KR102351683B1 - 교차 수렴법을 이용한 정보가 저장된 폴리머의 제조방법 - Google Patents

교차 수렴법을 이용한 정보가 저장된 폴리머의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 교차 수렴법을 이용한 정보가 저장된 폴리머의 제조방법에 관한 것이다.

Description

교차 수렴법을 이용한 정보가 저장된 폴리머의 제조방법{METHOD OF MANUFACTURING POLYMER IN WHICH INFORMATION IS STORED USING CROSS-CONVERGENT METHOD}
본 발명은 정보가 저장된 폴리머의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 성장하는 폴리머 사슬을 교차 수렴법으로 연장시키는 단계를 포함한 제조방법에 관한 것이다.
DNA 및 단백질과 달리, 합성 장쇄 분자의 형성은 중합 반응 동안 결합하는 모노머의 수 및 서열과 관련된 통계적 불확실성을 수반한다. 분자량 및 서열에 있어 통계적 불확실성이 없는 합성 폴리머는 이의 화학 구조에 정보를 저장할 수 있으며, 이는 디지털 정보의 대규모 저장을 위한 분자 매체로서 DNA에 대한 저비용 대안으로 제공될 수 있다. 그러나, 리빙 중합 또는 제어 중합을 통해서는 좁은 분자량 분포를 갖는 폴리머 및 코폴리머만이 생성된다. 코폴리머의 모노머의 조성은 제어될 수 있으나, 코폴리머 내의 모노머의 공간 분포는 랜덤 코폴리머와 같이 무작위이거나, 블록 코폴리머와 같이 완전히 분리된다. 결과적으로, 단일 분자량을 갖고, 서열이 정의된 폴리머의 대량 합성은 고분자 화학에서 오랫동안 도전 과제로 남아 있다.
본 발명이 이루고자 하는 제1 기술적 과제는 합성 단계가 간소화되고, 분자량의 분포가 없고 서열이 정의된 정보가 저장된 폴리머의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 제2 기술적 과제는 정보의 포맷이 이진 인코딩된 폴리(알파-히드록시산)을 정보의 포맷으로 변환하는 방법을 제공하는 것이다.
일 측면에 따르면, 정보가 저장된 폴리머의 제조방법으로서, 성장하는 폴리머 사슬을 2n-1개의 모노머가 중합된 제n-1폴리머 사슬 2개의 연장 생성물인 제n폴리머 사슬로 교차 수렴법으로 연장시키는 단계로서, n은 2 이상의 정수이고, 상기 연장 생성물의 모노머 서열이 정보의 포맷으로부터 변환된 비트 스트림에 대응하는 이진 비트를 인코딩하고, 상기 모노머 중 제1모노머는 0의 비트를 나타내고, 상기 모노머 중 제2모노머는 1의 비트를 나타내는, 단계;를 포함하는, 방법이 제공된다.
일 실시예에 따른 제조방법에서, 상기 폴리머는 폴리(알파-히드록시산)일 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에서, 상기 제1모노머 및 상기 제2모노머는 서로 다른 2종의 알파-히드록시산일 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에서, 상기 제n폴리머 사슬은 제1모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머의 커플링 생성물인 제1다이아드, 제1모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제2다이아드, 제2모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제3다이아드 및 제2모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제4다이아드를 구성 단위로서 지수 성장 사이클을 반복하여 제조될 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에서, 상기 제n폴리머 사슬은, 상기 제1다이아드 내지 제4다이아드 중에서 선택된 임의의 2개의 다이아드를 커플링 반응하여 연장 생성물을 형성하는 지수 성장 사이클을 n-1번 반복함으로서 제조될 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에서, 상기 4개의 다이아드는 직교하는(orthogonal) 제1보호기 및 제2보호기로 보호된 제1모노머 및 직교하는 제1보호기 및 제2보호기로 보호된 제2모노머를 각각 선택적으로 탈보호한 모노머 쌍을 커플링함으로써 형성된 것일 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법은 어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 상기 제n폴리머 사슬에 연장시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법에서, 상기 폴리머의 단위 질량 당 정보 저장 밀도(비트/Da)는 0.009비트/Da일 수 있다.
다른 측면에 따르면, 정보의 포맷이 이진 인코딩된 폴리(알파-히드록시산)을 정보의 포맷으로 변환하는 방법으로서,
상기 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열을 판독하는 단계로서, 상기 모노머는 제1모노머 및 제2모노머를 포함하고, 상기 제1모노머 및 상기 제2모노머는 각각 서로 상이한 알파-히드록시산인, 단계;
상기 모노머 서열 중 제1모노머에 0의 비트를 할당하고, 상기 모노머 서열 중 제2모노머에 1의 비트를 할당함으로써 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열을 비트 시퀀스로 디코딩하는 단계;
상기 비트 시퀀스를 비트 스트림으로 통합하는 단계; 및
상기 비트 스트림을 정보의 포맷으로 변환하는 단계;
를 포함하는, 방법이 제공된다.
