KR102344173B1 - 임상 및 유전변이 정보를 통합한 한국인 관상동맥 질환 예측 방법 및 관련 검사추천방법 - Google Patents

임상 및 유전변이 정보를 통합한 한국인 관상동맥 질환 예측 방법 및 관련 검사추천방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 한국인의 임상 정보 및 유전변이 정보를 통합하여 관상동맥 질환 발병 확률을 예측하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 SNP 마커 변이 정보와 임상 정보를 통합하여 구축한 질병예측 모델을 이용하여 한국인의 특정 시점에서 관상동맥 질환 발병 확률을 예측하고, 관련 검사를 추천하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법은 한국인 특이적 유전정보뿐만 아니라, 개인별 임상정보를 통합 분석하여 관상동맥 질환 발병확률을 예측하기 때문에 그 정확도가 기존 방법에 비해 월등히 뛰어나므로, 관상동맥 질환 조기 진단 및 예측 예방에 유용하다.

Description

임상 및 유전변이 정보를 통합한 한국인 관상동맥 질환 예측 방법 및 관련 검사추천방법{Coronary Disease Prediction methods using clinical and genetic Risk score in Korean and method for suggesting diagnosis related to Coronary Disease}
본 발명은 한국인의 임상 정보 및 유전변이 정보를 통합하여 관상동맥 질환 발병 확률을 예측하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 SNP 마커 변이 정보와 임상 정보를 통합하여 구축한 질병예측 모델을 이용하여 한국인의 특정 시점에서 관상동맥 질환 발병 확률을 예측하고, 관련 검사를 추천하는 방법에 관한 것이다.
통상의 질환 및 병태의 병인은 대체로 유전 및 환경 인자 둘 모두에 그 원인이 있다. 유전자형분석 기술에서의 최근의 진보로 이러한 질환에 대한 유전적 기여도의 이해가 상당히 향상되었다. 게놈 전반에서 공통 유전자 변이체 및 공통 질환 간 새로운 연관성을 발견하려는 것을 목표로 삼은, 수많은 전체 게놈 연관성 연구가 최근에 완료되었다. 이들 연구들은 유전자 조성을 기초로, 개체 생애 동안 질환이 발병될 개체의 위험율 및 질환의 기전을 밝혀 주었다. 생애 초기에 임상적 의사 결정 프로세스에 선천적 유전자 위험 정보를 통합시키는 것은 질환증상 또는 병태를 완화 또는 더욱 예방하는데 중요한 효과를 준다.
통상의 만성적인 비전염성 질환의 유병률은 대체로 단성 및 전염성 질환 둘 모두의 조합된 유병률을 무색하게 한다. 통상의 SNP 변이체는 통상의 질병에 대한, 모두는 아니더라도 유의한 수의 생식선 유전자 위험성의 일부를 차지하며 이러한 면에서 사용시 개체에 대해 보다 나은 개인화 및 집중적인 노출 경감, 초기 검출, 및 초기 중재 패러다임을 허용한다.
게놈 내 유전자 변이, 예컨대 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP), 돌연변이, 결실, 삽입, 반복, 미소부수체 등은 다양한 표현형, 예컨대 질환 또는 병태와 상관관계가 있다. 개체의 유전 변이를 동정하고 상관관계 지어서 상이한 표현형에 대한 개체의 소인 또는 위험성을 결정하여, 개인별 표현형 프로파일을 생성시킬 수 있다.
낮은 효과 크기 공통 SNP 변이체, 희귀한 개인 변이체, DNA 카피수 변이체, 및 후성 변형이 대체로 선천적 위험성의 대부분을 차지한다. 병태가 발병할 개체의 위험율을 정확하게 추정하는 것은 쉽지 않은 작업이다. 이러한 위험율은 유전자 위험 인자 부하량, 환경 인자, 성별 및 연령을 포함한, 수많은 인자들에 의해 결정된다. 따라서, 대부분의 병태의 경우, 가장 정확한 위험율 평가는 확률적인 위험율 추정치로만 제공할 수 있다. 인자들은 상이한 연관 변이체, 그들의 효과 크기, 개체군에서 그들의 빈도, 개체에 영향을 주는 환경 인자 예컨대, 식이,연령, 가족력, 및 인종적 배경과 그들 상호작용을 포함할 수 있다.
따라서, 유전자 변이 효과를 고려하지만 복수의 위험 인자를 동시에 평가하는 대규모 연구 결과를 필요로 하지 않는 위험율 추정치를 이용한 개인별 표현형 프로파일을 생성하기 위한 방법이 요구된다. 또한, 질환에 따라 다를 뿐만 아니라, 환경 데이터와 조합할 수 있는, 예컨대 임상적 분류자로서 예측력을 갖는, 임상적 의사 결정을 위한 부가의 도구를 제공하는, 위험율 추정치 생성에 대한 요구가 존재하는 실정이다.
한편, 관상동맥질환은 산업화된 국가에서 주요 사망 원인이다. 예를 들면, 한국에 있어서, 심근 경색증, 협심증 등을 포함한 동맥경화성 관상동맥질환 유병률 및 사망률은 급격히 증가하고 있다. 2003년 한 해 동안 한국인 전체 사망자의 10.8%가 심장질환으로 사망하여, 심장질환이 암에 이어 사망원인 2위를 기록하였다(사망원인 통계, 2017, 통계청 정책뉴스).
관상동맥질환의 발생원인으로는 고지혈증 또는 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 흡연, 당뇨, 비만, 운동부족, 스트레스 등의 고전적인 위험 요인 외에도 최근에는 유전적 요인이 질환 발생의 주요 원인으로 알려져 있다. 따라서, 질환의 조기진단 및 개인별 맞춤치료에 유전적 특성을 활용하고자 하는 연구가 활성화되고 있다.
SNP 마커를 이용한 심혈관질환의 발병 위험성을 진단하는 방법이 알려져 있다. 예를 들면, 미국특허출원공개 제2007/0072821호에는 급성 관상 동맥 질환 발병 (coronary event)에 대한 변경된 위험을 갖는 개체를 확인하는 방법 또는 스타틴 처리에 반응할 개인의 가능성을 평가하는 방법으로서, 상기 개체의 핵산 내의 SNP의 하나 이상의 대립인자의 존재 또는 부존재를 검출하는 단계를 포함하고, 상기 SNP는 서열번호 121-200 및 251-410의 뉴클레오티드 중 하나로부터 선택되는 것이고, 상기 대립인자의 존재 또는 부존재는 개체의 급성 관상 동맥 질환발병 (coronary event)에 대한 변경된 위험 또는 스타틴 처리에 반응할 가능성과 연관되어 있는 것인 방법이 개시되어 있다. 또한, 미국특허출원공개 제2007/0202506호에는 인간 개체가 심혈관질환을 가지거나, 발병할 위험이 있는지를 결정하는 방법으로서, 개체의 Na+/K+ ATPase 유전자 좌의 서열번호 4 및 5 (baySNP-1765)의 240번 위치에서 G 또는 A 뉴클레오티드를 결정하는 단계를 포함하고, 상기 유전자의 AA 돌연변이에 대한 호모접합체(homozyosity)는 개체가 심혈관질환에 대하여 위험이 있다는 것은 나타내는 방법이 개시되어 있다.
