KR102304828B1 - 뉴모리신 돌연변이체 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은, 다양한 실시양태에서, 그의 야생형 단백질과 비교하여 감소된 용혈 활성 및 감소된 세공-형성 활성을 갖는, 콜레스테롤-의존성 시토리신, 예컨대 뉴모리신의 면역원성 돌연변이체를 제공한다. 본 개시내용은 또한 다양한 실시양태에서, 이러한 돌연변이체를 코딩하는 핵산, 및 이러한 돌연변이체의 사용 방법을 제공한다.
Description
관련 출원 상호 참조 / 참조 포함 진술
본 출원은 2014년 11월 21일자 US 제62/082,848호에 대하여 35 USC § 119(e) 하의 이익을 주장한다. 상기-언급된 출원의 전체 내용은 명시적으로 본원에 참조로 포함된다.
연방 후원 연구 또는 개발에 관한 선언
본 발명은 국립보건원(National Institutes of Health) (NIH)에 의해 수여되는 약정 제AI037657호 하의 정부 후원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권리를 가진다.
콜레스테롤-의존성 시토리신(cytolysin) (CDC)은 클로스트리디움 (Clostridium), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 리스테리아 ( Listeria ), 바실루 스(Bacillus) 및 아르카노박테리움 ( Arcanobacterium ) 속의 20개를 초과하는 종에 의해 생성되는 세공-형성 독소의 큰 패밀리이다. 이러한 독소의 세공-형성 기작은 하기의 두 가지 속성상 특징을 가진다: 막 콜레스테롤의 존재에 대한 절대적인 의존성, 및 이례적으로 큰 세공의 형성. 각 CDC는 하나의 구성원을 제외하고는, 유형 II 분비 시스템에 의해 분비되는 가용성 단량체 단백질로서 생성된다. 진핵 세포와 만나면, CDC는 가용성 단량체 단백질로부터 막-매립 초분자 세공 복합체로의 변환을 겪는다. 상기 단량체의 올리고머성인 막-삽입 세공 복합체로의 전환은 단량체 구조에 있어서의 소정의 이례적인 변화를 필요로 한다.
CDC가 베타-용혈성 단백질로서 잘 알려져 있기는 하지만, 박테리아 병원체들이 단순한 용혈소 또는 일반적인 세포-용해성 작용제에서 비해 훨씬 더 정교한 방식으로 이 단백질을 사용하고 있다는 것이 점점 더 드러나고 있다. CDC 구조는 또한 기본적인 세공-형성 기작은 훼손하지 않으면서 일부 CDC에 대하여 독특한 특징적인 진화를 가능케 하였던 유연성을 나타낸다. 이러한 특징들 중 일부는 보체를 활성화하거나, 비-스테롤 수용체를 이용하거나, pH-민감성 세공형성 기작을 나타내거나, 또는 단백질 전위 채널로서 기능할 수 있는 것으로 CDC에 반영되어 있다.
CDC는 β-시트-풍부 4-도메인 단백질이다. 고도로 보존되는 트립토판-풍부 운데카펩티드가 도메인 4에 존재하는데, 이는 콜레스테롤-풍부 막에 대한 일부 CDC의 결합에 참여한다. 또한, 도메인 4 단부에 운데카펩티드와 병치되는 3개의 다른 짧은 소수성 루프들 (루프 L1, L2 및 L3) 역시 막 표면에 삽입되어, CDC를 수직 방향으로 막에 고정하는 것으로 나타나 있다. 막 결합 후, CDC 단량체는 측면으로 확산되어 막 올리고머의 형성을 개시한다.
일단 예비세공 복합체(prepore complex)가 추정컨대 완전한 고리 구조인 대형 크기에 도달하고 나면, 그것은 세공 복합체로의 전이를 시도한다. 예비세공 복합체 내 각 단량체 중 도메인 3의 2개의 α-나선 다발이 2개의 연장된 양친매성 막횡단 β-헤어핀 (TMH)으로 전환되면, 막횡단 세공이 형성된다. 예비세공의 세공으로의 전환시, 예비세공 구조의 높이는 약 40 옹스트롬의 수직 붕괴를 겪는다. 예비세공 구조의 붕괴는 상기 도메인 3 TMH들을 막 표면의 충돌 거리 내에 오게 하며, 그 지점에서 그들은 막으로의 협동 삽입을 겪는데, 이는 대형 막횡단 β-배럴(barrel) 세공의 형성으로 이어진다. CDC 세공은 크며: 35 내지 50개 단량체로 구성되고, 250 내지 300 옹스트롬의 직경을 나타낸다.
막과의 CDC 단량체 상호작용 과정 동안, 운데카펩티드와 도메인 4 β-샌드위치의 단부에서 3개의 다른 짧은 루프들 (루프 L1, L2 및 L3)은 CDC 단량체의 막 표면과의 상호작용시 막으로 삽입된다. 이들 루프는 막으로 깊게 침투하지는 않으며, 막횡단 세공의 구조에 직접적으로 참여하지는 않는 것으로 보인다. 루프들의 한 가지 기능은 단량체들을 막에 대하여 직립 위치로 고정하는 것인 것으로 보인다. 도메인 4는 막에 대하여 수직 방향으로 존재하며, 올리고머 상태에서도 수성 환경에 의해 둘러싸여 있다.
CDC의 도메인 4는 그것이 콜레스테롤을 통한 것인지, 또는 ILY (인테르메디리신)의 경우에서와 같은 또 다른 수용체를 통한 것인지에 관계없이, 막 인식을 매개한다.
CDC는 또한 시험관 내에서 매우 다양한 핵화된 세포 유형들을 용해할 수 있는데, 이와 같은 능력은 다시 많은 연구자들에 의해 CDC를 사용하여 다양한 진핵 세포 유형들을 투과화하는 데에 사용되고 있다. 시험관 내에서 일반적인 세포-용해 작용제로서 작용하는 이와 같은 독소의 능력에도 불구하고, 세포 용해가 감염 동안의 CDC의 일차적인 기능인지는 아직 입증되어 있지 않다. 감염에 대한 CDC의 기여는 예를 들면 리스테리아 모노사이토제네스 ( Listeria monocytogenes), 스트렙토코쿠스 피오 제네스 (Streptococcus pyogenes ), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae ), 아르카노박테리움 바이오제네스 ( Arcanobacterium pyogenes) 및 클로스트리디움 페르프린젠스 (Clostridium perfringens)에서 연구되어 있다. 이러한 연구들 중 일부의 결과는 박테리아가 일반적인 세포용해 작용제에 비해 더 정교한 방식으로 CDC를 사용한다는 것을 암시하고 있다. CDC 구조가 이러한 박테리아 종들의 병원성 기작을 촉진하는 소정의 독특한 진화상의 변환을 겪은 것으로도 보인다.
스트렙토코쿠스 뉴모니아에는 인간, 특히 유아, 만성 질병이 있는 노령자 및 면역훼손자에서 중요한 질환 인자이다. 그것은 전세계에 걸쳐 높은 이환률 및 사망률을 가지는 균혈증/패혈증, 폐렴 및 수막염과 같은 침습성 질환이 있는 환자로부터 빈번하게 단리되는 박테리아이다. 적절한 항생제 요법을 사용한다 할지라도, 뉴모코쿠스 감염은 여전히 많은 죽음으로 이어진다. 항미생물 약물의 출현이 뉴모코쿠스 질환으로부터의 전체적인 사망률을 감소시키기는 하였지만, 오늘날 내성 뉴모코쿠스 균주의 존재가 세계적으로 중요한 문제가 됨으로써, 항미생물제 이외의 방법에 의해 뉴모코쿠스 감염을 치료하고 예방하는 것에 대한 필요성을 부각시키고 있다. 효과적인 뉴모코쿠스 백신은 에스 . 뉴모니아에 질환과 연관되는 이환률 및 사망률에 대하여 중요한 영향력을 가질 수 있었다. 그와 같은 백신은 또한 잠재적으로 유아 및 연소한 어린이에서 중이염을 예방하는 데에 유용하기도 하였었다. 특히 2세 미만 연령의 어린이의 경우, 장기 면역을 제공하는 새로운 면역원성 뉴모코쿠스 백신이 필요한 것은 분명한데, 질환의 발생률이 높고, 다당류 백신 항원에 대한 항체 반응이 이와 같은 연령 군에서 저조하기 때문이다.
매년 미국에서 뉴모코쿠스 질환은 추정상 수막염의 3,000개 사례, 균혈증의 50,000개 사례, 폐렴의 500,000개 사례 및 중이염의 7백만개 사례에 달한다.
중증인 뉴모코쿠스 감염은 혈류 및 중추신경계에의 박테리아의 전파에 기인한다. 1997년에, 지연사회-기반 연구로부터의 데이터는 미국에서의 뉴모코쿠스 균혈증의 전체적인 연간 발생률이 추정상 100,000 당 15-30개 사례이며; 65세 이상 연령의 사람 (100,000 당 50-83개 사례) 및 2세 이하 연령 어린이 (100,000 당 160개 사례)에서 비율이 더 높았다고 표시하고 있다. 성인에서, 뉴모코쿠스 균혈증의 60 %-87 %는 폐렴과 연관되었으며; 연소한 어린이에서는 빈번하게 일차적인 감염 부위가 확인되지 않았다.
미국에서, 균혈증에 걸릴 위험성은 다른 인종/민족 군 (즉, 흑인, 알래스카 원주민 및 아메리카 인디안)의 사람에서에 비해 백인 중에서 더 낮다. 흑인 성인은 백인에 비해 3배 내지 5배 더 높은 전체적 균혈증 발생률 (100,000 당 49-58개 사례)을 가진다. 침습성 뉴모코쿠스 질환의 비율은 알래스카 원주민 및 아메리카 인디언에서 예외적으로 높다. 알래스카 원주민 및 2세 미만 연령 알래스카 원주민 어린이에서의 침습성 뉴모코쿠스 감염의 연령-조정 연간 발생률은 전향적 감시 연구에 의해 각각 100,000 당 74개 사례 및 624개 사례인 것으로 측정되었다. 수막염 및 균혈증 폐렴의 비율은 다른 U.S. 인구 군에서에 비해 모든 연령의 알래스카 원주민에서 8배 내지 10배 더 높다. 모든 U.S. 인구에서 최고 발생률은 특정 아메리카 인디언 군 (예컨대 아파치)에서 보고된 바 있다. 그와 같은 군의 전체적인 연간 발생률은 100,000 당 156개 사례이며; 해당 군에서의 1-2세 연령 어린이의 발생률은 100,000 당 2,396개 사례이다.
미국에서, 뉴모코쿠스 수막염의 추정상 전체 연간 발생률은 100,000 당 1 내지 2개 사례이다. 뉴모코쿠스 수막염의 발생률은 6-24개월 연령의 어린이 및 65세 이상 연령의 사람에서 최고이다. 흑인의 비율은 백인 및 히스패닉에서의 것의 2배만큼 높다. Hib 접합체 백신의 도입 후 어린이에서의 하에모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae ) 유형 b (Hib) 수막염의 발생률이 빠르게 감소하였기 때문에, 에스 . 뉴모니아에가 미국에서의 박테리아성 수막염의 가장 일반적인 원인이 되었다 (26).
약물-내성인 에스 . 뉴모니아에 (DRSP) 균주가 미국 및 세계의 다른 부분에서 점점 더 일반적이 되어가고 있다. 일부 지역에서는, 많게는 뉴모코쿠스 분리주 중 35 %가 페니실린에 대하여 중간-수준 (0.1-1.0 ㎍/mL에 상당하는 최소 억제 농도 {MIC}) 또는 고도-수준 (2 ㎍/mL 이상의 MIC)의 내성을 가지는 것으로 보고되고 있다. 많은 페니실린-내성 뉴모코쿠스가 다른 항미생물 약물 (예컨대 에리트로마이신, 트리메토프림-술파메톡사졸 및 연장-스펙트럼 세팔로스포린)에 대해서도 내성이다. 고도-수준 페니실린 내성 및 다중약물 내성은 종종 뉴모코쿠스 감염의 관리를 복잡하게 하며, 수막염, 폐렴 및 중이염 의심 사례에 대하여 경험적 항미생물 요법을 선택하는 것을 점점 더 어렵게 만들고 있다. 비민감성 생물체로 감염된 환자를 치료하는 것은 고가의 대안적인 항미생물 작용제 사용을 필요로 할 수 있으며, 입원 연장 및 의료 비용 증가로 이어질 수 있다. 사망률에 대한 항미생물 내성의 영향은 명확하게 정의되어 있지 않다. 신종 항미생물 내성은 또한 예방접종에 의해 뉴모코쿠스 감염을 예방하는 것에 대한 필요성을 부각시킨다.
현재 가용한 뉴모코쿠스 백신인 뉴모박스(PNEUMOVAX)®23 (머크(Merck) & Co., Inc. 사, 뉴저지 케닐워스 소재) 및 PNU-이뮨(IMMUNE)®23 (레덜레-프락시드 바이올로지칼스(Lederle-Praxis Biologicals), 뉴욕 펄 리버 소재)은 에스 . 뉴모니 아에의 23종의 정제된 캡슐 다당류 항원들을 포함한다 (혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F 및 33F). 이들 백신은 미국에서 1983년에 인가되어, 1977년에 인가되었던 초기 14-가 제제를 대체하였다. 23-가 백신의 1회 투여분 (0.5 mL)은 페놀 (0.25 %) 또는 티메로살 (0.01 %)이 보존제로서 첨가되어 있으며 아주반트는 없는 등장성 식염수 용액 중에 용해되어 있는 25 ㎍의 각 캡슐 다당류 항원을 함유한다. 1997년 기준으로, 상기 백신의 23종의 캡슐 유형은 미국의 어린이 및 성인에서 침습성 뉴모코쿠스 감염을 야기하는 혈청형들 중 적어도 85 %-90 %를 나타낸다. 1997년 기준으로 미국에서 가장 빈번하게 침습성 약물-내성 뉴모코쿠스 감염을 야기하였던 6종의 혈청형 (6B, 9V, 14, 19A, 19F 및 23F)이 23-가 백신에는 나타나 있다. 하기에서 언급할 바와 같이, 오로지 캡슐 다당류로 구성된 백신의 바람직함은 제한적이다.
뉴모리신은 세계적으로 매해 백만명이 넘는 인간을 사망시키는 스트렙토코쿠스 폐렴의 발병기전에 있어서 핵심 구성요소이다. 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 폐 감염 및 중이염을 위한 백신의 일부로서의 뉴모리신의 사용은 중요한 이익을 제공할 수 있는데, 이는 캡슐 다당류 기반의 백신은 유전적인 변이로 인하여 효과성을 상실하며, 90종을 초과하는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에의 서로 다른 캡슐 혈청형들이 존재하는 것으로 인하여 생성시키기가 어렵기 때문이다. 한 가지 캡슐 유형에 대한 면역은 또 다른 캡슐 유형에 대해서는 보호하지 않는다. 가장 빈번하게 질환을 야기하는 균주들로부터의 23종의 캡슐 다당류들을 포함하는 상기에서 논의된 현재 가용한 뉴모코쿠스 백신은 일차적으로 일부 캡슐 다당류의 저조한 면역원성, 혈청형의 다양성, 및 시간, 지리학적 지역 및 연령 군에 따른 혈청형 분포의 차이와 관련된 상당한 단점들을 가지고 있다. 현재, 뉴모리신의 점 돌연변이 변이체가 백신 개발에 사용되고 있다. 이와 같은 뉴모리신 돌연변이체 ("Pd-B"로 지칭됨)는 위치 433에 단일 돌연변이를 포함한다 (천연 트립토판 잔기가 페닐알라닌으로 변화되어 있음). 뉴모리신에서의 돌연변이는 오랫동안 포유동물 막에 대한 결합을 매개하는 것으로 생각되어 왔던 콜레스테롤-의존성 시토리신 (CDC) 내의 구조인 도메인 4의 보존된 운데카펩티드 내에 존재한다.
뉴모리신 Pd-B 돌연변이체가 통상적으로 백신 개발에 사용되고 있기는 하지만, 이와 같은 단백질은 여전히 포유동물 세포의 막에 결합된 후 발생하는 다양한 구조적 변이를 겪을 수 있다. 이러한 변화는 그의 구조를 급격하게 변경시킴으로써, 환자에서 효과적인 중화 면역 반응을 자극하는 그의 능력을 감소시킬 수 있는데, 일차적으로 환자의 면역 시스템이 "인식"할 수 있는 뉴모리신의 구조가 가용성 단량체 뉴모리신의 처음의 구조가 아닌 말단 세포-결합 올리고머성 복합체의 것일 것이기 때문이다. 더 중요한 것은 현재 유전적으로 톡소이드화된 뉴모리신은 허용되지 않은 독성 수준에 의해 여전히 제약되고 있다. 이와 같은 독성의 기본은 아직 분명하지 않지만, 해당 톡소이드가 여전히 포유동물 세포에 결합하여 거기에서 올리고머화될 수 있다는 사실에서 기인할 가능성이 있다.
이에 따라, 감소된 독성 및 감소된 용혈 활성을 가지면서도 여전히 상응하는 질환 생물체에 대한 면역 반응을 자극하는 콜레스테롤-의존성 시토리신, 예컨대 (비제한적으로) 뉴모리신의 돌연변이체가 있다면, 매우 유익할 것이다.
본 개시내용의 여러 실시양태가 첨부 도면에서 설명된다. 그러나, 첨부 도면은 단지 여러 전형적 실시양태를 예시하는 것임에 유의해야 하며, 따라서 개시내용의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한, 첨부 도면에서 유사한 또는 동일한 참조 숫자는 공통의 또는 유사한 요소를 나타내는데 사용될 수 있고, 모든 이러한 요소가 이 방식으로 넘버링되지는 않을 수 있다. 도면은 반드시 실척은 아니며, 도면 중 특정한 특색 및 특정한 도는 명확성과 간결성을 위해 규모 또는 도식이 확대되어 나타내질 수 있다.
도 1a-e는 다양한 콜레스테롤-의존성 시토리신의 천연 아미노산 서열들의 아미노산 정렬 비교를 포함한다. 여기서 확인된 각각의 단백질의 아미노산 서열은 여기서 표 1의 서열식별번호(SEQ ID NO)에 대응하며; 예를 들어, 도 1a-e의 세레오리신은 표 1의 서열식별번호: 2에 대응하고, 표 1의 서열식별번호: 18 (PAF)은 도 1a-e에서 비리다노리신에 대응한다.
도 2는 ILY (인테르메디리신)의 결정 구조 및 ILY 및 PFO (페르프린고리신)의 D4 결정 구조의 비교를 나타낸다. (a)에는 이들 연구에 언급된 다양한 구조 및 잔기의 위치를 나타낸 ILY25의 결정 구조의 리본 표현이 도시된다. (b)에는 두 단백질의 결정 구조에 근거한 ILY 및 PFO의 D4 구조의 리본 표현의 오버레이가 도시된다23 , 24. 두 단백질에 대한 운데카펩티드 및 ILY 및 PFO의 L1-L3 루프 잔기 (후자는 괄호로)의 상대 위치가 도시된다. VMD를 이용하여 구조 화상을 작성하였다25.
도 3은 ILY 운데카펩티드가 콜레스테롤-고갈 막 내로 삽입한다는 것을 보여준다. ILY 잔기 Ala-486는 시스테인 돌연변이 (ILYA486C)되었고 NBD (아이오도아세트아미도-N,N'-디메틸-N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸릴)에틸렌-디아민)로 유도체화되었다. ILYA486C - NBD를 단독으로 (실선), 인간 적혈구와 함께 (hRBC-파선), 또는 콜레스테롤 고갈 hRBC와 함께 (점선) 인큐베이션했을 경우의 NBD의 형광 방출을 결정하였다.
도 4는 ILY의 루프 L1, L2, 및 L3가 콜레스테롤-고갈 막 내로 삽입하지 않는다는 것을 예시한다. 막 내로 삽입하는 것으로 알려진 각각의 D4 루프 잔기는 시스테인 치환되고 NBD로 변형되었다. ILYA428C - NBD (a), ILYA464C - NBD (b), 또는 ILYL518C - NBD (c)를 단독으로 (실선), hRBC와 함께 (파선), 또는 콜레스테롤 고갈된 hRBC와 함께 (점선) 인큐베이션하였다. 그 다음, 막 콜레스테롤을 회복하고 루프 L1, L2, 및 L3의 삽입 여부를 결정하였다. ILYA428C - NBD (d), ILYA464C - NBD (e), 또는 ILYL518C - NBD (f)를 단독으로 (실선) 또는 콜레스테롤 충분 막과 함께 (파선) 인큐베이션하였다.
도 5는 L1-L3 루프가 콜레스테롤-풍부한 리포솜에 대한 PFO 결합을 매개한다는 것을 보여주며, (a) 천연 (실선) 및 NEM 변형 PFO (파선)의 결합의 SPR 분석, (b) 천연 PFO (실선), PFOA401D (긴 파선), PFOA437D (짧은 파선) 및 PFOL491D (점선)의 결합의 SPR 분석.
도 6은 PFO 운데카펩티드 시스테인 술프히드릴의 화학적 변형이 운데카펩티드 트립토판의 막 삽입 및 예비세공의 세공으로의 전환을 차단한다는 것을 예시한다. PFO 운데카펩티드 트립토판의 고유 형광 방출 증가를 이용하여 그의 막내로의 삽입을 측정하였다20 , 21. (a) 천연 PFO에서 트립토판의 고유 형광 방출 증가가, 가용성 형태 (실선)로부터 그의 막-결합 상태 (파선)로 이동함에 따라 나타난다. (b) (a)에 나타낸 동일한 실험을, Cys-459에서 NEM로 변형된 천연 PFO를 이용하여 반복하였다.
도 7은 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 및 야생형 뉴모리신으로 면역화되고 이어서 에스. 뉴모니아에가 접종된 마우스에서의 면역원성 반응을 보여준다.
도 1a-e는 다양한 콜레스테롤-의존성 시토리신의 천연 아미노산 서열들의 아미노산 정렬 비교를 포함한다. 여기서 확인된 각각의 단백질의 아미노산 서열은 여기서 표 1의 서열식별번호(SEQ ID NO)에 대응하며; 예를 들어, 도 1a-e의 세레오리신은 표 1의 서열식별번호: 2에 대응하고, 표 1의 서열식별번호: 18 (PAF)은 도 1a-e에서 비리다노리신에 대응한다.
도 2는 ILY (인테르메디리신)의 결정 구조 및 ILY 및 PFO (페르프린고리신)의 D4 결정 구조의 비교를 나타낸다. (a)에는 이들 연구에 언급된 다양한 구조 및 잔기의 위치를 나타낸 ILY25의 결정 구조의 리본 표현이 도시된다. (b)에는 두 단백질의 결정 구조에 근거한 ILY 및 PFO의 D4 구조의 리본 표현의 오버레이가 도시된다23 , 24. 두 단백질에 대한 운데카펩티드 및 ILY 및 PFO의 L1-L3 루프 잔기 (후자는 괄호로)의 상대 위치가 도시된다. VMD를 이용하여 구조 화상을 작성하였다25.
도 3은 ILY 운데카펩티드가 콜레스테롤-고갈 막 내로 삽입한다는 것을 보여준다. ILY 잔기 Ala-486는 시스테인 돌연변이 (ILYA486C)되었고 NBD (아이오도아세트아미도-N,N'-디메틸-N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸릴)에틸렌-디아민)로 유도체화되었다. ILYA486C - NBD를 단독으로 (실선), 인간 적혈구와 함께 (hRBC-파선), 또는 콜레스테롤 고갈 hRBC와 함께 (점선) 인큐베이션했을 경우의 NBD의 형광 방출을 결정하였다.
도 4는 ILY의 루프 L1, L2, 및 L3가 콜레스테롤-고갈 막 내로 삽입하지 않는다는 것을 예시한다. 막 내로 삽입하는 것으로 알려진 각각의 D4 루프 잔기는 시스테인 치환되고 NBD로 변형되었다. ILYA428C - NBD (a), ILYA464C - NBD (b), 또는 ILYL518C - NBD (c)를 단독으로 (실선), hRBC와 함께 (파선), 또는 콜레스테롤 고갈된 hRBC와 함께 (점선) 인큐베이션하였다. 그 다음, 막 콜레스테롤을 회복하고 루프 L1, L2, 및 L3의 삽입 여부를 결정하였다. ILYA428C - NBD (d), ILYA464C - NBD (e), 또는 ILYL518C - NBD (f)를 단독으로 (실선) 또는 콜레스테롤 충분 막과 함께 (파선) 인큐베이션하였다.
도 5는 L1-L3 루프가 콜레스테롤-풍부한 리포솜에 대한 PFO 결합을 매개한다는 것을 보여주며, (a) 천연 (실선) 및 NEM 변형 PFO (파선)의 결합의 SPR 분석, (b) 천연 PFO (실선), PFOA401D (긴 파선), PFOA437D (짧은 파선) 및 PFOL491D (점선)의 결합의 SPR 분석.
도 6은 PFO 운데카펩티드 시스테인 술프히드릴의 화학적 변형이 운데카펩티드 트립토판의 막 삽입 및 예비세공의 세공으로의 전환을 차단한다는 것을 예시한다. PFO 운데카펩티드 트립토판의 고유 형광 방출 증가를 이용하여 그의 막내로의 삽입을 측정하였다20 , 21. (a) 천연 PFO에서 트립토판의 고유 형광 방출 증가가, 가용성 형태 (실선)로부터 그의 막-결합 상태 (파선)로 이동함에 따라 나타난다. (b) (a)에 나타낸 동일한 실험을, Cys-459에서 NEM로 변형된 천연 PFO를 이용하여 반복하였다.
도 7은 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 및 야생형 뉴모리신으로 면역화되고 이어서 에스. 뉴모니아에가 접종된 마우스에서의 면역원성 반응을 보여준다.
도면, 실험, 결과 및 실험실 절차를 예로 들어 본 발명 개념의 적어도 하나의 실시양태를 상세하게 설명하기 전에, 본 개시내용이 하기의 상세한 설명에서 제시되거나 도면, 실험 및/또는 결과에서 예시되는 바와 같은 조성물, 성분 및 방법의 세부사항으로 제한되지는 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용은 기타 실시양태의 것일 수 있거나, 또는 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 따라서, 본원에서 사용되는 언어는 가능한 가장 넓은 영역 및 의미가 주어지는 것으로 하고자 하며, 실시양태는 포괄적인 것이 아니라 대표적인 것을 의미하는 것이다. 또한, 본원에서 사용되는 어법 및 용어는 설명 목적의 것이며, 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다.
본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용되는 과학 및 기술 용어들은 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가지게 된다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하게 되며, 복수 용어는 단수를 포함하게 된다. 일반적으로, 본원에서 기술되는 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 그리고 단백질 및 올리고- 또는 폴리뉴클레오티드 화학 및 혼성화와 연계되어 이용되는 명명법 및 기술들은 잘 알려져 있으며 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 그리고 조직 배양 및 형질전환 (예컨대 전기천공, 리포펙션)에는 표준 기술이 사용된다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 명세서에 따라, 또는 관련 기술분야에서 통상적으로 수행되는 대로, 또는 본원에서 기술되는 대로 수행된다. 전기한 기술 및 절차들은 일반적으로 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 통상적인 방법에 따라, 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용 및 논의되는 다양한 일반적이며 더 구체적인 참고문헌들에 기술되어 있는 대로 수행된다. 예를 들면, 명시적으로 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Green and Sambrook (Molecular Cloning: A Laboratory Manual (4th ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2012))] 및 [Coligan et al. (Current Protocols in Immunology, Current Protocols, Wiley Interscience (1994))]을 참조하라. 본원에서 기술되는 분석 화학, 합성 유기 화학, 그리고 의학 및 약학 화학과 연계되어 이용되는 명명법, 그리고 실험실 절차 및 기술들은 잘 알려져 있으며 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것들이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 제조, 제제화 및 전달, 그리고 환자의 치료에는 표준 기술이 사용된다.
본 명세서에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원 공개 및 비-특허 문헌들은 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야 통상의 기술자의 기술 수준을 표시한다. 본 출원의 소정 부분에서 언급되는 모든 특허, 특허 출원 공개 및 비-특허 문헌들은 각 개별 특허 또는 공개가 구체적이고도 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되는 것과 동일한 정도까지 그 전체가 명시적으로 본원에 참조로 포함된다. 특히, 하기 특허 및 특허 출원들의 전체 개시내용은 명시적으로 본원에 참조로 포함된다: 2012년 2월 21일자 U.S. 제13/401,460호; 2008년 4월 14일자 U.S. 제12/102,696호, 현재는 2012년 3월 6일자 공고 U.S. 특허 제8,128,939호; 2007년 4월 13일자 U.S. 제60/923,281호; 및 2014년 11월 21일자 U.S. 제62/082,848호.
본원에서 기술되고/거나 달리 고려되는 모든 조성물 및/또는 방법들은 본 개시내용에 비추어 과도한 실험 없이 이루어지고 실행될 수 있다. 본원에서 기술되고/거나 달리 고려되는 조성물 및 방법들이 구체적인 실시양태에 기초하여 기술되어 있기는 하지만, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 개념, 기술사상 및 영역에서 벗어나지 않고도 본원에서 기술되거나 달리 고려되는 조성물 및/또는 방법, 및 방법의 단계 또는 단계 순서에 변화가 적용될 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자에게 드러나는 모든 그와 같은 유사 대체물 및 변형들은 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 바와 같은 본 발명의 기술사항, 영역 및 개념에 속하는 것으로 간주된다.
본 개시내용에 따라 이용될 때, 달리 표시되지 않는 한, 하기의 용어들은 하기의 의미를 가지는 것으로 이해될 것이다:
청구범위 및/또는 명세서에서 "포함하는"이라는 용어와 연계되어 사용될 때의 단수 ("a" 또는 "an")의 단어의 사용은 "하나의"를 의미할 수 있으나, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와도 부합한다. 청구범위에서의 "또는"이라는 용어의 사용은 양자택일만을 지칭하는 것으로 명시적으로 표시되거나 또는 대안들이 상호 배제적인 것이 아닌 한, 개시내용이 양자택일만을 지칭하는 정의 및 "및/또는"을 지지한다 할지라도, "및/또는"을 의미한다. 본 출원 전체에 걸쳐, "약"이라는 용어는 값이 장치의 본질적인 오차 변이, 값을 측정하는 데에 사용되는 방법, 또는 연구 대상들 간에 존재하는 변이를 포함한다는 것을 표시하는 데에 사용된다. 비제한적으로 예를 들자면, "약"이라는 용어가 이용될 때, 지정되는 값은 더하기 또는 빼기 12 %, 또는 11 %, 또는 10 %, 또는 9 %, 또는 8 %, 또는 7 %, 또는 6 %, 또는 5 %, 또는 4 %, 또는 3 %, 또는 2 %, 또는 1 %만큼 달라질 수 있다. "적어도 하나"라는 용어의 사용은 하나는 물론, 비제한적으로 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 100 등을 포함한 하나를 초과하는 소정의 양을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. "적어도 하나"라는 용어는 그것이 귀속되는 용어에 따라 100 이하 또는 1000 이상까지 연장될 수 있으며; 또한 100/1000의 양이 제한하는 것으로 간주되어서도 아니 되는데, 더 높은 한계가 만족스러운 결과를 산출할 수도 있기 때문이다. 또한, "X, Y 및 Z 중 적어도 하나"라는 용어의 사용은 X 단독, Y 단독 및 Z 단독은 물론, X, Y 및 Z의 임의의 조합을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 서수 용어 (즉, "제1", "제2", "제3", "제4" 등)의 사용은 순전히 2종 이상 항목들 사이를 구별할 목적의 것으로써, 예를 들면 항목별로의 임의의 서열 또는 순서 또는 중요성, 또는 임의의 첨가 순서를 암시하여 의미하는 것은 아니다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용될 때, "포함하는" (및 "포함하다(comprise)" 및 "포함하다(comprises)"와 같은 포함하는의 소정 형태), "가지는" (및 "가지다(have)" 및 "가지다(has)"와 같은 가지는의 소정 형태), "포함되는" (및 "포함되다(includes)" 및 "포함되다(include)"와 같은 포함되다의 소정 형태), 또는 "함유하는" (및 "함유하다(contains)" 및 "함유하다(contain)"과 같은 함유하는의 소정 형태)이라는 단어들은 포괄적이거나 개방형인 것이며, 추가적인 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하는 것은 아니다.
본원에서 사용될 대의 "또는 이들의 조합"이라는 용어는 용어에 선행하는 열거된 항목들의 모든 순열 및 조합을 지칭하는 것이다. 예를 들어, "A, B, C 또는 이들의 조합"은 하기 중 적어도 하나를 포함하고자 하는 것이다: A, B, C, AB, AC, BC 또는 ABC, 그리고 구체적인 문맥상 순서가 중요한 경우에는 또한 BA, CA, CB, CBA, BCA, ACB, BAC 또는 CAB. 이와 같은 예로써 계속하자면, 명시적으로 포함되는 것은 BB, AAA, AAB, BBC, AAABCCCC, CBBAAA, CABABB 등과 같이 하나 이상의 항목 또는 용어의 반복을 포함하는 조합이다. 통상의 기술자라면, 문맥상 달리 드러나지 않는 한, 통상적으로 모든 조합에서 항목 또는 용어들의 수에 제한은 없다는 것을 이해하고 있을 것이다.
명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐, 문맥상 달리 필요하지 않은 한, "실질적으로" 및 "약"이라는 용어는 이들 형용사/부사에 의해 수식되는 특정 용어로 제한되지는 않는 것으로 이해될 것이며, 그 대신 값이 장치의 본질적인 오차 변이, 값을 측정하는 데에 사용되는 방법, 및/또는 연구 대상들 간에 존재하는 변이를 포함한다는 것을 표시하는 것으로 이해될 것이다. 이에 따라, 상기 용어는 그에 대한 상당한 영향을 초래하지 않는 사소한 변화 및/또는 편차를 허용한다. 예를 들어, 소정의 경우, "약"이라는 용어는 값이 장치의 본질적인 오차 변이, 값을 측정하는 데에 사용되는 방법, 및/또는 연구 대상들 간에 존재하는 변이를 포함한다는 것을 표시하는 데에 사용된다. 마찬가지로, "실질적으로"라는 용어는 80 % 이상, 예컨대 85 % 이상, 또는 90 % 이상, 또는 95 % 이상, 또는 99 % 이상 등과 관련될 수 있다.