일 실시예에 따르면, 상기 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열이 데이터 블록 비트를 인코딩하는 모노머 서열 및 어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 폴리머의 합성 방법은, 합성 단계가 간소화될 뿐만 아니라, 저비용으로 서열이 정의된 단분산 폴리머를 합성할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 교차 수렴법으로 정보가 저장된 폴리머를 합성하는 방법을 설명하기 위한 모식도이다.
도 2a는 각각 8개, 16개, 32개, 64개 및 128개의 반복 단위를 갖는 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 겔-투과 크로마토그래피로 분석한 Log 중량평균분자량(Log Mw) 그래프이다.
도 2b는 8개의 확장 ASCII 문자(SEQUENCE)로 이루어진 64비트 단어가 코딩된 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼이다.
도 3a는 반복 단위가 8개인 폴리(페닐락트산-co-락트산) 골격의 단편화 패턴을 도시한 그림이다.
도 3b는 반복 단위가 8개인 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼 및 상기 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼으로부터 저장된 정보를 디코딩하는 방법을 도시한 그림이다.
도 3c는 반복 단위가 64개인 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼 및 상기 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼으로부터 저장된 정보를 디코딩하는 방법을 도시한 그림이다.
도 4a는 가수분해된 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 일련의 MALDI-TOF MS 스펙트럼 및 MS/MS 스펙트럼이다.
도 4b는 도 4a의 MALDI-TOF MS 스펙트럼 및 MS/MS 스펙트럼으로부터 판독된 모노머 서열로 그려진 128 반복 단위를 가진 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 5a 및 도 5b는 각각 단분산 폴리(rac-페닐락트산)의 합성 과정을 도시한 모식도이다.
도 5c는 반복 단위가 각각 16개, 32개, 64개, 80개, 96개, 128개 및 256개인 폴리(rac-페닐락트산) 샘플의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함하여 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 명세서 중, 용어 "비트"는 통상의 기술자에게 통상적인 그의 의미에 따르는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "비트"는 "이진 숫자"의 단축형일 수 있으며, 컴퓨팅 및 통신 정보의 기본 정보 용량을 나타낼 수 있다. "비트"는 제1상태 또는 제2상태, 예를 들어 1 또는 0 만을 나타낸다. 이러한 표현은 2 상태 장치를 통하여 각종 시스템에서 구현될 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법의 실시는 통상적인 화학적 방법, 소프트웨어, 컴퓨터 및 컴퓨터 시스템을 사용할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 설명되는 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 컴퓨터 실행 방법일 수 있다. 본 발명의 방법에 이용되는 컴퓨터 소프트웨어는 본 발명의 방법의 논리 단계를 수행하기 위한 컴퓨터 실행 가능 명령어를 갖는 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함한다. 적합한 컴퓨터 판독 가능 매체는 플로피 디스크, CD-ROM/DVD/DVD-ROM, 하드-디스크 드라이브, 플래시 메모리, ROM/RAM, 자기 테이프 및 개발될 수 있는 다른 것들을 포함하고, 이로 제한되지 않는다. 컴퓨터 실행 가능 명령어는 적합한 컴퓨터 언어 또는 여러 컴퓨터 언어의 조합으로 작성될 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 방법은 저장된 정보를 이진 코드로 번역하는 것, 이진 코드를 나타내는 모노머 서열을 설계하는 것, 모노머 서열로부터 시퀀싱 데이터를 분석하는 것, 모노머 서열 데이터를 이진 코드로 번역하는 것, 이진 코드를 정보로 번역하는 것을 포함하는 다양한 목적을 위해 다양한 상업적으로 이용가능한 컴퓨터 및 컴퓨터 프로그램 제품 및 소프트웨어를 이용할 수 있다.
이하, 첨부한 도면들을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예를 보다 상세하게 설명하고자 한다.
본 발명은 정보가 저장된 폴리머를 제조하는 방법으로서, 보다 구체적으로, 교차 수렴법으로 상기 폴리머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일 실시예에 따른 정보가 저장된 폴리머를 합성하기 위하여, 이진 비트를 나타내는 모노머를 사용할 수 있다. 상기 모노머는 예를 들어, 알파-히드록시산을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 저장될 정보의 포맷이 비트 스트림으로 변환된다. 저장될 정보의 포맷은 예를 들어, 정보의 html 포맷을 포함할 수 있다. 정보의 html 포맷은 컴퓨터 등의 적절한 소프트웨어를 사용하여 비트 스트림으로 변환될 수 있다. 예를 들어, 저장될 정보의 포맷은 확장 ASCII 코드에 따른 비트 스트림으로 변환될 수 있다. 다만, 저장될 정보의 포맷은 이에 한정되는 것은 아니며, 비트로 변환될 수 있는 다른 정보의 포맷은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 또한, 저장될 정보의 포맷은 통상의 기술자에게 알려진 바와 같이 다른 코딩된 비트로 변환될 수 있음을 이해하여야 한다.