그러나, 상기한 종래 기술에 의하더라도, 여전히 심혈관질환 발명의 위험을 예측하기 위한 대체적인 SNP 마커에 대한 요구는 남아 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 한국인에 있어서 관상동맥 질환의 예후 판단을 위하여, 한국인에서 분석이 가능한 기 보고된 관상동맥 질환 유전변이와 안성/안산 코호트를 이용한 연관성 분석에서 연관성을 나타내는 단일염기다형성(SNP)을 선정하였으며, 이를 유전적 위험도 점수화하여 임상정보와 통합하여 분석할 경우, 관상동맥 질환의 발병 예측에 대하여 통계적으로 유의한 결과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 임상정보와 유전변이 정보를 통합한 관상동맥 질환 발병확률 예측방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 관상동맥 질환 환자의 관리를 위한 정보의 제공방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법을 이용한 보험설계 및 보험상품 매칭 시스템을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 a) 시료로부터 DNA를 추출하는 단계; b) rs4977574, rs1122608 및 rs1165669 SNP의 유전자형을 확인하여 점수(Genotype Score, GS)를 부여하는 단계; c) 각 SNP 별로 가중치를 부여하여 SNP 값(SNP point)을 도출하는 단계; 및 d) 상기 SNP point를 바탕으로 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 단계를 포함하되, 여기서, GS는 각 SNP의 유전형별로 관상동맥 질환 발병에 미치는 영향력을 0, 1 또는 2로 구분하여 나타낸 값을 의미하며, SNP point는 상기 GS에 가중치를 곱한 값의 전체 합을 의미하는 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, a) 환자의 임상정보를 수집하고, DNA를 추출하는 단계; b) 임상정보에 대하여 가중치를 부여하여 임상정보 값을 도출하는 단계; c) DNA로부터 rs4977574, rs1122608 및 rs1165669 SNP의 유전자형을 확인하여 점수(Genotype Score, GS)를 부여하는 단계; d) 각 SNP 별로 가중치를 부여하여 SNP 값(SNP point)을 도출하는 단계; 및 e) b)와 d) 값을 바탕으로 특정 시점 내 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 단계를 포함하되, 여기서, GS는 각 SNP의 유전형별로 관상동맥 질환 발병에 미치는 영향력을 0, 1 또는 2로 구분하여 나타낸 값을 의미하며, SNP point는 상기 GS에 가중치를 곱한 값의 전체 합을 의미하는 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, a) 상기 방법으로 특정 기간 내 관상동맥 질환 발병확률을 예측하는 단계; b) 상기 발병확률에 유전적 요인과 환경적 요인이 미치는 영향을 구분하는 단계; 및 c) 추가로 필요한 검진 내용을 제공하는 단계를 포함하는 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법을 제공한다.
본 발명은 또한, a) 상기 방법으로 특정 기간 내 관상동맥 질환 발병확률을 예측하는 단계; b) 상기 발병확률에 유전적 요인과 환경적 요인이 미치는 영향을 구분하는 단계; 및 c) 발병확률을 낮추기 위한 식이, 운동 및 생활습관 가이드를 제공하는 단계를 포함하는 관상동맥 질환 환자의 관리를 위한 정보의 제공방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
상기 방법을 이용하여 사용자의 관상동맥 질환 발병 확률을 계산하는 장치와,상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치로부터 관상동맥 질환 발병확률 정보를 수신하여 분석하고, 보험상품을 매칭해주는 서버와, 상기 서버의 정보를 화면상에 출력해주는 단말기를 포함하여 구성되되, 상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치를 통해 사용자의 관상동맥 질환 발병확률을 계산하고, 관상동맥 질환 발병확률 정보를 서버에서 수신하여 미래의 관상동맥 질환 예상 치료비용을 계산한 뒤, 계산결과를 기반으로 보험상품을 매칭시켜 추천하는 관상동맥 질환 발병확률 기반 보험설계 및 보험상품 매칭 시스템에 있어서,
상기 서버는, 사용자에게 제공될 모든 보험상품에 대한 정보를 저장하고 있는 보험상품저장부와, 관상동맥 질환 평균 치료비용을 저장하고 있는 평균 치료비용저장부와, 사용자를 고객으로 인증하는 기능을 하는 고객인증부와, 상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치의 관상동맥 질환 발병확률을 수신하는 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부와, 상기 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부를 통해 수신된 관상동맥 질환 발병 확률 정보를 기반으로 미래의 예상 치료비용을 계산하는 기능을 하는 분석부와, 상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 고객이 가입한 보험을 식별하고, 식별된 보험에 대한 고객의 보장내역을 보험상품저장부에서 수신하여 상기 분석부의 미래의 예상 치료비용과 비교하는 보험보장내역 비교부와, 상기 분석부를 통해 분석된 미래의 예상 치료비용 및 상기 보험보장내역 비교부에 기반하여 미래의 예상 치료비용이 고객이 가입한 보험에 의해 보장되는 지 판단하고, 판단된 결과에 기반하여 보험을 매칭해주는 보험매칭부와, 상기 보험매칭부에서 매칭된 보험을 사용자에게 추천해주는 보험정보추천부를 포함하는 것을 특징으로 하는 임상 및 유전변이 정보 기반 보험설계 및 보험상품 매칭 시스템을 제공한다.
본 발명에 따른 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법은 한국인 특이적 유전정보뿐만 아니라, 개인별 임상정보를 통합 분석하여 관상동맥 질환 발병확률을 예측하기 때문에 그 정확도가 기존 방법에 비해 월등히 뛰어나므로, 관상동맥 질환 조기 진단 및 예측 예방에 유용하다.
도 1는 본 발명에 따른 임상/유전 변이 정보 통합 모델 구축을 위한 구체적인 프로세스를 나타낸 개략도이다.
도 2는 본 발명에 따른 관상동맥 질환 발병확률 예측 및 검사추천 방법에 따라 예측한 관상동맥 질환 발병확률 보고하는 보고서의 예시이다.
도 3은 본 발명에 따른 관상동맥 질환 발병확률 예측 및 검사추천 방법에 따라 추가 검사를 추천하는 보고서의 예시이다.
도 4는 본 발명에 따른 관상동맥 질환 발병확률 예측 모델에 따라 예측한 환자의 발병확률 보고서의 상세 도면이다.
도 5는 본 발명에 따른 관상동맥 질환 발병확률 예측 및 환자 관리를 위한 정보제공방법에 따라 관리 가이드를 제공하는 보고서의 예시이다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법 및 이하에 기술하는 실험 방법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는, 한국인 특이적 유전 변이 정보와 임상정보를 통합하여 분석할 경우, 관상동맥 질환 발병확률을 더 높은 정확도로 예측할 수 있다는 것을 확인하고자 하였다.
즉, 본 발명의 일 실시예에서는, KoGES(Korean Genome and Epidemiology Study)로부터 연구 대상자를 선별하였고, 이는 대한민국 안성지역 및 안산지역에서 조사한 인구 기반 전향적 코호트 연구를 통해 40세 이상 69세 이하의 8,842명의 연구 참가자의 유전 데이터 및 10,030 명의 임상정보를 수득하였다.
먼저, 임상 정보를 분석하기 위하여 수득한 임상 정보의 데이터를 연속형에서 범주형으로 변환시킨 다음, 나이, 성별을 predictor로 한 base cox ph 모형과 각 임상정보 요인을 추가한 cox ph 모형을 비교한 LR test(likelihood ratio test)를 통해 p value가 0.05 미만인 임상 정보 요인을 선정하였다. 이후 선정된 임상정보 요인과 나이, 성별, 관상동맥 질환 가족력 여부를 predictor로 하여 multiple regression을 적용한 다음, backward elimination 방법으로 1차 환경분석 모델을 구축하였다(도 1).
유전 변이 정보를 분석하기 위하여 8,842명의 443,816개 SNP genotype을Affymetirx Genome-Wide Human SNP array 5.0을 이용하여 분석하였다. 먼저 SNP 중에서, 단일형 SNP(Monomorphic SNP), 소수 대립 유전자 빈도(Minor Allele Frequency)이 1% 미만인 SNP, 하디-바인베르그 평형 시험(Hardy-Weinberg equilibrium test)결과 p value가 0.001 미만인 SNP 및 결측률이 20% 초과한 SNP는 제외하였다.