본원에서 사용될 때의 "정제된 단백질" 또는 "단리된 단백질"이라는 용어는 오염물 또는 세포 구성요소로부터 단백질을 구별함에 있어서 보통 그와 함께 단백질이 출현하는 오염물 또는 세포 구성요소가 단백질 또는 단편에 거의 없다는 것을 의미한다. "정제된"이 기술적으로 완전히 순수한 (균질한) 조제물을 나타내는 것을 필요로 하는지는 고려되지 않으며, 그 대신 본원에서 사용될 때의 정제된은 단백질 또는 폴리펩티드 단편이 보통 그와 함께 그것이 출현하는 오염물 또는 세포 구성요소로부터 충분히 분리되어 있어서, 면역침전 또는 ELISA와 같은 검정에 그것이 사용될 수 있는 상태의 단백질 제공한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 정제된 단백질은 전기영동 겔 중에 존재할 수 있다.
폴리펩티드를 기술하는 데에 본원에서 사용될 때의 "돌연변이체"라는 용어는 상응하는 야생형 (천연) 폴리펩티드의 아미노산 서열과 100 % 미만으로 동일한 폴리펩티드, 특히 야생형 폴리펩티드의 하나 이상 아미노산 잔기 위치가 치환되어 있는 합성 또는 재조합 폴리펩티드를 지칭한다. "변이체"라는 용어는 "돌연변이체"라는 용어와 호환가능하게 사용될 수 있다.
본원에서 기술되는 돌연변이체 CDC는 담체, 비히클 및 희석제를 포함하는 1종 이상의 제약상-허용되는 부형제와 조합되어 면역원성 조성물을 형성할 수 있다. 본원에서 사용될 때의 제약상-허용되는 부형제라는 용어는 용해도, 전달성, 분산, 안정성 및/또는 입체형태 완전성을 향상시키기 위하여 본원에서 개시되는 돌연변이체 CDC (예컨대 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드)가 배치될 수 있는 용매 또는 기타 물질들을 의미한다. 그와 같은 제약상-허용되는 부형제에는 물, 식염수 용액 (예컨대 생리학적 식염수 용액 및 중성 pH로 완충된 식염수 용액 예컨대 포스페이트 완충 식염수 (PBS)), 에탄올, 당, 덱스트로스, 글리세롤 및/또는 다당류 (예컨대 만니톨 및 소르비톨)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 다른 유형의 담체로는 리포솜 또는 중합체 등이 포함된다.
"제약상 허용되는"이라는 용어는 생물학적으로나 다른 것으로 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 지칭하는 것으로써, 다시 말하자면 상기 물질은 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과도 야기하지 않으면서, 또는 그것이 함유되는 제약 조성물의 다른 성분들 중 어느 것과 바람직하지 않은 방식으로 상호작용하지 않으면서 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있다.
돌연변이체 CDC 또는 상기 돌연변이체 CDC를 함유하는 면역원성 조성물은 (비제한적으로) 프로인트 불완전 아주반트, 프로인트 완전 아주반트, 알룸, 모노포스포릴 지질 A, 알룸 포스페이트 또는 히드록시드, QS-21, 염 즉 AlK(SO4)2, AlNa(SO4)2, AlNH4(SO4)2, 실리카, 카올린 및/또는 탄소 폴리뉴클레오티드 (즉 폴리 IC 및 폴리 AU)와 같은 아주반트와 추가적으로 조합될 수 있다. 아주반트의 비-제한적인 예에는 퀼(Quil)A, 알히드로겔 등이 포함된다. "아주반트"라는 용어는 조성물 중 면역원과 함께 제공될 경우 면역 반응을 강화, 촉진 또는 연장할 수 있는 물질을 지칭한다. 임의적으로, 본원에서 고려되는 돌연변이체 CDC는 비제한적으로 인터류킨, 인터페론 등과 같은 면역조절제 및 면역자극제와 조합될 수 있다. 많은 백신 및 기타 제약 제제들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있다.
"생물학적으로 활성인"은 생물체의 생리 시스템을 변형시키는 능력을 의미한다. 분자는 그 자체의 기능성을 통하여 생물학적으로 활성일 수 있거나, 또는 그 자체의 생물학적 활성을 가지는 분자를 활성화하거나 억제하는 그의 능력을 바탕으로 생물학적으로 활성일 수 있다.
본원에서 사용되는 경우의 "면역원성인"이라는 용어는 면역 반응을 도출하는 물질의 능력을 지칭하고자 하는 것이다. 예를 들어, "면역원성 조성물"은 거기에 투여되었을 때 항체의 생성과 같은 대상체 동물에서의 면역 반응을 도출할 수 있는 돌연변이체 CDC, 예컨대 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 포함하는 조성물이다. "백신"이라는 용어는 특정 항원에 대한 면역 반응을 도출하기 위한 대상체 투여용 면역원성 조성물을 지칭한다. 예를 들어, 본원에서 개시되는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 중 1종 이상을 포함하는 백신은 박테리아인 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 야기되는 질환 또는 이상의 치료에 사용하기 위한 백신이다.
본원에서 사용될 때의 "환자" 또는 "대상체"라는 용어에는 인간 및 수의과 대상체가 포함된다. 치료 목적의 "포유동물"은 (비제한적으로) 인간, 가정용 동물 (예컨대 비제한적으로 개 및 고양이), 농장 동물 (예컨대 비제한적으로 소, 말, 돼지, 염소 및 양), 실험실 동물 (예컨대 비제한적으로 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그 및 친칠라), 비인간 영장류, 그리고 유선 조직을 갖는 임의의 다른 동물을 포함하여, 포유동물로 분류되는 모든 동물을 지칭한다.
"치료"는 치료적 치료, 및 예방 또는 방지 수단 모두를 지칭한다. 치료를 필요로 하는 대상에는 이미 특정 이상 또는 장애를 가지고 있는 개체는 물론, 특정 이상 또는 장애에 걸릴 위험성이 있는 개체 (예컨대 예방/방지 수단을 필요로 하는 대상)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. "치료하는"이라는 용어는 치료 및/또는 예방/방지 목적으로 환자에게 작용제를 투여하는 것을 지칭한다.
"치료 조성물" 또는 "제약 조성물"은 치료 및/또는 예방/방지 효과를 초래하기 위하여 생체 내에 투여될 수 있는 작용제를 지칭한다.
"치료적 유효량을 투여하는 것" 또는 "예방적 유효량을 투여하는 것"이라는 구는 치료, 발생의 감소, 예방 또는 질환 관리에 있어서의 치료적 이익을 제공하고자 하는 것이다. 치료적으로 효과적인 구체적인 양은 일반적인 의료 진료의에 의해 용이하게 결정될 수 있는데, 질환/암의 유형, 환자의 이력 및 연령, 질환의 단계, 및 다른 작용제의 공동-투여와 같은 관련 기술분야에 알려져 있는 인자들에 따라 달라질 수 있다.
"장애"는 폴리펩티드를 사용한 치료로부터 이익을 얻게 되는 소정의 이상이다. 여기에는 포유동물을 문제의 장애에 걸리게 하는 병리학적 이상들을 포함한 만성 및 급성 장애가 포함된다.
"치료적 유효량"이라는 용어는 본 발명 개념의 방식으로 사용되었을 때 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 부정적인 부작용 (예컨대 독성, 자극 및 알레르기 반응) 없이 원하는 치료 효과를 나타내기에 충분한 생물학적으로 활성인 분자 또는 접합체 또는 이들의 유도체의 양을 지칭한다. 치료 효과에는 예를 들면 비제한적으로 원치 않는 조직 또는 악성 세포의 성장을 억제하는 것이 포함될 수 있다. 대상체를 위한 유효량은 대상체의 유형, 대상체의 크기 및 건강, 치료될 이상의 특성 및 중증도, 투여 방법, 치료 기간, 동시 치료법 (존재할 경우)의 특성, 사용되는 구체적인 제제 등에 따라 달라지게 된다. 따라서, 정확한 유효량을 미리 구체화하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 주어진 상황을 위한 유효량은 본원에서 제공되는 정보를 바탕으로 하는 일상적인 실험을 사용하여 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용될 때, "동시 치료법"이라는 용어는 "조합 치료법" 및 "부가 치료법"이라는 용어와 호환가능하게 사용되는 것으로써, 치료를 필요로 하는 환자가 본 개시내용의 제약 조성물과 함께 또 다른 질환용 약물로 치료되거나 그것을 제공받는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 이와 같은 동시 치료법은 환자가 먼저 1종의 약물을 사용하여, 그리고 이후 다른 것을 사용하여 치료되는 순차적 치료법일 수 있거나, 또는 2종의 약물이 동시에 제공된다.
본원에서 사용될 때의 "투여" 및 "투여하는 것"이라는 용어에는 비제한적으로 경구, 국소, 경피, 비경구, 피하, 비내, 점막, 근육내, 복막내, 유리체내 및 정맥내 경로를 포함하고, 국소 및 전신 적용 모두를 포함하여, 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는 모든 투여 경로가 포함되는 것으로 이해될 수 있다. 또한, 본 개시내용의 조성물 (및/또는 그의 투여 방법)은 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 제제화 기술을 사용하여 지연, 조절 또는 지속 방출을 제공하도록 설계될 수 있다.
"치환", "삽입", "첨가" 및 "결실"이라는 용어는 본원에서 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열과 관련하여 사용된다. "치환"은 각각 다른 뉴클레오티드 또는 아미노산에 의한 하나 이상 뉴클레오티드 또는 아미노산의 대체를 지칭한다. "삽입" 또는 "첨가"는 천연 발생 서열과 비교하였을 때 각각 하나 이상 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기의 첨가를 초래하는 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열의 변화이다. "결실"은 각각 하나 이상의 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기가 부재하는 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 중 어느 하나의 변화로 정의된다.
아미노산 치환은 통상적으로 단일 잔기의 것이며; 삽입은 보통 약 1 내지 20개 아미노산 수준이게 되지만, 상당히 더 큰 삽입이 허용될 수도 있다. 결실은 약 1 내지 약 20개 잔기 범위이지만, 일부 경우에서는, 결실이 훨씬 더 클 수 있다.
치환, 결실, 삽입 또는 이들의 임의 조합은 최종 돌연변이체 폴리펩티드에 도달하는 데에 사용될 수 있다. 일반적으로는, 분자의 변경을 최소화하기 위하여, 수개의 아미노산이 변화된다. 그러나, 소정 상황에서는 더 큰 변화가 허용될 수도 있다.
소정 실시양태에서, 아미노산 치환은 하나의 아미노산을 유사한 구조적 및/또는 화학적 특성을 가지는 또 다른 아미노산으로 대체하는 것, 예컨대 발린을 사용한 이소류신의 대체, 즉 보존성인 아미노산 대체의 결과일 수 있다. 삽입 또는 결실은 임의적으로 1 내지 5개 아미노산의 범위일 수 있다.
실시양태에서, 치환은 알려져 있는 "보존성 치환"에 따라 이루어질 수 있다. "보존성 치환"은 동일한 클래스의 아미노산에 의한 일 클래스의 아미노산의 치환을 지칭하는데, 여기서 클래스는 물리화학적 아미노산 측쇄 특성, 및 천연에서 발견되는 동종 단백질들에서의 높은 치환 빈도에 의해 정의된다.
반면, 소정 실시양태에서, 치환은 비-보존성이다. "비-보존성 치환"은 또 다른 클래스에 속하는 아미노산을 사용한 일 클래스 아미노산의 치환을 지칭한다.
본원에서 사용될 때의 "폴리펩티드"라는 용어는 펩티드 결합에 의해 연결되어 있는 아미노산 잔기들의 단일 사슬로 구성되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용될 때의 "단백질"이라는 용어는 "폴리펩티드"라는 용어와 동의어일 수 있거나, 또는 추가적으로 2종 이상 폴리펩티드의 복합체를 지칭할 수 있다.
"핵산 분자"라는 용어에는 RNA, DNA 및 cDNA 분자가 포함된다. 유전자 코드 축퇴성의 결과로서 주어진 돌연변이체 CDC 단백질을 코딩하는 수많은 뉴클레오티드 서열들이 생성될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 개시내용에는 그의 모든 가능한 변이 뉴클레오티드 서열이 포함되는데, 그들 모두는 유전자 코드의 축퇴성으로 인하여 가능하다.
"이종유래" 핵산 구축물 또는 서열은 그것이 발현되는 세포에서 천연적이지 않은 그의 부분을 가진다. 조절 서열과 관련한 "이종유래"라는 용어는 그것이 현재 발현을 조절하고 있는 동일한 유전자를 조절하는 기능을 천연에서는 하지 않는 조절 서열 (즉 프로모터 또는 인핸서)을 지칭한다. 일반적으로, 이종유래 핵산 서열은 그 세포에서 내인성이 아니거나, 또는 그것이 존재하는 게놈의 일부가 아니며; 그보다는 이종유래 서열은 감염, 형질감염, 형질전환, 미세주사, 전기천공 등과 같은 것에 의해 세포에 도입된 것이다. "이종유래" 핵산 구축물은 천연 세포에서 발견되는 조절 서열/DNA 코딩 서열 조합과 동일하거나 또는 그와 상이한 조절 서열/DNA 코딩 서열 조합을 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "벡터"라는 용어는 서로 다른 숙주 세포들 사이의 전달용으로 설계된 핵산 구축물을 지칭한다. "발현 벡터"는 외래 세포에서 이종유래 DNA 단편을 통합하고 발현하는 능력을 가지고 있는 벡터를 지칭한다. 많은 원핵 및 진핵 발현 벡터들이 시중에서 구입가능하다. 적절한 발현 벡터의 선택은 관련 기술분야 통상 기술자의 지식에 속한다.
이에 따라, "발현 카세트" 또는 "발현 벡터"는 표적 세포에서의 특정 핵산의 전사를 가능케 하는 일련의 특정 핵산 요소들을 사용하여 재조합 또는 합성에 의해 생성된 핵산 구축물이다. 재조합 발현 카세트는 플라스미드, 염색체, 미토콘드리아 DNA, 플라스티드 DNA, 바이러스 또는 핵산 단편으로 통합될 수 있다. 통상적으로, 발현 벡터의 재조합 발현 카세트 단백질은 여러 서열들 중에서도 특히 전사될 핵산 서열 및 프로모터를 포함한다.
본원에서 사용될 때, "플라스미드"라는 용어는 클로닝 벡터로 사용되며 많은 박테리아 및 일부 진핵생물에서 염색체외 자가-복제 유전 요소를 형성하는 원형의 이중-가닥 (ds) DNA 구축물을 지칭한다.
본원에서 사용될 때, "선택가능-마커-코딩 뉴클레오티드 서열"이라는 용어는 세포에서 발현될 수 있는 뉴클레오티드 서열을 지칭하는 것으로써, 여기서 선택가능 마커의 발현은 상응하는 선택 작용제의 존재하에서, 또는 상응하는 선택적 성장 조건하에서 성장하는 능력을 발현되는 유전자를 포함하는 세포에 부여한다.
본원에서 사용될 때, "프로모터"라는 용어는 하류 유전자의 전사를 유도하는 기능을 하는 핵산 서열을 지칭한다. 프로모터는 일반적으로 표적 유전자가 발현되는 숙주 세포에 적절해지게 된다. 다른 전사 및 번역 조절 핵산 서열들 (역시 "조절 서열"로 지칭됨)과 함께, 프로모터는 주어진 유전자를 발현하는 데에 필요하다. 일반적으로, 전사 및 번역 조절 서열에는 프로모터 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 및 정지 서열, 그리고 인핸서 또는 활성화인자 서열이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 이용될 때, "키메라 유전자" 또는 "이종유래 핵산 구축물"이라는 용어는 조절 요소들을 포함한 상이한 유전자들의 일부들로 구성될 수 있는 비-천연 유전자 (즉 숙주로 도입된 것)를 지칭한다. 숙주 세포의 형질전환을 위한 키메라 유전자 구축물은 통상적으로 이종유래 코딩 서열, 또는 선택가능 마커 키메라 유전자에서는 형질전환되는 세포에 항생제 내성을 부여하는 단백질을 코딩하는 선택가능 마커 유전자에 작용가능하게 연결된 전사 조절 영역 (프로모터)으로 구성된다. 숙주 세포에의 형질전환을 위한 본 개시내용의 통상적인 키메라 유전자는 구성적 또는 유도성 전사 조절 영역, 단백질 코딩 서열 및 종결인자 서열을 포함한다. 표적 단백질의 분비를 원하는 경우, 키메라 유전자 구축물은 신호 펩티드를 코딩하는 제2의 DNA 서열을 포함할 수도 있다.
핵산은 그것이 또 다른 핵산 서열과 기능적인 관계로 배치되는 경우, "작용가능하게 연결"된다. 예를 들어, DNA 코딩 분비 리더는 그것이 폴리펩티드의 분비에 참여하는 예비단백질(preprotein)로서 발현되는 경우, 폴리펩티드용 DNA에 작용가능하게 연결되며; 프로모터 또는 인핸서는 그것이 서열의 전사에 영향을 주는 경우, 작용가능하게 연결되고; 또는 리보솜 결합 부위는 그것이 번역을 촉진하도록 배치되는 경우, 코딩 서열에 작용가능하게 연결되는 것이다. 일반적으로, "작용가능하게 연결된"은 연결되는 DNA 서열이 연속적이라는 것, 분비 리더의 경우에는 연속적이며 리딩 프레임으로 존재한다는 것을 의미한다. 그러나, 인핸서는 연속적일 필요가 없다. 연결은 편리한 제한 부위에서의 결찰에 의해 수행된다. 그와 같은 부위가 존재하지 않는 경우에는, 통상적인 기술에 따라 합성 올리고뉴클레오티드 어댑터, 링커 또는 PCR용 프라이머가 사용된다.
본원에서 사용될 때, "유전자"라는 용어는 코딩 영역에 선행 및 후속하는 영역, 예컨대 5' 비번역 (5' UTR) 또는 "리더" 서열 및 3' UTR 또는 "트레일러(trailer)" 서열은 물론, 개별 코딩 분절들 (엑손) 사이의 개재 서열 (인트론)을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있는, 폴리펩티드 사슬을 생성시키는 데에 연관되어 있는 DNA의 분절을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "재조합"이라는 용어는 이종유래 핵산 서열의 도입에 의해 변형되어 있는 세포 또는 벡터에 대한 언급을 포함하며; 또한 "재조합"이라는 용어는 그렇게 변형된 세포로부터 유래하는 세포를 지칭할 수도 있다. 따라서, 예를 들면 재조합 세포는 정교한 인간의 개재의 결과로서, 세포의 천연 (비-재조합) 형태 내의 동일한 형태에서는 발견되지 않는 유전자를 발현하거나, 또는 그렇지 않을 경우 정상적으로 발현되지 않거나, 하향 발현되거나, 전혀 발현되지 않는 천연 유전자를 발현한다.
본원에서 사용될 때, 세포와 관련한 "형질전환된", "안정하게 형질전환된", 또는 "트랜스제닉"이라는 용어는 그 세포가 그의 게놈에 통합된 비-천연 (이종유래) 핵산 서열을 가지고 있거나, 또는 다수 세대에 걸쳐 유지되는 에피솜 플라스미드를 가지고 있다는 것을 의미한다.
본원에서 사용될 때, "발현"이라는 용어는 유전자의 핵산 서열을 바탕으로 폴리펩티드가 생성되는 과정을 지칭한다. 상기 과정은 전사 및 번역 모두를 포함한다.
핵산 서열을 세포에 삽입하는 맥락에서의 "도입된"이라는 용어는 비제한적으로 "형질감염", "형질전환" 및/또는 "형질도입" 방법을 포함하여, 세포에의 핵산 서열의 소정의 삽입 방법을 지칭한다. "도입된"이라는 용어는 또한 핵산 서열이 세포의 게놈 (예를 들면 염색체, 플라스미드, 플라스티드 또는 미토콘드리아 DNA)으로 통합되거나, 자율 복제단위로 전환되거나, 또는 일시적으로 발현 (예를 들면 형질감염된 mRNA)될 수 있는, 진핵 또는 원핵 세포에의 핵산 서열의 통합에 대한 언급을 포함한다.
이제 본 개시내용으로 전환하면, 소정 실시양태는 콜레스테롤-의존성 시토리신 (CDC)의 1종 이상의 비-독성 돌연변이체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 예를 들면 상응하는 질환 병원체에 대하여 유도되는 백신에 사용될 수 있거나, 또는 진단 또는 스크리닝 방법 또는 기타 분석 방법 예컨대 검출 방법에 사용될 수 있다.
천연 형태의 CDC를 생성시키는 생물체는 비제한적으로 하기에서 열거되는 것들을 포함한 다양한 병리학적 효과들을 가지고 있다.
클로스트리디움 페르프린젠스는 종종 장독소혈증 또는 연조직 감염 예컨대 가스 괴저를 특징으로 하는 다양한 인간 및 동물 질환의 원인이 되는 요인이다. 실험적 증거는 호중구 기능에 영향을 주는 것에 의해 면역 반응을 약화시키는 데에 있어서의 페르프린고리신 O의 역할을 암시하고 있다.
바실루스 세레우스(Bacillus cereus ) (세레오리신 O의 공급원)는 특히 약물 중독자, 면역억제자, 신생아 및 수술후 환자에서의 특히 심실 션트(ventricular shunt)와 같은 보철 이식물이 삽입될 때의 중증 비위장관 감염의 보기 드문 원인이다. 보통 특징적인 각막 고리 농양의 형성을 동반하는 안구내염, 범안구염(anophthalmitis) 및 각막염을 포함한 안구 감염이 가장 흔한 유형의 중증 감염이다.
바실루스 알베이(Bacillus alvei)는 안구내염의 원인일 수 있으며, 폐렴 및 농흉을 야기할 수 있다.
스트렙토코쿠스 디스갈락티아에 (Streptococcus dysgalactiae ) 아종 에퀴시밀리스(equisimilis)는 많은 상이한 유형의 인간 질환 증후군들과 연관되어 있는 것으로 나타나 있다.
스트렙토코쿠스 카니스(Streptococcus canis)는 통상적으로 동물, 일차적으로 개에서 질환을 야기한다. 그것은 인간의 질환, 가장 빈번하게는 연조직 감염, 균혈증, 요로 감염, 골 감염 또는 폐렴을 야기한다.
스트렙토코쿠스는 패혈성 인두염, 류마티스 열, 연조직 감염 (즉 육식성 박테리아) 및 많은 다른 것들을 포함한 다양한 질환들을 야기한다. 스트렙토리신 O가 많은 이러한 질환들에서 주 병원성 인자인 것으로 나타나 있다.
테타노리신은 파상풍의 원인인 클로스트리디움 테타누스(Clostridium tetanus)에 의해 생성된다.
리스테리아 이바노비이(Listeria ivanovii)는 동물 감염성이고 양에서 유산의 주요 원인이다.
리스테리아 모노사이토제네스는 인간에서 식품 매개 질병을 야기하는데; 그에 의해 야기되는 가장 중증인 식품 매개 질병은 수막염이다. 그것은 모체에서는 감염이 무증상일 수 있으나 태아에게는 치명적인 임신한 여성에 특히 문제가 된다. 리스테리오리신은 이러한 질환들의 중요한 병원성 인자이며, 그것이 없이는 박테리아는 비병원성이다.
스트렙토코쿠스 수이스(Streptococcus suis)는 돼지에서의 패혈증, 수막염, 심장내막염, 관절염, 그리고 때로는 다른 감염의 원인이 되는데, 점점 더 인간에서 문제가 되고 있어서, 고열, 권태, 구역 및 구토에 이어지는 신경성 증상, 피하 출혈, 패혈성 쇼크 및 혼수를 포함한 증상들을 동반하여 점점 더 많은 발생이 보고되고 있다.
본 개시내용의 소정 실시양태는 에스 . 뉴모니아에의 천연 (야생형) 뉴모리신 ("PLY"; 서열식별번호(SEQ ID NO): 1)의 비-독성 돌연변이체 (서열식별번호: 20의 돌연변이체에 의해 코딩됨)를 제공하는 것이다. 이러한 PLY 돌연변이체는 특히 그것이 야생형 PLY 단백질에 비해 용혈 활성이 실질적으로 결핍되어 있다는 점에서, 지금까지 백신 개발에 사용되어 왔던 뉴모리신 돌연변이체 (Pd-B)에 비해 몇 가지 잠재적인 장점을 나타낸다. 예를 들면, 본 개시내용의 PLY 돌연변이체에는 포유동물 막에 결합하는 능력이 결핍되어 있으며, 그에 따라 (상기한 Pd-B 돌연변이체 (Trp433Phe)가 하는 바와 같은) 야생형 PLY 독소가 막에 결합할 때 보통 발생하는 어떠한 구조적 변화도 겪지 않게 된다.
소정의 비-제한적인 실시양태에서, 본 개시내용은 (서열식별번호: 1의) 위치 293 및 294 중 적어도 하나의 아미노산, 그리고 위치 458, 459 및 460 중 적어도 하나의 아미노산이 야생형 PLY 서열 (서열식별번호: 1)에서 발견되는 것과 다른 아미노산으로 치환되어 있는 뉴모리신 돌연변이체를 포함한다. 더 구체적으로, 위치 293 및 294의 gly 잔기들 중 어느 하나 또는 모두가 비제한적으로 ala, leu, ile, val, pro, trp, asn, gln, phe, tyr, met, cys, thr, ser, asp, glu, arg, his 및 lys를 포함한 측쇄를 갖는 아미노산으로 치환될 수 있다. 또한, 위치 458 및 459의 thr 잔기들 중 어느 하나 또는 모두는 gly, ala, leu, ile, val, pro, trp, asn, gln, phe, tyr, met, cys, ser, asp, glu, arg, his 및 lys로 치환될 수 있다. 또한, 위치 460의 leu 잔기는 gly, ala, ile, val, pro, trp, asn, gln, phe, tyr, met, cys, thr, ser, asp, glu, arg, his 및 lys로 치환될 수 있다. 예를 들면, 비-제한적인 일 실시양태에서는, 위치 293의 글리신이 ala, leu, ile, val, pro, trp, asn, gln, phe, tyr, met, cys, thr, ser, asp, glu, arg, his 및 lys 중 하나로 대체되어 있으며, 위치 460의 류신이 gly, ala, ile, val, pro, trp, asn, gln, phe, tyr, met, cys, thr, ser, asp, glu, arg, his 및 lys 중 하나로 대체되어 있다. 돌연변이체 뉴모리신의 구체적인 비-제한적 실시양태에서, 위치 293 및 294의 글리신 잔기들 중 적어도 하나는 세린 또는 트레오닌 잔기로 돌연변이되어 있으며, 위치 458, 459 및 460의 트레오닌, 트레오닌 및 류신 잔기들 중 적어도 하나는 각각 아스파르테이트, 아스파라긴 또는 글루타메이트 잔기로 돌연변이되어 있다. 예를 들어, 위치 293이 세린으로 돌연변이되어 있고 위치 460의 류신이 아스파르테이트로 돌연변이되어 있는 경우, 뉴모리신 돌연변이체는 PLY-G293S/L460D (또는 PLY-L460D/G293S)로 지명되는데; 그의 아미노산 서열을 서열식별번호: 40에 제공하였다. 대안적인 비-제한적 실시양태에서, 위치 460은 D, E 또는 N으로 치환될 수 있으며, 위치 293은 S 또는 T로 치환될 수 있어서, 이중 돌연변이체는 위치 460의 D, E 또는 N 및 위치 293의 S 또는 T를 포함할 수 있다.
뉴모리신의 돌연변이체에 더하여, 본 개시내용은 세레오리신 (바실루스 세레우스(Bacillus cereus )), 안트로리신 (바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis)), 튜린지오리신 (바실루스 튜린지엔시스 (Bacillus thuringiensis )), 페르프린고리신 (클로스트리디움 페르프린젠스 (Clostridium perfringens )), 알베오리신 (바실루스 알베이(Bacillus alvei )), 카니오리신 (스트렙토코쿠스 카니스 (Streptococcus canis)), 에퀴시미리신 (스트렙토코쿠스 에퀴시밀리스 (Streptococcus equisimilis)), 스트렙토리신 O (스트렙토코쿠스 피오 제네스 (Streptococcus pyogenes)), 테타노리신 (클로스트리디움 테타니 (Clostridium tetani )), 이바노리신 (리스테리아 이바노비이 ( Listeria ivanovii )), 리스테리오리신 (리스테리아 모 노사이토제네스 (Listeria monocytogenes )), 세엘리게리오리신 (리스테리아 시리게리 (Listeria seeligeri )), 수이리신 (스트렙토코쿠스 수이스 (Streptococcus suis)), 미티리신 (스트렙토코쿠스 미티스 (Streptococcus mitis )), 혈소판 응집 인자 (일명 PAF 및 비리다노리신) (스트렙토코쿠스 미티스), 인테르메디리신 (스트렙 토코쿠스 인테르메디우스 (Streptococcus intermedius )), 피오리신 (아르카노박테리움 피오 제네스 ( Arcanobacterium pyogenes )) 및 노비이오리신, 일명 테타노리신 NT (클로스트리디움 노비이 (Clostridium novyi ))를 포함하여, 도메인 4 루프 1, 루프 2 및/또는 루프 3의 유사한 위치에 치환을 갖는 다른 CDC의 돌연변이체를 제공한다.
세레오리신, 안트로리신, 튜린지오리신 (일명 튜린고리신 또는 세레오리신 형태 BT), 페르프린고리신, 알베오리신, 카니오리신, 에퀴시미리신, 스트렙토리신 O, 노비이오리신, 테타노리신, 이바노리신, 리스테리오리신, 세엘리게리오리신, 수이리신, 미티리신, 인테르메디리신, 혈소판 응집 인자 (일명 비리다노리신 또는 PAF) 및 피오리신의 야생형 아미노산 서열을 각각 서열식별번호: 2, 서열식별번호: 3, 서열식별번호: 4, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10, 서열식별번호: 11, 서열식별번호: 12, 서열식별번호: 13, 서열식별번호: 14, 서열식별번호: 15, 서열식별번호: 16, 서열식별번호: 17, 서열식별번호: 18 및 서열식별번호: 19에 나타내었다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 서열식별번호: 9의 위치 561 및 562 중 적어도 하나, 그리고 위치 395 및 396 중 적어도 하나에 치환을 포함하며, 야생형 스트렙토리신 O 단백질과 적어도 90 % 동일한, 스트렙토리신 O의 돌연변이체에 관한 것이다. 위치 561 및 562의 치환은 PLY (서열식별번호: 1)의 위치 458-460에서 이루어질 수 있는 본원에서 기술되는 소정의 치환일 수 있으며, 위치 395 및 396의 치환은 PLY의 위치 293 또는 294에서 이루어질 수 있는 본원에서 기술되는 소정의 치환일 수 있다.
역시 본 개시내용에 따라 돌연변이될 수 있는 서열식별번호: 18 (혈소판 응집 인자)의 변이체는 역시 스트렙토코쿠스 미티스로부터 수득되는 렉티노리신이다. L1, L2 및 L3의 아미노산 서열은 PAF와 동일하다. 렉티노리신은 67, 158, 211, 303, 305-307, 311, 319, 327, 447 및 556을 포함한 12개 위치에서 PAF와 다른데, 렉티노리신에서 이들 위치의 아미노산은 각각 T, D, T, H, E, N, K, N, E, K, T 및 I이다. 이에 따라, 본 개시내용은 본원에서 고려되는 다른 돌연변이체의 것과 유사한 렉티노리신의 돌연변이체, 및 이러한 돌연변이체를 코딩하는 핵산, 그리고 이러한 돌연변이체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본원에서 고려되는 뉴모리신 돌연변이체는 독소의 소정의 독성 활성을 제거하기도 하는데, 그것이 포유동물 세포에 결합할 수 없기 때문이다. 뉴모리신 돌연변이체 Pd-B가 천연 뉴모리신에 배해 약 21,000배 덜 독성이기는 하지만, 그것은 여전히 그것을 포함하는 소정 백신의 개발에서 문제가 되기에 충분한 독성을 나타낸다. 에스 . 뉴모니아에에 대한 현대의 백신 개발은 다른 에스 . 뉴모니아에 유래 단백질을 가지는 뉴모리신을 사용하는 것을 중심으로 하고 있는 것으로 보이며; 그에 따라 백신에 사용되는 다른 단백질에 관계 없이, 뉴모리신은 질환 확립 및 진행에 대한 그의 중요성으로 인하여 에스 . 뉴모니아에에 대한 모든 효과적인 백신에 포함되게 된다.
하기에서 기술되는 바와 같이, 뉴모리신과 관련된 독소인 페르프린고리신에서는, 통상적인 지식과 달리 단백질의 운데카펩티드가 포유동물 세포에 대한 이와 같은 독소의 결합을 매개하지 않는 것으로 나타난다. 결합을 매개하는 구조는 운데카펩티드와 병치되는 3개의 다른 짧은 소수성 루프들이다. 본 개시내용의 일부로서, 음으로 하전된 아스파르테이트 또는 글루타메이트 잔기가 (예를 들면) 임의의 단일 소수성 루프 내에 (이미 아스파르테이트 또는 글루타메이트를 포함하지 않는 위치로) 배치될 경우, 막에 대한 CDC의 결합이 차단된다는 것이 알려졌다. 따라서, 이와 같은 단일 점 돌연변이는 포유동물 막에 대한 뉴모리신을 포함하는 CDC들의 결합을 제거한다. 예를 들어, 뉴모리신의 류신 460 대신 치환된 단일 아스파르테이트 또는 글루타메이트 잔기는 그의 용혈 활성을 사실상 완전히 폐기한다. 다른 시스템에서는 이와 같은 돌연변이가 세포의 막에 대한 결합을 차단하는 것으로 알려졌기 때문에 (하기 기재함), 그것은 실질적으로 소정의 독성 활성을 제거할 뿐만 아니라 (예를 들면 Pd-B 돌연변이체에 비해 그것을 적어도 200배 덜 독성이 되게 함), 포유동물 막 표면에의 그의 결합에 의해 야기될 수 있는 모든 가능한 부작용도 제거한다.
