KR102323876B1

KR102323876B1 - 신규한 항균성 화합물

Info

Publication number: KR102323876B1
Application number: KR1020157004716A
Authority: KR
Inventors: 제롬 에밀 조르쥬 길레몽; 다비드 프란시스 알라인 랑크와즈; 마갈리 매들린 시몬 모떼; 벤디 미아 알버트 발레만스; 아닐 코울
Original assignee: 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니
Priority date: 2012-08-10
Filing date: 2013-08-09
Publication date: 2021-11-09
Also published as: EP2882739A1; HK1212677A1; EA201590331A1; MX2015001835A; EP2882739B1; US9296760B2; US20150225424A1; AU2013301452A1; WO2014023815A1; JP2015524463A; CA2880262C; BR112015002931B1; CA2880262A1; BR112015002931A2; ES2634999T3; CN104781250B; AU2013301452B2; CN104781250A; JP6250668B2; KR20150042801A

Abstract

본 발명은 FabI 효소의 활성을 억제할 수 있는 화학식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것으로, 이는 세균성 감염의 치료에 유용하다. 나아가, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들 화합물을 제조하는 화학적 공정에 관한 것이다.

Description

신규한 항균성 화합물{NEW Antibacterial COMPOUNDS}

본 발명은 FabI 효소의 활성을 억제하여 세균성 감염의 치료에 유용한 화학식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 이들 화합물을 제조하는 화학적 공정에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 지방산 생합성 경로의 NADH 의존성 에노일-아실 운반체 단백질(ACP) 환원효소인 FabI 단백질을 저해하는 항균성 화합물이다. 지방산 합성효소(FAS)는 모든 생물체에서 포화 지방산의 전반적인 생합성 경로에 관여하지만, FAS의 구조적 조직은 그들 사이에서도 상당히 다르다. 척추동물과 효모의 FAS의 뚜렷한 특징은 모든 효소적 활성이 하나 또는 두 개의 폴리펩티드 사슬 위에 암호화되어 있으며, 아실 운반체 단백질(ACP)이 복합체의 형태로 존재한다는 점이다. 이와 대조적으로, 세균의 FAS에서는 각 합성단계가 별개의, 단일 기능의 효소에 의해 촉매작용을 받으며, ACP는 별개의 단백질이다. 따라서, 억제제를 이용하여 합성단계 중 하나를 차단함으로써 세균의 FAS를 선택적으로 억제하는 것이 가능하다. NADH 의존성 에노일-ACP 환원효소(Fab I)는 세균의 지방산 생합성의 각 사이클과 관련이 있는 네 개의 반응 단계 중 마지막 단계와 관련이 있다. 따라서, FabI 효소는 세균의 지방산 생합성이라는 전반적인 합성 경로의 생합성 효소이다.

FabI 효소는 대장균과 같은 주요 병원균에서 필수적인 표적을 구성하는 것으로 밝혀진 바 있다(Heath et al. J. Biol. Chem. 1995, 270, 26538; Bergler et al. Eur. J. Biochem. 2000, 275, 4654). 따라서, FabI을 억제하는 화합물은 항균제로 유용할 수 있다.

FabI 효소 억제 활성을 나타내는 화합물은 WO-01/26652호, WO-01/26654호 및 WO-01/27103호에 개시된 바 있다. FabI 억제 활성을 나타내는 치환된 나프티리디논 화합물은 WO-03/088897호, WO-2007/043835호 및 WO-2008/098374호에 개시된 바 있다. 국제 특허 출원 WO　2007/053131호는 FabI 억제제로서의 잠재적인 용도를 위한 다양한 화합물을 개시하고 있다. 국제 특허 출원 WO 2011/061214호 또한 Fab 억제제로서의 잠재적인 용도를 위한 다양한 화합물을 개시하고 있다. 그러나 이들 문헌 중 어느 것도 알켄에 대해 α위치에 있는 카르보닐 잔기에 직접적으로 부착된, 이중 결합을 함유하는 질소 기반의 헤테로시클로알킬 기를 개시하고 있지 않다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 산 부가염)에 관한 것이다:

식 (I)에서,

각각의 Z^x는 독립적으로 -[C(R^z8)(R^z9)]_n-을 나타내고, 이때, n은 1 또는 2이고;

R^z8과 R^z9은 독립적으로 수소, 또는 R³ 또는 R⁴로부터 선택된 치환기를 나타내고;

R¹은 수소, C_1-4알킬 또는 할로이고;

R²는 수소, C_1-4알킬 또는 할로이고;

R^x는 (i), (ii), (iii)을 나타낸다:

(i)

이때,

X^x는 C(H), C(R^y1) 또는 N을 나타내고;

R^y1은 각각이 독립적으로 수소, 할로, -CN, -O-C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬(마지막의 두 개의 알킬 모이어티는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된다)로부터 선택된, 하나 내지 세 개의 선택적인 치환기를 나타내고,

각각의 R^y2 및 R^y3는 독립적으로 수소 또는 -Q¹-R⁵를 나타내고;

각각의 Q¹은 독립적으로 직접적인 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;

R⁵는 수소, C_1-6 알킬, 헤테로시클로알킬(마지막 두 기는 각각이 선택적으로, =O 및 Q²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 선택적으로, Q³로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;

Q²는 할로, -CN, (하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된) -OC_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 할로, -CN, C_1-3 알킬 또는 -OC_1-3 알킬(마지막 두 알킬 모이어티는 그들 자신이 플루오로로 선택적으로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;

Q³는 할로, -CN, -O-C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬(마지막 두 알킬 모이어티는 하나 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타낸다;

(ii)

이때,

X^x는 C(H) 또는 N을 나타내고;

Z¹은 -X¹-O-X^1a-, -X²-N(R^z3)-X^2a- 또는 -X³-S-X^3a-를 나타내고;

X¹, X² 및 X³는 독립적으로 직접적인 결합, -C(O)- 또는 -C(R^z4)(R^z5)-을 나타내고;

X^1a, X^2a 및 X^3a는 독립적으로 직접적인 결합 또는 -V¹-C(R^z1)(R^z2)-을 나타내고;

V¹은 직접적인 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;

R^z1, R^z2, R^z3, R^z4 및 R^z5는 독립적으로 수소, (=O 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬 또는 (=O, 할로 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된) 헤테로시클로알킬을 나타낸다;

(iii)

이때,

X^x는 C(H) 또는 N을 나타내고;

Z²는 -C(R^z6)(R^z7)- 또는 -C(O)-를 나타내고;

Z³는 직접적인 결합(그에 의해 7원 고리를 형성함) 또는 -CH₂-(그에 의해 8원 고리를 형성함)를 나타내고;

고리 A는 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 이중 결합을 함유하고(따라서, 방향족 또는 비방향족인), 선택적으로 (필수적인 N 이외에) 추가적인 하나 내지 세 개(예컨대, 하나 또는 두 개)의 (예컨대, N 및 O로부터 선택된) 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 나타내고, 이러한 고리는 각각이 =O 및 R^z8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각각의 R^z6, R^z7 및 R^z8은 독립적으로 수소, 또는 =O, -OC_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;

각각의 R³는 독립적으로 수소, 할로, -OR¹⁰ 또는 (하나 이상의 할로(예컨대, 플루오로) 원자로 치환된) C_1-6 알킬을 나타내고;

각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로 또는 -T¹-R²⁰을 나타내고;

각각의 T¹은 독립적으로 직접적인 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R²¹)- 또는 -S(O)_n1-을 나타내고;

n1은 0, 1 또는 2를 나타내고;

각각의 R¹⁰ 및 각각의 R²⁰은 독립적으로 (=O 및 Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;

R²¹은 수소 또는 C-_1-6 알킬을 나타내고;

각각의 Y¹은 독립적으로 할로, -O-R³⁰, -CN, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 할로, -O-C_1-3알킬 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;

각각의 Y²는 독립적으로 할로, -OC_1-6알킬 또는 C_1-6 알킬(마지막 두 알킬 모이어티는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;

각각의 R³⁰은 독립적으로 수소, (하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 할로, -O-C_1-3알킬 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타낸다.

위에 언급된 화학식 (I)의 화합물(또는 이의 염)은 본 출원에서 "본 발명의 화합물"로 지칭될 수 있다.

약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의한, 예를 들어, 선택적으로 용매 내에서, 또는 염이 용해될 수 없는 매질 내에서의 적절한 산 또는 염기 1당량 이상과 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 반응에 이어, 표준 기법을 이용한 상기 용매 또는 상기 매질의 제거(예컨대, 진공 내에서, 동결 건조에 의해, 또는 여과에 의해)에 의해 형성될 수 있다. 또한, 염은 예를 들어, 적절한 이온 교환 수지를 이용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 다른 반대 이온으로 교환하여 제조할 수도 있다.

위에 언급된 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는, 치료적으로 활성이 있는 무독성의 산 부가염 형태를 포함하고자 한 것이다. 이러한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염기 형태를 그러한 적절한 산으로 처리하여 용이하게 얻을 수 있다. 적절한 산으로는 예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등과 같은 유기산을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해, 본 발명의 화합물의 용매 화합물, 전구 약물, N-산화물 및 입체 이성질체 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.

용어 본 발명의 관련 화합물의 "전구 약물"은 경구 또는 비경구 투여 후, 생체 내에서 대사되어 실험적으로 검출 가능한 양으로, 그리고 소정의 시간 내에(예컨대, 6시간 내지 24시간의 투여 간격 내에(즉, 1일 1회 내지 4회)) 그러한 화합물을 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 의심을 피하기 위해, 용어 "비경구" 투여는 경구 투여 이외의 모든 형태의 투여를 포함한다.

본 발명의 전구 약물은 화합물에 존재하는 기능기를 개질시켜 그러한 전구 약물이 포유류 대상체에 투여될 때 생체 내에서 이러한 개질된 기능기가 쪼개지도록 하는 방식으로 제조할 수 있다. 이러한 개질은 전형적으로 모 화합물을 전구 약물 치환기로 합성하여 이루어진다. 전구 약물은 본 발명의 화합물을 포함하는데, 이때, 본 발명의 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기는, 생체 내에서 쪼개져 각각 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기로 재생될 수 있는, 임의의 기에 결합된다.

전구 약물의 예로는 하이드록시 기능기의 에스테르 및 카바메이트, 카르복실 기능기의 에스테르 기, N-아실 유도체 및 N-만니히 염기를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 전구 약물에 대한 일반적인 정보는 예컨대, Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. l-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대하여 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 위치 이성질체 또한 본 발명의 화합물에 포함될 수 있다. 모든 그러한 이성질체(예컨대, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스 및 트랜스 형태가 포함된다) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다(예컨대, 단일 위치 이성질체 및 위치 이성질체의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있다).

본 발명의 화합물은 또한 호변이성을 나타낼 수 있다. 모든 호변이성 형태(또는 호변이성체) 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성체" 또는 "호변이성 형태"낮은 에너지 장벽을 통해 상호 전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양자 호변이성체(양성자성 호변이성체라고도 알려져 있음)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질화와 같은, 양자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다. 원자가 호변이성체는 일부 결합 전자들의 재조직화에 의한 상호 전환을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질 현상을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기법, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상적인, 예컨대, 분별결정화 또는 HPLC, 기법들을 이용하여 화합물의 라세미 또는 기타 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에서 적절한, 광학적으로 활성이 있는 출발물질의 반응(즉, '키랄 풀(pool)' 방법)에 의해, 적절한 단계에서 나중에 제거될 수 있는 '키랄 보조물(chiral auxiliary)'과 적절한 출발물질의 반응에 의해, 예를 들어, 호모키랄 산을 이용한 유도체화(즉, 동적 분별(dynamic resolution)을 포함하는 분별)와 이어지는 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의한 부분입체이성질체 유도체의 분리에 의해, 또는 전부가 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 제조될 수 있다.

(부분입체이성질체, 거울상 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하나, 이에 한정되지 않는) 모든 입체이성질체와 이의 혼합물(예컨대, 라세미 혼합물)은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 출원에 제시된 구조에서, 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 고려되고, 본 발명의 화합물로서 포함된다. 입체화학이 특정한 배치를 나타내는 쐐기 실선(solid wedge) 또는 파선에 의해 명시되는 경우, 그 입체이성질체는 그렇게 명시되고 정의된다.

본 발명의 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매와 용매화된 형태로도 존재할 수 있으며, 본 발명은 용매화된 형태와 비용매화 형태 모두를 아우르고자 의도하였다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연계에서 일반적으로 발견되는(또는 자연계에서 발견되는 가장 풍부한) 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 나타내는 원자에 의해 교체된다는 사실을 제외하고는, 본 출원에 인용된 것들과 동일한, 본 발명의 동위원소로 표지를 붙인 화합물을 포괄한다. 본 출원에 명시된 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 함유될 수 있는 예시적인 동위원소로는 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I 및 ¹²⁵I와 같은, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 본 발명의 특정한 동위원소로 표지를 붙인 화합물(예컨대, ³H 및 ¹⁴C로 표지를 붙인 화합물)은 화합물에, 그리고 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소(³H)와 탄소-l4(¹⁴C) 동위원소는 제조의 용이성 및 검출성으로 유용하다. 나아가, 중수소와 같은 무거운 동위원소로의 치환(즉, ²H는 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정한 치료적 장점을 제공할 수 있다(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 용량 요건))이 어떠한 상황에서는 바람직할 수 있다.¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 수용을 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소로 표지를 붙인 화합물은 일반적으로는 아래 본 출원의 경로 1 및/또는 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차를 따라, 비 동위원소 표지 시약에 대해 동위원소로 표지를 붙인 시약을 대체하여, 제조할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 본 출원에 정의된 C_1-q 알킬 기(여기서 q는 범위의 상한임)는 직쇄일 수 있거나, 충분한 수(즉, 적절히 최소 두 개 또는 세 개)의 탄소 원자가 존재할 경우, 측쇄 및/또는 고리형(따라서, C_3-q-시클로알킬 기를 형성함)일 수 있다. 그러한 시클로알킬 기는 단일고리형 또는 두고리형일 수 있고, 나아가 가교형일 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 네 개)의 탄소 원자가 존재할 경우, 그러한 기는 부분적인 고리형일 수도 있다. 또한, 그러한 알킬 기는 포화형일 수 있거나, 충분한 수(즉, 최소 두 개)의 탄소 원자가 존재할 경우, 불포화일 수 있다(예를 들어, C_2-q 알케닐 또는 C_2-q 알키닐 기를 형성함).

구체적으로 언급될 수 있는 C_3-q 시클로알킬 기(여기서 q는 범위의 상한임)는 단일고리 또는 두고리 알킬 기일 수 있는데, 이때, 시클로알킬 기는 나아가 가교형일 수 있다(따라서, 세 개의 융합된 시킬로알킬 기와 같은 융합된 고리 시스템을 형성함). 그러한 시클로알킬 기는 포화형일 수 있거나, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 불포화형일 수 있다(예를 들어, 시클로알케닐 기를 형성함). 치환기는 시클로알킬 기의 임의의 지점에 부착될 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 네 개)가 존재할 때, 그러한 시클로알킬 기는 부분적인 고리형일 수도 있다.

본 출원에 사용될 때, 용어 "할로"는 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.

언급될 수 있는 헤테로시클로알킬 기는 비방향족 단일고리 및 두고리 헤테로시클로알킬 기를 포함하는데, 이때, 고리 시스템의 적어도 하나(예컨대, 하나 내지 네 개)의 원자는 탄소 이외의 것(즉, 헤테로원자)이고, 고리 시스템 내의 총 원자 수는 3 내지 20이다(5- 내지 8-과 같이, 예컨대, 3 내지 10, 예컨대, 3 내지 8). 그러한 헤테로시클로알킬 기는 가교형일 수도 있다. 나아가, 그러한 헤테로시클로알킬 기는 포화형일 수 있거나, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하는 불포화형일 수 있어, 예를 들어, C_2-q- 헤테로시클로알케닐(여기서, q는 범위의 상한임) 기를 형성한다. 언급될 수 있는 C_2-q 헤테로시클로알킬 기는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]-옥타닐, 8-아자비시클로-[3.2.1]옥타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리딜, (2,5-디하이드로피롤릴을 포함하는) 디하이드로피롤릴, (1,3-디옥소라닐을 포함하는) 디옥소라닐, (1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함하는) 디옥사닐, (1,4-디티아닐을 포함하는) 디티아닐, (1,3-디티오라닐을 포함하는) 디티오라닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]-헵타닐, 6-옥사비시클로-[3.2.1]옥타닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 비 방향족 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴뉴클리디닐, 설포라닐, 3-설포에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨라닐, (1,2,3,4-테트라하이드로피리딜 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜과 같은) 테트라하이드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐, 티오라닐, 티오모르폴리닐, (1,3,5-트리티아닐을 포함하는) 트리티아닐, 트로파닐 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기 상의 치환기는 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시시템의 임의의 원자 위에 위치할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 N- 또는 S-산화형으로 존재할 수도 있다. 본 출원에서 언급된 헤테로시클로알킬은 구체적으로 단일고리 또는 두고리형인 것으로 서술될 수 있다.

언급될 수 있는 아릴 기는 C_6-12(예컨대, C_6-10)와 같은 C_6-20 아릴 기를 포함한다. 그러한 기는 단일고리, 두고리 또는 세고리형일 수 있고, 6개 내지 12개(예컨대, 6개 내지 10개)의 고리 탄소 원자를 보유할 수 있는데, 이때, 적어도 하나의 고리는 방향족이다. C_6-10 아릴 기는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프틸과 같은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 아릴 기의 부착 지점은 고리 시스템의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 예를 들어, 아릴 기가 다고리형일 때, 부착 지점은 비 방향족 고리의 원자를 포함하는 원자를 통해서일 수 있다. 그러나, 아릴 기가 다고리형(예컨대, 두고리 또는 세고리)일 때, 그것들은 바람직하게는 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 본 출원에서 언급될 수 있는 가장 바람직한 아릴 기는 "페닐"이다.

달리 명시되지 않는 한, 본 출원에 사용될 때, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자(들)(예컨대, 하나 내지 네 개의 헤테로원자들)을 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기는 5개 내지 20개 원자(예컨대, 5개 내지 10개)를 보유하고, 단일고리, 두고리 또는 세고리일 수 있으며, 단, 고리들 중 적어도 하나는 방향족인(그래서 예를 들어, 단일고리, 두고리 또는 세고리 헤테로방향족 기를 형성하는) 것들을 포함한다. 헤테로아릴 기가 다고리형일 때, 부착 지점은 비 방향족 고리의 원자를 포함하는 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 그러나 헤테로아릴 기가 다고리형(예컨대, 두고리 또는 세고리)일 때, 그것들은 바람직하게는, 방향족 고리를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기는 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀리닐, 1,3-디하이드로이소인돌릴,1,3-디하이드로이소인돌릴(예컨대, 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일, 1,3-디하이드로이소인돌-2-일; 즉, 비 방향족 고리를 통해 연결되는 헤테로아릴 기), 또는, 바람직하게는, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, (1,3-벤조디옥솔릴을 포함하는) 벤조-디옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, (2,1,3-벤조티아디아졸릴을 포함하는) 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, (2,1,3-벤족사디아졸릴을 포함하는) 벤족사디아졸릴, (3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사지닐을 포함하는) 벤족사지닐, 벤족사졸릴, 벤조모르폴리닐, (2,1,3-벤조셀레나디아졸릴을 포함하는) 벤조셀레나디아졸릴, 벤조티에닐, 카르바졸릴, 크로마닐, 시놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이소티오크로마닐, 이속사졸릴, (1,6-나프티리디닐 또는, 바람직하게는 1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐을 포함하는) 나프티리디닐, (1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하는) 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함하는) 테트라하이드로이소퀴놀리닐, (1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하는) 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, (1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴을 포함하는) 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오크로마닐, 티오페네틸, 티에닐, (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴을 포함하는) 트리아졸릴 등을 포함한다. 헤테로아릴 기 상의 치환기는 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴 기의 부착 지점은 (적절한 경우) (질소 원자와 같은) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템의 임의의 원자, 또는 고리 시스템의 일부분으로 존재할 수 있는 임의의 융합된 탄소고리 상의 원자를 통해서일 수 있다. 헤테로아릴 기는 N- 또는 S-산화된 형태일 수도 있다. 본 출원에 언급된 헤테로아릴 기는 구체적으로 단일고리 또는 두고리인 것으로 서술될 수 있다. 헤테로아릴 기가 비 방향족 고리가 존재하는 다고리형일 때, 그러한 비 방향족 고리는 하나 이상의 =O 기에 의해 치환될 수 있다. 본 출원에 언급될 수 있는 가장 바람직한 헤테로아릴 기는 (예컨대, 바람직하게 질소, 산소 및 황으로부터 선택된) 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 기이다.

