KR102299756B1 - 암 치료에 방사선요법과 조합 사용하기 위한 세포독성 물질 - Google Patents

암 치료에 방사선요법과 조합 사용하기 위한 세포독성 물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 포유류 환자의 질병 치료, 특히 암 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 화학치료 물질 또는 세포독성 물질을 포함하는 조제물을 포함하는 물질을 제공한다. 본 발명은 방사선요법과 화학치료법 또는 세포독성 약물 전달의 공생적 조합 또는 상승작용적 조합을 제시한다.

Description

암 치료에 방사선요법과 조합 사용하기 위한 세포독성 물질{CYTOTOXIC SUBSTANCE FOR USE IN COMBINATION WITH RADIOTHERAPY IN CANCER TREATMENT}
본 발명은 방사선치료에 의한 암 치료, 바람직하게는 방사선조사된 종양 조직의 치료, 상세하게는 포유류의 뇌 또는 폐의 방사선조사된 악성 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 세포독성 물질을 포함하는 조제물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이러한 조제물의 투여 방법, 및 이러한 조제물을 사용한 암 치료 방법에 관한 것이다.
직접적인 개입의 위험성에도 불구하고, 수술은 여전히 치유적인 암 치료를 위해 선택되는 방법이다. 그러나, 수술은, 수술이 불가능할 정도로 크기가 큰 종양 또는 다수의 작은 종양들, 특히 특정 유형의 뇌 종양 및 폐 종양의 경우에는 적용이 불가능하다. 따라서, 이러한 경우들에 있어서, 방사선요법 또는 화학치료법은 질병을 서행시키고 종양 성장을 억제하기 위한 순차적인 표준 치료법이다.
특히 신경교아종의 경우, 화학치료법과 후속적인 방사선요법은 중앙 생존율을 배가시키는 것으로 확인되었다. 방사선요법의 유익한 효과는, 종양 조직의 세포가 빔과 상호작용 시, 즉, 전자기 방사선 또는 입자 방사선의 전파 방향, 즉 빔 축(beam axis)에 존재하는 경우, 치사 선량의 에너지를 흡수한다는 사실로부터 기원하는 것으로 여겨진다. 결과적으로, 방사선요법은 (악성이거나 또는 악성이 아니든간에) 조직의 유형에 따라 선택되는 것이 아니다. 그러므로, 건강한 조직의 과도한 손상을 피하기 위해서는, 빔 에너지의 조사(dosing) 및 초점화(focusing)가 매우 중요하다. 따라서, 정확하게 표적화된 3차원 입체조형 방사선요법이 선호된다(Clark GM et al., Plan quality and treatment planning for single isocenter cranial radiosurgery with volumetric modulated arc therapy, Practical Radiation Oncology, 2012 Oct; 2(4):306-313; 및 Thomas EM et al., Effects of flattening filter-free and volumetric-modulated arc therapy delivery on treatment efficiency, Journal of Applied Clinical Medical Physics, 2013 May 6; 14(3):4126). 이러한 적용들에서, 총 방사선량은 100 그레이(Gray; Gy) 미만인 것인 최적인 것으로 확인되었다.
최근의 연구적인 진보는, 하전된 입자(예, 전자, 이온)의 매우 강력한 감속 방사선(소위 제동 복사(Bremsstrahlung))이 싱크로트론 방사선(synchrotron radiation) 형태로 방사선요법에 사용될 수 있음을 제시한다. 싱크로트론은, 유도 자기장(guiding magnetic field)(입자가 방향을 폐쇄 경로로 틀게 함)이 시간-의존적인 사이클로트론(cyclotron)으로부터 기원하는 특정 유형의 순환성 입자 가속기로서, 증가하는 운동 에너지의 입자 빔과 싱크로나이즈된다(synchronized). 싱크로트론에서, 가속화 동안에 입자의 증가하는 상대론적 질량의 순응(adaptation)은 공간에서보다 시간에서 자기장 강도의 변화에 의해 수행된다. 광속에 근접하지 않은 입자들의 경우, 적용되는 전자기장의 진동수는 또한, 이들의 일정하지 않은 순환 시간을 따르도록 변할 수 있다. 입자가 에너지를 획득함에 따라 이들 매개변수를 증가시킴으로써, 이들의 순환 경로는 이들이 가속되는 대로 일정하게 유지될 수 있다.