소정 실시양태에서, 본 개시내용의 돌연변이체 뉴모리신은 천연 발생 에스 . 뉴모니아에 뉴모리신 단백질에 존재하는 용혈 활성 및 세공-형성 능력이 결핍되어 있다. 일반적으로, 폴리펩티드 구성요소는 천연 발생 에스 . 뉴모니아에 뉴모리신 단백질의 약 30 % 미만, 약 20 % 미만, 약 10 % 미만, 약 5 % 미만, 약 1 % 미만, 약 0.1 % 미만, 약 0.001 % 미만, 또는 그 미만인 용혈 활성을 나타낸다.
소정 실시양태에서, 본 개시내용의 돌연변이체 뉴모리신은 위치 290, 291, 292, 294, 295, 296, 367, 368, 369, 371, 372, 373, 403, 404, 405, 407, 408, 409, 457, 458, 459, 461, 462 및 463를 포함하여, 위치 293, 370, 406 또는 460의 양측에 측접하는 3개의 잔기들 중 하나 이상에 치환을 갖는다.
예를 들면, 이들 잔기는 음으로-하전된 아미노산인 글루타메이트 또는 아스파르테이트 (이미 아스파르테이트를 포함하는 위치 403 제외), 또는 양으로 하전된 아미노산인 리신, 아르기닌 또는 히스티딘 (이미 히스티딘 잔기를 포함하는 위치 367 및 407 제외)으로 치환될 수 있다. 대안적으로, 이들 잔기는 돌연변이체의 결합 활성, 세공-형성 및/또는 용혈 활성을 폐기하는 임의의 다른 천연 아미노산 (gly, ala, leu, ile, val, pro, trp, asn, gln, phe, tyr, met, cys, thr 또는 ser 포함)으로 치환될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 야생형 뉴모리신의 아미노산 서열은 서열식별번호: 1이며, 서열식별번호: 1의 뉴모리신을 코딩하는 cDNA의 역 상보체(reverse complement)를 서열식별번호: 20에 나타내었다. 본 개시내용은 또한 필요에 따라 본원에서 기술되거나 달리 허용된 치환된 단백질 (돌연변이체)을 코딩하도록 치환되어 있고, 이어서 이러한 돌연변이체를 코딩하는 cDNA를 만드는 임의의 보존 염기 (뉴클레오티드)를 포함할 수 있는, 본원에서 기술되는 돌연변이체 뉴모리신 (및 그의 역 상보체) 및 다른 돌연변이체 CDC들의 cDNA를 포함한다.
여전히 본 개시내용의 돌연변이체 폴리펩티드를 코딩하는 축퇴성 코돈을 사용하여 본원에서 고려되는 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열이 변경될 수 있다는 것은 알고 있을 것이다. 따라서, 본 개시내용은 또한 서열들 사이에 적어도 90 %, 또는 적어도 95 %의 동일성, 또는 적어도 99 %의 동일성을 가지는, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드 서열 (또는 그의 상보성 서열)에 혼성화되는 폴리뉴클레오티드를 제공한다.
도 1a 내지 1e는 본원에서 확인된 CDC들의 천연 버전의 아미노산 서열 정렬을 보여준다. 서열들은 도 1a-e에 위치 586-592 (제2 루프, L2), 622-628 (제3 루프, L3) 및 676-682 (제1 루프, L1)로 나타나 있는 뉴모리신의 위치 367-373 (제2 루프, L2), 403-409 (제3 루프, L3) 및 457-463 (제1 루프, L1)에 해당하는 3개의 소수성 루프를 따라 정렬되어 있다. 상기에서 언급된 바와 같이, 이러한 CDC 돌연변이체들의 소정의 구체적인 (그러나 비-제한적인) 실시양태들은 이러한 위치들 중 하나 이상에서의 음으로-하전된 아미노산인 글루탐산 또는 아스파르트산 (그 위치가 이미 아스파르트산을 갖는 경우는 제외), 또는 양으로-하전된 아미노산인 히스티딘, 리신 또는 아르기닌 (그 위치가 이미 히스티딘을 갖는 경우의 히스티딘, 그 위치가 이미 리신을 갖는 경우의 리신, 그 위치가 이미 아르기닌을 갖는 경우의 아르기닌은 제외), 또는 생성되는 돌연변이체가 본 개시내용에 따라 기능하는 경우 상기에서 언급된 다른 15종의 천연 아미노산들 중 어느 것에 의한 치환을 포함할 수 있다.
돌연변이체는 또한 하나를 초과하는 본원에서 기술되는 치환을 포함할 수 있으며, 그에 따라 돌연변이체는 단일 루프 (L1, L2, L3)에 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7개의 치환된 잔기를 가질 수 있거나, 또는 루프들 중 2개 (예컨대 L1 및 L2, L1 및 L3, L2 및 L3)에 하나 이상 (1 내지 7개)의 치환된 잔기를 가질 수 있거나, 또는 3개 루프들 각각 (L1, L2, 및 L3)에 하나 이상의 치환된 잔기 (1 내지 7개)를 가질 수 있는데, 여기서 치환은 본원에서 열거된 것들에서 선택되는 바; 예를 들면, 돌연변이체는 제1 루프 (L1)에 1 내지 7개의 치환을 갖고/거나, 제2 루프 (L2)에 1 내지 7개의 치환을 갖고/거나, 제3 루프 (L3)에 1 내지 7개의 치환을 가질 수 있다. 예를 들어, 소정 실시양태에서, 천연 잔기가 양으로-하전되어 있는 경우, 치환되는 잔기는 음으로-하전된 것일 수 있으며, 천연 잔기가 음으로-하전되어 있는 경우, 치환되는 잔기는 양으로-하전된 것일 수 있다. 대안적으로, 아스파르테이트가 글루타메이트, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신으로 치환될 수 있거나, 또는 글루타메이트가 아스파르테이트, 리신, 히스티딘 또는 아스파라긴으로 치환될 수 있거나, 또는 아르기닌이 다른 양으로-하전된 아미노산으로 치환될 수 있다.
본원에서 기술되는 각 CDC 루프 1, 루프 2 및 루프 3의 아미노산 위치를 하기 표 1에 열거하였다.
<표 1>
도메인 4 루프들에 대응하는 아미노산 위치
이에 따라, 본원에서 제공되는 것은 정제되거나 단리된 형태의 단백질 돌연변이체, 및 그의 항원성 단편, 제약상-허용되는 부형제, 아주반트 및/또는 면역자극제를 포함하는 이러한 돌연변이들의 면역원성 조성물, 그리고 본원에서 개시되거나 달리 고려되는 1종 이상의 돌연변이체를 포함하는 백신 및 혈청이다. 돌연변이체 또는 그의 항원성 단편은 관련 기술분야에 알려져 있는 기술, 예를 들면 ELISA를 사용하여 생물학적 샘플 중 대안적인 형태의 단백질의 존재를 검출하기 위한 분석 방법에 사용될 수 있다. 본 개시내용은 또한 본원에서 제공되는 돌연변이체들 중 어느 것을 코딩하는 cDNA를 포함하는 핵산, 숙주 세포 및 벡터, 그리고 본원에서 고려되는 돌연변이체를 생성시키기 위한 그들의 사용 방법을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에서 기술되는 CDC-생성 생물체에 의해 야기되는 병태, 질환 및 감염의 치료를 위한 면역원성 조성물의 투여 방법을 제공한다.
상기에서 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 본원에서 고려되는 돌연변이체 CDC를 코딩하는 핵산 서열에 관한 것이기도 하다. 본 개시내용은 본원에서 개시되는 단백질 돌연변이의 대립유전자 변이체를 코딩하는 핵산 서열을 제공하는 바, 단백질 돌연변이체의 상기 대립유전자 변이체는 그의 아미노산 동일성의 15 % 미만만큼 상기 단백질 돌연변이와 달라서, 예를 들면 대립유전자 변이의 아미노산들 중 적어도 85 %가 단백질 돌연변이와 동일하며, 제1, 제2 및 제3 루프 (L1, L2 및 L3)에서는 100 %의 아미노산이 단백질 돌연변이의 것과 동일하다. 예를 들어, 상기 대립유전자 변이는 본원에서 기술되는 단백질 돌연변이체와 그의 아미노산 동일성의 12 % 미만만큼, 그의 아미노산 동일성의 10 % 미만만큼, 그의 아미노산 동일성의 8 % 미만만큼, 그의 아미노산 동일성의 6 % 미만만큼, 그의 아미노산 동일성의 4 % 미만만큼, 그의 아미노산 동일성의 2 % 미만만큼, 또는 그의 아미노산 동일성의 1 % 미만만큼 단백질 돌연변이와 다를 수 있다. 또한, 본 개시내용은 엄밀 조건하에서 본원에서 기술되는 돌연변이체 CDC를 코딩하는 핵산, 또는 본원에서 기술되는 돌연변이체 CDC를 코딩하는 핵산의 상보체와 혼성화되는 핵산에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 개시내용의 CDC 돌연변이체 폴리펩티드 또는 단백질은 서열식별번호: 1로 제시되는 서열과 적어도 90 %, 또는 적어도 91 %, 또는 적어도 92 %, 또는 적어도 93 %, 또는 적어도 94 %, 또는 적어도 95 %, 또는 적어도 96 %, 또는 적어도 97 %, 또는 적어도 98 %, 또는 적어도 99 %, 또는 그 이상의 % 동일성을 가지며, 본원의 다른 어딘가에서 기술되는 돌연변이들 중 적어도 하나를 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
2종 이상 서열들 사이의 "% 동일성"을 측정하기 위한 선택된 서열들의 정렬은 예를 들면 10.0의 개방 간극 벌점 및 0.1의 연장 간극 벌점을 포함한 디폴트 파라미터들을 사용하여 운동되는 맥벡터(MacVector) 버전 6.5의 클러스탈(CLUSTAL)-W 프로그램, 그리고 블로섬(BLOSUM) 30 유사성 행렬을 사용하여 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에서 사용될 때의 "서열 동일성"이라는 용어는 서열들이 하기와 같이 비교된다는 것을 의미한다. 서열들은 -12의 간극 개방 벌점 (간극의 첫 번째 무효화의 경우) 및 -4의 간극 연장 벌점 (간극에서의 각 추가적인 연속 무효화 당)을 가지는 디폴트 (블로섬 62) 행렬 (값은 -4 내지 +11)을 사용하는 제네틱 컴퓨팅 그룹(Genetic Computing Group)의 GAP (세계적인 정렬 프로그램)의 버전 9를 사용하여 정렬된다. 정렬 후에는, 청구되는 서열 내 아미노산 수 중 백분율로서 매치 수를 나타내는 것에 의해, 백분율 동일성이 계산된다.
본원에서 기술되거나 달리 고려되는 면역원성 조성물에는 동물에서 보호 면역 반응을 도출 (자극)하는 데에 효과적인 양으로 사용될 수 있는 백신 제제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 보호 면역 반응의 생성은 하체의 발생에 의해 측정될 수 있다. 소정의 비-제한적인 실시양태에서, 보호 면역 반응을 형성할 수 있는 본원에서 고려되는 돌연변이체 CDC의 양은 통상적으로 예컨대 면역화 사이의 약 1 내지 6주 간격으로의 체중 kg 당 약 0.001 ㎍ 내지 100 mg, 예컨대 비제한적으로 약 0.01 ㎍ 내지 1 mg/kg 체중 또는 약 0.1 ㎍ 내지 약 10 ㎍/kg 체중의 단위 투약 형태이다.
본 개시내용은 또한 적어도 1종의 질환 생물체에 대한 면역 반응의 자극 방법을 제공한다. 상기 방법에서는, 본원에서 개시되는 면역원성 조성물들 중 어느 것이 질환 생물체에 의해 감염되어 있거나 질환 생물체에 의한 감염의 경향이 있는 환자에게 투여될 수 있다. 비-제한적인 일 실시양태에서, 상기 면역원성 조성물은 위치 293 및 460에 돌연변이를 갖는 뉴모리신 돌연변이체, 예컨대 PLYL460D / G293S (서열식별번호: 40)를 포함한다. 방법에서, 면역원성 조성물은 실질적으로 비-독성이거나 (또는 천연 PLY 단백질에 비해 실질적으로 비-독성이거나), 세포 막에 실질적으로 결합하지 않거나, 실질적으로 비-용혈성이거나, 및/또는 PLY 단백질만큼 안정하거나 또는 그에 비해 실질적으로 더 안정하다.
본 개시내용은 또한 환자에서의 감염 발생 및/또는 중증도 중 적어도 하나의 감소 방법에 관한 것이다. 상기 방법에서는, 본원에서 개시되거나 달리 고려되는 면역원성 조성물들 중 어느 것이 감염된 환자 또는 감염의 경향이 있는 환자에게 투여된다. 비-제한적인 일 실시양태에서, 상기 면역원성 조성물은 위치 293 및 460에 돌연변이를 갖는 뉴모리신 돌연변이체, 예컨대 PLYL460D / G293S (서열식별번호: 40)를 포함한다. 방법에서, 면역원성 조성물은 실질적으로 비-독성이거나 (또는 천연 PLY 단백질에 비해 실질적으로 비-독성이거나), 세포 막에 실질적으로 결합하지 않거나, 실질적으로 비-용혈성이거나, 및/또는 천연 PLY 단백질만큼 안정하거나 또는 그에 비해 실질적으로 더 안정하다. 소정 실시양태에서, 본원에서 개시되는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신 폴리펩티드에 비해 약 100,000-배 덜한 용혈 활성을 가진다. 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신 폴리펩티드에 비해 약 150,000-배 덜한 용혈 활성을 가진다. 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신 폴리펩티드에 비해 약 200,000-배 덜한 용혈 활성을 가진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에서 개시되는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신 폴리펩티드에 비해 약 250,000-배 덜한 용혈 활성을 가진다. 적어도 소정 실시양태에서, 아미노산 위치 293, 294, 458, 459 및 460에 적어도 2개의 치환을 갖는 본원에서 개시되는 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 293, 294, 458, 459 및 460 중 하나에만 치환을 갖는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드에 비해 증가된 정제시 수율도 가진다. 증가되는 재조합 수율은 예를 들면 적어도 약 10×, 적어도 약 15×, 적어도 약 17× 또는 적어도 약 20×일 수 있다.
본원에서 개시되는 면역원성 조성물은 비제한적으로 개, 고양이, 토끼, 설치류, 말, 가축 (예컨대 소, 양, 염소 및 돼지), 동물원 동물, 유제류, 영장류 및 인간을 포함하여, 본원에서 기술되는 질환 생물체에 의해 감염되어 있거나 감염될 수 있는 동물들에게 투여될 수 있다.
상기에서 언급된 바와 같이, 돌연변이가 뉴모리신 돌연변이체인 경우, 본 개시내용은 대상체에서 면역원성 반응을 자극하기 위하여 대상체에게 투여될 수 있는 면역원성 조성물 (예컨대 비제한적으로 백신)을 포함한다. 1종 이상 뉴모리신 돌연변이체 이외에, 상기 면역원성 조성물/백신은 에스 . 뉴모니아에 유래의 다른 단백질 또는 단백질 서브유닛을 포함할 수 있거나, 또는 면역원성 조성물/백신 중 뉴모리신 돌연변이체 또는 다른 단백질과 조합되거나 거기에 접합된 캡슐 다당류 물질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 캡슐 물질은 에스 . 뉴모니아에 혈청형 1, 2, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 24F, 27, 33F 또는 34, 또는 관련 기술분야에 알려져 있는 다른 것들 중 임의의 1종 이상으로부터 유래할 수 있다. 언급된 바와 같이, 면역원성 조성물/백신은 아주반트 및/또는 다른 제약상-허용되는 부형제들을 포함할 수 있다. 다당류는 예를 들면 단량체성 연결 (다당류의 일 단부만이 폴리펩티드에 결합됨), 루프형 연결 (단일 폴리펩티드가 루프형 다당류에 결합됨), 또는 가교-연결 (다수의 다당류가 다수의 폴리펩티드에 연결됨)을 통하여 돌연변이체에 접합될 수 있다.
본 개시내용의 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 또는 그의 단편을 함유하는 면역원성 조성물 또는 백신은 스트렙토코쿠스 뉴모니아에와 관련된 질환 및 이상, 예컨대 비제한적으로 폐렴, 수막염, 균혈증 및 중이염을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
소정 실시양태에서, 본원에서 개시되는 돌연변이체 CDC는 T-세포 증식의 자극 또는 B-세포의 자극을 통한 항체의 생성을 야기하는 데에 유용하다.
상기에서 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 면역원성 조성물은 본원에서 고려되는 돌연변이체 CDC를 제약상 (생리학적으로) 허용되는 부형제, 예컨대 (비제한적으로) 생리학적 식염수 또는 중성 pH로 완충된 식염수 용액 (예컨대 포스페이트 완충 식염수)와 조합하는 것에 의해 형성될 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원에서 기술되거나 달리 고려되는 돌연변이체 CDC의 항원성 단편을 포함한다. 예를 들어, 백신 조성물의 경우, 단편은 보호 면역 반응을 자극하기에 충분하게 대형이다. 폴리펩티드 성분은 그와 같은 강화된 면역 반응을 유도하기에 충분한 길이의 것이어야 한다. 천연 발생 CDC 단백질의 단편인 경우, 단편은 길이가 적어도 약 8개, 적어도 약 10개, 적어도 약 25개, 적어도 약 50개, 적어도 약 75개, 적어도 약 100개, 적어도 약 125개, 적어도 약 150개, 적어도 약 175개, 적어도 약 200개, 적어도 약 250개, 적어도 약 300개, 적어도 약 350개, 적어도 약 400개, 적어도 약 425개, 적어도 약 450개, 적어도 약 460개, 적어도 약 465개, 또는 그 이상의 아미노산이다.
단편은 서로 연결되어 있는, 돌연변이체의 다른 위치로부터의 펩티드 부분들을 포함할 수 있다. 소정의 구체적인 (그러나 비-제한적인) 실시양태에서, 단편은 본원에서 논의되는 3개 루프 중 하나 이상을 포함한다.
본원에서 개시되거나 달리 고려되는 돌연변이체 CDC는 또한 환자에서 증상을 치료하거나 개선하기 위한 수동 면역 혈청으로 사용될 수 있는 중화 항체를 생성시키는 데에 유용하다. 상기한 바와 같은 면역원성 조성물은 중화 항체 반응이 발생될 때까지 동물 (예컨대 말 또는 인간)에게 투여될 수 있다. 이후, 해당 중화 항체는 수확되고, 정제되어, 증상을 나타내는 환자를 치료하는 데에 이용될 수 있다.
그와 같은 중화 항체는 병원체의 효과를 중화하는 데에 효과적인 양으로 질환 증상을 나타내는 환자에게 투여된다. 중화 항체는 정맥내, 근육내, 진피내, 피하 등으로 투여될 수 있다. 구체적인 경로는 정맥내에 의한 것, 또는 국소화된 감염의 경우 데브리망(debridement)을 동반한 조직 손상 부위에의 국소적인 것이다. 중화 항체는 또한 항생제 치료법과 함께 투여될 수 있다. 중화 항체는 단일 투여 또는 다수 투여에서 쇼크 또는 조직 손상의 감소가 수득될 때까지 투여될 수 있다. 통상적으로 투여되는 중화 항체의 양은 체중 kg 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg 항체, 예컨대 비제한적으로 체중 kg 당 약 50 mg 내지 약 200 mg 항체이다.
본 개시내용의 면역원성 조성물은 비-독성이며 멸균된 제약상 허용되는 부형제 중에 면역보호성의 비-독성인 양의 본원에서 개시되는 돌연변이체 단백질 중 적어도 1종을 함유하는 제약 조성물로서 제조될 수 있다.
본 개시내용의 면역원성 조성물은 경구, 근육내, 정맥내, 설하, 점막, 동맥내, 수막강내, 진피내, 복막내, 비내, 폐내, 안구내, 질내, 직장내 및/또는 피하를 포함하여, 관련 기술분야에 알려져 있는 소정의 적합한 방식으로 적절한 대상체에게 투여될 수 있다. 그것은 예를 들면 면역원성 조성물을 함유하는 용액 또는 분말의 흡입에 의해 위장관로 또는 기도로 도입될 수 있다. 사용될 경우, 비경구 투여는 일반적으로 주사를 특징으로 한다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 중 어느 하나, 주사 전 액체 중 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀션의 통상적인 형태로 제조될 수 있다.
면역원성 조성물 (예컨대 백신)은 면역원성 반응의 일부로서 항체의 생성을 도출하기에 충분한 양으로 투여된다. 임의의 주어진 환자에 대한 투약량은 환자의 크기, 일반적인 건강, 성, 신체 표면적, 연령, 투여될 구체적인 화합물, 투여 시간 및 경로, 그리고 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 많은 인자들에 따라 달라진다. 최적 투약량의 결정은 거의 통상 기술자의 약학에 대한 능력에 속한다. 소정 실시양태에서, 대상체에게 투여될 수 있는 돌연변이체 CDC의 비-제한적인 유효량 범위는 예를 들면 체중 kg 당 약 10 ng 내지 100 mg 단백질, 예컨대 체중 kg 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 mg 단백질이다. 적어도 하나의 비-제한적인 실시양태에서, 제공되는 투약량은 아주반트가 있거나 없이 약 0.25 ㎍ 내지 약 25 ㎍ 단백질의 범위이다.
면역원성 조성물이 근육내 또는 깊은 피하 경로를 통하여 비경구로 투여될 경우, (소정의 구체적이나 비-제한적인 실시양태에서) 돌연변이체 단백질은 면역 반응을 유인하거나 강화하기 위하여 소정의 통상적인 아주반트와 혼합되거나 함께 흡수될 수 있다. 그와 같은 아주반트에는 알루미늄 히드록시드, 알루미늄 포스페이트, 뮤라밀 디펩티드, 박테리아 지질다당류, 그리고 퀼A로부터의 유도체 및 정제 사포닌이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 단백질은 리포솜 또는 면역자극 복합체 (ISCOM)와 같은 미세입자 내로 면역 시스템에 제공될 수도 있다. 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 돌연변이체 단백질/펩티드 단편을 함유하는 제제는 경구 또는 비내 섭취용으로 설계될 수 있다.
본 개시내용의 면역원성 조성물의 치료적으로 효과적이며 비-독성인 투여량은 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 임의의 대상체에 대한 구체적인 투여량은 (비제한적으로) 환자의 연령, 일반적인 건강, 식이, 투여 시간 및 경로, 투여되는 다른 약물과의 상승 효과, 및 면역원성 조성물이 반복적으로 투여되는지 여부를 포함한 다양한 인자들에 따라 달라질 수 있다. 필요할 경우, 면역원성 조성물은 1 내지 3개월의 각 투여 사이 간격으로, 그리고 시간상 나중에 임의적인 추가 투여량으로 반복 투여되게 된다. 적절한 투약 형태의 실제 제조 방법에 대해서는 알려져 있거나, 또는 관련 기술분야 통상의 기술자라면 알고 있을 것인 바; 예를 들면 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences] 최신판을 참조하라.
상기에서 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 본원-기술된 돌연변이체 폴리펩티드 및 본 개시내용의 활성 단편을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 상기 폴리뉴클레오티드는 RNA의 형태 또는 DNA의 형태 (비제한적으로 cDNA, 게놈 DNA 및 합성 DNA 포함)일 수 있다. DNA는 이중-가닥 또는 단일-가닥일 수 있으며, 단일 가닥일 경우, 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티-센스) 가닥일 수 있다.
하기 표 2에 나타낸 것은 본원에서 고려되는 CDC들의 천연 서열을 직접적으로 코딩 (또는 역 상보체를 통하여 코딩)하며 그에 따라 본원에서 기술되거나 달리 고려되는 돌연변이체 형태를 형성하기 위하여 돌연변이될 수도 있는 DNA 서열 (및 상응하는 아미노산 서열)이다.
<표 2>
천연 CDC 형태들의 아미노산 및 핵산 서열
본 개시내용의 돌연변이체 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 사용하여, 숙주 세포가 유전적으로 조작 (형질도입, 형질전환 및/또는 형질감염)된다. 상기 벡터는 예를 들면 플라스미드, 바이러스 입자, 파지 등의 형태일 수 있다. 조작된 숙주 세포는 경우에 따라 프로모터를 활성화하거나, 형질전환체를 선택하거나, 또는 해당 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 증폭하기 위하여 변형될 수 있는 통상적인 영양 배지에서 배양될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현용으로 선택되는 숙주 세포에서 지금까지 사용되던 것들로써, 통상의 기술자라면 알고 있을 것이다. 벡터는 염색체, 비염색체 및 합성 DNA 서열, 예를 들면 SV40의 유도체; 박테리아 플라스미드; 파지 DNA; 바큘로바이러스; 효모 플라스미드; 플라스미드와 파지 DNA의 조합으로부터 유래하는 벡터, 바이러스 DNA 예컨대 박시니아, 아데노바이러스, 수두 바이러스 및 슈도레이비를 포함한다. 그러나, 그것이 복제가능하고 숙주에서 생존가능한 한, 어떠한 다른 벡터도 사용될 수 있다.
적절한 DNA 서열은 다양한 절차에 의해 벡터에 삽입될 수 있다. 일반적으로, DNA 서열은 관련 기술분야에 알려져 있는 절차에 의해 적절한 제한 엔도뉴클레아제 부위(들)에 삽입된다. 그와 같은 절차 및 기타의 것들은 관련 기술분야 통상 기술자의 영역에 속하는 것으로 간주된다.
발현 벡터의 DNA 서열은 mRNA 합성을 유도하는 적절한 발현 조절 서열(들) (프로모터)에 작용가능하게 연결된다. 그와 같은 프로모터의 대표적인 예로는 하기가 언급될 수 있다: LTR 또는 SV40 프로모터, 이. 콜리 (E. coli ) lac 또는 trp, 파지 람다 PL 프로모터, 그리고 원핵 또는 진핵 세포 또는 그들의 바이러스에서 유전자의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있는 기타 프로모터들. 발현 벡터는 또한 번역 개시 및 전사 종결인자를 위한 리보솜 결합 부위를 포함한다. 벡터는 발현을 증폭하기 위한 적절한 서열을 포함할 수도 있다.
또한, 소정의 비-제한적인 실시양태에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선택을 위한 표현형 특질, 예컨대 진핵 세포 배양을 위한 디히드로폴레이트 리덕타제 또는 네오마이신 내성, 또는 예컨대 이. 콜리에서의 테트라사이클린 또는 암피실린 내성을 제공하는 하나 이사의 선택가능 마커 유전자를 포함한다.
이상에서 기술된 바와 같은 적절한 DNA 서열은 물론, 적절한 프로모터 또는 조절 서열을 포함하는 벡터는 적절한 숙주를 형질전환시켜 숙주가 단백질을 발현하도록 하는 데에 사용될 수 있다.
적절한 숙주의 대표적인 (그러나 비-제한적인) 예로는, 하기가 언급될 수 있다: 박테리아 세포 예컨대 이. 콜리 , 스트렙토마이세스 ( Streptomyces ), 살모넬라 타이피무리움 (Salmonella typhimurium ); 진균 세포 예컨대 효모; 곤충 세포 예컨대 초파리(Drosophila) S2 및 스포돕테라 ( Spodoptera ) Sf9; 동물 세포 예컨대 CHO, COS 또는 보우 흑색종(Bowes melanoma); 식물 세포 등. 적절한 숙주 세포의 선택은 본원의 교시로부터의 관련 기술분야 통상 기술자의 영역에 속하는 것으로 간주된다.
더 구체적으로, 본 개시내용은 또한 본원에서 기술 및 허용되는 바와 같은 서열들 중 1종 이상을 포함하는 재조합 구축물을 포함한다. 상기 구축물은 폴리뉴클레오티드 서열이 순방향 또는 역방향으로 삽입되어 있는 플라스미드 또는 바이러스 벡터와 같은 벡터를 포함한다. 비-제한적인 일 실시양태에서, 구축물은 또한 예를 들면 서열에 작용가능하게 연결되어 있는 프로모터를 포함한 조절 서열을 포함한다. 많은 수의 적합한 벡터 및 프로모터들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있으며, 시중에서 구입가능하다. 비-제한적인 예로, 하기의 벡터들이 제공된다. 박테리아: pQE70, pQE60, pQE-9 (키아젠(Qiagen), Inc. 사, 독일 힐덴 소재), pBS, pD10, 파지스크립트(phagescript), psiX174, 피블루스크립트(pbluescript) SK, pBS, pNH8A, pNH16a, pNH18A, pNH46A (스트라타진(Stratagene) 사, 캘리포니아 샌디에고 소재); ptrc99a, pKK223-3, pKK233-3, pDR540, pRIT5 (파마시아(Pharmacia) 사, 스웨덴 스톡홀름 소재). 진핵생물: pWLNEO, pSV2CAT, pOG44, pXT1, pSG (스트라타진 사, 캘리포니아 샌디에고 소재), pSVK3, pBPV, pMSG, pSVL (파마시아 사, 스웨덴 스톡홀름 소재). 그러나, 그것이 복제가능하고 숙주에서 생존가능한 한, 어떠한 다른 플라스미드 또는 벡터도 사용될 수 있다.
프로모터 영역은 선택가능 마커가 있는 CAT (클로르암페니콜 트랜스퍼라제) 벡터 또는 다른 벡터를 사용하여 소정의 원하는 유전자로부터 선택될 수 있다. 두 가지 적절한 벡터는 pKK232-8 및 pCM7이다. 구체적으로 거명되는 박테리아 프로모터에는 lacI, lacZ, T3, T7, gpt, 람다 PR, PL 및 TRP가 포함된다. 진핵 프로모터에는 CMV 조기 발현체, HSV 티미딘 키나제, 조기 및 후기 SV40, 레트로바이러스 유래 LTR, 및 마우스 메탈로티오네인-I이 포함된다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 거의 관련 기술분야 통상 기술자의 수준에 속한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 상기한 구축물을 포함하는 숙주 세포를 포함한다. 상기 숙주 세포는 고등 진핵 세포, 예컨대 (비제한적으로) 포유동물 세포; 하등 진핵 세포, 예컨대 (비제한적으로) 효모 세포; 또는 원핵 세포, 예컨대 (비제한적으로) 박테리아 세포일 수 있다. 숙주 세포에의 구축물의 도입은 칼슘 포스페이트 형질감염, DEAE-덱스트란 매개 형질감염, 전기천공 (문헌 [Davis et al., Basic Methods in Molecular Biology (1986) Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, NY]), 또는 임의의 다른 적합한 기술에 의해 수행될 수 있다.
숙주 세포 내의 구축물은 통상적인 방식으로 재조합 서열에 의해 코딩되어 있는 유전자 생성물을 생성시키는 데에 사용될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 폴리펩티드는 통상적인 펩티드 합성기에 의해 합성으로 제조될 수 있다.
많은 단백질들이 적절한 프로모터의 조절하에 포유동물 세포, 효모, 박테리아 또는 기타 세포에서 발현될 수 있다. 무-세포 번역 시스템이 본 개시내용의 DNA 구축물로부터 유래하는 RNA를 사용하여 그와 같은 단백질을 생성시키는 데에 사용될 수도 있다. 원핵 및 진핵 숙주와 함께 사용하기에 적절한 클로닝 및 발현 벡터에 대해서는 그 전체 개시내용이 참조로 포함되는 문헌 [Green and Sambrook (Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Fourth Edition, Cold Spring Harbor, N.Y., (2012))]에 기술되어 있다.
고등 진핵생물에 의한 본 개시내용의 돌연변이체 폴리펩티드를 코딩하는 DNA의 전사는 인핸서 서열을 벡터에 삽입하는 것에 의해 증가될 수 있다. 인핸서는 보통 약 10 내지 300 bp로써 프로모터에 작용하여 그의 전사를 증가시키는, DNA의 시스-작용(cis-acting) 요소이다. 예로는, 복제 기원 후기 측의 SV40 인핸서 bp100 내지 270, 시토메갈로바이러스 조기 프로모터 인핸서, 복제 기원 후기 측의 폴리오마 인핸서, 및 아데노바이러스 인핸서가 포함된다.
일반적으로, 재조합 발현 벡터는 숙주 세포의 형질전환을 가능케 하는 복제 기원 및 선택가능 마커, 예를 들면 이. 콜리의 암피실린 내성 유전자 및 에스 . 세레비시아에 TRP1 유전자, 그리고 하류 구조 서열의 전사를 유도하기 위한 고도-발현 유전자 유래 프로모터를 포함하게 된다. 그와 같은 프로모터는 특히 3-포스포글리세레이트 키나제 (PGK), α-인자, 산 포스파타제, 또는 열 충격 단백질과 같은 해당 효소를 코딩하는 오페론으로부터 유래할 수 있다. 이종유래 구조 서열은 적절한 단계에서 번역 개시 및 종료 서열과 조립된다. 임의적으로, 이종유래 서열은 원하는 특징, 예컨대 발현되는 재조합 생성물의 안정화 또는 정제 단순화를 부여하는 N-말단 식별 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 코딩할 수 있다.
유용한 박테리아용 발현 벡터는 원하는 단백질을 코딩하고 있는 구조 DNA 서열을 적합한 번역 개시 및 종료 신호와 함께 기능성 프로모터와 작용가능한 위상으로 삽입하는 것에 의해 구성될 수 있다. 벡터는 벡터의 유지를 보장하고, 바람직할 경우 숙주 내에서의 증폭을 제공하기 위하여, 하나 이상의 표현형 선택가능 마커 및 복제 기원을 포함하게 된다.
