예컨대 원핵 생물의 세포막, 진핵생물의 세포막, 식물의 세포벽, 및/또는 지질) 등에 부착, 접착, 또는 점착 특성을 갖는 모든 소재를 포괄한다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 "생체 접착제"는 생체 물질, 예컨대 세포 또는 조직 또는 기관에 대하여 부착, 접착, 또는 점착 특성을 갖는 모든 소재를 포괄하기 위하여 사용될 수 있다. 일 예에서, 생체 접착제는 생체 (예컨대 인체)에 적용(예컨대, 주입, 도포, 삽입 등)되어 생체 물질, 예컨대 세포 또는 조직 또는 기관에 부착하거나, 이들을 접착하거나, 결함(예, 절개) 부위를 봉합하는 기능을 갖는 것일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및/또는 하이드로겔은 생체적합성이 우수하여 적용 부위에 염증을 유발하지 않고, 생체 내 국소적으로 적용되어 예컨대 원하는 연조직 결함 부위에 접착되어 오래 유지될 수 있으며, 주입부위에서 부피를 유지하고 높은 수준의 신혈관 생성을 유도하므로 조직 접착 또는 재생에 유용하게 이용될 수 있다. 일 예에서, 상기 조직 또는 기관은 피부, 연골, 뼈, 관절, 혈관, 뇌, 간, 심장, 힘줄, 인대, 근육, 척수, 지방, 혈액, 골수, 폐, 치아, 신경, 각막, 망막, 식도, 척추, 심장, 신장, 췌장, 방광, 및 요도로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 상기 조직이 연조직일 경우, 연조직은 근육, 지방, 혈관, 신경, 힘줄, 인대, 관절 막, 피부, 진피, 심장막, 근막, 연골, 경질막, 심내막, 점막 조직 태반 막, 골막, 방광, 소장 또는 대장, 요도 및 태반으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및/또는 하이드로겔, 또는 이를 포함하는 조성물은 진핵 세포 또는 진핵 유기체 (인간 등의 포유동물 등)에 다양한 형태로 적용될 수 있다. 일 예에서, 주사제 형태로 생체 내 (예컨대, 병변 부위)에 주입되거나, 생체 내 목적 부위에 삽입되거나, 병변 부위에 국소적으로 도포되어 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 바로서, 용어 "세포 지지체 또는 조직공학용 지지체"는 세포의 생체외 배양 및/또는 생체 내 이식이 가능하도록 만들어진 모든 물리적 지지체를 의미하는 것일 수 있다. 상기 세포 지지체는 세포를 부착하고 전달할 수 있으며, 세포성장을 유도분화하고 촉진시킬 수 있으며, 생체적합성이며 생분해성인 것일 수 있다.
상기 지지체는 통상적인 방법, 예컨대, 전기방사(electrospinning), 염침출법(salt leaching), 동결건조(freeze-dry) 등으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 방법에 의하여 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 코아세르베이트 복합체, 및/또는 하이드로겔로부터 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 세포 지지체에 적용가능한 "세포"는 모든 생물의 기능적, 구조적 기본 단위로서, 가슴샘상피세포, 상피세포, 피부세포, 내피세포, 혈관세포, 골세포, 골아세포, 연골세포, 섬유아세포, 근육세포, 지방세포, 신경세포, 면역세포, 혈액세포, 결합조직세포를 비롯한 다양한 성체세포 외에도 줄기세포 및 조혈모세포와 같이 다양한 세포로 분화할 수 있는 세포들 중에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 제공되는 약물 전달용 조성물에 적용 가능한 약물은 특별한 제한이 없으며, 예컨대, 단백질 (예, 항체 등), 펩타이드, 핵산 분자, 소분자 화합물, 천연 추출물 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 그 용도에 따라서, 진통제, 항암제, 항균제, 항염증제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질은 접착력을 향상시킨 신규한 물질을 제조할 수 있는 방법을 제공한다. 본 발명의 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질은 기존의 천연고분자인 홍합 접착 단백질의 접착강도를 개선함으로써 생체접착제, 의료용 접착제 등으로 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 갈산(Gallic acid)의 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질의 분자량 차이를 확인한 SDS PAGE 결과이다.
