KR102345038B1 - 생물활성제의 제어 방출을 위한 주사용 생분해성 중합체 제제 - Google Patents

생물활성제의 제어 방출을 위한 주사용 생분해성 중합체 제제 Download PDF

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Abstract

본 개시는 생물활성제를 표적 부위에 전달하는 데에 사용되는, 폴리락트산(PLA) 및/또는 폴리글리콜산(PGA)의 몰 분율을 갖는 트리메틸렌 카보네이트(TMC)를 베이스로 하는 생분해성 중합체를 포함하는 주사용 제제에 관한 것이다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 부형제가 제제에 첨가되어 주사에 소요되는 힘을 감소시키고/시키거나 생물활성제의 방출을 조절할 수 있다. 주사용 제제에 사용하기에 적절한 생분해성 중합체는 D,L-PLA:TMC, D-PLA:TMC, L-PLA:TMC, TMC:PLA:PGA 및 이의 변형체를 포함한다. 또한, TMC 및 PLA의 공중합체 및 TMC:PLA:PGA의 삼원공중합체가 나노입자로 형성될 수 있고, 주사용 가교성 폴리에틸렌 글리콜계로 표적 부위에 전달될 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 주사용 제제는 안질환을 치료하는 데에 사용된다.

Description

생물활성제의 제어 방출을 위한 주사용 생분해성 중합체 제제
본 개시는 일반적으로 주사용 약물 전달계에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 표적 부위에서 생물활성제의 연장 또는 지속 방출을 허용하는 생분해성 주사용 중합체 제제에 관한 것이다.
생물활성제 및 다른 소분자로 치료될 수 있는 안과 질환, 암 및 염증성 질환(예컨대, 크론병)과 같은 다양한 급성 및 만성 병태가 존재한다. 예컨대, 일부 안과 질환은 치료하지 않으면 부분적인 또는 심지어 완전한 시력 상실로 이어질 수 있다. 눈에 띄는 만성 안과 질환 중 하나는 노인 사이에서 실명의 주요 원인인 연령 관련 황반 변성(ARMD)이다. ARMD의 치료는 장기 약리학적 치료가 필요한 눈의 후안부의 질환이다. 점안액과 같은 국소 적용 치료는, 점안액이 눈에 상당히 침투하여 생물활성제를 표적 부위에 전달할 수 없기 때문에, 눈의 후안부의 질환을 치료하는 데에 효과적이지 않다. 생물학적 제제를 전달하기 위해 통상적인 바늘 및 주사기를 사용하여 눈에 직접 주사하는 것은 성공적이었지만, 치료를 완료하기 위해서는 전문적인 훈련 및/또는 다중 주사가 필요하다.
WO 2007/041410 A2 (2007.04.12) WO 2002/026279 A1 (2002.04.04)
따라서, 질환을 치료 및/또는 치유하기 위해 치료 유효량의 약물을 안구 조직 부위에 전달하는 데에 필요한 눈 주사 치료의 수 및/또는 빈도를 최소화하는 것이 바람직하다. 예컨대 질병을 치료 및/또는 치유하기 위해 심장, 신장 또는 간을 포함하여 눈 이외의 조직 부위에의 또는 피하로의 주사 치료의 수 및/또는 빈도를 최소화하는 것이 바람직하다.
일구체예는, (1) 트리메틸렌 카보네이트(TMC) 및 폴리락티드(PLA)의 반복 단위를 갖는 주사용 생체흡수성 공중합체, (2) 약학적으로 허용되는 부형제 0.5 중량% 이상, (3) 1,2,3-트리아세톡시프로판 및 (4) 생물활성제를 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다. 생물활성제는 주사용 생체흡수성 공중합체에 혼입될 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥사머 또는 폴리비닐 알콜일 수 있다. 공중합체는 55:45의 중량비의 L-PLA 및 TMC, 55:45의 중량비의 D-PLA 및 TMC, 또는 50:50의 중량비의 D,L-PLA 및 TMC일 수 있다. 추가로, 제제는 120 N 이하의 활주력을 갖는다. 또한, 생물활성제는 30 일 초과의 주사용 생체흡수성 공중합체로부터의 방출 반감기를 갖는다.
다른 구체예는, (1) 트리메틸렌 카보네이트(TMC) 및 폴리락티드(PLA)를 포함하는 주사용 생체흡수성 공중합체 나노입자 및 (2) 가교성 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 안과 질환 치료용 서방형 제제에 관한 것이다. 공중합체는 PLA:TMC 비가 75:25일 수 있다. 제제는 또한 용매를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 용매는 1,2,3-트리아세톡시프로판, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 추가로, 제제는 120 N 이하의 활주력을 갖는다. 생물활성제는 나노입자 내에 캡슐화되고, 30 일보다 큰 나노입자로부터의 방출 반감기를 갖는다.
추가의 구체예는 트리메틸렌 카보네이트(TMC)의 반복 단위를 갖는 공중합체를 포함하는 생분해성 중합체, 및 생분해성 중합체에 혼입된 생물활성제를 포함하는 주사용 생물활성제 서방형 제제에 관한 것이다. 제제는 또한 부형제 및/또는 용매를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐 알콜일 수 있고, 용매는 1,2,3-트리아세톡시프로판, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 제제는 약 120 N 미만의 활주력을 갖는다. 공중합체는 55:45의 중량비의 L-PLA 및 TMC, 55:45의 중량비의 D-PLA 및 TMC, 또는 50:50의 중량비의 D,L-PLA 및 TMC를 포함할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 생물활성제의 80%는 80% 공중합체 분해에서 방출된다.
또 다른 구체예는 트리메틸렌 카보네이트(TMC)의 반복 단위를 갖는 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 중합체, 및 생분해성 중합체에 혼입된 생물활성제를 포함하는 주사용 생물활성제 서방형 제제에 관한 것이다. 제제는 또한 부형제 및/또는 용매를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐 알콜일 수 있고, 용매는 1,2,3-트리아세톡시프로판, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 제제는 120 N 이하의 활주력을 갖는다. 일부 구체예에서, 공중합체는 55:45의 중량비의 L-PLA 및 TMC, 55:45의 중량비의 D-PLA 및 TMC, 또는 50:50의 중량비의 D,L-PLA 및 TMC를 포함할 수 있다. 예시적인 구체예에서, 생물활성제의 보유된 활성은 방출 기간 동안 90%보다 크다.
추가의 구체예는, 트리메틸렌 카보네이트(TMC)의 반복 단위를 갖는 공중합체를 포함하는 생분해성 중합체, 및 생분해성 중합체에 혼입된 생물활성제를 포함하는 주사용 생물활성제 서방형 제제에 관한 것이다. 공중합체는 비정질 세그먼트 및 결정질 세그먼트를 갖는다. 제제는 또한 부형제 및/또는 용매를 포함할 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐 알콜일 수 있고, 용매는 1,2,3-트리아세톡시프로판, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 또는 아세틸 트리에틸 시트레이트일 수 있다. 제제는 120 N 이하의 활주력을 갖는다. 일부 구체예에서, 공중합체는 55:45의 중량비의 L-PLA 및 TMC, 55:45의 중량비의 D-PLA 및 TMC, 또는 50:50의 중량비의 D,L-PLA 및 TMC를 포함할 수 있다.
다른 구체예는, 트리메틸렌 카보네이트(TMC)를 베이스로 하는 중합체, 약학적으로 허용되는 부형제; 1,2,3-트리아세톡시프로판, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트로부터 선택되는 용매; 및 생물활성제를 포함하는 주사용 생체흡수성 중합체에 관한 것이다. TMC를 베이스로 하는 중합체는 a) 트리메틸렌 카보네이트 및 락티드의 반복 단위를 포함하는 공중합체, 및/또는 b) 폴리락티드(PLA), TMC, 폴리글리콜산(PGA) 삼원공중합체를 포함하고, 여기서 삼원공중합체는 3-19 중량%의 PGA를 포함하고 PLA:TMC 중량비는 3.25:1 내지 0.75:1이다. 생물활성제는 30 일 초과의 상기 주사용 생체흡수성 중합체로부터의 방출 반감기를 가질 수 있다. 공중합체는 비정질 세그먼트 및 결정질 세그먼트를 가질 수 있다. 부형제는 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 및 폴리비닐 알콜로부터 선택될 수 있다. 제제는 120 N 이하의 활주력을 가질 수 있다. 공중합체는 45 내지 60 중량%의 PLA 및 40 내지 55 중량%의 TMC를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 공중합체는 55:45의 중량비의 L-PLA 및 TMC, 55:45의 중량비의 D-PLA 및 TMC, 또는 50:50의 중량비의 D,L-PLA 및 TMC를 포함한다. 삼원공중합체는 25,000 내지 40,000 g/몰의 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 삼원공중합체는 0.90 내지 1.2 dL/g의 고유 점도를 가질 수 있다. 생물활성제는 상기 주사용 생체흡수성 중합체에 혼입될 수 있다. 서방형 제제는 생체내 또는 동일계내 지연 방출 제제일 수 있다. 제제는 조직 부위에 주사될 수 있고, 주사될 때 제제는 조직 부위에 생물활성제를 지연 방출시키는 고체/젤 구조를 형성한다.
추가의 구체예는 트리메틸렌 카보네이트(TMC)를 베이스로 하는 중합체를 포함하는 주사용 생체흡수성 중합체 나노입자, 가교성 폴리에틸렌 글리콜 및 상기 나노입자에 캡슐화된 생물활성제를 포함하는 서방형 제제에 관한 것이다. TMC를 베이스로 하는 중합체는 a) 트리메틸렌 카보네이트 및 락티드의 반복 단위를 포함하는 공중합체 및/또는 b) 폴리락티드(PLA), TMC, 폴리글리콜산(PGA) 삼원공중합체를 포함하고, 여기서 삼원공중합체는 3-19 중량%의 PGA를 포함하고 PLA:TMC 중량비는 3.25:1 내지 0.75:1이다. 생물활성제는 30 일보다 큰 상기 나노입자로부터의 방출 반감기를 가질 수 있다. 공중합체는 60 내지 90 중량%의 PLA 및 10 내지 40 중량%의 TMC를 포함할 수 있다. 공중합체는 PLA:TMC 중량비가 75:25일 수 있다. 삼원공중합체는 25,000 내지 40,000 g/몰의 수 평균 분자량을 가질 수 있다. 삼원공중합체는 0.90 내지 1.2 dL/g의 고유 점도를 가질 수 있다. 생물활성제는 상기 주사용 생체흡수성 중합체에 캡슐화될 수 있다. 서방형 제제는 생체내 또는 동일계내 지연 방출 제제일 수 있다. 제제는 조직 부위에 주사될 수 있고, 주사될 때 제제는 조직 부위에 생물활성제를 지연 방출시키는 고체/젤 구조를 형성한다.
첨부된 도면은 본 개시내용을 더 이해할 수 있도록 하기 위해 포함되며, 본 명세서에 포함되고, 그의 일부를 구성하며, 본 개시내용의 실시양태를 예시하고, 상세한 설명과 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 실시예 1의 L-PLA:TMC(55:45) 제제(꽉찬 삼각형), 실시예 2의 L-PLA:TMC(55:45) 제제(꽉찬 원), PLGA 저 MW 제제(Evonik Industries의 RS752S, 꽉찬 다이아몬드) 및 PLGA 고 MW 제제(Evonik Industries의 RS756S, 꽉찬 사각형)에 대한, 시간 경과에 따라 방출되는 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 도시하는 그래프 도면이다. 모든 곡선은 이론적인 BSA 하중을 기준으로 한다
도 2는 1 중량%의 PEG(꽉찬 원) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 사각형)를 갖는 실시예 1의 L-PLA:TMC(55:45) 제제, 1 중량%의 PEG(꽉찬 다이아몬드) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 사각형)를 갖는 실시예 2의 L-PLA:TMC(55:45) 제제, 1 중량%의 PEG(빈 정사각형) 및 5 중량%의 PEG(빈 다이아몬드)를 갖는 PLGA 고 MW 제제(Evonik Industries의 RS756S)에 대한, 시간 경과에 따라 방출되는 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 도시하는 그래프 도면이다. 모든 곡선은 이론적인 BSA 하중을 기준으로 한다
도 3은 0 중량%의 PEG(꽉찬 원), 1 중량%의 PEG(꽉찬 정사각형), 3 중량%의 PEG(꽉찬 삼각형) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 다이아몬드)를 함유하는 L-PLA:TMC 75:25 제제로부터 시간 경과에 따라 방출되는 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 나타내는 그래프 도면이다. 모든 곡선은 이론적인 BSA 하중을 기준으로 한다
도 4는 20,000배로 촬영한, 중량비가 75:25인 L-PLA:TMC의 나노입자의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 5는 20,000배로 촬영한, BSA 캡슐화된 미소구체의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 6은 D/L-PLA:TMC:PGA 및 PEG계로부터 방출된 BSA를 도시하는 그래프 도면이다.
도 7은 DLTG/Polozemar계로부터의 BSA 방출 프로파일을 도시하는 그래프 도면이다.
도 8은 D/L-PLA:TMC:PGA 및 L-PLA:TMC 블렌드로부터 방출된 BSA를 도시하는 그래프 도면이다.
도 9는 PEG 미세입자 용리를 도시하는 그래프이다.
도 10은 PLGA, PLA:TMC:PLGA 및 PLA:TMC와 가교된 PEG에 대한 90 일 임플란트에 대한 정규화된 평균 IOP를 도시하는 그래프 도면이다.
당업계의 숙련자라면, 본 개시내용의 다양한 양태들이 의도된 기능을 수행하도록 구성된 임의의 많은 방법 및 장치에 의해 실현될 수 있다는 사실을 쉽게 알 수 있을 것이다. 또한, 본원에서 언급된 첨부 도면은 반드시 일정한 비율로 도시된 것은 아니며, 본 개시내용의 다양한 양태을 설명하기 위해 과장될 수 있다는 점을 주지하여야 하고, 이와 관련하여, 도면은 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. "TMC를 베이스로 하는 공중합체", "공중합체" 및 "중합체"라는 용어는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있음을 주지하라. 또한, 용어 "삼원공중합체" 및 "TMC:PLA:PGA"는 본원에서 상호 교환적으로 및 집합적으로 사용될 수 있다. 삼원공중합체는 또한 TMC를 베이스로 할 수 있다. 본원에 사용된 바의 용어 "TMC를 베이스로 하는 중합체"는 트리메틸렌 카보네이트가 최소 20 중량%인 공중합체 또는 삼원공중합체를 지칭한다.
본 개시는 생물활성제를 표적 부위에 전달하기 위해 사용되는 폴리락트산(PLA) 및/또는 폴리글리콜산(PGA)의 몰 분율을 갖는 트리메틸렌 카보네이트(TMC)를 베이스로 하는 생분해성 중합체를 포함하는 주사용 제제에 관한 것이다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)과 같은 부형제가 제제에 첨가되어 주사에 소요되는 힘(injection force)을 감소시키고/시키거나 생물활성제의 방출을 조절할 수 있다. 또한, TMC 및 PLA의 공중합체, 및 TMC, PLA 및 PGA의 삼원공중합체는 나노입자로 형성되어 주사용 가교성 폴리에틸렌 글리콜계로 표적 부위에 전달될 수 있다. 하나 이상의 구체예에서, 주사용 제제는 안질환을 치료하는 데에 사용된다.
주사용 제제는 트리메틸렌 카보네이트(TMC) 모노머를 포함하는 TMC를 베이스로 하는 공중합체일 수 있는 공중합체를 포함한다. 공중합체는 20,000 g/몰 초과의 수 평균 분자량 및 약 2 중량% 초과의 용해도를 가질 수 있다. TMC와 함께 사용하기에 적절한 공단량체는 폴리(L,락트산-TMC), 이하 "L-PLA:TMC"를 생성하는 L-락트산 공단량체; 폴리(D,락트산-TMC), 이하 "D-PLA:TMC"를 생성하는 D-락트산 공단량체; 및 폴리(DL,락트산-TMC), 이하 "D,L-PLA:TMC"를 생성하는 L-락트산 및 D-락트산 및 TMC의 공단량체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 락트산 및 글리콜산의 공단량체 및 TMC를 사용하여 삼원공중합체, 폴리(락트산 및 글리콜산-TMC), 이하 "PLA:PGA:TMC"를 생성할 수 있다. 공중합체는 55% 내지 45%(55:45) 또는 75% 내지 25%(75:25)의 D-PLA 대 TMC, 55% 내지 45%(55:45) 또는 75% 내지 25%(75:25)의 L-PLA 대 TMC, 및 50% 내지 50%(50:50) 또는 75% 내지 25%(75:25)의 D,L-PLA 대 TMC의 중량비를 가질 수 있다(모두 중량 기준). 일부 양태에서, 공중합체는 45 내지 60 중량%의 PLA 및 40 내지 55 중량%의 TMC를 포함할 수 있다.
주사용 제제는 공중합체 대신 또는 공중합체에 추가로 삼원공중합체를 포함할 수 있다. 삼원공중합체는 3-19 중량%의 PGA를 포함할 수 있고, 3.25:1 내지 0.75:1의 중량비의 PLA:TMC를 포함할 수 있다. 삼원공중합체는 3.25:1 내지 0.75:1의 D-PLA 대 TMC, 3.25:1 내지 0.75:1의 L-PLA 대 TMC, 또는 3.25:1 내지 0.75:1의 D,L-PLA 대 TMC의 중량비를 가질 수 있다. 삼원공중합체의 수 평균 분자량은 25,000 내지 40,000 g/몰일 수 있다. TMC를 베이스로 하는 공중합체 및 PLA:TMC:PGA 삼원공중합체는 안정적이고도 눈과 생체적합성도 있으며 작은 게이지 바늘(예컨대, 25-30 게이지)을 통해 주사될 수 있다.
일단 중합체 합성이 완료되면, 중합된 공중합체 또는 삼원공중합체를 주사용 용액에 넣을 수 있다. 예시적인 구체예에서, 공중합체 또는 삼원공중합체는 체내에서 고화되는 주사용 액체의 형태이다. 생분해성 TMC를 베이스로 하는 중합체 및 PLA:TMC:PGA 삼원공중합체를 용액에 넣는 데에 사용되는 용매의 적절한 예는 트리아세틴(1,2,3-트리아세톡시프로판), 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트와 같은 생체적합성 용매를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본 개시의 범위 내에서, 용매에 대한 언급은 하나 이상의 용매가 사용될 수 있는 범위를 포함하고자 하는 것으로 당업자에 의해 이해되어야 한다. 일부 경우에, 열을 가하여 공중합체를 용액에 용해시킬 수 있다. 용해도를 향상시키기 위해 PLA:TMC의 공중합체를 가열하는 것은 일반적으로 승온이 중합체의 분해를 향상시킬 수 있으므로 이상적이지 않다. TMC를 베이스로 하는 공중합체가 100℃로 가열시 일부 분해가 발생하지만, 100℃에서의 분해는 본원에 기재된 PLA:TMC 공중합체를 주사용 제제에 사용하는 것을 배제하기에 충분히 중요하지 않다.
일부 구체예에서, 부형제는 주사에 소요되는 힘을 감소시키고/시키거나 생물활성제의 방출을 조절하기 위해 첨가된다. 일부 구체예에서, 부형제는 주사용 제제의 1 중량% 이상 또는 5 중량% 이상의 양으로 제제에 포함된다. 예시적인 부형제는 생체적합성 부형제를 포함한다. 예는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴록사머 및 폴리비닐 알콜(PVA)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. PEG의 첨가는 예컨대 주사용 제제가 더 낮은 활주력으로 주사될 수 있게 한다. 주사용 제제 중 PEG의 함량을 증가시키면 활주력을 현저히 저하시킬 수 있다. 일부 양태에서, 특히 삼원공중합체의 경우, 부형제는 0 내지 3 중량%, 예컨대 0.001 내지 3 중량%, 또는 1.5 내지 2.3 중량%로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 120 N 이하, 그리고 다른 구체예에서, 약 100 N 미만의 활주력으로 주사가능하다.