다음으로 GWAS Catalog를 통해 선행연구에서 관련 질환과 연관성을 보이는 것으로 분석된 SNP를 후보로 선별하고, 동일 염색체내 SNP의 모든 pairwise correlation 상수가 0.9를 초과한 SNP를 tagging SNP로 정의하고 tagging SNP는 한 모형 내에서 중복으로 사용되지 않도록 하였다.
후보 SNP는 연령, 성별, 관상동맥질환 가족력 여부와 최종 선정된 임상 정보 요인 및 각 SNP를 설명변수로 한 cox ph 모형에 상가적 유전 모형을 적용하여 범주형 유전형 AA, BB 중 HR이 큰 Genotype의 Allele을 risk allele로 하여 연속형(0,1,2; GS)으로 변환하였다.
1차 선별된 유전 요인은 1개부터 n개의 SNP를 통합하여 하나의 SNP point로 이용하였다, 즉 (nC1+nC2 +.. +nCn)개의 SNP point를 후보 요인으로 하나의 변수로 적용하는 것이다. 선별된 환경요인에 각 SNP point를 추가한 cox ph 모형에 대해서 아래 (1)~(3)의 조건을 만족하는 모형을 구축하였다.
구축한 모든 모형들의 time-dependent AUC, survival NRI 결과를 비교하여 최종 관상동맥질환 발병 확률 예측 모델을 구축하였다.
(1) SNP point의 PH가정 만족 여부, LR test 결과 p value < 0.05 (여기서, PH가정은 cox ph model의 기본가정인 proportional hazard 가정을 확인하는 것임)
(2) SNP point 추가한 모형의 time-dependent AUC가 그렇지 않은 모형보다 큼
(3) SNP point 추가한 모형의 hosmer-lemeshow test 가 그렇지 않은 모형과 비교해 악화되지 않음
그 결과, 구축한 모델이 적은 수의 유전 요인을 사용해 높은 정확도로 관상동맥 질환 발병확률을 예측할 수 있다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, a) 시료로부터 DNA를 추출하는 단계; b) rs4977574, rs1122608 및 rs1165669 SNP의 유전자형을 확인하여 점수(Genotype Score, GS)를 부여하는 단계; c) 각 SNP 별로 가중치를 부여하여 SNP 값(SNP point)을 도출하는 단계; 및 d) 상기 SNP 값을 바탕으로 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 단계를 포함하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 방법은 e) 환자의 임상정보를 수집하는 단계; f) 수집한 임상정보 별로 가중치를 부여하여 임상정보 값을 도출하는 단계; 및 g) 상기 SNP point와 임상정보 값을 통합하여 특정 시점 내 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, a) 환자의 임상정보를 수집하고, DNA를 추출하는 단계; b) 임상정보에 대하여 가중치를 부여하여 임상정보 값을 도출하는 단계; c) DNA로부터 rs4977574, rs1122608 및 rs1165669 SNP의 유전자형을 확인하여 점수(Genotype Score, GS)를 부여하는 단계; d) 각 SNP 별로 가중치를 부여하여 SNP 값(SNP point)을 도출하는 단계; 및 e) b)와 d) 값을 바탕으로 특정 시점 내 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 단계를 포함하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 유전자형을 확인하는 단계는 기존의 공지된 다양한 방법을 통해 수득할 수 있으며, 핵산 증폭을 통한 유전자형 확인, 서열정보 분석을 통한 유전자형 확인, 프로브를 통한 유전자형 확인 방법 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 "다형성(polymorphism)"이란 하나의 유전자 좌위(locus)에 두 가지 이상의 대립 유전자(allele)가 존재하는 경우를 말하며 다형성 부위 중에서, 사람에 따라 단일 염기만이 다른 것을 단일 염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이라 한다. 바람직한 다형성 마커는 선택된 집단에서 1% 이상, 더욱 바람직하게는 5% 또는 10% 이상의 발생 빈도를 나타내는 두 가지 이상의 대립 유전자를 가진다.
본 발명에서 "대립 유전자"는 상동 염색체의 동일한 유전자 좌위에 존재하는 한 유전자의 여러 타입을 말한다. 대립 유전자는 다형성을 나타내는데 사용되기도 하며, 예컨대, SNP는 두 종류의 대립 인자(biallele)를 갖는다.
본 발명에서 용어, "rs_id" 또는 “rs_Number”또는 “rs”란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 본 발명에서는 rs831571와 같은 형태로 기재하였다.
본 발명의 표에 기재된 rs_id는 본 발명의 다형성 마커인 SNP 마커를 의미한다. 당업자라면 상기 rs_id를 이용하여 SNP의 위치 및 서열을 용이하게 확인할 수 있을 것이다. NCBI의 dbSNP (The Single Nucleotide Polymorphism Database) 번호인 rs_id에 해당하는 구체적인 서열은 시간이 지남에 따라 약간 변경될 수 있다.
본 발명의 범위가 상기 변경된 서열에도 미치는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명에서 용어 "뉴클레오시드"는 핵산 염기(핵염기)가 당 모이어티에 연결된 글리코실아민 화합물을 의미한다. "뉴클레오티드"는 뉴클레오시드 포스페이트를 의미한다. 뉴클레오티드는 표 3에 기재된 것과 같이, 그의 뉴클레오시드에 상응하는 알파벳 문자(문자 명칭)를 사용하여 표시될 수 있다. 예컨대, A는 아데노신(아데닌 핵염기를 함유하는 뉴클레오시드)을 지칭하고, C는 시티딘을 지칭하고, G는 구아노신을 지칭하고, U는 우리딘을 지칭하고, T는 티미딘(5-메틸 우리딘)을 지칭한다. W는 A 또는 T/U를 지칭하고, S는 G 또는 C를 지칭한다. N은 랜덤한 뉴클레오시드를 표시하고, dNTP는 데옥시리보뉴클레오시드 트리포스페이트를 의미한다. N은 A, C, G, 또는 T/U 중 어떤 것도 될 수 있다.
Figure 112021051172542-pat00001
본 발명에서 용어 "올리고뉴클레오티드"는 뉴클레오티드의 올리고머를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "핵산"은 뉴클레오티드의 중합체를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "서열"은 올리고뉴클레오티드 또는 핵산의 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 명세서를 통틀어, 올리고뉴클레오티드 또는 핵산이 문자의 서열에 의해 표시될 때마다, 뉴클레오티드는 좌에서 우로 5'→순서이다. 올리고뉴클레오티드 또는 핵산은 DNA, RNA, 또는 그의 유사체(예컨대, 포스포로티오에이트 유사체)일 수 있다. 올리고뉴클레오티드 또는 핵산은 개질된 염기 및/또는 골격(예컨대, 개질된 포스페이트 연결부 또는 개질된 당 모이어티)도 또한 포함할 수 있다. 핵산에 안정성 및/또는 다른 이점을 부여하는 합성 골격의 비-제한적 예시는 포스포로티오에이트 연결부, 펩티드 핵산, 잠금 핵산, 자일로스핵산, 또는 그의 유사체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 “핵산”은 뉴클레오티드 폴리머를 지칭하며, 달리 한정되지 않는다면 자연적으로 발생한 뉴클레오티드와 유사한 방식(예컨대, 혼성화)으로 작용할 수 있는 천연 뉴클레오티드의 공지된 유사체(analog)를 포함한다.
용어 핵산은, 예를 들어 유전체 DNA; 상보 DNA(cDNA)(이는 보통 전령 RNA(mRNA)의 역전사 또는 증폭으로 얻어지는 mRNA의 DNA 표현임); 합성으로 또는 증폭으로 생성된 DNA 분자; 및 mRNA를 포함한 임의의 형태의 DNA 또는RNA를 포함한다.