도 2는 홍합 접착 단백질, 갈산, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질의 화학적 구조를 분석하기 위한 FT-IR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 3은 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질 용액의 인장강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 히알루론산과 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질을 혼합하여 형성된 코아세르베이트의 사진이다.
도 5는 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질과 히알루론산을 혼합하여 형성된 코아세르베이트의 인장강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질에 대한 생체적합성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 홍합 접착 단백질, 갈산, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질의 화학적 구조를 분석하기 위한 FT-IR 스펙트럼 분석 결과이다.
도 3은 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질 용액의 인장강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 히알루론산과 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질을 혼합하여 형성된 코아세르베이트의 사진이다.
도 5는 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질과 히알루론산을 혼합하여 형성된 코아세르베이트의 인장강도 측정 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 폴리페놀 결합 전, 후의 홍합 접착 단백질에 대한 생체적합성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질을 제조하는 방법 및 그의 응용에 대한 것이다.
실시예
및
실험예
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질의 준비
1.1. 홍합 접착 단백질 및 폴리페놀의 준비
자연에 존재하는 홍합 접착 단백질 fp-1 (Mytilus galloprovincialis의 foot protein-5; Genbank No. Q27409 또는 S23760)의 아미노산 서열에서 여러 번 반복되는 10개의 아미노산으로 구성된 데카펩타이드(decapeptide; 'AKPSYPPTYK'; 서열번호 1)가 존재하며, 상기 데카펩타이드('AKPSYPPTYK') 6개로 이루어진 fp-1 변이체 (이하, '6xAKPSYPPTYK'라 칭함; 서열번호 2)를 홍합 접착 단백질로서 사용하였다.
2개의 fp-1 변이체 (서열번호 2) 사이에 Mgfp-5 (Mytilus galloprovincialis의 foot protein-5; Genbank Accession No. AAS00463; 서열번호 6)가 삽입되어 융합된 형태의 홍합 접착 단백질 (서열번호 9; 즉, Mgfp-5의 N 말단과 C 말단에 각각 6xAKPSYPPTYK이 연결된 융합 단백질 형태임; 이하, 'fp-151'라 칭함)을 준비하였다.
상기 홍합 접착 단백질 fp-151은 합성적 또는 재조합적으로 합성 가능하다. 본 실시예에서는 국제특허공개 WO2005/092920의 실시예 1 내지 9를 참조하여 재조합적으로 재조합 홍합 접착 단백질 fp-151 (서열번호 18: 서열번호 9의 N-말단에 개시코돈에 의한 M이 추가됨)를 합성하여 준비하였다. 국제특허공개 WO2005/092920는 본 명세서에 참조로서 포함된다. 상기 준비된 재조합 홍합 접착 단백질 fp-151을 3차 증류수에 5mg/mL 농도로 용해시켜, 재조합 홍합 접착 단백질 수용액을 준비하였다.
또한 0.1M MES[2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid] 버퍼(pH 5.5)에 EDC[1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide]와 NHS(N-hydroxysuccinimide)가 0.2M 농도로 용해된 EDC/NHS 용액을 준비하였다. 상기 EDC/NHS 용액에 갈산(gallic acid(GA); 3,4,5-trihydroxybenzoic acid)을 10mM, 20mM, 또는 30mM 농도로 용해시키고 20분간 반응시켜 갈산 용액을 준비하였다.
1.2. 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질의 제조
상기 실시예 1.1에서 준비된 재조합 홍합 접착 단백질 용액과 갈산 용액을 1:1 부피비로 혼합하여 실온에서 16시간 반응시켰다. 반응이 완료된 혼합용액은 12-14 kDa dialysis membrane에 담아 1mM 아스코르브산(ascorbic acid) 수용액으로 투석하였다. 상기 사용된 혼합용액과 투석액(아스코르브산 용액)의 부피비는 1:50으로 하고, 2시간마다 새로운 아스코르브산 용액으로 총 6회 교체하였다. 투석이 완료된 혼합용액은 9,000rpm으로 원심분리하여 침전물을 제외한 상층액을 filter paper으로 한 번 걸러 회수 및 동결건조한 후, 하기 시험에 사용하였다.