본 개시의 범위 내에서, 생물활성제에 대한 언급은 하나 이상의 생물활성제가 주사용 제제에 혼입되는 범위를 포함하고자 하는 것으로 당업자에 의해 이해되어야 한다. 본원에 사용된 바의 "생물활성제"는 환자에게 치료적 이점을 제공하는 모이어티 또는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 주사용 제제에 사용하기 위한 생물활성제의 예는 베바시주맙(Avastin®), 라니비주맙(Lucentis®), 아플리버셉트(Eylea®)와 같은 습식 황반 변성용 생물활성제, 및 람팔리주맙과 같은 건식 황반 변성용 잠재적 생물활성제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 덱사메타손 및 플루오시놀론 아세토나이드와 같은 항염증성 글루코코르티코이드가 또한 또는 대안적으로 주사용 제제에 포함될 수 있다. 추가의 생물활성제가 본원에 개시되어 있다.
사용시, 주사용 제제(즉, TMC를 베이스로 하는 공중합체 또는 PLA:TMC:PGA 삼원공중합체, 생물활성제 및 임의의 부형제)는 조직층에 주사될 수 있으며, 여기서 고체 덩어리를 형성한다. 덩어리는 예컨대 액체, 용액 또는 분산 형태가 아닌 고체 겔일 수 있다. 일부 양태에서, 일단 주사용 제제가 주사되면, 제제는 조직층에 내장된다. 본원에 기재된 바와 같이 생물활성제의 방출, 예컨대 지연 방출을 허용할 수 있는 것은 주사 및 고체 덩어리의 후속 형성이다. 이것은 생체내 또는 동일계내 방출을 가능하게 한다. 조직층은 눈에 있을 수 있지만, 눈에 한정되지 않는다. 주사용 제제가 주사될 수 있는 조직층의 추가의 예는 심장, 신장, 간 및 피하 조직을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일구체예에서, TMC를 베이스로 하는 주사용 제제는 고화되는, 예컨대 눈에 내장되는 주사용 액체의 형태일 수 있다. 고화된 덩어리 또는 고체 겔 구조(때때로 본 명세서에서 데포(depot)로 지칭됨)는 시간 경과에 따른 생체내 생체적합성 및 내약성을 나타낸다. 유리하게는, 주사용 제제는 작은 게이지 바늘(예컨대, 25-30 게이지)을 사용하여 조직층(예컨대, 눈)에 주사될 수 있다. TMC를 베이스로 하는 공중합체 또는 삼원공중합체는 데포로부터 생물활성제의 방출을 제어하기 위한 이형제로서 작용한다. 따라서, 생물활성제는 TMC를 베이스로 하는 중합체가 생분해됨에 따라 시간 경과에 따라 주변 조직층으로 방출된다. 주사용 제제는 생물활성제가 시간 경과에 따라 서서히 방출되도록 제제화될 수 있거나, 초기 낮은 수준의 방출 후 높은 수준의 방출을 가질 수 있다. 대안적으로, 생물활성제의 초기 버스트 방출 후 치료의 나머지 부분에 대해 일정한 방출을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 주사용 제제에 부형제를 포함시키는 것은 생물활성제의 방출 속도를 증가시킴을 주지하라. 예컨대, 주사용 제제에 첨가되거나 포함되는 PEG의 질량 분율이 클수록, 생물활성제가 중합체 덩어리로부터 더 빨리 방출된다.
생분해성 주사용 중합체 제제는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 표적 부위에서 생물활성제의 연장 또는 지속 방출을 허용하도록 설계된다. 생물활성제는 기저 질환을 치료하는 방식으로 방출되는 것이 바람직하다. 이와 같이, 생물활성제는 TMC를 베이스로 하는 공중합체 또는 삼원공중합체로부터 며칠, 몇 주 또는 몇 개월에 걸쳐 방출될 수 있다. 일구체예에서, 생물활성제는 약 30 일 초과의 생체흡수성 공중합체로부터의 방출 반감기를 갖는다. 다른 구체예에서, 생물활성제의 방출 반감기는 약 6 개월 초과 또는 약 1 년 초과이다.
다른 구체예에서, PLA:TMC 공중합체 또는 PLA:TMC:PGA 삼원공중합체는 형상이 실질적으로 구형인 나노입자로 형성될 수 있다. 본원에 사용된 "실질적으로 구형"은 구형 또는 거의 구형인 나노입자를 지칭하는 것을 의미한다. 나노입자는 피노사이토시스 및 포식 작용과 같은 과정을 통한 생물활성제의 세포간 전달에 이용될 수 있다. 또한, TMC 세그먼트는 그들의 성능을 향상시키기 위해 생물활성제에 대한 보조제로서 기능할 수 있다. 도 4는 중량비가 75:25인 L-PLA:TMC 중합체의 예시적인 나노입자의 SEM이다.
PLA 및 TMC의 공중합체 또는 PLA:TMC:PGA의 삼원공중합체로부터 형성된 나노입자는 주사용 가교성 폴리에틸렌 글리콜(PEG)계에 함유될 수 있다. 이러한 구체예에서, 이중 주사기 셋업이 사용될 수 있다. 예컨대, 나노입자와 PEG-아민(pH 9.0)의 혼합물이 하나의 주사기의 배럴 내에 포함될 수 있는 반면, PEG-숙신이미딜 글루타레이트(pH 4.0)의 용액이 다른 주사기의 배럴 내에 포함될 수 있다. 주사기는 각각의 배럴 내의 내용물이 동시에 또는 거의 동시에 주사될 수 있도록 서로 연결된다. 주사시, 2개의 배럴의 내용물은 혼합되어 나노입자가 포집된 단단한 하이드로겔을 생성한다. 이론에 의해 제한되기를 원하지 않으면서, 특정 상황에서 겔과 나노입자를 조합하는 이 계는 겔이 숙주의 면역 세포 및/또는 부정적인 반응을 이끌어 낼 수 있는 신체 내의 다른 캐스케이드 반응으로부터 나노입자를 숨기는 데에 사용되는 시나리오를 제공하는 것으로 여겨진다.
본 개시의 주사용 제제는 상기에 개시된 것들에 더하여, 또한 아미노산, 백신 및/또는 이들의 조합을 포함하여, 응고 인자, 사이토카인, 후성 유전학적 단백질 패밀리, 성장 인자, 호르몬, 펩티드, 신호 전달 분자 및 그의 돌연변이와 같은 생물학적 제제 및 약물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 생물활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 생물활성제는 상기 생물제제에 대한 항체, 안티센스, RNA 간섭, 및 그의 표적 수용체 및 그의 돌연변이를 추가로 포함한다. 추가의 생물활성제는 유전자 요법, 1차 및 배아 줄기 세포를 포함한다. 생물활성제에는 또한 단백질 키나아제, 에스테라제, 포스파타제, 이온 채널, 프로테아제, 구조 단백질, 막 수송 단백질, 핵 호르몬 수용체 및/또는 이들의 조합에 대한 항체, 안티센스, RNA 간섭이 포함된다. 또한, 본원에 기재된 생물활성제의 조합은 본 개시의 범위 내에 있는 것으로 고려됨이 이해되어야 한다.
응고 인자의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 피브리노겐, 프로트롬빈, 인자 I, 인자 V, 인자 X, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 XI, 인자 XIII, 단백질 C, 혈소판, 트롬보플라스틴 및 VIIa의 공동인자.
사이토카인의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 림포카인, 인터루킨, 케모카인, 모노킨, 인터페론 및 콜로니 자극 인자.
후성 유전학적 단백질 패밀리의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: ATPase 패밀리 AAA 도메인 함유 단백질 2(ATAD2A), ATPase 패밀리-AAA 도메인 함유 2B(ATAD2B), ATPase 패밀리 AAA 도메인 함유-2B(ATAD2B), 아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인-1A(BAZ1A), 아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인-1B(BAZ1B), 아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인-2A(BAZ2A), 아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인-2A(BAZ2A), 아연 핑거 도메인에 인접한 브로모도메인-2B(BAZ2B), 브로모도메인 함유 단백질 1(BRD1), 브로모도메인 함유 단백질 2-제1 브로모도메인(BRD2), 브로모도메인 함유 단백질 2-제1 및 제2 브로모도메인(BRD2), 브로모도메인 함유 단백질 2 이소형 1-브로모도메인 2(BRD2(2)), 브로모도메인 함유 단백질 3-브로모도메인 1(BRD3(1)), 브로모도메인 함유 단백질 3-제1 브로모도메인(BRD3), 브로모도메인 함유 단백질 3-제1 및 제2 브로모도메인(BRD3), 브로모도메인 함유 단백질 3-브로모도메인 2(BRD3(2)), 브로모도메인 함유 단백질 4-제1 브로모도메인(BRD4), 브로모도메인 함유 단백질 4 이소형 롱-브로모도메인 1 및 2(BRD4(1-2)), 브로모도메인 함유 단백질 4 이소형 롱-브로모도메인 2(BRD4(2)), 브로모도메인 함유 단백질 4 이소형 쇼트(BRD4(전장-짧은-이소)), 브로모도메인 함유 단백질 7(BRD7), 브로모도메인 함유 8-브로모도메인 1(BRD8(1)), 브로모도메인 함유 8-브로모도메인 2(BRD8(2)), 브로모도메인 함유 단백질 9 이소형 1(BRD9), 브로모도메인 함유 고환 특이적 제1 브로모도메인(BRDT), 브로모도메인 함유 고환 특이적 제1 및 제2 브로모도메인(BRDT), 브로모도메인 고환 특이적 단백질 이소형 b-브로모도메인 2(BRDT(2)), 브로모도메인 및 PHD 핑거 함유 1(BRPF1), 브로모도메인 및 PHD 핑거 함유 3(BRPF3), 브로모도메인 및 PHD 핑거 함유 3(BRPF3), 브로모도메인 및 WD 반복 함유 3-제2 브로모도메인(BRWD3(2)), 고양이 눈 증후군 임계 영역 단백질 2(CECR2), CREB 결합 단백질(CREBBP), E1A 결합 단백질 p300(EP300), EP300(EP300), 뉴클레오좀 리모델링 인자 서브유닛 BPTF 이소형 1(FALZ), 뉴클레오좀 리모델링 인자 서브유닛 BPT(FALZ), 진정염색질 히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라제 2(EHMT2), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제-KAT2A(GCN5L2), 진정염색질 히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라제 1(EHMT1), 히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라제 MLL(MLL), 폴리브로모 1-제1 브로모도메인(PB1(1)), 폴리브로모 1-제2 브로모도메인(PB1(2)), 폴리브로모 1-브로모도메인 2(PBRM1(2)), 폴리브로모 1-브로모도메인 5(PBRM1(5)), 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 KAT2B(PCAF), PH-상호작용 단백질-제1 브로모도메인(PHIP(1)), PH-상호작용 단백질-제2 브로모도메인(PHIP(2)), 단백질 키나아제 C 결합 단백질 1(PRKCBP1), 단백질 아르기닌 N-메틸트랜스퍼라제3(PRMT3), 염색질의 SWI/SNF 관련-매트릭스 연관 액틴 의존성 조절제-서브패밀리 a-멤버 2(SMARCA2), 염색질의 SWI/SNF 관련-매트릭스 연관-액틴 의존성 조절제-서브패밀리 a-멤버 4(SMARCA4), 핵체 단백질-SP110(SP110), 핵체 단백질-SP140(SP140), 전사 개시 인자 TFIID 서브유닛 1(TAF1(1-2)), TAF1 RNA 폴리머라제 II-TATA 박스 결합 단백질(TBP) 연관 인자-250kDa-브로모도메인 2(TAF1(2)), 전사 개시 인자 TFIID 서브유닛 1 유사-제1 브로모도메인(TAF1L(1)), 전사 개시 인자 TFIID 서브유닛 1 유사-제2 브로모도메인(TAF1L(2)), 삼연 모티프(tripartite motif) 함유 24(TRIM24(Bromo.)), 삼연 모티프 함유 24(TRIM24(PHD-Bromo.)), E3 유비퀴틴-단백질 리가아제 TRIM33(TRIM33), 삼연 모티프 함유 33(TRIM33(PHD-Bromo.))), WD 반복 9-제1 브로모도메인(WDR9(1)) 및 WD 반복 9-제2 브로모도메인(WDR9(2)).
성장 인자의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 신경성장 인자(NGF: nerve growth factor), 혈관 내피 성장 인자(VEGF: vascular endothelial growth factor), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF: platelet-derived growth factor), C-fos-유래 성장 인자(FIGF: C-fos-induced growth factor), 혈소판 활성화 인자(PAF: platelet-activating factor), 전환 성장 인자 베타(TGF-β: transforming growth factor beta), 골형성 단백질(BMP: bone morphogenetic protein), 액티빈, 인히빈, 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor), 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF: granulocyte-colony stimulating factor), 과립구-대식세포 콜로니 자극인자(GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor), 신경아교 세포계 유래 신경영양 인자(GDNF: glial cell line-derived neurotrophic factor), 성장 분화 인자 9(GDF9: growth differentiation factor-9), 표피 성장 인자(EGF: epidermal growth factor), 전환 성장 인자-α(TGF-α: transforming growth factor-α), 성장 인자(KGF), 이동 촉진 인자(MSF: migration-stimulating factor), 간세포 성장 인자 유사 단백질(HGFLP: hepatocyte growth factor-like protein), 간세포 성장 인자(HGF: hepatocyte growth factor), 간암 유래 성장 인자(HDGF: hepatoma-derived growth factor) 및 인슐린 유사 성장 인자.
호르몬의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 아미노산 유래(예컨대 멜라토닌 및 티록신), 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬, 바소프레신, 인슐린, 성장 호르몬, 당 단백질 호르몬, 황체 형성 호르몬, 여포 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 에이코사노이드, 아라키돈산, 리폭신, 프로스타글란딘, 스테로이드, 에스트로겐, 테스토스테론, 코티솔 및 프로게스토겐.
단백질 및 펩티드 및 신호 전달 분자의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 운동 실조증 모세 혈관 확장 돌연변이, 종양 단백질 p53, 체크 포인트 키나아제 2, 유방암 감수성 단백질, 이중 가닥 파괴 복구 단백질, DNA 복구 단백질 RAD50, 니브린, p53 결합 단백질, DNA 손상 체크포인트 단백질의 매개체, H2A 히스톤 패밀리 멤버 X, 마이크로세팔린, C-말단 결합 단백질 1, 염색체 단백질 1A의 구조적 유지, 세포 분열주기 25 상동 A(CDC25A), 포크헤드 박스 O3(forkhead box O3), B-세포 억제제 내 카파 광 폴리펩티드 유전자 인핸서의 핵 인자, 알파(NFKBIA), 핵 인자(적혈구 유래 2) 유사 2(NFE2L2), 나트륨 이뇨 펩티드 수용체 A(NPR1), 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리, 멤버 11a(TNFRSF11A), v-rel 망상 내피증 바이러스 종양 유전자 상동체 A(조류)(RELA), 스테롤 조절된 요소 결합 전사 인자 2(SREBF2), CREB 조절 전사 공활성화제 1(CRTC1), CREB 조절된 전사 공활성화제 2(CRTC2), X-박스 결합 단백질 1(XBP1) 및 카테닌 베타 1(카드헤린 연관 단백질 또는 CTNNB1).
G 단백질 결합 수용체(GPCR: G Protein-Coupled Receptor)의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 아데노신 수용체 패밀리, 아드레날린 수용체 패밀리, 안지오텐신 II 수용체, 아펠린 수용체, 바소프레신 수용체 패밀리, 뇌 특이적 맥관형성 억제제 패밀리, 브래디키닌 수용체 패밀리, 봄베신 수용체 패밀리, 보체 성분 3a 수용체 1, 보체 성분 5a 수용체 1, 칼시토닌 수용체 패밀리, 칼시토닌 수용체 유사 패밀리, 칼슘 감지 수용체, 콜레시스토키닌 A 수용체(CCK1), 콜레시스토키닌 B 수용체(CCK2), 케모카인(C-C 모티프) 수용체 패밀리, 스핑고신 1-포스페이트 수용체 패밀리, 숙신산 수용체, 콜린 수용체 패밀리. 케모카인 유사 수용체 패밀리, 칸나비노이드 수용체 패밀리, 코르티코트로핀 방출 호르몬 수용체 패밀리, 프로스타글란딘 D2 수용체, 케모카인 C-X3-C 수용체 패밀리, 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 패밀리, 버킷 림프종 수용체, 케모카인(C-X-C 모티프) 수용체 패밀리, 시스테인 류코트리엔 수용체 2(CYSLT2: Cysteinyl leukotriene receptor 2), 케모카인 수용체(FY), 도파민 수용체 패밀리, G 단백질 결합 수용체 183(GPR183: G protein-coupled receptor 183), 리소포스파티딘산 수용체 패밀리, 엔도텔린 수용체 패밀리, 응고 인자 II(트롬빈) 수용체 패밀리, 유리 지방산 수용체 패밀리, 포밀펩티드 수용체 패밀리, 난포 자극 호르몬 수용체(FSHR: Follicle stimulating hormone receptor), 감마 아미노부티르산(GABA: ga mma-aminobutyric acid) B 수용체, 갈라닌 수용체 패밀리, 글루카곤 수용체, 성장 호르몬 방출 호르몬 수용체(GHRH: Growth hormone releasing hormone receptor), 그렐린 수용체(그렐린), 성장 호르몬 분비촉진성 수용체 1b(GHSR1b: Growth hormone secretagogue receptor 1b), 위억제성 폴리펩티드 수용체(GIP: Gastric inhibitory polypeptide receptor), 글루카곤 유사 펩티드 수용체 패밀리, 성선자극호르몬 방출 호르몬 수용체(GnRH: Gonadotropin-releasing hormone receptor), 파이로글루타밀화 RF 아미드 펩티드 수용체(QRFPR), G 단백질 결합 담즙산 수용체 1(GPBA), 하이드록시카복실산 수용체 패밀리, 리소포스파티딘산 수용체 4(LPA4: Lysophosphatidic acid receptor 4), 리소포스파티딘산 수용체 5(GPR92), G 단백질 결합 수용체 79 유사유전자(GPR79), 하이드록시카복실산 수용체 1(HCA1), G 단백질 결합 수용체(C5L2, FFA4, FFA4, FFA4, GPER, GPR1, GPR101, GPR107, GPR119, GPR12, GPR123, GPR132, GPR135, GPR139, GPR141, GPR142, GPR143, GPR146, GPR148, GPR149, GPR15, GPR150, GPR151, GPR152, GPR157, GPR161, GPR162, GPR17, GPR171, GPR173, GPR176, GPR18, GPR182, GPR20, GPR22, GPR25, GPR26, GPR27, GPR3, GPR31, GPR32, GPR35, GPR37L1, GPR39, GPR4, GPR45, GPR50, GPR52, GPR55, GPR6, GPR61, GPR65, GPR75, GPR78, GPR83, GPR84, GPR85, GPR88, GPR97, TM7SF1), 대사성 글루타메이트 수용체 패밀리, 가스트린 방출 펩티드 수용체(BB2), 오렉신 수용체 패밀리, 히스타민 수용체 패밀리, 5-하이드록시트립타민 수용체 패밀리, KISS1 유래 펩티드 수용체(키스펩틴), 류신 풍부 반복 함유 G 단백질 결합 수용체 패밀리, 호리오고나도트로핀 수용체(LH), 류코트리엔 B4 수용체(BLT1), 아데닐레이트 사이클라제 활성화 폴리펩티드 1 수용체 1(mPAC1), 모틸린 수용체, 멜라노코르틴 수용체 패밀리, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1(MCH1), 뉴로펩티드 Y1 수용체(Y1), 뉴로펩티드 Y2 수용체(NPY2R), 오피오이드 수용체 패밀리, 옥시토신 수용체(OT), P2Y 퓨리노셉터 12(mP2Y12), P2Y 퓨리노셉터 6(P2Y6), 췌장 폴리펩티드 수용체 패밀리, 혈소판 활성화 인자 수용체 패밀리, 프로스타글란딘 E 수용체 패밀리, 프로스타노이드 IP1 수용체(IP1), MAS 관련 GPR 구성원 패밀리, 로돕신(로돕신), 릴랙신 패밀리 펩티드 수용체 패밀리, 소마토스타틴 수용체 패밀리, 타키키닌 수용체 패밀리, 멜라토닌 수용체 패밀리, 유로텐신 수용체 패밀리, 혈관작용성 장 펩티드 수용체 1(mVPAC1), 뉴로메딘 B 수용체(BB1), 뉴로메딘 U 수용체 1(NMU1), 뉴로펩티드 B/W 수용체 패밀리, 뉴로펩티드 FF 수용체 1(NPFF1), 뉴로펩티드 S 수용체 1(NPS 수용체), 뉴로펩티드 Y 수용체 패밀리, 뉴로텐신 수용체 1(NTS1), 옵신 5(OPN5), 오피오이드 수용체 유사 수용체(NOP), 옥소에이코사노이드(OXE) 수용체 1(OXE), 옥소글루타레이트(알파-케토글루타레이트) 수용체 1(OXGR1), 퓨린성 수용체 패밀리, 피리미딘성 수용체 패밀리, 프로락틴 방출 호르몬 수용체(PRRP), 프로키네티신 수용체 패밀리, 혈소판 활성화 수용체(PAF), 프로스타글란딘 F 수용체 패밀리, 프로스타글란딘 I2(프로스타사이클린) 수용체 패밀리, 부갑상선 호르몬 수용체 패밀리, 무스카린성 아세틸콜린 수용체(예컨대 rM4), 프로스타노이드 DP2 수용체(rGPR44), 프로키네티신 수용체 패밀리, 릴랙신 패밀리 펩티드 수용체 패밀리, 세크레틴 수용체(세크레틴), 프리즐드 클래스 수용체(평활화), 미량의 아민 관련 수용체 패밀리, 타키키닌 패밀리, 트롬복산 A2 수용체(TP), 티로트로핀 방출 호르몬 수용체(TRH1) 및 갑상선 자극 호르몬 수용체(TSH).