용어 핵산은 단일 가닥 분자뿐만 아니라 이중 또는 삼중 가닥 핵산을 포함한다. 이중 또는 삼중 가닥 핵산에서, 핵산 가닥은 동연(coextensive)일 필요는 없다(즉, 이중 가닥 핵산은 양 가닥의 전체 길이를 따라 이중 가닥일 필요는 없다).
용어 핵산은 또한 메틸화 및/또는 캡핑과 같은 것에 의한 이의 임의의 화학적 개질을 포함한다. 핵산 개질은 개별적인 핵산 염기 또는 핵산 전체에 추가적인 전하, 분극률, 수소 결합, 정전기 상호작용, 및 기능성을 포함하는 화학기의 첨가를 포함할 수 있다. 이러한 개질은 2' 위치 당 개질, 5 위치 피리미딘 개질, 8 위치 퓨린개질, 시토신 환외(exocyclic) 아민에서의 개질, 5-브로모-우라실의 치환, 주쇄 개질, 이소염기 이소시티딘 및 이소구아니딘과 같은 특이 염기 쌍 조합 등과 같은 염기 개질을 포함할 수 있다.
핵산(들)은 고상 매개 화학적 합성(solid phase-mediated chemical synthesis)과 같은 완전한 화학적 합성 과정으로부터, 핵산을 생성하는 임의의 종으로부터 분리를 통해서와 같은 생물학적 공급원으로부터, 또는 DNA 복제, PCR 증폭, 역전사와 같은 분자 생물학 도구에 의한 핵산의 취급과 관련된 과정으로부터, 또는 이들 과정의 결합으로부터 유도될 수 있다.
본 발명에서 용어 “상보”는 2개의 뉴클레오티드 사이의 정확한 쌍형성에 대한 능력을 지칭한다. 즉, 핵산의 주어진 위치에서 뉴클레오티드가 다른 핵산의 뉴클레오티드와 수소 결합을 할 수 있다면, 2개의 핵산은 그 위치에서 서로 상보적인 것으로 여겨진다. 뉴클레오티드의 일부만이 결합하여 2개의 단일 가닥 핵산 분자 사이의 상보성은 “부분적”일 수 있거나, 또는 전체 상보성이 단일 가닥 분자 사이에 존재할 때 상보성은 완전할 수 있다. 핵산 가닥 사이의 상보성의 정도는 핵산 가닥 사이의 혼성화의 효율 및 강도에 상당한 영향을 미친다.
본 발명에서 용어 "프라이머"는 핵산 합성 반응을 프라이밍하기 위한 표적 핵산 서열(예컨대, 증폭될 DNA 주형)에 혼성화되는 짧은 선형 올리고뉴클레오티드를 의미한다. 프라이머는 RNA 올리고뉴클레오티드, DNA 올리고뉴클레오티드, 또는 키메라 서열일 수 있다. 프라이머는 천연, 합성, 또는 개질된 뉴클레오티드를 함유할 수 있다. 프라이머 길이의 상한 및 하한 둘 모두는 실험적으로 결정된다. 프라이머 길이의 하한은 핵산 증폭 반응 조건에서 표적 핵산과의 혼성화 후 안정한 듀플렉스를 형성하는데 필요한 최소 길이이다. 매우 짧은 프라이머(흔히 3 개 뉴클레오티드 미만 길이)는 이러한 혼성화 조건 하에서 표적 핵산과의 열열학적으로 안정한 듀플렉스를 형성하지 않는다. 상한은 표적 핵산에서 미리 결정된 핵산 서열 이외의 영역에서 듀플렉스 형성을 가질 수 있는 가능성에 의해 보통 결정된다. 일반적으로, 적합한 프라이머 길이는 약 3 개 뉴클레오티드 길이 내지 약 50개 뉴클레오티드 길이의 범위에 있다.
본 발명에서 용어 “프로브”는 하나 이상 유형의 화학 결합을 통하여, 일반적으로 상보적 염기 쌍형성을 통하여, 보통 수소 결합 형성을 통하여 상보적인 서열의 표적 핵산에 결합하고 따라서 이중나선(duplex) 구조를 형성할 수 있는 핵산이다. 프로브는 “프로브 결합 부위”에 결합 또는 혼성화한다. 특히, 일단 프로브가 프로브의 상보적인 표적에 혼성화하면 프로브의 검출을 용이하게 하도록 프로브는 검출가능한 표지로 표지될 수 있다. 그러나 대안적으로, 프로브는 표지화되지 않을 수 있지만, 표지화된 리간드와의 특이적 결합에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 검출될 수 있다. 프로브는 크기가 상당히 다양할 수 있다. 일반적으로 프로브는 길이가 적어도 7 내지 18개 뉴클레오티드이다. 다른 프로브는 길이가 적어도 20, 30 또는 40개 뉴클레오티드이다. 또 다른 프로브는 다소 더 길며, 길이가 적어도 50, 60, 70, 80, 또는 90개 뉴클레오티드이다. 또 다른 프로브는 더욱 더 길며, 길이가 적어도 100, 150, 200개 또는 그 이상의 뉴클레오티드이다. 프로브는 또한 상기 값(예컨대, 길이가 15~20개 뉴클레오티드)의 임의의 값으로 한정된 임의의 범위 내에 있는 임의의 길이의 것일 수 있다.
본 발명에서 용어 “혼성화”는 상보적 염기서열을 가진 단일가닥 핵산들 간 수소결합에 의해 이중가닥 핵산이 형성되는 것을 의미하며, 어닐링(annealing)과 유사한 의미로 사용된다. 다만 조금 더 넓은 의미에서, 혼성화는 두 개의 단일가닥 간 염기서열이 완전히 상보적인 경우(perfect match)와 더불어 예외적으로 일부의 염기서열이 상보적이지 않은 경우(mismatch)까지 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 임상정보는 본 발명에서 구축한 관상동맥 질환 발병확률 예측 모델에 사용될 수 있는 임상 정보이면 제한없이 이용가능하나, 바람직하게는 나이(age), 성별, 가족력(family history), 공복혈당(FBS), 수축기 혈압(SBP), 허리둘레(waist cir.) 및 고밀도 콜레스테롤 대비 총 콜레스테롤 비(TCtoHDLratio)인 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 SNP point는 여러 개의 유전 요인을 하나의 점수로 통합하여 관상동맥 질환 발병 예측 마커로서 이용하는 것을 의미하는데, 각 SNP 별로 관상동맥 질환 발병에 미치는 영향력을 가중치로 부여한 Genotype score(GS)의 합을 SNP point로 정의하며, 선별된 유전 요인 중 k 개를 대상으로 할 경우의 SNP point는 Full model 과 Reduced model 로부터 계산되는 각 유전요인의 semi-partial R2 를 가중치로 하여 계산하였다.
본 발명에 있어서, 상기 SNP point는 하기 수식 2로 계산하는 것을 특징으로 할 수 있다:
수식 2: SNP point=
0.7444Xrs4977574'GS+0.1482Xrs1122608'GS+0.1073Xrs1165669'GS
본 발명에 있어서, 상기 GS는 하기 표 2와 같은 값을 가지는 것을 특징으로 할 수 있다.
rs4977574 rs1122608 rs1165669
GS: 0 AA GG CC
GS: 1 AG GT CT
GS: 2 GG TT TT
여기서 full model은 임상 정보와 k개의 유전 요인을 모두 predictor로 한 cox-ph 모형을 의미하며, Reduced model은 임상 정보와 i 번째 유전 요인을 제외한 (k-1)개 유전요인을 predictor로 한 cox-ph 모형을 의미한다.
이 때, semi-partial R2 은 하기의 수식 3으로 계산되는 것을 특징으로 한다.