일 실시예에 따르면, 코딩되는 모노머당 1 비트를 이용하여 모노머에 0 또는 1을 할당한다. 상기 모노머는 제1모노머 및 제2모노머를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 변환된 비트 스트림을 코딩하는 모노머의 서열을 형성하는 방법은 반복 지수 성장법(iterative exponential growth)을 이용한다.
반복 지수 성장법은 지수 성장 사이클을 반복함으로써 폴리머 사슬을 성장시키는 방법이다. 지수 성장 사이클은 탈보호, 조합 및 화학 반응(예를 들어, 커플링) 단계를 포함한다. 이 사이클은 분자의 각 단부에 직교(orthogonal) 보호기를 갖는 모노머로 시작한다. 예를 들어, 상기 모노머는 한 단부에 제1보호기를, 다른 단부에 제2보호기를 갖는다. 상기 제1보호기 및 제2보호기는 직교 보호기이다. 각 단부에 직교 보호기를 갖는 모노머는 선택적 탈보호(optional deprotection)에 의하여, 제1보호기가 탈보호된 모노머 A 또는 제2보호기가 탈보호된 모노머 B를 형성할 수 있다. 이들 모노머 A 및 모노머 B를 적합한 화학 반응, 예를 들어 커플링 반응을 시킴으로써 2개의 모노머가 축합된 이량체(dimer)를 형성할 수 있다. 이와 같은 지수 성장 사이클을 x번 반복함으로써 형성된 폴리머 사슬은 2x개의 반복 단위를 가질 수 있다.
일반적인 반복 지수 성장법으로는 폴리머에 비주기적 서열을 정의할 수 없기 때문에, 본 발명자들은 이와 같은 문제를 해결하기 위해, 코폴리머에 서열을 정의하는 교차 수렴법(cross convergent method)을 사용하여 폴리머의 화학 구조에 정보를 저장하는 방법을 고안하였다. 본 명세서에서, 교차 수렴법이란, 서로 다른 모노머를 사용하여, 상업적으로 이용 가능한 또는 알려진 반복 지수 성장법으로 폴리머 사슬을 성장시키는 방법을 지칭한다.
상기 코폴리머는 모노머로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 상기 모노머는 알파-히드록시산을 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 모노머로 서로 다른 2종의 알파-히드록시산을 사용할 수 있다. 알파-히드록시산으로부터 형성되는 폴리머는 폴리(알파-히드록시산)이다. 다만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니고, 비트를 나타낼 수 있고 정보를 저장하는 폴리머로 형성될 수 있는 다른 모노머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 모노머는 아미노산, 에스테르, 펩티드, 케티드, 지방산 등을 들 수 있다.
일 실시예에 따르면, 비트가 할당된 서로 상이한 제1모노머 및 제2모노머로 이진 서열을 형성할 수 있다. 서로 상이한 제1모노머 및 제2모노머의 커플링 생성물은 서로 다른 4개의 생성물로 구별된다. 이와 같은 커플링 생성물들을 다이아드(dyad)로 칭하며, 각각의 다이아드는 00, 01, 10 또는 11을 인코딩한다. 상기 다이아드는 제1모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머의 커플링 생성물인 제1다이아드, 제1모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제2다이아드, 제2모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제3다이아드 및 제2모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제4다이아드를 포함한다. 본 발명에서는 상기 제1다이아드 내지 제4다이아드를 이용하여 이진 코드를 나타내는 모노머 서열을 포함한 폴리머를 합성할 수 있다.
본 발명은 정보가 저장된 폴리머의 제조방법에 관한 것이다. 상기 제조방법은 성장하는 폴리머 사슬을 2n-1개의 모노머가 중합된 제n-1폴리머 사슬 2개의 연장 생성물인 제n폴리머 사슬로 교차 수렴법으로 연장시키는 단계로서, n은 2 이상의 정수이고, 상기 연장 생성물의 모노머 서열이 정보의 포맷으로부터 변환된 비트 스트림에 대응하는 이진 비트를 인코딩하고, 상기 모노머 중 제1모노머는 0의 비트를 나타내고, 상기 모노머 중 제2모노머는 1의 비트를 나타내는, 단계를 포함한다.
일 실시예에 따른 제조방법에서 사용되는 모노머는 0 또는 1의 이진 상태를 나타낼 수 있고, 0 또는 1과 같은 이진 서열을 나타내는 모노머의 서열은 정보의 포맷을 나타낼 수 있다. 저장될 정보의 포맷은 텍스트, 이미지, 비디오 또는 오디오 포맷으로부터 적절한 소프트웨어를 사용하여 비트 스트림으로 변환될 수 있다. 이러한 방식으로, 텍스트, 이미지, 오디오, 비디오 또는 다른 임의의 표현 매체의 정보의 포맷이 비트를 인코딩하는 폴리머, 예를 들어 폴리(알파-히드록시산)에 저장될 수 있다.