싱크로트론 방사선은 높은 강도 및 휘도에서 넓은 연속 스펙트럼(전자파 내지 경질 X-선; 1 내지 105 킬로 전자 볼트(kilo electronvolt; keV))을 피복한다. 높은 강도는, 약 100 Gy 내지 수천 Gy의 흡수 선량을 허용한다. 이러한 빔 충격은 통상, 생체 내 치료에는 적합하지 않다. 이러한 빔 충격은 통상 생체 내 치료에는 적합하지 않다. 종양, 특히 신경교아종, 또는 폐암종, 특히 상피세포로부터 유래된 암종에 대한 치료 효과는 50 keV 내지 600 keV의 스펙트럼 범위를 사용하고, 발산(divergence)이 낮으며 빔간 거리(inter-beam distance)가 수백 ㎛인, 미시적 단면적을 가진 고도로 평행한 빔들의 팬(fan) 또는 어레이 내로 쇼트 펄스형(1 s 미만) 방사선을 시준하는 경우 달성될 수 있다. 그러나, 이러한 초점이 맞춰진 마이크로빔 방사선조사는 손상된 세포의 미시적 영역이 신속하게 치유되게 하며, 이는 이러한 유형의 방사선조사가 종양 또는 장기의 주변 양성 조직 중 어느 것에도 치사 효과를 가지지 않는 것으로 확인되었다. 종래의 암 치료법에 있어서는 치사 효과가 통상적으로 요망되기는 하지만, 건강한 조직에 대해서는 비-치사 효과가 바람직할 것이다. US 2010/00329413 A1은 마이크로빔 방사선 치료법에 대한 대안으로서 비-싱크로트론 공급원의 사용을 제시하고 있으나, 아직까지는, 암 치료법에 효과가 있기 위해서는 매우 고 선량의 방사선이 필요함을 인정하고 있다.
암 치료의 선택성을 높이며, 쉽게 표적화될 수 없는 작은 조직 구조부를 형성하는 종양 세포를 치료하고, 방사선에 대한 필수적인 노출을 줄이고자, 화학치료법이 수술 및/또는 방사선치료와 조합되는 것으로 이미 제안되었다. 그러나, 약물 물질인 테모졸로마이드를 방사선요법 전에 투여하는 경우에만 원하는 결과가 나타났다. 테모졸로마이드는 중간 정도의 세포독성을 가지긴 하지만, 종양 세포를 방사선에 민감화시키는 것으로 보인다. 그러나, 테모졸로마이드의 전달은 방사선요법 및 화학치료법이 조합된 경우, 신경교아종의 유일한 표준 치료이다. 다른 세포독성 약물 물질의 전달을 조사하였으나, 방사선요법 및 화학치료법의 공생적 효과 또는 상승작용적 효과를 제공하는 데 실패하였다.
본 발명의 목적은, 질병 치료, 특히 종양 치료에 있어서, 최신 조제물들 및 이들의 전달 방법이 가진 상기 단점들을 극복하는 것이다.
본 발명의 제1 구현예에 따르면, 하나 이상의 화학치료 물질 또는 세포독성 물질을 포함하는 조제물은 포유류 환자의 질병 치료에 사용하기 위해 제공된다. 조제물 및 이의 전달 방법은 특히, 암, 특히 뇌 종양, 예컨대 신경교아종의 치료에 유리한 것으로 나타나 있다. 본 발명에 따른 치료는 적어도 하기의 단계들을 포함한다:
- 치료적 활성의, 실질적으로 비-세포독성 선량(non-cytotoxic dose)의 방사선을 환자의 조직, 바람직하게는 종양 조직에 조사(transmittal)하는 단계로서, 상기 선량의 방사선은 조직의 공급 부위(supply portion), 바람직하게는 혈관의 하나 이상의 경계성 벽 구조물에 하나 이상의 미시적 손상 영역을 발생시키게 되는, 단계; 후속해서
- 하나 이상의 미시적 손상 영역이 내인성(endogenous) 조직 복구에 의해 실질적으로 또는 완전히 치유되기 전에, 화학치료 물질 또는 세포독성 물질 및/또는 이의 대사 유도체가 하나 이상의 미시적 손상 영역에 도달하도록, 환자에게 조제물을 투여하는 단계. 즉, 본 발명은, 종양 조직의 공급 부위의 경계성 벽 구조물에서 치료적 활성 선량의 방사선에 의해 방사선조사된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 화학치료 물질 또는 세포독성 물질을 포함하는 조제물에 관한 것이다.