수식 3:
Figure 112021051172542-pat00002
여기서, i는 i번째 SNP를 의미하고, R2은 coefficient of determination으로, 모형의 설명력의 척도로서, 데이터의 전체 변동성 중 모형으로 설명될 수 있는 부분을 계산한 값을 의미하며,
Figure 112021051172542-pat00003
은 선별된 SNP 중 i번째 SNP를 제외한 cox ph 모형의 R2값을 의미한다.
i번째 각 SNP의 가중치를 부여한 GS(WGS)는 하기 수식 4로 계산하였다:
수식 4:
Figure 112021051172542-pat00004
여기서,
Figure 112021051172542-pat00005
는 i번째 SNP의 weighted genotype score를 의미하고,
Figure 112021051172542-pat00006
는 i번째 SNP의 genotype score를 의미하며,
Figure 112021051172542-pat00007
는 i번째 SNP의 weight를 의미한다.
Figure 112021051172542-pat00008
는 하기 수식 5로 계산하였다:
수식 5:
Figure 112021051172542-pat00009
따라서, 본 발명의 관상동맥 질환 유전 요인의 위험 점수의 합(SNP point)의 계산식인 상기 수식 2는 하기 수식 6으로 계산하였다:
수식 6:
Figure 112021051172542-pat00010
본 발명에 있어서, 특정 시점 내 관상동맥 질환 발병확률은 하기 식 1로 계산하는 것을 특징으로 할 수 있다.
수식 1: 1-exp[-H0(t)]exp(βX)
이하, 상기 수식에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서는 최종 선별된 임상정보와 SNP point를 predictor로 사용하여 Cox proportional hazard model을 구축하였다.
Cox proportional hazard model의 구조는 아래와 같다.
수식 7: t 시점의 hazard function
Figure 112021051172542-pat00011
여기서, h0(t)는 baseline hazard function을 의미하고, X는 위험요인을 의미하며, β는 위험요인 별 coefficient를 의미한다.
수식 8: t 시점까지 질병이 발병하지 않을 확률
Figure 112021051172542-pat00012
따라서, Cox proportional hazard model을 이용한 관상동맥 질환 발병 확률은 하기 수식 9로 나타낼 수 있다:
수식 9: t 시점 내 관상동맥 질환 발병 확률
Figure 112021051172542-pat00013
여기서, H0(t)는 cumulative baseline hazard function을 의미한다.
β는 위험요인 별 coefficient를 의미하는데, 본 발명에서 β의 추정은 하기 수식 10의 partial likelihood function을 최대화하도록 하는 값으로 결정한다:
수식 10:
Figure 112021051172542-pat00014
Figure 112021051172542-pat00015
Figure 112021051172542-pat00016
, 0<
Figure 112021051172542-pat00017
<…<
Figure 112021051172542-pat00018
:d 개의 distinct failure time을 의미하며,
Figure 112021051172542-pat00019
Figure 112021051172542-pat00020
를 의미한다.
Tied failure time이 있는 경우 β의 추정은 하기 수식 11의 partial likelihood function을 최대화하도록 하는 값으로 결정한다:
수식 11:
Figure 112021051172542-pat00021
여기서,
Figure 112021051172542-pat00022
는 failure time 이
Figure 112021051172542-pat00023
인 subject set을 의미하고,
Figure 112021051172542-pat00024
는 failure time 이
Figure 112021051172542-pat00025
인 k 번째 subject의 위험요인을 의미한다.
따라서, cumulative baseline hazard function은 하기 수식 12로 계산할 수 있다:
수식 12:
Figure 112021051172542-pat00026
여기서,
Figure 112021051172542-pat00027
는 failure time 이
Figure 112021051172542-pat00028
인 subject 수를 의미하며,
Figure 112021051172542-pat00029
는 추정된 β 값을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 수식 1의 βX는 하기 표 1의 마커에 가중치를 곱하여 모두 합한 값으로 계산하는 것을 특징으로 할 수 있다.
마커 범위 가중치
나이 0.0571
성별: 남 0
성별: 여 -0.1409
가족력 있음 0.1162
공복혈당(FBS) 85 초과, 100 이하 0.1636
100 초과 0.4040
수축기 혈압(SBP) 100 초과, 130 이하 0.7875
130 초과 0.9144
허리둘레(waist cir.)
 남자 90 초과, 95 이하 0.0336
여자 85 초과 90 이하
남자 95 초과 0.5393
여자 90 초과
고밀도 콜레스테롤 대비 총 콜레스테롤 비(TCtoHDLratio) 3 초과, 4 이하 0.3902
4 초과 6 이하 0.4907
6 초과 1.1234
SNP point 0.2777
본 발명에 있어서, 상기 수식 1의 H0(t)는 5년 일 때 0.00016이며, 7년 일 때 0.00027인 것을 특징으로 할 수 있다.
한편, 본 발명자들은 상기 발병확률 예측 모델을 이용하여, 발병확률을 예측할 때, 유전 요인과 임상 정보가 발병확률 예측에 미치는 영향을 각각 구분할 수 있으며, 이를 이용하여 필요시 추가 검진 내용 및 관리 방법을 제공할 수 있을 것으로 예상하였다.
즉, 본 발명의 다른 실시예에서는 상기 방법으로 예측한 관상동맥 질환 발병 확률을 바탕으로 유전 요인과 임상 정보를 구분한 다음, 추가 검진 내용 및 관리 방법을 제공하는 보고서를 제작하고, 이를 제공할 경우, 이용자 편의성이 증가하는 것을 확인하였다(도 2 내지 도 5).
따라서, 본 발명은 다른 관점에서, a) 상기 방법으로 특정 기간 내 관상동맥 질환 발병확률을 예측하는 단계; b) 상기 발병확률에 유전적 요인과 환경적 요인이 미치는 영향을 구분하는 단계; 및 c) 추가로 필요한 검진 내용을 제공하는 단계를 포함하는 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법은 d) 다른 질병의 발병 여부를 확인하기 위한 추가 검진 내용을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 다른 질병은 상기 유전적 요인 및 환경적 요인으로 발병할 수 있는 질병이면 모두 가능하며, 바람직하게는 고혈압, 당뇨 및 뇌혈관 질환으로 구성된 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, a) 상기 방법으로 특정 기간 내 관상동맥 질환 발병확률을 예측하는 단계; b) 상기 발병확률에 유전적 요인과 환경적 요인이 미치는 영향을 구분하는 단계; 및 c) 발병확률을 낮추기 위한 식이, 운동 및 생활습관 가이드를 제공하는 단계를 포함하는 관상동맥 질환 환자의 관리를 위한 정보의 제공방법에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 추가 검진은 관상동맥 질환과 관련된 증상 또는 다른 질병을 확인할 수 있는 검진이면 제한 없이 이용가능하나, 바람직하게는 관상동맥 질환 합병증 관련 검사일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 동맥경화 검사, 호모시스테인, CRP, 경동맥 초음파, 심장 초음파 및 심장 CT로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 b) 단계는 snpRatio를 계산하여 구분하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 snpRatio는 유전요인에 의한 linear predictor가 전체 위험요인에 의한 linear predictor 값에서 차지하는 비율을 의미하며, 하기 수식 13으로 계산하는 것을 특징으로 할 수 있다:
수식 13:
Figure 112021051172542-pat00030
여기서,
Figure 112021051172542-pat00031
는 i번째 subject에서 계산된 SNP point를 의미하고,
Figure 112021051172542-pat00032
는 i번째 subject에서 측정된 j번째 임상정보 값을 의미하며,
Figure 112021051172542-pat00033
는
Figure 112021051172542-pat00034
인 임상정보를 의미하고,
Figure 112021051172542-pat00035
는
Figure 112021051172542-pat00036
에서 측정될 수 있는 최대값을 의미한다.