헤테로아릴 기는 단일고리 또는 두고리임이 구체적으로 서술될 수 있다. 헤테로아릴이 두고리인 것으로 명시되는 경우, 그것은 다른 5원, 6원 또는 7원 고리(예컨대, 단일고리 아릴 또는 헤테로아릴 고리)와 융합된 5원, 6원 또는 7원 단일고리(예컨대, 단일고리 헤테로아릴 고리)를 구성할 수 있다.

언급될 수 있는 헤테로원자는 인, 규소, 붕소, 그리고, 바람직하게는, 산소, 질소 및 황을 포함한다.

의심을 피하기 위하여, 본 출원에서, 기(예컨대, C_1-6 알킬 기)가 하나 이상의 (예컨대, Y¹으로부터 선택된) 치환기로 치환될 수 있다고 서술되는 경우, 그러한 (예컨대, Y¹에 의해 정의된) 치환기는 서로 독립적이다. 즉, 그러한 기는 동일한 (예컨대, Y¹에 의해 정의된) 치환기 또는 상이한 (Y¹에 의해 정의된) 치환기로 치환될 수 있다.

본 출원에 언급된 모든 개별적인 특질(예컨대, 바람직한 특질)은 분리하여, 또는 본 출원에 언급된 (바람직한 특질을 포함하는) 임의의 다른 특질과 조합하여 취해질 수 있다(따라서, 바람직한 특질들은 다른 바람직한 특질들과 함께, 또는 그것들과 독립적으로 취해질 수 있다).

당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 본 발명의 대상이 되는 본 발명의 화합물은 안정적인 화합물을 포함한다는 점을 인정할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 예컨대, 반응 혼합물로부터, 유용한 순도까지의 분리를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 포함한다.

용어 "FabI"는 당해 기술 분야에서 인정된 것으로, 세균의 지방산 생합성의 각 사이클에 관련된 네 개의 반응 중 마지막 단계에서 에노일-아실 운반체 단백질(ACP) 환원효소로서 기능한다고 믿어지는 세균성 효소를 지칭한다. 이 효소는 세균에 광범위하게 분포되어 있다고 여겨진다.

의심을 피하기 위하여, 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물(주어진 하위 정의 (Ia), (Ib) 및 (Ic))은 본 발명의 범위 내에 있다:

이때, 정수는 위에서 정의된 바와 같다. 의심을 피하기 위해, (R³ 및 R⁴가 "부상형(floating)"으로 도시되고, 각각이 수소를 나타낼 수 있음을 고려할 때) R³ 및 R⁴치환기는 선택적이다. R³ 및 R⁴ 기가 수소 이외의 치환기를 나타낼 때, 각각은 Z^x 그 자체를 포함하여, Z^x를 함유하는 고리 상의 임의의 자리에 위치할 수 있지만, 바람직하게는 R³/R⁴(예컨대, R⁴) 기는 필요한 이중 결합에 부착된다.

바람직한 본 발명의 화합물은

R¹ 또는 R²가 할로를 나타낼 때, 그것들은 바람직하게는 F 또는 Cl이고;

더욱 바람직하게는, R¹은 수소 또는 C_1-4알킬이고;

더욱 바람직하게는, R²는 수소 또는 C_1-4알킬인 화합물을 포함한다.

언급될 수 있는 본 발명의 화합물은

R^x가 고리 (i), (ii) 또는 (iii)을 나타낼 때, 그러한 고리들이

(i)

;

(ii)

; 또는

(iii)

을 나타내는 화합물, 즉, 전부가, 단일고리, 또는 두고리 또는 세고리의 제1(방향족) 고리(이는 화학식 I의 화합물의 나머지에 부착된다)가 두 개의 질소 원자를 함유(1,4-관계)하는 고리이고, 이때, 나머지 정수들은 본 출원에 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다. 그러나 본 발명의 일 구현예에서(예를 들어, 바람직한 구현예에서), 언급될 수 있는 본 발명의 화합물은

R^x가 고리 (i), (ii) 또는 (iii)을 나타낼 때, 그러한 고리들이

(i)

;

(ii)

; 또는

(iii)

을 나타내는 화합물로서, 이때(각각의 사례에서), 정수들은 본 출원에서 정의된 바와 같다. 따라서, 이러한 고리들은 X^x가 C를 나타내는 것임이 바람직하다.

바람직한 본 발명의 화합물은

각각의 Z^x는 독립적으로 -[C(R^z8)(R^z9)]_n-을 나타내고, 이때, n은 1 또는 2이지만, n이 2인 두 개의 Z^x 기가 존재하지 않는 것이 바람직하고(즉, Z^x를 함유하는 고리가 6원 또는 7원임이 바람직하다);

각각의 Z^x가 -C(R^z8)(R^z9)-를 나타내거나(따라서 6원 고리를 형성함), 어느 하나의 Z^x 모이어티는 -C(R^z8)(R^z9)-C(R^z8)(R^z9)-을 나타내고, 나머지는 -C(R^z8)(R^z9)-를 나타내고(따라서 7원 고리를 형성함);

각각의 Z^x가 -CH₂-를 나타내거나(따라서 6원 고리를 형성함), 하나의 Z^x는 -CH₂CH₂-를 나타내고, 나머지는 -CH₂-를 나타내고(따라서 7원 고리를 형성함);

R³는 수소, 할로, -OCH₃, -OCF₃ 또는 C_-1-2- 알킬을 나타내고(더욱 바람직하게는 R³는 수소를 나타냄, 즉, 존재하지 않음);

각각의 R¹⁰은 C_1-6 알킬(예컨대, C_1-3 알킬)을 나타내며, 이는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있으나, 바람직하게는 치환되지 않고;

Z^x를 함유하는 고리 상에 0 또는 1개(바람직하게는 0개)의 R³ 치환기가 존재하고(즉, R³는 바람직하게는 수소를 나타냄);

Z^x를 함유하는 고리 상에, 예를 들어, 필요한 이중 결합의 양끝 중 어느 하나에 부착된, 1 또는 2개(바람직하게는 1개)의 R⁴ 치환기(들)가 존재하는 화합물을 포함한다.

따라서, 바람직한 Z^x를 함유하는 고리는

이다.

가장 바람직한 Z^x를 함유하는 고리는

이다.

Z^x를 함유하는 고리에서 이중 결합의 존재는 이러한 화합물 전부가 (예컨대, R⁴ 치환기의 배향을 고려하여) FabI 세균성 효소에 대해 더 나은/향상된 결합 성질을 나타내도록 R⁴ 기(만일 존재한다면)를 지향하게 하는 데에 도움을 줄 수 있다. 따라서, 본 발명의 이러한 화합물들은 이중 결합의 존재가 FabI 효소에 대한 향상된 결합/억제를 초래할 수 있다는 의미에서 유리할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 결과적으로 더 나은 효력, 효능 등을 초래할 수 있는 이러한 성질 덕분에 (예컨대, 공지된 화합물에 비해) 유리한 화합물일 수 있다.

따라서, 바람직한 본 발명의 화합물은

R⁴가 필요한 이중 결합의 어느 한쪽 끝에 부착된 치환기를 나타낼 때, R⁴는 바람직하게는 수소 이외의 치환기(즉, 할로 또는 -T¹-R²⁰)를 나타내고, 예를 들어, 이와 관련해서, R⁴는 바람직하게는 -T¹-R⁴를 나타내고;

-T¹-R⁴를 나타내는 적어도 하나의 R⁴ 치환기가 존재하며(이는 필요한 이중 결합의 양끝 중 어느 하나에 부착된다), 이때, R⁴는 -T¹-R⁴를 나타내는 것이 바람직한 화합물을 포함한다.

바람직한 본 발명의 화합물은 이중 결합의 어느 한 끝에 부착된 R⁴ 치환기가 존재하고, 이와 관련해서, R⁴는 -T¹-R²⁰을 나타내는 화합물을 포함한다. 이와 관련해서,

각각의 Y¹은 독립적으로 할로 또는 (선택적으로 플루오로로 치환된) -O-C_1-3알킬을 나타내고;

각각의 Y²는 독립적으로 할로, -O-C_1-3알킬 또는 C_1-3 알킬(마지막 두 기는 선택적으로 플루오로로 치환됨)을 나타내고;

각각의 R³⁰는 독립적으로 수소 또는 C_1-4(예컨대, C_1-3) 알킬을 나타내고;

Y¹이 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낼 때, 이들 기는 바람직하게는 위에서 정의된 것들을 나타내며(예컨대, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 페닐 또는 5원 또는 6원 방향족 기), 이때, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로, -OCH₃ 및 CH_-3로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고(그러나, 바람직하게는 치환되지 않음);

T¹은 -O-, -C(O)- 또는, 바람직하게는, 직접적인 결합을 나타내고;

R²⁰는 가장 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고, 양자 모두는 Y²로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

R²⁰가 아릴을 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 선택적으로 치환된 페닐(예컨대, 선택적인 치환기가 할로(예컨대, 플루오로), -OC_1-2 알킬(예컨대, -OCH₃)로부터 선택되는 비치환 또는 치환됨)을 나타내고;

R²⁰이 헤테로아릴을 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 (예컨대, 바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된) 1, 2 또는 3개(예컨대, 1개)의 헤테로원자(들)을 함유하는, 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 단일고리 방향족 기를 나타내는 것임이 바람직하다.

바람직한 R²⁰ 기는 페닐 그리고, 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며(그리고 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유), 따라서, 예를 들어, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴 등을 형성하는 5원 또는 6원 단일고리 헤테로아릴 기를 포함한다. 특히 바람직한 R²⁰ 기는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜 및 피라졸릴을 포함하고, 이들 전부는 본 출원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 특히 바람직한 R²⁰ 기는 페닐(예컨대, 치환되지 않은 페닐, 2-메톡시-5-플루오로-페닐) 및 티에닐(예컨대, 2-티에닐)을 포함한다.

R⁴는 다음을 나타낼 수 있다:

.

또한, 바람직한 본 발명의 화합물은, R^x가 옵션 (i)을 나타내는 본 발명의 화합물에 대해,

R^y1 기가 존재하지 않거나(또는 수소를 나타내는 하나의 R^y1 기가 존재하거나), -CN, -O-C_1-6 알킬(예컨대, -OCH₃와 같은 -O-C_1-3 알킬) 또는 C_1-6 알킬(예컨대, 메틸과 같은 C_1-3 알킬)을 나타내는 하나의 R^y1 치환기가 존재하고;

R^y2와 R^y3는 -Q¹-R⁵을 나타내거나, 더욱 바람직하게는, R^y2와 R^y3 중 하나는 수소를 나타내고, 나머지는 -Q¹-R⁵를 나타내고;

Q¹은 직접적인 결합 또는 바람직하게는 -C(O)-를 나타내고;

R⁵는 수소, (=O와 Q²로부터 선택된 하나 또는 두 개(예컨대, 하나)의 치환기(들)로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬, (하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며; =O 및 Q²로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환기로 선택적으로 치환된) 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 기, 또는 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 Q³로부터 선택된 하나 또는 두 개(예컨대, 하나)의 치환기(들)로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;

R⁵가 C_1-6 알킬을 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 비치환되거나(예컨대, -CH₃, 이소프로필, tert-부틸 또는 이소부틸) 또는 하나 이상의 Q² 치환기로 치환되거나(따라서, 예컨대, -CF₃를 형성함), 선택적으로 측쇄형의(예컨대, 메틸로 치환된 시클로프로필, 또는 비치환된 시클로펜틸, 시클로헥실) 시클로알킬 기이고;

R⁵가 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 선택적으로 치환된, (바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된) 하나 또는 두 개(예컨대, 하나)의 헤테로원자(들)을 함유하여, 예컨대, 테트라하이드로퓨라닐 기(예컨대, 2- 또는 3-테트라하이드로퓨라닐 기)를 형성하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 기이고;

R⁵가 선택적으로 치환된 아릴을 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 비치환된 페닐이고;

R⁵가 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낼 때, 그것은 바람직하게는 (바람직하게는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된) 1개, 2개 또는 3개(예컨대, 1개)의 헤테로원자(들)을 함유하여, 예를 들어, (3-피리딜, 4-피리딜 또는 2-피리딜과 같은) 피리딜, 퓨라닐(예컨대, 3-퓨라닐), 피라졸릴(예컨대, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴), 이미다졸릴(예컨대, 4-이미다졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 3-옥사졸릴) 또는 피라지닐(예컨대, 2-피라지닐)을 형성하는 5원 또는 6원 방향족 기이고;

Q²는 할로(예컨대, 플루오로), -OC_1-3 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 4-피리딜과 같은 피리딜)을 나타내고;

Q³는 할로(예컨대, 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도), C_1-6(예컨대, C_1-3) 알킬(예컨대, 메틸) 또는 -OC_1-6 알킬(예컨대, -OCH₃와 같은 -OC_1-3 알킬)을 나타내는 화합물을 포함한다.

본 발명의 특별히 바람직한 양태에서, R^y2와 R^y3 중 하나는 수소를 나타내고, 나머지는 -Q¹-R⁵를 나타내는데, 이때,

(i) R⁵는 수소, 본 출원에 정의된 바와 같은 C_1-6 알킬을 나타낸다. 본 발명의 이러한 양태에서, C_1-6 알킬 기는 Q² 기로 치환되고, 이때, Q²는 본 출원에 정의된 바와 같은, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 것이 특히 바람직하다;

(ii) R⁵는 본 출원에 정의된 바와 같은, 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.

-Q¹-R⁵ 모이어티는 수소를 나타낼 수 있다(따라서, -N(R^y2(R^y3)는 -NH₂를 나타낼 수 있다). 그러나 바람직한 -Q¹- 모이어티는 -C(O)-를 포함하고, 바람직한 R⁵ 기는 수소, -CH₃, -CF₃, -이소프로필, tert-부틸, 이소부틸(-CH₂-C(H)(CH₃)₂), 시클로펜틸, -(시클로프로필)(메틸), 시클로헥실 및 다음의 기들을 포함한다:

이때, "부상형" Q² 또는 Q³ 치환기는 (적절히) Q² 또는 Q³에 의해 본 출원에 정의된 바와 같이, 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타낸다.

특히, 바람직한 -Q¹-R⁵ 기는 방향족 고리를 함유하는 것들이다.

추가적인 바람직한 본 발명의 화합물은, R^x가 옵션 (ii)를 나타내는 본 발명의 화합물에 대해,

Z¹이 -X³-S-X^3a- 또는, 더욱 바람직하게는, -X¹-O-X^1a- 또는 -X²-N(R^z3)-X^2a-를 나타내고;

X¹이 -C(R^z4)(R^z5)- 또는 직접적인 결합을 나타내고;

X^1a가 직접적인 결합 또는 -C(R^z1)(R^z2)-을 나타내고;

X²가 직접적인 결합, -C(O) 또는 -C(R^z4)(R^z5)-을 나타내고;

X^2a가 -C(R^z1)(R^z2)- 또는 -C(O)-C(R^z1)(R^z2)-을 나타내고;

Z¹이 다음을 나타내고:

(i) -X¹-O-X^1a-, 이때, X¹ 중 하나는 -C(R^z4)(R^z5)-를 나타내고, X^1a는 직접적인 결합을 나타내며, 또는, X¹은 직접적인 결합을 나타내고, X^1a는 -C(R^z1)(R^z2)-을 나타낸다;

(ii) -X¹-O-X^1a- 또는 -X²-N(R^z3)-X^2a-, 이때, 각각의 X¹ 및 X²는 -C(R^z4)(R^z5)-를 나타내고, 각각의 X^1a 및 X^2a는 -C(R^z1)(R^z2)-를 나타낸다;

(iii) -X²-N(R^z3)-X^2a-, 이때, X²는 -C(O)-를 나타내고, X^2a는 -C(R^z1)(R^z2)-를 나타낸다; 또는

(iv) -X²-N(R^z3)-X^2a-, 이때, X²는 직접적인 결합을 나타내고, X^2a는 -C(O)-C(R^z1)(R^z2)-를 나타낸다;

R^z3는 수소, C_1-4 알킬(예컨대, 메틸), -S(O)₂C_1-2 알킬(예컨대, -S(O)₂CH₃), -C(O)-C_1-2 알킬(예컨대, -C(O)CH₃)을 나타내고;

각각의 R^z1, R^z2, R^z4 및 R^z5는 독립적으로 수소, C_1-4 알킬(예컨대, 메틸 또는 이소프로필) 또는 헤테로시클로알킬(예컨대, (바람직하게는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된) 하나 또는 두 개(예컨대, 하나)의 헤테로원자를 함유하고, 바람직하게는 탄소 원자를 통해 부착된 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 기, 예컨대, 치환되지 않은 4-피페리디닐)을 나타내고;

Z¹은 바람직하게는 -CH₂-O-, -O-CH₂-, -O-C(CH₃)₂-, -CH₂-N(H)-CH₂, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-N(CH₃)-CH₂, -O-C(H)(이소프로필)-, -C(O)-N(H)-CH₂, -N(H)-C(O)-C(CH₃)₂- 또는 -O-C(H)(4-피페리디닐)을 나타내는 화합물을 포함한다.

R^x가 옵션 (ii)를 나타낼 때, 바람직한 기는

이고, 이때, 이러한 두고리들은 본 출원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구조에서는, 선택적인 치환기가 도시되고(예컨대, 메틸, 이소프로필, 피페리디닐), 따라서, 위에 도시된 R^x 기는 바람직하게는 그러한 정확한 구조이다(즉, 그렇게 도시된 경우 치환되지 않았거나, 명시된 바와 같이 구체적인 치환기로 치환된 구조).

R^x가 옵션 (ii)를 나타낼 때, 특히 바람직한 기는

을 포함한다.

추가적인 바람직한 본 발명의 화합물은 R^x가 옵션 (iii)을 나타내는 본 발명의 화합물에 대하여,

Z²가 -C(R^z6)(R^z7)- 또는 -C(O)-를 나타내고;

Z³가 직접적인 결합 또는 -CH₂-를 나타내고;

Z²와 Z³를 함유하는 고리는

(i) Z²는 -C(R^z6)(R^z7)-를 나타내고 Z³는 직접적인 결합을 나타내는 것;

(ii) Z²는 -C(R^z6)(R^z7)-를 나타내고 Z³는 -CH₂-를 나타내는 것;

(iii) Z²는 -C(O)-를 나타내고 Z³는 직접적인 결합을 나타내는 것이고;

R^z6와 R^z7는 독립적으로 수소를 나타내고;

R^z8는 수소(즉, A 고리가 추가적으로 치환되지 않음) 또는 =O 및 -O-C_1-4 알킬로 선택적으로 치환되어, 예컨대, -C(O)-CH₃ 기, -C(O)-OCH₂CH₃ 기 또는 -C(O)O-tert--부틸 기를 형성하는 C_1-6(예컨대, C_1-4) 알킬(예컨대, 에틸)을 나타내고;

"A" 고리는 바람직하게는:

(i) 선택적으로 하나의 추가적인 헤테로원자(예컨대, 질소, 산소 또는 황)을 함유하여, 예컨대, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하는 5원 또는 6원 헤테로시클로알킬 기;

(ii) 선택적으로 (예컨대, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된) 하나 또는 두 개의 추가적인 헤테로원자를 함유하여, 예컨대, 이미다졸릴, 트리아졸릴(예컨대, 1,2,4-트리아졸릴) 또는 피라졸릴을 형성하는 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리

를 나타내는 화합물을 포함한다.

R^x가 옵션 (iii)을 나타낼 때, 바람직한 기는

이고, 이때, 이러한 세고리들은 본 출원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 그러나 바람직하게는 R^x 기는 정확하게 위에 나타낸 것들과 같다. 즉, 추가적으로 치환되지 않았거나 도시된 바와 같이 구체적인 치환기(예컨대, R^z8에 의해)들이다.