상기 교차 수렴법에 의하여 제n-1폴리머 사슬이 갖는 모노머 개수의 2배의 모노머 개수를 갖는 연장 생성물인 제n폴리머 사슬이 형성된다.
일 구현예에 따르면, 상기 이진 비트가 인코딩된 연장 생성물 및 정보가 저장된 폴리머는 폴리(알파-히드록시산)일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 8비트의 데이터를 사용할 경우, 23개의 모노머가 중합된 제3폴리머 사슬이 1바이트를 코딩할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 제1모노머 및 상기 제2모노머는 알파-히드록시산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 알파-히드록시산은 글리콜산, 락트산, 페닐-락트산, 말산, 타르타르산 및 시트르산을 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 제1모노머는 페닐-락트산이고, 상기 제2모노머는 락트산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 실시예에 따르면, 상기 정보가 저장된 폴리머는 제1다이아드 내지 제4다이아드를 구성 단위로서 지수 성장 사이클을 반복하여 제조될 수 있다. 상기 제1다이아드는 제1모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머의 커플링 생성물이고, 상기 제2다이아드는 제1모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물이고, 상기 제3다이아드는 제2모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물이고, 상기 제4다이아드는 제2모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제2모노머의 커플링 생성물이다.
일 실시예에 따르면, 상기 4개의 다이아드는 서로 직교하는(orthogonal) 제1보호기 및 제2보호기로 보호된 제1모노머 및 서로 직교하는 제1보호기 및 제2보호기로 보호된 제2모노머를 각각 선택적으로 탈보호하고, 상기 탈보호된 모노머쌍을 커플링함으로써 형성될 수 있다.
예를 들어, 상기 탈보호된 제1모노머는 제1보호기가 탈보호된 제1모노머이거나, 제2보호기가 탈보호된 제1모노머일 수 있다. 상기 탈보호된 제2모노머는 제1보호기가 탈보호된 제2모노머이거나, 제2보호기가 탈보호된 제2모노머일 수 있다. 상기 제1모노머 및 제2모노머는 각각 선택적으로 탈보호되어, 제1보호기가 탈보호된 제1모노머 및 제2보호기가 탈보호된 제2모노머 쌍, 또는 제2보호기가 탈보호된 제1모노머 및 제1보호기가 탈보호된 제2모노머 쌍을 형성할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 제n폴리머 사슬은, 상기 제1다이아드 내지 제4다이아드 중 선택된 임의의 2개의 다이아드를 커플링 반응하여 연장 생성물을 형성하는 지수 성장 사이클을 n-1번 반복함으로서 합성될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에서 예시된 확장 ASCII 코드(extended ASCII code)에 따른 이진 비트는 8비트의 데이터를 사용하므로, 4개의 다이아드를 구성 단위로서 2번의 지수 성장 사이클을 반복하여 형성된 제3폴리머 사슬이 하나의 문자를 표현할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 교차 수렴법으로 정보가 저장된 폴리머를 합성하는 방법을 설명하기 위한 모식도이다.
도 1에 예시된 합성 방법에서는 확장 ASCII 코드에 따른 이진 비트를 사용하여 정보가 저장된 폴리머를 합성하였다. 예시된 확장 ASCII 코드에 따른 이진 비트는 8비트의 데이터를 사용하므로, 4개의 다이아드를 구성 단위로서 2번의 지수 성장 사이클을 반복함으로써 8개의 모노머가 중합된 폴리머 사슬에 확장 ASCII 코드에 따른 문자 1개를 인코딩하였다.
본 발명의 일 실시예에서, 제1모노머에 0의 비트를 할당하고, 제2모노머에 1의 비트를 코딩할 수 있다. 상기 제1모노머 및 상기 제2모노머는 각각 알파-히드록시산일 수 있다. 도 1을 참조하면, 제1모노머로 페닐-락트산(P로 약칭) 및 락트산(L로 약칭)을 사용하여, 각각 0의 비트 및 1의 비트를 할당하였다.
상기 제1모노머와 제2모노머의 커플링 생성물은 이들의 순열의 조합으로서 표현될 수 있다. 상기 제1모노머와 제2모노머의 커플링 생성물은 제1모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머의 커플링 생성물인 제1다이아드, 제1모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제2다이아드, 제2모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제3다이아드 및 제2모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제2모노머의 커플링 생성물인 제4다이아드를 포함한다. 상기 제1모노머와 제2모노머의 커플링 생성물을 각각 이진 비트로 나타내면, 0 및 1의 순열인 00, 01, 10 및 11이고, 이것을 각각 2개의 모노머로 이루어진 화학 구조 다이아드(dyad)로 번역(translate)할 수 있다. 즉, 00은 PP, 01은 PL, 10은 LP, 11은 LL으로 번역된다.