핵 호르몬 수용체의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 안드로겐 수용체(AR), 에스트로겐 관련 수용체 알파(ESRRA), 에스트로겐 수용체 1(ESR1), 핵 수용체 서브패밀리 1-그룹 H-멤버 4(NR1H4), 핵 수용체 서브패밀리 3-그룹 C-멤버 1(글루코코르티코이드 수용체)(NR3C1), 핵 수용체 서브패밀리 1-그룹 H-멤버 3(간 X 수용체 α)(NR1H3), 핵 수용체 서브패밀리 1-그룹 H-멤버 2(간 X 수용체 β)(NR1H2), 핵 수용체 서브패밀리 1-그룹 H-멤버 2(간 X 수용체 β)(NR1H2), 핵 수용체 서브패밀리 3-그룹 C-멤버 2(미네랄 코르티코이드 수용체)(NR3C2), 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 알파(PPARA), 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 감마(PPARG), 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 델타(PPARD), 프로게스테론 수용체 α(PGR), 프로게스테론 수용체 β(PGR), 레티노산 수용체-알파(RARA), 레티노산 수용체-베타(RARB), 레티노이드 X 수용체-알파(RXRA), 레티노이드 X 수용체-감마(RXRG), 갑상선 호르몬 수용체-알파(THRA), 갑상선 호르몬 수용체-베타(THRB), 레티노산 관련 고아 수용체, 간 X 수용체, 파네소이드 X 수용체, 비타민 D 수용체, 프레그난 X 수용체, 구성 안드로스탄 수용체, 간세포 핵 인자 4, 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 관련 수용체, 글루코코르티코 수용체 및 신경 성장 인자-유도-B, 생식 세포 핵 인자.
막 수송 단백질의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: ATP 결합 카세트(ABC) 슈퍼패밀리, 용질 담체(SLC) 슈퍼패밀리, 다약제 내성 단백질 1(P-당 단백질), 유기 음이온 수송체 1 및 단백질, EAAT3, EAAC1, EAAT1, GLUT1, GLUT2, GLUT9, GLUT10, rBAT, AE1, NBC1, KNBC, CHED2, BTR1, NABC1, CDPD, SGLT1, SGLT2, NIS, CHT1, NET, DAT, GLYT2, CRTR, B0AT1, SIT1, XT3, y+LAT1, BAT1, NHERF1, NHE6, ASBT, DMT1, DCT1, NRAMP2, NKCC2, NCC, KCC3, NACT, MCT1, MCT8, MCT12, SLD, VGLUT3, THTR1, THTR2, PIT2, GLVR2, OCTN2, URAT1, NCKX1, NCKX5, CIC, PiC, ANT1, ORNT1, AGC1, ARALAR, 시트린, STLN2, aralar2, TPC, MUP1, MCPHA, CACT, GC1, PHC, DTD, CLD, DRA, PDS, 프레스틴, TAT1, FATP4, ENT3, ZnT2, ZnT10, AT1, NPT2A, NPT2B, HHRH, CST, CDG2F, UGAT, UGTL, UGALT, UGT1, UGT2, FUCT1, CDG2C, NST, PAT2, G6PT1, SPX4, ZIP4, LIV4, ZIP13, LZT-Hs9, FPN1, MTP1, IREG1, RHAG, AIM1, PCFT, FLVCR1, FLVCR2, RFT1, RFT2, RFT3, OATP1B1, OATP1B3 및 OATP2A1.
구조 단백질의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 튜불린, 열 충격 단백질, 미세소관 안정화 단백질, 종양단백질 18, 스타트민, 키네신-8 및 키네신-14 패밀리, Kip3 및 Kif18A.
프로테아제의 예는 ADAM(디스인테그린 및 메탈로프로테아제) 패밀리를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
단백질 키나아제의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: AP2 연관 키나아제, 호모사피엔스(Homo sapiens) ABL 프로토-온코진 1-비수용체 티로신-단백질 키나아제 패밀리, c-abl 온코진 1 수용체 티로신 키나아제 패밀리, v-abl 아벨슨 뮤린 백혈병 바이러스 온코진 동족체 2, 액티빈 A 수용체 패밀리, 샤페론-bc1 복합체 동족체의 ABC1 활성(S. 폼베(S. pombe))(ADCK3), aarF 도메인 함유 키나아제 4(ADCK4: aarF domain containing kinase 4), v-akt 뮤린 흉선종 바이러스 온코진 동족체 패밀리, 역형성 림프종 수용체 티로신 키나아제 패밀리, 단백질 키나아제 A 패밀리, 단백질 키나아제 B 패밀리, 안키린 반복 및 키나아제 도메인 함유 1(ANKK1), NUAK 패밀리-SNF1 유사 키나아제, 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 패밀리 오로라 키나아제 A(AURKA), 오로라 키나아제 B(AURKB), 오로라 키나아제 C(AURKC), AXL 수용체 티로신 키나아제(AXL), BMP2 유도성 키나아제(BIKE), B 림프성 티로신 키나아제(BLK), 골형성 단백질 수용체 패밀리, BMX 비수용체 티로신 키나아제(BMX), v-raf 뮤린 육종 바이러스 온코진 동족체 B1(BRAF), 단백질 티로신 키나아제 6(BRK), BR 세린/트레오닌 키나아제 패밀리, 브루톤형 무감마글로불린혈증 티로신 키나아제(BTK: Bruton aga mmaglobulinemia tyrosine kinase), 칼슘/칼모듈린 의존성 단백질 키나아제 패밀리, 사이클린 의존성 키나아제 패밀리, 사이클린 의존성 키나아제 유사 패밀리, CHK1 체크포인트 동족체(S. 폼베)(CHEK1), CHK2 체크포인트 동족체(S. 폼베)(CHEK2), 인슐린 수용체, 이소폼 A(INSR), 인슐린 수용체, 이소폼 B(INSR), rho-상호작용 세린/트레오닌 키나아제(CIT), v-kit 하디 주커만 4 고양이과 육종 바이러스 온코진 동족체(KIT), CDC 유사 키나아제 패밀리-간세포 성장 인자 수용체(MET), 프로토-온코진 티로신-단백질 키나아제 수용체, 콜로니 자극 인자 패밀리 수용체, c-src 티로신 키나아제(CSK), 카세인 키나아제 패밀리, 거핵구 연관 티로신 키나아제(CTK), 사멸 연관 단백질 키나아제 패밀리, 더블코르틴 유사 키나아제 패밀리, 디스코이딘 도메인 수용체 티로신 키나아제, 근긴장성 디스트로피 단백질 키나아제(DMPK: dystrophia myotonica-protein kinase), 이중 특이성 티로신-(Y)-인산화 조절 키나아제 패밀리, 표피 성장 인자 수용체 패밀리, 진핵성 전이 개시 인자 2-알파 키나아제 1(EIF2AK1: eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 1), EPH 수용체 패밀리, 에프린 A형 수용체 패밀리, 에프린 B형 수용체 패밀리, v-erb-b2 적혈구계 백혈병 바이러스 온코진 동족체 패밀리, 미토겐 활성화 단백질 키나아제 패밀리, 소포체에서 핵으로의 신호전달 1(ERN1), PTK2 단백질 티로신 키나아제 2(FAK), fer(fps/fes 연관) 티로신 키나아제(FER) 고양이과 육종 온코진(FES), 섬유아세포 성장 인자 수용체 패밀리, 가드너-라쉬드 고양이과 육종 바이러스(v-fgr) 온코진 동족체(FGR), fms 관련 티로신 키나아제 패밀리, Fms 관련 티로신 키나아제 패밀리, fyn 관련 키나아제(FRK: fyn-related kinase), SRC와 관련된 FYN 온코진, 사이클린 G 연관 키나아제(GAK), 진핵성 번역 개시 인자 2 알파 키나아제, 성장 호르몬 수용체, G 단백질 결합 수용체 키나아제 1(GRK1: G protein-coupled receptor kinase 1), G 단백질 결합 수용체 키나아제 패밀리, 글리코겐 신타제 키나아제 패밀리, 생식 세포 연관 2(하스핀)(HASPIN), 조혈 세포 키나아제(HCK: Hemopoietic cell kinase), 호메오도메인 상호작용 단백질 키나아제 패밀리, 미토겐 활성화 단백질 키나아제 키나아제 키나아제 키나아제 패밀리, 호르몬 상향 조절된 Neu 연관 키나아제(HUNK: hormonally up-regulated Neu-associated kinase), 장 세포(MAK 유사) 키나아제(ICK: intestinal cell kinase), 인슐린 유사 성장 인자 1 수용체(IGF1R: Insulin-like growth factor 1 receptor), 보존성 나선-고리-나선 구조 편재성 키나아제(IKK-알파), B 세포의 카파 경쇄 폴리펩티드 유전자 인핸서의 억제제-키나아제 베타 패밀리, 인슐린 수용체(INSR), 인슐린 수용체 관련 수용체(INSRR), 인터류킨 1 수용체 연관 키나아제 패밀리, IL2 유도성 T 세포 키나아제(ITK: IL2-inducible T-cell kinase), 야누스 키나아제 패밀리, 키나아제 삽입 도메인 수용체, v-kit 하디 주커만 4 고양이과 육종 바이러스 온코진 동족체, 림프구 특이적 단백질 티로신 키나아제(LCK), LIM 도메인 키나아제 패밀리, 세린/트레오닌 키나아제 패밀리, 류신 풍부 반복 키나아제 패밀리, v-yes-1 야마구치 육종 바이러스 관련 온코진 동족체(LYN), 남성 생식 세포 연관 키나아제(MAK), MAP/미세소관 친화도 조절 키나아제 패밀리, 예컨대 미세소관 연관 세린/트레오닌 키나아제 패밀리, 모계 배아 류신 지퍼 키나아제, c-mer 프로토-온코진 티로신 키나아제(MERTK), met 프로토-온코진(간세포 성장 인자 수용체), MAP 키나아제 상호작용 세린/트레오닌 키나아제 패밀리, 미오신 경쇄 키나아제 패밀리, 혼합 계통 키나아제 도메인 유사 단백질 이소폼, CDC42 결합 단백질 키나아제 패밀리, 세린/트레오닌 키나아제 패밀리, 대식세포 자극 1 수용체(c-met 관련 티로신 키나아제)(MST1R: macrophage stimulating 1 receptor), 라파마이신의 기구적 표적(세린/트레오닌 키나아제)(MTOR: mechanistic target of rapamycin), 근육-골격-수용체 티로신 키나아제(MUSK), 미오신 경쇄 키나아제 패밀리, NIMA(never in mitosis gene a) 관련 키나아제 패밀리, 세린/트레오닌 단백질 키나아제 N1M1(NIM1), 네모 유사 키나아제(NLK: nemo-like kinase), 산화 스트레스 반응 1(OSR1: oxidative-stress responsive 1), p21 단백질(Cdc42/Rac) 활성화 키나아제 패밀리, PAS 도메인 함유 세린/트레오닌 키나아제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 패밀리, 3-포스포이노시티드 의존성 단백질 키나아제 1(PDPK1), 칼슘 의존성 단백질 키나아제 1, 포스포릴라제 키나아제 감마 패밀리, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스포네이트 3-키나아제, 포스포이노시티드-3-키나아제 패밀리, 포스파티딜이노시톨 4-키나아제 패밀리, 포스포이노시티드 키나아제, FYVE 핑거 함유, Pim-1 온코진(PIM1), pim-2 온코진(PIM2), pim-3 온코진(PIM3), 포스파티딜이노시톨-4-포스페이트 5-키나아제 패밀리, 포스파티딜이노시톨-5-포스페이트 4-키나아제 패밀리 단백질 키나아제, 막 연관 티로신/트레오닌 1(PKMYT1), 단백질 키나아제 N 패밀리, 폴로 유사 키나아제 패밀리, 단백질 키나아제 C 패밀리, 단백질 키나아제 D 패밀리, cGMP 의존성 단백질 키나아제 패밀리, 진핵성 번역 개시 인자 2-알파 키나아제 2(PRKR), X 연관 단백질 키나아제(PRKX), 프로락틴 수용체(PRLR: Prolactin receptor), PRP4 프리-mRNA 프로세싱 인자 4 동족체 B(효모)(PRP4), PTK2B 단백질 티로신 키나아제 2 베타(PTK2B), SIK 패밀리 키나아제3(QSK), v-raf-1 뮤린 백혈병 바이러스 온코진 동족체 1(RAF1), 신경영양성 티로신 키나아제 수용체 유형 패밀리, 수용체(TNFRSF) 상호작용 세린-트레오닌 키나아제 패밀리, 이중 세린/트레오닌 및 티로신 단백질 키나아제(RIPK5), Rho 연관, 코일드 코일 함유 단백질 키나아제 패밀리, c-ros 온코진 1, 수용체 티로신 키나아제(ROS1), 리보솜 단백질 S6 키나아제 패밀리, SH3 결합 도메인 키나아제 1(SBK1), 혈청/글루코코르티코이드 조절 키나아제 패밀리, 추정의 비특징화 세린/트레오닌-단백질 키나아제(수젠 키나아제 110)(SgK110), 염 유도성 키나아제 패밀리, SNF 관련 키나아제(SNRK), src 관련 키나아제, SFRS 단백질 키나아제 패밀리, 비장 티로신 키나아제(SYK), 예컨대 TAO 키나아제 패밀리, TANK 결합 키나아제 1(TBK1), 예컨대 tec 단백질 티로신 키나아제(TEC), 고환 특이적 키나아제 1(TESK1: testis-specific kinase 1), 전환 성장 인자, 베타 수용체 패밀리, 면역글로불린 유사 및 EGF 유사 도메인 1을 갖는 티로신 키나아제(TIE1), TEK 티로신 키나아제, 내피(TIE2), 안지오포이에틴-1 수용체(Tie2), 타우즐드(tousled) 유사 키나아제 패밀리, TRAF2 및 NCK 상호작용 키나아제(TNIK), 비수용체 티로신 키나아제 패밀리, TNNI3 상호작용 키나아제(TNNI3K), 일시적 수용체 전위 양이온 채널, 고환 특이적 세린 키나아제 패밀리, TTK 단백질 키나아제(TTK), TXK 티로신 키나아제(TXK), 티로신 키나아제 2(TYK2), TYR03 단백질 티로신 키나아제(TYR03), unc-51 유사 키나아제 패밀리, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, 백시니아 관련 키나아제 2(VRK2: vaccinia related kinase 2), WEE1 동족체 패밀리, WNK 리신 결핍 단백질 키나아제 패밀리, v-yes-1 야마구치 육종 바이러스 온코진 동족체 1(YES), 멸균 알파 모티프 및 류신 지퍼 함유 키나아제 AZK(ZAK) 및 제타 쇄(TCR) 연관 단백질 키나아제 70 kDa(ZAP70).
다른 공지된 생물제제의 비제한적인 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 아보시나기스, 아베그린, 악템라, AFP-시드, 안토바, 아제라, 오렉시스, 아바스틴, 벤리스타, 벡사르, 블론트레스, 보사트리아, 캄파스, CEA-시드, CEA-스캔, 심지아, 사이람자, 엑토맙, 얼비툭스, 피브리신트, 가자이바, 허셉틴, hPAM4-시드, 휴마스펙트, 휴맥스-CD4, 휴맥스-EGFr, 휴미라, HuZAF, 하이브리-시커, 일라리스, 인디마시스-125, 캐드사일라, 렘트라다, 류카레스트, 류코스캔, 루센티스, 림포뮨, 림포스캔, 림포스타트-B, 맙테라, 마이코그랩, 마일로타그, 마이오신트, 뉴트로스펙, 누맥스, 누비온, 옴니타르그, 옵디보, 오르토클론 QKT3, 오바렉스, 파노렉스, 프롤리아, 프로스타신트, 랍티바, 레미케이드, 레모밥, 렌카렉스, 레오프로, 렉소뮨, 리툭산, 로악템라, 신티문, 심포니, 시뮬렉트, 솔리리스, 스텔라라, 시나기스, 텍트레스, 테라심, 테라긴, 테라록, 티사브리, 벡티빅스, 벨루마, 졸레르, 예르보이, 제나팍스 및 제바린 및 이들의 조합.