하나 이상의 경계성 벽 구조물에서 하나 이상의 미시적 손상 영역은, 방사선에 의해 영향을 받은 조직에서 하나 이상의 미시적 병변 또는 결함부를 포함한다. 손상 영역은 필수적으로, 방사선에 의해 표적화되는 조직으로 향하는 전체 빔들 또는 빔의 단면적에 상응한다. 세포 손상 유형은 방사선의 유형, 선량 및 기간뿐만 아니라 세포 유형에 따라 다양할 수 있다. 병변 또는 결함부는 혈관벽의 미시적 천공부, 내피세포벽의 결함부나 천공부, 또는 세포 소기관의 결함부 등을 포함할 수 있다. 해당 선량의 방사선은 조절가능한 방사선원에 의해 방출되고, 치료적으로 활성이며, 이는, 병태의 의학적 치료와 관련이 있음을 의미한다. 하기의 설명으로 결부시키고 하는 것은 아니지만, 방사선에 의해 영향을 받는 세포의 대부분은 단지, 이들 세포가 필수적으로 여전히 살아 있으며 방사선에 의해 직접적으로 사멸되지 않을 정도로만 손상되는 것으로 보인다. 해당 영역은, 화학치료 물질 및/또는 세포독성 물질이 공급 부위(예, 혈관)로부터 경계 벽을 가로질러 치료받을 조직으로 트랜스투과하거나 및/또는 확산되거나 및/또는 관외유출(extravasate)되도록, 치료받을 조직으로의 이들 물질의 투과성이 개선될 정도로만 손상된다.
화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 예를 들어, 귀금속 착체, 예컨대 백금-함유 항암제일 수 있으며, 예를 들어, 카르보플라틴, 옥살리플라틴(oxaliplatin) 또는 시스플라틴(cisplatin)의 군으로부터 선택될 수 있다. 이 물질은 또한, 단일 나노입자, 예를 들어 금 나노입자 또는 은 나노입자, 바람직하게는 콜로이드 현탁액 내의 나노입자 형태의 귀금속 염 및/또는 귀금속일 수 있다. 나아가, 다른 대안은, 제2세대 화합물, 예컨대 옥살리플라틴, 피코플라틴(picoplatin), 사트라플라틴(satraplatin) 등이다.
본 발명은 바람직하게는 중간 정도의 세포독성 물질을 포함하는 조제물을 투여함으로써 수행된다. 유리하게는, 조제물은 알킬화 항신생물제, 예컨대 알킬화제 다카르바진(dacarbazine)의 유도체, 바람직하게는 알킬화제 다카르바진 또는 프로카바진(procarbazine)(Natulan®)의 이미다조테트라진 유도체를 포함한다. 특히 바람직한 구현예에 따른 조제물은 테모졸로마이드를 포함한다. 더욱이, 하나 이상의 N-니트로소 화합물을 포함하는 조제물, 특히 니무스틴(nimustine)(ACNU), 카르보무스틴(carbomustine)(BCNU), 로무스틴(lomustine)(CCNU) 및 포테무스틴(fotemustine)(Muphoran®)의 군으로부터 선택되는 조제물 또한 매우 바람직하다.
해당 선량의 방사선은, 조직 공급 부위의 하나 이상의 경계성 벽 구조물에 미시적 손상 영역을 발생시킬 수 있는 미시적 단면적을 가진 수종의 빔들을 포함하는 것이 유리하다. 방사선은 바람직하게는, 빔의 단면적이 조직 내부 또는 조직 표면 상의 하나 이상의 가상 평면에 하나 이상의 팬 또는 어레이를 형성하는 미시적 단면적을 가진, 수종의 빔들을 포함하며, 상기 단면적은 각각 상기 평면 상에서 서로 분리되어 있다.