상기 4개의 다이아드는 벤질 보호기 및 tert-부틸다이메틸 실릴(TBDMS) 보호기에 의하여 직교(orthogonal)로 보호된 페닐 락트산과 벤질 보호기 및 tert-부틸다이메틸 실릴(TBDMS) 보호기에 의하여 직교(orthogonal)로 보호된 락트산을 커플링함으로써 합성될 수 있다. 페닐-락트산을 Pd/C 촉매 반응으로 벤질 보호기를 선택적으로 제거하고, 락트산을 삼불화 붕소 에테르레이트(BF3·Et2O)를 사용하여 tert-부틸다이메틸 실릴(TBDMS) 보호기를 선택적으로 제거한 후, 에스테르화 커플링함으로써 PL 다이아드(TBDMS-PL-Bz)을 합성했다. 동일한 방법에 의하여 PP, LP, 및 LL 다이아드를 합성했다.
마찬가지로, 2개의 다이아드가 커플링된 테트라드를 동일한 방법으로 합성할 수 있다. 선택적으로 탈보호된 PP 다이아드(TBDMS-PP-Bz) 및 PL 다이아드(TBDMS-PL-COOH)의 등몰 혼합물을 에스테르화 커플링하여 테트라드를 형성한다. 동일한 방법으로 선택적으로 탈보호된 LL 및 LP 다이아드를 에스테르화 커플링하여 테트라드 LLLP를 형성한다. 결과적으로, 확장 ASCII 코드에 따른 이진 비트로 변환된 문자 'N'을 테트라드 PLPP와 LLLP를 커플링함으로서 합성된 올리고머에 인코딩하였다.
확장 ASCII 코드에 따른 64 비트 단어인 'SEQUENCE'를 형성하기 위한 5개의 테트라드 PPPL, PPLL, PLPP, PLPL 및 LLLP가 모두 동일한 방법으로 합성될 수 있다. 5개의 테트라드를 순차적으로 수렴 커플링하여 8비트 문자(S, E, Q, U, N, C)를 코딩하는 올리고머로 합성하였다. 이어서, 상기 올리고머를 동일하게 수렴적으로 커플링함으로써 8개의 ASCII 문자(SEQUENCE)로 이루어진 64비트 단어가 인코딩된 폴리머를 합성하였다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은, 저장될 정보를 교차 수렴법을 이용하여 폴리머에 인코딩할 수 있으므로, 단분자량의 폴리머를 합성하기 위한 합성 단계가 모노머를 하나씩 붙이는 고상 합성에 비하여 현저히 적다. 또한, 지수 성장 사이클이 반복 진행될수록 반응물과 생성물의 분자량 차이가 커지기 때문에, 고상 합성에 비하여 오차가 발생할 확률이 적다. 더불어, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법은, 가격이 저렴한 모노머를 사용하기 때문에 저비용으로 정보가 저장된 폴리머를 합성할 수 있다.
폴리머의 분자량이 커질수록, 폴리머 분자와 실리카 고정상이 상호 작용하는 정도의 차이가 거의 없기 때문에 컬럼 크로마토그래피를 통하여 커플링 반응의 생성물과 반응하지 않은 잔여 반응물을 분리·정제하는 것이 불가능하였다. 이 때문에 제조된 폴리머의 분자량이 클 경우, 생성물과 이의 구성단위의 혼합물을 분리하기가 어렵다. 다만, 본 발명의 일 실시예에 따른 교차 수렴법으로 성장하는 폴리머의 분자량은 지수적으로 증가하기 때문에, 성장하는 폴리머과 이의 구성 단위 간의 분자량 차이는 반복 지수 성장의 모든 사이클 동안 약 2배로 지속된다. 따라서, 분취용 크기 배제 크로마토그래피(preparative size exclusion chromatography) 방법을 사용하여 16개 초과의 반복 단위를 갖는 단분산 폴리(알파-히드록시산)을 분리·정제할 수 있다.
도 2a는 각각 8개, 16개, 32개, 64개 및 128개의 반복 단위를 갖는 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 겔-투과 크로마토그래피로 분석한 Log 중량평균분자량(Log Mw) 그래프이다.
도 2a를 참조하면, 각각의 Log Mw 피크는 거의 등간격을 나타내며, 이를 통해 본 발명의 일 실시예에 따른 교차 수렴법으로 성장하는 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 분자량이 지수적으로 성장하는 것을 알 수 있다.
도 2b는 8개의 확장 ASCII 문자(SEQUENCE)로 이루어진 64비트 단어가 코딩된 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼이다. MALDI-TOF MS 측정 결과, 질량 스펙트럼에 나타난 각각의 피크는 E(1201.5 Da), 2글자 단어 SE(2082.9 Da), 4글자 단어(SEQU, 3920.4 Da 및 ENCE, 3996.5 Da), 64비트 단어(SEQUENCE, 7674.5 Da), 및 128비트 단어(SEQUENCESEQUENCE, 15105.3 Da)를 인코딩하는 단편에 대응된다.