R^x가 옵션 (ii)를 나타낼 때 특히 바람직한 기로는

를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 다음에 의해 제조될 수 있다:

(i) 예를 들어, 커플링 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적절한 커플링 시약(예컨대, 1,1'-카르보닐디이미다졸, N,N-디시클로헥실-카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(또는 이의 염화수소산염), N,N-디석신이미딜 카보네이트, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로-포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사-플루오로포스페이트(즉, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스-피롤리디노포스포늄 헥사-플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로-포스페이트, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라-플루오로카보네이트, 1-시클로헥실카르보디이미드-3-프로필옥시메틸 폴리스티렌, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트)의 존재 하에, 선택적으로 적절한 염기(예컨대, 수소화나트륨, 나트륨 비카보네이트, 칼륨 카보네이트, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필아민, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 및/또는 리튬 디이소프로필아미드(또는 이의 변이형)) 및 적절한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 피리딘, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 트리플루오로메틸-벤젠, 디옥산 또는 트리에틸아민)의 존재 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응,

(식 (II)에서 Z^x, R³ 및 R⁴는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같음)

(식 (III)에서 R¹, R² 및 R^x는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같음). 그러한 반응은 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물과 같은 추가적인 첨가제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 카르복실 기는 일반적인 조건 하에서, (예컨대, SOCl₂ 또는 옥살릴 염화물의 존재 하에서) 상응하는 아실 염화물로 전환될 수 있는데, 그러면 아실 염화물은 예를 들어, 위에 언급된 것과 유사한 조건 하에서, 화학식 (II)의 화합물과 반응한다. 또한, 대안적으로, 카르복시산 에스테르 기가 카르복시산 아미드로 전환될 때, 이러한 반응은 트리메틸알루미늄(및 화학식 (II)의 관계된 화합물)과 같은 적절한 시약의 존재 하에서 이루어질 수 있다;

(ii) 적절한 반응 조건 하에서, 예를 들어, 금속 촉매 커플링 반응 조건 하에서(예컨대, 귀금속 커플링 반응 조건, 이때, 귀금속은 예컨대, 팔라듐 계열이다), 특히, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스피온)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 이염화물, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-팔라듐(II) 이염화물 등(바람직하게는, 촉매는 팔라듐 아세테이트이다)과 같은 팔라듐 계열의 촉매를 이용한 헥 반응(Heck reaction) 하에서, 예를 들어, 선택적으로 적절한 용매(예컨대, 아세토니트릴 등), 염기(예컨대, N,N-디이소프로필-아민 등과 같은 아민 염기) 및 리간드(예컨대, 트리페닐포스핀, 트리-O-톨릴-포스핀 등)의 존재 하에서, 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응

(식 (IV)에서, Z^x, R³, R⁴, R¹ 및 R²는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같음)

X^a1-R^x (V)

(식 (V)에서, X^a1은 적절한 할로 기(예컨대, 클로로, 요오도 및 특히, 브로모)와 같은 적절한 이탈기를 나타냄). 이러한 반응은 밀봉 튜브 및/또는 마이크로웨이브에서 이루어질 수 있다;

(iii) 예를 들어, 일반적인 기능기의/일반적인 기능기로의 전환(예컨대, 아실화등에 의한 -N(H)- 모이어티의 -N(-C(O)-알킬)- 모이어티로의 전환)에 의한, 화학식 (I)의 기존 화합물의 개질.

필요한 이중 결합의 어느 한쪽 끝에 부착된 방향족 R⁴ 치환기가 있는 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 보호 유도체(예컨대, 아미노 보호 유도체, 예컨대, -N-Boc 유도체)와 화학식 (VII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

(식 (VI)에서, X^a2는 필요한 이중 결합의 어느 한쪽 끝에 부착되고, 요오도, 브로모, 클로로 또는 설포네이트 기(예컨대, -OS(O)₂CF₃, 노나플레이트 등)과 같은 적절한 이탈기를 나타내고, Z^x, R³ 및 R⁴는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다)

Ar-X^a3 (VII)

(식 (VII)에서, Ar은 R⁴가 존재할 수 있는 방향족 기(아릴 또는 헤테로아릴)을 나타내고, X^a3는 -B(OH)₂, -B(OR^wx)₂ 또는 -Sn(R^wx)₃와 같은 적절한 기를 나타내는데, 이때, 각각의 R^wx는 독립적으로 C_1-6 알킬 기를 나타내거나, -B(OR^wx)₂의 경우, 각각의 R^wx 기는 서로 연결되어 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 기와 같은) 4원 내지 6원 고리형 기를 형성하여, 그에 의해, 예컨대, 피나콜레이토 보로네이트 에스테르(pinacolato boronate ester) 기를 형성한다). 이러한 반응은 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로퓨란 또는 이의 혼합물(바람직한 용매로는 디메틸포름아미드와 디메톡시에탄을 포함한다)과 같은 적절한 용매 내의, Na₂CO₃, K₃PO₄, Cs₂CO₃, NaOH, KOH, K₂CO₃, CsF, Et₃N, (i-Pr)₂NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이의 혼합물; 바람직한 염기로는 Na₂CO₃와 K₂CO₃를 포함한다)와 같은 적절한 염기와 함께, 적절한 촉매 시스템, 예컨대, Pd, CuI, Pd/C, PdCl₂, Pd(OAc)₂, Pd(Ph₃P)₂Cl₂, Pd(Ph₃P)₄ (즉, 팔라듐 테트라키스트리페닐-포스핀),Pd₂(dba)₃ 및/또는 NiCl₂(바람직한 촉매로는 팔라듐을 포함한다)과 같은 금속(또는 이의 염 또는 복합체) 및 선택적으로, PdCl₂(dppf).DCM, t-Bu₃P, (C₆H₁₁)₃P, Ph₃P, AsPh₃, P(o-Tol)₃, 1,2-비스(디페닐포스피노)-에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸-포스피노)-1,1'-비페닐, 2,2'-비스(디페닐-포스피노)-1,1'-비-나프틸, 1,1'-비스(디페닐-포스피노-페로센), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 잔트포스(xantphos), 또는 이의 혼합물과 같은 리간드의 존재 하에서, 수행될 수 있다. 이러한 반응은 예를 들어, 실온 이상에서(예컨대, 대략 용매 시스템의 환류 온도에서와 같은 높은 온도에서) 이루어질 수 있다. 이러한 반응은 폐쇄 반응조 또는 마이크로웨이브에서 상승된 온도에서 이루어질 수 있다.

화학식 (II)의 화합물(예컨대, 이때, 필요한 이중 결합의 어느 한쪽 끝에 방향족 R⁴ 기가 부착되어 있다)은 또한 예를 들어, 일반적인 조건 하에서, 예컨대, (예컨대, K₂CO₃ 등을 염기로 사용하는) 염기 제거 반응 조건 하에서, 화학식 (VIIA)의 화합물의 제거에 의해서도 제조될 수 있다;

(식 (VIIA)에서, 점선은 -OH 치환기가 질소를 함유하는 헤테로시클로알킬 기 상의 두 위치 중 어느 하나에 부착되어 있음을 나타내고, Z^x, R³ 및 R⁴는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다(그리고 바람직하게는, -OH 기가 부착되는 동일한 탄소 원자에 부착된 방향족 R⁴가 존재한다)).

화학식 (III)의 화합물은 예를 들어, 본 출원에서 이전에 기술된 바(화학식 (I)의 화합물의 제조, 공정 단계 (ii)), 예컨대, DIPEA, Pd(OAc)₂, 트리-O-톨릴포스핀과 같은 반응 조건 하에서, 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 유도체(예컨대, -C(O)O-tert--부틸과 같은, 이의 에스테르)와 본 출원에서 이전에 정의된 화학식 (V)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

(식 (VIII)에서, R¹ 및 R²는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다).

화학식 (IV)의 화합물은 적절한 염기(예컨대, 트리에틸아민과 같은 아민 염기) 및 적절한 용매(예컨대, 디클로로메탄)의 존재 하에서와 같이, 일반적인 반응 조건 하에서, 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (IX)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

(식 (IX)에서, X^a4는 적절한 이탈기, 예컨대, 설포네이트, 클로로, 요오도 또는 브로모(특히, 클로로)를 나타낸다).

R^x가 고리 (i)을 나타내고 X^x가 N을 나타내는 화학식 V의 화합물은 할로겐화에 의한 화학식 (IXA)의 화합물의 반응에 의해, 예를 들어, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재 하에서, 예를 들어, 적절한 할로겐화물 공급원(예컨대, 브롬화물 이온의 공급원으로는 N-브로모석신이미드(NBS)와 브롬을 포함하고, 요오드화물 이온의 공급원으로는 요오드, 디요오도에탄, 디요오도테트라클로로에탄 또는, 바람직하게는, N-요오도석신이미드를 포함하고, 염화물 이온의 공급원으로는 N-클로로석신이미드, 염소 및 요오드 일염화물을 포함한다)의 존재 하에서의 반응에 의해(예컨대, 아세토니트릴과 같은 적절한 용매의 존재 하에서 NBS), 제조될 수 있다:

(식 (IXA)에서, R^y2 및 R^y3는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같고(예컨대, 양자는 수소를 나타낸다), R^y1은 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다(예컨대, -N(R^y2)(R^y3) 기에 대해 α인 하나의 R^y1 치환기가 있으며, 예를 들어, 이때, R^y1은 -COO-에틸을 나타낸다).

R^x가 옵션 (ii)를 나타내는, 즉, 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같은 두고리인, 화학식 (V)의 화합물은 예를 들어 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적절한 염기(예컨대, NaH) 및 적절한 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에서, 화학식 (X)의 화합물의 분자 내 고리화에 의해 제조될 수 있다:

(식 (X)에서, "Alk"는 알킬 기(예컨대, 에틸과 같은 C_1-6 알킬)를 나타내고, X는 -O- 또는 -N(R^z3)-를 나타내고, 나머지 정수 X^x, X^a1, R^z1, R^z2, R^z3, R^z4 및 R^z5 는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다).

R^x가 옵션 (ii)를 나타내는, 즉, X¹ 및 X²가 직접적인 결합을 나타내는 두고리인 화학식 (V)의 화합물은 예를 들어, 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적절한 염기(예컨대, NaH) 및 적절한 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에서, 화학식 (XI)의 화합물과 화학식 (XII)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다:

(식 (XI)에서, 정수는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다)

(식 (XII)에서, X^a5는 클로로, 요오도 또는 브로모(특히 브로모)와 같은 적절한 이탈기를 나타내고, 나머지 정수(R^z1, R^z2 및 Alk)는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다). X^a1이 존재하지 않는(즉, 수소를 나타내는) 화학식 (V)의 상응하는 화합물도 (X^a1이 존재하지 않는, 즉, 수소를 나타내는 화학식 (XI)의 상응하는 화합물로부터) 이에 따라 제조될 수 있다.

X^a1이 할로(예컨대, 브로모)를 나타내는 화학식 (V)의 화합물은 예를 들어, 적절한 용매의 존재 하에서, 적절한 반응 조건, 예컨대, 할로겐화물(예컨대, 브롬화물) 이온의 공급원, 예를 들어, 요오드화물 이온의 공급원(요오드, 디요오도에탄, 디요오도테트라클로로에탄 또는, 바람직하게는, N-요오도석신이미드를 포함한다), 브롬화물 이온의 공급원(N-브로모석신이미드 및 브롬을 포함한다), 염화물 이온의 공급원(N-클로로석신이미드, 염소 및 요오드 일염화물을 포함한다)을 제공하는 친전자체를 함유하는 반응 조건 하에서, 화학식 (V)의 화합물에 상응하지만 X^a1이 수소를 나타내는 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.

R^x가 옵션 (iii)인, 즉, 세고리(예컨대, 이때, Z³이 직접적인 결합임)인 화학식 (V)의 화합물은 반응 조건 하에서, 예를 들어, 적절한 염기(예컨대, NaH) 및 적절한 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에서, 화학식 (XII)의 화합물의 분자 내 고리화에 의해 제조될 수 있다:

(식 (XII)에서, 정수는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다).

X^a2가 -O-S(O)₂CF₃를 나타내는 화학식 (VI)의 화합물은 예를 들어, 적절한 염기(예컨대, LDA 등과 같은 아민 염기)의 존재 하의 반응에 의해, 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 보호 유도체의 반응에 의해 제조될 수 있는데, 이러한 염기가 먼저 준비될 수 있고, 화학식 (XIII)의 화합물이 예컨대, 낮은 온도에서(예컨대, 약 -78?에서) 불활성 용매(예컨대, 건조 THF와 같은 건조한 극성 반양성자성 용매)의 존재 하에서, 염기에 첨가될 수 있고, N-페닐-트리플루오로메탄 설폰이미드 등의 첨가가 이어진다.

화학식 (X)의 화합물은 조건, 예를 들어, 적절한 염기(예컨대, 트리에틸아민과 같은 아민 염기) 및 적절한 용매(예컨대, DMF)의 존재 하에서 화학식 (XIV)의 화합물과 화학식 (XV)의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있는데, 이러한 반응은 상승된 온도, 예컨대, 밀봉 튜브 내 및/또는 마이크로웨이브 내에서, 이루어질 수 있다:

(식 (XIV)에서, X^a5는 브로모, 클로로 또는 요오도(특히 브로모)와 같은 적절한 이탈기를 나타내고, 나머지 정수는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다)

(식 (XV)에서 정수는 본 출원에서 이전에 정의된 바와 같다).

화학식 (XII)의 화합물은 예를 들어, 화학식 (X)의 화합물의 제조에 대해 기술했던 것과 비슷한 조건(즉, 화학식 (XIV)의 화합물의 화학식 (XV)의 화합물과의 반응) 하에서 제조될 수 있으나, 이때, 화학식 (XV)의 화합물의 "-X-H" 모이어티(예컨대, 아미노 모이어티)는 화학식 (XII)의 화합물의 제조에 대한 "A"고리의 -N(H)- 모이어티에 상응한다.

화학식 (XIII)의 화합물은 상응하는 에논의 이중 결합의 환원에 의해 제조될 수 있다.

특정한 중간물질 화합물은 상업적으로 이용 가능할 수 있거나, 문헌에 공지되어 있을 수 있거나, 본 출원에 기술된 공정의 유추에 의해, 또는 표준 기법에 따라, 적절한 시약 및 반응 조건을 이용하여 이용 가능한 출발물질로부터, 통상적인 합성 절차에 의해 수득될 수 있다.

본 발명의 최종 화합물 또는 관련 중간물질 상/내의 특정 치환기는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 방법에 의해 위에서 기술된 공정 후 또는 이러한 공정 도중 1회 이상 개질될 수 있다. 그러한 방법의 예에는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 가수분해, 에스테르화, 에테르화, 할로겐화 또는 질화가 포함된다.

본 발명의 화합물은 통상적인 기법(예컨대, 일반적인 조건 하에서 가능하다면, 재결정화)을 이용하여 그의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.

당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 상술한 공정에서 그리고 이하의 공정에서, 중간물질 화합물의 기능기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다.

그러한 보호의 필요성은 원거리 기능기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다(그리고 이러한 필요성은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다). 적절한 아미노 보호기에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz), 9-플루오레닐-메틸렌옥시카르보닐(Fmoc) 및 2,4,4-트리메틸펜탄-2-일(산, 예컨대, 물/알코올(예컨대, MeOH) 내 HCl) 존재 하의 반응에 의해 탈보호될 수 있음) 등이 포함된다. 그러한 보호의 필요성은 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 결정된다. 예를 들어, -C(O)O-tert--부틸 에스테르 모이어티는 -C(O)OH 모이어티에 대한 보호기로서 작용할 수 있으며, 따라서, -C(O)O-tert--부틸 에스테르 모이어티는 예를 들어 약산(예컨대, TFA 등) 존재 하의 반응에 의해 -C(O)OH 모이어티로 전환될 수 있다.

보호기의 보호 및 탈보호는 위에서 언급된 경로의 반응 전 또는 후에 일어날 수 있다.

당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있고 본 출원의 이하에서 기술되는 바와 같은 기법에 따라 보호기가 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 출원에 기술된 보호된 화합물/중간물질은 일반적인 탈보호 기법을 이용하여 보호되지 않은 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다.

관련된 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형뿐만 아니라, 합성을 달성하기 위한 서열을 좌우할 것이다.

보호기의 이용은 "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)에 충분히 기술되어 있다.

본 출원에서 이전에 기술된 공정에서 제조된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당해 분야에 공지된 분리 절차에 따라 각각 분리될 수 있다. 라세미 형태로 수득된 화학식 (I)의 이들 화합물은 적절한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체이성질체 염 형태는 나중에 예를 들어, 선택적인 결정화 또는 분별결정화에 의해 분리되며, 그로부터 알칼리에 의해 거울상 이성질체가 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방법은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 수반한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 구체적인 입체이성질체가 바람직한 경우, 상기 화합물은 입체화학적 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게도 거울상 이성질적으로 순수한 출발물질을 이용할 것이다.

본 출원에 기술된 화합물은 본 출원의 실시예에 의해 나타난 바와 같이 FabI 효소의 억제제이다. 따라서, 이들 FabI 효소 억제 성질의 관점에서는, 본 출원에 기술된 화합물은 세균성 감염을 치료하는 데 유용할 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물은 예를 들어, 상기도 감염(예컨대, 중이염, 세균성 기관염, 급성 후두개염, 갑상선염), 하기도 감염(예컨대, 축농증, 폐농양), 심장 감염(예컨대, 감염성 심내막염), 위장관 감염(예컨대, 분비성 설사, 비장 농양, 복막후 농양), CNS 감염(예컨대, 뇌농양), 눈 감염(예컨대, 안검염, 결막염, 각막염, 내안구염, 안와 봉화직염, 눈물주머니염), 신장 및 요도 감염(예컨대, 부고환염, 신장 내 및 신 주위 농양, 독성 쇼크 증후군), 피부 감염(예컨대, 고름딱지증, 털집염, 피부 농양, 세포염, 상처 감염, 세균성 근염) 및 뼈와 관절 감염(예컨대, 화농성 관절염, 골수염)와 같은 세균성 감염의 치료에 유용하다. 추가적으로, 이러한 화합물은 공지된 항생물질과 병용하여 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명은 세균성 감염의 치료, 특히, FabI 효소를 발현하는 세균에 의해 유발된 세균성 감염의 치료에 특별히 사용하기 위한 의약으로서의 본 발명의 화합물에 관한 것이기도 하다. 이어서, 본 발명의 화합물은 세균성 감염, 특히, FabI 효소를 발현하는 세균에 의해 유발된 세균성 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 유용할 수 있다.

나아가, 본 발명은 세균성 감염의 치료방법을 제공하는데, 이러한 방법은 치료를 필요로 하는 대상자에게 본 발명의 FabI 효소를 억제하는 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

치료를 필요로 하는 대상자는 세균성 감염을 앓고 있거나 감염성 세균에 노출된 적이 있었으며, 그 증상은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 투여하는 것에 의해 완화될 수 있다. 예를 들어, 치료를 필요로 하는 대상자는 본 발명의 화합물이 치료법으로 투여될 수 있는 감염을 앓고 있을 수 있다. 다른 예에서, 치료를 필요로 하는 대상자는 개방창 또는 화상을 가지고 있을 수 있는데, 이를 위해 본 발명의 화합물은 예방법으로 투여될 수 있다. 전형적으로 대상자는 기존의 세균성 감염에 대해 치료될 것이다.

대상자는 바실러스 안트라시스, 시트러박터 속, 에스케리챠 콜라이, 프란시셀라 툴라렌시스, 헤모필러스 인플루엔자, 리스테리아 모노사이토제네스, 모락셀라 카타랄리스, 미코박테륨 투베르쿨로시스, 네이세리아 메닝기티디스, 프로테우스 미라빌리스, 프로테우스 불가리스, 살모넬라 속, 세라티아 속, 시겔라 속, 스테노트로포모나스 말토필리아, 스타필로코커스 아우레우스 또는 스타필로코커스 에피더미스에 의해 유발된 세균성 감염을 앓을 수 있다. 바람직하게는, 대상자는 FabI 효소를 발현하는 세균에 의해 유발된 세균성 감염에 대해 (예방적으로 또는 치료적으로) 치료된다.

본 출원에 사용되는 바와 같은 용어 "치료(treating 및 treatment)"는 질병, 장애 또는 그러한 용어가 적용되는 병태, 또는 그러한 질병, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방을 포함하는, 치유적, 완화적 및 예방적 치료를 지칭한다.