실시예 2. 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질 생성 확인
2.1. SDS PAGE를 통한 확인
상기 실시예 1.2에서 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질의 생성을 확인하기 위하여 SDS PAGE를 실시하였다. 갈산 결합 전(fp-151)과 갈산 결합 후(fp-151-GA)의 단백질은 5㎍이 되도록 SDS PAGE용 완충액(0.5M Tris-HCl, pH 6.8, 10% glycerol, 5% SDS, 5% beta-mercaptoethanol, 0.25% bromophenol blue) 20㎕에 희석하고, 100℃에서 10분간 끓여 변성시켜 시료를 준비하였다. 상기 시료를 15% SDS-폴리 아크릴아마이드 겔에 전기영동한 후 쿠마시블루(Coomasie blue) 염색하여 단백질 밴드를 검출하였다. 상기 얻어진 결과를 도 1에 나타내었다 (MAP: 갈산 결합 전 홍합 접착 단백질). 도 1에 보여지는 바와 같이, fp-151-GA 단백질 밴드의 위치가 위쪽으로 이동한 것을 확인하였다.
2.2. FT-IR(Fourier Transform Infrared)에 의한 폴리페놀이
결합된
홍합 접착 단백질 생성 확인
실시예 1.2에서 얻어진 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질(10mM 갈산 용액 사용)의 구조분석을 위하여 FT-IR 측정 장치(제조사: Thermo Fisher Scientific, USA, 모델명: Nicolet 380)를 이용하여 정성분석을 수행하였고, 그 결과를 도 2에 도시하였다.
도 2에 도시된 FT-IR 스펙트럼을 살펴보면, 홍합 접착 단백질(MAP)은 1700cm-1, 1500cm-1, 및 1200cm-1 파장에서 아마이드(amide)에 의한 피크를 나타내고, 갈산(GA)은 3500cm-1, 3300cm-1, 및 1600cm-1 외에도 1400cm-1, 1200cm-1, 및 1100cm-1 부근에서도 강한 피크들을 나타내며, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질(MAP-GA)은 갈산이 가지는 1100cm-1 피크가 강하게 나타내는 것을 확인하였다. 이러한 결과는 실시예 1.2에서 결과물이 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질임을 확인시켜준다.
실시예
3. 폴리페놀이
결합된
홍합 접착 단백질 용액의 인장강도 확인 시험
실시예 1.2에서 준비된 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질의 물리적인 특성 변화를 확인하기 위하여, 홍합 접착 단백질에 갈산이 결합하기 전, 후의 동결건조 파우더를 증류수에 용해시켜 20%(w/v) 용액을 준비하였다. 인장강도 측정을 위해 1 x 10 cm 크기의 납작한 아크릴 막대에 1 x 1 cm 크기의 돼지피부조직을 순간접착제를 이용해 부착시켜 시편을 준비하였다. 준비된 시편에 상기 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 용액 16㎕를 도포하여 새로운 시편 하나를 덧대어 부착하였다. 37℃에서 24시간 동안 접착시간을 둔 후, MTS 측정기를 이용하여 2mm/min 속도로 인장강도(kPa)를 측정하였다.
상기 얻어진 결과 (평균 인장강도)를 도 3에 나타내었다. 도 3에서, 'MAP'는 갈산이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질을 사용한 경우의 결과이고, '30mM'은 30mM 농도의 갈산 용액을 사용하여 얻어진 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질을 사용한 경우의 결과이고, '10mM'은 10mM 농도의 갈산 용액을 사용하여 얻어진 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질을 사용한 경우의 결과이다. 도 3에 나타난 바와 같이, 갈산이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질과 비교하여, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질을 사용한 경우의 인장강도가 높게 나타났다.
실시예
4. 폴리페놀이
결합된
홍합 접착 단백질과 히알루론산의 혼합에 의한 코아세르베이트(Coacervate)의 형성 시험
4.1. 히알루론산 분자량에 따른 코아세르베이트 형성 시험
상기 실시예 1.2에서 제조된 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질과 음가 전해질 고분자인 히알루론산(hyaluronic acid)을 혼합하여 코아세르베이트가 형성되는지 확인하였다. 구체적으로, 평균분자량이 82kDa (GIS, Shiseido, Japan)과 310kDa(Contipro, Czech Republic)의 히알루론산을 2mg/mL 농도로 각각 증류수에 용해시켜 히알루론산 용액을 준비하였다. 상기 실시예 1.2에서 제조된 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질(10mM 갈산 용액 사용)을 증류수에 2mg/mL 농도로 용해시켜 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 용액을 준비하였다. 상기 준비된 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 용액과 히알루론산 용액을 부피 기준으로 7:3 (갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 용액의 부피:히알루론산 용액 부피)의 비율로 혼합하여, 코아세르베이트를 형성시켰다.