마이크로빔 단면적은 임의적인 모양, 예를 들어 타원형 또는 정사각형-유사 모양을 나타낼 수 있다. 바람직하게는, 이는 원형 또는 직사각형, 즉 슬릿-유사 모양이다. 단면적이 슬릿-유사 모양인 빔의 경우, 손상된 영역은 슬라이스형 또는 세단형(chopped) 패턴을 나타내는 반면, 단면적이 실질적으로 원형인 빔의 경우, 손상된 영역은 관통된 것으로 보인다.
본 출원의 목적에 있어서, 단일 마이크로빔의 "개구 폭(aperture width)"으로 지칭되는 단일 마이크로빔의 단면적의 특징적인 폭은 바람직하게는 10 ㎛ 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 20 ㎛ 내지 50 ㎛, 가장 바람직하게는 약 25 ㎛ 범위이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 매우 선택적인 방사선조사 절차는, 마이크로빔 평행 축이 100 ㎛ 내지 400 ㎛, 바람직하게는 150 ㎛ 내지 250 ㎛, 보다 바람직하게는 190 ㎛ 내지 210 ㎛의 거리(빔간 거리)로 이격(spaced)되는 경우, 수득된다.
특히 양호한 결과는, 방사선이 싱크로트론 방사선원에 의해 제공되는 경우, 수득될 수 있다. 이러한 경우, 하나 이상의 마이크로빔은 바람직하게는, 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같이 굴절, 여과 및 시준에 의해 펄스형 싱크로트론 방사선으로부터 유래된다. 유사하게 양호한 결과는, 방사선이 X-선 레이저 방사선원에 의해 제공되는 경우, 수득될 수 있다. 가장 바람직하게는, 자유-전자 레이저(FEL)가 이러한 경우에 사용되며, 싱크로트론과 유사하게, 자기 구조부를 통해 자유롭게 이동하는 상대 속도 전자에 의해 방출되는 제동 복사의 스펙트럼을 제공한다. 또한, 이러한 경우, 하나 이상의 마이크로빔은 바람직하게는, 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같이 굴절, 여과 및 시준에 의해 FEL 방사선으로부터 유래된다.
본 발명에 따른 방법은, 미시적 단면적을 가진 하나 이상의 빔, 즉, 마이크로빔을 종양의 혈관계, 즉 종양 조직의 공급 부위 상에 초점화함으로써 방사선 치료의 보다 높은 선택성을 제공한다. 하나 이상의 빔의 축을 공간적으로 평행하게 시프트하거나, 또는 공간적으로 고정된 축을 가진 어레이 또는 다수의 마이크로빔을 적용함으로써, 내피세포 벽 내의 다수의 미시적 병변이 유발된다. 이들 손상 영역은, 이 손상된 영역이 치유되지 않은 채로 있는 한, 벽의 트랜스투과성(transpermeability)을 증가시킨다.
물질의 국소 효과는, 상기 물질을 포함하는 조제물을 해당 선량의 방사선의 조사 후 환자에게, 바람직하게는 국소 정맥내 투여에 의해, 투여함으로써 최적화된다. 그러나, 경구 투여 또는 다른 투여 경로들 또한 가능하다.
방사선 치료와 약물 전달의 특히 유리한 상승작용적 조합을 달성하기 위해, 조제물은, 마이크로빔 어레이에 의한 방사선조사가 발생한 직후, 및 종양 조직의 공급 부위의 벽 구조부의 미시적 손상 영역이 완전히 치유되는 순간 전에, 환자에게 투여된다. 보다 바람직하게는, 투여는, 방사선이 하나 이상의 미시적 손상 영역의 형성을 유발한 후, 40분 내지 300분, 보다 더 바람직하게는 45분 내지 150분 후에 발생한다.