공지된 단일클론 항체의 비제한적인 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 3F8, 8H9, 아바고보맙, 압식시맙, 아비투주맙, 아브릴루맙, 악톡수맙, 아달리무맙, 아데카투무맙, 아두카누맙, 아파세비쿠맙, 아펠리모맙, 아푸투주맙, 알락시주맙 페골, ALD518, ALD403, 알렘투주맙, 알리로쿠맙, 알투모맙 펜테테이트, 아마툭시맙, AMG 334, 아나투모맙 마페나톡스, 아네투맙 라브탄신, 아니프롤루맙, 안루킨주맙, 아폴리주맙, 아르시투모맙, 아스크린바쿠맙, 아젤리주맙, 아테졸리주맙, 아티누맙, 아틀리주맙, 아토롤리무맙, 아베루맙, 바피뉴주맙, 바실릭시맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베젤로맙, 벨리무맙, 벤랄리주맙, 베르틸리무맙, 베실레소맙, 베바시주맙, 베즐로톡수맙, 비시로맙, 비마그루맙, 비메키주맙, 비바투주맙 메르탄신, 블레셀루맙, 블리나투모맙, 블론투벳맙, 블로소주맙, 보코시주맙, 브라지쿠맙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리아키누맙, 브로달루맙, 브로루시주맙, 브론틱투주맙, 부로수맙, 카비랄리주맙, 카나키누맙, 칸투주맙 메르탄신, 칸투주맙 라브탄신, 카플라시주맙, 카프로맙 펜데티드, 카르루맙, 카로툭시맙, 카투막소맙, cBR96-독소루비신 면역접합체, 세델리주맙, 세르구투주맙 아무나류킨, 세르톨리주맙 페골, 세툭시맙, 시타투주맙 보가톡스, 식수투무맙, 클라자키주맙, 클레놀릭시맙, 클리바투주맙 테트라세탄, 코드리투주맙, 콜툭시맙 라브탄신, 코나투무맙, 콘시주맙, CR6261, 크레네주맙, 크로테두맙, 다세투주맙, 다클리주맙, 달로투주맙, 다피롤리주맙 페골, 다라투무맙, 덱트레쿠맙, 뎀시주맙, 데닌투주맙 마포도틴, 데노수맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 데를로툭시맙 비오틴, 데투모맙, 디누툭시맙, 디리다부맙, 도마그로주맙, 도를리모맙 아리톡스, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두필루맙, 두발루맙, 두시지투맙, 에크로멕시맙, 에쿨리주맙, 에도바코맙, 에드레콜로맙, 에팔리주맙, 에푼구맙, 엘데루맙, 엘젬투맙, 엘로투주맙, 엘실리모맙, 에막투주맙, 에미베투주맙, 에미시주맙, 에나바투주맙, 엔포투맙 베도틴, 엔리모맙 페골, 에노블리투주맙, 에노키주맙, 에노티쿠맙, 엔시툭시맙, 에피투모맙 시툭세탄, 에프라투주맙, 에레누맙, 에를리주맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 에트롤리주맙, 에비나쿠맙, 에볼로쿠맙, 엑스비비루맙, 파놀레소맙, 파랄리모맙, 파르레투주맙, 파시누맙, FBTA05, 펠비주맙, 페자키누맙, 피바투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 피리부맙, 플란보투맙, 플레티쿠맙, 폰톨리주맙, 포랄루맙, 포라비루맙, 프레솔리무맙, 풀라누맙, 푸툭시맙, 갈카네주맙, 갈릭시맙, 가니투맙, 간테네루맙, 가빌리모맙, 겜투주맙 오조가미신, 게보키주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 골리무맙, 고밀릭시맙, 구셀쿠맙, 이발리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 이크루쿠맙, 이다루시주맙, 이고보맙, IMA-638, IMAB362, 이마루맙, 임시로맙, 임가투주맙, 인클라쿠맙, 인다툭시맙 라브탄신, 인두사투맙 베도틴, 이네빌리주맙, 인플릭시맙, 이놀리모맙, 이노투주맙 오조가미신, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 이사툭시맙, 이톨리주맙, 익세키주맙, 켈릭시맙, 라베투주맙, 람브롤리주맙, 람팔리주맙, 라나델루맙, 란도그로주맙, 라프리투시맙 엠탄신, LBR-101/PF0442g7429, 레브리키주맙, 레말레소맙, 렌달리주맙, 렌질루맙, 레르델리무맙, 렉사투무맙, 리비비루맙, 리파스투주맙 베도틴, 리겔리주맙, 릴로토맙 사테트라세탄, 린투주맙, 리릴루맙, 로델시주맙, 로키베트맙, 로보투주맙 메르탄신, 루카투무맙, 루리주맙 페골, 루밀릭시맙, 룸레투주맙, LY2951742, 마파투무맙, 마제툭시맙, 마슬리모맙, 마투주맙, 마브릴리무맙, 메폴리주맙, 메텔리무맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 밀베툭시맙 소라브탄신, 미투모맙, 모가물리주맙, 모날리주맙, 모롤리무맙, 모타비주맙, 목세투모맙 파수도톡스, 무로모납-CD3, 나콜로맙 타페나톡스, 나밀루맙, 납투모맙 에스타페나톡스, 나라툭시맙 엠탄신, 나르나투맙, 나탈리주맙, 나비식시주맙, 나비부맙, 네바쿠맙, 네시투무맙, 네몰리주맙, 네렐리모맙, 네스바쿠맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 노페투모맙 메르펜탄, 오빌톡삭시맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오크렐리주맙, 오둘리모맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 올로키주맙, 오말리주맙, 오나르투주맙, 온툭시주맙, 오피시누맙, 오포르투주맙 모나톡스, 오레고보맙, 오르티쿠맙, 오텔릭시주맙, 오틀레투주맙, 옥셀루맙, 오제인주맙, 오조랄리주맙, 파기박시맙, 팔리비주맙, 팜레블루맙, 파니투무맙, 판코맙, 파노바쿠맙, 파르사투주맙, 파스콜리주맙, 파소툭시주맙, 파테클리주맙, 파트리투맙, 펨브롤리주맙, 펨투모맙, 페라키주맙, 페르투주맙, 펙셀리주맙, 피딜리주맙, 피나투주맙 베도틴, 핀투모맙, 플라쿨루맙, 플로자리주맙, 포갈리주맙, 폴라투주맙 베도틴, 포네주맙, 프레자리주맙, 프릴릭시맙, 프릭토작시맙, 프리투무맙, PRO 140, 퀼리주맙, 라코투모맙, 라드레투맙, 라피비루맙, 랄판시주맙, 라무시루맙, 라니비주맙, 락시바쿠맙, 레파네주맙, 레가비루맙, 레슬리주맙, 릴로투무맙, 리누쿠맙, 리산키주맙, 리툭시맙, 리바바주맙 페골, 로바투무맙, 롤레두맙, 로모소주맙, 론탈리주맙, 로발피투주맙 테시린, 로벨리주맙, 루플리주맙, 사시투주맙 고비테칸, 사말리주맙, 사페리주맙, 사릴루맙, 사투모맙 펜데타이드, 세쿠키누맙, 세리반투맙, 세토작시맙, 세비루맙, SGN-CD19A, SGN-CD33A, 시브로투주맙, 시팔리무맙, 실툭시맙, 심투주맙, 시플리주맙, 시루쿠맙, 소피투주맙 베도틴, 솔라네주맙, 솔리토맙, 소네프시주맙, 손투주맙, 스타물루맙, 술레소맙, 수비주맙, 타발루맙, 타카투주맙 테트라세탄, 타도시주맙, 탈리주맙, 탐투벳맙, 타네주맙, 타플리투모맙 팝톡스, 타렉스투맙, 테피바주맙, 텔리모맙 아리톡스, 테나투모맙, 테넬릭시맙, 테플리주맙, 테프로투무맙, 테시돌루맙, 테툴로맙, 테제펠루맙, TGN1412, 티실리무맙, 티가투주맙, 틸드라키주맙, 티몰루맙, 티소투맙 베도틴, TNX-650, 토실리주맙, 토랄리주맙, 토사톡수맙, 토시투모맙, 토베투맙, 트랄로키누맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, TRBS07, 트레갈리주맙, 트레멜리무맙, 트레보그루맙, 투코투주맙 셀모류킨, 투비루맙, 유블리툭시맙, 울로쿠플루맙, 유렐루맙, 우르톡사주맙, 우스테키누맙, 유토밀루맙, 바다스툭시맙 탈리린, 반돌투주맙 베도틴, 반틱투맙, 바누시주맙, 바팔릭시맙, 발리루맙, 바텔리주맙, 베돌리주맙, 벨투주맙, 베팔리모맙, 베센쿠맙, 바실리주맙, 보바릴리주맙, 볼로식시맙, 보르세투주맙 마포도틴, 보투무맙, 젠투주맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 자툭시맙, 지랄리무맙 및 졸리모맙 아리톡스 및 이들의 조합.
바이러스성 질환용으로 개발된 백신의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: A형 간염 백신, B형 간염 백신, E형 간염 백신, HPV 백신, 인플루엔자 백신, 일본 뇌염 백신, MMR 백신, MMRV 백신, 소아마비 백신, 광견병 백신, 소아 장염 백신, 수두 백신, 대상 포진 백신, 두창 백신, 황열 백신, 아데노바이러스 백신, 콕사키 B 바이러스 백신, 사이토메갈로바이러스 백신, 인간용 뎅기 백신, 인간용 동부 말 뇌염 바이러스 백신, 에볼라 백신, 엔테로바이러스 71 백신, 엡스타인 바 백신, C형 간염 백신, HIV 백신, 인간용 HTLV-1 T 림프친화성 백혈병 백신, 마버그 바이러스 질병 백신, 노로바이러스 백신, 인간용 호흡기 세포융합 바이러스 백신, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS: Severe acute respiratory syndrome) 백신, 인간용 웨스트 나일 바이러스 백신; 박테리아성 질환의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 탄저 백신, DPT 백신, Q 열 백신, Hib 백신, 결핵(BCG) 백신, 수막구균 백신, 장티푸스 백신, 폐렴구균 접합 백신, 폐렴구균 다당류 백신, 콜레라 백신, 우식 백신, 엘리히증 백신, 한센병 백신, 라임병 백신, 황색 포도상구균 백신, 화농성 연쇄상구균 백신, 매독 백신, 야토병 백신 및 흑사병 백신; 기생충 질환의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 말라리아 백신, 주혈 흡충증 백신, 샤가스병 백신, 구충 백신, 인간용 회선사상충증 강변실명증 백신, 트리파노소마증 백신 및 내장리슈만편모충증 백신; 비감염성 질환의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 알츠하이머병 아밀로 이드 단백질 백신, 유방암 백신, 난소암 백신, 전립선암 백신 및 탈리모겐 라허파렙벡(T-VEC); 또한 백신은 하기 상표명도 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: ACAM2000, ActHIB, 아다셀(Adacel), 아플루리아(Afluria), 아플루리아 쿼드리밸런트(AFLURIA QUADRIVALENT), 아그리플루(Agriflu), BCG 백신, 벡세로(BEXSERO), 바이오트랙스(Biothrax), 부스트릭스(Boostrix), 서바릭스(Cervarix), 콤박스(Comvax), 댑타셀, 데카백(DECAVAC), 엔제릭스-B(Engerix-B), 플루아드(FLUAD), 플루아릭스(Fluarix), 플루아릭스 쿼드리밸런트(Fluarix Quadrivalent), 플루블록(Flublok), 플루셀박스(Flucelvax), 플루셀박스 쿼드리밸런트(Flucelvax Quadrivalent), 플루라발(FluLaval), 플루미스트(FluMist), 플루미스트 쿼드리밸런트(FluMist Quadrivalent), 플루비린(Fluvirin), 플루존 쿼드리밸런트(Fluzone Quadrivalent), 플루존(Fluzone), 고용량 플루존 및 진피내 투여용 플루존, 가다실(Gardasil), 가다실 9, 하브릭스(Havrix), 하이베릭스(Hiberix), 이모박스(Imovax), 인판릭스(Infanrix), IPOL, 익시아로(Ixiaro), JE-백스(JE-Vax), 킨릭스(KINRIX), 메낙트라(Menactra), 멘히브릭스(MenHibrix), 메노무네(Menomune)-A/C/Y/W-135, 멘베오(Menveo), M-M-R II, M-M-백스(M-M-Vax), 페디아릭스(Pediarix), 페드백스HIB(PedvaxHIB), 펜타셀(Pentacel), 뉴모박스(Pneumovax) 23, 폴리오박스(Poliovax), 프레브나(Prevnar), 프레브나 13, 프로쿼드(ProQuad), 쿼드라셀(Quadracel), 쿼드리밸런트(Quadrivalent), 랩아버트(RabAvert), 리콤비백스(Recombivax) HB, 로타릭스(ROTARIX), 로타텍(RotaTeq), 테니박(TENIVAC), TICE BCG, 트리페디아(Tripedia), 트루멘바(TRUMENBA), 트윈릭스(Twinrix), 타이핌(TYPHIM) Vi, 박타(VAQTA), 바리백스(Varivax), 백스코라(Vaxchora), 비보티프(Vivotif), YF-백스(YF-Vax), 조스타박스(Zostavax) 및 이들의 조합.
주사용 약물의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 알블라바르(Ablavar)(가도포스베세트 삼나트륨 주사제), 알바렐릭스 데포, 아보보툴리늄톡신 A 주사제(디스포트), ABT-263, ABT-869, ABX-EFG, 악세레트로핀(소마트로핀 주사제), 아세타도트(아세틸시스테인 주사제), 아세타졸아미드 주사제(아세타졸아미드 주사제), 아세틸시스테인 주사제(아세타도트), 악템라(토실리주맙 주사제), 악트렐(주사용 코티코렐린 오빈 트리플루테이트), 악투뮨(Actu mmune), 악티바제, 주사용 아시클로버(조비락스 주사제), [0137], 아다셀, 아달리무맙, 아데노스칸(아데노신 주사제), 아데노신 주사제(아데노스칸), 아드레나클릭, 아드레뷰(정맥내용 이오벤구안 1123 주사제), 아플루리아, Ak-플루오르(Fluor)(플루오레세인 주사제), 알듀라자임(라로니다제), 알글루세라제 주사제(세레다제), 알케란 주사제(멜팔란 HCl 주사제), 주사용 알로퓨리놀 나트륨(알로프림), 알로프림(주사용 알로퓨리놀 나트륨), 알프로스타딜, 알슈마(슈마트립탄 주사제), ALTU-238, 아미노산 주사제, 아미노신, 아피드라, 아프레밀라스트, 주사용 알프로스타딜 이중 챔버 시스템(카베르젝트 임펄스), AMG 009, AMG 076, AMG 102, AMG 108, AMG 114, AMG 162, AMG 220, AMG 221, AMG 222, AMG 223, AMG 317, AMG 379, AMG 386, AMG 403, AMG 477, AMG 479, AMG 517, AMG 531, AMG 557, AMG 623, AMG 655, AMG 706, AMG 714, AMG 745, AMG 785, AMG 811, AMG 827, AMG 837, AMG 853, AMG 951, 아미오다론 HCl 주사제(아미오다론 HCl 주사제), 아모바르비탈 나트륨 주사제(아미탈 나트륨), 아미탈 나트륨(아모바르비탈 나트륨 주사제), 아나킨라, 안티-A베타, 안티-베타7, 안티-베타20, 안티-CD4, 안티-CD20, 안티-CD40, 안티-IFN알파, 안티-IL13, 안티-OX40L, 안티-oxLDS, 안티-NGF, 안티-NRP1, 아릭스트라, 암파다제(히알루로니다제 주사제), 암모뉼(페닐아세트산나트륨 및 벤조산나트륨 주사제), 아나프록스, 안제메트 주사제(돌라세트론 메실레이트 주사제), 아피드라(인슐린 글루리신[rDNA 근원] 주사제), 아포맙, 아라네스프(다르베포에틴 알파), 아르가트로반(아르가트로반 주사제), 아르기닌 염산염 주사제(R-진(Gene) 10), 아리스토코트, 아리스토스판, 삼산화비소 주사제(트리세녹스), 아르티칸 HCl 및 에피네프린 주사제(셉토카인), 아르제라(오파투무맙 주사제), 아스클레라(Asclera)(폴리도칸올 주사제), 아탈루렌, 아탈루렌-DMD, 아테놀롤 주사제(테노르민 정맥내 주사제), 아트라큐리움 베실레이트 주사제(아트라큐리움 베실레이트 주사제), 아바스틴, 아작탐 주사제(아즈트레오남 주사제), 아지트로마이신(지트로막스 주사제), 아즈트레오남 주사제(아작탐 주사제), 박클로펜 주사제(리오레살 척수강내 주사제), 정균수(주사용 정균수), 박클로펜 주사제(리오레살 척수강내 주사제), 발 인 오일(Bal in Oil) 앰플(디메르카르프롤 주사제), BayHepB, BayTet, 베나드릴, 벤다무스틴 염산염 주사제(트린다), 벤즈트로핀 메실산염 주사제(코겐틴), 베타메타손 주사용 현탁액(셀레스톤 솔루스판), 벡사르, 바이실린 C-R 900/300(페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인 주사제), 블레녹산(블레오마이신 황산염 주사제), 블레오마이신 황산염 주사제(블레녹산), 보니바 주사제(이반드로네이트 나트륨 주사제), 보톡스 코스메틱(주사용 오나보툴리늄톡신A), BR3-FC, 브라벨(유로폴리트로핀 주사제), 브레틸리움(브레틸리움 토실레이트 주사제), 브레비탈 나트륨(주사용 메토헥시탈 나트륨), 브레틴, 브리오바셉트, BTT-1023, 부피바카인 HCl, 바이에타, Ca-DTPA(펜테테이트 칼슘 삼나트륨 주사제), 카바지탁셀 주사제(제브타나), 카페인 알칼로 이드(카페인 및 벤조산나트륨 주사제), 칼시젝스 주사제(칼시트롤), 칼시트롤(칼시젝스 주사제), 염화칼슘(염화칼슘 주사제 10%), 칼슘 이나트륨 베세네이트(에데테이트 칼슘 이나트륨 주사제), 캄파스(알템투주맙), 캄프토사르 주사제(이리노테칸 염산염), 카나키누맙 주사제(일라리스), 카파스타트 황산염(주사용 카프레오마이신), 주사용 카프레오마이신(카파스타트 황산염), 카르디오라이트(주사용 테크네튬 Tc99 세스타미비용 프렙 키트), 카르티셀, 카트플로, 주사용 세파졸린 및 덱스트로스(세파졸린 주사제), 세페핌 염산염, 세포탁심, 세프트리악손, 세레자임, 카르니토르 주사제, 카베르젝트, 셀레스톤 솔루스판, 셀시오르, 세레빅스(포스페니토인 나트륨 주사제), 세레다제(알글루세라제 주사제), 세레텍(테크네튬 Tc99m 엑사메타짐 주사제), 세르톨리주맙, CF-101, 클로람페니콜 나트륨 숙시네이트(클로람페니콜 나트륨 숙시네이트 주사제), 클로람페니콜 나트륨 숙시네이트 주사제(클로람페니콜 나트륨 숙시네이트), 콜레스타겔(콜레세벨람 HCL), 코리오고나도트로핀 알파 주사제(오비드렐), 심지아, 시스플라틴(시스플라틴 주사제), 클로라르(클로파라빈 주사제), 클로미핀 시트레이트, 클로니딘 주사제(듀라클론), 코겐틴(벤즈트로핀 메실레이트 주사제), 콜리스티메테이트 주사제(콜리-마이신 M), 콜리-마이신 M(콜리스티메테이트 주사제), 콤파스, 코니밥탄 HCl 주사제(바프리솔), 주사용 접합 에스트로겐(프레마린 주사제) 코팍손, 주사용 코티코렐린 오바인 트리플루테이트(악트렐), 코버트(이부틸라이드 푸마레이트 주사제), 쿠비신(답토마이신 주사제), CF-101, 사이아노키트(주사용 하이드록소코발라민), 사이타라빈 리포솜 주사제(데포사이트), 사이아노코발라민, 사이토벤(간시클로버), D.H.E. 45, 다세투주맙, 다코겐(데시타빈 주사제), 달테파린, 단트리움 정맥내용(주사용 단트롤렌 나트륨), 주사용 단트롤렌 나트륨(단트리움 정맥내용), 답토마이신 주사제(쿠비신), 다르베포이에틴 알파, DDAVP 주사제(데스모프레신 아세테이트 주사제), 데카박스, 데시타빈 주사제(다코겐), 무수 알코올(무수 알코올 주사제), 데노수맙 주사제(프롤리아), 델라시험릴, 델레스트로겐, 델테파린 나트륨, 데파콘(발프로에이트 나트륨 주사제), 데포 메드롤(메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액), 데포사이트(사이타라빈 리포솜 주사제), 데포두르(황산몰핀 XR 리포솜 주사제), 데스모프레신 아세테이트 주사제(DDAVP 주사제), 데포-에스트라디올, 데포-프로베라 104 mg/mL, 데포-프로베라 150 mg/mL, 데포-테스토스테론, 주사용 덱스라족산, 정맥내 주사 전용(토텍트), 덱스트로스/전해질, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제(0.9% 