상기 얻어진 코아세르베이트 형성 모습을 도 4에 나타내었다. 도 4에서, MAP는 갈산이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질을 히알루론산과 혼합한 경우의 코아세르베이트 형성 모습이고, MAP-GA는 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질을 히알루론산과 혼합한 경우의 코아세르베이트 형성 모습을 나타낸다. 도 4에 나타난 바와 같이, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 용액(MAP-GA)과 히알루론산 용액의 혼합에 의하여 형성된 코아세르베이트는 분자량이 큰 히알루론산(contipro)을 혼합한 경우 거의 무색에 가까운 투명한 제형이 얻어졌으며, 분자량이 작은 히알루론산(GIS)을 혼합한 경우에는 아이보리색상의 코아세르베이트가 형성되었다. 비교군으로써 (갈산이 결합되지 않은) 홍합 접착 단백질(MAP)과 히알루론산을 혼합한 경우 히알루론산의 분자량에 상관없이 아이보리색상의 코아세르베이트가 형성되는 것을 확인하였다.
4.2. 히알루론산 분자량에 따른 코아세르베이트의 인장강도 확인 시험
상기 실시예 4.1에서 형성된 코아세르베이트를 이용하여 인장강도의 차이를 확인하였다. 인장강도 측정을 위해 1 x 10 cm 크기의 납작한 아크릴 막대에 1 x 1 cm 크기의 돼지피부조직을 순간접착제를 이용해 부착시켜 시편을 준비하였다. 준비된 시편에 실시예 1.2에서 준비된 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 용액 (10mM 갈산 용액 사용) 16㎕과 산화제인 100mM NaIO4 용액 4㎕를 도포한 후, 새로운 시편 하나를 덧대어 부착하였다. 37℃에서 24시간 동안 접착시간을 둔 후 MTS 측정기를 이용하여 2mm/min 속도로 인장강도를 측정하였다.
상기 얻어진 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5에 나타난 바와 같이, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질과 분자량이 큰 히알루론산(contipro)을 혼합하여 제조된 코아세르베이트는 약 25kPa의 인장강도를 나타내고, 분자량이 작은 히알루론산(GIS)을 혼합하여 제조된 코아세르베이트는 약 39kPa의 인장강도를 나타내었다. 비교군으로 사용된 갈산이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질과 히알루론산의 코아세르베이트 (MAP coacervate)는 히알루론산 분자량에 상관없이 약 12kPa의 인장강도를 보여서, 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질을 사용한 경우보다 낮은 인장강도를 보임을 확인하였다. 이러한 결과는 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질은 기존의 홍합 접착 단백질의 접착력을 상승시키는 효과를 가짐을 보여준다.
실시예 5. GA-MAP의 생체적합성 평가 시험
상기 실시예 1.2에서 준비된 갈산이 결합된 홍합 접착 단백질 (GA-MAP; 10mM 갈산 용액 사용)과 비교예로서 갈산이 결합되지 않은 홍합 접착 단백질(MAP)을 각각 Well-plate에 Dip & dry 방식을 이용하여 농도별(0~50㎍/cm2)로 코팅하고, 여기에 조골세포 (MC3T3-E1)를 접종하고 배양하고, 24시간 뒤 세포 생장정도를 CCK-8 (Cell Counting Kit-8) assay로 확인하였다.
상기 얻어진 결과를 음성대조군(TCP; GA-MAP 및 MAP 무처리군)에서의 세포생존률(100%)에 대한 상대값으로 산정하여 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타난 바와 같이, GA-MAP가 코팅된 well plate에서는 시험된 모든 GA-MAP 농도에서 세포 생장이 현저히 증가함을 확인할 수 있다 (세포생존율 ≥100%). 또한, GA-MAP가 코팅된 well plate에서의 세포 생존률은 음성대조군(TCP) 대비 평균 56%, 양성대조군 (MAP) 대비 평균 35% 더 높은 세포생존율 나타낸 것을 확인하였다. 이러한 결과는 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질의 생체적합성이 매우 우수함을 보여준다.