대표적이지만 비-제한적인 예로서, 박테리아 용도로 유용한 발현 벡터는 잘 알려져 있는 클로닝 벡터 pBR322 (ATCC 37017)의 유전적 요소들을 포하하는 시중에서 구입가능한 플라스미드로부터 유래하는 선택가능 마커 및 박테리아 복제 기원을 포함할 수 있다. 그와 같은 시중의 벡터에는 예를 들면 pKK223-3 (아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech) 사, 미국 뉴저지 피스카타웨이 소재) 및 pGEM1 (프로메가(Promega) 사, 미국 위스콘신 매디슨 소재)이 포함된다. 이러한 pBR322 "백본" 부문들은 적절한 프로모터 및 발현될 구조 서열과 조합된다.
적합한 숙주 균주의 형질전환 및 적절한 세포 밀도로의 숙주 균주의 성장 후에는, 적절한 수단 (예컨대 온도 이동 또는 화학적 유도)에 의해 선택된 프로모터가 유도되고, 추가적인 기간 동안 세포가 배양된다.
세포는 통상적으로 원심분리에 의해 수확된 후, 물리적 또는 화학적 수단에 의해 붕괴되고, 추가 정제를 위하여 생성 조 추출물이 수득된다.
단백질의 발현에 사용되는 미생물 세포는 냉동-해동 주기, 초음파처리, 프렌치 프레스, 기계적 붕괴, 또는 세포 용해 작용제의 사용을 포함한 소정의 통상적인 방법에 의해 붕괴될 수 있는데, 그와 같은 방법들에 대해서는 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 그러나, 본 개시내용의 폴리펩티드를 분비함으로써 배양 배지로부터의 폴리펩티드 회수를 가능케 하는 숙주 세포를 사용하는 것이 바람직할 수 (그러나 비-제한적임) 있다.
다양한 포유동물 세포 배양 시스템들이 재조합 단백질을 발현시키는 데에 사용될 수도 있다. 포유동물 발현 시스템의 예에는 문헌 [Gluzman (Cell (1981) 23:175)]에 기술되어 있는 원숭이 신장 섬유모세포의 COS-7 주, 및 상용성이 벡터를 발현할 수 있는 기타 세포주들, 예를 들면 C127, 3T3, CHO, HeLa 및 BHK 세포주가 포함된다. 포유동물 발현 벡터는 복제 기원, 적합한 프로모터 및 인핸서, 및 또한 소정의 필요한 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 부위, 스플라이싱 공여자 및 수용자 부위, 전사 종료 서열, 및 5' 측접 비전사 서열을 포함하게 된다. 필요한 비전사 유전자 요소를 제공하는 데에는 SV40 스플라이싱 및 폴리아데닐화 부위로부터 유래하는 DNA 서열이 사용될 수 있다.
폴리펩티드는 잘 알려져 있는 단백질 회수 및 정제 방법에 의해 재조합 세포 배양물로부터 회수 및/또는 정제될 수 있다. 그와 같은 방법론에는 암모늄 술페이트 또는 에탄올 침전, 산 추출, 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 포스포셀룰로스 크로마토그래피, 소수성 상호작용 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피, 히드록시아파타이트 크로마토그래피 및 렉틴 크로마토그래피가 포함될 수 있다. 필요에 따라서는, 성숙한 단백질의 배열구조를 완성하는 데에 단백질 재접힘 단계가 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 그와 같은 재접힘 절차에는 샤프롱이 사용될 수 있다. 마지막으로, 최종 정제 단계에는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)가 사용될 수 있다.
이전에 설명된 바와 같이, 본 개시내용의 면역원으로 유용한 돌연변이체 폴리펩티드는 화학적 합성 절차의 생성물, 또는 원핵 또는 진핵 숙주 (예를 들면 배양액 중 박테리아, 효모, 고등 식물, 곤충 및 포유동물 세포)로부터의 재조합 기술의 생성물일 수 있다. 재조합 생성 절차에서 사용되는 숙주에 따라, 본 개시내용의 돌연변이체 폴리펩티드는 글리코실화될 수 있거나, 또는 비-글리코실화될 수 있다.
개별적으로 발현되는 폴리펩티드들은 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 재조합 발현/단리 방법에 의해 단리될 수 있다. 그와 같은 단리 방법의 통상적인 예는 단백질의 보존되는 영역, 또는 단백질 구조의 일부로서 발현되는 His 태그, 또는 절단가능 리더 또는 테일에 대한 항체를 이용할 수 있다.
언급된 바와 같이, 본원에서 개시되거나 달리 고려되는 CDC 돌연변이체 단백질의 단편 또는 변이체는 본 개시내용의 일부인 것으로 간주된다. 단편은 천연 또는 돌연변이체 폴리펩티드 아미노산 서열의 전체가 아닌 일부와 전체적으로 동일한 아미노산 서열을 가지는 변이체 폴리펩티드이다. 단편은 "홀로 존재(free-standing)"하거나, 또는 그 단편이 일부 또는 영역, 예컨대 (비제한적으로) 단일 연속 영역을 형성하는 더 큰 폴리펩티드 내에 포함될 수 있다. 구체적인 비-제한적 단편은 유사한 활성 또는 향상된 활성 또는 감소된 활성을 가지는 것들을 포함하여, 본 개시내용의 폴리펩티드의 활성을 매개하는 단편인 생물학적으로 활성인 단편이다. 역시 포함되는 것은 동물, 특히 인간에서 항원성이거나 면역원성인 단편이다. 이와 관련하여, 본 개시내용에는 하기가 포함된다: (i) 예를 들면 (비제한적으로) 길이가 적어도 약 20-100개 아미노산이거나 길이가 약 100-200개 아미노산인 돌연변이체 CDC의 단편, 및 (ii) 돌연변이체 단편을 포함하는 제약 조성물.
일 실시양태에서, 본원에서 기술되는 CDC 돌연변이체를 코딩하는 핵산은 고엄밀도 혼성화 조건하에서 상응하는 천연 서열에 혼성화가능하다. 고엄밀도 조건의 예에는 50 % 포름아미드, 5 × SSC, 5 × 덴하르트 용액(Denhardt's solution), 0.5 % SDS 및 100 ㎍/ml 변성 캐리어 DNA 중 약 42 ℃에서의 혼성화 후 이어지는 2 × SSC 및 0.5 % SDS 중 실온에서의 2회 및 0.1 × SSC 및 0.5 % SDS 중 42 ℃에서의 추가 2회 세척이 포함된다.
핵산 구축물/발현 벡터
언급된 바와 같이, 본원에서 고려되는 핵산은 숙주 세포로의 도입 및 거기에서의 복제를 할 수 있는 이종유래 핵산 구축물 또는 벡터로 통합된다. 그것이 복제가능하며 그것이 도입되는 세포에서 생존가능한 한, 모든 벡터가 사용될 수 있다. 많은 수의 적합한 벡터 및 프로모터들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있으며, 시중에서 구입가능하다. 적절한 DNA 서열은 다양한 절차에 의해 플라스미드 또는 벡터 (본원에서는 집합적으로 "벡터"로 지칭됨)로 삽입될 수 있다. 일반적으로, DNA 서열은 표준 절차에 의해 적절한 제한 엔도뉴클레아제 부위(들)에 삽입된다. 그와 같은 절차 및 관련 서브-클로닝 절차는 관련 기술분야 통상 기술자의 지식 영역에 속하는 것으로 간주된다.
본 개시내용의 이종유래 핵산 구축물은 하기와 같이 본원에서 고려되는 돌연변이체 CDC 또는 그의 단편의 코딩 서열을 포함할 수 있다: (i) 단독으로; (ii) 돌연변이체 CDC 코딩 서열이 주요 코딩 서열인, (비제한적으로) 융합 단백질 또는 신호 펩티드 코딩 서열과 같은 추가적인 코딩 서열과의 조합으로써; (iii) 적합한 숙주에서의 코딩 서열의 발현에 효과적인 비-코딩 서열, 예컨대 (비제한적으로) 인트론 및 조절 요소, 예컨대 프로모터 및 종결인자 요소 또는 5' 및/또는 3' 비번역 영역과의 조합으로써; 및/또는 (iv) 돌연변이체 CDC 코딩 서열이 이종유래 유전자인 벡터 또는 숙주 환경 중에.
적절한 벡터에는 통상적으로 선택가능 마커-코딩 핵산 서열, 삽입 부위, 및 적합한 조절 요소, 예컨대 프로모터 및 종료 서열이 구비된다. 벡터는 예를 들면 코딩 서열에 작용가능하게 연결된, 숙주 세포에서 (및/또는 변형된 가용성 단백질항체 코딩 서열이 정상적으로 발현되지 않는 벡터 또는 숙주 세포 환경에서) 코딩 서열의 발현에 효과적인, 비-코딩 서열 예컨대 인트론 및 조절 요소, 즉 프로모터 및 종결인자 요소 또는 5' 및/또는 3' 비번역 영역을 포함한 조절 서열을 포함할 수 있다. 많은 수의 적합한 벡터 및 프로모터들이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 알려져 있는데, 그 중 많은 것이 시중에서 구입가능하다.
대표적인 프로모터에는 구성적 프로모터 및 유도성 프로모터 모두가 포함되는데, 그 예로는 CMV 프로모터, SV40 조기 프로모터, RSV 프로모터, EF-1α 프로모터, tet-온 또는 tet-오프 시스템의 tet 반응성 요소 (TRE)를 포함하는 프로모터, 베타 액틴 프로모터, 및 소정 금속염의 첨가에 의해 상향조절될 수 있는 메탈로티오네인 프로모터가 포함된다. 프로모터 서열은 발현 목적으로 숙주 세포에 의해 인식되는 DNA 서열이다. 그것은 돌연변이체 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 서열과 작용가능하게 연결된다.
달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용의 조성물 및 방법의 실시는 관련 기술분야 통상 기술자의 기술에 속하는 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 및 면역학의 통상적인 기술들을 사용한다.
[
실시예
]
이하에서는 실시예가 제공된다. 그러나, 본 개시내용의 실시양태가 본원에서 기술되는 특정 실험, 결과 및 실험실 절차로 적용이 제한되는 것은 아니다. 그보다는, 실시예는 단순히 다양한 실시양태들 중 하나로 제공되는 것이며, 포괄적인 것이 아니라 대표적인 것을 의미하는 바, 본 개시내용의 교시의 추가적이며 상이한 실시양태들이 반드시 관련 기술분야 통상의 기술자에게 드러나게 될 것이며; 그에 따라 그와 같은 다른 실시양태들은 본원의 개시내용으로부터 추론된 것으로 간주된다는 것은 알고 있을 것이다.
실시예
1
콜레스테롤 의존성 시토리신 (CDC)은 그람-양성 박테리아의 20개를 초과하는 상이한 종들에 의해 생성되는 세공-형성 폴리펩티드 독소의 큰 패밀리이다1. 처음에, 박테리아는 안정한 수용성 단량체로서 이러한 독소를 분비한다. 상기 단량체는 막에 결합하여 특정 순서의 구조적 변화를 겪는데, 이는 올리고머화 및 세공 형성을 촉진한다. 명칭이 표시하는 바와 같이, CDC 세공 형성 기작은 그의 세공-형성 기작에 있어서 절대적으로 막 콜레스테롤에 의존성이다. 수십년 동안의 정론은 콜레스테롤이 이러한 독소의 수용체라는 것, 그리고 CDC (도 2)의 도메인 4 (D4)에 위치되는 보존된 운데카펩티드가 CDC의 콜레스테롤과의 상호작용에 중요하다는 것이었다2 -4. 그러나, 다른 연구는 운데카펩티드가 콜레스테롤-풍부 막에 대한 이러한 CDC의 처음의 결합을 매개하지 않는다는 것을 암시하였다5 , 6. 따라서, 콜레스테롤에 대한 그의 결합을 매개하는 이러한 CDC의 구조적 구성요소는 본 연구 이전에는 분명치 않았다.
산화에 대한 CDC 기작의 민감성이 80년이 넘는 동안 알려져 왔는데7, 이와 같은 특질은 원래 이와 같은 독소에 주어졌던 "티올-활성화된 시토리신"이라는 명칭의 원인이 되었었다 (참고문헌 8 참조). 이와 같은 티올 기의 산화는 종종 >99 %인 세포용해 활성의 상당한 상실을 초래한다2. 나중에 그것은 수많은 CDC들의 서열 분석을 통하여 보존된 운데카펩티드 (ECTGLAWEWWR-서열식별번호: 39)에 위치하는 민감성 티올 기를 갖는 시스테인인 것으로 드러났는데, 그것이 대부분의 서열분석된 CDC에서 유일한 시스테인이었기 때문이다. 이와 같은 티올 기의 산화와 연관되는 세포용해 활성의 상실이 콜레스테롤-풍부 막에 대한 결합의 변경에 기인하는 것으로 제안됨으로써2, 막 결합과 운데카펩티드 사이의 추정상의 연결을 확립하였다. 운데카펩티드의 고도로 보존된 특성은 또한 막 콜레스테롤과의 직접적인 상호작용을 매개하는 것일지 모를 고도로 보존된 기능을 암시하였다.
콜레스테롤이 CDC의 수용체라는 정론은 스트렙토코쿠스 인테르메디우스 (Streptococcus intermedius )에 의해 분비되는 CDC인 인테르메디실린 (ILY)의 발견에 의해 복잡해졌다. 다른 CDC들과 달리, ILY는 인간 세포 특이적인데9 ,10, 콜레스테롤-풍부 막보다는 보체 막 공격 복합체(complement membrane attack complex)11,12의 종-특이적 억제제인 인간 CD59에 특이적으로 결합하는 그의 능력에 의해 설명되는 특징이다13. 이에 따라, 현재는 적어도 2종 CDC 클래스가 존재하는데, 특정 비-스테롤 수용체에 결합하는 ILY 및 콜레스테롤-풍부 막에 직접적으로 결합하는 PFO-형 CDC이다. 여전히, 양 유형 CDC의 세포용해 기작은 막 콜레스테롤에 민감성이며, 어느 것도 콜레스테롤이 실질적으로 결핍되어 있는 막 상에서는 활성이 아니다14. 따라서, 이와 같은 연구는 하기와 같은 수수께끼를 제시하였다: 콜레스테롤이 PFO-형 CDC에 대한 것과는 상당히 다른 방식으로 ILY 기작에 기여하는지, 또는 양 CDC 클래스에 대한 콜레스테롤의 기여를 통합하는 분자적 기초가 존재하는지?
문헌 [Giddings et al.]14은 hRBC 막의 콜레스테롤-고갈이 모든 CDC에서 예비세공 대 세공 전환을 차단함은 물론, 막에 대한 PFO-형 CDC의 결합에도 영향을 준다는 것을 보였다. 문헌 [Soltani et al.]15은 ILY의 L1-L3 D4 루프 (도 2)의 막 삽입을 붕괴시키는 것 역시 예비세공 대 세공 전환을 차단한다는 것을 보였다. 이에 따르면, 두 가지 구별되는 현상이 ILY에서의 예비세공 대 세공 전환을 차단하는데, 막 콜레스테롤의 결핍14 및 L1-L3 루프의 막 삽입 붕괴15이다.
이러한 관찰들을 바탕으로, ILY 및 PFO의 D4 루프 및 운데카펩티드의 막과의 상호작용에 대한 상세한 조사가 수행되었다. 이러한 연구들의 결과는 운데카펩티드보다는 도메인 4 기저의 L1-L3 루프가 콜레스테롤-풍부 막을 인식하는 일차적인 구조라는 것을 표시하고 있다. 콜레스테롤-풍부 막과의 이들 루프의 상호작용은 PFO의 콜레스테롤-풍부 막과의 상호작용을 매개하는 반면, 막에의 그들의 삽입 또한 PFO 및 ILY 모두의 예비세공 대 세공 전환에 필요하다. 따라서, 이러한 결과들은 현재 CDC의 콜레스테롤 민감성에 있어서의 구조적 기초를 제공하며, 서로 다른 막 수용체를 사용하는 ILY 및 PFO-형 CDC 모두에 대한 콜레스테롤의 효과에 있어서의 통합적인 설명을 제공한다.
실시예
1의 물질 및 방법
박테리아 균주, 플라스미드 및 화학물질
ILY 및 PFO의 유전자를 이전에 기술된 바와 같이14 ,16 pTrcHisA (인비트로겐(Invitrogen) 사)에 클로닝하였다. 모든 돌연변이는 천연 ILY (천연적으로 시스테인-결핍) 또는 시스테인-결핍 PFO (PFOC459A) 바탕에 형성시켰다. 천연 PFO는 잔기 459에 시스테인을 포함하는데, 그것을 알라닌으로 변경하여 시스테인-결핍 PFO 유도체인 PFOC459A를 생성시켰다. PFO 및 PFOC459A 모두는 유사한 세포용해 활성을 나타낸다16. 모든 화학물질 및 효소는 시그마(Sigma) 사, VWR 사 및 리서치 오가닉스(Research Organics) 사로부터 입수하였다. 모든 형광 프로브는 몰큘라 프로브스(Molecular Probes) 사 (인비트로겐 사)로부터 입수하였다.
ILY
및 그의 유도체의 생성 및 정제
PCR 퀵체인지(QuikChange) 돌연변이유발 (스트라타젠 사)을 사용하여, 천연 ILY 또는 PFOC459A에 다양한 아미노산 치환들을 형성시켰다. 오클라호마 메디칼 리서치 파운데이션 코어(Oklahoma Medical Research Foundation Core) DNA 서열분석 시설에서 ILY 유전자 돌연변이체 버전의 DNA 서열을 분석하였다. 에셰리키아 콜리(Escherichia coli)로부터의 이전에 기술된 바와 같이15 ,16, 재조합 ILY 및 그의 유도체의 발현 및 정제를 수행하였다. 용리된 단백질을 4 ℃에서 밤새 완충제 (300 mM NaCl, 10 mM MES, 1 mM EDTA, pH 6.5)에 투석하였다. 다음에, 단백질을 5 mM DTT 및 10 % (vol/vol) 멸균 글리세롤 중에서 -80 ℃로 저장하였다.
술프히드릴 특이적 반응물을 사용한 ILY 및 PFO 및 이들의 유도체의 화학적 변 형
ILY의 시스테인 유도체를 술프히드릴 기를 통해 환경적으로 민감한 프로브인 이이오도아세트아미도-N,N'-디메틸-N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸릴)에틸렌-디아민 (NBD)을 사용하여 변형시켰다. 반응은 이전에 기술된 바와 같이14 수행하였다. 변형된 단백질은 10 % (vol/vol) 멸균 글리세롤 중에 저장하였는데, 액체 질소 중에서 급속 냉동하여 -80 ℃로 저장하였다. 75 % 이상의 효율로 단백질을 표지하였다.
형광 측정
모든 형광 강도 측정은 이전에 기술된 바와 같이16 SLM-8100 광자 계수 분광형광측정기를 사용하여 수행하였다. NBD 측정의 경우, 4 nm의 대역과 함께, 460-480 nm의 여기 파장 및 540 nm의 방출 파장을 사용하였다. 각 샘플에 대하여, 통합 시간(integration time) 1초의 1 nm 해상도로 500-600 nm로부터의 방출 스캔을 수행하였다. 스펙트럼 측정을 수행하기 전에, PBS [10 mM Na2HPO4, 2mM KH2PO4, 137 mM NaCl, 3 mM KCl (pH 7.5)] 중에서 37 ℃로 5-10분 동안, 10 ㎍의 총 독소를 함유하는 샘플을 인간 적혈구 (hRBC) 고스트(ghost) 막 (303.25 ㎍의 막 단백질과 등가)과 함께 인큐베이션하였다.
리포솜
제조
기술되어 있는 바와 같이16, 45:55 mol%의 비로 1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (POPC; 아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) 사) 및 콜레스테롤을 함유하는 리포솜을 제조하였다.
HRBC
고스트
막 제조
이전에 기술된 바와 같이 HRBC 고스트 막을 제조하였다. 막 단백질 함량은 역시 이전에 기술된 바와 같이14 ,16 브래드포드법(Bradford method) (바이오-래드 프로테인 어쎄이(Bio-Rad Protein Assay), 바이오-래드 라보래토리즈(Bio-Rad Laboratories), Inc. 사)을 사용하여 정량하였다.
콜레스테롤 고갈 및 충전
이전에 기술된 바와 같이14, 메틸-β-시클로덱스트린 (MβCD)를 사용하여 콜레스테롤 추출을 수행하였다. 간단하게 말하자면, 인간 huRBC 고스트 막을 최종 농도 20 mM - 40 mM의 MβCD (사용시마다 새로 제조)와 함께 37 ℃로 2시간 동안 인큐베이션하였다. 반복적인 원심분리 (4 ℃에서 20분 동안 14,000 rpm)에 의해 3회 막을 세척하고 PBS 중에 재현탁함으로써, 과량의 MβCD를 제거하였다. 고스트 막을 최종적으로 PBS 중에 현탁하였다. 콜레스테롤/콜레스테일 에스테르 정량 키트 (칼바이오켐(Calbiochem) 사, 매사추세츠 빌레리카 소재)를 사용하여 콜레스테롤 함량을 측정하였다. 이와 같은 방법에 의해, 통상적으로 막의 콜레스테롤 함량은 >90 % 감소되었다.
콜레스테롤 적재 MβCD를 사용하여 콜레스테롤 충전을 수행하였다. 이와 같은 방법은 이전에 기술된 바 있다14. 간단하게 말하자면, 새로이 제조한 MβCD를 5 mM의 최종 농도로 완충제 A (140 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM KH2PO4, 1 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 5 mM 글루코스, pH 6.5)에 첨가하였다. 1:2 (vol/vol) 클로로포름:메탄올 중에서 100 mM 콜레스테롤 모용액을 제조하였다. 완충제 A + MβCD를 유리 용기 중에서 80 ℃로 가열하였다. 일단 80 ℃로 가열되고 나서, 4 mM의 최종 농도로 현탁된 콜레스테롤을 첨가하였다. 초음파처리 (4×20초)에 의해 용액을 균질화하였다. 다음에, 22 ㎛ 필터를 사용하여 용액을 여과하였다. 콜레스테롤이 적재된 MβCD를 펠렛화된 콜레스테롤 고갈 고스트 막에 첨가하고, 37 ℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이전과 같이 반복적인 원심분리에 의해 막을 세척하고, 최종적으로 PBS 중에 현탁하였다.
L1
SPR
센서
칩상에의
리포솜의
고정
L1 센서 칩 (비아코어(BIAcore) 사, 스웨덴 웁살라 소재)을 사용하는 비아코어 3000 시스템을 사용하여, 표면 플라스몬 공명 (SPR)을 수행하였다. L1 센서 칩은 소수성 잔기들이 공유 결합되어 있어서 리포솜의 고정에 일상적으로 사용되고 있는 덱스트란 매트릭스를 포함하고 있다. 리포솜용 L1 칩의 제조에 있어서, 10 μl/분의 유량으로 10 μl의 20 mM CHAPS를 주사하였다. 다음에, 리포솜 (0.5 mM의 최종 지질 농도)을 동일한 유량으로 10분 동안 주사하였다. 리포솜 주사 후, 3분 동안 50 mM NaOH를 주사하여 지질 다중 층을 제거하였다. 여기에 비특이적 결합 부위를 코팅하기 위한 0.1 mg/ml BSA의 주사가 이어졌다. 모든 주사는 25 ℃에서 수행하였다. L1 칩을 재생하고, 원래의 RU 해독치에 도달할 때까지 20 mM CHAPS 및 50 mM NaOH의 반복적인 주사에 의해 리포솜을 탈거하였다. 재생 절차가 센서 칩 결합 용량의 상실을 초래하지는 않았다.
SPR
분석
리포솜과 PFO 유도체 사이의 모든 상호작용 분석은 HBS 중에서 25 ℃로 수행하였다. 야생형 PFO (50 ng/μl) 및 PFO 아스파르테이트 돌연변이체 (50 ng/μl)를 30 μl/분의 유량으로 4분 동안 리포솜 코팅된 칩상에 주사하였다.
실시예
1의 결과
실험 전략. 천연 막에 결합함에 있어서 ILY는 막 콜레스테롤에 의존성이 아니나, 그의 기작은 여전히 콜레스테롤에 민감성으로 유지된다. 콜레스테롤이 결핍되어 있는 막에는 결합하지 않는 PFO-형 CDC와 달리, ILY의 수용체 결합 및 올리고머화는 콜레스테롤-고갈 막에서 여전히 발생한다14. 이에 따라, ILY를 사용하여 먼저 해당 콜레스테롤-의존성의 원인이 되는 구조를 식별하였다. 일단 막 콜레스테롤에 민감성인 ILY의 구조를 식별하고 나서, PFO에서 이러한 구조를 붕괴시키는 것의 콜레스테롤-풍부 리포솜 막에 결합하는 그의 능력에 대한 효과를 조사하였다. 이와 같은 방식으로, ILY 및 PFO 양자에서의 동일한 구조가 그의 콜레스테롤 의존성의 원인이 되는지를 확인할 수 있었다.
ILY 운데카펩티드의 막 삽입에는 콜레스테롤이 필요하지 않다. ILY를 사용한 이전의 연구는 예비세공이 형성되기 위해서는 운데카펩티드가 막에 삽입되어야 한다는 것을 나타내었었다15. 이에 따라, 그의 삽입이 막 콜레스테롤에 민감성인지 여부를 확인하였다. 운데카펩티드 내에 위치하는 Ala-486을 대신하여 시스테인 잔기를 치환시키고, 술프히드릴 기를 통하여 NBD로 표지하였다. 이와 같은 잔기는 천연 ILY에서 막에 삽입되는 것으로 나타난 바 있다15. 콜레스테롤-포함 막 또는 콜레스테롤-고갈 막의 부재 및 존재하에 ILYA486C - NBD에서의 NBD의 형광 강도를 측정하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, hRBC 고스트 막의 존재하에서는, 그의 가용성 상태에서 ILY에 대하여 관찰된 것에 비교한 형광 방출 강도의 증가에 나타나는 바와 같이, 운데카펩티드가 막으로 삽입되었다. 막에 콜레스테롤이 고갈된 경우, 동일한 형광 강도의 증가가 관찰되엇다. 이러한 결과는 Ala-486 부근 운데카펩티드 영역의 막 삽입이 막 콜레스테롤 함량과 관계없다는 것을 입증하고 있다.
루프 L1, L2 및 L3의 삽입에는 콜레스테롤이 필요하다. D4 단부의 3개의 짧은 소수성 루프들 (도 2)의 막 삽입은 협동으로 이루어지는데, 막에 CDC 단량체들을 고정하고 적정하게 배향하는 데에 필요하다15 , 17. 운데카펩티드의 삽입과 협동되는 그의 삽입은 막횡단 β-배럴 세공의 형성으로 이어지는 이후의 D3 막횡단 β-헤어핀 (TMH)의 막 삽입에 필요하다15. 콜레스테롤 역시 TMH의 삽입 및 세공 복합체의 형성에 필요하다14. 따라서, 예비세공 대 세공 전환에는 막 콜레스테롤 및 L1-L3 루프의 막 삽입 양자가 필요조건이다14 , 15. L1-L3 루프의 막 삽입이 D3 TMH의 삽입에 선행에 선행하므로, 막 콜레스테롤의 고갈은 L1-L3 루프의 막 삽입을 차단할 수 있으며, 그것은 다시 D3 TMH의 삽입을 막고 예비세공 대 세공 전이를 차단하게 된다는 것이 합리적으로 보인다. 이에 따라, L1-L3 루프의 막 삽입에 콜레스테롤이 필요하다는 가설을 세웠다.
이와 같은 가설을 시험하기 위하여, 천연 및 콜레스테롤-고갈 huRBC 고스트 막에의 L1-L3 루프의 막 삽입을 개별적으로 측정하였다. 최근에, 각각 루프 L1, L2 및 L3 내에 위치한 ILY 잔기 Leu-518, Ala-424 및 Ala-464가 막으로 삽입되는 것으로 나타난 바 있다17. 각 루프의 삽입을 측정하기 위하여, 각 루프의 잔기를 시스테인으로 돌연변이시키고 (ILYA428C, ILYA464C, ILYL518C)15, 술프히드릴 기를 NBD로 유도체화하였다. 이들 부위에 위치한 NBD가 막에 진입하면서, 그의 형광 방출 강도는 상당히 증가한다15 , 17. 가용성 단량체 독소, huRBC 고스트 막에 결합된 독소, 및 콜레스테롤-고갈 고스트 막에 결합된 독소 사이에 NBD의 형광 강도를 비교하였다.
각 루프가 천연 hRBC 고스트의 막에 삽입될 때 관찰되는 형광 방출 강도의 증가와는 아주 대조적으로, 막의 대략 90 %의 콜레스테롤 고갈은 3개 루프 모두의 막 삽입을 폐기하였다 (도 4, 패널 a-c). 콜레스테롤-고갈 막에의 콜레스테롤 회복은 막에 삽입되는 루프의 능력을 회복시켰다 (도 4, 패널 d-f). 따라서, 막 콜레스테롤은 L1-L3 루프의 삽입에 필요하며, 이전에 나타낸 바와 같이, 이와 같은 삽입은 예비세공 대 세공 전환에 필요하다14 , 15.
PFO의 L1-L3 루프에서의 잔기들의 아스파르테이트 치환은 콜레스테롤-풍부 막에 대한 그의 결합을 막는다. ILY L1-L3 루프의 막 삽입은 천연 막에서의 콜레스테롤 고갈에 민감성이어서, PFO에서 이러한 동일한 루프들이 콜레스테롤-풍부 막에 대한 직접적인 그의 결합을 매개할 수 있다는 것을 암시하였다. 그러나, PFO에서는 이와 같은 문제가 ILY에서 사용된 것과 유사한 방식으로 접근할 수 없었는데, 콜레스테롤 고갈이 막에 대한 PFO의 결합을 감소시켰기 때문이다. 이에 따라, 콜레스테롤-풍부 리포솜에의 PFO의 결합에 대한 이러한 동일한 루프들의 돌연변이의 효과를 확인하였다. 그것는 이전에 ILY에서 막에의 그의 삽입을 막는 것으로 나타났던15 PFO 루프 L1-L3에의 아스파르테이트의 도입에 의해 수행되었다. 루프 L1-L3의 삽입은 ILY에서 커플링되었으며, 임의의 단일 루프 잔기 Ala-428 (L2), Ala-464 (L3) 또는 Leu518 (L1)에 대한 아스파르테이트의 도입은 그의 막 삽입을 차단하였다. 이에 따라, PFO에서의 유사 잔기 Ala-401, Ala-437 또는 Leu-491 중 어느 하나를 대신하여 아스파르테이트가 치환되는 경우, 콜레스테롤-풍부 리포솜에 대한 PFO의 결합을 붕괴시키게 되는 것으로 예측되었다.
PFO 중 유사 잔기 Ala-401 (L2), Ala-437 (L3) 및 Leu-491 (L1)의 개별 치환은 각 돌연변이체의 용혈 활성의 99.7 %를 초과하는 상실을 초래하였다 (데이터 나타내지 않음). 표면 플라스몬 공명 (SPR)에 의해 콜레스테롤-PC 리포솜에 대한 PFO 돌연변이체의 결합을 측정하였다. 도 5a에 나타낸 바와 같이, SPR에 의해 측정하였을 때, 이러한 돌연변이는 콜레스테롤-PC 리포솜에 대한 결합을 상당히 감소시켰다. Ala-401 (L2) 또는 Leu-491 (L1)를 대신한 아스파르테이트의 치환은 리포솜 막에 대한 PFO의 결합을 완전히 폐기시켰으며, 아스파르테이트 치환된 Ala-437 (L3)에 의한 결합은 야생형의 것의 7 % 미만이었다 (도 5b). 이와 같은 결과는 D4 L1-L3 루프가 PFO-형 CDC의 콜레스테롤-풍부 막과의 상호작용에 중요하다는 것을 표시하고 있다.
PFO Cys -459의 변형은 운데카펩티드 트립토판 잔기의 막 삽입은 차단하나, PFO의 막 결합은 차단하지 않는다. PFO-형 CDC의 보존된 운데카펩티드는 오랫동안 콜레스테롤 풍부 막에 대한 그의 결합에 참여하는 것으로 생각되어 왔는데, 일차적으로 운데카펩티드 천연 시스테인 (Cys-459)의 술프히드릴 기의 화학적 변형이 적은 세포 수의 양 RBC에 대한 PFO 결합에는 상당한 영향을 주나 많은 세포 수에는 그렇지 않은 것으로 보고되었기 때문이다2. 그러나, 다른 이들은 그의 변형이 다른 CDC의 세포에 대한 결합에 영향을 주는 것으로 보이지 않는 것을 보였다5 , 6. 이에 따라, SPR을 통해 콜레스테롤-PC 리포솜에 결합하는 천연 PFO 및 운데카펩티드 Cys-459의 술프히드릴 기를 통하여 변형된 PFO의 능력을 비교하였다.
술프히드릴 특이적 반응물인 N-에틸말레이미드 (NEM)를 사용한 PFO 운데카펩티드 Cys-459 티올의 변형은 PFO 및 SLO의 시스테인 술프히드릴이 화학적으로 변형된 다른 보고서2 , 18와 유사하게, 용혈 활성을 99 %만큼 감소시켰다 (데이터 나타내지 않음). 그러나, SPR 분석에 의해 측정하였을 때, NEM-변형된 독소의 결합 비율 및 정도는 천연 독소의 것에 비해 증가하였다 (도 6a-b). 이에 따르면, Cys-459의 화학적 변형은 막에 대한 PFO의 결합을 붕괴시키지 않았다.