염화나트륨 중의 덱스트로스 5%), 덱스트로스, 디아제팜 주사제(디아제팜 주사제), 디곡신 주사제(라녹신 주사제), 디라우디드-HP(하이드로몰폰 염산염 주사제), 디머카프롤 주사제(발 인 오일 앰플), 디펜하이드라민 주사제(베나드릴 주사제), 디피리다몰 주사제(디피리다몰 주사제), DMOAD, 주사용 도세탁셀(탁소텔), 돌라세트론 메실레이트 주사제(안제메트 주사제), 도리박스(주사용 도리페넴), 주사용 도리페넴(도리박스), 독세르칼시페롤 주사제(헥토롤 주사제), 독실(독소루비신 HCl 리포좀 주사제), 독소루비신 HCl 리포좀 주사제(독실), 둘라클론(클로니딘 주사제), 두라몰프(몰핀 주사제), 디스포트(아보보툴리눔톡신 A 주사제), 에칼란타이드 주사제(칼비토르), EC-나프로신(나프록센), 에데테이트 칼슘 이나트륨 주사제(칼슘 이나트륨 베세네이트), 에덱스(주사용 알프로스타딜), 엔제릭스, 에드로포늄 주사제(엔론), 엘리글루스타트 타르테이트, 엘록사틴(옥살리플라틴 주사제), 에멘드 주사제(포사프레피탄트 디메글루민 주사제), 에날라프릴라트 주사제(에날라프릴라트 주사제), 엔론(에드로포늄 주사제), 에녹사파린 나트륨 주사제(로베녹스), 에오비스트(가독세테이트 이나트륨 주사제), 엔브렐(에타네르셉트), 에녹사파린, 에피셀, 에피네페린, 에피펜, 에피펜 Jr., 에프라투주맙, 에르비툭스, 에르타페넴 주사제(인반즈), 에리트로포이에텐, 필수 아미노산 주사제(네프라민), 에스트라디올 시피오네이트, 에스트라디올 발레레이트, 에타네르셉트, 엑세나타이드 주사제(바이에타), 에볼트라, 파브라자임(아달시다제 베타), 파모티딘 주사제, FDG(플루데옥시글루코스 F 18 주사제), 페라헴(페루목시톨 주사제), 페리덱스 정맥내용(페루목시드 주사용 용액), 페르티넥스, 페루목시데스 주사용 용액(페리덱스 정맥내용), 페루목시톨 주사제(페라헴), 플라길 주사제(메트로니다졸 주사제), 플루아릭스, 플루다라(플루다라빈 포스페이트), 플루데옥시글루코스 F 18 주사제(FDG), 플루오레세인 주사제(Ak-플루오르), 폴리스팀 AQ 카트리지(폴리트로핀 베타 주사제), 폴리트로핀 알파 주사제(고날-f RFF), 폴리트로핀 베타 주사제(폴리스팀 AQ 카트리지), 폴로틴(정맥내 주사용 프랄라트렉세이트 용액), 폰다파리눅스, 포르테오(테리파라티드(rDNA 근원) 주사제), 포스타마티닙, 포사프레피탄트 디메글루민 주사제(에멘드 주사제), 포스카네트 나트륨 주사제(포스카버), 포스카버(포스카네트 나트륨 주사제), 포스페니토인 나트륨 주사제(세레빅스), 포스프로포폴 이나트륨 주사제(루세드라), 프라그민, 푸제온(엔푸버타이드), GA101, 가도베네이트 디메글루민 주사제(멀티한스), 가도포스베세트 삼나트륨 주사제(아블라바르), 가도테리돌 주사 용액(프로한스), 가도베르세타미드 주사제(옵티마크), 가독세테이트 이나트륨 주사제(에오비스트), 가니렐릭스(가니렐릭스 아세테이트 주사제), 가다실, GC1008, GDFD, 주사용 겜투주맙 오조가미신(마일로타르그), 게노트로핀, 겐타마이신 주사제, GENZ-112638, 골리무맙 주사제(심포니 주사제), 고날-f RFF(폴리트로핀 알파 주사제), 그라니세트론 염산염(키트릴 주사제), 겐타마이신 황산염, 글라티라메르 아세테이트, 글루카겐, 글루카곤, HAE1, 할돌(할로페리돌 주사제) 하브릭스, 헥토롤 주사제(독세칼시페롤 주사제), 헤지호그 경로 저해제, 헤파린, 허셉틴, hG-CSF, 휴마로그, 인간 성장 호르몬, 휴마트로프, 휴맥스, 휴메곤, 휴미라, 휴물린, 이반드로네이트 나트륨 주사제(보니바 주사제), 이부프로펜 리신 주사제(네오프로펜), 이부틸리드 푸마레이트 주사제(코르베르트), 이다마이신 PFS(이다루비신 염산염 주사제), 이다루비신 염산염 주사제(이다마이신 PFS), 일라리스(카나키누맙 주사제), 주사용 이미페넴 및 실라스타틴(프리막신 정맥내용), 이미트렉스, 주사용 인코부툴리늄톡신 A(제오민), 인크렐렉스(메카세르민[rDNA 근원] 주사제), 인도신 정맥내용(인도메타신 주사제), 인도메타신 주사제(인도신 정맥내용), 인판릭스, 인노헵, 인슐린, 인슐린 아스파르트[rDNA 근원] 주사제(노보로그), 인슐린 글라긴[rDNA 근원] 주사제(란투스), 인슐린 글루리신[rDNA 근원] 주사제(아피드라), 인터페론 알파-2b, 주사용 재조합체(인트론 A), 인트론 A(인터페론 알파-2b, 주사용 재조합체), 인반즈(에르타페넴 주사제), 인베가 서스텐나(팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액), 인비라제(사퀴나버 메실레이트), 정맥내용 이오벤구안 1123 주사제(아드레뷰), 이오프로마이드 주사제(울트라비스트), 이오베르솔 주사제(옵티레이 주사제), 이플렉스(메카세르민 린파베이트[rDNA 근원] 주사제), 이프리바스크, 이리노테칸 염산염(캄토사르 주사제), 철 수크로스 주사제(베노페르), 이스토닥스(주사용 로미뎁신), 이트라코나졸 주사제(스포라녹스 주사제), 제브타나(카바지탁셀 주사제), 조넥사, 칼비토르(에칼란타이드 주사제), D5NS(5% 덱스트로스 및 염화나트륨 주사제 중의 염화칼륨) 중의 KCL, D5W 중의 KCL, NS 중의 KCL, 케날로그 10 주사제(트리암시놀론 아세토나이드 주사용 현탁액), 케피반스(팔리페르민), 케프라 주사제(레베티르아세탐), 케라틴세포, KFG, 키나아제 저해제, 키네레트(아나킨라), 킨리틱(유로키나아제 주사제), 킨릭스, 클로노핀(클로나제팜), 키트릴 주사제(그라니세트론 염산염), 라코사미드 정제 및 주사제(빔파트), 젖산 링거, 라녹신 주사제(디곡신 주사제), 주사용 란소프라졸(프레바시드 정맥내용), 란투스, 류코보린 칼슘(류코보린 칼슘 주사제), 렌트(L), 렙틴, 레베미르, 류카인 사르그라모스팀, 류프롤리드 아세테이트, 류보티록신, 레베티라세탐(케프라 주사제), 로베녹스, 레보카니틴 주사제(카르니토르 주사제), 레시스칸(레가데노손 주사제), 리오레살 척수강내용(바클로펜 주사제), 리가글루타이드[rDNA] 주사제(빅토자), 로베녹스(에녹사파린 나트륨 주사제), 루센티스(라니비주맙 주사제), 루미자임, 루프론(류프롤리드 아세테이트 주사제), 루세드라(포스프로포폴 이나트륨 주사제), 마시, 황산마그네슘(황산마그네슘 주사제), 만니톨 주사제(만니톨 정맥내용), 마르카인(부피바카인 염산염 및 에피네프린 주사제), 막시핌(주사용 세페핌 염산염), 테크네튬 주사제(테크네튬 Tc99m 메드로네이트 주사제)의 MDP 다회용량 키트, 메카세르민[rDNA 근원] 주사제(인크렐렉스), 메카세르민 린파베이트[rDNA 근원] 주사제(이플렉스), 멜팔란 HCl 주사제(알케란 주사제), 메토트렉세이트, 메낙트라, 메노푸르(메노트로핀 주사제), 주사용 메노트로핀(레프로넥스), 주사용 메토헥시탈 나트륨(브레비탈 나트륨), 메틸도페이트 염산염 주사제, 용액(메틸도페이트 HCl), 메틸렌 블루(메틸렌 블루 주사제), 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁액(데포 메드롤), 메트맙, 메토클로프라미드 주사제(레글란 주사제), 메트로딘(주사용 유로폴리트로핀), 메트로니다졸 주사제(플라길 주사제), 미아칼신, 미다졸람(미다졸람 주사제), 밈파라(시나칼렛), 미노신 주사제(미노사이클린 주사제), 미노사이클린 주사제(미노신 주사제), 미포메르센, 주사용 미톡산트론 농축물(노반트론), 몰핀 주사제(듀라몰프), 몰핀 황산염 XR 리포솜 주사제(데포듀르), 모루에이트 나트륨(모루에이트 나트륨 주사제), 모테사닙, 모조빌(플레릭사포르 주사제), 멀티한스(가도베네이트 디메글루민 주사제), 다중 전해질 및 덱스트로스 주사제, 다중 전해질 주사제, 마일로타그(주사용 겜투주맙 오조가미신), 미오자임(알글루코시다제 알파), 나프실린 주사제(나프실린 나트륨), 나프실린 나트륨(나프실린 주사제), 날트렉손 XR 주사제(비비트롤), 나프로신(나프록센), 네오프로펜(이부프로펜 리신 주사제), 난드롤 데카노에이트, 네오스티그민 메틸설페이트(네오스티그민 메틸설페이트 주사제), NEO-GAA, 네오텍트(테크네튬 Tc 99m 데프레오타이드 주사제), 네프라민(필수 아미노산 주사제), 눌라스타(페그필그라스팀), 뉴포겐(필그라스팀), 노볼린, 노볼로그, 네오레코르몬, 뉴트렉신(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트 주사제), NPH(N), 넥스테론(아미오다론 HCl 주사제), 노르디트로핀(소마트로핀 주사제), 생리 식염수(염화나트륨 주사제), 노반트론(주사용 미톡크산트론 농축액), 노볼린 70/30 이노레트(70% NPH, 인간 인슐린 이소판 현탁액 및 30% 레귤러, 인간 인슐린 주사제), 노볼로그(인슐린 아스파르트[rDNA 근원] 주사제), N플레이트(로미플로스팀), 뉴트로핀(주사용 소마트로핀(rDNA 근원)), 뉴트로핀 AQ, 뉴트로핀 데포(주사용 소마트로핀(rDNA 근원)), 옥트레오타이드 아세테이트 주사제(산도스타틴 LAR), 오클렐리주맙, 오파투무맙 주사제(아젤라), 올란자핀 서방형 주사용 현탁액(자이프렉사 렐프렙), 옴니타르그, 옴니트로프(소마트로핀[rDNA 근원] 주사제), 온단세트론 염산염 주사제(조프란 주사제), 옵티마크(가도베르세타마이드 주사제), 옵티레이 주사제(이오베르솔 주사제), 오렌시아, 아비바 중의 오스미트롤 주사제(아비바 플라스틱 용기 250 중의 만니톨 주사제), 비아플렉스 중의 오스미트롤 주사제(바이아플렉스 플라스틱 용기 250 중의 만니톨 주사제), 오스테오프로테그린, 오비드렐(코리오고나도트로핀 알파 주사제), 옥사실린(주사용 옥사실린), 옥살리플라틴 주사제(엘록사틴), 옥시토신 주사제(피토신), 팔리페리돈 팔미테이트 서방형 주사용 현탁액(인베가 서스테나), 파미드로네이트 이나트륨 주사제(파미드로네이트 이나트륨 주사제), 정맥내용 파니투무맙 주사제(벡티빅스), 파파베린 염산염 주사제(파파베린 주사제), 파파베린 주사제(파파베린 염산염 주사제), 부갑상선 호르몬, 파리칼시톨 주사제 플립톱 바이알(젬플라르 주사제), PARP 저해제, 페디아릭스, PEG인트론, 페그인터페론, 페그필그라스팀, 페니실린 G 벤자틴 및 페니실린 G 프로카인, 펜테테이트 칼슘 삼나트륨 주사제(Ca-DTPA), 펜테테이트 아연 삼나트륨 주사제(Zn-DTPA), 펩시드 주사제(파모티딘 주사제), 페르고날, 페르투주맙, 펜톨라민 메실레이트(주사용 펜톨라민 메실레이트), 피소스티그민 살리실레이트(피소스티그민 살리실레이트(주사제)), 피소스티그민 살리실레이트(주사용)(피소스티그민 살리실레이트), 피페라실린 및 타조박탐 주사제(조신), 피토신(옥시토신 주사제), 플라즈마-라이트 148(다중 전해질 주사제), 플라즈마-라이트 56 및 덱스트로스(바이아플렉스 플라스틱 용기 250 중의 다중 전해질 및 덱스트로스), 플라즈마라이트, 플레릭사포르 주사제(모조빌), 폴리도칸올 주사제(아스클레라), 염화칼륨, 정맥내 주사용 프랄라트렉세이트 용액(폴로틴), 프람린타이드 아세테이트 주사제(심린), 프레마린 주사제(주사용 접합 에스트로겐) 주사용 테크네튬 Tc99 세스타미비(카르디올라이트)용 프렙 키트, 프레바시드 정맥내용(주사용 란소프라졸), 프리막신 정맥내용(주사용 이미페넴 및 실라스타틴), 프로키말, 프로크리트, 프로게스테론, 프로한스(가도테리돌 주사 용액), 프롤리아(데노수맙 주사제), 프로메타진 HCl 주사제(프로메타진 염산염 주사제), 프로프라놀롤 염산염 주사제(프로프라놀롤 염산염 주사제), 퀴니딘 글루코네이트 주사제(퀴니딘 주사제), 퀴니딘 주사제(퀴니딘 글루코네이트 주사제), R-진 10(아르기닌 염산염 주사제), 라니비주맙 주사제(루센티스), 라니티딘 염산염 주사제(잔탁 주사제), 랍티바, 레클라스트(졸레드론산 주사제), 레콤비바릭스 HB, 레가데노손 주사제(렉시스칸), 레글란 주사제(메토클로프라미드 주사제), 레미케이드, 레나겔, 렌벨라(세벨라메르 카보네이트), 레프로넥스(주사용 메노트로핀), 레트로버 정맥내용(지도부딘 주사제), rhApo2L/TRAIL, 링거 및 5% 덱스트로스 주사제(덱스트로스 중의 링거), 링거 주사제(링거 주사제), 리툭산, 리툭시맙, 로세핀(세프트리악손), 로쿠로늄 브로마이드 주사제(제무론), 로페론-A(인터페론 알파-2a), 로마지콘(플루마제닐), 주사용 로미뎁신(이스토닥스), 사이젠(소마트로핀 주사제), 산도스타틴 LAR(옥트레오티드 아세테이트 주사제), 스컬로스틴 Ab, 센시파르(시나칼세트), 센소르카인(부피바카인 HCl 주사제), 셉토카인(아티카인 HCl 및 에피네프린 주사제), 세로스팀 LQ(소마트로핀(rDNA 근원) 주사제), 심포니 주사제(골리무맙 주사제), 아세트산나트륨(아세트산나트륨 주사제), 중탄산나트륨(중탄산나트륨 5% 주사제), 락트산나트륨(아비바 중의 락트산나트륨 주사제), 페닐아세트산 나트륨 및 벤조산나트륨 주사제(암모눌), 주사용 소마트로핀(rDNA 근원)(뉴트로핀), 스포라녹스 주사제(이트라코나졸 주사제), 스텔라라 주사제(유스테키누맙), 스템겐, 수펜타(수펜타닐 시트레이트 주사제), 수펜타닐 시트레이트 주사제(수펜타), 수마벨, 수마트립탄 주사제(알수마), 심린, 심린 펜, 전신 헤지호그 길항제, 신비스크-원(하일란 G-F 20 단일 관절내 주사제), 타르세바, 탁소테레(주사용 도세탁셀), 테크네튬 Tc 99m, 주사용 텔라반신(비바티브), 템시롤리무스 주사제(토리셀), 테노르민 정맥내 주사제(아테놀롤 주사제), 테리파라티드(rDNA 근원) 주사제(포르테오), 테스토스테론 시피오네이트, 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 프로피오네이트, 테브-트로핀(소마트로핀, rDNA 근원, 주사용) tgAAC94, 염화탈로우스, 테오필린, 티오테파(티오테파 주사제), 티모글로불린(항-티모사이트 글로불린(토끼)), 티로겐(주사용 티로트로핀 알파), 티카르실린 이나트륨 및 크라불라네이트 칼륨 갤럭시(티멘틴 주사제), 티간 주사제(주사용 트리메토벤즈아미드 염산염), 티멘틴 주사제(티카르실린 이나트륨 및 클라불라네이트 칼륨 갤럭시), TNK아제, 토브라마이신 주사제(토브라마이신 주사제), 토실리주맙 주사제(악템라), 토리셀(템시롤리무스 주사제), 토텍트(주사용 덱스라족산, 정맥내 주사 전용), 트라스투주맙-DM1, 트라바솔(아미노산(주사제)), 트레안다(벤다무스틴 염산염 주사제), 트렐스타르(주사용 현탁액용 트립토렐린 파모에이트), 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토니드 주사용 현탁액(아리스토스판 주사제 20 mg), 트리에센스(트리암시놀론 아세토니드 주사용 현탁액), 주사용 트리메토벤즈아미드 염산염(티간 주사제), 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트 주사제(뉴트렉신), 주사용 현탁액용 트립토렐린 파모에이트(트렐스타), 트윈젝트, 트리바리스(트리암시놀론 아세토니드 주사용 현탁액), 트리세녹스(삼산화비소 주사제), 트윈릭스, 팁호이드 Vi, 울트라비스트(이오프로마이드 주사제), 주사용 유로폴리트로핀(메트로딘), 유로키나아제 주사제(킨리틱), 유스테키누맙(스텔라라 주사제) 울트라렌트(U), 발륨(디아제팜), 발프로네이트 나트륨 주사제(데파콘), 발트로핀(소마트로핀 주사제), 반코마이신 염산염(반코마이신 염산염 주사제), 반코마이신 염산염 주사제(반코마이신 염산염), 바프리솔(코니밥탄 HCl 주사제) VAQTA, 바소비스트(정맥내용 가도포스베세트 삼나트륨 주사제), 벡티빅스(정맥내용 파니투무맙 주사제), 베노페르(철 수크로스 주사제), 베르네포르핀 주사제(비수다인), 비바티브(주사용 텔라반신), 빅토자(리라글루타이드[rDNA] 주사제), 빔파트(라코사미드 정제 및 주사제), 빈블라스틴 황산염(빈블라스틴 황산염 주사제), 빈카사르 PFS(빈크리스틴 황산염 주사제), 빅토자, 빈크리스틴 황산염(빈크리스틴 황산염 주사제), 비수다인(베르테포르핀 주사제), 비타민 B-12, 비비트롤(날트렉손 XR 주사제), 볼루벤(염화나트륨 주사제 중의 하이드록시에틸 전분), 젤로다, 제니칼(오를리스타트), 제오민(주사용 인코보툴리늄톡신 A), 졸레어, 잔탁 주사제(라니티딘 염산염 주사제), 젬플라 주사제(파리칼시톨 주사제 플립톱 바이알), 제무론(로쿠로늄 브로마이드 주사제), 제나팍스(다클리주맙), 제발린, 지도부딘 주사제(레트로버 정맥내용), 지트로막스 주사제(아지트로마이신), Zn-DTPA(펜테테이트 아연 삼나트륨 주사제), 조프란 주사제(온단세트론 염산염 주사제), 징고, 주사용 졸레드론산(조메타), 졸레드론산 주사제(레클라스트), 조메타(주사용 졸레드론산), 조신(피페라실린 및 타조박탐 주사제), 지프렉사 렐프레브(올란자핀 서방형 주사용 현탁액) 및 이들의 조합.
비제한적인 예가 하기에 제공된다.
실시예
중합체 합성
실시예에서 확인된 생체흡수성 중합체는 문헌["Analysis and characterization of resorbable DL-lactide trimethylene carbonate copolyesters", Journal of Material Science:Materials in Medicine 4(1993) pp. 381-88]에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 1
이 실시예는 55:45의 중량비의 공중합체 L-PLA:TMC를 기재한다. 표 1은 이 실시예에서의 조성물에 대한 특성화 데이터를 보여준다.
추출용 용매로서의 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도(IV)를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(HFIP) = 1.07 dL/g이었다.
실시예 2
이 실시예는 55:45의 중량비의 공중합체 L-PLA:TMC를 기재한다. 표 1은 이 실시예에서의 조성물에 대한 특성화 데이터를 보여준다.
추출용 용매로서의 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도(IV)를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(HFIP) = 1.36 dL/g이었다.
실시예 3
이 실시예는 50:50의 중량비의 공중합체 D,L-PLA:TMC를 기재한다. 표 1은 이 실시예에서의 조성물에 대한 특성화 데이터를 보여준다.
추출용 용매로서 클로로포름(CHCl3)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(CHCl3) = 0.933 dL/g이었으며, 중합체의 유리 전이는 7.2℃인 것으로 결정되었다.
실시예 4
이 실시예는 75:25의 중량비의 L-PLA:TMC의 공중합체를 기재한다. 표 1은 T = 150MIN 및 정제된 샘플의 형태의, 이 실시예에서의 조성물에 대한 특성화 데이터를 보여준다. 정제된 샘플을 얻기 위해, 공중합체를 2-5 중량%의 클로로포름(CHCl3)에 용해시키고 10x 이소프로필 알콜(IPA)에 침전시킨 후, 진공에서 건조시켰다.
추출용 용매로서의 헥사플루오로이소프로판올(HFIP)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도(IV)를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(HFIP) = 1.349 dL/g이었으며, 중합체에 대한 유리 전이는 32.95℃인 것으로 결정되었다.
실시예 5
이 실시예는 표 1에 실시예 1-4의 중합체 조성 특성을 표 형태로 도시한 요약이다.