상기 식을 바탕으로 유전요인에 의한 t 시점 내에 관상동맥 질환 발병확률은 하기 수식 14로 계산되며:
수식 14:
Figure 112021051172542-pat00037
임상정보에 의한 t 시점 내에 관상동맥 질환 발병확률은 하기 수식 15로 계산되는 것을 특징으로 할 수 있다:
수식 15:
Figure 112021051172542-pat00038
여기서,
Figure 112021051172542-pat00039
는 t 시점 내에 관상동맥 질환이 발병할 확률을 의미한다.
또한 본 발명의 보고서에는 동년대 평균 대비 발병가능성을 유전요인과 임상정보에 따른 비율을 구분하여 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서,
상기 방법을 이용하여 사용자의 관상동맥 질환 발병 확률을 계산하는 장치와,
상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치로부터 관상동맥 질환 발병확률 정보를 수신하여 분석하고, 보험상품을 매칭해주는 서버와,
상기 서버의 정보를 화면상에 출력해주는 단말기를 포함하여 구성되되,
상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치를 통해 사용자의 관상동맥 질환 발병확률을 계산하고, 관상동맥 질환 발병확률 정보를 서버에서 수신하여 미래의 관상동맥 질환 예상 치료비용을 계산한 뒤, 계산결과를 기반으로 보험상품을 매칭시켜 추천하는 관상동맥 질환 발병확률 기반 보험설계 및 보험상품 매칭 시스템에 있어서,
상기 서버는,
사용자에게 제공될 모든 보험상품에 대한 정보를 저장하고 있는 보험상품저장부와,
관상동맥 질환 평균 치료비용을 저장하고 있는 평균 치료비용저장부와,
사용자를 고객으로 인증하는 기능을 하는 고객인증부와,
상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치의 관상동맥 질환 발병확률을 수신하는 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부와,
상기 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부를 통해 수신된 관상동맥 질환 발병 확률 정보를 기반으로 미래의 예상 치료비용을 계산하는 기능을 하는 분석부와,
상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 고객이 가입한 보험을 식별하고, 식별된 보험에 대한 고객의 보장내역을 보험상품저장부에서 수신하여 상기 분석부의 미래의 예상 치료비용과 비교하는 보험보장내역 비교부와,
상기 분석부를 통해 분석된 미래의 예상 치료비용 및 상기 보험보장내역 비교부에 기반하여 미래의 예상 치료비용이 고객이 가입한 보험에 의해 보장되는 지 판단하고, 판단된 결과에 기반하여 보험을 매칭해주는 보험매칭부와,
상기 보험매칭부에서 매칭된 보험을 사용자에게 추천해주는 보험정보추천부를 포함하는 것을 특징으로 하는
임상 및 유전변이 정보 기반 보험설계 및 보험상품 매칭 시스템에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 시스템은 상기 방법을 이용하여 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 관상동맥 질환 발병확률 계산 장치와,
상기 계산 장치로부터 관상동맥 질환 발병확률을 수신하여 분석하고, 보험상품을 매칭해 주는 서버와,
상기 서버의 정보를 화면상에 출력해주는 단말기를 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명에서, 상기 서버는, 데이터베이스, 고객인증부, 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부, 분석부, 조작인터페이스, 보험매칭부 및 보험정보추천부를 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명에서, 상기 데이터베이스는 사용자에게 제공될 모든 보험상품에 대한 정보를 저장하고 있는 보험상품저장부와, 관상동맥 질환 평균 치료비용을 저장하고 있는 평균 치료비용저장부를 포함하여 구성될 수 있다.
본 발명에서, 상기 고객인증부는 단말기를 사용하는 사용자를 고객으로서 인증하는 기능을 하며, 이러한 인증은 로그인을 기반으로 이루어지고, 상기 데이터베이스는 사용자정보를 저장하는 저장부를 더 포함할 수 있다.
이때, 사용자정보에는 관상동맥 질환 발병확률 계산장치와의 연동을 위한 식별번호를 포함할 수 있고, 이를 통해 사용자는 로그인시 식별번호를 함께 입력하여 관상동맥 질환 발병확률 계산장치의 발병확률 정보를 서버가 공유할 수 있다.
본 발명에서, 상기 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부는 상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치의 관상동맥 질환 발병확률을 수신하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명에서, 상기 분석부는 상기 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부를 통해 수신된 관상동맥 질환 발병 확률 정보와 평균 치료비용저장부의 평균 치료비용을 기반으로 미래의 예상 치료비용을 계산하는 기능을 수행한다.
예를 들어, 관상동맥 질환 발병 확률 정보와 평균 치료비용을 곱하거나, 추가 위엄 완충 여분을 더하여 계산할 수 있다.
본 발명에서 보험보장내역 비교부는 상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 고객이 가입한 보험을 식별하고, 식별된 보험에 대한 고객의 보장내역을 보험상품저장부에서 수신하여 상기 분석부의 미래의 예상 치료비용과 비교하는 기능을 수행한다.
본 발명에서, 보험매칭부는 상기 분석부를 통해 분석된 미래의 예상 치료비용 및 상기 보험보장내역 비교부에 기반하여 미래의 예상 치료비용이 고객이 가입한 보험에 의해 보장되는 지 판단하고, 판단된 결과에 기반하여 보험을 매칭해주는 기능을 수행한다.
예를 들어, 미래의 예상 치료비용이 고객이 가입한 보험에 의해 보장될 경우에는 현재 가입한 보험으로 충분하다는 메시지를 단말기에 출력할 수 있고, 만약 보장되지 않을 경우에는 보험상품저장부에서 미래의 예상 치료비용보다 높은 금액을 보장하는 보험을 찾아서 매치할 수 있다.
본 발명에서, 상기 보험정보추천부는 보험매칭부에서 매칭된 보험을 사용자에게 추천해주는 기능을 수행한다.
실시예
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 분석 대상자 설정
본 발명에서의 연구 대상자는 한국인 유전체 역학조사사업(KoGES)을 통해 대한민국 안성지역 및 안산지역에서 조사한 인구 기반 전향적 코호트 연구를 통해 수집된 40세 이상 69세 이하의 10,030명의 연구 참가자로부터 선정하였다.
조사한 임상 역학 데이터는 하기 표 4와 같다.
Figure 112021051172542-pat00040
코호트로부터 문진결과 관상동맥 질환 진단력이 있거나, 현재 치료력이 있는 경우를 관상동맥 질환 발생으로 정의하였다. 조사 대상자 중 기반 조사 시점에서 관상동맥 질환 기발생으로 정의된 자는 분석 대상에서 제외하였다.
실시예 2: 관상동맥 질환 발병확률 검출을 위한 통합 모델 구축
2-1. 임상 정보 분석 모델 구축
관상동맥 질환 발병에 영향을 미치는 임상 정보를 분석하기 위하여, 기본 건강검진을 통해 조사되는 항목을 후보 요인으로 하여 Cox proportional hazards model(이하 cox ph 모형) 에 적용하여 위험요인을 선정하였다. 일차적으로 연령, 성별 및 각 임상 정보 요인을 설명변수로 한 cox ph 모형에서 각 임상정보의 LR test(likelihood-ratio test) 결과 p value가 0.05 미만인 임상 정보 요인에 대해 데이터 형식을 범주화하여 유의성을 확인하여, 유의성이 유지되는 임상 정보 요인을 선정하였다. 선정된 임상 정보 요인들에 대한 다중 회귀 분석을 위해서는 연령, 성별, 관상동맥 질환 가족력 여부와 선정된 임상 정보 요인들을 설명변수로 한 cox ph 모형에 backward elimination 방법을 적용하여 최종 임상 정보 요인을 선정하였다. 이때 변수 제거의 기준은 AIC를 최소화하는 것이나, 해당 변수의 p value가 0.05 미만일 경우에는 제거하지 않았다(도 1).