Cys-459의 변형이 결합에 영향을 주지 않는다면, 왜 이와 같은 변형이 그의 활성을 효과적으로 차단한 PFO에 대해서는 그렇게 하는지 의문을 발생시켰다. 거의 90년 전의 CDC의 발견 이후, 그의 세포용해 기작은 산화에 대하여 민감성인 것으로 알려져 있었다. 산화 민감성인 잔기는 궁극적으로 고도로 보존된 운데카펩티드 시스테인 잔기로 연결되었다1. 그의 변형이 그의 활성에 영향을 줄 수 있었던 PFO의 구조적 변화를 막는지 여부를 확인하기 위하여, PFO에 대한 시스테인 변형의 구조적 효과를 추가적으로 조사하였다. 운데카펩티드 트립토판 464, 466 및 467의 막 삽입은 D3 TMH의 삽입에 입체형태적으로 커플링된다. 이전의 연구는 그의 삽입 비율을 증가시키는 D3 TMH1 잔기에서의 돌연변이가 운데카펩티드 트립토판 잔기의 막 삽입 비율도 증가시킨다는 것을 나타내었다19. Cys-459는 트립토판 잔기에 병치되기 때문에, 시스테인 티올 기의 화학적 변형이 트립토판 잔기의 막 삽입을 차단하는지를 확인하였다.
운데카펩티드 트립토판 잔기의 막 삽입은 그의 본질적인 형광 강도의 증가로 모니터링될 수 있는데, 그것이 막의 비극성 환경으로 이동하기 때문이다20 , 21. NEM-변형 및 천연 PFO에서, 이러한 트립토판의 삽입을 측정하였다 (도 6a 및 6b). Cys-459의 변형은 운데카펩티드 트립토판의 삽입은 차단하였으나, 천연 PFO와 유사하게, 그것이 SDS-내성 올리고머를 형성하는 것을 막지는 않았다 (데이터 나타내지 않음). 따라서, 이러한 데이터는 운데카펩티드 트립토판 잔기의 삽입 상실로 반영되는 PFO 구조의 입체형태 변화가 이후의 예비세공 올리고머의 세공 복합체로의 전환에 영향을 준다는 것을 나타낸다.
뉴모리신 돌연변이체 Leu 460Asp를 사용한 면역화
5 ㎍의 뉴모리신 또는 뉴모리신 돌연변이체를 사용하고, 아주반트로서 알룸 (알루미늄 히드록시드)을 사용하여, 0 및 14일차에, CBA/CAHN-XID 마우스를 피하로 면역화하였다. 21일차에, 희석제 단독 중 단백질을 사용하여 (아주반트 없음) 마우스를 면역화하였다. 모든 주사는 0.2 ml 부피로 제공하였다. 35일차에, 캡슐 유형 19F 균주 EF3030을 사용하여 마우스를 시험감염시켰다. 7일 후, 이산화 탄소 기체를 사용하여 마우스를 안락사시켰다. 폐를 균질화하고, 혈액 아가 플레이트상에 균질화된 조직을 플레이팅하는 것에 의해, 각 마우스의 폐에서의 집락 형성 단위 (CFU)의 수를 측정하였다. 마우스에 출혈도 발생시켰다. 뉴모코쿠스가 혈액에서 관찰되지 않음으로써, 이것이 폐렴의 모델로서, 폐렴 및 패혈증의 모델이 아님을 입증하였다. 결과는 야생형 및 돌연변이체 뉴모리신 모두가 마우스에서의 국소 폐렴 모델에서 폐렴을 억제할 수 있다는 것을 나타내었다 (도 7).
CDC의 두 가지 오래 지속되어온 특징은 막 콜레스테롤의 존재에 대한 그의 세공-형성 기작의 의존성, 그리고 운데카펩티드 시스테인의 산화에 의한 대부분 CDC의 가역적인 불활성화이다. 본원의 연구는 양 현상의 분자적 기초를 해결하였다. 이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니나, 도메인 4의 기저에 위치하는 L1-L3 루프의 막 삽입이 ILY에서의 막 콜레스테롤의 존재에 민감성인 일차적인 사건인 것으로 보인다. 콜레스테롤 고갈시, 이러한 루프들은 막에 삽입되지 않으며, 이전에 나타낸 바와 같이, hRBC 막으로부터의 콜레스테롤 추출15은 ILY의 예비세공 대 세공 전환을 막는다. 이러한 결과는 둘 다의 효과 역시 콜레스테롤-고갈 막에 삽입되는 이러한 루프들의 능력에 기인한다는 것을 표시하고 있다. 이러한 데이터는 또한 PFO 및 아마도 다른 PFO-형 CDC들에서의 보존된 시스테인의 산화가 PFO를 예비세공 상태로 포획하나 콜레스테롤-풍부 리포솜에 대한 결합에는 영향을 주지 않는 트립토판 잔기의 막 삽입을 차단한다는 것을 표시하고 있다.
인간 세포 특이적 독소인 ILY의 발견은 콜레스테롤이 그의 수용체가 아니라면 어떻게 ILY가 인간과 동물 세포 사이를 구별할 수 있는지에 대한 수수께끼를 제시하였다. ILY의 인간 세포 특이성은 후기 단계 종-특이적 보체 억제제인 인간 CD59가 그의 수용체라는 발견에 의해 설명되었다13. 콜레스테롤이 ILY 수용체는 아니었지만, 그의 세공-형성 능력은 막 콜레스테롤에 대하여 민감성으로 유지됨으로써14, ILY 세공-형성 기작의 훨씬 더 후기 단계에 콜레스테롤이 필요하다는 것을 나타내었으며; 막 콜레스테롤의 실질적인 고갈은 예비세공 대 세공 전환을 차단하였다. 흥미롭게도, 이는 직접적으로 콜레스테로-풍부 막에 결합할 수 있는 2종의 CDC인 SLO 및 PFO에서도 관찰되었다14. hRBC로부터의 막 콜레스테롤의 고갈이 PFO의 예비세공 대 세공 전환을 차단하기는 하였지만, 그것은 PFO 결합도 감소시켰다. 따라서, 콜레스테롤은 3종 CDC 모두의 예비세공 대 세공 전환에 필요하며, 또한 PFO-형 CDC에 의한 막 결합에도 그것이 기여한다.
최근에, 문헌 [Soltani et al.]15은 ILY L1-L3 D4 루프의 막 삽입이 예비세공 대 세공 전환에 필요하다는 것을 보였다. 따라서, ILY의 예비세공 대 세공 전환에는, 콜레스테롤 및 L1-L3 루프의 막 삽입 모두가 필요하다. 이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니나, 이러한 관찰의 통합적인 설명은 이들 루프의 막 삽입이 콜레스테롤-풍부 막에서만 이루어지며, 그와 같은 삽입이 ILY 및 PFO-형 CDC 양자의 예비세공 대 세공 전환에 필요하다는 것임을 표시하고 있다. 또한, 콜레스테롤-풍부 막에 삽입되는 이들 루프의 능력은 콜레스테롤-풍부 막 표면에 대한 PFO 및 아마도 PFO-형 CDC의 처음의 결합도 매개한다. 이에 따라, 이러한 데이터는 ILY 및 PFO-형 CDC 모두에서 세공 복합체의 성공적인 형성을 위해서는 L1-L3 루프가 막에 삽입되어야 한다는 것을 표시하고 있다. ILY의 경우, 결합은 먼저 huCD59에 의해, 그리고 이어서 콜레스테롤-풍부 막에의 L1-L3 루프의 삽입에 의해 매개되는 반면, PFO에서는 이러한 두 가지 사건인 결합 및 삽입이 하나로써 동일하며, 주로 L1-L3 루프에 의해 매개된다.
통상적으로 PFO-형 CDC의 운데카펩티드는 콜레스테롤-풍부 막의 인식에 기여하거나 직접적으로 그것을 매개한다는 것이 받아들여지고 있다2 ,3, 21. 본원의 연구는 L1-L3 루프가 CDC와 콜레스테롤-풍부 막 사이의 상호작용을 매개하는 일차적인 구조라는 것을 표시한다. NEM을 사용한 PFO 운데카펩티드 시스테인의 화학적 변형이 그이 용혈 활성을 99 % 초과만큼 감소시키기는 하지만, 콜레스테롤-PC 리포솜에 대한 그의 결합은 거의 손상되지 않는다. 따라서, 기존의 정론과는 달리, PFO 및 기타 PFO-형 CDC들의 상호작용은 운데카펩티드가 아니라 일차적으로 루프 L1-L3에 의해 매개된다. 운데카펩티드 내의 돌연변이는 L1-L3의 콜레스테롤 풍부 막과의 상호작용에 영향을 줄 수 있다. ILY의 운데카펩티드 Trp-491의 돌연변이는 L1-L3의 삽입을 차단하며15, 천연 ILY 운데카펩티드의 변경된 구조는 분명하게 L1-L3의 콜레스테롤-풍부 막과의 직접적인 상호작용을 막음으로써 그것이 먼저 huCD59에 결합하도록 한다. 이와 같은 후자의 개념은 공통 운데카펩티드 구조가 ILY에 도입되었을 때 비인간 세포에 결합하는 것을 가능케한다는 사실에 의해 강화된다22.
ILY의 L1-L3 루프가 왜 PFO와 유사하게 콜레스테롤 풍부 막에의 결합을 매개하지 않는지는 흥미롭다. 상기에서 암시된 바와 같이, 도메인 4 사이에서의 주된 차이는 고도로 보존된 운데카펩티드의 일차 구조이다. ILY가 콜레스테롤-풍부 막에 직접적으로 결합하는 능력을 상실하였다는 것은 분명한데; 그렇지 않다면 huCD59를 통하여 매개되는 인간 세포 특이성을 나타내지 않았을 것이다. ILY 및 PFO D4의 결정 구조가 콜레스테롤-풍부 막에 대한 이들 2종 CDC의 직접적인 결합을 매개하는 L1-L3 루프에서의 이와 같은 차이에 대한 설명을 제공할 수도 있다. ILY L1-L3 잔기들 (Leu-518, Ala-428 및 Ala-464)의 위치 및 배향은 PFO에서의 유사 잔기들 (Leu-491, Ala-401 및 Ala-437)과 거의 동일하다 (도 4b). 사실상, 2종 CDC의 D4 구조 중 대부분은 도메인 4 상부의 운데카펩티드 루프 및 β-혀(tongue) 구조 이외에는 거의 동일하다 (0.6 Å 미만의 rms 편차, 참고문헌 23). ILY의 운데카펩티드 루프는 PFO 운데카펩티드에 비해 D4의 기저로부터 아래로 4-5 Å 더 연장된다. 따라서, ILY 운데카펩티드는 콜레스테롤-풍부 표면과의 ILY L1-L3 루프의 상호작용을 입체적으로 차폐할 수 있다. 수용체에 결합한 직후, ILY 운데카펩티드 구조는 L1-L3 루프의 삽입을 가능케 하기 위하여 그와 같은 방식으로 변경될 가능성이 있다.
본 개시내용은, 운데카펩티드 시스테인의 산화가 PFO 및 어쩌면 다른 PFO-형 CDC의 세포용해 기작에 대하여 나타내는 활성에 대한 심각한 영향의 구조적 기초를 밝힌다. 원래 CDC는 그의 특징으로 인하여 티올-활성화 시토리신으로 명명되었으나, 그의 효과에 대한 분자적 기초는 알려져 있지 않다. 초기의 연구는 RBC에 대한 결합이 영향을 받지만, 그와 동시에 콜레스테롤에 대한 결합은 영향을 받지 않으며, 세포의 표면에서 여전히 비-용해성 올리고머들이 관찰된다는 것을 암시하고 있다2. 본원에서 나타내는 바와 같이, 이와 같은 변형은 운데카펩티드 트립토판의 삽입을 막음으로써, 예비세공-포획된 올리고머 구조를 초래한다. 이와 같은 효과의 정밀한 구조적 기초가 알려져 있지 않기는 하지만, 이전의 연구는 막횡단 a-배럴 세공을 형성하는 도메인 3 TMH의 막 삽입이 도메인 4 운데카펩티드 트립토판 잔기의 막 삽입과 입체형태적으로 커플링된다는 것을 나타내고 있다19. 따라서, 이러한 트립토판의 막 삽입을 막는 것은 도메인 3 TMH의 삽입을 막음으로써 예비세공 상태로 PFO를 포획할 수 있다.
실시예
2
친화성 크로마토그래피를 사용하여 His-태그화된 PLYwildtype 및 PLY 돌연변이체 (PLYL460D 및 PLYL460D / G293S)를 정제하였다. 평균 단백질 수율은 PLYwildtype: 1 mg/ml, PLYL460D: 1 mg/ml 및 PLYL460D / G293S: 4 mg/ml이었다. 멸균 적정된 독소의 인간 적혈구 (RBC)와의 인큐베이션에 의해, 정제된 단백질을 용혈 활성에 대하여 시험하였다. 비-선형 에스자 용량-반응 곡선으로부터 각 단백질에 대하여 EC50 (50 %의 RBC를 용해하는 데에 필요한 유효 농도)를 계산하였다. 각 돌연변이체에 대하여 야생형 PLY로부터의 배수 변화를 측정하였다 (배수 변화 = EC50 야생형/EC50 돌연변이체). 2종 PLY 돌연변이체의 결과가 야생형 PLY에 비해 수배 이상 덜 활성인 것으로 보고되었는데, 정확한 용량-반응 곡선에 필요한 100 % RBC 용해가 이들 유도체의 최고 단백질 농도에서도 달성가능하지 않았기 때문이다. PLYL460D에서의 야생형 단백질에 비교한 돌연변이체의 용혈 활성에 있어서의 감소 (PLYwildtype에 대비한 배수-부족 활성)는 >10,000배이었으며, PLYL460D / G293S의 경우 >260,000배이었다.
단백질의 상대적 안정성은 단백질의 50 %가 언폴딩되는 온도인 용융 온도 (섭씨 TM)을 계산함으로써 추론된다. 단백질 열 이동 검정 염료 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) 사)를 사용하여 단백질 용융 곡선을 생성시켰다. 온도가 증가되면서, 단백질은 언폴딩되며, 염료는 노출된 소수성 영역에 결합하여 형광될 수 있다. PLYwildtype, PLYL460D 및 PLYL460D / G293S의 Tm은 각각 47.50 ± 0.2, 47.69 ± 0.2, 47.97 ± 0.2이었다. 3종의 PLY 단백질에 대하여 보고된 유의성이 없는 TM 차이는 표시된 돌연변이를 PLYwildtype에 도입하는 것이 단백질의 안정성에 효과가 없었음을 표시한다.
상기에서 표시된 바와 같이, 비-제한적인 일 실시양태에서, 본 개시내용의 뉴모리신 돌연변이체는 위치 460의 L이 D로 치환되고 위치 293의 G가 S로 치환된, PLY-L460D/G293S (PLYL460D / G293S)로 지칭되는 이중 돌연변이체이다. 그 자체로는 G293S 치환은 약 50-배만큼 PLY 돌연변이체의 용혈 활성만을 감소시킨다. L460D 치환은 그 자체로는 약 5000-10,000배만큼 PLY 돌연변이체의 활성을 감소시킨다. 그러나, 둘 다의 치환을 가지는 PLY 돌연변이체에서, 활성의 감소는 천연 PLY 독소에 비해 260,000배를 초과하여 더 적다. 이는 활성에 있어서의 단순히 "상가적인" 감소가 아니라, 기하학적인 감소이다.
이론에 의해 얽매이고자 하는 것은 아니나, 활성의 급격한 감소는 PLY의 두 가지 본질적인 기능의 차단에 기인한다. 먼저, L460D 치환은 콜레스테롤에 대한 결합을 차단하며, 두 번째로 G293S 치환은 β-배럴 세공을 삽입할 수 없는 예비세공 상태로 PLY를 포획한다 (예비세공은 고리 유사 구조로 올리고머화되어 있으나 β-배럴 세공을 삽입할 수 없는 막 결합 단량체로 정의됨). 이에 따라, 억제 효과는 기하학적인데; 50 × 5000-10,000 >250,000배 덜 독성 (덜 용혈성)이며, 이는 그것이 천연 PLY에 비해 >260,000-배 덜 독성임을 표시하는 측정에 따른 것이다. G293S 치환 역시 L460D 돌연변이체 단백질의 단량체 구조를 안정화하며, 정제시 수율을 증가시킨다. 예를 들면, 1.0 리터의 이. 콜리 배양액으로부터의 정제시, PLY-L460D/G293S 돌연변이체의 수율은 PLY-L460D 돌연변이체의 3 mg에 대비 대략 52 mg이었다 (약 17× 더 큼).
따라서, 소정 실시양태에서, 본 개시내용은 서열식별번호: 1과 적어도 약90 % 동일하며 아미노산 위치 458, 459 및 460 중 적어도 하나, 그리고 아미노산 위치 293 및 294 중 적어도 하나에 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 정제되거나 단리된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드이다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신 폴리펩티드와 비교하였을 때, 감소된 용혈 활성 및 감소된 세공 형성 활성을 가질 수 있다. 상기 아미노산 서열은 서열식별번호: 1과 적어도 약 91 % 동일하거나, 적어도 약 92 % 동일하거나, 적어도 약 93 % 동일하거나, 적어도 약 94 % 동일하거나, 적어도 약 95 % 동일하거나, 적어도 약 96 % 동일하거나, 적어도 약 97 % 동일하거나, 적어도 약 98 % 동일하거나 또는 적어도 약 99 % 동일할 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 293 및 458; 293 및 459; 293 및 460; 294 및 458; 294 및 459; 또는 294 및 460에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 293, 458 및 459; 293, 459 및 460; 또는 293, 458 및 460에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 294, 458, 및 459; 294, 459, 및 460; 또는 294, 458, 및 460에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 293, 294, 458, 및 459; 293, 294, 459, 및 460; 또는 293, 294, 458, 및 460에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 293, 294, 458, 459, 및 460에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 아미노산 위치 293에 세린 또는 트레오닌, 및 아미노산 위치 460에 아스파르트산, 글루탐산, 또는 아스파라긴을 포함할 수 있다. 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드의 아미노산 서열은 서열식별번호: 40일 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신에 비해 또는 아미노산 위치 293, 294, 458, 459, 및 460 중에서 단지 1개에 치환을 갖는 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드에 비해 증가된 수율을 가질 수 있다. 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 야생형 뉴모리신 폴리펩티드보다 약 250,000배 덜한 용혈 활성을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 여기서 상기 기술되거나 또는 달리 여기서 고려된 1종 이상의 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드는 제약상-허용되는 부형제에 배치되어 면역원성 조성물을 형성할 수 있다. 또 다른 실시양태는 면역원성 조성물을 포함하고 임의로 아주반트를 함유할 수 있는 백신을 포함한다. 또 다른 실시양태는 여기서 기술되거나 또는 달리 고려된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 중 어느 것을 코딩하는 핵산 서열이며; 추가 실시양태는 상기 핵산 서열을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 또 다른 추가 실시양태는 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 야기된 병태, 질환, 또는 감염의 치료, 예방적 방지 또는 발생 감소 방법에 관한 것이고; 방법에서, 치료-유효량의 여기서 기술되거나 또는 달리 고려된 면역원성 조성물 중 어느 것을 대상체에게 투여한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용는 서열식별번호: 9와 적어도 90% 동일하고 아미노산 위치 561 및 562 중 적어도 하나에 아미노산 치환, 및 아미노산 위치 395 및 396 중 적어도 하나에 아미노산 치환를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 정제된 또는 단리된 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드에 관한 것이다. 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드는 야생형 스트렙토리신 O 폴리펩티드에 비해 감소된 용혈 활성 및 감소된 세공 형성 활성을 가질 수 있다. 아미노산 서열은 서열식별번호: 9와 적어도 약 91% 동일하거나, 적어도 약 92% 동일하거나, 적어도 약 93% 동일하거나, 적어도 약 94% 동일하거나, 적어도 약 95% 동일하거나, 적어도 약 96% 동일하거나, 적어도 약 97% 동일하거나, 적어도 약 98% 동일하거나, 또는 적어도 약 99% 동일할 수 있다. 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드는 아미노산 위치 395 및 561; 395 및 562; 396 및 561; 및/또는 396 및 562에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드는 아미노산 위치 395, 561, 및 562; 396, 561, 및 562; 395, 396, 및 561; 395, 396, 및 562; 및 395, 396, 561 및 562에 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드는 야생형 스트렙토리신 O에 비해 또는 아미노산 위치 395, 396, 561, 및 562에 단지 1개의 치환을 갖는 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드에 비해 증가된 수율을 가질 수 있다. 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드는 야생형 스트렙토리신 O 폴리펩티드에 비해 약 250,000배 덜한 용혈 활성을 가질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 여기서 상기 기술되거나 또는 달리 여기서 고려된 1종 이상의 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드는 제약상-허용되는 부형제에 배치되어 면역원성 조성물을 형성할 수 있다. 또 다른 실시양태는 면역원성 조성물을 포함하고 임의로 아주반트를 함유할 수 있는 백신을 포함한다. 또 다른 실시양태는 여기서 기술되거나 또는 달리 고려된 돌연변이체 스트렙토리신 O 폴리펩티드 중 어느 것을 코딩하는 핵산 서열이며; 추가 실시양태는 상기 핵산 서열을 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다. 또 다른 추가 실시양태는 스트렙토코쿠스 피오제네스에 의해 야기된 병태, 질환, 또는 감염의 치료, 예방적 방지 또는 발생 감소 방법에 관한 것이고; 방법에서, 치료-유효량의 여기서 기술되거나 또는 달리 고려된 면역원성 조성물 중 어느 것을 대상체에게 투여한다.
본 개시내용이 세부사항으로 기술되었지만, 다양한 변화, 치환 및 변경이 본원에 기술된 실시양태에서 본 개시내용의 취지 및 범주에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다. 더욱이, 본 개시내용의 범주는 본 명세서, 특히 여기서 기술되거나 또는 실시된 구체적 아미노산 또는 핵산 서열에 관련하여 기술된 방법, 물질의 조성물, 수단, 방법 및 단계의 특정한 실시양태에 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 개시내용으로부터, 상응하는 본원에 기술된 실시양태와 실질적으로 동일한 기능을 수행하거나 또는 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 현재 존재하는 또는 이후에 개발되는 방법, 물질의 조성물, 수단, 방법, 서열, 또는 단계를 용이하게 인지할 수 있을 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 그의 범주 내에 모든 이러한 방법, 물질의 조성물, 수단, 방법, 방법 단계, 아미노산 서열, 및 핵산 서열를 포함하는 것을 의도한다.
참고 문헌
하기 참고 문헌은 참조에 의해 구체적으로, 특히 여기서 제시된 내용을 보충하는 예시적 절차 또는 다른 상세사항에 관련하여 포함된다.
SEQUENCE LISTING
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Lys Gly Val Ser Asn Glu Ala Pro Pro Leu Met Val Ser Asn Val Ala
260 265 270
Tyr Gly Arg Thr Ile Tyr Val Lys Leu Glu Thr Thr Ser Ser Ser Lys
275 280 285
Asp Val Gln Ala Ala Phe Lys Ala Leu Ile Lys Asn Thr Asp Ile Lys
290 295 300
Asn Ser Gln Gln Tyr Lys Asp Ile Tyr Glu Asn Ser Ser Phe Thr Ala
305 310 315 320
Val Val Leu Gly Gly Asp Ala Gln Glu His Asn Lys Val Val Thr Lys
325 330 335
Asp Phe Asp Glu Ile Arg Lys Val Ile Lys Asp Asn Ala Thr Phe Ser
340 345 350
Thr Lys Asn Pro Ala Tyr Pro Ile Ser Tyr Thr Ser Val Phe Leu Lys
355 360 365
Asp Asn Ser Val Ala Ala Val His Asn Lys Thr Asp Tyr Ile Glu Thr
370 375 380
Thr Ser Thr Glu Tyr Ser Lys Gly Lys Ile Asn Leu Asp His Ser Gly
385 390 395 400
Ala Tyr Val Ala Gln Phe Glu Val Ala Trp Asp Glu Val Ser Tyr Asp
405 410 415
Lys Glu Gly Asn Glu Val Leu Thr His Lys Thr Trp Asp Gly Asn Tyr
420 425 430
Gln Asp Lys Thr Ala His Tyr Ser Thr Val Ile Pro Leu Glu Ala Asn
435 440 445
Ala Arg Asn Ile Arg Ile Lys Ala Arg Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp
450 455 460
Glu Trp Trp Arg Asp Val Ile Ser Glu Tyr Asp Val Pro Leu Thr Asn
465 470 475 480
Asn Ile Asn Val Ser Ile Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Gly Ser Ser
485 490 495
Ile Thr Tyr Asn
500
<210> 6
<211> 501
<212> PRT
<213> Bacillus alvei
<400> 6
Met Lys Lys Lys Ser Asn His Leu Lys Gly Arg Lys Val Leu Val Ser
1 5 10 15
Leu Leu Val Ser Leu Gln Val Phe Ala Phe Ala Ser Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Ala Pro Thr Glu Pro Asn Asp Ile Asp Met Gly Ile Ala Gly Leu Asn
35 40 45
Tyr Asn Arg Asn Glu Val Leu Ala Ile Gln Gly Asp Gln Ile Ser Ser
50 55 60
Phe Val Pro Lys Glu Gly Ile Gln Ser Asn Gly Lys Phe Ile Val Val
65 70 75 80
Glu Arg Asp Lys Lys Ser Leu Thr Thr Ser Pro Val Asp Ile Ser Ile
85 90 95
Val Asp Ser Ile Thr Asn Arg Thr Tyr Pro Gly Ala Ile Gln Leu Ala
100 105 110
Asn Lys Asp Phe Ala Asp Asn Gln Pro Ser Leu Val Met Ala Ala Arg
115 120 125
Lys Pro Leu Asp Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gly Leu Lys Asn Glu Asn
130 135 140
Thr Ile Ser Val Gln Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Val Ser Ser Ala Ile
145 150 155 160
Asp Gln Leu Val Ser Thr Trp Gly Glu Lys Tyr Ser Ser Thr His Thr
165 170 175
Leu Pro Ala Arg Leu Gln Tyr Ala Glu Ser Met Val Tyr Ser Gln Asn
180 185 190
Gln Ile Ser Ser Ala Leu Asn Val Asn Ala Lys Val Leu Asn Gly Thr
195 200 205
Leu Gly Ile Asp Phe Asn Ala Val Ala Asn Gly Glu Lys Lys Val Met
210 215 220
Val Ala Ala Tyr Lys Gln Ile Phe Tyr Thr Val Ser Ala Gly Leu Pro
225 230 235 240
Asn Asn Pro Ser Asp Leu Phe Asp Asp Ser Val Thr Phe Ala Glu Leu
245 250 255
Ala Arg Lys Gly Val Ser Asn Glu Ala Pro Pro Leu Met Val Ser Asn
260 265 270
Val Ala Tyr Gly Arg Thr Ile Tyr Val Lys Leu Glu Thr Thr Ser Lys
275 280 285
Ser Asn Asp Val Gln Thr Ala Phe Lys Leu Leu Leu Asn Asn Pro Ser
290 295 300
Ile Gln Ala Ser Gly Gln Tyr Lys Asp Ile Tyr Glu Asn Ser Ser Phe
305 310 315 320
Thr Ala Val Val Leu Gly Gly Asp Ala Gln Thr His Asn Gln Val Val
325 330 335
Thr Lys Asp Phe Asn Val Ile Gln Ser Val Ile Lys Asp Asn Ala Gln
340 345 350
Phe Ser Ser Lys Asn Pro Ala Tyr Pro Ile Ser Tyr Thr Ser Val Phe
355 360 365
Leu Lys Asp Asn Ser Ile Ala Ala Val His Asn Asn Thr Glu Tyr Ile
370 375 380
Glu Thr Lys Thr Thr Glu Tyr Ser Lys Gly Lys Ile Lys Leu Asp His
385 390 395 400
Ser Gly Ala Tyr Val Ala Gln Phe Glu Val Tyr Trp Asp Glu Phe Ser
405 410 415
Tyr Asp Ala Asp Gly Gln Glu Ile Val Thr Arg Lys Ser Trp Asp Gly
420 425 430
Asn Trp Arg Asp Arg Ser Ala His Phe Ser Thr Glu Ile Pro Leu Pro
435 440 445
Pro Asn Ala Lys Asn Ile Arg Ile Phe Ala Arg Glu Cys Thr Gly Leu
450 455 460
Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Val Asp Glu Tyr Asn Val Pro Leu
465 470 475 480
Ala Ser Asp Ile Asn Val Ser Ile Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Lys
485 490 495
Ser Ser Ile Thr His
500
<210> 7
<211> 574
<212> PRT
<213> Streptococcus canis
<400> 7
Met Lys Asp Met Ser Asn Lys Lys Ile Phe Lys Lys Tyr Ser Arg Val
1 5 10 15
Ala Gly Leu Leu Thr Ala Ala Leu Ile Val Gly Asn Leu Val Thr Ala
20 25 30
Asn Ala Asp Ser Asn Lys Gln Asn Thr Ala Asn Thr Glu Thr Thr Thr
35 40 45
Thr Asn Glu Gln Pro Lys Pro Glu Ser Ser Glu Leu Thr Thr Glu Lys
50 55 60
Ala Gly Gln Lys Met Asp Asp Met Leu Asn Ser Asn Asp Met Ile Lys
65 70 75 80
Leu Ala Pro Lys Glu Met Pro Leu Glu Ser Ala Glu Lys Glu Glu Lys
85 90 95
Lys Ser Glu Asp Asn Lys Lys Ser Glu Glu Asp His Thr Glu Glu Ile
100 105 110
Asn Asp Lys Ile Tyr Ser Leu Asn Tyr Asn Glu Leu Glu Val Leu Ala
115 120 125
Lys Asn Gly Glu Thr Ile Glu Asn Phe Val Pro Lys Glu Gly Val Lys
130 135 140
Lys Ala Asp Lys Phe Ile Val Ile Glu Arg Lys Lys Lys Asn Ile Asn
145 150 155 160
Thr Thr Pro Val Asp Ile Ser Ile Ile Asp Ser Val Thr Asp Arg Thr
165 170 175
Tyr Pro Ala Ala Leu Gln Leu Ala Asn Lys Gly Phe Thr Glu Asn Lys
180 185 190
Pro Asp Ala Val Val Thr Lys Arg Asn Pro Gln Lys Ile His Ile Asp
195 200 205
Leu Pro Gly Met Gly Asp Lys Ala Thr Val Glu Val Asn Asp Pro Thr
210 215 220
Tyr Ala Asn Val Ser Thr Ala Ile Asp Asn Leu Val Asn Gln Trp His
225 230 235 240
Asp Asn Tyr Ser Gly Gly Asn Thr Leu Pro Ala Arg Thr Gln Tyr Thr
245 250 255
Glu Ser Met Val Tyr Ser Lys Ser Gln Ile Glu Ala Ala Leu Asn Val
260 265 270
Asn Ser Lys Ile Leu Asp Gly Thr Leu Gly Ile Asp Phe Lys Ser Ile
275 280 285
Ser Lys Gly Glu Lys Lys Val Met Ile Ala Ala Tyr Lys Gln Ile Phe
290 295 300
Tyr Thr Val Ser Ala Asn Leu Pro Asn Asn Pro Ala Asp Val Phe Asp
305 310 315 320
Lys Ser Val Thr Phe Lys Glu Leu Gln Ala Lys Gly Val Ser Asn Glu
325 330 335
Ala Pro Pro Leu Phe Val Ser Asn Val Ala Tyr Gly Arg Thr Val Phe
340 345 350
Val Lys Leu Glu Thr Ser Ser Lys Ser Asn Asp Val Glu Ala Ala Phe
355 360 365
Ser Ala Ala Leu Lys Gly Thr Asp Val Lys Thr Asn Gly Lys Tyr Ser
370 375 380
Asp Ile Leu Glu Asn Ser Ser Phe Thr Ala Val Val Leu Gly Ala Asp
385 390 395 400
Ala Ala Glu His Asn Lys Val Val Thr Lys Asp Phe Asp Val Ile Arg
405 410 415
Asn Val Ile Lys Ala Asn Ala Thr Phe Ser Arg Lys Asn Pro Ala Tyr
420 425 430
Pro Ile Ser Tyr Thr Ser Val Phe Leu Lys Asn Asn Lys Ile Ala Gly
435 440 445
Val Asn Asn Arg Ser Glu Tyr Val Glu Thr Thr Ser Thr Glu Tyr Thr
450 455 460
Ser Gly Lys Ile Asn Leu Ser His Gln Gly Ala Tyr Val Ala Gln Tyr
465 470 475 480
Glu Ile Leu Trp Asp Glu Ile Asn Tyr Asp Asp Lys Gly Lys Glu Val
485 490 495
Ile Thr Lys Arg Arg Trp Asp Asn Asn Trp Tyr Ser Lys Thr Ser Pro
500 505 510
Phe Ser Thr Val Ile Pro Leu Gly Ala Asn Ser Arg Asn Ile Arg Ile
515 520 525
Met Ala Arg Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Lys Val
530 535 540
Ile Asp Glu Arg Asp Val Lys Leu Ser Lys Glu Ile Asn Val Asn Ile
545 550 555 560
Ser Gly Ser Thr Leu Ser Pro Tyr Gly Ser Ile Thr Tyr Lys
565 570
<210> 8
<211> 571
<212> PRT
<213> Streptococcus equisimilis
<400> 8
Met Ser Asn Lys Lys Ile Phe Lys Lys Tyr Ser Arg Val Ala Gly Leu
1 5 10 15
Leu Thr Ala Ala Leu Ile Val Gly Asn Leu Val Thr Ala Asn Ala Asp
20 25 30
Ser Asn Lys Gln Asn Thr Ala Asn Thr Glu Thr Thr Thr Thr Asn Glu
35 40 45
Gln Pro Lys Pro Glu Ser Ser Glu Leu Thr Thr Glu Lys Ala Gly Gln
50 55 60
Lys Met Asp Asp Met Leu Asn Ser Asn Asp Met Ile Lys Leu Ala Pro
65 70 75 80
Lys Glu Met Pro Leu Glu Ser Ala Glu Lys Glu Glu Lys Lys Ser Glu
85 90 95
Asp Asn Lys Lys Ser Glu Glu Asp His Thr Glu Glu Ile Asn Asp Lys
100 105 110
Ile Tyr Ser Leu Asn Tyr Asn Glu Leu Glu Val Leu Ala Lys Asn Gly
115 120 125
Glu Thr Ile Glu Asn Phe Val Pro Lys Glu Gly Val Lys Lys Ala Asp
130 135 140
Lys Phe Ile Val Ile Glu Arg Lys Lys Lys Asn Ile Asn Thr Thr Pro
145 150 155 160
Val Asp Ile Ser Ile Ile Asp Ser Val Thr Asp Arg Thr Tyr Pro Ala
165 170 175
Ala Leu Gln Leu Ala Asn Lys Gly Phe Thr Glu Asn Lys Pro Asp Ala
180 185 190
Val Val Thr Lys Arg Asn Pro Gln Lys Ile His Ile Asp Leu Pro Gly
195 200 205
Met Gly Asp Lys Ala Thr Val Glu Val Asn Asp Pro Thr Tyr Ala Asn
210 215 220
Val Ser Thr Ala Ile Asp Asn Leu Val Asn Gln Trp His Asp Asn Tyr
225 230 235 240
Ser Gly Gly Asn Thr Leu Pro Ala Arg Thr Gln Tyr Thr Glu Ser Met
245 250 255
Val Tyr Ser Lys Ser Gln Ile Glu Ala Ala Leu Asn Val Asn Ser Lys
260 265 270
Ile Leu Asp Gly Thr Leu Gly Ile Asp Phe Lys Ser Ile Ser Lys Gly
275 280 285
Glu Lys Lys Val Met Ile Ala Ala Tyr Lys Gln Ile Phe Tyr Thr Val
290 295 300
Ser Ala Asn Leu Pro Asn Asn Pro Ala Asp Val Phe Asp Lys Ser Val
305 310 315 320
Thr Phe Lys Glu Leu Gln Arg Lys Gly Val Ser Asn Glu Ala Pro Pro
325 330 335
Leu Phe Val Ser Asn Val Ala Tyr Gly Arg Thr Val Phe Val Lys Leu
340 345 350
Glu Thr Ser Ser Lys Ser Asn Asp Val Glu Ala Ala Phe Ser Ala Ala
355 360 365
Leu Lys Gly Thr Asp Val Lys Thr Asn Gly Lys Tyr Ser Asp Ile Leu
370 375 380
Glu Asn Ser Ser Phe Thr Ala Val Val Leu Gly Gly Asp Ala Ala Glu
385 390 395 400
His Asn Lys Val Val Thr Lys Asp Phe Asp Val Ile Arg Asn Val Ile
405 410 415
Lys Asp Asn Ala Thr Phe Ser Arg Lys Asn Pro Ala Tyr Pro Ile Ser
420 425 430
Tyr Thr Ser Val Phe Leu Lys Asn Asn Lys Ile Ala Gly Val Asn Asn
435 440 445
Arg Ser Glu Tyr Val Glu Thr Thr Ser Thr Glu Tyr Thr Ser Gly Lys
450 455 460
Ile Asn Leu Ser His Gln Gly Ala Tyr Val Ala Gln Tyr Glu Ile Leu
465 470 475 480
Trp Asp Glu Ile Asn Tyr Asp Asp Lys Gly Lys Glu Val Ile Thr Lys
485 490 495
Arg Arg Trp Asp Asn Asn Trp Tyr Ser Lys Thr Ser Pro Phe Ser Thr
500 505 510
Val Ile Pro Leu Gly Ala Asn Ser Arg Asn Ile Arg Ile Met Ala Arg
515 520 525
Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Lys Val Ile Asp Glu
530 535 540
Arg Asp Val Lys Leu Ser Lys Glu Ile Asn Val Asn Ile Ser Gly Ser
545 550 555 560
Thr Leu Ser Pro Tyr Gly Ser Ile Thr Tyr Lys
565 570
<210> 9
<211> 571
<212> PRT
<213> Streptococcus pyogenes
<400> 9
Met Ser Asn Lys Lys Thr Phe Lys Lys Tyr Ser Arg Val Ala Gly Leu
1 5 10 15
Leu Thr Ala Ala Leu Ile Ile Gly Asn Leu Val Thr Ala Asn Ala Glu
20 25 30
Ser Asn Lys Gln Asn Thr Ala Ser Thr Glu Thr Thr Thr Thr Ser Glu
35 40 45
Gln Pro Lys Pro Glu Ser Ser Glu Leu Thr Ile Glu Lys Ala Gly Gln
50 55 60
Lys Met Asp Asp Met Leu Asn Ser Asn Asp Met Ile Lys Leu Ala Pro
65 70 75 80