Figure 112019107541226-pct00001
실시예 6
이 실시예는 다양한 용매 중에서의 TMC를 베이스로 하는 중합체의 용해도 특성화를 기재한다.
트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 트리에틸 2-아세틸시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 부틸 벤조에이트 및 트리부틸 O-아세틸시트레이트를 사용하여 실시예 1 및 2에 기재된 PLA:TMC 공중합체의 용해도를 시험하였다. 실온에서 이들 PLA:TMC 공중합체는 어떠한 용매에도 용해되지 않았다. 혼합물을 100℃로 가열시, 공중합체가 용액 중 중합체의 7.5 중량%까지 트리아세틴에 용해되었다. 트리에틸 시트레이트 및 트리에틸 2-아세틸시트레이트 중에, 공중합체가 100℃로 가열시 각각 용액 중 중합체의 5 중량% 이하까지 용해되었다. 공중합체는, 혼합물을 100℃로 가열한 경우에도, 트리부틸 시트레이트, 부틸 벤조에이트 및 트리부틸 O-아세틸시트레이트에 불용성 또는 거의 불용성인 것으로 나타났다.
실시예 3 및 4의 PLA:TMC 공중합체에 대해 트리아세틴 중에서의 용해도를 평가하였다. 두 공중합체가 실온에서 용액 중 중합체의 7.5 중량%에서 가용성인 것으로 결정되었다.
실시예 7
이 실시예는 본원에 기재된 TMC-중합체의 제제의 주사성을 입증한다.
D,L-PLA:TMC 50:50을, 실시예 3에서 전술한 바와 같이, 25 mL 유리 바이알에 11 g의 트리아세틴(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)에 용해시키고, 자기 교반 막대를 사용하여 교반 플레이트 상에 혼합물을 유지시킴으로써 약 6% 용액을 얻었다. 이 모액으로부터, 분자량 400의 다양한 양의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)이 첨가된 제제를 첨가하여 총 중량 기준으로 0 중량%, 1 중량% 및 5 중량%의 PEG의 용액을 생성하였다.
대략 0.96 ㎕의 용액이 들어가는 27 G 1/2 인치 박벽 바늘이 구비된 Schott 비실리콘화 SyriQ 주사기를 사용하여 200 mm/분의 속도로 TA XT Plus Texture Analyzer 상에서 주사에 소요되는 힘 대 변위를 측정하였다. 채워진 주사기는 주사기 마개와 충분한 용액 접촉을 허용하기 위해 시험 전에 24 시간 동안 유지시켰다.
모든 힘 대 변위 데이터는 최대 힘 근처에서 거의 동일한 값으로 평탄했다. 최대 힘 이후의 데이터를 이용하여 평균 활주력을 결정하였다. 0 중량%, 1 중량% 및 5 중량%의 PEG에 대한 평균 활주력은 각각 104 N, 103 N 및 98 N인 것으로 결정되었다. 이는 PEG의 증가가 활주력을 감소시키면서 PEG 농도가 활주력에 명백한 영향을 미침을 입증하였다.
실시예 8
이 실시예는 종래의 PLGA 중합체와 비교하여 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체에 대한 더 낮은 주사에 소요되는 힘을 입증한다.
독일 소재 Evonik Industries로부터 구입한 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)인 Resomer® RG 756 S를 25 mL 유리 바이알에 11 g의 트리아세틴(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)에 용해시키고, 혼합물을 자석 교반 막대가 있는 교반 플레이트 상에 유지시킴으로써 대략 6% 용액을 얻었다. 이 모액으로부터, 분자량 400의 다양한 양의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)이 첨가된 제제를 첨가하여 총 중량을 기준으로 0 중량% 및 5 중량%의 PEG 용액을 생성하였다.
대략 0.96 ㎕의 용액이 들어가는 27 G 1/2 인치 박벽 바늘이 구비된 Schott 비실리콘화 SyriQ 주사기를 사용하여 200 mm/분의 속도로 TA XT Plus Texture Analyzer(매사추세츠주 해밀턴 소재) 상에서 주사에 소요되는 힘 대 변위를 측정하였다. 채워진 주사기는 주사기 마개와 충분한 용액 접촉을 허용하기 위해 시험 전에 24 시간 동안 유지시켰다.
모든 힘 대 변위 데이터는 최대 힘 근처에서 거의 동일한 값으로 평탄했다. 최대 힘 이후의 데이터를 이용하여 평균 활주력을 결정하였다. 0 중량% 및 5 중량%의 PEG에 대한 평균 활주력은 각각 117 N 및 113 N인 것으로 결정되었다. 이는 PEG의 증가가 활주력을 감소시키면서 PEG 농도가 활주력에 명백한 영향을 미침을 입증하였다.
실시예 9
이 실시예는 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체가 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 액체로서 주사되고 조직층 내에서 단일 덩어리로서 고화되는 능력을 입증한다.
L-PLA:TMC 55:45를, 실시예 1에서 전술한 바와 같이, 25 mL 유리 바이알에 12 g의 트리아세틴(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)에 용해시켜, 자석 교반 막대가 있는 교반 플레이트 상에서 혼합물을 유지시킴으로써 약 7.5% 용액을 얻었고, 이를 100℃로 가열하였다. 이 모액으로부터, 분자량이 4,500인 다양한 양의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)(Spectrum Chemical MFG Corp.(뉴저지주 뉴 브런스윅 소재)이 첨가된 제제를 첨가하여 총 중량 기준으로 1 중량% 및 5 중량%의 PEG의 용액을 생성하였다. 모델 단백질 생물활성제인 소 혈청 알부민(BSA)도 1.5 중량%로 중합체를 함유하는 용액과 함께 제제화하였다. 미가공 BSA 분말을 막자사발 및 막자로 분쇄하고, 45 ㎛ 분자체를 사용하여 체질하였다. BSA 미세입자를 실온에서 중합체 용액에 첨가한 후, 혼합하였다.
각각의 제제를 대략 100 ㎕의 유리체내 주사(IVI)를 통해 사후 동물 피험체의 눈에 전달하였다. 27 게이지 바늘을 눈의 위쪽 측면 부분의 공막에 삽입하고, 중합체 제제를 1 mL 주사기로부터 주사하였다.
주사 시간 내에 눈을 수거하고, 각각의 눈을 최소 1 시간 동안 자신의 라벨이 붙은 Davidson 용액의 용기에 침지하였다. 초기 침지 후, 유리체 및 망막의 철저한 고정을 용이하게 하기 위해 각각의 눈의 측면에 메스가 있는 작은 개구부를 생성하였다. 안내 지방 및 근육 조직의 추가 트리밍을 수행하였고, 각각의 눈을 24-48 시간 동안 Davidson 용액에 재침지하였다.
유리체에 대한 명확한 시야를 제공하기 위해 양분한 후, 저배율 현미경으로 각각의 눈을 육안으로 검사하였다. 각각의 주사에 대해 불투명한 구형 중합체 덩어리가 밝혀져서, 제제가 고화되어 눈에 단일 덩어리로 남아 있음이 입증되었다.
실시예 10
이 실시예는 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체가 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 액체로서 주사되고, 조직층 내에서 단일 덩어리로서 고화되며, 생체내 생체적합성 및 내약성을 시간 경과에 따라 나타내는 능력을 입증한다.
실시예 4에 기재된 바와 같은 공중합체 L-PLA:TMC 75:25 및 실시예 3에 기재된 바와 같은 D,L-PLA:TMC 50:50을 실시예 7에 기재된 바와 같이 제조하여 5 중량%의 PEG를 포함하는 6% 중합체 용액을 제조하였다. 각 용액을 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 무균 처리하여 1 mL 주사기에 넣었다. 각 주사기는 약 200 ㎕의 제제를 함유하였다.
중합체 제제를 동물 피험체의 눈에 전달하였고, 각각의 눈은 단일 주사만을 받았다. 27 게이지 바늘을 눈의 위쪽 측면 부분의 공막에 삽입하고, 대략 100 ㎕의 중합체를 주사하였다. 중합체 제제 주사의 수명은 대략 30 일이었다. 대략 매주 안압(IOP)을 측정하였다.
수술 직후, IOP는 예상대로 모두 기준선보다 훨씬 높았다(300% 초과). 주사로, 눈에 더 많은 전체 부피가 첨가되어, 이에 따라 IOP가 증가하였다. 대략 30 분 내에 즉시 상승된 IOP가 정상치로 돌아왔다. 주사를 받은 모든 눈에 대해, 눈 안에서 중합체 제제가 보였다. 대략 매주 IOP 시험을 수행하였고, 모든 값이 정상 범위 내에 있는 것으로 결정되었다. 초기 주사로 IOP 해상도가 증가하는 것은 생체적합성과 내약성을 실증하는 수준이었다.
눈을 검사하여 안압(IOP)을 얻었다. 회수시 눈을 부드럽게 제거하고, 철저하게 검사한 후, 최소 24 시간 동안 Davidson 용액에 고정하였다. 고정 후, 조직학적 분석을 위해 눈을 처리하였다.
육안 검사는 모든 눈이 비정상적인 관찰없이 정상적인 해부학적 고려사항 내에 있음을 보여 주었다. 조직 트리밍에서, 반투명 중합체의 둥근 응집체가 유리체 내에서 확인되었다.
현미경으로, 조직학적 슬라이드의 검사에 의해, 눈의 모든 평가된 영역은 이상이 관찰되지 않고 정상 한계 내에 있었다. 조직학적 처리 동안, 유리질의 많은 부분이 보존되지 않았고, 결과적으로, 유리질 내의 중합체 제제계에 대한 직접적인 검사는 이루어질 수 없었다.
유리체액 내의 염증은 조직 처리 동안 유리체액의 손실로 인해 평가할 수 없었다. 그러나, 망막 내에서 확인된 활성 및 이동성 염증성 세포 집단은 없었다. 유리체액에 도달하기 위해 망막을 통해 이동하는 것은 염증 세포에 대한 접근 경로일 것이다.
종합하면, 이 실시예의 발견은, 유리체에 주사된 중합체에 대해 확인된 위험없이 허용가능한 안전성 프로파일을 지지한다. 전반적으로 이것은 생체적합성과 내약성을 시사한다.
실시예 11
이 실시예는 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체 제제(PEG를 함유하지 않음)를 사용한 모델 단백질 생물활성제의 제어 방출을 PLGA 제제(PEG를 함유하지 않음)와 비교한다.
이 실시예에서, 소 혈청 알부민(BSA)은 모델 단백질 생물활성제로서 Sigma Life Science(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 이 실시예에 사용된 공중합체는 실시예 1에 기재된 바와 같은 L-PLA:TMC 55:45 및 실시예 2에 기재된 바와 같은 L-PLA:TMC 55:45였다.
L-PLA:TMC 중합체 모액을 제조하기 위해, 대략 1.9 g의 실시예 1의 L-PLA:TMC 중합체를 23.2 g의 트리아세틴에 용해시켰다. 이 혼합물을 약 100℃에서 2 시간 동안 교반하면서 유지하여 균질한 용액을 얻었다. 미가공 BSA 분말을 막자사발 및 막자로 분쇄하고, 45 ㎛ 체를 사용하여 체질하였다. 체질된 BSA 미세입자 0.37 g의 덩어리를 실온에서 중합체 용액에 첨가하고 혼합하였다. 최종 제제는 7.5 중량%의 중합체 및 1.5 중량%의 BSA로 이루어졌다. 16 게이지 바늘을 갖는 1 mL 주사기로 제제를 옮기기 전에, 제제를 잠시 동안 재차 교반하여 균질성을 확보하였다. 약 50 ㎕의 제제를 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. 주사시, 제제의 단일 데포가 형성되었다. 중합체 데포의 중량은 제제 주사 전후에 유리관의 칭량 사이의 중량 차이에 의해 결정되었다.
상기 기재된 절차를 실시예 2의 L-PLA:TMC로 반복하여 7.5 중량%의 중합체 및 1.5 중량%의 BSA로 이루어진 혼합물을 얻었다. 16 게이지 바늘을 갖는 1 mL 주사기로 제제를 옮기기 전에, 제제를 잠시 동안 재차 교반하여 균질성을 확보하였다. 약 50 ㎕의 제제를 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. 주사시, 제제의 단일 데포가 형성되었다. 중합체 데포의 무게는 제제 주사 전후에 유리관의 칭량 사이의 중량 차이에 의해 결정되었다.
유사하게, 고분자량(RS756S, 독일 소재 Evonik Industries로부터 입수) 및 저분자량(RS752S, 독일 소재 Evonik Industries로부터 입수)의 시판되는 PLGA 중합체를 대조군으로 사용하였다. 최종 제제는 7.5 중량%의 중합체 및 1.5 중량%의 BSA로 이루어졌다. 이들 제제는 중합체를 가열하지 않고 제조하였다.
주기적 기간에, 3 mL의 PBS 용액을 수집하고, 유지시키고, 다시 채웠다. 유지된 샘플은 Thermo Scientific(Rockford, Il) Bradford 분석 키트(제품 번호 23209)를 이용하여 BSA 함량에 대해 분석하였다.
도 1은 실시예 1의 L-PLA:TMC(꽉찬 삼각형), 실시예 2의 L-PLA:TMC(꽉찬 원) 및 PLGA 저 MW(RS752S, 독일 소재 Evonik Industries)(꽉찬 다이아몬드) 및 PLGA 고 MW(RS756S, 독일 소재 Evonik Industries)(꽉찬 정사각형)를 함유하는 제제에 대해 방출된 BSA의 누적 질량 백분율을 시간 경과에 따라 그래프로 도시한다. 모든 곡선은 이론적인 BSA 하중을 기준으로 한다. PLGA 저 MW 방출은 대부분의 BSA가 처음 몇 주 동안 방출된 버스트계이며, PLGA 고 MW 제제는 확장된 2상 방출 곡선을 나타낸다. L-PLA:TMC 제제는 둘 다 초기 방출 수준이 낮고 이어서 방출 수준이 높은 PLGA 제제와 구별된다. 이는, L-PLA:TMC 제제가 연장 방출 곡선을 생성할 수 있고 PLGA 제제와 상이함을 입증한다.
실시예 12
이 실시예는 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체 제제(PEG 함유)를 사용한 모델 단백질 생물활성제의 제어 방출을 PLGA 제제(PEG 함유)와 비교한다.
이 실시예에서, 소 혈청 알부민(BSA)은 모델 단백질 생물활성제로서 Sigma Life Science(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 이 실시예에 사용된 공중합체는 실시예 1에 기재된 바와 같은 L-PLA:TMC 55:45 및 실시예 2에 기재된 바와 같은 L-PLA:TMC 55:45였다. 이 실시예의 모든 제제는 1 중량% 또는 5 중량%의 PEG를 함유하였다.
실시예 1의 L-PLA:TMC 공중합체를 사용하는 L-PLA:TMC 중합체 모액을 제조하기 위해, 1 g의 L-PLA:TMC 중합체를 12 g의 트리아세틴에 용해시켰다. 혼합물을 약 100℃로 가열하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 중합체 용액을 50℃로 냉각할 때, 0.14 g의 PEG(스펙트럼, Mw = 4.6K Da)를 중합체 용액에 첨가하고, 1 중량%의 PEG를 함유하는 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 5 중량%의 PEG를 갖는 중합체 용액을 얻기 위해, 0.71 g의 PEG(스펙트럼, Mw = 4.6K Da)를 중합체 용액에 첨가하고, 균질한 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. BSA 박편을 분쇄하고, 45 ㎛ 분자체를 사용하여 체질하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 중합체 용액에 0.2 g의 BSA 미세입자를 첨가하였다. 최종 혼합물은 7.5 중량%의 중합체, 1 중량% 또는 5 중량%의 PEG, 및 1.5 중량%의 BSA를 함유하였다. 혼합물을 재차 교반한 다음, 16 게이지 바늘이 구비된 1 mL 주사기에 로딩하였다. 약 50 ㎕의 혼합물을 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. PBS 용액에 중합체 데포가 형성되었다. 중합체 혼합물의 주사 전후에 유리관을 칭량함으로써, 중합체 데포의 중량을 계산하였다.
상기 기재된 절차를 실시예 2의 L-PLA:TMC로 반복하여, 7.5 중량%의 중합체, 1 중량% 또는 5 중량%의 PEG, 및 1.5 중량%의 BSA의 중합체를 함유하는 혼합물을 얻었다. 약 50 ㎕의 혼합물을 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. PBS 용액에 중합체 데포가 형성되었다. 중합체 혼합물의 주사 전후에 유리관을 칭량함으로써, 중합체 데포의 중량을 계산하였다.
유사하게, 고분자량(RS756S, 독일 소재 Evonik Industries로부터 입수) 및 저분자량(RS752S, 독일 Evonik Industries로부터 입수)의 시판되는 PLGA 중합체를 대조군으로 사용하였다. 최종 PLGA 제제는 7.5 중량%의 중합체 및 1.5 중량%의 BSA로 이루어졌다. 이들 제제는 중합체를 가열하지 않고 제조하였다.
주기적 기간에, 3 mL의 PBS 용액을 수집하고, 유지시키고, 다시 채웠다. 유지된 샘플은 Thermo Scientific(Rockford, Il) Bradford 분석 키트(제품 번호 23209)를 사용하여 BSA 함량에 대해 분석하였다. 도 2는 1 중량%의 PEG(꽉찬 원) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 정사각형)를 갖는 L-PLA:TMC(실시예 1); 1 중량%의 PEG(꽉찬 삼각형) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 다이아몬드)를 갖는 L-PLA:TMC(실시예 2); 및 1 중량%의 PEG(빈 사각형) 및 5 중량%의 PEG(빈 다이아몬드)를 갖는 PLGA 고 MW(RS756S, 독일 소재 Evonik Industries)의 제제에 대해 시간 경과에 따라 방출된 BSA의 누적 질량 백분율을 그래프로 도시한다. 모든 곡선은 이론적 하중을 기준으로 한다.
실시예 13
이 실시예는 L-PLA:TMC 75:25 중합체(용해하기 위해 가열이 필요하지 않음) 및 0 중량%, 1 중량%, 3 중량% 또는 5 중량%의 PEG를 함유하는 제제로부터의 모델 단백질 생물활성제로서의 BSA의 제어 방출을 입증한다.
L-PLA:TMC(75:25) 중합체 용액을 실시예 4에 기재된 바와 같은 1 g의 L-PLA:TMC(75:25) 중합체를 12 g의 트리아세틴에 용해시켜 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하여 균질한 용액을 얻었다. L-PLA:TMC 중합체 용액을 37℃에서 유지하면서, PEG를 일정하게 교반하면서 첨가하여, 1 중량%, 3 중량% 또는 5 중량%의 PEG를 갖는 제제를 얻었다. BSA 박편을 분쇄하고, 45 ㎛ 분자체를 사용하여 체질하여 BSA의 미세입자를 얻었다. 이어서, 대략 0.2 g의 BSA 미세입자를 상기 중합체 및 PEG 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 절차는 4개의 개별 제제를 얻기 위해 수행되었음을 주지하라. 최종 혼합물은 7.5 중량%의 중합체, 1.5%의 BSA, 및 0 중량%(PEG 첨가 없음), 1 중량%, 3 중량% 또는 5 중량%의 PEG를 함유하였다.
혼합물을 재차 교반한 다음, 16 게이지 바늘이 구비된 1 mL 주사기에 로딩하였다. 대략 50 ㎕의 혼합물을 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. PBS 용액에 중합체 데포가 형성되었다. 중합체 혼합물의 주사 전후에 유리관을 칭량함으로써, 중합체 데포의 중량을 계산하였다.
도 3은 0 중량%의 PEG(꽉찬 원), 1 중량%의 PEG(꽉찬 정사각형), 3 중량%의 PEG(꽉찬 삼각형) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 다이아몬드)로부터 시간 경과에 따라 방출된 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 그래프로 도시한다. 계에 첨가된 PEG의 질량 분율이 클수록, BSA가 중합체 데포로부터 더 빨리 방출됨을 주지하라.
실시예 14
이 실시예는 본원에 기재된 PLA 및 TMC의 공중합체로 제조된 나노입자를 입증한다.