본 발명의 화합물의 "치료적으로 유효한 양"은 치료를 필요로 하는 대상자에 투여 시, 대상자의 예후를 향상시키는 양, 예컨대, 세균성 감염과 관련된 대상자의 하나 이상의 증상들의 개시를 지연시키고/지연시키거나 중증도를 감소시키는 양이다. 대상자에 투여되는 개시된 화합물의 양은 특정 질병, 투여 방식 및 일반적인 건강, 기타 질병, 연령, 성별, 유전자형, 체중 및 약물 내성과 같은 대상자의 특징에 따라 달라질 것이다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 요인들과 기타 요인들에 따라 적당한 투여량을 결정할 수 있을 것이다.

주어진 약물학적 효과를 나타내는 데 필요한 화합물의 농도를 결정하기 위하여, 화합물을 몇 가지 생물학적 분석법 중 하나로 시험할 수 있다.

추가적으로, 본 발명은 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효한 양은, 활성 성분으로서, 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체와 밀접한 혼합물로 결합되어 있으며, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제제 형태에 따라, 광범위한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는 이러한 약학적 조성물은 바람직하게는 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여 또는 비경구 주사를 위해 적절한 단일 투여 형태이다.

예를 들어, 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는 데 있어서, 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은, 임의의 일반적인 액체 약학적 담체가 이용될 수 있다; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 약학적 담체가 이용될 수 있다. 정제와 캡슐제는 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여량 단위 형태를 대표하며, 이러한 경우, 고체 약학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 주사 조성물의 경우, 약학적 담체는 주로 멸균수를 포함할 것이나, 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 주사 가능한 용액은, 예를 들어, 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 이의 혼합물을 포함하는 약학적 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액 또한 적당한 액체 담체, 현탁화제 등을 이용하여 제조될 수 있다. 경피 투여에 적절한 조성물에서는, 약학적 담체는 선택적으로, 피부에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는, 적은 비율의 적절한 첨가제와 선택적으로 결합시킨, 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 활성 성분의 피부 투여를 촉진시키기 위하여 및/또는 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 주기 위하여 선택될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 다양한 방식으로, 예컨대, 경피성 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 부가염은 이에 상응하는 염기 형태에 비해 증가된 수용성 덕분에 수성 조성물의 제조에 명백히 더 적합하다.

투여의 용이함 및 투여량의 단일화를 위하여 투여량 단위 형태로 본 발명의 약학적 조성물을 제형화하는 것은 특별히 유리하다. 본 출원에 사용된 바와 같은 "투여량 단위 형태"는 단일 투여량으로 적절한, 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 관련하여, 원하는 치료 효과를 생성하기 위하여 계산된, 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 투여량 단위 형태의 예로 정제(새김이 있는 정제 또는 코팅된 정제 포함), 캡슐제, 환제, 산제 통, 웨이퍼, 작은 술, 큰 술 등의 주사 가능한 용액 또는 현탁액 및 이의 분리된 여러 분량이 있다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 결합제(예컨대, 전호화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 충전제(예컨대, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 인산칼슘 등), 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아르산, 탈크, 실리카 등), 붕해제(예컨대, 감자 전분, 전분 글리콜산 나트륨 등), 습윤제(예컨대, 라우릴설페이트 나트륨) 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제와 담체를 이용하여 종래의 수단에 의해 제조된 고체 투여 형태, 예를 들어, 정제(삼킬 수 있는 형태와 씹을 수 있는 형태), 캡슐제 또는 젤라틴 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 그러한 정제는 또한 당해 기술 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 의해 코팅될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제제는 예컨대, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 사용 전에 물 및/또는 다른 적절한 액체 담체와의 혼합을 위한 건조 제품으로 제형화될 수 있다. 그러한 액체 제제는 선택적으로 현탁화제(예컨대, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 수소화 식용 지방), 유화제(예컨대, 레시틴 또는 아카시아), 비수성 담체(예컨대, 아몬드유, 유상 에스테르 또는 에틸 알코올), 감미료, 향미료, 가리움제 및 보존제(예컨대, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조산 또는 소르브산)과 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 이용하여, 종래의 수단에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물에 유용한 약학적으로 허용 가능한 감미료는 바람직하게는 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 시클라민산 나트륨, 알리탐, 디하이드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로오스)와 같은 적어도 하나의 고강도 감미료 또는, 바람직하게는, 사카린, 사카린 나트륨 또는 칼슘, 및 선택적으로 소르비톨, 만니톨, 프룩토오스, 수크로오스, 말토오스, 아이소말트, 글루코오스, 수소화 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀과 같은 적어도 하나의 벌크 감미료를 포함한다. 고강도 감미료는 낮은 농도로 편리하게 이용된다. 예를 들어, 사카린 나트륨의 경우, 상기 농도는 최종 제형의 약 0.04% 내지 0.1%(중량/부피)의 범위일 수 있다. 벌크 감미료는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15%(중량/부피)의 범위에 이르는 더 큰 농도로 효과적으로 이용될 수 있다.

낮은 투여량의 제형에서 쓴 맛이 나는 성분을 가릴 수 있는 약학적으로 허용 가능한 향미료는 바람직하게는 체리, 라즈베리, 블랙커런트 또는 딸기 향과 같은 과일 향이다. 두 가지 향미료의 조합은 매우 좋은 결과를 가져올 수 있다. 고 투여량의 제형에서, 카라멜 초콜릿, 민트 쿨, 판타지 등과 같은 더 강한 약학적으로 허용 가능한 향미료가 필요할 수 있다. 각 향미료는 약 0.05% 내지 1%(중량/부피)에 이르는 농도로 최종 조성물에 존재할 수 있다. 상기 강력한 향미료의 조합은 유리하게 이용된다. 바람직하게는 제형화 환경 하에서 맛 및/또는 색의 임의의 변화나 손실을 거치지 않는 향미료가 이용된다.

본 발명의 화합물은 주사, 편리하게는 정맥 내, 근육 내 또는 피하 주사, 예를 들어, 볼러스(bolus) 주사 또는 연속적 정맥 내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제를 포함하는 단위 투여량 형태, 예컨대, 앰플 또는 다용량 용기로 제공될 수 있다. 그것들은 유성 또는 수성 용제 내의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 작용제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적절한 용제, 예컨대, 멸균성 무 발열원 수(sterile pyrogen-free water)와 혼합하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 예컨대, 코코아 버터 및/또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌제 기제를 함유하는 좌제 또는 보류 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.

FabI 효소의 억제와 관련된 항균성 질병의 치료 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이하에 제시된 시험 결과로부터 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 용이하게 결정할 것이다. 일반적으로, 치료적으로 유효한 용량은 치료를 받는 환자 체중의 약 0.001mg/kg 내지 약 50mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.01mg/kg 내지 약 10mg/kg일 것으로 생각된다. 하루 종일 적당한 간격으로 둘 이상의 하위 용량의 형태로 치료적으로 유효한 용량을 투여하는 것이 적당할 수 있다. 상기 하위 용량은 예를 들어, 각각이 단위 투여량 형태당 활성 성분 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 더욱 구체적으로는 약 1 내지 약 500mg을 함유하는 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다.

정확한 투여량 및 투여 빈도는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 사용된 본 발명의 구체적인 화합물, 치료되는 구체적인 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 육체적 상태뿐만 아니라, 환자가 복용 중일 수 있는 다른 약물에 따라 달라진다. 나아가, 상기 "치료적으로 유효한 양"은 치료된 환자의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮춰지거나 증가될 수 있다. 따라서, 위에서 언급된 유효한 1일 양의 범위는 단지 지침에 불과하다.

본 발명/화학식 (I)의 화합물은 위에서 언급된 지시에 사용하기 위한 것이든 그렇지 않든, 종래의 기술 분야에서 알려져 있는 화합물에 비해, 더욱 효과적이고, 더 낮은 독성을 나타내고, 더 오래 지속되고, 더욱 잠재력이 있고, 더 적은 부작용을 나타내고, 더욱 쉽게 흡수되고/되거나 더 우수한 약물동력학적 프로파일(예컨대, 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 소실율)을 나타내고/내거나 다른 유용한 약학적, 물리적, 또는 화학적 성질을 나타낼 수 있는 장점을 나타낼 수 있다. 이러한 화합물은 또한 Z^x를 함유하는 고리에서 필요한 이중 결합때문에 그러한 장점을 나타낼 수 있다.

예를 들어, 본 발명/화학식 (I)의 화합물은 (예컨대, 종래 기술 분야에서 공지된 화합물에 비해; 그리고 예를 들어, 공지된 방법 및/또는 본 출원에 기술된 방법에 의해 결정된 바와 같이) 우수한 또는 향상된 열역학적 용해도를 나타낸다는 장점이 있을 수 있다. 본 발명/화학식 (I)의 화합물은 또한 항균제에 대해 광범위한 활성 스펙트럼(예컨대, 종래 기술 분야에서 공지된 화합물에 비해; 그리고 예를 들어, 공지된 시험 및/또는 본 출원에 기술된 시험에 의해 결정된 바와 같은, 더 넓은 스펙트럼의 항균 활성)을 나타낸다는 장점이 있을 수 있다. 본 발명/화학식 (I)의 화합물은 또한 우수한 또는 향상된 생체 내 약물동력학 및 경구 생체이용률을 나타낸다는 장점이 있을 수 있다. 그것들은 또한 우수한 또는 향상된 생체 내 효능을 나타낸다는 장점이 있을 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 정맥 내 제형/용량으로 맞춰질 수 있으며, 따라서 정맥 내 투여 시 향상된 생체 내 효능을 나타낼 수 있다. 이러한 화합물은 또한 Z^x를 함유하는 고리에서 필요한 이중 결합때문에 그러한 장점을 나타낼 수 있다.

실험 부분

약어

“DMF”는 N,N-디메틸포름아미드로 정의되고, “DCM” 또는 “CH₂Cl₂”는 디클로로메탄으로 정의되고, “MeOH”은 메탄올로 정의되며, “EtOH”은 에탄올로 정의되고, “MgSO₄”는 황산 마그네슘으로 정의되고, “THF”는 테트라하이드로퓨란으로 정의된다. “AcOEt” 또는 “EtOAc”는 에틸 아세테이트로 정의되고, “DIPEA”는 디이소프로필에틸아민으로 정의되고, “EDCI”는 Ｎ'-(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판-디아민 모노하이드로클로라이드로 정의된다. “HOBT”는 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸로 정의되고, “DIPA”는 디이소프로필아민으로 정의되고, “K₂CO₃”는 탄산 칼륨으로 정의되고, “TFA”는 트리플루오로아세트산으로 정의되고, "NH₄OH”는 수산화암모늄으로 정의되고, “NaHCO₃”는 탄산 모노나트륨염으로 정의되고, "Et₂O"는 디에틸에테르로 정의되고, “Na₂SO₄”는 황산 디나트륨염으로 정의되고, “CH₃CN”은 아세토니트릴로 정의되고, "NaOH”는 수산화나트륨으로 정의된다. "n-BuLi"은 n-부틸리튬으로 정의되고, "i-PrOH"는 이소프로판올로 정의되고, "Pd(OAc)₂"은 팔라듐 아세트산염으로 정의되고, "DMA"는 디메틸아세트아미드로 정의되고, "Et₃N"은 트리에틸아민으로 정의되고, SFC는 초임계 유체 크로마토그래피로 정의된다.

입체 화학적 표시

화학식 (I)의 화합물은 적어도 두 개의 비대칭 탄소 원자, 예를 들어, R^x가 나타낼 수 있는 융합된 고리를 보유할 수 있다. 이러한 융합된 고리 시스템은 ???＝?? 형태가 고리의 긴장 상태 때문에 제조될 수 없으므로 오로지 ?시스? 형태로만 존재할 수 있다.

실시예의 합성

R ^x 가 고리 (i)을 나타내는 최종 화합물의 합성:

최종 화합물 C의 합성

실시예 A - 중간물질 A의 제조

CAS [324784-95-4]의 제조

a) Pd((OH)₂)₂, NEt₃, EtOAc, RT, 3바(bar); b) 페닐마그네슘, THF, 5°C , 3h; c) HCl, 환류, 30분

4-Boc-헥사하이드로아제피논 CAS [1889-75-88-4](중간물질 A1)의 제조

EtOAc(750mL) 및 트리에틸아민(23.7mL, 170.2mmol) 내의 1-벤질헥사하이드로-4H-아제핀-4-온 CAS[1208-75-9](34.0g, 141.8mmol), 디-tert-부틸-디카보네이트(34.1g, 156mmol) 및 펄만 촉매제 CAS[12135-22-7](6.1g, 42.5 mmol)의 혼합물을 파 셰이커(Parr shaker)에서 밤새 3바 및 실온에서 수소화하였다.

반응 혼합물을 셀라이트(Celite®)로 이루어진 짧은 패드로 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 물로 세척한 다음, 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발 건조시켜 4-Boc-헥사하이드로아제피논 CAS[1889-75-88-4] 28.8g(95%)을 수득하였다.

알코올 중간물질 A2의 제조

N₂ 흐름 하에서, 페닐마그네슘 염화물(1.8M, 91.5mL, 165mmol)을 0°C 에서 THF(300 mL) 내의 4-Boc-헥사하이드로아제피논 CAS [1889-75-88-4](29.3g, 137mmol; 중간물질 A1)의 용액에 점적 첨가한 다음, 이 혼합물을 5°C 에서 3시간 동안 교반하였다. 수성 NH₄Cl 10% 및 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발 건조시켜 알코올 중간물질 37.8g(95%)을 수득하였다.

중간물질 A3 - 1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-4-페닐 CAS [324784-75-95-4]

물 중 35% HCL의 수성 용액(190mL) 내의 알코올 중간물질(37.8g, 129.7mmol; 중간물질 A2)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 따라 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9~10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 잔여물(15.2g)을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 1% NH₄OH, 93% DCM, 7% MeOH로부터 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH로 기울기 용리). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켰다. 수득: 1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-4-페닐 CAS [324784-75-95-4](중간물질 A3a) 7.1g, (32%)와 1H-아제핀, 2,3,4,7-테트라하이드로-5-페닐 CAS [324784-75-93-2](중간물질 A3b) 2.3g(10%).

실시예 A의 추가적인 중간물질

a) 중간물질 (A4)

의 제조

N₂하에서의 반응. BuLi(헥산 내 1.6M)(8.28ml, 13.2mmol)을 THF(20ml) 내 DIPA(1.86ml, 13.2mmol) 용액에 -20°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 -20°C 에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(20ml) 내 1-tert-부틸옥시카르보닐-4-피페리돈(2.2g, 11.0mmol)의 용액을 -78°C 에서 첨가한 다음, 그에 따른 혼합물을 -78°C 에서 30분 동안 교반하였다. THF(10ml) 내 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)-아미노]-5-클로로피리딘(4.97g, 12.1mmol)의 용액을 -78°C 에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 잔여물의 정제를 수행하였다(실리카겔 30㎛, 80g, 헵탄/EtOAc 75/25). 원하는 생성물을 수집하고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A4) 2.9g을 수득하였다.

b) 중간물질 (A5)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(2M, 0.905ml) 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 내의 (4)(0.3g, 0.905mmol) 및 3,4-(메틸렌디옥시)페닐 보론산(0.18 g, 1.09 mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.105 g, 0.0905 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터(initiator) 60)을 이용하여 20분 동안 80°C 에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 10g, 15~40㎛, 헵탄 100에서 헵탄/EtOAc 90/10까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A5) 0.17g을 수득하였다.

c) 중간물질 (A6)

의 제조

TFA(0.5ml)와 DCM(3ml) 내의 중간물질 (A5)(0.17g, 0.56mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (A6) 0.11g을 수득하였다.

a) 중간물질 (A7)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(0.905ml)와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 내의 중간물질 (A4)(0.3g, 0.905mmol)와 퓨란-2-보론산(0.122g, 1.09mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0)(0.105g, 0.0905mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 10g, 15~40㎛, 헵탄 100에서 헵탄/EtOAc 90/10까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A7) 0.1g을 수득하였다.

b) 중간물질 (A8)

의 제조

TFA(0.3ml)와 DCM(2ml) 내의 중간물질 (A7)(0.1g, 0.401mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (A8) 0.046g을 수득하였다.

a) 중간물질 (A9)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(2M, 0.845ml)와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 내의 중간물질 (A4)(0.28g, 0.845mmol)과 퓨란-3-보론산(0.104g, 0.93mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.0977g, 0.0845mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 10g, 15~40㎛, 헵탄 100에서 헵탄/EtOAc 90/10까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (9)를 0.146g 수득하였다.

b) 중간물질 (10)

의 제조

TFA(0.5ml)와 DCM(3ml) 내의 중간물질 (A9)(0.146g, 0.586mmol)의 용액을

실온에서 30분 동안 교반하고, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (A10)을 0.085g 수득하였다.

a) 중간물질 (A11)

의 제조

N₂하에서의 반응. THF(0.5ml) 내의 중간물질 (A4)(0.1g, 0.302mmol)와 염화 2-메톡시벤질아연(0.724ml, 0.93mmol)의 용액을 N₂ 버블링으로 10분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로-팔라듐(II)(0.022g, 0.03mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C 에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A11)을 수득하였다.

b) 중간물질 (A12)

의 제조

TFA(0.6ml)와 DCM(5ml) 내의 중간물질 (A11)(0.232g, 0.765mmol)의 용액을 실온에서 45분 동안 교반하고, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜 중간물질 (A12)를 0.145g 수득하였다.

a) 중간물질 (A13)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(2M, 0.905ml)와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 내의 중간물질 (A4)(0.3g, 0.905mmol)와 벤조[b]퓨란-2-보론산(0.176g, 1.09mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.105g, 0.0905mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 10g, 15~40㎛, 헵탄 100에서 헵탄/EtOAc 90/10까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A13)을 0.217g 수득하였다.

b) 중간물질 (A14)

의 제조

TFA(0.6ml)와 DCM(4ml) 내의 중간물질 (A13)(0.217g, 0.725mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다.

a) 중간물질 (A15)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(2M, 1.36ml)와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8ml) 내의 중간물질 (A4)(0.752g, 1.36mmol)와 4-메톡시-3-피리디닐보론산(0.25g, 1.64mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.157g, 0.0136mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 30분 동안 80°C에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 30g, 15~40㎛, CH₂Cl₂에서 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH: 97/3/0.1까지 기울기 용리). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A15)를 0.19g 수득하였다.

b) 중간물질 (A16)

의 제조

DCM(2ml) 내의 중간물질 (A15)(0.2g, 0.689mmol)와 TFA(0.218ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO4), 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A16)을 0.11g 수득하였다.

a) 중간물질 (A17)

의 제조

N₂하에서의 반응. BuLi(헥산 내 1.6M)(3.76ml, 6.02mmol)을 THF(10ml) 내 DIPA(0.846ml, 6.02mmol) 용액에 -20°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 -20°C 에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(10ml) 내의 1-N-Boc-3-피페리돈(1.0g, 5.02mmol)의 용액을 -78°C 에서 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 -78°C 에서 30분 동안 교반하였다. THF(5ml) 내의 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-5-클로로피리딘(2.26g, 5.52mmol) 용액을 -78°C 에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에 이르게 한 다음, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 얻어진 잔여물을 실리카겔 상에서 정상으로 정제하였다(실리카겔 450g, 20~45㎛, 이동상(90% 헵탄, 10% AcOEt)). 원하는 생성물을 수거하고, 용매를 증발시켜, 0.32g의 중간물질 (A17)을 수득하였다.

b) 중간물질 (A18)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(2M, 0.97ml)와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(3ml) 내의 중간물질 (A17)(0.32g, 0.966mmol)과 2-메톡시페닐보론산(0.176g, 1.16mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.112g, 0.097mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C 에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 10g, 15~40㎛, 헵탄 100부터 헵탄/EtOAc 80/20까지). 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A18)을 0.22g 수득하였다.

c) 중간물질 (A19)

의 제조

DCM(4ml) 내의 중간물질 (18)(0.2g, 0.76mmol)과 TFA(0.6ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, K₂CO₃(10% 수성 용액)와 DCM을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후 (MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A19)를 0.13g 수득하였다.

a) 중간물질 (A20)