Lys Glu Met Pro Leu Glu Ser Ala Glu Lys Glu Glu Lys Lys Ser Glu
85 90 95
Asp Lys Lys Lys Ser Glu Glu Asp His Thr Glu Glu Ile Asn Asp Lys
100 105 110
Ile Tyr Ser Leu Asn Tyr Asn Glu Leu Glu Val Leu Ala Lys Asn Gly
115 120 125
Glu Thr Ile Glu Asn Phe Val Pro Lys Glu Gly Val Lys Lys Ala Asp
130 135 140
Lys Phe Ile Val Ile Glu Arg Lys Lys Lys Asn Ile Asn Thr Thr Pro
145 150 155 160
Val Asp Ile Ser Ile Ile Asp Ser Val Thr Asp Arg Thr Tyr Pro Ala
165 170 175
Ala Leu Gln Leu Ala Asn Lys Gly Phe Thr Glu Asn Lys Pro Asp Ala
180 185 190
Val Val Thr Lys Arg Asn Pro Gln Lys Ile His Ile Asp Leu Pro Gly
195 200 205
Met Gly Asp Lys Ala Thr Val Glu Val Asn Asp Pro Thr Tyr Ala Asn
210 215 220
Val Ser Thr Ala Ile Asp Asn Leu Val Asn Gln Trp His Asp Asn Tyr
225 230 235 240
Ser Gly Gly Asn Thr Leu Pro Ala Arg Thr Gln Tyr Thr Glu Ser Met
245 250 255
Val Tyr Ser Lys Ser Gln Ile Glu Ala Ala Leu Asn Val Asn Ser Lys
260 265 270
Ile Leu Asp Gly Thr Leu Gly Ile Asp Phe Lys Ser Ile Ser Lys Gly
275 280 285
Glu Lys Lys Val Met Ile Ala Ala Tyr Lys Gln Ile Phe Tyr Thr Val
290 295 300
Ser Ala Asn Leu Pro Asn Asn Pro Ala Asp Val Phe Asp Lys Ser Val
305 310 315 320
Thr Phe Lys Asp Leu Gln Arg Lys Gly Val Ser Asn Glu Ala Pro Pro
325 330 335
Leu Phe Val Ser Asn Val Ala Tyr Gly Arg Thr Val Phe Val Lys Leu
340 345 350
Glu Thr Ser Ser Lys Ser Asn Asp Val Glu Ala Ala Phe Ser Ala Ala
355 360 365
Leu Lys Gly Thr Asp Val Lys Thr Asn Gly Lys Tyr Ser Asp Ile Leu
370 375 380
Glu Asn Ser Ser Phe Thr Ala Val Val Leu Gly Gly Asp Ala Ala Glu
385 390 395 400
His Asn Lys Val Val Thr Lys Asp Phe Asp Val Ile Arg Asn Val Ile
405 410 415
Lys Asp Asn Ala Thr Phe Ser Arg Lys Asn Pro Ala Tyr Pro Ile Ser
420 425 430
Tyr Thr Ser Val Phe Leu Lys Asn Asn Lys Ile Ala Gly Val Asn Asn
435 440 445
Arg Thr Glu Tyr Val Glu Thr Thr Ser Thr Glu Tyr Thr Ser Gly Lys
450 455 460
Ile Asn Leu Ser His Gln Gly Ala Tyr Val Ala Gln Tyr Glu Ile Leu
465 470 475 480
Trp Asp Glu Ile Asn Tyr Asp Asp Lys Gly Lys Glu Val Ile Thr Lys
485 490 495
Arg Arg Trp Asp Asn Asn Trp Tyr Ser Lys Thr Ser Pro Phe Ser Thr
500 505 510
Val Ile Pro Leu Gly Ala Asn Ser Arg Asn Ile Arg Ile Met Ala Arg
515 520 525
Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Lys Val Ile Asp Glu
530 535 540
Arg Asp Val Lys Leu Ser Lys Glu Ile Asn Val Asn Ile Ser Gly Ser
545 550 555 560
Thr Leu Ser Pro Tyr Gly Ser Ile Thr Tyr Lys
565 570
<210> 10
<211> 514
<212> PRT
<213> Clostridium novyi
<400> 10
Met Lys Lys Ser Leu Lys Thr Ile Ile Arg Ser Ile Ser Phe Leu Ser
1 5 10 15
Ile Leu Thr Leu Thr Cys Ser Cys Asn Phe Ile Thr Ser Thr Gln Lys
20 25 30
Asn Val Ser Leu Leu Ser Gly Pro Asn Lys Val Ile Lys Pro Lys Lys
35 40 45
Thr Lys Ser Leu Asp Asp Arg Ile Tyr Gly Leu Lys Tyr Asp Pro Asn
50 55 60
Lys Ile Leu Ser Phe Asn Gly Glu Lys Val Glu Asn Phe Val Pro Asn
65 70 75 80
Glu Gly Phe Ser Thr Pro Asp Lys Tyr Ile Val Ile Lys Arg Glu Lys
85 90 95
Lys Ser Ile Ser Asp Ser Thr Ala Asp Ile Ala Val Ile Asp Ser Met
100 105 110
Asn Asp Lys Thr Tyr Pro Gly Ala Ile Gln Leu Ala Asn Arg Asn Leu
115 120 125
Ile Glu Asn Lys Pro Asn Ile Val Ser Cys Glu Arg Lys Pro Ile Thr
130 135 140
Ile Ser Ile Asp Leu Pro Gly Met Gly Glu Glu Gly Lys Thr Thr Ile
145 150 155 160
Thr Ser Pro Thr Tyr Ser Ser Val Lys Ala Gly Ile Asp Ser Leu Leu
165 170 175
Asn Lys Trp Asn Ser His Tyr Ser Ser Ile Tyr Ser Ile Pro Thr Arg
180 185 190
Phe Ser Tyr Ser Asp Ser Met Val Tyr Ser Lys Ser Gln Leu Ser Ala
195 200 205
Lys Leu Gly Cys Asn Phe Lys Ala Leu Asn Lys Ala Leu Asp Ile Asp
210 215 220
Phe Asp Ser Ile Tyr Lys Gly Gln Lys Lys Val Met Leu Leu Ala Tyr
225 230 235 240
Lys Gln Ile Phe Tyr Thr Val Asn Val Asp Ala Pro Asn His Pro Ser
245 250 255
Asp Phe Phe Gly Asp Lys Val Thr Phe Asn Asp Leu Ala Lys Lys Gly
260 265 270
Val Asn Ser Lys Asn Pro Pro Val Tyr Val Ser Ser Val Ser Tyr Gly
275 280 285
Arg Thr Ile Tyr Val Lys Leu Glu Thr Thr Ser Lys Ser Ala Asn Val
290 295 300
Lys Ala Ala Phe Lys Ala Leu Ile Glu Asn Gln Asn Ile Ser Ser Asn
305 310 315 320
Ser Glu Tyr Lys Asn Ile Leu Asn Gln Ser Ser Phe Thr Ala Thr Val
325 330 335
Leu Gly Gly Gly Ala Lys Glu His Asn Lys Val Ile Thr Lys Asn Phe
340 345 350
Asp Glu Ile Arg Asn Ile Ile Thr Asn Asn Ser Glu Tyr Ser Pro Arg
355 360 365
Asn Pro Gly Tyr Pro Ile Ala Tyr Thr Thr Ser Phe Leu Lys Asp Asn
370 375 380
Ser Val Ala Thr Val Asn Asn Lys Thr Asp Tyr Ile Glu Thr Thr Ser
385 390 395 400
Thr Glu Tyr Thr Asn Gly Lys Ile Thr Leu Asp His Arg Gly Ala Tyr
405 410 415
Val Ala Lys Phe Asn Ile Thr Trp Asp Glu Val Ser Tyr Asp Lys Asn
420 425 430
Gly Lys Glu Ile Val Glu His Lys Ser Trp Glu Gly Asn Asp Phe Gly
435 440 445
Arg Thr Ala His Phe Asn Thr Glu Leu Tyr Leu Lys Gly Asn Ala Arg
450 455 460
Asn Ile Cys Ile Lys Ala Lys Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp
465 470 475 480
Trp Arg Thr Ile Ile Asp Asp Lys Asn Val Pro Leu Val Lys Asn Arg
485 490 495
Lys Val Tyr Ile Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Arg Thr Leu Thr Glu
500 505 510
Ile Glu
<210> 11
<211> 527
<212> PRT
<213> Clostridium tetani
<400> 11
Met Asn Lys Asn Val Leu Lys Phe Val Ser Arg Ser Leu Leu Ile Phe
1 5 10 15
Ser Met Thr Gly Leu Ile Ser Asn Tyr Asn Ser Ser Asn Val Leu Ala
20 25 30
Lys Gly Asn Val Glu Glu His Ser Leu Ile Asn Asn Gly Gln Val Val
35 40 45
Thr Ser Asn Thr Lys Cys Asn Leu Ala Lys Asp Asn Ser Ser Asp Ile
50 55 60
Asp Lys Asn Ile Tyr Gly Leu Ser Tyr Asp Pro Arg Lys Ile Leu Ser
65 70 75 80
Tyr Asn Gly Glu Gln Val Glu Asn Phe Val Pro Ala Glu Gly Phe Glu
85 90 95
Asn Pro Asp Lys Phe Ile Val Val Lys Arg Glu Lys Lys Ser Ile Ser
100 105 110
Asp Ser Thr Ala Asp Ile Ser Ile Ile Asp Ser Ile Asn Asp Arg Thr
115 120 125
Tyr Pro Gly Ala Ile Gln Leu Ala Asn Arg Asn Leu Met Glu Asn Lys
130 135 140
Pro Asp Ile Ile Ser Cys Glu Arg Lys Pro Ile Thr Ile Ser Val Asp
145 150 155 160
Leu Pro Gly Met Ala Glu Asp Gly Lys Lys Val Val Asn Ser Pro Thr
165 170 175
Tyr Ser Ser Val Asn Ser Ala Ile Asn Ser Ile Leu Asp Thr Trp Asn
180 185 190
Ser Lys Tyr Ser Ser Lys Tyr Thr Ile Pro Thr Arg Met Ser Tyr Ser
195 200 205
Asp Thr Met Val Tyr Ser Gln Ser Gln Leu Ser Ala Ala Val Gly Cys
210 215 220
Asn Phe Lys Ala Leu Asn Lys Ala Leu Asn Ile Asp Phe Asp Ser Ile
225 230 235 240
Phe Lys Gly Glu Lys Lys Val Met Leu Leu Ala Tyr Lys Gln Ile Phe
245 250 255
Tyr Thr Val Ser Val Asp Pro Pro Asn Arg Pro Ser Asp Leu Phe Gly
260 265 270
Asp Ser Val Thr Phe Asp Glu Leu Ala Leu Lys Gly Ile Asn Asn Asn
275 280 285
Asn Pro Pro Ala Tyr Val Ser Asn Val Ala Tyr Gly Arg Thr Ile Tyr
290 295 300
Val Lys Leu Glu Thr Thr Ser Lys Ser Ser His Val Lys Ala Ala Phe
305 310 315 320
Lys Ala Leu Ile Asn Asn Gln Asp Ile Ser Ser Asn Ala Glu Tyr Lys
325 330 335
Asp Ile Leu Asn Gln Ser Ser Phe Thr Ala Thr Val Leu Gly Gly Gly
340 345 350
Ala Gln Glu His Asn Lys Ile Ile Thr Lys Asp Phe Asp Glu Ile Arg
355 360 365
Asn Ile Ile Lys Asn Asn Ser Val Tyr Ser Pro Gln Asn Pro Gly Tyr
370 375 380
Pro Ile Ser Tyr Thr Thr Thr Phe Leu Lys Asp Asn Ser Ile Ala Ser
385 390 395 400
Val Asn Asn Lys Thr Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ala Thr Glu Tyr Thr
405 410 415
Asn Gly Lys Ile Val Leu Asp His Ser Gly Ala Tyr Val Ala Gln Phe
420 425 430
Gln Val Thr Trp Asp Glu Val Ser Tyr Asp Glu Lys Gly Asn Glu Ile
435 440 445
Val Glu His Lys Ala Trp Glu Gly Asn Asn Arg Asp Arg Thr Ala His
450 455 460
Phe Asn Thr Glu Ile Tyr Leu Lys Gly Asn Ala Arg Asn Ile Ser Val
465 470 475 480
Lys Ile Arg Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Ile
485 490 495
Val Asp Val Lys Asn Ile Pro Leu Ala Lys Glu Arg Thr Phe Tyr Ile
500 505 510
Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Lys Thr Ser Ile Glu Thr Lys Met
515 520 525
<210> 12
<211> 528
<212> PRT
<213> Listeria ivanovii
<400> 12
Met Lys Lys Ile Met Leu Leu Leu Met Thr Leu Leu Leu Val Ser Leu
1 5 10 15
Pro Leu Ala Gln Glu Ala Gln Ala Asp Ala Ser Val Tyr Ser Tyr Gln
20 25 30
Gly Ile Ile Ser His Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Lys Pro
35 40 45
Lys Thr Pro Val Glu Lys Lys Asn Ala Ala Gln Ile Asp Gln Tyr Ile
50 55 60
Gln Gly Leu Asp Tyr Asp Lys Asn Asn Ile Leu Val Tyr Asp Gly Glu
65 70 75 80
Ala Val Lys Asn Val Pro Pro Lys Ala Gly Tyr Lys Glu Gly Asn Gln
85 90 95
Tyr Ile Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn Ala
100 105 110
Asp Ile Gln Val Ile Asn Ser Leu Ala Ser Leu Thr Tyr Pro Gly Ala
115 120 125
Leu Val Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val Leu
130 135 140
Pro Val Lys Arg Asp Ser Val Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly Met
145 150 155 160
Val Asn His Asp Asn Glu Ile Val Val Gln Asn Ala Thr Lys Ser Asn
165 170 175
Ile Asn Asp Gly Val Asn Thr Leu Val Asp Arg Trp Asn Asn Lys Tyr
180 185 190
Ser Glu Glu Tyr Pro Asn Ile Ser Ala Lys Ile Asp Tyr Asp Gln Glu
195 200 205
Met Ala Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Val Ala Lys Phe Gly Ala Ala Phe
210 215 220
Lys Ala Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser Glu
225 230 235 240
Gly Lys Val Gln Glu Glu Val Ile Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr Thr
245 250 255
Val Asn Val Asn Glu Pro Thr Ser Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys Ser
260 265 270
Val Thr Lys Glu Asn Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn Pro
275 280 285
Pro Ala Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Asp Ile Phe Val Lys
290 295 300
Leu Ser Thr Ser Ser His Ser Thr Arg Val Lys Ala Ala Phe Asp Thr
305 310 315 320
Ala Phe Lys Gly Lys Ser Val Lys Gly Asp Thr Glu Leu Glu Asn Ile
325 330 335
Ile Gln Asn Ala Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala Lys
340 345 350
Asp Glu Val Glu Ile Ile Asp Gly Asp Leu Ser Lys Leu Arg Asp Ile
355 360 365
Leu Lys Gln Gly Ala Asn Phe Asp Lys Lys Asn Pro Gly Val Pro Ile
370 375 380
Ala Tyr Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Gln Leu Ala Val Val Lys
385 390 395 400
Asn Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Ser Asp Gly
405 410 415
Lys Ile Asn Leu Asp His Ser Gly Ala Tyr Val Ala Arg Phe Asn Val
420 425 430
Thr Trp Asp Glu Val Ser Tyr Asp Ala Asn Gly Asn Glu Val Val Glu
435 440 445
His Lys Lys Trp Ser Glu Asn Asp Lys Asp Lys Leu Ala His Phe Thr
450 455 460
Thr Ser Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Ile His Ala
465 470 475 480
Lys Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Val Asp
485 490 495
Asp Arg Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Val Cys Ile Trp Gly
500 505 510
Thr Thr Leu Tyr Pro Ala Tyr Ser Asp Thr Val Asp Asn Pro Ile Lys
515 520 525
<210> 13
<211> 529
<212> PRT
<213> Listeria monocytogenes
<400> 13
Met Lys Lys Ile Met Leu Val Phe Ile Thr Leu Ile Leu Val Ser Leu
1 5 10 15
Pro Ile Ala Gln Gln Thr Glu Ala Lys Asp Ala Ser Ala Phe Asn Lys
20 25 30
Glu Asn Leu Ile Ser Ser Met Ala Pro Pro Ala Ser Pro Pro Ala Ser
35 40 45
Pro Lys Thr Pro Ile Glu Lys Lys His Ala Asp Glu Ile Asp Lys Tyr
50 55 60
Ile Gln Gly Leu Asp Tyr Asn Lys Asn Asn Val Leu Val Tyr His Gly
65 70 75 80
Asp Ala Val Thr Asn Val Pro Pro Arg Lys Gly Tyr Lys Asp Gly Asn
85 90 95
Glu Tyr Ile Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Ser Ile Asn Gln Asn Asn
100 105 110
Ala Asp Ile Gln Val Val Asn Ala Ile Ser Ser Leu Thr Tyr Pro Gly
115 120 125
Ala Leu Val Lys Ala Asn Ser Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asp Val
130 135 140
Leu Pro Val Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Ile Asp Leu Pro Gly
145 150 155 160
Met Thr Asn Gln Asp Asn Lys Ile Val Val Lys Asn Ala Thr Lys Ser
165 170 175
Asn Val Asn Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Glu Lys
180 185 190
Tyr Ala Gln Ala Tyr Pro Asn Val Ser Ala Lys Ile Asp Tyr Asp Asp
195 200 205
Glu Met Ala Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr Ala
210 215 220
Phe Lys Ala Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Gly Ala Ile Ser
225 230 235 240
Glu Gly Lys Met Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr
245 250 255
Asn Val Asn Val Asn Glu Pro Thr Arg Pro Ser Arg Phe Phe Gly Lys
260 265 270
Ala Val Thr Lys Glu Gln Leu Gln Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu Asn
275 280 285
Pro Pro Ala Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu
290 295 300
Lys Leu Ser Thr Asn Ser His Ser Thr Lys Val Lys Ala Ala Phe Asp
305 310 315 320
Ala Ala Val Ser Gly Lys Ser Val Ser Gly Asp Val Glu Leu Thr Asn
325 330 335
Ile Ile Lys Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser Ala
340 345 350
Lys Asp Glu Val Gln Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Asp Leu Arg Asp
355 360 365
Ile Leu Lys Lys Gly Ala Thr Phe Asn Arg Glu Thr Pro Gly Val Pro
370 375 380
Ile Ala Tyr Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Glu Leu Ala Val Ile
385 390 395 400
Lys Asn Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ala Tyr Thr Asp
405 410 415
Gly Lys Ile Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe Asn
420 425 430
Ile Ser Trp Asp Glu Ile Asn Tyr Asp Pro Glu Gly Asn Glu Ile Val
435 440 445
Gln His Lys Asn Trp Ser Glu Asn Asn Lys Ser Lys Leu Ala His Phe
450 455 460
Thr Ser Ser Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Val Tyr
465 470 475 480
Ala Lys Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Ile
485 490 495
Asp Asp Arg Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Ile Ser Ile Trp
500 505 510
Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Lys Tyr Ser Asn Ser Val Asp Asn Pro Ile
515 520 525
Glu
<210> 14
<211> 530
<212> PRT
<213> Listeria seeligeri
<400> 14
Met Lys Ile Phe Gly Leu Val Ile Met Ser Leu Leu Phe Val Ser Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Gln Gln Pro Glu Ala Arg Asp Val Pro Ala Tyr Asp Arg
20 25 30
Ser Glu Val Thr Ile Ser Pro Ala Glu Thr Pro Glu Ser Pro Pro Ala
35 40 45
Thr Pro Lys Thr Pro Val Glu Lys Lys His Ala Glu Glu Ile Asn Lys
50 55 60
Tyr Ile Trp Gly Leu Asn Tyr Asp Lys Asn Ser Ile Leu Val Tyr Gln
65 70 75 80
Gly Glu Ala Val Thr Asn Val Pro Pro Lys Lys Gly Tyr Lys Asp Gly
85 90 95
Ser Glu Tyr Ile Val Val Glu Lys Lys Lys Lys Gly Ile Asn Gln Asn
100 105 110
Asn Ala Asp Ile Ser Val Ile Asn Ala Ile Ser Ser Leu Thr Tyr Pro
115 120 125
Gly Ala Leu Val Lys Ala Asn Arg Glu Leu Val Glu Asn Gln Pro Asn
130 135 140
Val Leu Pro Val Lys Arg Asp Ser Leu Thr Leu Ser Val Asp Leu Pro
145 150 155 160
Gly Met Thr Lys Lys Asp Asn Lys Ile Phe Val Lys Asn Pro Thr Lys
165 170 175
Ser Asn Val Asn Asn Ala Val Asn Thr Leu Val Glu Arg Trp Asn Asp
180 185 190
Lys Tyr Ser Lys Ala Tyr Pro Asn Ile Asn Ala Lys Ile Asp Tyr Ser
195 200 205
Asp Glu Met Ala Tyr Ser Glu Ser Gln Leu Ile Ala Lys Phe Gly Thr
210 215 220
Ala Phe Lys Ala Val Asn Asn Ser Leu Asn Val Asn Phe Glu Ala Ile
225 230 235 240
Ser Asp Gly Lys Val Gln Glu Glu Val Ile Ser Phe Lys Gln Ile Tyr
245 250 255
Tyr Asn Ile Asn Val Asn Glu Pro Thr Ser Pro Ser Lys Phe Phe Gly
260 265 270
Gly Ser Val Thr Lys Glu Gln Leu Asp Ala Leu Gly Val Asn Ala Glu
275 280 285
Asn Pro Pro Ala Tyr Ile Ser Ser Val Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr
290 295 300
Val Lys Leu Ser Ser Ser Ser His Ser Asn Lys Val Lys Thr Ala Phe
305 310 315 320
Glu Ala Ala Met Ser Gly Lys Ser Val Lys Gly Asp Val Glu Leu Thr
325 330 335
Asn Ile Ile Lys Asn Ser Ser Phe Lys Ala Val Ile Tyr Gly Gly Ser
340 345 350
Ala Lys Glu Glu Val Glu Ile Ile Asp Gly Asn Leu Gly Glu Leu Arg
355 360 365
Asp Ile Leu Lys Lys Gly Ser Thr Tyr Asp Arg Glu Asn Pro Gly Val
370 375 380
Pro Ile Ser Tyr Thr Thr Asn Phe Leu Lys Asp Asn Asp Leu Ala Val
385 390 395 400
Val Lys Asn Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Lys Ser Tyr Thr
405 410 415
Asp Gly Lys Ile Asn Ile Asp His Ser Gly Gly Tyr Val Ala Gln Phe
420 425 430
Asn Ile Ser Trp Asp Glu Val Ser Tyr Asp Glu Asn Gly Asn Glu Ile
435 440 445
Lys Val His Lys Lys Trp Gly Glu Asn Tyr Lys Ser Lys Leu Ala His
450 455 460
Phe Thr Ser Ser Ile Tyr Leu Pro Gly Asn Ala Arg Asn Ile Asn Ile
465 470 475 480
Tyr Ala Arg Glu Cys Thr Gly Leu Phe Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val
485 490 495
Ile Asp Asp Arg Asn Leu Pro Leu Val Lys Asn Arg Asn Val Ser Ile
500 505 510
Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Arg His Ser Asn Asn Val Asp Asn Pro
515 520 525
Ile Gln
530
<210> 15
<211> 497
<212> PRT
<213> Streptococcus suis
<400> 15
Met Arg Lys Ser Ser His Leu Ile Leu Ser Ser Ile Val Ser Leu Ala
1 5 10 15
Leu Val Gly Val Thr Pro Leu Ser Val Leu Ala Asp Ser Lys Gln Asp
20 25 30
Ile Asn Gln Tyr Phe Gln Ser Leu Thr Tyr Glu Pro Gln Glu Ile Leu
35 40 45
Thr Asn Glu Gly Glu Tyr Ile Asp Asn Pro Pro Ala Thr Thr Gly Met
50 55 60
Leu Glu Asn Gly Arg Phe Val Val Leu Arg Arg Glu Lys Lys Asn Ile
65 70 75 80
Thr Asn Asn Ser Ala Asp Ile Ala Val Ile Asp Ala Lys Ala Ala Asn
85 90 95
Ile Tyr Pro Gly Ala Leu Leu Arg Ala Asp Gln Asn Leu Leu Asp Asn
100 105 110
Asn Pro Thr Leu Ile Ser Ile Ala Arg Gly Asp Leu Thr Leu Ser Leu
115 120 125
Asn Leu Pro Gly Leu Ala Asn Gly Asp Ser His Thr Val Val Asn Ser
130 135 140
Pro Thr Arg Ser Thr Val Arg Thr Gly Val Asn Asn Leu Leu Ser Lys
145 150 155 160
Trp Asn Asn Thr Tyr Ala Gly Glu Tyr Gly Asn Thr Gln Ala Glu Leu
165 170 175
Gln Tyr Asp Glu Thr Met Ala Tyr Ser Met Ser Gln Leu Lys Thr Lys
180 185 190
Phe Gly Thr Ser Phe Glu Lys Ile Ala Val Pro Leu Asp Ile Asn Phe
195 200 205
Asp Ala Val Asn Ser Gly Glu Lys Gln Val Gln Ile Val Asn Phe Lys
210 215 220
Gln Ile Tyr Tyr Thr Val Ser Val Asp Glu Pro Glu Ser Pro Ser Lys
225 230 235 240
Leu Phe Ala Glu Gly Thr Thr Val Glu Asp Leu Lys Arg Asn Gly Ile
245 250 255
Thr Asp Glu Val Pro Pro Val Tyr Val Ser Ser Val Ser Tyr Gly Arg
260 265 270
Ser Met Phe Ile Lys Leu Glu Thr Ser Ser Arg Ser Thr Gln Val Gln
275 280 285
Ala Ala Phe Lys Ala Ala Ile Lys Gly Val Asp Ile Ser Gly Asn Ala
290 295 300
Glu Tyr Gln Asp Ile Leu Lys Asn Thr Ser Phe Ser Ala Tyr Ile Phe
305 310 315 320
Gly Gly Asp Ala Gly Ser Ala Ala Thr Val Val Ser Gly Asn Ile Glu
325 330 335
Thr Leu Lys Lys Ile Ile Glu Glu Gly Ala Arg Tyr Gly Lys Leu Asn
340 345 350
Pro Gly Val Pro Ile Ser Tyr Ser Thr Asn Phe Val Lys Asp Asn Arg
355 360 365
Pro Ala Gln Ile Leu Ser Asn Ser Glu Tyr Ile Glu Thr Thr Ser Thr
370 375 380
Val His Asn Ser Ser Ala Leu Thr Leu Asp His Ser Gly Ala Tyr Val
385 390 395 400
Ala Lys Tyr Asn Ile Thr Trp Glu Glu Val Ser Tyr Asn Glu Ala Gly
405 410 415
Glu Glu Val Trp Glu Pro Lys Ala Trp Asp Lys Asn Gly Val Asn Leu
420 425 430
Thr Ser His Trp Ser Glu Thr Ile Gln Ile Pro Gly Asn Ala Arg Asn
435 440 445
Leu His Val Asn Ile Gln Glu Cys Thr Gly Leu Ala Trp Glu Trp Trp
450 455 460
Arg Thr Val Tyr Asp Lys Asp Leu Pro Leu Val Gly Gln Arg Lys Ile
465 470 475 480
Thr Ile Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Gln Tyr Ala Asp Glu Val Ile
485 490 495
Glu
<210> 16
<211> 466
<212> PRT
<213> Streptococcus mitis
<400> 16
Met Ala Asn Lys Ala Val Asn Asp Phe Ile Leu Ala Met Asp Tyr Asp
1 5 10 15
Lys Lys Lys Leu Leu Thr His Gln Gly Glu Ser Ile Glu Asn Arg Phe
20 25 30
Ile Lys Glu Gly Asn Gln Leu Pro Asp Glu Phe Val Val Ile Glu Arg
35 40 45
Lys Lys Arg Ser Leu Ser Thr Asn Thr Ser Asp Ile Ser Val Thr Ala
50 55 60
Thr Asn Asp Ser Arg Leu Tyr Pro Gly Ala Leu Leu Val Val Asp Glu
65 70 75 80
Thr Leu Leu Glu Asn Asn Pro Thr Leu Leu Ala Val Asp Arg Ala Pro
85 90 95
Met Thr Tyr Ser Ile Asp Leu Pro Gly Leu Ala Ser Ser Asp Ser Phe
100 105 110
Leu Gln Val Glu Asp Pro Ser Asn Ser Ser Val Arg Gly Ala Val Asn
115 120 125
Asp Leu Leu Ala Lys Trp His Gln Asp Tyr Gly Gln Val Asn Asn Val
130 135 140
Pro Ala Arg Met Gln Tyr Glu Lys Ile Thr Ala His Ser Met Glu Gln
145 150 155 160
Leu Lys Val Lys Phe Gly Ser Asp Phe Glu Lys Thr Gly Asn Ser Leu
165 170 175
Asp Ile Asp Phe Asn Ser Val His Ser Gly Glu Lys Gln Ile Gln Ile
180 185 190
Val Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr Thr Val Ser Val Asp Ala Val Lys
195 200 205
Asn Pro Gly Asp Val Phe Gln Asp Thr Val Thr Val Glu Asp Leu Arg
210 215 220
Gln Arg Gly Ile Ser Ala Asp Arg Pro Leu Val Tyr Ile Ser Ser Val
225 230 235 240
Ala Tyr Gly Arg Gln Val Tyr Leu Lys Leu Glu Thr Thr Ser Lys Ser
245 250 255
Asp Glu Val Glu Ala Ala Phe Glu Ala Leu Ile Lys Gly Val Lys Val
260 265 270
Ala Pro Gln Thr Glu Trp Lys Gln Ile Leu Asp Asn Thr Glu Val Lys
275 280 285
Ala Val Ile Leu Gly Gly Asp Pro Ser Ser Gly Ala Arg Val Val Thr
290 295 300
Gly Lys Val Asp Met Val Glu Asp Leu Ile Gln Glu Gly Ser Arg Phe
305 310 315 320
Thr Ala Asp His Pro Gly Leu Pro Ile Ser Tyr Thr Thr Ser Phe Leu
325 330 335
Arg Asp Asn Val Val Ala Thr Phe Gln Asn Ser Thr Asp Tyr Val Glu
340 345 350
Thr Lys Val Thr Ala Tyr Arg Asn Gly Asp Leu Leu Leu Asp His Ser
355 360 365
Gly Ala Tyr Val Ala Gln Tyr Tyr Ile Thr Trp Asp Glu Leu Ser Tyr
370 375 380
Asp Tyr Gln Gly Lys Glu Val Leu Thr Pro Lys Ala Trp Asn Arg Asn
385 390 395 400
Gly Gln Asp Leu Thr Ala His Phe Thr Thr Ser Ile Pro Leu Lys Gly
405 410 415
Asn Val Arg Asn Leu Ser Val Lys Ile Arg Glu Cys Thr Gly Leu Ala
420 425 430
Trp Glu Trp Trp Arg Thr Val Tyr Glu Lys Asn Asp Leu Pro Leu Val
435 440 445
Arg Lys Arg Thr Ile Ser Ile Trp Gly Thr Thr Leu Tyr Pro Gln Val
450 455 460
Glu Asp
465
<210> 17
<211> 532
<212> PRT
<213> Streptococcus intermedius
<400> 17
Met Lys Thr Lys Gln Asn Ile Ala Arg Lys Leu Ser Arg Val Val Leu
1 5 10 15
Leu Ser Thr Leu Val Leu Ser Ser Ala Ala Pro Ile Ser Ala Ala Phe
20 25 30
Ala Glu Thr Pro Thr Lys Pro Lys Ala Ala Gln Thr Glu Lys Lys Pro
35 40 45
Glu Lys Lys Pro Glu Asn Ser Asn Ser Glu Ala Ala Lys Lys Ala Leu
50 55 60
Asn Asp Tyr Ile Trp Gly Leu Gln Tyr Asp Lys Leu Asn Ile Leu Thr
65 70 75 80
His Gln Gly Glu Lys Leu Lys Asn His Ser Ser Arg Glu Ala Phe His
85 90 95
Arg Pro Gly Glu Tyr Val Val Ile Glu Lys Lys Lys Gln Ser Ile Ser
100 105 110
Asn Ala Thr Ser Lys Leu Ser Val Ser Ser Ala Asn Asp Asp Arg Ile
115 120 125
Phe Pro Gly Ala Leu Leu Lys Ala Asp Gln Ser Leu Leu Glu Asn Leu