0.40 g의 L-PLA:TMC 75:25 중합체(실시예 4에 기재된 바와 같음)를 20 mL 염화메틸렌에 실온에서 용해시켜 나노입자를 제조하였다. 이어서, 대략 40 mL의 5%의 폴리비닐 알콜(Aldrich, Mowiol 4-88) 수용액을 유기 중합체 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1/8”테이퍼드 프로브가 장착된 Branson SXF150 소니파이어를 사용하여 2 분 동안 초음파 처리하였다. 에멀젼을 생성하기 위한 초음파 처리를 위해 30 초 온 및 10 초 오프의 펄스 모드를 70%의 진폭으로 사용하였다. 추가로, 100 mL의 탈이온수를 500 rpm에서 자기 교반하에 에멀젼에 첨가하였다. 에멀젼을 약 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 감압(Welch, Dryfast2032 펌프 사용)하에 회전 증발(IKA, RV10 Basic, 100 rpm)로 처리하여 염화메틸렌을 추출하였다. 이로써 8 시간 동안 4000 rpm으로 원심분리하여 경화된 입자를 수집하였다(Beckman GS-6KR 원심분리기). 입자를 탈이온수에 재분산시켜 잔류 화학물질을 헹구고, 재차 원심분리하였다. 상청액을 버려서 잔류 폴리비닐 알콜을 제거하였다. 세정된 입자를 20 mL의 탈이온수에 분산시키고, 동결건조시켰다. 20,000배로 촬영한 동결건조된 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지가 도 4에 도시되어 있다. 나노입자는 구형이고 단일형이었다.
실시예 15
이 실시예는 주사용의 가교된 PEG계에 함유된 PLA 및 TMC의 공중합체의 나노입자를 입증한다.
실시예 14에 기재된 약 0.02 g의 L-PLA:TMC 75:25 중합체 나노입자를 1 mL의 1X PBS에 분산시키고, Branson SXF150을 사용하여 진폭의 70%에서 30 초 동안 초음파 처리하였다. 추가로 0.2 g의 4암 PEG 아민(Creative PEGWorks, Mw = 10K)을, 0.25 N 수산화나트륨 용액(Aldrich)으로 PH = 9.0으로 조정된 0.9 mL의 1X PBS에 용해시켰다. 또한, 0.04 g의 4암 PEG 숙신이미딜 글루타레이트(Creative PEGWorks, Mw = 2K)를 0.1 N 염산 용액(Aldrich)에 의해 PH = 4.0으로 조정된 1 mL의 1X PBS에 용해시켰다. 이어서, 대략 100 ㎕의 L-PLA:TMC 75:25 나노입자 분산액을 PEG-아민 용액에 첨가하고, 자기 교반 막대를 사용하여 잘 혼합하였다. PEG-아민 입자 용액 및 PEG-SG 용액을 0.2 ㎛ 필터(Pall Lifesciences, Acrodisc CR 25 mm 주사기 필터)로 개별적으로 여과하였다.
이어서, 2 mL x 2 mL 1:1 비 이중 배럴 주사기(Plas-Pak Industries Inc.)를 별도의 측에서 여과된 용액으로 채웠다. 수정된 팁 및 바늘 구성을 이중 배럴 주사기에 부착하였다. 수정된 팁 및 바늘 구성은 2 mm x 8 mm 엘리먼트 마이크로 믹서 바늘 팁(Plas-Pak Industries Inc.)으로 이루어졌으며, 이는 팁의 테이퍼드 부분이 절단되고 루어 잠금 팁(Qosina, 부품 번호 64017)이 나머지 팁 세그먼트에 초강력 접착제로 접착되고, 27 G 바늘이 루어 부분에 장착되어 있었다. 용액을 주사기로부터 천천히 밀어내고, 포획된 나노입자로 순간적으로 하이드로겔을 형성하였다. 금속 주걱으로 가교 겔을 찔러서 겔 강성을 입증했다.
삼원공중합체 합성
실시예에서 확인된 생체흡수성 중합체는 문헌["Analysis and characterization of resorbable DL-lactide trimethylene carbonate copolyesters", Journal of Material Science:Materials in Medicine 4(1993) pp. 381-88]에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 16
이 실시예는 67.5:22.5:10의 중량비의 삼원공중합체 D/L-PLA:TMC:PGA를 기재한다. PLA 대 TMC 비율은 3이었다.
용매로서 클로로포름(CHCl3)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도(IV)를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(CHCl3) = 1.086 dL/g이었고, 중합체의 유리 전이는 -3℃로 측정되었다. 시험관내 분해 연구는, 삼원공중합체가 본질적으로 6-8 개월 기간에 걸쳐 분해됨을 나타냈다.
실시예 17
이 실시예는 63.75:21.25:15의 중량비의 삼원공중합체 D/L-PLA:TMC:PGA를 기재한다. PLA 대 TMC 비율은 3이었다.
용매로서 클로로포름(CHCl3)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도(IV)를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(CHCl3) = 1.155 dL/g이었고, 중합체의 유리 전이는 -1℃인 것으로 결정되었다. 시험관내 분해 연구는, 삼원공중합체가 본질적으로 6-8 개월 기간에 걸쳐 분해됨을 나타냈다.
실시예 18
이 실시예는 45:45:10의 중량비의 삼원공중합체 D/L-PLA:TMC:PGA를 기재한다. PLA 대 TMC 비율은 1이었다.
용매로서 클로로포름(CHCl3)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(CHCl3) = 1.093 dL/g이었으며, 중합체의 유리 전이는 11.3℃인 것으로 결정되었다. 시험관내 분해 연구는, 삼원공중합체가 본질적으로 6-8 개월 기간에 걸쳐 분해됨을 나타냈다.
실시예 19
이 실시예는 42.5:42.5:15의 중량비의 D/L-PLA:TMC:PHR PGA의 삼원공중합체를 기재한다. PLA 대 TMC 비율은 1이었다.
용매로서 클로로포름(CHCl3)을 사용하는 Cannon MiniPV-HX 자동 점도계를 이용하여 고유 점도(IV)를 측정하였다. 이 실시예에 대해, IV(CHCl3) = 0.9576 dL/g이었고, 중합체의 유리 전이는 13.1℃인 것으로 결정되었다. 시험관내 분해 연구는, 삼원공중합체가 본질적으로 6-8 개월 기간에 걸쳐 분해됨을 나타냈다.
표 2는 실시예 16, 17, 18 및 19에서 사용된 삼원공중합체의 특성을 상세히 기재한다.
Figure 112019107541226-pct00002
실시예 20
이 실시예는 트리아세틴 유기 용매 중에서의 TMC를 베이스로 하는 삼원공중합체의 용해도 특성을 기재한다.
트리아세틴을 사용하여 실시예 16, 17, 18 및 19에 기재된 PLA:TMC:PGA 삼원공중합체의 용해도를 시험하였다. 실온에서, 이들 PLA:TMC:PGA 삼원공중합체는, 며칠 동안 실온에서 중합체를 용매 중에서 교반한 후, 트리아세틴에 용해되었다. 삼원공중합체는 용액 중 중합체의 20 중량%까지 트리아세틴에 용해될 수 있었다. 20 중량%에서, 용액은 27 G 바늘을 통해 주사하기에는 너무 점성이 되었다.
실시예 21
이 실시예는 본원에 기재된 TMC-삼원공중합체 트리아세틴 용액의 주사성을 입증한다. 실시예 16 및 19에서 전술한 바와 같은 1 g의 D,L-PLA:TMC:PGA 삼원공중합체를 각각 25 mL 유리 바이알에 12 g의 트리아세틴(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)에 용해시키고, 각각의 혼합물을 자기 교반 막대를 갖는 교반 플레이트 상에 유지시킴으로써 대략 7.5 중량%의 중합체 용액을 얻었다. 혼합물을 실온에서 며칠 동안 교반한 후, 투명하고 균질한 중합체 용액을 얻었다.
대략 0.96 ㎕의 용액이 들어가는 27 G 1/2 인치 박벽 바늘이 구비된 Schott 비실리콘화 SyriQ 주사기를 사용하여 200 mm/분의 속도로 TA XT Plus Texture Analyzer 상에서 주사에 소요되는 힘 대 변위를 측정하였다. 채워진 주사기는 주사기 마개와 충분한 용액 접촉을 허용하기 위해 시험 전에 30 분 동안 유지시켰다.
모든 힘 대 변위 데이터는 최대 힘 근처에서 거의 동일한 값으로 평탄했다. 최대 힘 이후의 데이터를 이용하여 평균 활주력을 결정하였다. 실시예 16 및 19에서 삼원공중합체에 대한 평균 활주력은 각각 98 N 및 120 N인 것으로 결정되었다.
실시예 22
이 실시예는 실시예 16, 17, 18 및 19에서 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 삼원공중합체가 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 액체로서 주사되고 조직층 내에서 단일 덩어리로서 고화되는 능력을 입증한다. 이를 실시예 21에 따라 제조하여 용액을 얻었다.
회수한 각각의 제제를, 유리체에 대한 명확한 시야를 제공하기 위해 이등분한 후, 저배율 현미경으로 검사하였다. 각각의 주사에 대해 불투명한 구형 중합체 덩어리가 밝혀져서, 제제가 고화되어 눈에 단일 덩어리로 남아 있음이 입증되었다.
실시예 23
이 실시예는 분무 건조 공정을 이용하여 미세입자 단백질 모델 단백질 생물활성제를 제조하는 것을 기재한다.
이 실시예에서, 소 혈청 알부민(BSA)은 모델 단백질 생물활성제로서 Sigma Life Science(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다.
분무 건조 공정을 이용하여 BSA 미세입자를 제조하기 위해, BSA 분말(Sigma 98-99% A-7906 로트 번호: 39F0001)을 8 중량%의 농도로 탈이온수에 용해시켰다. Buchi Model B-290 미니 분무 건조기를 사용하여 용액을 분무 건조시켰다. 100% 흡인기 용량으로 흡입구 온도는 100℃로 설정하였고, 회전계는 473 L/hr의 가스 흐름에 상응하는 40 mm 높이로 설정하였다. 분무 공기로서 질소를 사용하였다. 연동 펌프는 30%로 설정하였다. 이로 인해 출구 온도는 70℃였다. 분무 건조된 BSA 미세입자(MS-2)를 깨끗한 건조 유리 바이알에 수집하고, 추가 사용까지 4℃ 냉장고에 보관하였다. 입자는 SEM에 의해 조사하였으며, 결과는 이들이 1-10 ㎛의 크기 범위에 있음을 보여 주었다.
실시예 24
이 실시예는, 0 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2.3 중량% 또는 3 중량%의 PEG를 함유하고 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 삼원공중합체 제제를 사용하여, 모델 단백질 생물활성제의 제어 방출을 비교한다.
이 실시예에서, 소 혈청 알부민(BSA)은 모델 단백질 생물활성제로서 Sigma Life Science(미주리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 이 실시예에 사용된 삼원공중합체는 실시예 17에 기재된 바와 같은 D/L-PLA:TMC:PGA 63.75:21.25:15였다.
BSA 미세입자는 1 중량%의 BSA 수용액을 사용하여 실시예 23에 따라 제조하였다. BSA 미세입자를 SEM에 의해 조사하였으며, 결과는 이들이 1-10 ㎛의 크기 범위에 있음을 보여 주었다.
D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 삼원공중합체 용액은, 실시예 17에 기재된 바와 같은 1 g의 D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 중합체를, 도 17에 도시된 바와 같이, 적절한 양의 PEG(Sigma, P-3515, 로트 17H0551, Mw = 1000)와 함께 12 g의 트리아세틴에 용해시켜, 0 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2.3 중량%, 3 중량% 및 5 중량%의 PEG(Sigma, Mw = 1000)를 갖는 제제를 얻음으로써 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 이어서, 대략 0.2 g의 BSA 미세입자를 상기 중합체 및 PEG 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 절차는 5개의 개별 제제를 얻기 위해 수행되었음을 주지하라. 최종 혼합물은 7.5 중량%의 중합체, 1.5%의 BSA, 및 0 중량%(PEG 첨가 없음), 1.5 중량%, 2 중량%, 2.3 중량% 또는 3 중량%의 PEG를 함유하였다.
혼합물을 재차 교반한 다음, 16 게이지 바늘이 구비된 1 mL 주사기에 로딩하였다. 대략 100 ㎕의 혼합물을 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. PBS 용액에 중합체 데포가 형성되었다. 중합체 혼합물의 주사 전후에 유리관을 칭량함으로써, 중합체 데포의 중량을 계산하였다.
도 6은 0 중량%의 PEG(꽉찬 삼각형), 1.5 중량%의 PEG(X표), 2 중량%의 PEG(별모양) 및 2.3 중량%의 PEG(꽉찬 다이아몬드), 3 중량%의 PEG(꽉찬 원) 및 5 중량%의 PEG(꽉찬 정사각형)를 함유하는 D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 제제로부터 시간 경과에 따라 방출되는 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 그래프로 도시한다. 3 중량% 초과의 PEG가 계에 첨가될 때, BSA는 제1 주에 신속하게 방출되었음을 주지하라. PEG의 총량이 1.5 내지 2.3 중량%일 때, 이는 제1 주 내에 제어 방출을 초래하였다.
실시예 25
이 실시예는, 0.23 중량%, 0.38 중량%, 0.54 중량%, 1 중량% 또는 1.5 중량%의 폴록사머 F68을 함유하고 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 삼원공중합체 제제를 사용하여, 모델 단백질 생물활성제의 제어 방출을 비교한다.
이 실시예에 있어서, 이 실시예에서 사용된 삼원공중합체는 실시예 17에 기재된 바와 같은 D/L-PLA:TMC:PGA 63.75:21.25:15였다. 모델 단백질 생물활성제 BSA 미세입자는 실시예 24에 기재된 것과 동일하였다.
D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 삼원공중합체 용액을, 실시예 21에 기재된 바와 같은 1 g의 D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 중합체를 적절한 양의 폴록사머 F68(BASF, Lutrol Micro 68 MP, 로트 번호 W045740, Mw = 8400)과 함께 12 g의 트리아세틴에 용해시켜 0.23 중량%, 0.38 중량%, 0.54 중량%, 1 중량% 또는 1.5 중량%의 폴록사머를 얻음으로써 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 이어서, 대략 0.2 g의 BSA 미세입자를 상기 중합체 및 PEG 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 절차는 5개의 개별 제제를 얻기 위해 수행하였음을 주지하라. 최종 혼합물은 7.5 중량%의 중합체, 1.5%의 BSA, 및 0.23 중량%, 0.38 중량%, 0.54 중량%, 1 중량% 또는 1.5 중량%의 폴록사머 F68을 함유하였다.
혼합물을 재차 교반한 다음, 16 게이지 바늘이 구비된 1 mL 주사기에 로딩하였다. 대략 100 ㎕의 혼합물을 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. PBS 용액에 중합체 데포가 형성되었다. 중합체 혼합물의 주사 전후에 유리관을 칭량함으로써, 중합체 데포의 중량을 계산하였다.
도 7은 0.23 중량%의 폴록사머(꽉찬 정사각형), 0.38 중량% 폴록사머(꽉찬 삼각형), 0.54 중량% 폴록사머(꽉찬 원) 및 1 중량% 폴록사머(꽉찬 다이아몬드), 1.5 중량% 폴록사머(꽉찬 사각형)를 함유하는 D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 제제로부터 시간 경과에 따라 방출되는 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 그래프로 도시한다. 1 중량% 초과의 폴록사머가 계에 첨가될 때, 처음 며칠 동안 BSA가 버스트 방출되었고 BSA의 80% 내지 90%가 일주일 이내에 사라졌음을 주지하라. 폴록사머의 양이 0.2 내지 0.5 중량%일 때, 이는 BSA의 대규모 버스트 방출없이 제1 주 내에 서방을 초래하였다.
실시예 26
이 실시예는 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체 및 삼원공중합체 블렌드 제제를 사용하여 모델 단백질 생물활성제의 제어 방출을 비교한다.
이 실시예에서, 이 실시예에서 사용된 삼원공중합체는 실시예 17에 기재된 바와 같은 D/L-PLA:TMC:PGA 63.75:21.25:15였다.이 실시예에서 이용된 공중합체는 실시예 4에 기재된 바와 같은 L-PLA-TMC 75:25였다. 모델 단백질 생물활성제 BSA 미세입자는 실시예 24에 기재된 것과 동일하였다.
D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 삼원공중합체 및 L-PLA:TMC 75:25 공중합체 블렌드 용액은, 실시예 17에 기재된 바와 같은 총량 1 g의 D/L-PLA:TMC를 12 g의 트리아세틴에 용해시켜, 0 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 75%, 또는 100 중량%의 L-PLA:TMC 75:25 중합체 용액의 제제를 얻음으로써 제조하였다. 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하여 균질한 용액을 얻었다. 이어서, 대략 0.2 g의 BSA 미세입자를 실온에서 상기 중합체 용액에 첨가하였다. 이 절차는 5개의 개별 제제를 얻기 위해 수행되었음을 주지하라. 최종 혼합물은 7.5 중량%의 중합체 블렌드, 1.5%의 BSA, 및 0 중량%, 25 중량%, 50 중량%, 75 중량% 또는 100 중량%의 L-PLA:TMC 75:25를 함유하였다.
혼합물을 재차 교반한 다음, 16 게이지 바늘이 구비된 1 mL 주사기에 로딩하였다. 대략 100 ㎕의 혼합물을 0.01% w/v 폴리소르베이트 20 및 0.02% w/v 나트륨 아지드와 함께 3 mL의 1X PBS를 담은 13 mL 유리 시험관에 주사하였다. PBS 용액에 중합체 데포가 형성되었다. 중합체 혼합물의 주사 전후에 유리관을 칭량함으로써, 중합체 데포의 중량을 계산하였다.
도 8은 D/L-PLA:TMC:PGA(63.75:21.25:15) 삼원공중합체(꽉찬 다이아몬드), L-PLA:TMC 75:25 공중합체(사각형), 및 25 중량%의 L-PLA:TMC 75:25(꽉찬 삼각형), 50 중량%의 L-PLA:TMC 75:25(꽉찬 사각형), 75 중량%의 L-PLA:TMC 75:25(꽉찬 원)를 함유하는 중합체 블렌드 제제로부터의 소 혈청 알부민(BSA)의 누적 질량 백분율을 그래프로 도시한다. 실시예 4에 기재된 바와 같은 50 중량% 초과의 공중합체 L-PLA:TMC 75:25를 블렌드에 사용한 경우, 처음 2 주 동안 지속된 BSA 방출이 관찰되었음을 주지하라.
실시예 27
BSA 캡슐화된 LT75 미소구체
이 실시예는 본원에 기재된 PLA 및 TMC의 공중합체로 제조된 BSA 캡슐화된 미소구체를 입증한다.
BSA 캡슐화된 미소구체를, 0.50 g의 L-PLA:TMC 75:25 중합체(실시예 4에 기재된 바와 같음)를 15 mL 염화메틸렌에 실온에서 용해시켜 제조하였다. 1 g의 BSA를 10 mL의 1X PBS 용액에 용해시켜 100 mg/mL 농도의 BSA 용액을 제조하였다. 이어서, 1.5 mL의 100 mg/mL BSA 용액을 유기 중합체 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1/8”테이퍼드 프로브가 장착된 Branson SXF150 소니파이어를 사용하여 2 분 동안 초음파 처리하였다. 30 초 온 및 10 초 오프의 펄스 모드를 유중수 에멀젼을 제조하기 위한 초음파 처리를 위해 50%의 진폭으로 사용하였다. 이어서, 대략 150 mL의 5%의 폴리비닐 알콜(Aldrich, Mowiol 4-88) 수용액을 에멀젼에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 IKA T18 디지털 균질화기를 사용하여 5000 rpm에서 2 분 동안 균질화하였다. 추가로 1L의 탈이온수를 500 rpm에서 자기 교반하에 에멀젼에 첨가하였다. 에멀젼을 약 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 감압(Welch, Dryfast2032 펌프 사용)하에 회전 증발(IKA, RV10 Basic, 100 rpm)로 처리하여 염화메틸렌을 제거하였다. 에멀젼을 원심분리하고, 상청액을 폐기하여 임의의 잔류 폴리비닐 알콜을 제거하였다. 입자를 탈이온수에 재분산시키고, 재차 원심분리하였다. 세정된 입자를 20 mL의 탈이온수에 분산시키고, 동결건조시켰다. 20,000배로 촬영한 동결건조된 입자의 주사 전자 현미경(SEM) 이미지가 도 5에 도시되어 있다.