의 제조

EtOAc(50ml) 내의 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈(2.0g, 9.84mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(2.36g, 10.8mmol) 및 펄만 촉매제(팔라듐(II) 수산화물)(0.35g, 2.46mmol)의 혼합물을 파 셰이커(Parr shaker)에서 밤새 수소화하였다(3bar, 실온). 반응 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과시키고, 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여과액을 물로 세척한 다음, 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜, 2.2g의 중간물질 (A20)을 수득하였다.

b) 중간물질 (A21)

의 제조

N₂하에서의 반응. BuLi(헥산 내 1.6M)(3.52ml, 5.63mmol)을 THF(8ml) 내의 DIPA(0.791ml, 5.63mmol) 용액에 -20°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 -20°C 에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(10ml) 내의 중간물질 (A20)(1.0g, 4.70mmol)의 용액을 -78°C 에서 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 -78°C 에서 30분 동안 교반하였다. THF(6ml) 내의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(1.92g, 5.16mmol) 용액을 -78°C 에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에 이르게 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카겔 상에 정상으로 정제하였다(실리카겔 20~45㎛, 450g, 이동상(80% 헵탄, 20% AcOEt)). 원하는 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A21) 1.7g을 수득하였다.

c) 중간물질 (A22)

의 제조

N₂하에서의 반응. K₂CO₃(2M, 1.45ml)와 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10ml) 내의 중간물질 (A21)(1.0g, 1.45mmol)과 페닐보론산(0.194g, 1.59mmol)의 용액을 10분 동안 N₂로 퍼지시킨 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.167g, 0.145mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C 에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물 그리고 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증류시켜, 중간물질 (A22)를 0.23g 수득하였다.

d) 중간물질 (A23)

의 제조

DCM(5ml) 내의 중간물질 (A22)(0.23g, 0.841mmol)과 TFA(0.8ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 K₂CO₃(10% 수성 용액)에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하여 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜, 중간물질 (A23)을 0.143g을 수득하였다. a) 중간물질 (A1)으로도 지칭되는 중간물질 (A24)

의 제조

EtOAc(550ml) 및 트리에틸아민(17.4ml, 125.13mmol) 내 N-벤질헥사하이드로아제핀-4-온 염산염(25.0g, 104.3mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(25.0g, 114.7mmol) 및 펄만 촉매제(4.46g, 31.3mmol) 혼합물을 파 셰이커(Parr shaker)에서 밤새 수소화하였다(3bar, 실온). 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®) 로 이루어진 짧은 패드로 여과시키고, 케이크를 EtOAc를 세척하고, 여과액을 물로 세척한 다음, 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜, 23.4g의 중간물질 (A24)를 수득하였다.

b) 중간물질 (A25)

의 제조

N₂하에서의 반응. 0°C 에서 염화 페닐마그네슘(1.8M, 93.8ml, 169mmol)을 THF(300ml) 내 중간물질 (A24)(30g, 141mmol)의 용액에 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. 10% 수성 NH₄Cl과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜, 39.2g의 중간물질 (A25)를 수득하였다.

c) 중간물질 (A3a)으로도 지칭되는 중간물질 (A26)

및 중간물질 (A3b)로도 지칭되는 중간물질 (A27)

의 제조

HCl(물 내 35%, 200ml) 내의 중간물질 (A25)(38.85g, 133.3mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위에 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9~10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 20~45㎛, 1000g, 이동상(1% NH₄OH, 93% DCM, 7% MeOH)). 순수한 분획을 수거하고 용매를 증발시켜 중간물질 (A26)과 중간물질 (A27)을 수득하였다.

a) 중간물질 (A28)

의 제조

N₂하에서의 반응. 헥산 내 n-부틸리튬 1.6M(6.35ml, 9.31mmol)을 THF(15ml) 내 디이소프로필아민(1.43ml, 10.2mmol) 용액에 -20°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 -20°C 에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(20ml) 내의 중간물질 (A24)(1.9g, 8.46mmol)의 용액을 -78°C 에서 첨가하고, 그에 따른 혼합물을 -78°C 에서 30분 동안 교반하였다. THF(10ml) 내의 2-[N,N-비스(트리플루오로메틸-설포닐)-아미노]-5-클로로피리딘(3.8g, 9.31mmol) 용액을 -78°C 에서 첨가한 다음, 혼합물을 실온에 이르게 한 다음, 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔여물을 정상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 20~45㎛, 450g, 이동상 (80% 헵탄, 20% 에틸 아세테이트)). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜, 1.34g의 중간물질 (A28)을 수득하였다.

b) 중간물질 (A29)

의 제조

N₂하에서의 반응. THF(2ml) 내 중간물질 (A28)(0.24g, 0.695mmol)의 용액과 THF 내 브롬화 벤질아연(0.5M, 3.34ml, 1.67mmol)을 질소 버블링으로 10분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로-팔라듐(II)(0.102g, 0.139mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 60)을 이용하여 20분 동안 80°C 에서 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 이루어진 짧은 패드로 여과시키고, 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 헵탄에서 헵탄/EtOAc(90/10)까지의 혼합물로 채운 짧은 실리카겔 카트리지로 플래시 크로마토그래피를 하여 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때가지 증류시켜 0.11g의 중간물질 (A29)를 수득하였다.

c) 중간물질 (A30)

의 제조

DCM(2ml) 내의 중간물질 (A29)(0.11g, 0.383mmol)와 TFA(0.3ml)의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 K₂CO₃(10% 수성 용액)에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 건조될 때까지 증발시켜, 0.058g의 중간물질 (A30)을 수득하였다.

a) 중간물질 (A31)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브롬화 3-클로로페닐마그네슘(0.5M, 100ml, 50.0mol)을 THF(90ml) 내 중간물질 (4)(8.9g, 41.7mmol)의 용액에 0°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 대상으로 실리카겔 카트리지[15~40㎛, 헵탄/EtOAc 80/20에서 헵탄/EtOAc 60/40까지)]로 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증류시켜 4.4g의 중간물질 (A31)을 수득하였다.

b) 중간물질 (A32)

및

중간물질 (A33)

의 제조

물 내 HCl(35%, 22ml) 내의 중간물질 (A31)(4.4g, 13.5mmol)의 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9 ~ 10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 수성 층을 증류시키고, DCM에 흡수시키고, 여과하였다. 제1 추출물과 합하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 대상으로 실리카겔(15~40㎛, 90g, DCM에서 DCM/MeOH/NH₄OH: 90/10/0.5까지)로 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. 순수한 분획을 수거하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 예비적 액체 크로마토그래피[실리카겔 15~40㎛, 300g, 이동상(0.5% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH)]로 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증류시켜 중간물질 (12) 1g과 중간물질 (A33) 0.4g을 수득하였다.

a) 중간물질 (A34)

의 제조

N₂하에서의 반응. 헥산 내 n-부틸리튬(1.6M, 3.52ml, 5.63mmol)을 디에틸에테르(5ml) 내의 티아졸(0.366ml, 5.16mmol) 용액에 -78°C 에서 점적 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 디에틸에테르(5ml) 내의 중간물질 (A24)(1.0g, 4.69mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 실온에 이르도록 방치하였다. 물과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 예비적 액체 크로마토그래피(실리카겔 15~40㎛, 25g, 이동상 (70% 헵탄, 30% EtOAc))로 정제하여 중간물질 (A34) 1.05g을 수득하였다.

아세토니트릴(6mL) 내의 중간물질 (A34)(710mg, 2.38mmol)와 농축 HCl(2ml)을 환류 조건에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. 수성 층을 염기화하기 위하여 K₂CO₃ 분말을 첨가하고, 유기층을 제거하였다. K₂CO₃로 수성 층을 포화시킨 후, 수성 층을 DCM으로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 실리카겔(15~40㎛, 25g)로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 잔여물을 정제하고 분리하여 중간물질 (A35) 137mg과 중간물질 (A36) 65mg을 수득하였다.

a) 중간물질 (A37)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브롬화 3-(트리플루오로메틸)페닐마그네슘(Et₂O 내 0.5M, 5.6mmol, 10ml)을 THF(15ml) 내의 중간물질 (4)(1g, 4.69mmol)의 용액에 0°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔(40g, 헵탄/EtOAc 85/15부터)을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 수거하고 농축시켜, 520mg의 중간물질 (A37)을 수득하였다.

b) 중간물질 (A38)

및

중간물질 (A39)

의 제조

HCl(물 내 37%, 15ml) 내 중간물질 (A37)(400mg, 1.13mmol)의 용액을 환류 조건에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9 ~ 10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 5㎛, 150x30.0mm, 이동상(0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1.2% NH₄OH, 88% DCM, 12% MeOH까지 기울기 용리)). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증류시켜 중간물질 (A38) 140mg과 중간물질 (A39) 42mg을 수득하였다.

a) 중간물질 (A40)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브롬화 3-클로로-5-플루오로페닐마그네슘(THF 내 5M)(14.1mL, 7mmol)을 THF(20ml) 내 중간물질 (A24)(1g, 4.7mmol)의 용액에 0°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔(40g, 헵탄/EtOAc, 85/15부터)로 플래시 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고, 농축하여 중간물질 (A40) 900mg을 수득하였다.

b) 중간물질 (A41)

및

중간물질 (A42)

의 제조

HCl(물 내 37%, 30ml) 내의 중간물질 (A40)(900mg, 2.5mmol)의 용액을 환류 조건에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9 ~ 10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 5㎛, 150x30.0mm, 이동상(0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH까지 기울기 용리)). 두 개의 분획을 모아, 용매를 증발시켜 중간물질 (A41) 290mg과 중간물질 (A42) 80mg을 수득하였다.

a) 중간물질 (A43)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브롬화 3-클로로-5플루오로페닐마그네슘(THF 내 0.5M, 18.7mL, 9.37mmol)을 THF(20ml) 내 중간물질 (A4)(1g, 4.7mmol)의 용액에 0°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔(40g, 헵탄/EtOAc, 85/15부터)로 플래시 크로마토그래피를 수행하여 정제하였다. 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증류시켜 중간물질 (A43) 650mg을 수득하였다.

b) 중간물질 (A44)

및

중간물질 (A45)

의 제조

HCl(물 내 37%, 25ml)의 중간물질 (A43)(800mg, 2.33mmol)의 용액을 환류 조건에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9 ~ 10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 5㎛, 150x30.0mm, 이동상(0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH까지 기울기 용리)). 두 개의 분획을 모아, 용매를 증발시켜 중간물질 (A44) 325mg과 중간물질 (A45) 90mg을 수득하였다.

a) 중간물질 (A46)

의 제조

N₂하에서의 반응. n-부틸리튬(헥산 내 1.6M, 10.55ml, 16.88mmol)을 -78°C 에서 디에틸에테르(7.5ml) 내의 2-브로모티오펜(1.5ml, 15.47mmol)에 점적 첨가한 다음, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 디에틸에테르(7.5ml) 내의 중간물질 (A24)(3g, 14.07mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 실온에 이르기까지 2시간 동안 방치하였다. 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 15~40㎛, 90g, 이동상 (80% 헵탄, 20% EtOAc)). 순수 분획물을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (A46) 2.65g을 수득하였다.

b) 중간물질 (A47)

의 제조

아세트산(45mL) 내의 중간물질 (A46)(6.3g, 21.18mmol)과 농축 HCl(15mL)을 환류 조건에서 45분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. K₂CO₃ 분말을 첨가하여 염기화하고, 유기 상을 제거하였다. 수성 상을 K₂CO₃ 분말로 포화시키고, DCM과 메탄올의 용매 혼합물(95/5)로 추출하였다. 양 유기 상들을 합하여, 건조될 때까지 증발시키고, 잔여물을 DCM/메탄올/NH₄OH(92/7/1)의 용매 혼합물을 이용한 실리카겔(15~40㎛, 100g)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간물질 (A47)을 수득하였다.

a) 중간물질 (A49)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브로모(2,3-디클로로페닐)-마그네슘(Et₂O 내 0.75M, 15mmol, 20ml)을 0°C 에서 THF(20ml) 내 중간물질 (A24)(2.1g, 10mmol)의 용액에 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄/EtOAc 80/20로부터 결정화하고, 공기 건조시켜 중간물질 (A49) 700mg을 수득하였다.

b) 중간물질 (A50)

및

중간물질 (A51)

의 제조

HCl(물 내 37%, 20ml) 내의 중간물질 (A49)(700mg, 1.694mmol)의 용액을 환류 조건에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9 ~ 10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄) 건조될 때까지 증발시켰다. 미정제 생성물을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 5㎛, 150x30.0mm, 이동상(0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1.1% NH₄OH, 89% DCM, 11% MeOH까지 기울기 용리)). 순수한 분획을 모아, 용매를 증발시켜 중간물질 (A50)과 제2 분획을 수득하였다. 제2 분획을 예비적 액체 크로마토그래피로 정제하였다(실리카겔 5㎛ 150x30.0mm, 이동상(0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1.1% NH₄OH, 89% DCM, 11% MeOH까지의 기울기 용리)). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜 중간물질 (A51)을 수득하였다.

a) 중간물질 (A52)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브로모[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-마그네슘(Et₂O 내 0.5M, 4.15mmol)을 0°C 에서 THF(10ml) 내의 중간물질 (A24)(0.6g, 2.77mmol)의 용액에 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔(40g, 헵탄/EtOAc, 80/20부터)을 이용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 정제 분획을 수거하고, 농축하여 중간물질 (A52) 250mg을 수득하였다.

b) 중간물질 (A53)

및

중간물질 (A54)

의 제조

HCl(물 내 37%, 10ml) 내의 중간물질 (A52)(240mg, 0.639mmol)의 용액을 환류 조건에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음 위로 붓고, K₂CO₃ 고체를 소정의 분량씩 첨가한 다음(pH = 9 ~ 10이 될 때까지), DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 모아, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물(136mg)을 DCM/메탄올/아세토니트릴(92/7/1)의 용매 혼합물과 함께 실리카겔(15~40㎛, 25g)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 중간물질 (A53) 86mg과 중간물질 (A54) 33mg을 수득하였다.

a) 중간물질 (A55)

의 제조

N₂하에서의 반응. 브로모[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-마그네슘(Et₂O 내 1M, 13.7　mmol)을 THF(20ml) 내 중간물질 (A24)(1.95g, 9.1mmol)의 용액에 0°C 에서 점적 첨가한 다음, 혼합물을 5°C 에서 3시간 교반하였다. NH₄Cl(10% 수성 용액)과 EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하여, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 실리카겔(40g, 헵탄/EtOAc 80/20부터)을 이용한 플래시 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하였다. 순수한 분획을 모아서 농축시켜, 중간물질 (A55) 550mg을 수득하였다.

b) 중간물질 (A56)

및

중간물질 (A57)

의 제조

아세트산(4.5　mL) 내의 중간물질 (A55)(450mg, 1.2mmol)와 농축 HCl(1.5mL)을 환류 조건에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 물과 DCM을 첨가하였다. K₂CO₃ 분말을 첨가하여 염기화하였다. 유기층을 제거하고, 증발시켜, 미정제 생성물(350mg)을 예비적 액체 크로마토그래피(실리카겔 5㎛ 150x30.0mm, 이동상 (0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 1.2% NH₄OH, 88% DCM, 12% MeOH까지 기울기 용리))로 정제하였다. 두 개의 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A56) 140mg과 중간물질 (A57) 63mg을 수득하였다.

중간물질 (A1)으로도 지칭되는 중간물질 (A58)

의 제조

헥사하이드로-1-(페닐메틸)-4H-아제핀-4-온, 염산염(56g, 233mmol)을 Na₂CO₃(포화, 수성 용액, 1000mL)와 EtOAc(1000mL)에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 층을 EtOAc(1000mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켜, 여과액의 용매를 증발시켰다. EtOAc(800mL) 내의 잔여물 및 tert-부틸 디카보네이트(66g, 300mmol)를 촉매인 Pd(OH)₂(15g)와 함께 실온에서(0.4MPa) 수소화하였다. 수소(1당량) 흡수 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔(용리액: 석유 에테르/EtOAc 3/1)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A58)을 49g 수득하였다.

a) 중간물질 (A59)

의 제조

Mg(0.34g, 14mmol), THF(5mL) 내의 1-브로모-3-메톡시-벤젠(1.1ml, 9.28mmol) 용액 몇 방울 및 THF(30mL) 내의 요오드(0.01g)를 질소 공급장치, 깔때기 및 환류 응축기가 구비된 무수 3구 플라스크에 넣었다. 반응이 시작될 때까지 혼합물을 약하게 가열한 다음, 1-브로모-3-메톡시-벤젠의 나머지 용액을 환류를 유지시키는 속도로 점적 첨가하였다. 요오드가 완전히 사라질 때까지(약 1시간) 교반을 계속하였다. 그런 다음, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. THF(10ml) 내의 중간물질 (A58)(2.0g, 9.38mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반시킨 다음, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl(20mL)로 급냉각시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 50mL). 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켜, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A59) 2.3g을 수득하였다.

b) 중간물질 (A60)

의 제조

DCM(30mL) 내의 중간물질 (A59)(2.0g, 6.5mmol)의 용액에 TFA(20mL)을 0°C 에서 점적 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다(<35°C ). 혼합물을 간수(20mL), Na₂CO₃(5g) 및 EtOAc(20mL)로 분별하고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 20mL). 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: DCM/ MeOH 30/ 1). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A60) 0.2g을 수득하였다.

다음의 화합물들은 위의 실시예와 동일한 절차를 이용하여 제조되었으며, 여기서 1-메톡시-3-메틸-벤젠이 각각 1-브로모-2-메틸-벤젠, 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시-벤젠, 1-브로모-4-클로로-벤젠, 1-브로모-2-메톡시-벤젠, 2-브로모-4-플루오로-1-메틸-벤젠, 1-브로모-4-메톡시-벤젠, 1-브로모-3-메톡시-벤젠, 1-브로모-3-클로로-벤젠 또는 1-브로모-2-클로로-벤젠으로 교체되었다.

b) 중간물질 (A44)

및

중간물질 (A45)

의 제조

a) 중간물질 (A46)

의 제조

b) 중간물질 (A47)

의 제조

a) 중간물질 (A49)

의 제조

b) 중간물질 (A50)

및

중간물질 (A51)

의 제조

a) 중간물질 (A52)

의 제조

b) 중간물질 (A53)

및

중간물질 (A54)

의 제조

a) 중간물질 (A55)

의 제조

b) 중간물질 (A56)

및

중간물질 (A57)

의 제조

중간물질 (A1)으로도 지칭되는 중간물질 (A58)

의 제조

a) 중간물질 (A59)

의 제조

b) 중간물질 (A60)

의 제조

중간물질 (61) 중간물질 (62) 중간물질 (63)

중간물질 (64) 중간물질 (65) 중간물질 (66)

중간물질 (67) 중간물질 (68) 중간물질 (69)

중간물질 (70) 중간물질 (71) 중간물질 (72)

a) 중간물질 (73)

의 제조

무수 THF(50mL) 내 1-브로모-2-플루오로-벤젠(1.48g, 8.5mmol)의 용액을 질소 하에서 -78°C 에서 30분 동안 교반한 다음, n-부틸리튬(헥산 내 2.5M, 3.5mL, 10.1mmol)을 5 내지 10분에 걸쳐 -78°C 에서 점적 첨가하고, 형성된 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, THF(10mL) 내 중간물질 (A58)(1.5g, 101mmol)을 주사기로 첨가하였다. 첨가 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 1N HCl(200ml)로 급냉각시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다(3 x 100mL). 합한 유기층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 상태에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/EtOAc 10/1). 순수한 분획을 모아 용매를 증발시켜, 중간물질 (A73)을 1.54g 수득하였다.

b) 중간물질 (A74)

의 제조

DCM(20mL) 내 중간물질 (A73)(1g, 3.2mmol)의 용액에 TFA(15mL)를 0°C 에서 점적 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다(<35°C ). 혼합물을 간수(5mL), Na₂CO₃(5g) 및 EtOAc(50mL)로 분별하고, 물 층을 EtOAc로 추출하였다(3 x 50mL). 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: DCM/ MeOH 30/ 1). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A74) 0.6g을 수득하였다.

다음의 화합물들은 위의 실시예와 동일한 절차를 이용하여 제조되었으며, 여기서 1-브로모-2-플루오로-벤젠이 각각 2-브로모-1-플루오로-3-메톡시-벤젠 또는 2-브로모-1,4-디메틸-벤젠으로 교체되었다.