130 135 140
Pro Thr Leu Ile Pro Val Asn Arg Gly Lys Thr Thr Ile Ser Val Asn
145 150 155 160
Leu Pro Gly Leu Lys Asn Gly Glu Ser Asn Leu Thr Val Glu Asn Pro
165 170 175
Ser Asn Ser Thr Val Arg Thr Ala Val Asn Asn Leu Val Glu Lys Trp
180 185 190
Ile Gln Lys Tyr Ser Lys Thr His Ala Val Pro Ala Arg Met Gln Tyr
195 200 205
Glu Ser Ile Ser Ala Gln Ser Met Ser Gln Leu Gln Ala Lys Phe Gly
210 215 220
Ala Asp Phe Ser Lys Val Gly Ala Pro Leu Asn Val Asp Phe Ser Ser
225 230 235 240
Val His Lys Gly Glu Lys Gln Val Phe Ile Ala Asn Phe Arg Gln Val
245 250 255
Tyr Tyr Thr Ala Ser Val Asp Ser Pro Asn Ser Pro Ser Ala Leu Phe
260 265 270
Gly Ser Gly Ile Thr Pro Thr Asp Leu Ile Asn Arg Gly Val Asn Ser
275 280 285
Lys Thr Pro Pro Val Tyr Val Ser Asn Val Ser Tyr Gly Arg Ala Met
290 295 300
Tyr Val Lys Phe Glu Thr Thr Ser Lys Ser Thr Lys Val Gln Ala Ala
305 310 315 320
Ile Asp Ala Val Val Lys Gly Ala Lys Leu Lys Ala Gly Thr Glu Tyr
325 330 335
Glu Asn Ile Leu Lys Asn Thr Lys Ile Thr Ala Val Val Leu Gly Gly
340 345 350
Asn Pro Gly Glu Ala Ser Lys Val Ile Thr Gly Asn Ile Asp Thr Leu
355 360 365
Lys Asp Leu Ile Gln Lys Gly Ser Asn Phe Ser Ala Gln Ser Pro Ala
370 375 380
Val Pro Ile Ser Tyr Thr Thr Ser Phe Val Lys Asp Asn Ser Ile Ala
385 390 395 400
Thr Ile Gln Asn Asn Thr Asp Tyr Ile Glu Thr Lys Val Thr Ser Tyr
405 410 415
Lys Asp Gly Ala Leu Thr Leu Asn His Asp Gly Ala Phe Val Ala Arg
420 425 430
Phe Tyr Val Tyr Trp Glu Glu Leu Gly His Asp Ala Asp Gly Tyr Glu
435 440 445
Thr Ile Arg Ser Arg Ser Trp Ser Gly Asn Gly Tyr Asn Arg Gly Ala
450 455 460
His Tyr Ser Thr Thr Leu Arg Phe Lys Gly Asn Val Arg Asn Ile Arg
465 470 475 480
Val Lys Val Leu Gly Ala Thr Gly Leu Ala Trp Glu Pro Trp Arg Leu
485 490 495
Ile Tyr Ser Lys Asn Asp Leu Pro Leu Val Pro Gln Arg Asn Ile Ser
500 505 510
Thr Trp Gly Thr Thr Leu His Pro Gln Phe Glu Asp Lys Val Val Lys
515 520 525
Asp Asn Thr Asp
530
<210> 18
<211> 665
<212> PRT
<213> Streptococcus mitis
<400> 18
Met Asn Gln Glu Lys Arg Leu His Arg Phe Val Lys Lys Cys Gly Leu
1 5 10 15
Gly Val Cys Ser Ala Val Val Ala Ala Phe Leu Leu Asn Ala Gln Gly
20 25 30
Val Ala Leu Ala Thr Glu Gln Gly Asn Arg Pro Val Glu Thr Glu Asn
35 40 45
Ile Ala Arg Gly Lys Gln Ala Ser Gln Ser Ser Thr Ala Tyr Gly Gly
50 55 60
Ala Ala Thr Arg Ala Val Asp Gly Asn Val Asp Ser Asp Tyr Gly His
65 70 75 80
His Ser Val Thr His Thr Asn Phe Glu Asp Asn Ala Trp Trp Gln Val
85 90 95
Asp Leu Gly Lys Thr Glu Asn Val Gly Lys Val Lys Leu Tyr Asn Arg
100 105 110
Gly Asp Gly Asn Val Ala Asn Arg Leu Ser Asn Phe Asp Val Val Leu
115 120 125
Leu Asn Glu Ala Lys Gln Glu Val Ala Arg Gln His Phe Asp Ser Leu
130 135 140
Asn Gly Lys Ala Glu Leu Glu Val Phe Phe Thr Ala Lys Asp Ala Arg
145 150 155 160
Tyr Val Lys Val Glu Leu Lys Thr Lys Asn Thr Pro Leu Ser Leu Ala
165 170 175
Glu Val Glu Val Phe Arg Ser Ala Thr Thr Gln Val Gly Gln Asp Arg
180 185 190
Thr Ala Pro Val Val Asp Gln Thr Ser Ala Leu Lys Asp Tyr Leu Phe
195 200 205
Gly Leu Thr Tyr Asn Pro Leu Asp Ile Leu Thr Arg Lys Gly Glu Thr
210 215 220
Leu Glu Asn Arg Tyr Asn Thr Ser Ala Lys Glu Gln Asn Gly Glu Phe
225 230 235 240
Val Val Val Glu Lys Ile Lys Lys Thr Leu Ser Thr Gly Thr Ala Asp
245 250 255
Val Ser Ile Asn Gly Asn Gln Asn Val Phe Leu Gly Gly Leu Tyr Lys
260 265 270
Ala Asn Gln Asn Leu Leu Glu Asn Gln Pro Glu Leu Ile Ser Leu Ala
275 280 285
Arg Ala Lys Gly Thr Val Ser Val Asp Leu Pro Gly Met Ile His Ser
290 295 300
Glu Asn Lys Ile Glu Ala Asn Pro Thr Thr Ser Gly Met Gln Glu Ala
305 310 315 320
Met Asn Thr Leu Val Glu Lys Trp Thr Lys Asn Tyr Ser Ser Ser His
325 330 335
Ser Val Pro Ala Arg Val Gln Tyr Glu Ser Thr Thr Ala Tyr Ser Met
340 345 350
Asn Gln Leu Lys Ala Lys Phe Gly Ala Asp Phe Glu Lys Ala Gly Ala
355 360 365
Pro Leu Lys Ile Asp Phe Glu Ala Val Gln Lys Gly Glu Lys Gln Ile
370 375 380
Glu Val Val Asn Phe Lys Gln Ile Tyr Tyr Thr Ala Thr Phe Asp Ala
385 390 395 400
Pro Thr Asn Pro Ala Ala Val Phe Asp Lys Ser Val Thr Pro Glu Asp
405 410 415
Leu Lys Gln Arg Gly Val Asp Ser Gln Thr Pro Pro Val Tyr Val Ser
420 425 430
Asn Val Ser Tyr Gly Arg Gln Ile Tyr Val Lys Phe Glu Ser Thr Ser
435 440 445
Lys Ser Thr Glu Leu Lys Ala Ala Ile Asn Ala Val Ile Lys Gly Ala
450 455 460
Thr Ile Ala Pro Asn Ser Glu Trp Ser Arg Leu Leu Lys Asn Thr Ser
465 470 475 480
Val Thr Ala Val Ile Val Gly Gly Asn Ala Ser Gly Ala Ala Lys Val
485 490 495
Val Thr Gly Thr Val Glu Asn Leu Lys Glu Leu Ile Arg Glu Gly Ala
500 505 510
Asn Phe Ser Ala Gln Ser Pro Ala Val Pro Ile Ser Tyr Lys Thr Ala
515 520 525
Phe Leu Lys Asp Asn Ala Gln Ala Thr Leu Gln Asn Ser Thr Asp Tyr
530 535 540
Ile Glu Thr Lys Val Thr Ser Tyr Lys Asn Gly Phe Leu Lys Leu His
545 550 555 560
His Lys Gly Ala Tyr Ile Ala Arg Tyr Tyr Ile Tyr Trp Asp Glu Ile
565 570 575
Thr Tyr Asp Glu Gln Gly Asn Pro Glu Ile Arg Ser Arg Gln Trp Glu
580 585 590
Asp Asn Gly Lys Asn Arg Thr Ser Gly Phe Gln Thr Glu Ile Gln Phe
595 600 605
Arg Gly Asn Val Arg Asn Leu Arg Ile Lys Val Gln Glu Lys Thr Gly
610 615 620
Leu Val Trp Glu Pro Trp Arg Thr Val Tyr Asn Arg Thr Asp Leu Pro
625 630 635 640
Leu Val Gln Gln Arg Thr Ile Thr His Trp Gly Thr Thr Leu Asn Pro
645 650 655
Lys Val Asp Glu Lys Ile Val Asn Glu
660 665
<210> 19
<211> 534
<212> PRT
<213> Arcanobacterium pyogenes
<400> 19
Met Lys Arg Lys Ala Phe Ala Ser Leu Val Ala Ser Val Val Ala Ala
1 5 10 15
Ala Thr Val Thr Met Pro Thr Ala Ser Phe Ala Ala Gly Leu Gly Asn
20 25 30
Ser Ser Gly Leu Thr Asp Gly Leu Ser Ala Pro Arg Ala Ser Ile Ser
35 40 45
Pro Thr Asp Lys Val Asp Leu Lys Ser Ala Gln Glu Thr Asp Glu Thr
50 55 60
Gly Val Asp Lys Tyr Ile Arg Gly Leu Lys Tyr Asp Pro Ser Gly Val
65 70 75 80
Leu Ala Val Lys Gly Glu Ser Ile Glu Asn Val Pro Val Thr Lys Asp
85 90 95
Gln Leu Lys Asp Gly Thr Tyr Thr Val Phe Lys His Glu Arg Lys Ser
100 105 110
Phe Asn Asn Leu Arg Ser Asp Ile Ser Ala Phe Asp Ala Asn Asn Ala
115 120 125
His Val Tyr Pro Gly Ala Leu Val Leu Ala Asn Lys Asp Leu Ala Lys
130 135 140
Gly Ser Pro Thr Ser Ile Gly Ile Ala Arg Ala Pro Gln Thr Val Ser
145 150 155 160
Val Asp Leu Pro Gly Leu Val Asp Gly Lys Asn Lys Val Val Ile Asn
165 170 175
Asn Pro Thr Lys Ser Ser Val Thr Gln Gly Leu Asn Gly Leu Leu Asp
180 185 190
Gly Trp Ile Gln Arg Asn Ser Lys Tyr Pro Asp His Ala Ala Lys Ile
195 200 205
Ser Tyr Asp Glu Thr Met Val Thr Ser Lys Arg Gln Leu Glu Ala Lys
210 215 220
Leu Gly Leu Gly Phe Glu Lys Val Ser Ala Lys Leu Asn Val Asp Phe
225 230 235 240
Asp Ala Ile His Lys Arg Glu Arg Gln Val Ala Ile Ala Ser Phe Lys
245 250 255
Gln Ile Tyr Tyr Thr Ala Ser Val Asp Thr Pro Thr Ser Pro His Ser
260 265 270
Val Phe Gly Pro Asn Val Thr Ala Gln Asp Leu Lys Asp Arg Gly Val
275 280 285
Asn Asn Lys Asn Pro Leu Gly Tyr Ile Ser Ser Val Ser Tyr Gly Arg
290 295 300
Gln Ile Phe Val Lys Leu Glu Thr Thr Ser Thr Ser Asn Asp Val Gln
305 310 315 320
Ala Ala Phe Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Phe Gly Asn Leu Ser Thr
325 330 335
Glu Phe Lys Ala Lys Tyr Ala Asp Ile Leu Asn Lys Thr Arg Ala Thr
340 345 350
Val Tyr Ala Val Gly Gly Ser Ala Arg Gly Gly Val Glu Val Ala Thr
355 360 365
Gly Asn Ile Asp Ala Leu Lys Lys Ile Ile Lys Glu Glu Ser Thr Tyr
370 375 380
Ser Thr Lys Val Pro Ala Val Pro Val Ser Tyr Ala Val Asn Phe Leu
385 390 395 400
Lys Asp Asn Gln Leu Ala Ala Val Arg Ser Ser Gly Asp Tyr Ile Glu
405 410 415
Thr Thr Ala Thr Thr Tyr Lys Ser Gly Glu Ile Thr Phe Arg His Gly
420 425 430
Gly Gly Tyr Val Ala Lys Phe Arg Leu Lys Trp Asp Glu Ile Ser Tyr
435 440 445
Asp Pro Gln Gly Lys Glu Ile Arg Thr Pro Lys Thr Trp Ser Gly Asn
450 455 460
Trp Ala Ala Arg Thr Leu Gly Phe Arg Glu Thr Ile Gln Leu Pro Ala
465 470 475 480
Asn Ala Arg Asn Ile His Val Glu Ala Gly Glu Ala Thr Gly Leu Ala
485 490 495
Trp Asp Pro Trp Trp Thr Val Ile Asn Lys Lys Asn Leu Pro Leu Val
500 505 510
Pro His Arg Glu Ile Val Leu Lys Gly Thr Thr Leu Asn Pro Trp Val
515 520 525
Glu Asp Asn Val Lys Ser
530
<210> 20
<211> 1416
<212> DNA
<213> Streptococcus pneumoniae
<400> 20
ctagtcattt tctaccttat cctctacctg aggatagaga gttgttcccc aaatagaaat 60
cgtccgctta cgcactagtg gcaaatcggt tttttcataa accgtacgcc accattccca 120
ggcaagcccg gtacactctc taattttgac agagagatta cgaacattcc cttttaaagg 180
aatactagtg gtaaagtgag ccgtcaaatc ctgcccattt ctgtcccaag ccttaggagt 240
caagacttcc ttaccttgat gatcatagga taattcatcc caagtaatat aatattgggc 300
aacataggca ccactatgat ccagcagtaa atctccgttt ctgtaagctg taaccttagt 360
ctcaacatag tctgtactgt tttgaaaggt cgcaactaca ttgtcacgta aaaaagaagt 420
tgtataggaa atcggcaagc ctggatgatc tgctgtaaag cgactgcctt cttgaatcaa 480
gtcctctacc atatccacct tgcctgttac aactcgggca cccgaacttg ggtcgccccc 540
taaaataacc gccttcactt ctgtattgtc caaaatctgc ttccactctg tctgaggagc 600
taccttgact ccttttatca aagcttcaaa agcagcctct acttcatcac tcttactcgt 660
ggtttccaac ttgagataga cttggcgccc ataagcaaca ctcgaaatat agaccaaagg 720
acgctctgca gaaattcctc tctgttttaa atcctctacc gttacagtat cttgaaacac 780
atctcctgga tttttaacag cgtctacgct gactgtataa taaatctgct taaaattaac 840
aatctgaatc tgcttttcac ctgaatggac agagttaaaa tcaatatcaa gagaattccc 900
tgtcttttca aagtcagaac caaacttgac cttgagttgt tccatgctgt gagccgttat 960
tttttcatac tgcattctag ctgggacatt attgacctga ccataatctt gatgccactt 1020
agccaacaaa tcgtttaccg ctccgcgaac acttgaattg ctggggtctt ccacttggag 1080
aaagctatcg ctacttgcca aaccaggcaa atcaatacta taagtcatcg gagcacgatc 1140
aaccgcaaga agagtgggat tattctctaa caaggtctca tccactacga gaagtgctcc 1200
aggatagagg cgactgtcgt tggtagctgt tacagaaata tcacttgtat ttgtcgacaa 1260
gctccgcttc tttctttcga taacaacaaa ctcatcgggt agctgattac cctctttgat 1320
gaaacgattt tcaatacttt ctccctgatg ggtcaagagt ttctttttat cgtaattcat 1380
agctagtata aagtcattta ctgctttatt tgccat 1416
<210> 21
<211> 1530
<212> DNA
<213> Bacillus cereus
<400> 21
ctgaatatta agaaaaacac taaaagaaga aagttccttg catgtttatt agttagttta 60
tgcactatta attattcatc tatttccttc gcagaaacac aagcaagtaa tgcaactgat 120
gtaaccaaaa atgctagtgg cattgatact ggtatagcaa atcttaaata taataatcaa 180
gaggttttag ctgtaaatgg tgataaagta gaaagttttg ttccgaaaga aagtatcaat 240
tcaaatggta aatttgtagt agtggaacgc gagaaaaaat cacttacaac gtcaccagtc 300
gatatttcaa ttattgattc tgtagtgaat cgcacgtatc caggagctgt acaacttgca 360
aataaagctt ttgcagacaa tcaaccaagt ttattagtgg ctaagagaaa gcctttgaat 420
attagtatag acttaccggg catgagaaaa gaaaatacaa tcactgtcca aaatccgaca 480
tatggtaatg tagctggagc agtagacgat ttagtatcta cttggaatga aaagtattct 540
acaacacata cgttacctgc aagaatgcag tatacggaat ctatggttta tagtaaatca 600
caaatagcaa gtgctcttaa tgttaacgct aaatatcttg ataacagtct aaacattgat 660
tttaatgcgg ttgcaaatgg agagaaaaaa gtgatggtag cggcgtataa gcaaatattt 720
tatacggtaa gtgctgaact acctaacaat ccatccgacc tttttgataa tagcgttact 780
tttgacgagt taactcgaaa aggcgtaagt aattcggctc cacctgttat ggtttcaaat 840
gtagcttatg gtagaacgat ttatgtaaaa ttagaaacaa catctaagag caaagatgta 900
caagctgctt ttaaagcctt acttaagaat aacagcgttg aaacaagtgg acagtataaa 960
gatatttttg aagaaagtac ctttactgct gtagtattag gcggagatgc gaaagagcat 1020
aacaaggttg ttactaaaga tttcaatgaa atccgaaata tcattaaaga taatgctgaa 1080
ttaagtctta aaaatccagc atacccaatt tcatatacaa gcactttctt aaaagataat 1140
tcaactgctg ctgttcataa caatacagat tatattgaga cgacaactac agaatattca 1200
agtgctaaaa tgacacttga tcattacggt gcttacgttg ctcaatttga tgtatcttgg 1260
gatgaattca catttgacca aaagggtaac gaagtactaa cacataaaac gtgggatggt 1320
agcggaaaag acaaaacggc tcattactct acagttatcc cactcccacc aaattcaaaa 1380
aatataaaaa ttgtagcaag agaatgtaca ggtcttgcat gggaatggtg gagaacaatt 1440
attaatgaac aaaatgttcc attaacaaat gaaataaaag tttcaattgg aggaacaaca 1500
ttatacccaa cagctagtat tagtcattaa 1530
<210> 22
<211> 1539
<212> DNA
<213> Bacillus anthracis
<400> 22
ctaatgacta atagtagcag ttggatataa tgttgttcct ccaattgaaa cctttatttc 60
atttgttaat ggaacatttt gttcattaat gatagttctc caccattccc atgcaagacc 120
tgtacattct cttgcaacga tttttatatt ttttgaattt ggtggaagag ggataactgt 180
agagtaatgg gctgttttgt ctttgccact accttcccat gttttatgtg ttagtacttc 240
tttcccattt tgatcaaatg taaattcatc ccaagataca tcaaattgag caacgtaagc 300
accgtaatga tcgagtgtca ttttagcact tgaatattct gtagttgtcg tctcgatata 360
atctgtattg ttatgaacag cagcagttgc attatctttt aagaacgtgc ttgtatatga 420
aattgggtat gctggatttt taaagcttaa ttcagcatta tctttaataa tatttcggat 480
ttcattgaaa tcttttgtaa caaccttgtt atgctctttc gcatctccgc ctaatactac 540
agcagtaaag gtactttctt caaaaatatc tttgtactgt ccactcgttt cgacgctgtt 600
attcttaagt agagctttaa atgcagcttg tacatcttta ctcttagatg ttgtttctaa 660
ttttacataa accgttctac cataagctac atttgaaacc ataacaggtg gagccgaatt 720
acttactcct ttacgagtta actcatcaaa agtaacacta ttatcaaaga gatcagatgg 780
attattaggt agttcagcac ttacagtata aaatatttgt ttatatgccg ccaccatcac 840
tttcttttct ccatttgcaa ctgcattaaa gtcaatattt agactgttat caagatattt 900
agcattaaca ttaagagcac ttgcgatttg tgatttacta taaaccatag attctgtata 960
ctgcattctt gcaggtaacg tatgtgttgt ggaatacttt tcattccaag tagatactaa 1020
atcatctact gctccagcca cattaccata tgtcggattt tggacagtga ttgtattttc 1080
ttttctcatg ccaggtaagt ctatactaat attcaaaggc tttctcttag ctactaataa 1140
actcggttga ttgtctgcaa atgctttatt ggcaagttgt acagctcctg gatacgtacg 1200
attcactaca gaatcaataa tcaaaatatc gactggtgac gttgtaagtg attttttctc 1260
gcgttccact actacaaatt taccgtttga attgatactc tctttcggaa taaaactctc 1320
tactttatca ccatttactg ctaaaatatc tctactatca tactttagat ttgctatacc 1380
agtattaata tcactagcat tttttattgc accagttgca ttaccggctt gtgtttctgc 1440
aaaagaaata gacgaataat gaatggtaca tagactaact aataaacatg caaggaactt 1500
tcttctttta gtgtttttct taatattcag aaaaatcac 1539
<210> 23
<211> 1530
<212> DNA
<213> Bacillus thuringiensis
<400> 23
ctgaatatta agaaaaacac taaaagaaga aagttccttg catgtttatt agttagtcta 60
tgcaccatta attattcatc tatttccttc gcagaaacac aagcaagtaa tgcgactgat 120
gtaaccaaaa atgctagtgg cattgatact ggtatagcaa atcttaaata taatattcaa 180
gaggttttag ctgtaaatgg tgataaagta gaaagttttg ttccgaaaga aagtatcaat 240
tcaaatggta aatttgtagt agtggaacgc gagaaaaaat cacttacaac gtcaccagtc 300
gatatttcaa ttattgattc tgtggtgaat cgcacgtatc caggagctgt acaacttgct 360
aataaagctt ttgcagacaa tcaaccgagt ttattagtgg ctaagagaaa gcctttgaat 420
attagtatag acttaccggg catgagaaaa gaaaatacaa tcactgtcca aaatccgaca 480
tatggtaatg tagctggagc agtagacgat ttagtatcta cttggaatga aaagtattct 540
acaacacata cgttacctgc aagaatgcag tatacggaat ctatggttta tagtaaatca 600
caaattgcaa gtgctcttaa tgttaacgct aaatatcttg ataacagtct aaatattggt 660
tttaatgcgg ttgcaaatgg agagaaaaaa gtgatggtag cggcgtataa gcaaatattt 720
tatacggtaa gtgctgaact acctaacaat ccatccgacc tttttgataa tagcgttact 780
tttgacgagt taactcgaaa aggcgtaaat aattcggctc cacctgttat ggtttcaaat 840
gtagcttatg gtagaacgat ttatgtaaaa ttagaaacaa catctaagag caaagatgta 900
caagctgctt ttaaagcctt acttaagaat aacagcgttg aaacaagtgg acagtataaa 960
gatatttttg aagaaagtac ctttactgct gtagtattag gcggagatgc gaaagaacat 1020
aacaaggttg ttactaaaga tttcaatgaa atccgaaata ttattaaaga taatgctgaa 1080
ttaagtctta aaaatccagc atacccaatt tcatatacaa gtactttctt aaaagataat 1140
gcaactgctg ctgttcataa caatacagat tatattgaga cgacaactac agaatattca 1200
agtgctaaaa tgacacttga tcattacggt gcttacgttg ctcaatttga tgtatcttgg 1260
gatgaattca catttgatca aaagggtaac gaagtactaa cacataaaac gtgggatggt 1320
agtggaaaag acaaaacggc tcattactct acagttatcc ctcttccacc gaattcaaaa 1380
aatataaaaa ttgtagcaag agaatgtaca ggtcttgcat gggaatggtg gagaacaatt 1440
attaatgaac aaaacgttcc attaacaaat gaaataaaag tttcaattgg aggaacaaca 1500
ttatacccaa cagctagtat tagtcattaa 1530
<210> 24
<211> 1503
<212> DNA
<213> Clostridium perfringens
<400> 24
atgataagat ttaagaaaac aaaattaata gcaagtattg caatggcttt atgtctgttt 60
tctcaaccag taatcagttt ctcaaaggat ataacagata aaaatcaaag tattgattct 120
ggaatatcaa gtttaagtta caatagaaat gaagttttag ctagtaatgg agataaaatt 180
gaaagctttg ttccaaagga aggtaaaaaa gctggtaata aatttatagt tgtagaacgt 240
caaaaaagat cccttacaac atcaccagta gatatatcaa taattgattc tgtaaatgac 300
cgtacatatc caggagcatt acaacttgca gataaagcat ttgtggaaaa tagacctaca 360
atcttaatgg taaaaagaaa gcctattaac attaatatag atttaccagg attaaagggc 420
gaaaatagta taaaggttga tgatccaacc tatggaaaag tttctggagc aattgatgaa 480
ttagtatcta agtggaatga aaagtattca tctacacata ctttaccagc aagaactcaa 540
tattcagaat ctatggttta tagtaaatca caaatatcaa gtgcccttaa tgttaatgct 600
aaagtccttg aaaactcact tggagtagac tttaatgcag tagcaaacaa tgagaaaaaa 660
gttatgattt tagcatataa acaaatattc tatacagtaa gtgcagattt acctaagaat 720
ccatcagatc tttttgatga cagtgttaca tttaatgatt taaaacaaaa gggagtaagt 780
aatgaagcac ctccacttat ggtttcaaat gtagcttatg gaagaacaat atatgttaag 840
ttagaaacta cttctagtag taaagatgta caagctgctt tcaaagctct tataaagaac 900
actgatataa aaaatagtca acaatataaa gatatttatg aaaatagttc cttcacagca 960
gtagttttag gaggagatgc acaagaacat aacaaagttg taactaaaga ctttgatgaa 1020
ataagaaaag taattaaaga caatgcaact tttagtacaa aaaacccagc atatccaata 1080
tcttatacta gtgttttctt aaaagataac tcagttgctg ctgttcacaa taaaacagat 1140
tatatagaaa caacttctac agagtattct aagggaaaaa taaacttaga tcatagtgga 1200
gcctatgttg cacagtttga agtagcctgg gatgaagttt catatgacaa agaaggaaat 1260
gaagttttaa ctcataaaac atgggatgga aattatcaag ataaaacagc tcactattca 1320
acagtaatac ctcttgaagc taatgcaaga aatataagaa taaaagcaag agagtgtaca 1380
ggccttgctt gggaatggtg gagagatgtt ataagtgaat atgatgttcc attaacaaat 1440
aatataaatg tttcaatatg gggaacaact ttataccctg gatctagtat tacttacaat 1500
taa 1503
<210> 25
<211> 1506
<212> DNA
<213> Bacillus alvei
<400> 25
atgaagaaaa aatcaaacca cttgaaagga aggaaagtac tcgtaagttt gttagtaagc 60
ttacaagtgt tcgcttttgc gagtatttcc tccgcagcac caaccgaacc caatgatatt 120
gatatgggga tcgcaggact gaactataat cgcaatgagg ttttggctat tcaaggggat 180
caaatcagta gttttgttcc caaagaaggc attcagtcca atggcaaatt tatcgtggtt 240
gaacgggaca aaaaatcact cacaacgtca cccgtagata tttccatcgt tgattcaatc 300
acgaatcgca cgtatccagg cgcaatacag cttgcaaata aggattttgc cgataatcag 360
cctagtctgg ttatggctgc gagaaaacca ttagatatta gcatcgatct gcctggtttg 420
aagaacgaga atacaatttc cgttcaaaat ccaaattacg gcactgtatc tagtgccatt 480
gatcagctcg tgtcgacttg gggcgagaag tattccagca cgcatacact gcctgcaaga 540
ttacaatacg ctgaatccat ggtttacagc caaaatcaaa tttccagcgc cctgaatgtg 600
aacgctaaag tactgaacgg tacactcgga atcgacttta acgcggttgc aaatggcgag 660
aaaaaagtga tggttgctgc ttacaagcaa atcttttata ccgtaagtgc aggactgccc 720
aacaatccat cagacttgtt cgatgacagt gtgacatttg ctgagttagc tcgcaaggga 780
gtaagcaatg aggcaccgcc gctgatggta tctaacgtgg cttacggcag aactatttac 840
gtaaaattgg aaacaacttc taagagcaat gacgtacaaa cggcatttaa attgttgctc 900
aataatccta gcatacaagc tagcggacag tacaaagata tttatgagaa cagctcgttt 960
actgccgttg tactaggcgg cgacgcgcaa acccataacc aagtcgttac gaaagacttc 1020
aatgttatcc aaagtgtaat caaggacaat gcacaattta gcagcaagaa ccctgcttac 1080
ccgatttcat atacaagtgt cttcttgaaa gacaattcca ttgctgctgt tcacaacaat 1140
accgagtata tcgagacgaa aacgacggaa tattcgaagg gtaaaattaa gcttgatcat 1200
agtggtgcat atgtagctca gtttgaagta tattgggatg aattttcata tgatgcagat 1260
ggacaagaaa tcgtgactcg taaaagttgg gatggaaatt ggcgcgatag atctgctcat 1320
ttctcaacag aaatcccact tcctcctaat gccaagaaca taagaatttt tgcgagagaa 1380
tgcacaggtc ttgcttggga atggtggaga acagttgttg atgaatataa cgttccgtta 1440
gcaagcgata ttaatgtttc gatttgggga acaacgttat atccgaaatc atccattact 1500
cactaa 1506
<210> 26
<211> 1725
<212> DNA
<213> Streptococcus canis
<400> 26
atgaaggaca tgtctaataa aaaaatattt aaaaaataca gtcgcgtcgc tgggctatta 60
acggcagctc ttatcgttgg taatcttgtt actgctaatg ctgactcgaa caaacaaaac 120
actgccaata cagaaaccac aacgacaaat gaacaaccaa aaccagaaag tagtgagcta 180
actacagaaa aagcaggtca gaaaatggat gatatgctta actctaacga tatgattaag 240
cttgctccca aagaaatgcc actagaatct gcagaaaaag aagaaaaaaa gtcagaagac 300
aataaaaaaa gcgaagaaga tcatactgaa gaaatcaatg acaagattta ttcactaaat 360
tataatgagc ttgaagtact tgctaaaaat ggtgaaacca ttgaaaactt tgttcctaaa 420
gaaggcgtta agaaagctga caaatttatt gtcattgaaa gaaagaaaaa aaatatcaac 480
actacaccgg tcgatatttc catcattgac tctgtcactg ataggaccta tccagcagcc 540
cttcagctgg ctaataaagg ttttaccgaa aacaaaccag acgcagtagt caccaagcga 600
aacccacaaa aaatccatat tgatttacca ggtatgggag acaaagcaac ggttgaggtc 660
aatgacccta cctatgccaa tgtttcaaca gctattgata atcttgttaa ccaatggcat 720
gataattatt ctggtggtaa tacgcttcct gccagaacac aatatactga atcaatggta 780
tattctaaat cacagattga agcagctcta aatgttaata gtaaaatctt agatggtact 840
ttaggcattg atttcaagtc gatttcaaaa ggtgaaaaga aggtgatgat tgcagcatac 900
aagcaaattt tttacaccgt atcagcaaac cttcctaata atcctgcgga tgtgtttgat 960
aaatcagtga cctttaaaga gttgcaagca aaaggtgtca gcaatgaagc cccgccactc 1020
tttgtgagta acgtagctta tggtcgaact gtttttgtca aactagaaac aagttctaaa 1080
agtaatgatg ttgaagcggc ctttagtgca gctctaaaag gaacagatgt taaaactaat 1140
ggaaaatact ctgatatttt agaaaatagt tcatttacag ctgtcgtttt aggagcagat 1200
gctgcagagc acaataaggt agtcacaaaa gactttgatg ttattagaaa cgttatcaaa 1260
gctaatgcta ccttcagtag aaaaaaccca gcttatccta tttcatacac cagtgttttc 1320
cttaaaaata ataaaattgc gggtgtcaat aacagaagtg aatacgttga aacaacatct 1380
accgagtaca cgagtggaaa aattaacctg tctcatcaag gtgcctatgt tgctcaatat 1440
gaaatccttt gggatgaaat caattatgat gacaaaggaa aagaagtgat tactaaacga 1500
cgttgggaca acaactggta tagtaagaca tcaccattta gcacagttat cccactagga 1560
gctaattcac gaaatatccg tatcatggct agagagtgca ccggcttagc ttgggaatgg 1620
tggcgaaaag tgatcgacga aagagatgtg aaactgtcta aagaaatcaa tgtcaacatc 1680
tcaggatcaa ccctgagccc atatggttcg attacttata agtag 1725
<210> 27
<211> 1715
<212> DNA
<213> Streptococcus equisimilis
<400> 27
atgtctaata aaaaaatatt taaaaaatac agtcgcgtcg ctgggctatt aacggcagct 60
cttatcgttg gtaatcttgt tactgctaat ctgactcgaa caaacaaaac actgccaata 120
cagaaaccac aacgacaaat gaacaaccaa aaccagaaag tagtgagcta actacagaaa 180
aagcaggtca gaaaatggat gatatgctta actctaacga tatgattaag cttgctccca 240
aagaaatgcc actagaatct gcagaaaaag aagaaaaaaa gtcagaagac aataaaaaaa 300
gcgaagaaga tcatactgaa gaaatcaatg acaagattta ttcactaaat tataatgagc 360