염화메틸렌 및 THF(1:1 부피비)를 1 회, 이어서 THF를 2 회, 이어서 석유 에테르를 사용하여 동결건조된 미소구체로부터 BSA를 추출하여 BSA 캡슐화 효율 및 로딩량을 검사하였다. 추출된 BSA를 공기 건조시킨 다음, PBS에 용해시켰다. BSA 양은 Bradford Assay에 의해 시험하였다. 입자의 캡슐화 효율은 22%였고, BSA의 로딩은 6.4 중량%였다.
실시예 28
이 실시예는 본원에 기재된 PEG와 함께 BSA 캡슐화된 TMC-공중합체 미세입자의 제제의 주사성을 입증한다. 0.04 g의, 분자량 2KDa의 폴리(에틸렌 옥사이드), 4암, 숙신이미딜 글루타레이트 말단 (PEG-SG)(Creative PEGWorks), 및 0.2 g의, 분자량 10KDa의 폴리(에틸렌 옥사이드), 4암, 아민 말단 (PEG-AM)(Creative PEGWorks)을 각각 2개의 깨끗한 유리 바이알에 칭량하였다. 실시예 27에 기재된 바와 같이 제조된 0.01 g의 BSA 캡슐화된 D,L-PLA:TMC 75:25 미세입자를 제3의 깨끗한 바이알에 칭량하였다. 모든 바이알을 고무 격막이 있은 스레드 캡으로 덮었다. 이어서, 바이알을 질소로 30 초 동안 탈기시키고 밀봉하였다. PEG 및 나노입자 샘플을 9-11 kGy의 조사량으로 감마 방사선에 의해 멸균시켰다. 0.1 N 히드로클로라이드 산 용액(Aldrich)(PBS 4.5)에 의해 pH = 4.5로 조정된 1 mL의 1X PBS를 PEG-SG 바이알에 주사하여 4 중량%의 PEG-SG 용액을 제조하였다. 1 mL의 1X PBS를 0.25 N 수산화나트륨 용액(Aldrich)으로 PH = 9.0으로 조정하였다. (PBS 9.0)을 PLA-TMC 나노입자 바이알에 주사하여 나노입자를 분산시켰다. PEG-AM을 용해시키기 위해 0.5 mL의 PBS 9.0을 PEG-AM 바이알에 주사하였다. 투명한 PEG-AM 용액을 얻은 후, 0.5 mL의 잘 분산된 PLA-TMC/PBS 9.0 분산액을 PEG-AM/PBS 9.0 용액으로 옮겨서, 10 mg/mL의 PLA-TMC 미세입자를 갖는 20%의 PEG-AM 용액을 제조하였다. 이어서 2개의 1 mL 주사기를 PEG-SG 용액 및 PEG-AM/나노입자 분산액으로 각각 채웠다. 각 주사기는 약 200 ㎕의 PEG 제제를 함유하였다. 이들 주사기를 이중 주사기 홀더(Baxter)에 조립하였다. 이중 주사기 팁을 2개의 주사기에 부착하고, 27 G 바늘을 주사기 팁에 끼웠다. 용액을 주사기로부터 천천히 밀어내고, 포획된 나노입자로 순간적으로 하이드로겔을 형성하였다. 금속 주걱으로 가교 겔을 찔러서 겔 강성을 입증했다.
실시예 29
실시예 28에 기재된 바와 같이 제조된 PEG-Am 및 PEG-SG 용액을 2개의 3 mL 주사기에 개별적으로 로딩하고, Baxter 이중 주사기 홀더 상에 놓았다. 대략 0.96 ㎕의 용액이 들어가는 27 G 1/2 인치 박벽 바늘이 구비된 Baxter 이중 주사기 키트를 사용하여 200 mm/분의 속도로 TA XT Plus Texture Analyzer 상에서 주사에 소요되는 힘 대 변위를 측정하였다.
모든 힘 대 변위 데이터는 최대 힘 근처에서 거의 동일한 값으로 평탄했다. 최대 힘 이후의 데이터를 이용하여 평균 활주력을 결정하였다. 실시예 28에서 가교성 PEG 겔에 대한 평균 활주력은 79 N인 것으로 결정되었다.
실시예 30
이 실시예는 PLA 및 TMC의 공중합체의 BSA 캡슐화된 미소구체 및 주사용의 가교된 PEG계에 함유된 미소구체로부터의 BSA 용출을 입증한다.
실시예 27에 기재된 BSA 캡슐화된 L-PLA:TMC 75:25 중합체 미소구체 약 10 mg을 2 mL 원심분리관(Spin-X®; 원심분리관 필터, Corning®)에서 1.5 mL의 1X PBS에 분산시켰다. 혼합물을 와동을 이용하여 1 분 동안 진탕시킨 후, 입자를 PBS 용액에 잘 분산시켰다. 이어서 샘플을 37℃ 수조에서 항온 처리하였다.
실시예 27에 기재된 대략 5 mg의 BSA 캡슐화된 L-PLA:TMC 75:25 중합체 미소구체를 0.25 N 수산화나트륨 용액(Aldrich)으로 PH = 9.0으로 조정된 0.5 mL의 1X PBS에 분산시켰다. 추가로 0.2 g의 4암 PEG 아민(Creative PEGWorks, Mw = 10K)을 또한 pH = 9.0으로 조정된 0.5 mL의 1X PBS에 용해시켰다. BSA 캡슐화된 L-PLA:TMC 75:25 미소구체 분산액을 PEG-아민 용액에 첨가하고, 자기 교반 막대를 사용하여 잘 혼합하였다. 0.04 g의 4암 PEG 숙신이미딜 글루타레이트(Creative PEGWorks, Mw = 2K)를 0.1 N 히드로클로라이드 산 용액(Aldrich)에 의해 PH = 4.0으로 조정된 1 mL의 1X PBS에 용해시켰다.
2개의 1 mL 주사기(BD)를 1:1 비 이중 주사기 홀더(Baxter)로 조립한 다음, 별도의 측에서 입자/PEG-아민 및 PEG-SG 용액으로 채웠다. 이중 주사기 팁(Baxter)을 이중 배럴 주사기에 부착하고, 27 G 바늘을 루어 부분에 끼웠다. 100 ㎕의 용액을 주사기로부터 천천히 밀어내고, 1.5 mL 1X PBS를 담은 2 mL 원심분리관(Spin-X® 원심분리관 필터, Corning®)에 포획된 미소구체로 순간적으로 하이드로겔을 형성하였다. 원심분리관을 37℃ 수조에서 항온처리하였다.
도 9는 유리 BSA 캡슐화된 미소구체 및 가교된 PEG 겔에 함유된 입자의 BSA 용출을 나타낸다.
실시예 31
이 실시예는 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 PLGA를 베이스로 하는 공중합체가 액체로서 주사되고, 조직층 내에서 단일 덩어리로서 고화되고, 어느 정도의 염증 반응을 나타내는 능력을 입증한다.
독일 소재의 Evonik Industries로부터 구매한 공중합체 PLA:GA Resomer® RG 756 S, 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드)를 25 mL 유리 바이알에서 11 g의 트리아세틴(Sigma-Aldrich, 세인트 루이스 소재)에 용해시키고, 혼합물을 자석 교반 막대가 있는 교반 플레이트 상에 유지시킴으로써 대략 6% 용액을 얻었다. PLGA 중합체의 분자량은 76,000이었다. 용액을 0.2 ㎛ 멸균 필터를 통해 무균 처리하여 1 mL 주사기에 넣었다. 각 주사기는 약 200 ㎕의 제제를 함유하였다.
중합체 제제를 동물 피험체의 눈에 전달하였고, 각각의 눈은 단일 주사만을 받았다. 27 게이지 바늘을 눈의 위쪽 측면 부분의 공막에 삽입하고, 대략 100 ㎕의 중합체를 주사하였다. 중합체 제제 주사의 수명은 대략 90 일이었다. 대략 매주 안압(IOP)을 측정하였다.
수술 직후, IOP는 예상대로 모두 기준선보다 훨씬 높았다. 주사로, 눈에 더 많은 전체 부피가 첨가되어, 이에 따라 IOP가 증가하였다. 대략 30 분 내에 즉시 상승된 IOP가 정상치로 돌아왔다. 주사를 받은 모든 눈에 대해, 눈 안에서 중합체 제제가 보였다. 대략 매주 IOP 시험을 수행하였고, 이식 전 기준선에 비한 평균 정규화된 값이 도 10에 도시되어 있다(빈 정사각형). 점선 곡선 맞춤 선은 PLAG 그룹에 대한 IOP의 일반적인 증가 뿐 아니라, 100% 이상인 데이터 포인트도 나타낸다. 또한, 검안경을 이용한 육안 검사는, 한 번의 관찰에서 염증의 징후인 망막의 발적을 드러냈다.
회수시, 눈을 검사하여 안압(IOP)을 얻었다. 눈을 부드럽게 제거하고, 검사하고, 약 24 시간 동안 Davidson 용액 중에 고정하였다. 고정 후, 조직학적 분석을 위해 눈을 처리하였다.
조직 샘플을 조직학적 슬라이드를 생성하기 위해 처리하고, 염증에 대해 현미경으로 검사하였다. 검사는 염증을 드러냈다.
종합하면, 이 실시예의 발견은, 기준선 위로의 IOP 증가, 망막의 발적 및 조직학적 조직 반응에 의해 입증된 바와 같이, PLGA 샘플에서의 증가된 염증을 지지한다.
실시예 32
이 실시예는 본원에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체가 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 액체로서 주사되고, 조직층 내에서 단일 덩어리로서 고화되며, 생체내 생체적합성 및 내약성을 시간 경과에 따라 나타내는 능력을 입증한다.
실시예 17에 기재된 63.75:21.25:15의 중량비의 삼원공중합체 D/L-PLA:TMC:PGA를 실시예 21에 기재된 바와 같은 작업 제제 중에서 제조하였다. 용액을 0.2㎛ 멸균 필터를 통해 무균 처리하여 1 mL 주사기에 넣었다. 각 주사기는 약 200 ㎕의 제제를 함유하였다.
중합체 제제를 동물 피험체의 눈에 전달하였고, 각각의 눈은 단일 주사만을 받았다. 27 게이지 바늘을 눈의 위쪽 측면 부분의 공막에 삽입하고, 대략 100 ㎕의 중합체를 주사하였다. 중합체 제제 주사의 수명은 대략 90 일이었다. 대략 매주 안압(IOP)을 측정하였다.
수술 직후에, IOP는 주사시, 예상되는 바와 같이 모두에 대해 기준선보다 훨씬 높았고, 더 많은 전체 부피가 눈에 첨가되어, 이에 따라 IOP가 증가하였다. 대략 30 분 내에 즉시 상승된 IOP가 정상치로 돌아왔다. 주사를 받은 모든 눈에 대해, 눈 안에서 중합체 제제가 보였다. 대략 매주 IOP 시험을 수행하였고, 이식 전 기준선에 비한 평균 정규화된 값이 도 10에 그래프로 도시되어 있다(꽉찬 원). 초기 주사로 IOP 해상도가 증가하고 IOP 값을 100% 이하로 유지하는 것은 생체적합성과 내약성을 실증하는 수준이었다. 또한, 검안경을 사용한 육안 검사는 임의의 관찰에서 관찰된 경우 염증의 징후일 수 있는 망막의 발적을 드러내지 않았다.
마지막으로 눈을 검사하여 안압(IOP)을 얻었다. 회수시, 눈을 제거하고, 검사하고, 최소 24 시간 동안 Davidson 용액 중에 고정하였다. 고정 후, 조직학적 분석을 위해 눈을 처리하였다.
육안 검사는 모든 눈이 비정상적인 관찰없이 정상적인 해부학적 고려사항 내에 있음을 보여 주었다. 반투명 중합체의 둥근 응집체가 유리체 내에서 확인되었다.
현미경으로, 조직학적 슬라이드를 검사함으로써, 모든 눈 영역의 평가를 수행하였다. 중합체 임플란트 주위(즉, 고체 겔 구조)에는 염증이 나타나지 않았다.
종합하면, 이 실시예의 발견은 유리체 내의 주사된 중합체에 대해 확인된 위험없이 허용되는 안전성 프로파일을 지지한다. 전반적으로 이것은 염증의 징후가 없는 생체적합성과 내약성을 나타낸다.
실시예 33
이 실시예는 본원에 기재된 가교성 PEG를 갖는 TMC를 베이스로 하는 중합체 나노입자의 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 액체로서 주사되고, 조직층 내에서 TMC 나노입자를 함유하는 가교된 하이드로겔로서 고화된 후, 생체내 생체적합성 및 내약성을 시간 경과에 따라 나타내는 능력을 입증한다.
주사용 PLA-TMC 나노입자를 함유하는 가교성 PEG 용액을 실시예 28에 기재된 바와 같이 제조하여 멸균 제제를 얻었다.
제제를 동물 피험체의 눈에 전달하였고, 각각의 눈은 단일 주사만을 받았다. 27 게이지 바늘을 눈의 위쪽 측면 부분의 공막에 삽입하고, 대략 100 ㎕의 PEG 용액을 주사하였다. 중합체 제제 주사의 수명은 대략 90 일이었다. 대략 매주 안압 (IOP)을 측정하였다.
수술 직후, IOP는 예상한 바와 같이 모두에 대해 기준선보다 훨씬 높았다. 주사로, 눈에 더 많은 전체 부피가 첨가되어, 이에 따라 IOP가 증가하였다. 약 30 분 내에 즉시 상승된 IOP가 정상치로 돌아왔다. 주사를 받은 모든 눈에 대해 눈 안에서 중합체 제제가 보였다. 대략 매주 IOP 시험을 수행하고, 이식 전 기준선에 비한 평균 정규화된 값을 도 10에 그래프로 나타냈다(X로 나타냄). 100% 이하로 IOP 값을 유지하는 것은 생체적합성과 내약성을 입증하는 수준이다. 또한, 검안경을 사용한 육안 검사는 임의의 관찰에서 관찰된 경우 염증의 징후일 수 있는 망막의 발적을 드러내지 않았다.
회수 후, 눈을 검사하여 안압 (IOP)을 얻었다. 눈을 제거, 검사하고, 최소 24 시간 동안 Davidson 용액 중에 고정하였다. 고정 후, 조직학적 분석을 위해 눈을 처리하였다.
현미경으로, 조직학적 슬라이드의 검사에 의해, 모든 눈 영역에 대한 평가를 수행하였다. 임플란트 주위에 최소한의 염증이 나타났다.
종합하면, 이 실시예의 발견은 유리체에 주사된 중합체에 대해 확인된 위험없이 허용가능한 안전성 프로파일을 지지한다. 전반적으로 이것은 최소한의 염증과 함께 생체적합성과 내약성을 나타낸다.
실시예 34
이 실시예는 실시예 4에 기재된 TMC를 베이스로 하는 공중합체 L-PLA:TMC 75:25 및 실시예 21에 기재된 삼원공중합체가 작은 게이지 바늘 주사기를 통해 액체로서 주사되고 단일 덩어리로서 조직층 내에 고화되는 능력을 입증한다. 이 실시예에서 검사된 조직층은 신장, 간 및 심장이었다. 용액은 실시예 12 및 21에 따라 제조하였다.
각각의 제제는 대략 100 ㎕의 유리체내 주사(IVI)를 통해 사후에 표적 조직층에 전달하였다. 27 게이지 바늘을 왼쪽 및 오른쪽 신장(4개의 초점)의 두개골 및 꼬리 극에 삽입하고, 간에 100 ㎕(1개의 초점), 심장의 정점에 100 ㎕(1개의 초점)를 1 mL 주사기로부터 주사하였다.
주사 후, 수 시간 내에 조직을 수거하고, 각각을 24 시간보다 긴 기간 동안 자체 라벨링된 Davidson 용액 용기에 침지하였다.
각각의 조직층을 이등분한 후, 저배율 현미경으로 육안으로 검사하였다. 각각의 주사에 대해 불투명한 구형 고체 겔 덩어리가 드러났으며, 이로써 제제가 고화되어 단일 덩어리로 남아 있음이 입증되었다.
본원의 발명을 일반적으로 그리고 특정 구체예와 관련하여 상기에서 설명하였다. 본 개시의 범위를 벗어나지 않으면서, 구체예에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 구체예는 첨부된 청구 범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 한, 본 발명의 수정 및 변형을 커버하는 것으로 의되된다.

Claims (20)

  1. 트리메틸렌 카보네이트(TMC)를 베이스로 하는 중합체를 포함하는 주사용 생체흡수성 중합체;
    약학적으로 허용되는 부형제;
    1,2,3-트리아세톡시프로판, 아세틸트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트로부터 선택되는 용매; 및
    생물활성제
    를 포함하는 서방형 제제로서,
    상기 TMC를 베이스로 하는 중합체는 a) 및 b) 중 적어도 하나를 포함하고,
    여기서 a)는 트리메틸렌 카보네이트(TMC) 및 락티드의 반복 단위를 포함하는 공중합체이고,
    b)는 폴리락티드(PLA), TMC, 폴리글리콜산(PGA) 삼원공중합체로서, 삼원공중합체가 3-19 중량%의 PGA를 포함하고, PLA:TMC 중량비가 3.25:1 내지 0.75:1인 삼원공중합체이며,
    상기 서방형 제제는 주사용 액체 형태인, 서방형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생물활성제가 30 일 초과의 상기 주사용 생체흡수성 중합체로부터의 방출 반감기를 갖는 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 비정질 세그먼트 및 결정질 세그먼트를 갖는 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 부형제가 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 및 폴리비닐 알콜로부터 선택되는 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제제는 120 N 이하의 활주력(glide force)을 갖는 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 45∼60 중량%의 PLA 및 40∼55 중량%의 TMC를 포함하는 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 공중합체가 55:45의 중량비로 L-PLA 및 TMC를 포함하거나, 55:45의 중량비로 D-PLA 및 TMC를 포함하거나, 또는 50:50의 중량비로 D,L-PLA 및 TMC를 포함하는 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 삼원공중합체는 수 평균 분자량이 25,000∼40,000 g/몰인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 상기 삼원공중합체는 고유 점도가 0.90∼1.2 dL/g인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 생물활성제가 상기 주사용 생체흡수성 중합체에 혼입되는 제제.
  11. 제1항에 있어서, 서방형 제제는 생체내 또는 동일계내 지연 방출 제제인 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제가 조직 부위에 주사될 때, 상기 제제는 조직 부위에 생물활성제의 지연 방출을 가능하게 하는 고체 겔 구조를 형성하는 제제.
  13. 트리메틸렌 카보네이트(TMC)를 베이스로 하는 중합체를 포함하는 주사용 생체흡수성 중합체 나노입자;
    가교성 폴리에틸렌 글리콜; 및
    상기 나노입자에 캡슐화된 생물활성제
    를 포함하는 서방형 제제로서,
    상기 TMC를 베이스로 하는 중합체는 a) 및 b) 중 적어도 하나를 포함하고,
    여기서 a)는 트리메틸렌 카보네이트(TMC) 및 락티드의 반복 단위를 포함하는 공중합체이고,
    b)는 폴리락티드(PLA), TMC, 폴리글리콜산(PGA) 삼원공중합체로서, 삼원공중합체가 3-19 중량%의 PGA를 포함하고, PLA:TMC 중량비가 3.25:1 내지 0.75:1인 삼원공중합체이며,
    상기 서방형 제제는 주사용 액체 형태인, 서방형 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 생물활성제가 30 일 초과의 상기 나노입자로부터의 방출 반감기를 갖는 제제.
  15. 제13항에 있어서, 상기 공중합체가 60∼90 중량%의 PLA 및 10∼40 중량%의 TMC를 포함하는 제제.
  16. 제13항에 있어서, 상기 공중합체는 PLA:TMC 중량비가 75:25인 제제.
  17. 제13항에 있어서, 상기 삼원공중합체는 수 평균 분자량이 25,000∼40,000 g/몰인 제제.
  18. 제13항에 있어서, 상기 삼원공중합체는 고유 점도가 0.90∼1.2 dL/g인 제제.
  19. 제13항에 있어서, 서방형 제제는 생체내 또는 동일계내 지연 방출 제제인 제제.
  20. 제13항에 있어서, 상기 제제가 조직 부위에 주사될 때, 상기 제제는 조직 부위에 생물활성제의 지연 방출을 가능하게 하는 고체 겔 구조를 형성하는 제제.
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