중간물질 (75) 중간물질 (76)

a) 중간물질 (A77)

의 제조

THF(100ml) 내 중간물질 (A58)(5g, 23mmol)의 용액에 LDA(23ml, 46mmol)을 -78°C 에서 첨가하였다. 혼합물을 -50°C 에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이러한 혼합물에 요오드메탄(6.5g, 46mmol)을 첨가하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 100ml의 간수로 급냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/EtOAc 9/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A77) 3g을 수득하였다.

b) 중간물질 (A78)

의 제조

THF(50ml) 내 중간물질 (A77)(1.7g, 7.5mmol)의 용액에 브로모페닐-마그네슘(3M, 3.7ml, 11.2mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50ml의 간수로 급냉각시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/EtOAc 1/1). 생성물 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 중간물질 (A78) 0.5g을 수득하였다.

c) 중간물질 (A79)

의 제조

HCl(10ml, 물 내 6mol/L) 내 중간물질 (A78)(0.5g, 1.64mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔여물을 20ml의 물에 용해시켰다. 형성된 용액을 K₂CO₃로 pH 10으로 염기화하였다. 그에 따른 용액을 EtOAc로 추출하였다(4 x 50ml). 유기층을 합하고 농축시켜, 중간물질 (A79) 0.3g을 수득하였다.

실시예 B - 중간물질 B의 제조

a) DIPEA, Pd(OAc)₂, 트리-O-톨릴포스핀, DMF, ACN, ?W 180°C ; b) HATU, DIPEA, DMF, 70°C ; c) TFA, 디옥산 내 HCl, DCM, RT

중간물질 (B3)의 제조

중간물질 B1의 제조

DMF(60mL) 및 ACN(20mL) 내의 2-아미노-5-브로모피리딘(4g, 23.12mmol), tert-부틸-아크릴레이트(13.42mL, 92.48mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.64mL, 46.24mmol)의 용액을 교반하고, N₂로 10분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트(0.52g, 2.32mmol)와 트리-O-톨릴포스핀(1.41g, 4.63mmol)을 첨가하고, 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 멀티 모드 공동 마이크로웨이브 CEM®MARS 시스템을 이용하여 이러한 용액을 180°C 에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 패드로 이루어진 셀라이트로 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(SiOH 20~45㎛, 450g, 용리액: 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH). 수득: 연노란색의 분말 3.55g(70%)의 중간물질 B1.

중간물질 B2의 제조

건조 DMF(16mL) 내의 중간물질 B1(0.8g, 3.63mmol), 5-메틸니코틴산(0.9g, 6.54mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 CAS [148893-10-1](2.49g, 6.54mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.4mL, 7.99mmol)의 용액을 밤새 70°C 에서 교반하였다. 혼합물을 물에 따라부었다. 유기층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 간수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔여물을 EtOH로부터 결정화하여 연한 베이지색의 분말을 수득하였다. 수득: (50140532-AAA) 0.86g(70%).

중간물질 B3의 제조

CH₂Cl₂(9mL) 내의 중간물질 B2(0.86g, 2.53mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(4.9mL, 63.35mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시킨 다음, Et₂O로 분말화하고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 그런 다음, 잔여물을 디옥산 내 염화수소 4M(8.2mL, 32.94mmol)에서 밤새 분말화하고, 고체를 여과하고, Et₂O로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다(70°C ). 수득: 백색 분말의 중간물질 B3, 0.878g, (99%).

중간물질 B5의 제조

중간물질 B4의 제조

중간물질 B1과 니코틴산 CAS [59-67-6]로부터 출발하여 중간물질 B2와 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B4를 제조하였다. 수득: 0.35g, 29%.

중간물질 B5의 제조

중간물질 B4로부터 출발하여 중간물질 B3과 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B5를 제조하였다. 수득: 0.99g, 99%.

중간물질 B7의 제조

중간물질 B6의 제조

중간물질 B1과 5-메톡시니코틴산 CAS [1044919-31-4]로부터 출발하여 중간물질 B2와 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B6를 제조하였다. 수득: 0.74g, 92%.

중간물질 B7의 제조

중간물질 B6로부터 출발하여, 중간물질 B3를 제조하는 절차에 따라 화합물 중간물질 B7을 제조하였다. 수득: 0.75g, 97%.

중간물질 B9의 제조

중간물질 B8의 제조

중간물질 B1과 모노메틸 석시네이트 CAS [3878-55-5]로부터 출발하여, 중간물질 B2와 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B8을 제조하였다. 수득: 0.76g, 65%.

중간물질 B9의 제조

중간물질 B8로부터 출발하여 중간물질 B3과 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B9를 제조하였다. 수득: 0.40g, 99%.

중간물질 B11의 제조

중간물질 B10의 제조

중간물질 B1 및 3-푸로산 CAS [488-93-7]으로부터 출발하여 중간물질 B2와 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B10을 제조하였다. 수득: 0.35g, 49%.

중간물질 B11의 제조

중간물질 B10으로부터 출발하여 중간물질 B3과 동일한 방법으로 화합물 중간물질 B11을 제조하였다. 수득: 0.38g, 91%.

실시예 C(최종 화합물)

최종 화합물의 합성(화합물 C)

화합물 C1의 제조

1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-4-페닐 CAS [324784-75-95-4](중간물질 A3)과 중간물질 B5로부터 화합물 C1인 화합물을 제조하였다. 아제핀과 중간물질 B5의 1:1 몰 당량에 대하여, 1-하이드록시벤조트리아졸(중간물질 B5와 비교하여, 약 1.2몰 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염과 같은 커플링제(예컨대, 중간물질 B5와 비교하여, 약 1.2몰 당량), 염기(예컨대, 트리에틸아민, 예컨대, 중간물질 B5와 비교하여 약 3몰 당량) 및 용매(예컨대, 디클로로메탄, THF 등 또는 이의 혼합물)을 실온에서 교반하였다(예컨대, 밤새). 혼합물을 물에 따라부었다. 유기층을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기층을 간수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 가능하다면, 잔여물을 예컨대, 에탄올 또는 다른 적절한 용매로부터 결정화하고, 여과하고, 진공 하에서, 선택적으로는 상승된 온도에서 건조시킬 수 있다.

수득: 백색 분말로서 화합물 C1 0.027g, (21%). m.p. 186°C .

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d (ppm) 11.27 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.41 Hz, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.36 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 1H), 8.22 - 8.27 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 5.97 - 6.07 (m, 1H), 3.67 - 3.98 (m, 4H), 2.72 - 2.83 (m, 2H), 2.51 - 2.60 (m, 2H).

화합물 C2의 제조

1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-4-페닐 CAS [324784-75-95-4](중간물질 A3)과 중간물질 B11로부터 출발하여 화합물 C1과 동일한 방법으로 화합물 C2인 화합물을 제조하였다. 수득: 백색 분말로서 화합물 C2 0.024g, (6%). m.p. 156°C .

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d (ppm) 10.82 (s, 1H), 8.67 (br. s., 1H), 8.57 (s, 1H), 8.24 - 8.30 (m, 1H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.53 (d, J = 15.45 Hz, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 5H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.07-6.00 (m, 1H), 3.66 - 3.97 (m, 4H), 2.74 - 2.83 (m, 2H), 2.54 (m, 2H).

R ^x 가 고리 (ii)를 나타내는 최종 화합물의 합성:

최종 화합물 F의 합성

중간물질 D의 제조

중간물질 D1의 제조

화합물 중간물질 D1을 2,3,6,7-테트라하이드로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-아제핀(이는 본 출원에 기술된 절차에 따라 제조되었다; 예를 들어, 위의 중간물질 A의 제조 참조)으로부터 제조하였고, 그에 의해 용매(예컨대, DCM) 내의 염화 아크릴로일(예컨대, 약 1.2당량과 같은, 적어도 1당량)의 용액을 용매(예컨대, DCM) 내 출발물질(2,3,6,7-테트라하이드로-4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-아제핀; 1당량) 및 염기(예컨대, 트리에틸아민, 약 1.2당량과 같은 적어도 1 당량)에 점적 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 교반시킬 수 있으며, 그 후, 반응을 진행시키고(예컨대, 물과 DCM을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO_-4로 건조시키고, 증발 건조시킴으로써), 생성물을 일반적인 절차(예컨대, 크로마토그래피)에 따라 분리할 수 있다. 수득: 0.27g, 65%.

중간물질 E의 제조

중간물질 E2의 제조

중간물질 E1의 제조

밀봉된 튜브 내의 DMF(100mL) 내 글리신 메틸 에스테르 염산염(4.93g, 39.3mmol), 2-아미노-5-브로모-3-브로모에틸피리딘(10g, 19.7mmol) 및 트리에틸아민(13.7mL, 98.3mmol)의 혼합물을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 EXP 60)을 이용하여 120°C 에서 10분 동안 가열하였다. CH₂Cl₂와 물 최소량을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발 건조시켰다. 잔여물(6g)을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(120g, 15~40㎛, 이동상 100% CH₂Cl₂). 순수한 분획을 수거하고, 농축시켜 중간물질 E1 3g을 수득하였다.

중간물질 E2의 제조

N₂ 흐름 하에서, 5°C에서 DMF(50mL) 내의 중간물질 E1(4.6g, 16.8mmol)의 용액에 NaH(0.8g, 20.1mmol)을 소정의 분량씩 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc과 최소량의 물을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성 층을 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물을 EtOH로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 중간물질 E2 1.5g(37%)을 수득하였다.

중간물질 E4의 제조

중간물질 E3의 제조

2-아미노-5-브로모-3-브로모에틸피리딘 및 에틸 글리콜산염으로부터 출발하여 중간물질 E1과 동일한 방법으로 중간물질 E3를 제조하였다. 수득: 1.2g, 22%.

중간물질 E4의 제조

화합물 4로부터 출발하여 중간물질 E2와 동일한 방법으로 중간물질 E4를 제조하였다. 수득: 1.2g, 27%.

최종 화합물 F의 합성

화합물 F1의 제조

중간물질 E2 및 중간물질 D1으로부터 출발하여, 본 출원에서 이전에 기술한 것과 동일한 방법으로 화합물 F1인 화합물을 제조하였다. 적당한 용매(예컨대, 아세토니트릴 및 DMF 등) 내의 중간물질 D1(1.5당량) 및 중간물질 E2(1당량)을 교반하고, 10분 동안 N₂로 탈기시킨다. 팔라듐 아세테이트(촉매제) 및 트리-O-톨릴포스핀을 밀봉 튜브에 첨가한다. 이러한 용액을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 단일 모드 마이크로웨이브(바이오테이지(Biotage®) 이니시에이터 EXP 60)을 이용하여 180°C에서 30분 동안 가열한다. 반응 혼합물을 처리하고, 원하는 생성물을 분리한다(예컨대, 크로마토그래피에 의해). 수득: 화합물 F1 0.170g, (32%). m.p. 192°C .

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.72 (br. s., 1H), 8.42 (s, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.50 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.85 - 7.07 (m, 3H), 5.73 - 5.80 (m, 1H), 3.60 - 3.98 (m, 11H), 2.97 (br. s., 1H), 2.59 (br. s., 2H), 2.44 (br. s., 2H).

실시예 G

a) HOBT, EDCI, NEt₃, DCM, THF, RT, 18h; b) 클로로에틸 클로로포르메이트, DCE, MeOH, 50°C , 1h; c) NaH, DMF, RT, 3h.

화합물 G1의 제조

CH₂Cl₂(70mL) 및 THF(70mL) 내의 CAS [709649-93-4](3.37g, 5.80mmol), CAS [324784-95-4](1.21g, 6.96mmol; 중간물질 A3), N'(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(1.33g, 6.96mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.94g, 6.96mmol) 및 트리에틸아민(1.93mL, 13.9mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물과 CH₂Cl₂를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물(3.13g)을 EtOH에 흡수시키고, 여과하고, 건조시켜(진공, 60°C ) 화합물 G1 2.56g(87%)을 수득하였다.

화합물 G2의 제조

1-클로로에틸 클로로포르메이트(0.064mL, 0.59mmol)를 MeOH(5mL) 내의 화합물 G1(250mg, 0.49mmol)의 용액에 첨가한 다음, 이러한 혼합물을 80°C 에서 1시간 동안 교반하고, 증발 건조시켰다. 그런 다음, 디클로로에탄(5mL)을 그에 따른 침전물에 첨가하고, 혼합물을 50°C 에서 1시간 동안 교반하였다. 그에 따른 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 그런 다음, 나머지 침전물을 K₂CO₃(10%) 및 EtOAc로 흡수시키고, 유기층을 분리하고, 물과 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물(0.3g)을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(15~40㎛ 10g, 이동상 100% CH₂Cl₂로부터 96% CH₂Cl₂, 4% CH₃OH, 0.1% NH₄OH까지 기울기 용리). 순수한 분획을 수거하고 증발 건조시켰다. 잔여물(0.080g)을 EtOH로부터 결정화하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 448162946-AAA(화합물 G2). m.p. 216°C 0.050g(26%)을 수득하였다.

화합물 G3의 제조

염화 아세틸(14.6μL, 0.21mmol)을 트리에틸아민(21.5μL, 0.15mmol) 및 CH₂Cl₂(2mL) 내의 화합물 G2(50mg, 0.13mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 물과 CH₂Cl₂를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켜 화합물 G3 0.053g을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 9.88 (br. s., 1H), 8.49 (br. s., 1H), 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.37 (m, 6H), 5.99 - 6.05 (m, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 4.44 (s, 2H), 3.76 - 3.92 (m, 4H), 2.77 - 2.84 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).

화합물 G4의 제조

화합물 G2 및 염화 메탄설포닐로부터 출발하여, 화합물 G3인 화합물과 동일한 방법으로 화합물 G4인 화합물을 제조하였다. 수득: 0.030g, (50%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 10.28 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, J = 16 Hz 1H), 7.19 - 7.37 (m, 6H), 6.02 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.72 - 3.96 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (m,2H), 2.54 (m, 2H).

실시예 H

화합물 H1의 제조

CH₂Cl₂(40mL) 및 THF(40mL) 내의 CAS [709649-77-4](2.2g, 4.57mmol), CAS [324784-95-4](0.95g, 5.48mmol; 중간물질 A3), N'(에틸카본이미도일)-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(1.05g, 5.48mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(0.74g, 5.48mmol) 및 트리에틸아민(2.2mL, 15.9mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물과 CH₂Cl₂을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 건조시킨 후(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물(3.13g)을 EtOH에 흡수시키고, 여과하고, 건조시켜(진공, 60°C ) 화합물 H1(m.p. 201°C ) 1.42g(77%)을 수득하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.37 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.47 - 7.53 (m, 1H), 7.20 - 7.37 (m, 6H), 5.99 - 6.07 (m, 1H), 3.67 - 3.96 (m, 6H), 3.42 (s, 2H), 2.74 - 2.82 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).

화합물 H2의 제조

CAS [709649-77-4]과 중간물질 A47(이는 본 출원에 기술된 절차에 따라 제조되었다; 중간물질 A의 제조 참조)로부터 출발하며, 화합물 H1인 화합물과 동일한 방식으로 화합물 H2인 화합물을 제조하였다. 수득: 화합물 H2, 0.06g(7.5%).

실시예 I

중간물질 I

중간물질 I(예컨대, I4)로부터 최종 화합물의 제조

중간물질 I4의 제조

a) NaH, DMF, 80°C ; b) Br₂, DMF, RT ; c) DIPEA, Pd(OAc)₂,트리-O-톨릴포스핀, DMF, ACN, ?W, 180°C ; d) TFA, 디옥산 내 HCl, DCM, RT

중간물질 I1의 제조

실온에서 10분의 시간에 걸쳐 DMF(15mL) 내의 NaH(0.77g, 19.23 mmol)의 현탁액에 DMF(15mL) 내의 2-아미노-3-하이드록시피리딘(3g, 27.24mmol)의 용액을 점적 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 20분의 시간에 걸쳐 이러한 혼합물에 에틸-2-브로모-이소발러레이트 CAS [609-12-1](2.63mL, 16.03mmol)을 점적 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서, 그리고 2시간 동안 80°C 에서 교반하였다. 냉각 후에, 냉수를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 간수로 연속적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔을 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(80g, 이동상 헵탄/EtOAc 85/15로부터 70/30까지 기울기 용리). 순수한 분획을 수거하고, 용매를 제거하였다. 수득: 백색 분말로서 중간물질 I1, 1.14g, (37%).

중간물질 I2의 제조

DMF(24mL) 내의 중간물질 I1(1.14g, 3.26mmol)의 용액에 브롬(0.23mL, 4.57mmol)을 점적 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 격렬한 교반 하에 물에 따라 부었다. EtOAc을 첨가하고, 유기층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 EtOH로부터 결정화하고, 건조시켰다. 수득: 중간물질 I2, 0.66g, (75%).

중간물질 I3의 제조

중간물질 I2와 tert-부틸-아크릴레이트로부터 출발하여, (본 출원에서 이전에 기술된) 중간물질 B1을 제조하는 절차에 따라 화합물 중간물질 I3을 제조하였다. 수득: 백색 분말 0.31g(40%).

중간물질 I4의 제조

중간물질 I3로부터 출발하여, (본 출원에서 이전에 기술된) 중간물질 B3를 제조하는 절차에 따라 화합물 중간물질 I4를 제조하였다. 수득: 백색 분말 0.29g(89%).

R ^x 가 고리 (iii)을 나타내는 최종 화합물의 합성　:

중간물질 실시예 J 및 최종 실시예 K

중간물질 A의 제조

이들은 본 출원에서 이전에 기술된 바와 같이 제조된다/제조되었다.

중간물질 J의 제조

a) Et₃N, DMF, ?W; b) NaH, DMF, RT; c) DIPEA, Pd(OAc)₂, 트리-O-톨릴포스핀, DMF, ACN, ?W; d) TFA, HCl, DCM, RT

중간물질 J4의 제조

중간물질 J1의 제조

DMF(150mL) 내의 2-아미노-5-브로모-3-(브로모메틸)피리딘(15.2g, 30.3mmol), 3-모르폴린카르복시산메틸 에스테르 염산염(5.5g, 30.3mmol) 및 트리에틸아민(21mL, 151mmol)의 용액 및 이러한 용액을 개방된 용기 내에서 0 내지 400W 범위의(50%) 파워 출력을 나타내는 멀티 모드 공동 마이크로웨이브 CEM®MARS 시스템을 이용하여 120°C 에서 10분 동안 가열하였다. 물과 EtOAc을 첨가하여, 유기층을 분리하고, 물, 간수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 수득: 중간물질 J1 11.2g(정량적).

중간물질 J2의 제조

DMF(100mL) 내의 중간물질 J1(13.3g, 40.3mmol)의 용액에 NaH를 실온에서 소정의 분량씩 첨가하고, 이러한 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 물과 EtOAc을 첨가하여, 침전물을 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물, 이어서 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 건조될 때까지 증발시켰다. 잔여물과 침전물을 모아 EtOH로부터 결정화하였다. 수득: 중간물질 J2 5g(42%).

중간물질 J3의 제조

DMF(30mL) 및 ACN(80mL) 내의 중간물질 J2(4g, 13.42mmol), tert-부틸-아크릴레이트(7.8mL, 53.7mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.4mL, 26.83mmol)의 용액을 교반하고, N₂로 10분 동안 탈기시켰다. 팔라듐 아세테이트(0.3g, 1.34mmol)과 트리-O-톨릴포스핀(0.82g, 2.68mmol)을 첨가하고, 이러한 용액을 0 내지 400W 범위의 파워 출력을 나타내는 멀티 모드 공동 마이크로웨이브 CEM®MARS 시스템을 이용하여 180°C 에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 짧은 패드로 이루어진 셀라이트(Celite®)로 여과하고, EtOAc으로 세척하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 EtOH에 흡수시키고, 여과하고, 진공 건조시켰다. 수득: 중간물질 J3 3.1g(67%).

중간물질 J4의 제조

CH₂Cl₂(30mL) 내의 중간물질 J3(3.1g, 8.97mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(17.5mL, 227.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시킨 다음, Et₂O로 분말화하고, 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다. 수득: 중간물질 J4 3.6g(99%).