각 단계에서 선정된 임상정보 요인은 아래 표 5와 같다: 공복혈당(FBS), 수축기 혈압(SBP), 허리둘레(waist cir.) 및 고밀도 콜레스테롤 대비 총 콜레스테롤 비(TCtoHDLratio).
임상정보 요인 선정
단일 분석 다중 분석
연속형 범주형 최종 선정 요인
공복혈당(FBS) 0.002 0.001 0.054
크레아티닌 0.519 미실시 제외
간수치(AST) 0.168 미실시 제외
간수치(ALT) 0.022 0.114 제외
감마 GTP 0.035 0.003 제외
총 콜레스테롤 농도 0.001 0.013 제외
고밀도 콜레스테롤농도(HDL) 0.002 0.009 제외
중성지방(TG) <0.001 <0.001 제외
혈색소 0.020 0.052 제외
수축기 혈압(SBP) <0.001 <0.001 0.011
이완기 혈압(DBP) 0.006 0.009 제외
허리둘레(waist cir.) <0.001 <0.001 0.001
체질량 지수(BMI) <0.001 0.007 제외
고밀도 콜레스테롤 대비 총 콜레스테롤 비(TCtoHDLratio) <0.001 <0.001 <0.001
고밀도 콜레스테롤 대비 중성지방 비(TGtoHDLratio) <0.001 <0.001 제외
비고밀도 콜레스테롤(NonHDL) <0.001 <0.001 제외
* 단일 분석은 연령, 성별로 보정하였으며, 다중 분석은 연령, 성별 및 가족력으로 보정하였음
2-2 유전 정보 분석 모델 구축
유전 변이 정보를 분석하기 위하여 8,842명의 443,816개 SNP genotype을Affymetirx Genome-Wide Human SNP array 5.0을 이용하여 분석하였다. 먼저 SNP 중에서, 단일형 SNP(Monomorphic SNP), 소수 대립유전자 빈도(Minor Allele Frequency)가 1% 미만인 SNP, 하디-바인베르그 평형 시험(Hardy-Weinberg equilibrium test)결과 p value가 0.001 미만인 SNP 및 결측률이 20% 초과한 SNP는 제외하였다.
다음으로 GWAS Catalog를 통해 선행연구에서 관련 질환과 연관성을 보이는 것으로 분석된 SNP를 후보로 선별하고, 동일 염색체내 SNP의 모든 pairwise correlation 상수가 0.9를 초과한 SNP를 tagging SNP로 정의하고 tagging SNP는 한 모형 내에서 중복으로 사용되지 않도록 하였다.
후보 SNP(;rs4977574, rs1122608, rs20484327, rs1333049, rs1165669)는 연령, 성별, 관상동맥 질환 가족력 여부와 최종 선정된 임상 정보 요인 및 각 SNP를 설명변수로 한 cox ph 모형에 상가적 유전 모형을 적용하여 범주형 유전형 AA, BB 중 HR이 큰 Genotype의 Allele을 risk allele로 하여 연속형(0,1,2; GS)으로 변환하였다.
1차 선별된 유전 요인 여러 개를 하나의 점수로 통합하여 관상동맥 질환 발병 예측 마커로 이용하고자 하였으며, 1차 선별된 5개 요인 1개부터 5개의 SNP의 genotype score(GS)를 통합하여 하나의 SNP point로 이용하였다, 즉 (5+
Figure 112021051172542-pat00041
+... +
Figure 112021051172542-pat00042
)개의 SNP point를 후보 요인으로 하나의 변수로 적용하는 것이다. 2-1 에서 최종 선정된 환경요인에 각 SNP point를 추가한 cox ph 모형에 대해서 아래 (1)~(3)의 조건을 만족하는 SNP point로 후보군을 좁혔다.
(1) SNP point의 PH가정 만족여부, LR test 결과 p value < 0.05
(2) SNP point 추가한 모형의 time-dependent AUC가 그렇지 않은 모형보다 큼
(3) SNP point 추가한 모형의 hosmer-lemeshow test 결과가 그렇지 않은 모형과 비교해 악화되지 않음
(1)~(3) 의 조건을 만족하는 SNP point는 31 개 중 5개가 해당되었다. 5개 모형의 결과는 표 6에 제시하였다. 5개 모형 모두에서 SNP point가 증가함에 따른 관상동맥 질환 발병 위험의 유의성이 확인되었다. 발병시점과 관계없이 7번 SNP point를 사용하는 모형에서 time-dependent AUC 값이 가장 높았으며, survival NRI 값도 마찬가지로 가장 큰 값을 가졌으나, non Event NRI가 0.1 가까이 감소하여 질환이 발병하지 않은 경우의 측면에서 적합하지 않았다. 18번 SNP point를 사용하는 모형의 AUC는 7번 모형보다 작았으나, 통계적으로 유의한 차이가 없었다. survival NRI 값도 non Event NRI가 감소하였으나 그 값이 5개 모형 중 가장 작았다. 따라서 18번 SNP point를 사용하여 관상동맥 질환 발병을 예측하는 것이 가장 효율적임을 확인할 수 있었다.
SNP point를 달리한 결과
SNP point*1 SNP point의HR (p value) 5년이내발병 7년이내발병 5년이내발병 7년이내발병
AUC (95% CI) AUC (95% CI) NRI*2 (Event, non Event NRI) NRI*2 (Event, non Event NRI)
1번
 1.2124 (0.0215) 0.6999
(0.6529-0.7469)		 0.7246
(0.6884-0.7607)		 0.1305
(0.4779,-0.3474)		 0.1093
(0.4568,-0.3475)
7번 1.3523 (0.0056) 0.7048
(0.6574-0.7521)		 0.7287
(0.6925-0.7648)		 0.2654
(0.3642,-0.0988)		 0.1628
(0.2627,-0.0999)
9번 1.2583 (0.0162) 0.7012
(0.6543-0.7481)		 0.7254
(0.6893-0.7615)		 0.1778
(0.2429,-0.0650)		 0.1226
(0.1937,-0.0711)
18번 1.3201 (0.0121) 0.7022
(0.6554-0.7491)		 0.7260
(0.6899-0.7621)		 0.1656
(0.1850,-0.0195)		 0.1381
(0.1613,-0.0232)
28번 1.2140 (0.0453) 0.6975
(0.6503-0.7446)		 0.7229
(0.6867-0.7591)		 0.1533
(0.4214,-0.2681)		 0.0799
(0.3536,-0.2737)
*1. 1번 SNP point (rs4977574), 7번 SNP point (rs4977574, rs20484327), 9번 SNP point (rs4977574, rs1165669), 18번 SNP point (rs4977574, rs1122608, rs1165669), 28번 SNP point (rs4977574, rs1122608, rs1333049, rs1165669
*2. Event NRI : 특정기간 이내 관상동맥질환 발병된 케이스 중 SNP point 추가한 모형의 발병확률이 그렇지 않은 모형보다 증가한 확률 - 감소한 확률non Event NRI : 특정기간 이내 관상동맥질환 발병되지 않은 케이스 중 SNP point 추가한 모형의 발병확률이 그렇지 않은 모형보다 감소한 확률 - 증가한 확률
NRI = Event NRI + non Event NRI
2-3. 통합 모델 구축
실시예 2-1 및 2-2에서 선별한 임상 정보 및 유전 요인을 설명변수로 한 cox ph 모형을 구축하였다.
통합 분석 모델은 표 1에 개시된 변수들을 가중치를 곱하여 합한 다음, 수식 1로 계산하는 것이다.
수식 1: 1-exp[-H0(t)]exp(βX)
그 결과, 구축한 모델이 높은 정확도로 관상동맥 질환 발병확률을 예측할 수 있다는 것을 확인하였다(도 2).