투여 방법 및 시간은, 치료될 질병 및 관여된 물질에 따라 다양할 수 있으며, 조제물에 포함된 물질의 카이네틱스(kinetics)(물질이 이의 표적에 도달할 때까지의 시간)에 따라 다르다. 중요한 요소는, 손상이 실질적으로 또는 완전히 치유되기 전에, 세포독성 물질 및/또는 화학치료 물질이 손상 부위에 도달한다는 점이다. 즉, 방사선 선량의 조사 후 투여되는 약물은, 하나 이상의 미시적 손상 영역이 여전히 존재하며(예를 들어, 마이크로빔에 의해 유발된 공극(pore)이 여전히 열려 있는 한), 따라서 물질에 의해 투과될 수 있는 시간대 동안에 결함부에 도달해야 한다. 복구는 전형적으로, 방사선조사 후 약 30분 내지 4시간째에 시작된다.
말하자면 동시적인 "천공(perforation)"에 의해, 즉, 하나 이상의 손상 영역 또는 다수의 손상 영역들을 유발하는 데 필요한 시간은 이들의 치유 기간보다 적어도 10배 더 짧으며, 하나 이상의 세포독성 물질 및/또는 화학치료 물질이 미시적 손상 영역의 손상 부위에 도달하고, 하나 이상의 화학치료 물질 또는 세포독성 물질의 세포독성 용량이 주로, 질병에 걸린 조직의 공급 부위의 경계성 벽 구조물에 형성된 하나 이상의 미시적 결함부를 통해 확산함으로써 상기 조직의 공급 부위로부터 공급받는 부위로 트랜스투과하는, 화학치료 시간대가 형성된다.
높은 선택성, 및 결함부 치유 시간 및 손상 영역을 유발하는 데 필요한 시간의 높은 비율을 수득하기 위해, 전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 바람직하게는 30초 미만, 보다 바람직하게는 3초 미만, 가장 바람직하게는 1초 미만이다.
더욱이, 방사선 선량의 전달에서 단일 마이크로빔 펄스의 폭은 유리하게는 1초 미만이다.
특히 유리한 효과는, 미시적 단면적을 가진 고도로 평행한 빔들로 된 어레이로 시준되며, 바람직하게는 발산이 낮은, 펄스형 방사선을 환자에게 조사함으로써 달성될 수 있다. 방사선 동안 표적 조직의 초점화는, 소위 "세기 조절 아크(intensity modulated arc)", "체적 조절 아크(volumetric modulated arc)", "신속 아크(rapid arc)" 또는 "십자화 조사(cross-firing)"에 의해 최적화될 수 있으며, 여기서, 조직은, 예를 들어 상이한 방향으로부터의 방사선조사에 의해, 이방성 방사선 세기장(anisotropic radiation intensity field)을 전달하는 선(ray)에 의해 방사선조사된다.
이러한 측면에서, 또한 종래의 치료 장치는, 특히 X-선 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캐너와 조합되거나 또는 자기 공명 영상(MRI)에 의해 보조되는 경우, 본 발명의 시행에 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 추가적인 바람직한 구현예에 따른 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 바람직하게는, 100 Gy 내지 4000 Gy, 바람직하게는 150 Gy 내지 2000 Gy, 보다 바람직하게는 190 Gy 내지 310 Gy의 범위에 상응한다.
방사선조사 절차의 높은 선택성은 바람직하게는, 33 keV 내지 600 keV, 보다 바람직하게는 50 keV 내지 350 keV의 빔 방사선의 스펙트럼 범위를 사용함으로써 증가된다.
더욱이, 본 발명은 바람직하게는, 10 ㎛ 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 20 ㎛ 내지 50 ㎛, 가장 바람직하게는 25 ㎛의 빔 개구 폭으로 수행된다.