ttgaagtact tgctaaaaat ggtgaaacca ttgaaaactt tgttcctaaa gaaggcgtta 420
agaaagctga caaatttatt gtcattgaaa gaaagaaaaa aaatatcaac actacaccgg 480
tcgatatttc catcattgac tctgtcactg ataggaccta tccagcagcc cttcagctgg 540
ctaataaagg ttttaccgaa aacaaaccag acgcagtagt caccaagcga aacccacaaa 600
aaatccatat tgatttacca ggtatgggag ataaagcaac ggttgaggtc aatgacccta 660
cctatgccaa tgtttcaaca gctattgata atcttgttaa ccaatggcat gataattatt 720
ctggtggtaa tacgcttcct gccagaacac aatatactga atcaatggta tattctaaat 780
cacagattga agcagctcta aatgttaata gtaaaatctt agatggtact ttaggcattg 840
atttcaagtc gatttcaaaa ggtgaaaaga aggtgatgat tgcagcatac aagcaaattt 900
tttacaccgt atcagcaaac cttcctaata atcctgcgga tgtgtttgat aaatcagtga 960
cctttaaaga gttgcaacga aaaggtgtca gcaatgaagc cccgccactc tttgtgagta 1020
acgtagctta tggtcgaact gtttttgtca aactagaaac aagttctaaa agtaatgatg 1080
ttgaagcggc ctttagtgca gctctaaaag gaacagatgt taaaactaat ggaaaatact 1140
ctgatatttt agaaaatagt tcatttacag ctgtcgtttt aggaggagat gctgcagagc 1200
acaataaggt agtcacaaaa gactttgatg ttattagaaa cgttatcaaa gataatgcta 1260
cattcagtag aaaaaaccca gcttatccta tttcatacac cagtgttttc cttaaaaata 1320
ataaaattgc gggtgtcaat aacagaagtg aatacgttga aacaacatct accgagtaca 1380
cgagtggaaa aattaacctg tctcatcaag gtgcctatgt tgctcaatat gaaatccttt 1440
gggatgaaat caattatgat gacaaaggaa aagaagtgat tacaaaacga cgttgggaca 1500
acaactggta tagtaagaca tcaccattta gcacagttat cccactagga gctaattcac 1560
gaaatatccg tatcatggct agagagtgca ccggattagc ttgggaatgg tggcgaaaag 1620
tgatcgacga aagagatgtg aaactgtcta aagaaatcaa tgtcaacatc tcaggatcaa 1680
ccttgagccc atatggttcg attacttata agtag 1715
<210> 28
<211> 1716
<212> DNA
<213> Streptococcus pyogenes
<400> 28
atgtctaata aaaaaacatt taaaaaatac agtcgcgtcg ctgggctact aacggcagct 60
cttatcattg gtaatcttgt tactgctaat gctgaatcga acaaacaaaa cactgctagt 120
acagaaacca caacgacaag tgagcaacca aaaccagaaa gtagtgagct aactatcgaa 180
aaagcaggtc agaaaatgga tgatatgctt aactctaacg atatgattaa gcttgctccc 240
aaagaaatgc cactagaatc tgcagaaaaa gaagaaaaaa agtcagaaga caaaaaaaag 300
agcgaagaag atcacactga agaaatcaat gacaagattt attcactaaa ttataatgag 360
cttgaagtac ttgctaaaaa tggtgaaacc attgaaaatt ttgttcctaa agaaggcgtt 420
aagaaagctg ataaatttat tgtcattgaa agaaagaaaa aaaatatcaa cactacacca 480
gtcgatattt ccattattga ctctgtcact gataggacct atccagcagc ccttcagctg 540
gctaataaag gttttaccga aaacaaacca gacgcggtag tcaccaagcg aaacccacaa 600
aaaatccata ttgatttacc aggtatggga gacaaagcaa cggttgaggt caatgaccct 660
acctatgcca atgtttcaac agctattgat aatcttgtta accaatggca tgataattat 720
tctggtggta atacgcttcc tgccagaaca caatatactg aatcaatggt atattctaag 780
tcacagattg aagcagctct aaatgttaat agcaaaatct tagatggtac tttaggcatt 840
gatttcaagt cgatttcaaa aggtgaaaag aaggtgatga ttgcagcata caagcaaatt 900
ttttacaccg tatcagcaaa ccttcctaat aatcctgcgg atgtgtttga taaatcagtg 960
acctttaaag atttgcaacg aaaaggtgtc agcaatgaag ctccgccact ctttgtgagt 1020
aacgtagcct atggtcgaac tgtttttgtc aaactagaaa caagttctaa aagtaatgat 1080
gttgaagcgg cctttagtgc agctctaaaa ggaacagatg ttaaaacgaa tggaaaatac 1140
tctgatatct tagaaaatag ctcatttaca gctgtcgttt taggaggaga tgctgcagag 1200
cacaataagg tggtcacaaa agactttgat gttattagaa acgttatcaa agacaatgct 1260
accttcagta gaaaaaaccc agcttatcct atttcataca ccagtgtttt ccttaaaaat 1320
aataaaattg cgggtgtcaa taacagaact gaatacgttg aaacaacatc taccgagtac 1380
actagtggaa aaattaacct gtctcatcaa ggcgcgtatg ttgctcaata tgaaatcctt 1440
tgggatgaaa tcaattatga tgacaaagga aaagaagtga ttacaaaacg acgttgggac 1500
aacaactggt atagtaagac atcaccattt agcacagtta tcccactagg agctaattca 1560
cgaaatatcc gtatcatggc tagagagtgc accggcttag cttgggaatg gtggcgaaaa 1620
gtgatcgacg aaagagatgt gaaactatct aaagaaatca atgtcaacat ctcaggatca 1680
accttgagcc catatggttc gattacttat aagtag 1716
<210> 29
<211> 1545
<212> DNA
<213> Clostridium novyi
<400> 29
atgaagaaat ctttaaaaac tataattcgt agcatatctt ttctctcaat attaacatta 60
acttgtagtt gcaactttat aacaagcacc cagaaaaatg taagcttatt atcgggacct 120
aataaagtta ttaaacctaa gaaaactaaa tccttagatg ataggattta tggattaaaa 180
tatgatccta ataaaatact atcatttaat ggagaaaaag ttgaaaattt tgtacctaac 240
gaaggttttt caacacccga taagtacatc gttataaaac gtgaaaagaa aagtatatca 300
gattctacag cagatatagc tgttatagac tcgatgaatg acaaaactta tcctggtgca 360
atacaacttg caaatagaaa tcttatagaa aacaagccta atatagtatc ttgtgaaaga 420
aagccaataa caataagtat agatttacct gggatgggtg aagaagggaa gacaactata 480
acttctccta cttattcttc tgttaaagca ggaattgatt cattgctaaa taagtggaat 540
tcacattatt cgtcaatata tagcattcca actagattta gctattcaga ttctatggtt 600
tatagtaagt ctcaattatc agctaaatta ggttgtaatt tcaaagcttt aaataaagca 660
ttggatattg attttgattc tatttataaa ggacaaaaga aagtaatgct tcttgcatat 720
aagcaaattt tttatacagt aaatgtagat gccccaaatc atccatcaga cttctttggg 780
gataaagtaa catttaatga cttagcaaaa aaaggagtta atagtaagaa tcctcctgta 840
tacgtttcaa gtgtatctta tggtagaact atttatgtaa aacttgaaac tacttctaaa 900
agtgccaatg taaaagctgc atttaaagca ctaatagaaa atcaaaatat aagcagtaat 960
tctgagtaca aaaatatttt aaatcaaagc tcatttacag ctacagtatt aggtggtgga 1020
gctaaagaac ataacaaagt aataactaaa aactttgatg aaataagaaa tataataact 1080
aacaactcag aatatagtcc tagaaatcca ggttatccta tagcatatac tacttctttt 1140
ctaaaagata atagtgttgc aacagtgaac aataaaacag attatataga gacaacctct 1200
acagaatata ctaatggaaa aattactctt gatcatagag gtgcatatgt agctaaattc 1260
aatattactt gggatgaagt aagctatgat aagaatggaa aagaaatagt agaacacaaa 1320
tcatgggaag gaaatgactt cggtagaaca gctcatttca atacagaatt atacctaaaa 1380
ggtaacgctc gaaatatttg cataaaagct aaagaatgca ctggtcttgc ttgggaatgg 1440
tggagaacta taatagatga taaaaatgtt cctttagtta aaaacagaaa agtctatatt 1500
tggggaacaa cattatatcc tagaacatta acagaaatag aataa 1545
<210> 30
<211> 1584
<212> DNA
<213> Clostridium tetani
<400> 30
ttacatttta gtttcaattg atgtctttgg atataatgtt gtaccccata tatagaaagt 60
tctttctttt gctagtggta tatttttaac atctacaatg gttctccacc attcccatgc 120
aagacctgta cattctctta tttttacaga tatatttcgt gcatttcctt ttaaatatat 180
ttctgtatta aaatgagccg ttctatctct attatttcct tcccaagctt tatgttcaac 240
tatttcattt cccttttcgt catagctaac ctcatcccat gttacttgga attgagcaac 300
atacgctcca ctatgatcaa gtactatttt accattagta tattctgttg cagttgtttc 360
tatatattct gttttattat ttacggatgc tatactattg tcttttaaaa atgtagtagt 420
atatgaaatt ggatatcctg gattttgtgg actatacact gaattatttt taataatatt 480
tcttatttca tcaaaatcct tagtgattat cttattatgt tcttgtgctc ctccccctaa 540
aacagtagct gtaaatgaac tttgatttaa tatatcctta tattctgcat tactacttat 600
atcctggtta ttgattagtg ctttaaaagc tgctttaaca tgtgaactct tagaggtagt 660
ttcaagtttt acataaattg ttctaccata tgcaacattt gaaacatatg caggaggatt 720
attattattt atccccttta aagccaattc atcaaaagtt acactatcac caaataaatc 780
tgatggacga tttggtgggt ctacacttac tgtataaaaa atttgtttgt atgcaagaag 840
cataaccttt ttttcacctt taaatatgga atcaaaatct atatttaatg ctttgtttaa 900
agctttaaaa ttgcatccaa ctgctgcaga taactgtgat tggctataca ccatagtatc 960
agaataactc attcttgtag gtatagtata tttagatgaa tactttgaat tccatgtatc 1020
taatatagaa tttattgcag aattaactga ggagtaggta ggtgaattaa caactttctt 1080
accatcttca gccatacccg gtaagtcaac acttatagta ataggttttc tctcacatga 1140
aattatatca ggtttgtttt ccataagatt tctgttagca agttgtatag ctccaggata 1200
agttctatca tttattgagt ctataattga aatgtctgct gtggaatctg aaatactctt 1260
cttctcacgt tttaccacaa tgaacttatc tggattttca aatccttcag caggtacaaa 1320
attttctacc tgttcaccat tatatgataa tatcttacgt ggatcatagg ataatccata 1380
aatatttttg tctatgtcac tactgttgtc ttttgccaaa ttacattttg tatttgacgt 1440
tactacttgt ccattattga ttaatgaatg ttcctctaca tttcctttag ctaatacatt 1500
actggaatta taattagata ttaagccagt cattgaaaat attagcaatg aacgtgatac 1560
aaattttaat acatttttgt tcat 1584
<210> 31
<211> 1587
<212> DNA
<213> Listeria ivanovii
<400> 31
atgaaaaaaa taatgctact tttaatgaca ttgttactag taagtttacc gttagcacaa 60
gaagctcaag cagatgcctc agtatatagt taccaaggca taatttcaca catggcacca 120
ccagcgtctc cgcctgcaaa gcctaagacg ccggttgaaa agaaaaatgc agctcaaatc 180
gatcaatata tacaagggct ggattatgat aaaaacaata tattagtgta cgatggagaa 240
gctgttaaaa atgttccacc aaaagcagga tacaaagaag gaaatcaata tattgtagtg 300
gagaaaaaga aaaaatctat caatcaaaat aacgcagata ttcaagttat taactcgctt 360
gcaagcctta cttatccagg agctttagtg aaggcgaatt cagagttagt cgaaaatcaa 420
cccgatgtcc tccctgtgaa acgagattca gttacactta gtattgattt gcctggaatg 480
gttaaccatg acaatgaaat agtcgttcaa aatgcaacta aatccaatat aaatgacgga 540
gtgaatactt tagtagatcg ttggaataat aaatactccg aagaataccc aaatattagt 600
gcgaaaattg actatgatca agaaatggcc tatagcgaat cgcaattagt tgcaaaattt 660
ggtgcagcat ttaaagctgt taataatagt ttgaatgtaa actttggagc gattagtgaa 720
ggtaaggtgc aagaagaagt tattaatttc aaacaaattt attatactgt taatgttaat 780
gaacctacaa gcccttccag attctttggt aaaagtgtta ctaaagaaaa cttgcaagcg 840
ctgggcgtaa atgcggaaaa tccacccgca tacatctcta gtgttgcata tggtcgtgac 900
attttcgtga aattatcgac tagttcacac agcaccagag tgaaggctgc attcgatact 960
gcatttaagg gtaaatcagt taaaggtgat acagaattag aaaatattat tcaaaatgct 1020
tcatttaaag cggtgattta tggtggttca gccaaagatg aagtagaaat aattgatgga 1080
gatttaagca aattacgaga tattttaaaa caaggggcta attttgataa gaaaaatccg 1140
ggcgtaccga ttgcgtatac aactaatttc ttgaaagata atcagttagc agttgttaaa 1200
aataattcgg aatatatcga aacaacttct aaggcttact cggatggaaa aattaaccta 1260
gatcattccg gtgcctatgt tgcgagattc aatgttactt gggatgaagt tagctatgat 1320
gctaatggaa atgaagttgt tgaacataaa aaatggtccg aaaatgataa agataagtta 1380
gctcatttta cgacatcaat ctatttgcca gggaatgcaa ggaatattaa tattcatgcg 1440
aaagaatgta ctggcttggc ttgggaatgg tggagaacgg ttgtggatga tagaaacttg 1500
ccattagtaa aaaatagaaa tgtttgtatc tggggaacaa cgctttatcc agcgtatagt 1560
gatactgtag ataatccaat taagtaa 1587
<210> 32
<211> 1590
<212> DNA
<213> Listeria monocytogenes
<400> 32
atgaaaaaaa taatgctagt ttttattaca cttatattag ttagtctacc aattgcgcaa 60
caaactgaag caaaggatgc atctgcattc aataaagaaa atttaatttc atccatggca 120
ccaccagcat ctccgcctgc aagtcctaag acgccaatcg aaaagaaaca cgcggatgaa 180
atcgataagt atatacaagg attggattac aataaaaaca atgtattagt ataccacgga 240
gatgcagtga caaatgtgcc gccaagaaaa ggttataaag atggaaatga atatatcgtt 300
gtggagaaaa agaagaaatc catcaatcaa aataatgcag atatccaagt tgtgaatgca 360
atttcgagcc taacatatcc aggtgctctc gtgaaagcga attcggaatt agtagaaaat 420
caacccgatg ttcttcctgt caaacgtgat tcattaacac ttagcattga tttgccagga 480
atgactaatc aagacaataa aattgttgta aaaaatgcta ctaaatcgaa cgttaacaac 540
gcagtaaata cattagtgga aagatggaat gaaaaatatg ctcaagctta tccaaatgta 600
agtgcaaaaa ttgattatga tgacgaaatg gcttacagtg aatcacaatt aattgcaaaa 660
tttggtacgg catttaaagc tgtaaataat agcttgaatg taaacttcgg cgcaatcagt 720
gaagggaaaa tgcaagaaga agtcattagt tttaaacaaa tttactataa cgtgaatgtt 780
aatgaaccta caagaccttc cagatttttc ggcaaagctg ttactaaaga gcagttgcaa 840
gcgcttggag tgaatgcaga aaatcctcct gcatatatct caagtgtggc atatggccgt 900
caagtttatt tgaaattatc aactaattcc catagtacta aagtaaaagc tgcttttgac 960
gctgccgtaa gtgggaaatc tgtctcaggt gatgtagaac tgacaaatat catcaaaaat 1020
tcttccttca aagccgtaat ttacggtggc tccgcaaaag atgaagttca aatcatcgac 1080
ggtaacctcg gagacttacg agatattttg aaaaaaggtg ctacttttaa ccgggaaaca 1140
ccaggagttc ccattgccta tacaacaaac ttcttaaaag acaatgaatt agctgttatt 1200
aaaaacaact cagaatatat tgaaacaact tcaaaagctt atacagatgg aaaaatcaac 1260
atcgatcact ctggaggata cgttgctcaa ttcaacatct cttgggatga aataaattat 1320
gatcctgaag gtaacgaaat tgttcaacat aaaaactgga gcgaaaacaa taaaagtaag 1380
ctagctcatt tcacatcgtc catctatttg ccaggtaacg caagaaatat taatgtttac 1440
gctaaagaat gcactggttt agcttgggaa tggtggagaa cggtaattga tgaccggaac 1500
ctaccgcttg tgaaaaatag aaatatctcc atctggggca ctacacttta tccgaaatat 1560
agtaatagtg tagataatcc aatcgaataa 1590
<210> 33
<211> 1593
<212> DNA
<213> Listeria seeligeri
<400> 33
atgaaaatat ttggtttagt tatcatgtcg ttgctatttg ttagtttgcc aataacacaa 60
caacctgaag cgagggatgt ccccgcgtac gatagaagcg aggtgactat atctcctgct 120
gaaacaccag agtccccacc ggcaacacca aaaacacctg tagagaaaaa gcatgcggaa 180
gaaattaata aatatatttg gggattaaac tatgataaaa atagtattct ggtctatcaa 240
ggtgaagcag ttacaaacgt tccaccgaaa aagggctaca aagatggcag tgaatatatt 300
gtcgttgaaa aaaagaaaaa aggtatcaat caaaacaatg cagacatttc tgtcataaat 360
gcaatttcga gccttactta tcctggagcg ttggtaaaag caaatagaga attagtagaa 420
aatcaaccta atgtactacc agtaaaacga gattcactta cattaagtgt agatttacca 480
ggaatgacta aaaaagataa taaaatattc gttaaaaacc ctacaaagtc aaacgtaaat 540
aatgccgtga atacattagt agagcgttgg aatgataagt attcaaaagc gtatcctaat 600
attaatgcaa aaattgatta ttccgatgaa atggcttata gtgaatcaca attaattgcc 660
aaatttggga ctgcctttaa agctgttaat aatagtttga atgtaaattt tgaggcaatt 720
agtgatggga aagtacaaga agaagtcatt agttttaagc aaatttatta taatattaac 780
gttaatgaac ctacaagtcc ttccaaattc tttgggggta gtgttaccaa agaacaacta 840
gatgctttag gtgtaaatgc cgaaaatcct cctgcttaca tttctagtgt tgcttacggt 900
cgccaagttt atgtgaaact atcctctagc tcgcatagta acaaagttaa aactgctttc 960
gaggcggcga tgagtggcaa atcagtgaaa ggggatgtag aattaacaaa tattataaaa 1020
aattcttctt ttaaagcagt catttatggt ggctcagcga aagaagaggt tgaaattatt 1080
gatggcaatt taggcgaact tcgagatatt ttgaaaaaag ggtccactta tgatagagaa 1140
aaccctggcg ttccgatctc gtacacaact aactttttga aagataatga cttagcggtt 1200
gttaaaaaca actcagaata tatcgaaaca acttcgaaat cttatacaga tggaaaaatt 1260
aatattgatc attctggtgg ttatgtagcc caattcaata tatcttggga tgaagtaagt 1320
tatgacgaga acggaaatga aataaaagtt cataagaaat ggggcgaaaa ttataagagt 1380
aagttagctc atttcacttc ttctatctat ttgccaggaa atgcgagaaa tattaacatc 1440
tatgcaagag aatgtaccgg cttgttttgg gaatggtgga gaactgttat agatgacaga 1500
aacttaccat tagtaaaaaa tagaaatgta tctatttggg gtacaacgct ttacccaaga 1560
cattctaata atgtagataa tccgattcag tag 1593
<210> 34
<211> 1494
<212> DNA
<213> Streptococcus suis
<400> 34
atgagaaaaa gttcgcactt gattttaagc tcaatagtca gtttggcact cgtaggggtc 60
acaccattga gtgttcttgc agattccaaa caagatatta atcagtattt tcaaagcttg 120
acttacgagc cacaagagat tcttacaaat gagggagaat acattgataa tccgccagca 180
acaactggta tgttagaaaa cggacgtttt gtagtacttc gcagagaaaa gaagaatatt 240
acgaacaata gtgcagatat tgctgttatt gatgctaagg ctgcaaatat ttatccaggt 300
gctttattgc gtgctgacca aaatcttctg gataataatc caacgcttat cagtattgcg 360
cggggagatc tgacgcttag tttgaattta cctggtttgg ccaatgggga tagccacact 420
gttgtaaatt ctccaacaag aagtactgtt cgaacagggg tgaataacct tctgtctaaa 480
tggaataata cgtatgctgg agagtatggc aatacccaag cagagcttca atatgatgaa 540
acaatggcat acagtatgtc acaattgaaa acgaagttcg gaacctcttt tgaaaaaatt 600
gctgtaccat tagatatcaa ttttgatgcc gtgaattcgg gtgaaaaaca ggttcagatt 660
gttaacttta aacaaattta ttatacagtt agtgttgatg aaccagaatc tccaagcaag 720
ctttttgcag aagggacaac tgtagaagat ttgaaacgaa atgggataac agatgaggta 780
cctcctgttt atgtttccag cgtttcttat ggacgctcta tgttcatcaa gttagaaact 840
agcagtagga gtacccaagt tcaagccgca tttaaagcag ccatcaaagg cgttgatatt 900
agtggcaatg ctgagtatca agacattctg aaaaatactt cattctctgc ttatattttt 960
ggtggggatg caggtagcgc ggctactgtt gtgagcggaa atattgaaac actgaagaag 1020
attattgaag aaggtgcaag atacggaaaa ctcaatccag gtgttccgat ttcgtattca 1080
accaactttg tcaaagacaa tagacctgct cagattttga gcaattcaga gtacatagaa 1140
acaacttcaa cagtccataa tagcagtgca ttgacattgg atcattcagg tgcttatgtt 1200
gcgaaataca acattacttg ggaagaagta tcttacaatg aagctggaga agaagtttgg 1260
gaaccaaaag cttgggataa gaatggtgta aatctgacct cacactggag tgaaaccatt 1320
caaattccag gaaatgctcg caatcttcat gtcaatattc aagaatgtac aggattagca 1380
tgggagtggt ggagaacagt ttatgacaaa gatttaccac ttgttggtca acgtaaaata 1440
accatctggg gaacaacgtt atacccacag tatgcggatg aggtgataga gtaa 1494
<210> 35
<211> 1398
<212> DNA
<213> Streptococcus mitis
<400> 35
atggcaaata aagcagtaaa tgactttata ctagctatgg attacgataa aaagaaactc 60
ttgacccatc agggagaaag tattgaaaat cgtttcatca aagaggggaa tcagctaccc 120
gatgagtttg ttgttatcga aagaaagaag cggagcctgt cgacaaatac aagtgatatt 180
tctgtgacag ctaccaacga cagtcgcctc tatcctggag cacttctcgt agtggatgag 240
accttgttag agaataatcc cactcttctt gcggtcgatc gtgctccgat gacttatagt 300
attgatttgc ctggtttggc aagtagtgat agctttctcc aagtagaaga tcccagcaat 360
tcaagtgttc gcggagcggt aaacgatttg ttggctaagt ggcatcaaga ttatggtcag 420
gtcaataatg tcccagctag aatgcagtat gaaaaaatca cggctcacag catggaacaa 480
ctcaaggtca agtttggttc tgactttgaa aagacaggga attctcttga tattgatttt 540
aactctgtcc attcgggcga aaagcagatt cagattgtta attttaagca gatttattat 600
acagtcagcg tagatgctgt taaaaatcca ggagatgtat ttcaagatac tgtaacggta 660
gaggatttga ggcagagagg aatttctgcc gatcgtcctt tggtctatat ttcgagtgtt 720
gcttatgggc gccaggttta tctcaagttg gagaccacga gtaagagtga tgaagtcgag 780
gctgcttttg aagctttgat aaaaggagtc aaggtagctc ctcagacaga gtggaagcag 840
attttggaca atacagaagt gaaggcggtt attttagggg gcgacccgag ttcgggtgcc 900
cgagttgtaa caggcaaggt ggatatggta gaggacttga ttcaagaagg cagtcgcttt 960
acagccgatc atccaggttt gccgatttct tatacaactt cttttttacg ggacaatgta 1020
gttgcgacct ttcaaaacag tacagactat gttgagacta aggtgacagc ctacagaaac 1080
ggagatttac tgctggatca tagtggtgcc tatgttgctc aatattacat tacttgggat 1140
gaattatcct atgattatca aggtaaggaa gttttgactc ctaaggcttg gaacagaaat 1200
gggcaggatt tgacggctca ttttaccact agtattcctt taaaagggaa tgttcgcaat 1260
ctctctgtca aaattagaga gtgtaccgga cttgcctggg aatggtggcg tacggtttat 1320
gaaaaaaacg atttgcccct agtgcgtaag cggacgattt ctatttgggg aacgactctt 1380
tatcctcagg tagaggat 1398
<210> 36
<211> 1599
<212> DNA
<213> Streptococcus intermedius
<400> 36
atgaaaacta agcagaatat tgctcgcaaa ttgtcaagag ttgttttatt aagcactctc 60
gttctctctt cggcagcacc gatttcagct gcattcgctg aaacacctac caaaccaaaa 120
gcagctcaaa cagagaaaaa acccgaaaag aaaccggaaa acagcaactc tgaagctgca 180
aaaaaagctc tgaatgatta tatttgggga ttgcagtatg ataaactaaa cattttaaca 240
caccaaggtg aaaaattgaa aaaccactct agccgcgagg catttcatcg cccaggtgag 300
tatgttgtta tcgaaaagaa aaaacaaagc atttcaaacg caacatctaa gttatctgta 360
agttcagcaa atgatgaccg catcttccca ggtgcattgc taaaagcgga ccaaagtttg 420
ttagaaaatc ttccaaccct aatcccagtt aatcgcggca aaacaactat tagtgtaaac 480
ttaccgggat tgaaaaatgg cgaaagtaat cttacagttg aaaatccatc caacagtaca 540
gttcgaacag ctgttaacaa tttagttgaa aaatggattc aaaaatactc taaaactcat 600
gctgtgccag ctagaatgca atatgaatct attagcgccc aaagcatgag ccaattacaa 660
gcaaaatttg gtgctgattt ctcaaaagtc ggtgcaccac ttaatgttga cttctcatct 720
gttcacaaag gtgaaaaaca agtatttatt gcgaacttta gacaagttta ctacacagct 780
agcgtagact ctccaaatag tccttctgca ctctttggct ctggtatcac accaactgat 840
ttaatcaatc gtggagttaa ttctaaaacc ccaccagttt atgtttcaaa tgtatcatat 900
ggccgtgcaa tgtatgtgaa atttgaaact acaagcaaga gtacaaaagt acaagccgct 960
attgatgctg ttgttaaagg agcaaaactt aaagctggaa cagaatatga aaatattcta 1020
aaaaatacta aaatcactgc tgttgttctc ggtggtaacc caggtgaagc ttctaaagtc 1080
atcacaggta atattgatac tttgaaagat ttgatccaaa aaggtagcaa tttcagtgct 1140
caaagtccag ctgtaccaat ctcttacact acttcttttg taaaagacaa ttctattgca 1200
actatccaaa acaacacaga ctacatcgaa acaaaagtaa catcctataa agatggtgct 1260
ctcaccctca atcatgatgg tgctttcgtt gcacgcttct atgtttattg ggaagaactc 1320
ggacatgatg ctgatggcta cgaaactatt cgctcaagat cttggagtgg aaatggctac 1380
aatcgcggtg cacactattc tacaactctc cgtttcaagg gaaatgttag aaacattcgc 1440
gtaaaagtac taggagccac tggactagct tgggagcctt ggagactgat ctatagcaag 1500
aacgatcttc ctttggttcc acaaagaaac attagcactt ggggaacaac ccttcatcca 1560
cagtttgaag ataaagttgt gaaagataac actgattaa 1599
<210> 37
<211> 1998
<212> DNA
<213> Streptococcus mitis
<400> 37
atgaatcaag aaaaacgttt gcatcgcttt gtcaaaaagt gtggactcgg tgtgtgtagt 60
gctgttgttg cggccttttt attgaacgct cagggagtag ctttggctac agagcaaggg 120
aatcgtccag ttgagaccga aaacatcgct cgtggaaaac aagctagtca aagttctact 180
gcttatggag gagctgctgc acgagcagtg gacggtaatg ttgacagtga ctatgggcac 240
cattctgtaa cgcacacaaa ctttgaagac aatgcttggt ggcaagttga tcttggaaaa 300
acagagaatg ttggaaaagt taaactctac aatcgtggag atgggaatgt agctaatcgt 360
ctttccaatt ttgatgttgt tttgttaaat gaagcaaaac aagaagttgc tcgtcaacac 420
tttgatagtt tgaatgggaa ggcagaactt gaagttttct tcaccgccaa agccgctcgt 480
tatgtaaaag tggagttgaa aactaaaaat accccattga gcttggcaga agtggaagta 540
ttccgttcag caacaactca agttggacag gatagaactg caccagtagt agatcaaaca 600
tcagcattga aagactacct ttttggctta gcttataatc ctttggatat tttaactcgc 660
aagggagaaa ccttagaaaa tcgctacaac acaagtgcta aggaacaaaa tggagagttt 720
gtcgttgtag aaaaaatcaa gaaaaccctc tctacaggca cagcagatgt ttccatcaat 780
ggaaatcaaa atgtcttcct aggtggcttg tataaggcaa accaaaatct gctagaaaat 840
cagccagaat tgattagtct tgcccgtgca aaggggacag tcagcgtcga tttacctggt 900
atgattcagt ctgacagccg aattgaagca gatcctacaa ctagtggtat gcagtctgcg 960
atgaatacct tggttgaaag atggacaaag aattactcat ctagccattc cgttcctgcc 1020
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Claims (37)
- 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드.
- 1종 이상의 제1항의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 및 제약상-허용되는 부형제를 포함하는 면역원성 조성물.
- 제2항에 있어서, 백신인 면역원성 조성물.
- 제2항에 있어서, 아주반트를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 제1항의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자.
- 제5항의 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
- 1종 이상의 제1항의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 포함하는, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에에 의해 야기된 감염의 치료, 예방, 또는 발생 감소를 위한 면역원성 조성물.
- 1종 이상의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 및 제약상-허용되는 부형제를 조합하는 것을 포함하는, 제2항의 면역원성 조성물을 제조하는 방법.
- 1종 이상의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 및 제약상-허용되는 부형제를 조합하고, 1종 이상의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 아주반트와 혼합하는 것을 포함하는, 제4항의 면역원성 조성물을 제조하는 방법.
- 제1항의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터 또는 제1항의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포로부터 폴리펩티드를 발현시키고, 발현된 폴리펩티드를 단리하는 것을 포함하는, 제1항의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드를 제조하는 방법.
- 제3항에 있어서, 아주반트를 추가로 포함하는 면역원성 조성물.
- 1종 이상의 정제된 돌연변이체 뉴모리신 폴리펩티드 및 제약상-허용되는 부형제를 조합하는 것을 포함하는, 제3항의 면역원성 조성물을 제조하는 방법.
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