도 2a 및 2b를 통해, 본 발명의 일 실시예에 따른 수렴법으로 성장된 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 분자량은, 모든 커플링의 반복 사이클 동안 지수적으로 증가하는 것을 알 수 있다.
일 실시예에 따른 제조방법은 어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 상기 제n폴리머 사슬에 연장시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 즉, 상기 정보가 저장된 폴리머의 모노머 서열은 어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 더 포함할 수 있다. 상기 어드레스 비트는 비트 스트림 내의 데이터 블록의 위치를 특정할 수 있다. 즉, 상기 폴리머의 모노머 서열은 데이터 블록 비트를 인코딩하는 모노머 서열과 어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 어드레스 비트를 나타내는 모노머 서열은 상기 폴리머의 한쪽 말단 또는 다른 쪽 말단에 포함될 수 있다.
분자 매체에 대용량의 정보를 저장하기 위해서는 본래 정보의 포맷으로부터 변환된 비트 스트림이 단위 크기의 비트 시퀀스, 예를 들어 64비트 또는 128비트로 분할되어야 한다. 비트 스트림은 어드레스된 데이터 블록으로 분할되어, 복수의 폴리머 사슬에 각각 저장될 수 있다. 상기 복수의 폴리머 사슬의 모노머 서열은 각각 데이터 블록 비트를 나타내는 모노머 서열 및 어드레스 비트를 나타내는 모노머 서열을 포함할 수 있다. 모든 폴리머 사슬의 서열을 디코딩한 비트 시퀀스를 통합함으로써 본래의 비트 스트림이 완전히 복원될 수 있다. 상기 비트 스트림을 정보의 포맷으로 변환함으로써 본래의 정보를 완전히 해독할 수 있다.
다른 측면에 따르면, 정보의 포맷이 이진 인코딩된 폴리(알파-히드록시산)을 정보의 포맷으로 변환하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열을 판독하는 단계로서, 상기 모노머는 제1모노머 및 제2모노머를 포함하고, 상기 제1모노머 및 상기 제2모노머는 각각 서로 상이한 알파-히드록시산인, 단계; 상기 모노머 서열 중 제1모노머에 0의 비트를 할당하고, 상기 모노머 서열 중 제2모노머에 1의 비트를 할당함으로써 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열을 비트 시퀀스로 디코딩하는 단계; 상기 비트 시퀀스를 비트 스트림으로 통합하는 단계; 및 상기 비트 스트림을 정보의 포맷으로 변환하는 단계;를 포함한다.
일 실시예에 따르면, 상기 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열이 데이터 블록 비트를 인코딩하는 모노머 서열 및 어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 포함할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 정보의 포맷이 이진 인코딩된 폴리(알파-히드록시산)의 모노머 서열을 판독하기 위하여 MALDI-TOF 질량 분석법을 사용할 수 있다. MALDI-TOF 질량 분석법은 높은 신호 대 잡음비와 10 kDa 이상의 고분자량 폴리(알파-히드록시산)의 단편화 패턴을 검출하는 능력이 우수하다.
도 3a는 반복 단위가 8개인 예시적인 폴리(페닐락트산-co-락트산) 골격의 단편화 패턴을 도시한 그림이다.
도 3a를 참조하면, 상기 폴리(페닐락트산-co-락트산) 골격은 C(α)-O 결합에서 단편화가 발생하여, 본래의 알파 그룹인 TBDMS 단부 및 새로운 카르복실산 단부를 함유하는 일련의 ai 단편과, 본래의 오메가 그룹인 벤질 에스테르 단부 및 새로운 알켄 단부를 함유하는 일련의 yi 단편을 생성한다.
도 3b는 반복 단위가 8개인 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼 및 상기 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼으로부터 저장된 정보를 디코딩하는 방법을 도시한 그림이다.
도 3b의 그래프에서 x축은 단위 질량당 전하량(mass-to-charge ratio)을 나타내고, y축은 상대적인 피크 강도를 나타낸다. 각각의 단편은 [M + Na]+ 이온에 상응하는 피크와 비교하여, 락트산(L로 약칭)의 분자량에 상응하는 72 Da 또는 페닐-락트산(P로 약칭)의 분자량에 상응하는 148 Da만큼 질량이 감소하였다.
도 3b의 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼은 서로 다른 방향으로 읽을 수 있는 2개의 일련의 단편 세트를 나타낸다. 파란색으로 도시된, TBDMS-단부로부터 벤질-단부 방향으로 읽을 수 있는 일련의 단편 세트로부터 'Si-PLPPL'의 모노머 서열을 판독할 수 있다('Si'는 TBDMS-보호기를 약칭한 것이다). 또한, 주황색으로 도시된, 벤질-단부로부터 TBDMS-단부 방향으로 읽을 수 있는 일련의 단편 세트로부터 'PLLLP-Bz'의 모노머 서열을 판독할 수 있다('Bz'은 벤질-보호기를 약칭한 것이다). 각각의 판독 결과를 통합하여 'Si-PLPPLLP-Bz'의 모노머 서열을 판독할 수 있고, 이를 "01001110"의 이진 정보 비트 시퀀스로 디코딩함으로써, 상기 폴리(페닐락트산-co-락트산)으로부터 폴리머에 저장된 정보가 8비트 문자 "N"임을 알 수 있다.