<110> POSCO
Nature Gluetech Co., Ltd.
<120> Polyphenol-conjugated mussel adhesive protein, and use thereof
<130> DPP20193900KR
<160> 19
<170> koPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-1 decapeptide
<400> 1
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-1 mutant (6x AKPSYPPTYK)
<400> 2
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
50 55 60
<210> 3
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-2
<400> 3
Ala Leu Ala Leu Tyr Ser Pro Arg Ser Glu Arg Thr Tyr Arg Pro Arg
1 5 10 15
Pro Arg Thr His Arg Thr Tyr Arg Leu Tyr Ser
20 25
<210> 4
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-3
<400> 4
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
50 55 60
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
100 105 110
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
115 120
<210> 5
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-4
<400> 5
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
50 55 60
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
65 70 75 80
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
85 90 95
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
100 105 110
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Gly Arg Gly Asp Ser Pro
115 120 125
<210> 6
<211> 76
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mgfp-5 (Genbank No. AAS00463)
<400> 6
Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His
1 5 10 15
Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys
35 40 45
Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg
50 55 60
Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 7
<211> 75
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-5
<400> 7
Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His
1 5 10 15
Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr
20 25 30
Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys
35 40 45
Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg
50 55 60
Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 8
<211> 97
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-6
<400> 8
Ile Ala Ala Leu Cys Gly Ile Val Lys Ser Ile Asp Ser Asp Asp Ser
1 5 10 15
Asp Tyr Asp Tyr Lys Gly Arg Gly Tyr Cys Thr Asn Lys Gly Cys Arg
20 25 30
Ser Gly Tyr Asn Tyr Phe Gly Asn Lys Gly Tyr Cys Lys Tyr Gly Glu
35 40 45
Lys Ser Tyr Thr Tyr Asn Cys Asn Ser Tyr Ala Gly Cys Cys Leu Pro
50 55 60
Arg Asn Pro Tyr Gly Lys Leu Lys Tyr Tyr Cys Thr Asn Lys Tyr Gly
65 70 75 80
Cys Pro Asn Asn Tyr Tyr Phe Tyr Asn Asn Lys Gly Tyr Tyr Tyr Leu
85 90 95
Glu
<210> 9
<211> 196
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-151
<400> 9
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ser Ser Glu Glu
50 55 60
Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser Gly
65 70 75 80
Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys Tyr
85 90 95
Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly Lys
100 105 110
Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr Lys
115 120 125
Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
130 135 140
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser
145 150 155 160
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
165 170 175
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
180 185 190
Pro Thr Tyr Lys
195
<210> 10
<211> 200
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-151
<400> 10
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
1 5 10 15
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
20 25 30
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr
35 40 45
Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Pro Trp Ser Ser
50 55 60
Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His
65 70 75 80
Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly
85 90 95
Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser
100 105 110
Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly
115 120 125
Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Gly Ser Ala Lys Pro Ser Tyr
130 135 140
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
145 150 155 160
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
165 170 175
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro
180 185 190
Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Leu
195 200
<210> 11
<211> 61
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-1 mutant (6x AKPSYPPTYK)_recombinant
<400> 11
Met Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
1 5 10 15
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
20 25 30
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
35 40 45
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
50 55 60
<210> 12
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-2_recombinant
<400> 12
Met Ala Leu Ala Leu Tyr Ser Pro Arg Ser Glu Arg Thr Tyr Arg Pro
1 5 10 15
Arg Pro Arg Thr His Arg Thr Tyr Arg Leu Tyr Ser
20 25
<210> 13
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-3_recombinant
<400> 13
Met Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
1 5 10 15
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
20 25 30
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
35 40 45
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro
50 55 60
Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr
65 70 75 80
Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
85 90 95
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
100 105 110
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
115 120
<210> 14
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-4_recombinant
<400> 14