실시예 3: 구축한 모델의 성능 검증
실시예 2-3에서 구축한 모형을 통해 관상동맥 질환 발병을 예측한 결과를 임상 정보만을 사용하여 관상동맥 질환 발병을 예측한 결과와 비교 분석한 결과, 통합모형을 이용해 발병을 예측하는 경우 time-dependent AUC의 값이 발병 시점에 관계 없이 통계적으로 유의하게 증가하여(p value=0.003, 0.011) 높은 정확도로 발병 예측이 가능한 것을 확인하였다. (표 7)
관상동맥 질환 발병 예측 모형의 성능 평가
5년이내발병 7년이내발병 5년이내발병 7년이내발병
AUC (95% CI) AUC (95% CI) NRI (Event, non Event NRI) NRI (Event, non Event NRI)
ENV 모형 0.6846
(0.6366-0.7326)		 0.7151
(0.6789-0.7512)		 - -
통합모형 0.7022
(0.6554-0.7491)		 0.7260
(0.6899-0.7621)		 0.1656
(0.1850,-0.0195)		 0.1381
(0.1613,-0.0232)
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (13)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 다음의 단계를 포함하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법:
    a) 환자의 임상정보를 수집하고, DNA를 추출하는 단계;
    b) 임상정보에 대하여 가중치를 부여하여 임상정보 값을 도출하는 단계;
    c) DNA로부터 rs4977574, rs1122608 및 rs1165669 SNP의 유전자형을 확인하여 점수(Genotype Score, GS)를 부여하는 단계;
    d) 각 SNP 별로 가중치를 부여하여 SNP 값(SNP point)을 도출하는 단계; 및
    e) b)와 d) 값을 바탕으로 특정 시점 내 관상동맥 질환 발병확률을 계산하는 단계.
    여기서, GS는 각 SNP의 유전형별로 관상동맥 질환 발병에 미치는 영향력을 0, 1 또는 2로 구분하여 나타낸 값을 의미하고,
    SNP point는 상기 GS에 가중치를 곱한 값의 전체 합을 의미며,
    특정 시점 내 관상동맥 질환 발병확률은 하기 식 1로 계산하고:
    식 1: 1-exp[-H0(t)]exp(βX)
    상기 βX는 표 1의 마커에 가중치를 곱하여 모두 합한 값으로 계산함.
  4. 제3항에 있어서, 상기 임상정보는 나이(age), 성별, 가족력(family history), 공복혈당(FBS), 수축기 혈압(SBP), 허리둘레(waist cir.) 및 고밀도 콜레스테롤 대비 총 콜레스테롤 비(TCtoHDLratio) 인 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법.
  5. 삭제
  6. 제3항에 있어서, 상기 SNP point는 하기 식 2로 계산하는 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법:
    수식 2: SNP point=
    0.7444Xrs4977574'GS+0.1482Xrs1122608'GS+0.1073Xrs1165669'GS
  7. 제6항에 있어서, 상기 GS는 표 2와 같은 값을 가지는 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법:
  8. 제3항에 있어서, 상기 H0(t)는 5년 일 때, 0.00016이며, 7년 일 때, 0.00027인 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 발병확률 예측 방법.
  9. 다음의 단계를 포함하는 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법:
    a) 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 특정 기간 내 관상동맥 질환 발병확률을 예측하는 단계;
    b) 상기 발병확률에 유전적 요인과 환경적 요인이 미치는 영향을 구분하는 단계; 및
    c) 추가로 필요한 검진 내용을 제공하는 단계.
  10. 제9항에 있어서,
    d) 다른 질병의 발병 여부를 확인하기 위한 추가 검진 내용을 제공하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 다른 질병은 고혈압, 당뇨병 및 뇌혈관 질환으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 관상동맥 질환 환자의 추가 검진을 위한 정보의 제공방법.
  12. 다음의 단계를 포함하는 관상동맥 질환 환자의 관리를 위한 정보의 제공방법:
    a) 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법으로 특정 기간 내 관상동맥 질환 발병확률을 예측하는 단계;
    b) 상기 발병확률에 유전적 요인과 환경적 요인이 미치는 영향을 구분하는 단계; 및
    c) 발병확률을 낮추기 위한 식이, 운동 및 생활습관 가이드를 제공하는 단계.
  13. 제3항, 제4항, 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 방법을 이용하여 사용자의 관상동맥 질환 발병 확률을 계산하는 장치와,
    상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치로부터 관상동맥 질환 발병확률 정보를 수신하여 분석하고, 보험상품을 매칭해주는 서버와,
    상기 서버의 정보를 화면상에 출력해주는 단말기를 포함하여 구성되되,
    상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치를 통해 사용자의 관상동맥 질환 발병확률을 계산하고, 관상동맥 질환 발병확률 정보를 서버에서 수신하여 미래의 관상동맥 질환 예상 치료비용을 계산한 뒤, 계산결과를 기반으로 보험상품을 매칭시켜 추천하는 관상동맥 질환 발병확률 기반 보험설계 및 보험상품 매칭 시스템에 있어서,
    상기 서버는,
    사용자에게 제공될 모든 보험상품에 대한 정보를 저장하고 있는 보험상품저장부와,
    관상동맥 질환 평균 치료비용을 저장하고 있는 평균 치료비용저장부와,
    관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치에서 계산한 관상동맥 질환 발병 확률 정보를 저장하는 관상동맥 질환 발병 확률 정보저장부와,
    사용자를 고객으로 인증하는 기능을 하는 고객인증부와,
    상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 상기 관상동맥 질환 발병 확률 계산 장치의 관상동맥 질환 발병확률을 수신하는 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부와,
    상기 관상동맥 질환 발병확률 정보수신부를 통해 수신된 관상동맥 질환 발병 확률 정보를 기반으로 미래의 예상 치료비용을 계산하는 기능을 하는 분석부와,
    상기 고객인증부를 통해 인증된 고객의 정보를 기반으로 고객이 가입한 보험을 식별하고, 식별된 보험에 대한 고객의 보장내역을 보험상품저장부에서 수신하여 상기 분석부의 미래의 예상 치료비용과 비교하는 보험보장내역 비교부와,
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010518848A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 デコード・ジェネティクス・イーエイチエフ 循環器疾患に関連する遺伝的感受性変異体
KR101459057B1 (ko) * 2014-02-27 2014-11-12 서울대학교병원 (분사무소) 임신성 당뇨병 이후 제2형 당뇨병 발병 예측 방법
KR101876858B1 (ko) * 2017-03-13 2018-07-11 삼성화재해상보험 주식회사 질병 발현 예측 및 컨설팅 시스템
KR20200054745A (ko) * 2018-11-12 2020-05-20 한림대학교 산학협력단 질병 예측 시스템
KR20200092161A (ko) * 2019-01-24 2020-08-03 주식회사 레이니스트 건강데이터 및 금융데이터에 기초하여 보험상품을 추천하는 방법 및 이를 수행하기 위한 장치

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010518848A (ja) * 2007-02-21 2010-06-03 デコード・ジェネティクス・イーエイチエフ 循環器疾患に関連する遺伝的感受性変異体
KR101459057B1 (ko) * 2014-02-27 2014-11-12 서울대학교병원 (분사무소) 임신성 당뇨병 이후 제2형 당뇨병 발병 예측 방법
KR101876858B1 (ko) * 2017-03-13 2018-07-11 삼성화재해상보험 주식회사 질병 발현 예측 및 컨설팅 시스템
KR20200054745A (ko) * 2018-11-12 2020-05-20 한림대학교 산학협력단 질병 예측 시스템
KR20200092161A (ko) * 2019-01-24 2020-08-03 주식회사 레이니스트 건강데이터 및 금융데이터에 기초하여 보험상품을 추천하는 방법 및 이를 수행하기 위한 장치

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