본 발명은 방사선요법과 화학치료 약물 전달의 공생적 조합 또는 상승작용적 조합을 제시한다. 종래의 방사선요법과는 대조적으로, 필수적으로 사용되는 방사선은 세포독성 방식으로 작용하지 않으며, 즉, 방사선은 질병에 걸린 조직 또는 종양 조직에 항증식 효과를 가지지 않는다. 본 발명에 따라 사용되는 방사선은 혈관벽에 일시적으로 손상된 영역을 발생시켜, 경계부, 즉 주변의 종양 조직은 직접적으로 "사멸"되는 대신 적용되는 제제(화합물)로의 접근이 보다 용이해진다. 이로써, 방사선 자체는 필수적으로, 질병에 걸린 조직 또는 종양 조직에 치사 효과를 가지지 않지만, 경계 혈관벽의 투과성은 증가되어, 화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 손상된 영역을 통해 벽을 가로질러 공급된 조직으로 "확산"되어, 그곳에서 이의 세포독성 효과를 발휘할 수 있게 된다. 본 발명의 효과는, 수백 Gy, 심지어 수천 Gy(십자화(cross-fire) 방식에서 2배됨)의 선량으로 이전에 사용된 방사선과는 대조적으로, 지금까지 질병 치료에 사용된 마이크로빔 방사선 치료법(MRT)보다 일반적으로 약 10배 내지 50배 더 낮은 선량의 방사선을 사용함으로써 양호한 결과가 수득될 수 있다는 점에서, 놀랍다. 표준 MRT-치료법에서보다 낮은 선량에서 농축된 개별 방사선을 사용하는 이러한 특정 형태의 MRT를 화학치료 물질의 투여와 조합함으로써, 종양 퇴화의 측면에서 매우 양호한 결과가 달성되었다. 특히, 매우 양호한 결과는, 본 발명에 따른 선량의 방사선을 조사하기 전에, 종래의 단기간 방사선요법으로 종양 조직을 전처리한 경우, 수득되었다.
마이크로빔의 스펙트럼 범위 및 세기는 방사선조사될 특정 종양 조직에 대해 선택될 수 있으며, 따라서, 방사선의 다른 유형 또는 공급원, 예를 들어 고도로 시준된 자외선, 가시광선 및 적외선, 및 평행광 공급원, 예를 들어 레이저, 또는 입자의 빔, 예컨대 알파 입자, 베타 입자, 중양성자, 양성자 및 중이온의 빔이 사용될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 (마이크로-)빔은 입자 빔, 또는 자외선 및/또는 가시광선 및/또는 적외선 광 또는 이들의 조합의 스펙트럼 범위를 가진 광 빔일 수 있다. X-선의 스펙트럼 범위를 가진 광의 경우, 하나 이상의 빔의 방사선원은 X-선 이미터(emitter); 바람직하게는 마그네트론, X-선 튜브 또는 X-선-레이저일 수 있다. 본 선량의 방사선은 또한, 상이한 빔 유형들의 조합을 포함할 수 있다.
또한, 펄싱 체계(pulsing regime), 일반적으로 마이크로빔 단면적의 특징적인 크기 및 모양뿐만 아니라 빔 어레이의 패턴, 즉, 어레이 및 이들의 간격(spacing)에 있는 마이크로빔의 수를 의미하는 빔 개구 폭, 및 빔 축들 간의 거리는, 본 발명에 따른 치료 시간대의 발생을 충족시키기 위해 질병 조직 특이적이거나 또는 종양 조직 특이적이며 선택적인 방사선조사 절차를 수득하도록 고안되어야 한다.
본 발명의 조제물 및 이의 전달 방법은 매우 다양한 치료에 사용될 수 있다. 전달 시스템의 사용은 암 치료로만 제한되지 않으며, 다른 질병들의 치료에도 사용될 수 있다. 이 방법에 의해, 특이적으로 국소화된 방사선조사에 의해 손상된 영역을 통한 약물 관외유출용으로 제조된 항체, 벡터, 나노입자, 예컨대 금- 또는 다른 금속 입자 또는 방출 펠렛 및 비트(bit)가 체내의 특정 부위로 전달될 수 있다.