Met Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
1 5 10 15
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
20 25 30
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
35 40 45
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro
50 55 60
Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr
65 70 75 80
Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
85 90 95
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
100 105 110
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Gly Arg Gly Asp Ser Pro
115 120 125
<210> 15
<211> 77
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Mgfp-5_recombinant (Genbank No. AAS00463)
<400> 15
Met Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr
1 5 10 15
His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly
20 25 30
Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr
35 40 45
Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His
50 55 60
Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 16
<211> 76
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-5_recombinant
<400> 16
Met Ser Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr
1 5 10 15
His Tyr His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly
20 25 30
Tyr Lys Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr
35 40 45
Lys Asn Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His
50 55 60
Arg Lys Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser
65 70 75
<210> 17
<211> 98
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-6_recombinant
<400> 17
Met Ile Ala Ala Leu Cys Gly Ile Val Lys Ser Ile Asp Ser Asp Asp
1 5 10 15
Ser Asp Tyr Asp Tyr Lys Gly Arg Gly Tyr Cys Thr Asn Lys Gly Cys
20 25 30
Arg Ser Gly Tyr Asn Tyr Phe Gly Asn Lys Gly Tyr Cys Lys Tyr Gly
35 40 45
Glu Lys Ser Tyr Thr Tyr Asn Cys Asn Ser Tyr Ala Gly Cys Cys Leu
50 55 60
Pro Arg Asn Pro Tyr Gly Lys Leu Lys Tyr Tyr Cys Thr Asn Lys Tyr
65 70 75 80
Gly Cys Pro Asn Asn Tyr Tyr Phe Tyr Asn Asn Lys Gly Tyr Tyr Tyr
85 90 95
Leu Glu
<210> 18
<211> 197
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-151_recombinant
<400> 18
Met Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
1 5 10 15
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
20 25 30
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
35 40 45
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ser Ser Glu
50 55 60
Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr His Ser
65 70 75 80
Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys Gly Lys
85 90 95
Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn Ser Gly
100 105 110
Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys Gly Tyr
115 120 125
Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Gly Ser Ser Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
130 135 140
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro
145 150 155 160
Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr
165 170 175
Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
180 185 190
Pro Pro Thr Tyr Lys
195
<210> 19
<211> 201
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> FP-151_recombinant
<400> 19
Met Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr
1 5 10 15
Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala
20 25 30
Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro
35 40 45
Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Pro Trp Ser
50 55 60
Ser Glu Glu Tyr Lys Gly Gly Tyr Tyr Pro Gly Asn Thr Tyr His Tyr
65 70 75 80
His Ser Gly Gly Ser Tyr His Gly Ser Gly Tyr His Gly Gly Tyr Lys
85 90 95
Gly Lys Tyr Tyr Gly Lys Ala Lys Lys Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Lys Asn
100 105 110
Ser Gly Lys Tyr Lys Tyr Leu Lys Lys Ala Arg Lys Tyr His Arg Lys
115 120 125
Gly Tyr Lys Lys Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Gly Ser Ala Lys Pro Ser
130 135 140
Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys
145 150 155 160
Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro
165 170 175
Pro Thr Tyr Lys Ala Lys Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Ala Lys
180 185 190
Pro Ser Tyr Pro Pro Thr Tyr Lys Leu
195 200
Claims (23)
- 홍합 접착 단백질 및 폴리페놀을 포함하고,
상기 폴리페놀은 갈산(Gallic acid), 커피산(Caffeic acid), 및 프로토카테츄산(Protocatechuic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체. - 제1항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질은 미틸러스 에둘리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis), 또는 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus)의 족사 단백질 (foot protein; fp)인, 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체.
- 제2항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질은,
(1) 데카펩타이드 AKPSYPPTYK (서열번호 1)를 2개 내지 10개 포함하는 단백질;
(2) FP-2 (서열번호 3 또는 12);
(3) FP-3 (서열번호 4 또는 13);
(4) FP-4 (서열번호 5 또는 14);
(5) FP-5 (서열번호 6, 7, 15, 또는 16); 및
(6) FP-6 (서열번호 8 또는 17)
으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나, 또는
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중에서 선택된 2 이상이 연결된 융합 단백질
을 포함하는 것인,
홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체. - 제3항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 9, 10, 18, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체.
- 제1항에 있어서, 상기 폴리페놀은 갈산(Gallic acid)인, 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체.
- 제1항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체 및 음이온성 생체 적합성 고분자를 포함하는, 코아세르베이트 복합체.
- 제6항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질은 미틸러스 에둘리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis), 또는 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus)의 족사 단백질 (foot protein; fp)인, 코아세르베이트 복합체.