중간물질 J8의 제조

중간물질 J5의 제조

2-아미노-5-브로모-3-(브로모메틸)피리딘 CAS [769109-93-5]과 에틸 티오모르폴린-3-카르복실레이트 염산염[159381-07-4]으로부터 출발하여 중간물질 J1과 동일한 방식으로 중간물질 J5를 제조하였다. 수득: 2g, 정량적.

중간물질 J6의 제조

중간물질 J5로부터 출발하여 중간물질 J2와 동일한 방식으로 화합물 중간물질 J6를 제조하였다. 수득: 0.65g, 46%.

중간물질 J7의 제조

중간물질 J6로부터 출발하여 중간물질 J3와 동일한 방식으로 화합물 중간물질 J7을 제조하였다. 수득: 0.57g, 76%.

중간물질 J8의 제조

중간물질 J7으로부터 출발하여 중간물질 J4와 동일한 방식으로 화합물 중간물질 J8을 제조하였다. 수득: 0.66g, 99%.

중간물질 J14의 제조

중간물질 J9의 제조

2-아미노-5-브로모-3-(브로모메틸)피리딘 CAS [769109-93-5]과 1-(1,1-디메틸-에틸)-3-메틸에스테르-1,3-피페라진 디카르복시산[129799-08-2]으로부터 출발하여 중간물질 J1과 동일한 방식으로 중간물질 J9를 제조하였다. 수득: 갈색 검으로 36g, 정량적.

중간물질 J10의 제조

중간물질 J9으로부터 출발하여 중간물질 J2와 동일한 방식으로 중간물질 J10을 제조하였다. 수득: 백색 분말로서 중간물질 J10 13.8g, 60%.

중간물질 J11의 제조

DCM(90mL) 내의 중간물질 J10(8.00g, 20.1mmol)의 현탁액에 트리플루오로아세트산(15.5mL, 201mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(200mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(200mL)으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다(20 x 50mL). 합한 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 수득: 황색 고체로서 중간물질 J11 6g, 100%.

중간물질 J12의 제조

0°C 에서 DCM(100mL) 내의 중간물질 J11(5.95g, 20.0mmol) 및 트리에틸아민(3.91mL, 28.0mmol)의 용액에 염화 아세틸(1.86mL, 26.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(150mL)으로 희석시키고, 물(250mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에탄올(30mL)에서 분말화하고, 진공 건조시켰다. 수득: 백색 고체로서 중간물질 J12 1.41g, 21%.

중간물질 J13의 제조

중간물질 J12로부터 출발하여 중간물질 J3과 동일한 방식으로 중간물질 J13을 제조하였다. 수득: 주황색 거품으로 중간물질 J13 1.38g, 86%.

중간물질 J14의 제조

중간물질 J13으로부터 출발하여 중간물질 J4와 동일한 방식으로 중간물질 J14를 제조하였다. 수득: 백색 생성물로서 중간물질 J14 1g, 94%.

중간물질 J16의 제조

중간물질 J15의 제조

DMF(20mL)와 아세토니트릴(60mL)의 혼합물에 중간물질 J10(4.30g, 10.8mmol)을 현탁시켰다. 메틸 아크릴레이트(2.92mL, 32.5mmol), 디이소프로필에틸아민(3.96mL, 22.7mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.659g, 2.16mmol)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 팔라듐 아세테이트(0.243g, 1.08mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지시키고, 환류(유조 110°C ) 하에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO₃ 용액(300mL)으로 세척한 다음, 간수(300mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔여물(6.15g)을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(이동상 에틸 아세테이트/메탄올 100/0로부터 95/5까지 기울기 용리). 생성물 분획을 수거하고, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 에탄올(30ml)에서 분말화하고, 진공 건조시켰다(40°C , 1h). 수득: 백색 고체로서 중간물질 J15 3.37g, (77%).

중간물질 J16의 제조

THF(32mL) 내의 중간물질 J15(3.37g, 8.38mmol)의 용액에 수산화나트륨(0.670g, 16.7mmol)과 물(8mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물(30mL)에 용해시키고, 농축 HCl(약 1.4mL)을 pH 약 5~6까지 첨가하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과시키고, 물(15mL)로 세척하고, 진공 건조시켰다. 수득: 백색 고체로서 2.45g, (75%).

중간물질 J20의 제조

중간물질 J17

2-아미노-5-브로모-3-(브로모메틸)피리딘 CAS [769109-93-5]과 1H-이미다졸-5-카르복시산, 메틸 에스테르[17325-26-7]로부터 출발하여 중간물질 J1과 동일한 방식으로 중간물질 J17을 제조하였다. 수득: 1.42g, 11%.

중간물질 J18

중간물질 J17로부터 출발하여 중간물질 J2와 동일한 방식으로 중간물질 J18을 제조하였다. 수득: 0.54g, 49%.

중간물질 J19

중간물질 J18로부터 출발하여 중간물질 J3과 동일한 방식으로 중간물질 J19를 제조하였다. 수득: 0.17g, 29%.

중간물질 J20

중간물질 J19로부터 출발하여 중간물질 J4와 동일한 방식으로 중간물질 J20을 제조하였다. 수득: 0.23g, 66%.

최종 화합물 K의 합성

화합물 K1의 제조

1H-아제핀 2,3,6,7-테트라하이드로-4-페닐 CAS [324784-75-95-4](중간물질 A3)과 중간물질 J8로부터 출발하여 화합물 K1인 화합물을 제조하였다. 수득: 화합물 K1, 0.160g, (66%). m.p. 224°C .

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d 10.55 (br. s., 1H), 8.59 - 8.62 (m, 1H), 8.12 - 8.19 (m, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 5H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 5.99 - 6.06 (m, 1H), 3.58 - 4.00 (m, 6H), 2.51 - 3.18 (m, 11H).

실시예 L - R ^x = (iii)이고 Z ² 를 함유하는 고리는 8원인 화합물의 제조

일반: 위의 경로에서 합성을 위한 모든 실험은 무수 용매를 이용하여 아르곤 공기 하에서 수행되었다.

1단계: 중간물질 L1, SOCl₂(예컨대, 4당량) 및 MeOH(예컨대, 환류 조건에서)의 존재 하에서의 반응에 의해 중간물질 L2의 제조를 수행하였다.

2단계: 중간물질 L3의 제조

아세토니트릴(40ml) 내의 중간물질 L2(1.47g, 9.35mmol), 3-브로모-5-브로모-메틸-6-아미노-피리딘의 HBr 염(3.24g, 9.35mmol) 및 N-에틸디이소프로필아민(6.50ml, 37.3mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 수성 포화 중탄산나트륨(70ml)에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 70ml). 합한 유기층을 수성 포화 중탄산나트륨으로 세척하고(2 x 100ml), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하고(용리액: 클로로포름), 진공 건조시켜 노르스름한 오일로서 중간물질 L3을 수득하였다(2.67g, 83%).

3단계: 중간물질 L4의 제조

DMF(85ml) 내의 중간물질 L3(2.67g, 7.80mmol)의 용액에 수소화나트륨(광유 내에서 60% 분산, 0.437g, 10.9mmol)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물(10mL)을 첨가하여 급냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 물(80ml)에 흡수시키고, 디클로로메탄/메탄(9/1, 5 x 80ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄(100ml)에 흡수시키고, 포화 간수로 세척하고(5 x 80ml), 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 생성물을 디에틸에테르(10ml)로 분말화하고, 유리 프릿 상에서 여과에 의해 수거하고, 디에틸에테르(10ml)로 헹구고, 진공 건조시켜, 노르스름한 고체로서 중간물질 L4를 수득하였다(1.25g, 52%).

녹는점: 분해 시(뷰키(Buchi) M-560, 1°C /분) 216.1~225.6°C .

4단계: 중간물질 L5의 제조:

중간물질 L4(0.270g, 0.870mmol)를 DMF(3ml)와 아세토니트릴(10ml)의 혼합물에 현탁시켰다. Tert-부틸 아크릴레이트(0.510ml, 3.48mmol), N-에틸디이소-프로필아민(0.320ml, 1.84mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀(0.0530g, 0.174mmol)을 첨가하였다. 그에 따른 혼합물을 아르곤으로 퍼지시키고, 팔라듐 아세테이트(0.0195g, 0.0870mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 다시 아르곤으로 퍼지시키고, 밤새 환류 조건 하에서, 그리고 2일 동안 실온에서 교반한 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 수성 포화 중탄산나트륨(20ml)에 흡수시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다(3 x 20ml). 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔여물을 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2). 수득한 생성물을 디클로로메탄(10ml)에 흡수시키고, 간수로 세척하고(3 x 20ml), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 노르스름한 검으로서 중간물질 L5(0.253g, 81%)를 수득하였다.

5단계: 중간물질 L6의 제조:

1,4-디옥산(7.00ml, 28.0mmol) 내의 중간물질 L5(0.253g, 0.708mmol) 및 4M 염화수소의 혼합물을 실온에서 밤새, 그리고 40°C 에서 25시간 동안 교반하였다. 침전물을 유리 프릿 상에서 여과하고, 디옥산(2 x 2ml) 및 디에틸 에테르(3 x 2ml)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 노르스름한 고체 염산염(염화물 적정에 따라 1.8당량 HCl)으로 중간물질 L6(0.174g, 67%)를 수득하였다.

6단계: 최종 화합물의 제조:

1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염과 같은 커플링제와, 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물, N-에틸디이소프로필아민 및 DMF/DMSO와 같은 기타 시약/반응물질/용매를 이용하여 적절한 아민과 중간물질 L6으로 아미드 커플링 반응을 수행할 수 있다.

실시예 M

X ^x 가 N을 나타내는 중간물질의 합성

조건:

a) NBS, ACN, 환류, 3h, 70%　; b) THF 내 LiAlH₄ 1M, THF, 5°C 에서 RT, o.n., 20%; c) PBr₃, DCM, RT, o.n., 90%; d) 사르코신 에틸 에스테르, Et₃N, DMF, ?w, 120°C , 20분, 53%　; e)NaH, DMF, RT, 3시간, 25%　; f) DIEA, Pd(OAc)₂, 트리-O-톨릴포스핀, ACN, DMF, ?w, 180°C , 25분.

따라서, R^x 고리가 단일고리, 두고리 또는 세고리를 나타내고, X^x가 N을 나타내는 중간물질 화합물(그리고 그의 최종 화합물)은 본 실시예 M에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.

나머지 화합물은 본 출원에 개시된 방법에 따라 제조하였다.

X. 화합물 식별

X1. LCMS

본 발명의 화합물의 LCMS 동정을 위해, 다음과 같은 방법들이 이용되었다.

일반 절차 A

LC 측정은 아래 각각의 방법에 명시된 바와 같이, 탈기장치를 구비한 바이너리 펌프, 자동 샘플러, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 컬럼을 포함하는 UPLC(울트라 성능 액체 크로마토그래피) Acquity (Waters) 시스템을 이용하여 수행하였으며, 컬럼은 40°C 의 온도로 유지된다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 검출기로 이어졌다. MS 검출기는 전기 분무 이온화 소스로 구성되었다. 캐필러리 니들 전압은 3kV였고, 소스 온도는 Quattro(Waters사의 삼중 4극 질량 분석기)에서 130°C 로 유지되었다. 분무기 기체로 질소가 이용되었다. 데이터 수집은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 이루어졌다.

일반 절차 B

HPLC 측정은 아래 각각의 방법에 명시된 바와 같이, 탈기장치를 구비한 쿼터너리 펌프, 자동 샘플러, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 컬럼을 포함하는 Alliance HT 2795 (Waters) 시스템을 이용하여 수행하였으며, 컬럼은 30℃의 온도로 유지된다. 컬럼으로부터의 흐름은 MS 검출기로 분리되었다. MS 검출기는 전기 분무 이온화 소스로 구성되었다. 캐필러리 니들 전압은 3kV였고, 소스 온도는 Waters사의 비행시간 Zspray™질량 분석기의 LCT상에서 100℃로 유지되었다. 분무기 기체로 질소가 이용되었다. 데이터 수집은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 이루어졌다.

방법 1

일반 절차 A 외에, 0.35ml/분의 유속으로 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 x 100　mm)으로 역상 UPLC를 수행하였다. 다음과 같은 기울기 용리 조건을 위해 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 이용하였다: 90% A와 10% B(0.5분간 유지)로부터 3.5분에 걸쳐 8% A와 92% B까지 변화시키고, 이를 2분간 유지한 후, 0.5분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 1.5분간 유지시킴. 2ml의 주입 부피를 이용하였다. 양이온화와 음이온화 모드를 위한 콘 전압은 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 안에 100에서 1000까지를 스캔하여 얻었다.

방법 2

일반 절차 A 외에, 0.343ml/분의 유속으로 Waters Acquity BEH(가교 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 컬럼(1.7㎛, 2.1 x 100　mm)으로 역상 UPLC를 수행하였다. 다음과 같은 기울기 용리 조건을 위해 두 개의 이동상(이동상 A: 95% 7mM 암모늄 아세테이트 / 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 이용하였다: 84.2% A와 15.8% B(0.49분간 유지)로부터 2.18분에 걸쳐 10.5% A와 89.5% B까지 변화시키고, 이를 1.94분간 유지한 후, 0.73분 내에 초기 조건으로 되돌리고, 0.73분간 유지시킴. 2ml의 주입 부피를 이용하였다. 양이온화와 음이온화 모드를 위한 콘 전압은 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.2초 안에 100에서 1000까지를 스캔하여 얻었다.

방법 3

일반 절차 B 외에, 0.8ml/분의 유속으로 Waters X-bridge C18 컬럼(3.5㎛, 4.6 x 100mm)으로 역상 HPLC를 수행하였다. 다음과 같은 기울기 용리 조건을 위해 두 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 이용하였다: 4.5분 이내에 80% A와 20% B(0.5분 유지)로부터 90% B까지 변화시키고, 90% B에서 4분간 유지한 후, 초기 조건으로 3분간 다시 평형을 유지시킴. 5ml의 주입 부피를 이용하였다. 양이온화와 음이온화 모드를 위한 콘 전압은 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 안에 100에서 1000까지를 스캔하여 얻었다.

방법 4

일반 절차 B 외에, 0.8ml/분의 유속으로 Waters Atlantis C18 컬럼(5㎛, 3.9 x 100mm)으로 역상 HPLC를 수행하였다. 다음과 같은 기울기 용리 조건을 위해 세 개의 이동상(이동상 A: 100% 7mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 100% 아세토니트릴; 이동상 C: 0.2% 포름산 + 99.8% 초순수))을 이용하였다: 4.5분 이내에 50% A와 50% C(1.5분 유지)로부터 10% A, 80% B 및 10% C까지 변화시키고, 4분간 유지한 후, 초기 조건으로 3분간 다시 평형을 유지시킴. 5ml의 주입 부피를 이용하였다. 양이온화와 음이온화 모드를 위한 콘 전압은 20V였다. 질량 스펙트럼은 0.3초의 인터스캔 지연을 이용하여 0.4초 안에 100에서 1000까지를 스캔하여 얻었다.

방법 5

HPLC 측정은 아래 각각의 방법에 명시된 바와 같이, 탈기장치를 구비한 쿼터너리 펌프, 자동 샘플러, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 컬럼을 포함하는 HPLC 1100/1200 (Agilent) 시스템을 이용하여 수행하였으며, 컬럼은 실온으로 유지된다. MS 검출기(MS-Agilent 간단한 4극자)는 전기 분무-APCI 이온화 소스로 구성되었다. 분무기 기체로 질소가 이용되었다. 데이터 수집은 Chemstation 데이터 시스템으로 이루어졌다.

0.42ml/분의 유속으로 Nucleosil C18 컬럼(3㎛, 3 x 150mm)으로 역상 HPLC를 수행하였다. 다음과 같은 기울기 용리 조건을 위해 두 개의 이동상(이동상 A: 물/TFA(0.1%); 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 이용하였다: 3분 동안 98% A로부터 12분 이내에 100% B까지 올리고, 5분 동안 100% B로 유지시키고, 그 다음, 2분 이내에 다시 98% A로 되돌리고, 6분 동안 98% A로 다시 평형을 유지시킴. 2ml의 주입 부피를 이용하였다. 캐필러리 전압은 2kV였고, 코로나 방전은 1mA에서 일어났고, 소스 온도는 250°C 로 유지되었다. 가변 전압이 프래그멘터(fragmentor)를 위해 이용되었다. 질량 스펙트럼은 100에서 1100amu까지를 스캔하여 양성 모드의 전기 분무 이온화 및 APCI에서 얻어졌다.

방법 6

본 발명은 다음의 매개변수를 이용한다:

Agilent 1200 LC 6100 MS

컬럼: 할로 C18(4.6*50 mm 2.7μm )

유속: 1.8ml/분

A: H2O(0.05% FA) B: CH3CN(0.05%FA)

시간(분) 농도: (B%)

0 5

1 95

2 95

2.01 5

2.5 5

X2. 녹는점

여러 가지 화합물에 대해, 선형 온도 기울기를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도의 온도 눈금으로 이루어진 Kofler 핫 벤치를 이용하여 녹는점을 얻었다.

여러 가지 화합물에 대해, 시차 주사 열량계(DSC)를 이용하여 녹는점을 결정하였다. 25°C 에서 시작하여 10°C /분의 온도 기울기로 녹는점을 측정하였다. 최대 온도는 350°C 였다.

여러 가지 화합물에 대해, 뷰키(Buchi) 녹는점 장치 B-560을 이용하여 녹는점이 얻어졌다. 가열 매체는 금속 블록이었다. 시료의 융해는 확대 렌즈와 큰 빛의 대조에 의해 시각적으로 관찰되었다. 3 또는 10°C/분의 온도 기울기로 녹는점을 측정하였다. 최대 온도는 300°C였다.

나머지 녹는점은 개방 모세관을 이용하여 결정하였다.

LC/MS 데이터 및 녹는점

Y. 약리학적 실시예

Y.1 FabI 효소 억제: 스타필로코커스 아우레우스 FabI 효소 억제 분석법

FabI 효소 억제 분석법을 하프 에리어(half-area), 384웰 마이크로티터 플레이트에서 수행하였다. 100mM NaADA, pH 6.5(ADA = N-[2-아세트아미도]-2이미노디아세트산), 250㎛ 크로토노일-CoA, 625㎛ NADH 및 50μg/ml S. 아우레우스 ATCC 29213 FabI를 함유하는 40-μl 분석 혼합물에서 화합물을 평가하였다. 전형적으로 50 내지 0.39㎛의 범위에 걸쳐 억제제를 달리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 항온 배양하고, pH 변화를 가져오기 위하여 200mM Tris 완충액(pH 9.0)을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 340에서의 흡광도 변화를 측정하여 NADH의 소모를 모니터링하였다. 음성 대조군(화합물 부존재)과 양성 대조군(효소 부존재)에 대한 시료의 판독 값을 비교하여, 화합물의 효소 활성의 % 억제율을 결정하였다. 최적 곡선은 최소제곱법에 적합하다. 이로부터, 효소 활성의 50% 억제를 가져오는 IC₅₀값(μg/ml로 표현됨)이 얻어졌다.

결과를 아래 표(들)에 기술하였다(FabI 활성).

Y.2 다양한 세균 균주에 대한 항균 활성에 대하여 시험관 내에서 화합물을 시험하는 방법

감수성 시험을 위한 세균 현탁액의 제조

다음과 같은 세균을 이용하였다: 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 메티실린 저항성 스타필로코커스 아우레우스 (MRSA) ATCC 700788 및 에스케리챠 콜라이 ATCC 35218. 본 연구에 사용된 세균은 37°C 의 멸균 탈이온수 내에 100ml 뮬러-힌트 배지(Difco cat. nr. 0757-17)를 함유하는 플라스크에서 진탕하면서 밤새 성장시켰다. 보존 균주는 사용시까지 -70°C 에 보관하였다.

세균을 5% 양 혈액(Becton Dickinson cat. nr. 254053)을 함유하는 트립틱 소이 한천 플레이트에 18~24시간 동안 35°C 의 호기성 조건에서 배양하였다(1계대). 2계대를 위해, 신선한 뮬러-힌트 배지에 5~10개 콜로니를 접종하고, 호기성 조건에서 탁도(대수기에 이름)에 이를 때까지 35°C 에서 밤새 성장시켰다. 그런 다음, 세균 현탁액을 0.5 McFarland 밀도로 조정하고, 뮬러 힌트 배지에 1:100으로 더 희석하였다. 이를 접종원으로 이용한다.