동일한 방법으로, 단일의 MALDI-TOF MS/MS 질량 스펙트럼으로부터 높은 분자량을 갖는 폴리(알파-히드록시산)을 디코딩할 수 있다.
도 3c는 반복 단위가 64개인 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼 및 상기 MALDI-TOF MS/MS 스펙트럼으로부터 저장된 정보를 디코딩하는 방법을 도시한 그림이다.
도 3c의 MALDI-TOF 스펙트럼으로부터, TBDMS-단부로부터 벤질-단부 방향의 일 방향 및 벤질-단부로부터 TBDMS-단부 방향의 반대 방향으로 모노머 서열을 판독하고, 각각의 판독 결과를 통합함으로써 64비트 단어 "SEQUENCE"를 지정하는 이진 정보 비트 시퀀스로 디코딩하였다.
모노머의 반복 개수가 64개를 초과하는 고분자량 폴리(페닐락트산-co-락트산)은 MALDI-TOF 기기에 의하여 모이온의 분자량을 분석할 수 없기 때문에 MALDI-TOF MS/MS를 이용한 연속 질량 분석 조건하에서 직접 시퀀싱할 수 없다.
이러한 한계를 극복하기 위해, MALDI-TOF 질량 분석법을 이용한 분해성 서열 분석법(degradative sequencing method)은 더 높은 분자량, 예를 들어 약 20 kDa의 분자량을 갖는 폴리머까지 탈착시킬 수 있기 때문에 유용하게 이용될 수 있다.
예를 들어, 폴리(알파-히드록시산)은 폴리머 골격 중의 에스테르 그룹의 가수분해를 통해 구성 모노머로 쉽게 분해될 수 있다. 폴리머 골격 중 에스테르 그룹의 무작위한 가수분해는 모 폴리(알파-히드록시산)의 단편들을 생성하며, 이 단편들은 MALDI-TOF 질량 분석법에 의해 직접 검출될 수 있다. 따라서, 질량 스펙트럼으로부터 인접한 단편 사이의 질량 차이를 판독함으로써 모 폴리(알파-히드록시산)의 모노머의 서열을 판독할 수 있다.
도 4a는 가수분해된 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 일련의 MALDI-TOF MS 스펙트럼 및 MS/MS 스펙트럼이다.
이 실험에서, 16문자 단어(SEQUENCESEQUENCE) 정보를 인코딩한 128 비트 폴리(페닐락트산-co-락트산)을 NaOH(에스테르 그룹에 대하여 0.3당량) 존재 하에 70℃에서 30 분 동안 THF에서 인큐베이션함으로써 가수분해하였다. 가수분해된 폴리(페닐락트산-co-락트산)은 3개의 일련의 MALDI-TOF MS 스펙트럼 결과를 나타내었다.
도 4a의 질량 스펙트럼은 분자 이온의 질량으로부터 감소하는 순서로 일련의 질량 피크를 보여준다. 상기 질량 스펙트럼에서, TBDMS-단부에서 벤질 단부까지의 방향으로 각 피크간의 질량 차이를 판독함으로써 모노머의 서열을 판독하였다. 벤질-말단의 마지막 8개의 모노머를 제외한 전체 서열(1-120번 모노머)은 전체 분자량 범위(1000-16,000 Da)를 커버하는 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 일련의 MALDI-TOF MS 스펙트럼을 이용하여 해독될 수 있다. 이어서, 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 벤질-말단의 마지막 8개의 모노머(121-128번 모노머)는 저분자량 단편 중 하나의 MS/MS 연속 질량 스펙트럼 (도 4a 중 우측 하단에 도시됨)에 의해 시퀀싱되었다.
도 4b는 상기 도 4a의 MALDI-TOF MS 스펙트럼 및 MS/MS 스펙트럼으로부터 판독된 모노머 서열로 그려진 128 반복 단위를 가진 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 화학 구조를 나타낸 것이다.
도 4b를 참조하면, TBDMS 말단의 제 1 반복 단위(페닐-락트산)로부터 증가하는 순서로 반복 단위에 번호가 매겨졌다. 실험에 사용된 128 비트 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 모노머 서열은 오차 없이 도 4b에 도시된 폴리(페닐락트산-co-락트산)의 화학적 구조와 일치하였다.