- 제7항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질은,
(1) 데카펩타이드 AKPSYPPTYK (서열번호 1)를 2개 내지 10개 포함하는 단백질;
(2) FP-2 (서열번호 3 또는 12);
(3) FP-3 (서열번호 4 또는 13);
(4) FP-4 (서열번호 5 또는 14);
(5) FP-5 (서열번호 6, 7, 15, 또는 16); 및
(6) FP-6 (서열번호 8 또는 17)
으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나, 또는
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중에서 선택된 2 이상이 연결된 융합 단백질
을 포함하는 것인,
코아세르베이트 복합체. - 제8항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 서열번호 9, 10, 18, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 코아세르베이트 복합체.
- 제6항에 있어서, 상기 폴리페놀은 갈산(Gallic acid)인, 코아세르베이트 복합체.
- 제6항에 있어서, 상기 음이온성 생체 적합성 고분자는 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코스 아미노글리칸(glycosamino glycan, GAG), 키토산(chitosan), 알긴산(alginate), 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 페레도신(ferredoxin), 카보폴(carbopol), 폴리스티렌술폰산(poly styrene sulfonic acid), 고 또는 저 메톡실 펙틴(high or low methoxyl pectin), 카르복시메틸 구아검 나트륨(sodium carboxymethyl guar gum), 잔탄 검(xanthan gum), 유청 단백질(hwey protein), 레구민(faba bean legumin), 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 캐러지넌(carrageenan), 헥사메타인산나트륨(sodium hexametaphosphate), 카제인 나트륨(sodium casinate), 헤모글로빈(hemogluobin), 헤파린(heparin), 및 세포외 다당체 B40(exopolysaccharide B40)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인,
코아세르베이트 복합체. - 제1항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체 및 가교화제를 포함하는, 하이드로겔.
- 제12항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질은 미틸러스 에둘리스(Mytilus edulis), 미틸러스 갈로프로빈시얼리스(Mytilus galloprovincialis), 또는 미틸러스 코루스커스(Mytilus coruscus)의 족사 단백질 (foot protein; fp)인, 하이드로겔.
- 제13항에 있어서, 상기 홍합 접착 단백질은,
(1) 데카펩타이드 AKPSYPPTYK (서열번호 1)를 2개 내지 10개 포함하는 단백질;
(2) FP-2 (서열번호 3 또는 12);
(3) FP-3 (서열번호 4 또는 13);
(4) FP-4 (서열번호 5 또는 14);
(5) FP-5 (서열번호 6, 7, 15, 또는 16); 및
(6) FP-6 (서열번호 8 또는 17)
으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나, 또는
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중에서 선택된 2 이상이 연결된 융합 단백질
을 포함하는 것인,
하이드로겔. - 제14항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 9, 10, 18, 또는 19의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 하이드로겔.
- 제12항에 있어서, 상기 폴리페놀은 갈산(Gallic acid)인, 하이드로겔.
- 제12항에 있어서, 상기 가교화제는 전자수용체 10 내지 40 mM, 및 광반응성 금속 리간드 1 내지 10 mM을 포함하는 하이드로겔 제조용 광가교성 조성물에 가시광선을 조사하여 다이-타이로신(di-tyrosine) 잔기를 형성하여 가교화된 것인, 하이드로겔.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 코아세르베이트 복합체, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는, 접착제 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 접착제는 생체 접착제인, 접착제 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 코아세르베이트 복합체, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는, 지혈용 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 코아세르베이트 복합체, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는, 코팅제 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 코아세르베이트 복합체, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는, 조직공학용 지지체(scaffolds).
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 홍합 접착 단백질-폴리페놀 접합체, 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항의 코아세르베이트 복합체, 또는 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 하이드로겔을 포함하는, 약물 전달용 담체.
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|---|---|---|---|
| KR1020190171282A KR102372226B1 (ko) | 2019-12-19 | 2019-12-19 | 폴리페놀이 결합된 홍합 접착 단백질 및 그의 용도 |
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Family Cites Families (2)
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| WO2005092920A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-06 | Postech Foundation | Mussel bioadhesive |
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Non-Patent Citations (3)
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| Bhagat V. et al, Biomacromolecules 18:pp.3009~3039. (2017.)* |
| JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, PART A; POLYMER CHEMISTRY 2017, VOL.55, P.9?33 [DOI: 10.1002/POLA.28368] |
| SCIENTIFIC REPORTS, 2017, 7: 9664 [DOI:10.1038/S41598_017_10007_8] |
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