(STA ATCC 29213에 대한) 결과(들)를 아래 표에 나타내었다.

항균 감수성 시험: IC ₉₀ 결정

화합물의 2배 계열 희석액을 함유하며, 5x10⁵CFU/ml의 세균(CLSI 지침에 따른 표준 접종 크기)을 접종한 최종 부피 0.1ml의 뮬러 힌트 배지를 이용한 96웰 포맷(넓적 바닥 마이크로티터 플레이트)에서 배양액 미량희석법에 의해 MIC 분석을 수행하였다. 전형적으로 63 내지 0.49㎛의 범위에 걸쳐 억제제를 달리하였다. 분석법에서의 최종 DMSO 농도는 1.25%였다(최대로 견딜 수 있는 DMSO 농도 = 6%). S. 아우레우스에 대한 화합물의 활성에 대한 인간 혈청의 효과를 시험했던 분석법에서, 인간 혈청을 최종 농도 10%로 첨가하였다. 플레이트를 16~20시간 동안 35°C 에서 배양하였다. 배양 종료 시, 세균 성장을 형광 분석적으로 정량하였다. 이를 위해, 레자주린을 모든 웰에 첨가하고, 플레이트를 다시 배양하였다. 배양 시간은 세균의 유형에 따라 달라진다. 청색에서 분홍색으로의 색의 변화는 세균의 성장을 나타낸다. 컴퓨터 제어 형광분석기(Fluoroskan Ascent FL, Labsystems)로 여기 파장 540nm와 방출 파장 590nm에서 형광성을 판독하였다. 화합물에 의해 이루어진 성장 억제 %를 표준 방법에 따라 계산하였다. IC₉₀(μg/ml로 표현됨)을 세균 성장에 대한 90% 억제 농도로 정의하였다. 일련의 참조 화합물을 QC 승인을 위해 동시에 시험하였다.

결과를 아래 표(들)에 나타내었다(STA + 10% HS).

세포독성 분석법

화합물의 세포독성을 MTT 분석법을 이용하여 평가하였다. 96웰 플레이트에서 성장시킨 인간 HelaM 세포를 시험 화합물의 단계별 희석액(최종 부피 0.2ml)에 노출시키고, 37°C , 5% CO₂에서 72시간 동안 배양하였다. 전형적으로 25 내지 0.8㎛의 범위에 걸쳐 억제제를 달리하였다. 분석법의 최종 DMSO 농도는 0.5%이다. MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드, 테트라졸)를 첨가하자, 살아있는 세포에서만 보라색의 포르마잔으로 환원되었다. 100μl의 2-프로판올을 첨가하여 포르마잔 결정을 용해시켰다. 540nm와 690nm에서 보라색을 나타내는 환원된 포르마잔의 흡광도를 측정하여 세포생존율을 결정하였다. 비특이적 흡착의 영향을 제거하기 위하여, 540nm에서의 흡광도로부터 690nm에서 측정된 흡광도를 자동으로 감산하였다. 표준 방법에 따라, 화합물에 의해 달성된 세포독성 백분율을 계산하였다. 세포독성은 세포 생존율의 50% 감소를 초래하는 농도인 CC₅₀으로 보고하였다.

결과를 아래 표(들)에 나타내었다(HELAM).

생물학적 시험

본 발명/실시예의 화합물을 위에 기술된 분석법에서 시험하였고, 아래 표들에 나타낸 바와 같이 특정한 억제 효과를 나타냄을 발견하였다.

R^x가 (i), 즉 단일고리인 화합물

예	화합물 번호	STA (361.159) IC90 μg/mL	STA + 10% HS (361.169) IC90 μg/mL	HELAM (222.125) CC50 μg/mL	FabI (300.235) IC50 μg/mL
	1	0.40	0.84	0.43	0.31
	2	0.44	1.43	> 10,39	0.49
	3	0.45	1.68	1.13	0.77
	4	0.63	1.66	3.94	0.60
	5	0.66	2.83	7.80	0.87
	6	0.69	1.90	> 9.08	약 0.29
	7	0.78	1.25	7.18	0.23
	8	0.84	6.70	5.64	0.91
	9	0.85	6.26	4.24	0.77
	10	0.92	2.07	5.44	0.82
	11	1.26	3.17	> 10.39	0.67
	12	1.30	1.90	> 9.08	0.22
	13	1.41	3.08	4.29	0.53
	14	1.45	24.11	6.27	0.89
	15	2.84	11.85	6.59	약 0.43
	16	3.29	6.71	7.89	0.66
	17	4.29	8.56	13.88	1.03
	18	6.29	> 26.22	2.62	0.85
	19	6.32	20.92	8.52	0.50
	20	6.69	11.77	10.02	0.39
	21	6.75	12.86	4.78	1.24
	22	11.57	12.12	8.01	0.45
	23	13.32	> 20.15	5.30	0.96
	24	21.04	>22.8085	>9.08022	1.90
	25	>25.461	>25.461	6.32	0.82
	26	>25.461	>25.461	3.77	0.56
	27	>26.7848	>26.7848	3.83	0.89
	28	>26.8466	26.24	>10.6878	0.51
	29	>27.104	>27.104	3.15	1.33
	30	27.68	33.28	11.02	약 0.736545

R^x가 (ii), 즉 두고리인 화합물

예	화합물번호	STA (361.159) IC90 μg/mL	STA + 10% HS (361.169) IC90 μg/mL	HELAM (222.125) CC50 μg/mL	FabI (300.235) IC50 μg/mL
	31	< 0.21	0.26	> 10.96	약0.407356
	32	0.22	0.41	10.14	0.55
	33	0.32	0.26	> 10.26	0.51
	34	0.37	0.38	> 9.76	0.35
	35	0.38	0.54	6.56	약 0.43
	36	0.46	0.45	> 19.47	0.29
	37	0.48	0.66	2.04	0.32
	38	0.50	0.46	> 10.11	0.33
	39	0.51	0.75	> 10.81	0.32
	40	0.53	0.60	24.25	0.29
	41	0.60	0.67	> 9.43	0.37
	42	0.77	3.33	11.67	약 0.70
	43	1.13	1.32	> 10.26	1.07
	44	4.80	3.64	> 12.78	약 1.43
	45	> 34.41	> 34.41	> 13.70	0.57

R^x가 (iii), 즉 세고리인 화합물

예	화합물번호	STA (361.159) IC90 μg/mL	STA + 10% HS (361.169) IC90 μg/mL	HELAM (222.125) CC50 μg/mL	FabI (300.235) IC50 μg/mL
	46	< 0.22	0.53	> 11.17	0.25
	47	0.25	0.44	17.63	0.38
	48	< 0.26	0.46	> 13.40	0.59
	49	0.39	1.23	4.88	0.51
	50	0.64	1.58	22.02	0.31
	51	0.67	1.60	5.35	0.51
	52	6.56	4.75	> 11.14	9.48

실시예 Z

Z.1 열역학적 용해도

pH 용해도 프로파일링을 주위 온도에서 4일 동안 수행하였다. 특정 완충액 용액에서 최대 용해도를 결정하기 위하여 포화 용해도 연구를 수행하였다. 포화점에 도달할 때까지 각각의 완충액 용액에 화합물을 첨가하였다. 그런 다음, 플라스크를 주위 온도에서 4일 동안 진탕하였다. 4일 후, 용액을 여과하고, UPLC에 주입하여, 일반 HPLC 방법을 이용하여 농도를 결정하였다.

결과

본 발명/실시예의 화합물은 양호한 열역학적 용해도를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 이러한 화합물들은 다음과 같은 완충 용액이 위의 시험에 이용될 때, 양호한 농도를 나타낼 수 있다: 완충액 pH 2, 10% HP-β-CD 완충액 pH 2, 20% HP-β-CD 완충액 pH 2, 완충액 pH 4, 10% HP-β-CD 완충액 pH 4, 20% HP-β-CD 완충액 pH 4, 완충액 pH 7.4, 10% HP-β-CD 완충액 pH 7.4 및 20% HP-β-CD 완충액 pH 7.4.

Z.2 항균 활성 스펙트럼

호기성 세균에 대한 CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute) 방법(CLSI M07-A8)(Clinical and Laboratory Standards Institute. 2009. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. CLSI document M07-A8, Vol. 29, No. 2. 참조)에 따라, 헤모필러스 인플루엔자를 제외한 대부분의 유기체에 대해 양이온 조정 뮬러-힌트 배지(CA-MHB)를 이용한 배양액 미량희석법에 의해 최소 억제 농도(MIC)를 결정하였다. 헤모필러스 인플루엔자의 경우, 헤모필러스 시험 배지(HTM)를 이용하였다. 개별 유기체에 관한 설명은 표에서 볼 수 있다. 가능한 경우, ATCC 표준 균주를 시험하였다.

감수성 시험에 대한 접종원 밀도는 대략 5x10⁵CFU/mL의 최종 접종원이 되도록 표준화하였다. 배지 MIC를 35°C~37°C에서의 배양 16~24시간 후(종 의존적임) 가시적인 성장을 억제하는 최저 약물 농도로 결정하였다.

시험한 개별 유기체 설명

유기체	특징	MIC 시험 배지
스타필로코커스 아우레우스	ATCC 29213; 참조 균주 MSSA	MHB
스타필로코커스 아우레우스	ATCC 43300; 참조 균주 MRSA	MHB
스타필로코커스 아우레우스	NRS119; LZD-R; SCCmec IV; 기원: US	MHB
스타필로코커스 아우레우스	NRS120; LZD-R; SCCmec IV; 기원: US	MHB
스타필로코커스 아우레우스	NRS121; LZD-R; SCCmec IV; 기원: US	MHB
에스케리챠 콜라이	ATCC 25922; 참조 균주	MHB
에스케리챠 콜라이	Tol C 돌연변이체	MHB
헤모필러스 인플루엔자	ATCC 49247; 참조 균주	HTM 배지
모락셀라 카타랄리스	ATCC 8176; b-락타마아제 음성	MHB

화합물의 모액을 1mg/mL의 농도로 DMSO에 제조하였다. 리네졸리드는 2mg/mL의 농도로 DMSO에 제조하였다. 시험의 대상이 되는 유기체의 감수성에 따라, 2배 희석액을 얻기 위하여 모든 화합물의 모액을 CA-MHB에 희석시켰다.

결과

본 발명/실시예의 화합물은 더욱 광범위한 항균 활성 스펙트럼을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 화합물들은 다수의 세균 균주, 예컨대, S. 아우레우스 ATCC 29213, S. 아우레우스 NRS119, S. 아우레우스 NRS120, S. 아우레우스 NRS121, E. 콜라이 tolC 돌연변이, E. 콜라이 ATCC 25922, H. 인플루엔자 ATCC 49247, M. 카타랄리스 ATCC 8176에 대해 활성을 나타내는 것으로 밝혀질 수 있다.

E.3 생체 내 약물동력학 및 경구 생체이용률

실시예의 화합물의 생체 내 약물동력학 및 경구 생체이용률을 단일 정맥 내(i.v.) 볼러스 및 경구(p.o.) 투여 후의 수컷 스위스 마우스(사육)에서 조사하였다/조사한다. i.v.와 p.o. 용액 제형을 위해, 화합물을 20% HP-β-CD 용액에 용해시켰다/용해시킨다. 제형의 pH는 약 pH 4였다/4이다. 모든 i.v. 제형은 등장성이었다.

결과

본 발명/실시예의 화합물은 양호한 생체 내 약물동력학 및/또는 경구 생체이용률 성질을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 화합물들은 i.v. 형태의 경우, 혈장 청소율 CI, VD_z, AUC 및 반감기, 그리고 p.o. 형태의 경우, C_max, T_max, AUC, 반감기 및 경구 생체이용률(%)과 같은, 약물동력학 변수로 측정한 양호한 성질을 나타냄이 밝혀질 수 있다.

E.4 생체 내 효능

복강 내 감염 마우스를 처리하여 항균 화합물의 생체 내 효과를 연구하는 개념은 폐렴구균에 대한 옵토힌에 대해 1911년 도입되었다(Morgenroth와 Levy, 1911). 이러한 모델의 인기는 짧은 기간의 실험, 재현 가능한 감염 및 간단한 종말점과 함께, 그 사용의 용이함으로부터 비롯한 것이다.

방법

메티실린에 감수성을 나타내는 S. 아우레우스 균주 ATCC 29213을 암컷 스위스 알비노 마우스를 감염시키는 데 이용한다. 뇌심장침출배지(BHI) 세균 배양액에 감염 전날 접종하고, 37°C에서 밤새 배양하고, 신선한 BHI 배지로 원하는 농도로 희석시켰다. 약 5x10⁹집락형성단위(CFU)의 복강 내(i.p.) 주입이 복부의 측면 하부 4분부의 어느 쪽에서 이루어진다. 접종 후, 마우스를 감염 또는 사망의 징후 발달에 대해 매일 관찰하며 케이지에 둔다. 마우스의 치료를 위해, p.o. 및 i.v. 경로가 이용될 수 있으며, 각각의 마우스는 위관 영양법에 의해 또는 i.v. 주입에 의해 개별적으로 치료된다. 용액과 현탁액 모두 이 모델에서 시험의 대상이 된다. 감염 과정 및 치료 효과를 모니터링하기 위하여 이용되는 매개변수는 감염 후 3일에 걸친 동물의 사망 또는 생존이다. 사망은 독성 부작용에 의해서도 발생할 수 있으므로, 최고 용량의 시험 화합물로 처리한 3마리의 마우스로 이루어진 비 감염 대조군이 포함된다.

결과

본 발명/실시예의 화합물은 양호한 생체 내 효능 특성을 나타낸다. 예를 들어, 화합물은 (위의 시험에 따른) % 생존율로 측정된 그러한 특성들을 나타낼 수 있다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

식 (I)에서,
각각의 Z^x는 독립적으로 -[C(R^z8)(R^z9)]_n-을 나타내고, 이때, n은 1 또는 2이고;
R^z8과 R^z9은 독립적으로 수소, 또는 R³ 또는 R⁴로부터 선택된 치환기를 나타내고;
R¹은 수소, C_1-4알킬 또는 할로이고;
R²는 수소, C_1-4알킬 또는 할로이고;
R^x는 하기 식 (i), (ii) 및 (iii)의 모이어티 그룹으로부터 선택된 어느 하나이다:
(i)

이때,
X^x는 C(H), C(R^y1) 또는 N을 나타내고;
R^y1은 각각이 독립적으로 수소, 할로, -CN, -O-C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬(마지막의 두 개의 알킬 모이어티는 선택적으로 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된다)로부터 선택된, 하나 내지 세 개의 선택적인 치환기를 나타내고,
각각의 R^y2 및 R^y3는 독립적으로 수소 또는 -Q¹-R⁵를 나타내고;
각각의 Q¹은 독립적으로 직접적인 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
R⁵는 수소, C_1-6 알킬, 헤테로시클로알킬(마지막 두 기는 각각이 선택적으로, =O 및 Q²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다), 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 선택적으로, Q³로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다)을 나타내고;
Q²는 할로, -CN, (하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된) -OC_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 할로, -CN, C_1-3 알킬 또는 -OC_1-3 알킬(마지막 두 알킬 모이어티는 그들 자신이 플루오로로 선택적으로 치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
Q³는 할로, -CN, -O-C_1-6 알킬 또는 C_1-6 알킬(마지막 두 알킬 모이어티는 하나 이상의 플루오로 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타낸다;
(ii)

이때,
X^x는 C(H) 또는 N을 나타내고;
Z¹은 -X¹-O-X^1a-, -X²-N(R^z3)-X^2a- 또는 -X³-S-X^3a-를 나타내고;
X¹, X² 및 X³는 독립적으로 직접적인 결합, -C(O)- 또는 -C(R^z4)(R^z5)-을 나타내고;
X^1a, X^2a 및 X^3a는 독립적으로 직접적인 결합 또는 -V¹-C(R^z1)(R^z2)-을 나타내고;
V¹은 직접적인 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
R^z1, R^z2, R^z3, R^z4 및 R^z5는 독립적으로 수소, (=O 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬 또는 (=O, 할로 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된) 헤테로시클로알킬을 나타낸다;
(iii)

이때,
X^x는 C(H) 또는 N을 나타내고;
Z²는 -C(R^z6)(R^z7)- 또는 -C(O)-를 나타내고;
Z³는 직접적인 결합(그에 의해 7원 고리를 형성함) 또는 -CH₂-(그에 의해 8원 고리를 형성함)를 나타내고;
고리 A는 선택적으로 하나, 둘 또는 세 개의 이중 결합을 함유하고(따라서, 방향족 또는 비방향족인), 선택적으로 (필수적인 N 이외에) 추가적인 하나 내지 세 개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 고리를 나타내고, 이러한 고리는 각각이 =O 및 R^z8로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각각의 R^z6, R^z7 및 R^z8은 독립적으로 수소, 또는 =O, -OC_1-4 알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬을 나타내고;
각각의 R³는 독립적으로 수소, 할로, -OR¹⁰ 또는 (하나 이상의 할로 원자로 치환된) C_1-6 알킬을 나타내고;
각각의 R⁴는 독립적으로 수소, 할로 또는 -T¹-R²⁰을 나타내고;
각각의 T¹은 독립적으로 직접적인 결합, -O-, -C(O)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -C(O)-N(R²¹)- 또는 -S(O)_n1-을 나타내고;
n1은 0, 1 또는 2를 나타내고;
각각의 R¹⁰ 및 각각의 R²⁰은 독립적으로 (=O 및 Y¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 Y²로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
R²¹은 수소 또는 C-_1-6 알킬을 나타내고;
각각의 Y¹은 독립적으로 할로, -O-R³⁰, -CN, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 할로, -O-C_1-3알킬 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
각각의 Y²는 독립적으로 할로, -OC_1-6알킬 또는 C_1-6 알킬(마지막 두 알킬 모이어티는 하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
각각의 R³⁰은 독립적으로 수소, (하나 이상의 플루오로 원자로 선택적으로 치환된) C_1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴(마지막 두 기는 할로, -O-C_1-3알킬 및 C_1-3 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다)을 나타내고;
여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 비방향족 단일고리 또는 두고리 헤테로시클로알킬을 의미하고;
상기 아릴은 C_6-12 아릴을 의미하고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 방향족 기를 의미한다.
제1항에 있어서, Z^x를 함유하는 고리는

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R⁴는 다음의 선택적으로 치환된 기 중 하나를 나타내는 화합물:

.
제1항에 있어서, R^y1과 R^y2 중 하나는 수소를 나타내고, 나머지는 -Q¹-R⁵를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서, Q¹은 -C(O)-를 나타내고, R⁵는 수소, -CH₃, -CF₃, -이소프로필, tert-부틸, 이소부틸(-CH₂-C(H)(CH₃)₂), 시클로펜틸, -(시클로프로필)(메틸), 시클로헥실 또는 다음 기 중 하나를 나타내는 화합물:

(이때, "부상형" Q² 또는 Q³ 치환기는 고리 상의 하나 이상의 치환기를 나타내며, 제1항에 정의된 바와 같다).
제1항에 있어서, R^x가 옵션 (ii)를 나타낼 때, R^x는

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, R^x가 옵션 (iii)을 나타낼 때, R^x는

로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
약학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적으로 활성이 있는 양의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 세균성 감염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
제8항의 약학적 조성물을 제조하는 공정으로, 치료적으로 활성이 있는 양의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물이 약학적으로 허용 가능한 담체와 밀접하게 혼합되는 공정.
약물로 이용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물.
세균성 감염을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물.
제11항에 있어서, 세균성 감염은 FabI 효소를 발현하는 세균에 의해 유발되는 것인 화합물.
FabI 효소의 억제제로 사용하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물.
다음 반응을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 공정:

(식 (I)에서, Z^x, R¹, R², R³, R⁴ 및 R^x는 제1항에 정의된 바와 같음)
(i) 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응:

(식 (II)에서, Z^x, R³ 및 R⁴는 제1항에서 정의된 바와 같음)

(식 (III)에서, R¹, R² 및 R^x는 제1항에서 정의된 바와 같음); 또는
(ii) 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물의 반응:

(식 (IV)에서, Z^x, R³, R⁴, R¹ 및 R²는 제1항에서 정의된 바와 같음)
X^a1-R^x (V)
(식 (V)에서, X^a1은 할로 이탈기를 나타냄).