상기 실험에서, 단위 질량 당 비트 수로 정의되는 정보 저장 밀도는 0.009비트/Da이었다. 이는 DNA의 정보 저장 밀도인 0.006비트/Da보다 50% 더 높다. 폴리(알파-히드록시산)의 화학 구조의 단순성으로 인해, 서열이 정의된 폴리(알파-히드록시산)의 합성 비용이 DNA에 정보를 저장하는 비용보다 낮을 수 있다.
일 실시예에 따르면, 본 발명의 일 실시예에 따른 제조방법에 의하여 제조된 폴리머의 단위 질량 당 정보 저장 밀도(비트/Da)는 약 0.009비트/Da일 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 사용되는 모노머의 종류에 따라 상기 정보 저장 밀도는 달라질 수 있음이 이해되어야 한다.
도 5a 및 도 5b는 각각 단분산 폴리(rac-페닐락트산)의 합성 과정을 도시한 모식도이다. 도 5a 및 도 5b에서, 반복 단위의 수가 n개인 폴리(rac-페닐락트산)을 'PAn'으로 약칭하였다.
도 5a를 참조하면, rac-페닐락트산의 이량체인 PA2에서 지수 성장 사이클을 1번 수행할 경우 PA4이 생성되고, 지수 성장 사이클을 7번 반복 수행할 경우 PA256이 생성된다.
한편, 도 5b를 참조하면, 수렴 성장법으로 임의의 수의 반복 단위를 갖는 단분산 폴리(알파-히드록시산)을 합성하기 위해서, 최종 커플링 단계에서 구성 단위를 변경할 수 있다. 예를 들어, 반복 단위가 m개인 폴리(알파-히드록시산)과 반복 단위가 n개인 폴리(알파-히드록시산)을 커플링함으로써 반복 단위가 (m+n)개인 폴리(알파-히드록시산)을 합성할 수 있다. 이를 통해, 2n개의 반복 단위가 아닌 임의의 2의 배수의 반복 단위를 갖는 폴리머를 합성할 수 있다.
도 5c는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 반복 단위가 각각 16개, 32개, 64개, 80개, 96개, 128개 및 256개인 PA16, PA32, PA64, PA80, PA96, PA128 및 PA256 샘플의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼이다.
PA256 샘플의 질량 스펙트럼은 선형 모드로 측정되었고, 다른 샘플은 반사 모드로 측정되었다.
도 5c의 MALDI-TOF 질량 스펙트럼을 참조하면, 각 샘플은 분자량 분포가 없는 단분산성을 나타내는 것을 알 수 있다.
합성 폴리머가 정보 저장 매체로서 유용하기 위하여, 대규모 정보의 저장 용량을 충족시키기에 충분히 큰 반복 단위 수를 갖는 폴리머 사슬에 대한 합성 방법이 요구된다. 도 5a 내지 5c를 참조하면, 일 실시예에 따라 합성된 폴리(알파-히드록시산)의 반복 단위의 수는 대규모 정보 저장에 적합하도록 최적화될 수 있음을 알 수 있다.

Claims (10)

  1. 폴리머의 제조방법으로서,
    0의 비트를 나타내는 알파-히드록시산인 제1모노머 및 1의 비트를 나타내는 알파-히드록시산인 제2모노머를 준비하는 단계로서, 상기 제1모노머와 상기 제2모노머는 서로 상이한, 단계;
    제1다이아드 내지 제4다이아드를 합성하는 단계로서, 상기 제1다이아드는 제1모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머의 커플링 생성물이고, 상기 제2다이아드는 제1모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물이고, 상기 제3다이아드는 제2모노머-제1모노머 서열을 갖는 상기 제1모노머와 상기 제2모노머의 커플링 생성물이고, 상기 제4다이아드는 제2모노머-제2모노머 서열을 갖는 상기 제2모노머의 커플링 생성물인, 단계; 및
    상기 제1다이아드 내지 제4다이아드를 구성 단위로 하여 2n-1개의 모노머가 중합된 제n-1폴리머 사슬 2개를 커플링시켜 2n개의 모노머가 중합된 제n폴리머 사슬로 연장하는 지수 성장 사이클을 반복하는 단계로서, n은 2 이상의 정수인, 단계;
    를 포함하고,
    연장 생성물인 폴리머 사슬의 모노머 서열이 정보의 포맷으로부터 변환된 비트 스트림에 대응하는 이진 비트를 인코딩하는 것인, 폴리머의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머는 폴리(알파-히드록시산)인, 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1다이아드 내지 제4다이아드는 각각, 직교하는(orthogonal) 제1보호기 및 제2보호기로 보호된 제1모노머 및 직교하는 제1보호기 및 제2보호기로 보호된 제2모노머를 각각 선택적으로 탈보호한 모노머 쌍을 커플링함으로써 형성된 것인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    어드레스 비트를 인코딩하는 모노머 서열을 상기 제n폴리머 사슬에 연장시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 폴리머의 단위 질량 당 정보 저장 밀도(비트/Da)는 0.009비트/Da인, 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
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