본 발명의 추가적인 구현예는 종속항에 나타나 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 본 발명의 본 바람직한 구현예를 예시하고 동일물을 제한하지 않을 목적으로, 도면을 참조로 하여 하기에서 기술된다. 도면에서,
도 1a는, 마이크로빔이 슬릿-유사 단면적을 가진, 본 발명의 제1 구현예에 따른 마이크로빔 어레이 방사선조사를 위한 가능한 도식 구성을 도시한 것이며;
도 1b는, 도 1a에 도시된 제1 구현예에 따라, 종양 조직의 공급 부위의 벽 구조부에서 마이크로빔 조사에 의해 유발된 미시적 손상 영역의 슬라이스형 또는 세단형 패턴의 발생을 도시한 것이며;
도 2a는, 마이크로빔이 원형의 미시적 단면적을 가진, 본 발명의 제2 구현예에 따른 마이크로빔 어레이 방사선조사를 위한 가능한 도식 구성을 도시한 것이며;
도 2b는, 도 2a에 도시된 제2 구현예에 따라, 종양 조직의 공급 부위의 벽 구조부에서 마이크로빔 조사에 의해 유발된 미시적 손상 영역의 천공된 패턴의 발생을 도시한 것이며;
도 3은, 종양의 공급 부위에서 혈관벽 구조부를 시뮬레이션하기 위한 모델 조직으로서 방사선조사된 정상적인 병아리 융모요막(chorioallantoic membrane; CAM)의 증가된 투과성을 예시한 것이며(LEITZ DM RBE현미경을 사용하며, 녹색-형광 마커로서 FITC-덱스트란 MW 2,000,000을 사용함);
도 4는, 방사선조사 후 시간 경과에 따른 혈관의 투과성에 대한 도식도를 도시한 것이며;
도 5 내지 도 7은 신경교아종의 U-87 MG 마우스 모델에서 혈관의 투과성을 예시한 것이며, 여기서,
도 5는 각각 MR-치료 샘플과 대조군 사이에서, CD-31 또는 FITC-덱스트란의 관외유출도의 비교를 예시한 것이며;
도 6은 마이크로빔 방사선 치료(MRT) 샘플 대 대조군에서, 투과성 지수(비율)의 도식적인 비교를 도시한 것이며;
도 7은 치료를 받은 종양 대 대조군의 종양 혈관 초미세구조를 도시한 것이며(투과 전자 현미경, CM 12);
도 8a는, 시스플라틴을 사용한 단일 화학치료 후; 방사선조사 단독 치료 후; 본 발명의 바람직한 구현예에 따라 방사선조사 후 시스플라틴을 처리한 후와 같이 상이하게 치료된 동물(Balb/c 누드 마우스에서 U-87 MG 인간 신경교아종 제노그래프(xenograph)), 및 대조군 사이에서 종양 부피의 도시적인 비교를 나타낸 것이고;
도 8b는, 시스플라틴을 사용한 단일 화학치료 후; 방사선조사 단독 치료 후; 본 발명의 바람직한 구현예에 따라 방사선조사 후 시스플라틴을 처리한 후, 종양(Balb/c 누드 마우스에서 U-87 MG 인간 신경교아종 제노그래프)의 자기 스핀 공명 영상, 및 대조군의 영상을 도시한 것이다.
방사선조사 절차에 사용되는 1차 빔의 공급원은 필요한 높은 선량률(dose rate)을 제공할 수 있어야 한다. 따라서, 싱크로트론 방사선원, 예컨대 미국 소재의 미국 싱크로트론 광원(NSLS), 프랑스 그러노블(Grenoble) 소재의 유럽 싱크로트론 방사선 기관(ESRF), 및 http://www.lightsources.org/regions 하에 공개된 목록의 다른 방사선원이 바람직하다. 다른 공급원은 자유-전자 레이저, 특히 X-선 레이저, 예컨대 DESY의 XFEL, 독일 함부르크 소재의 독일 전자 싱크로트론, 스위스 빌리건(Villigen) 소재의 폴 쉐레르 인스티튜트(Paul Scherrer Institute)의 SwissFEL, 또는 http://sbfel3.ucsb.edu/www/vl_fel.html 하에 공개된 목록의 다른 공급원으로부터 방출되는 방사선이다. 그러나, 종래의 방사선치료 장치와 유사한 보다 콤팩트한 장치가 유리할 수 있으므로, 미국 특허 출원 US2010329413 A1에서 제시된 제동 복사, 입자 감속으로부터 유래되는 방사선, 또는 예를 들어 마이크로빔 방사선(MR) 시스템에서 직접적인 입자 빔 공급원이 본 발명의 실현에 적합하다.
도 1a에서, 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 마이크로빔 방사선(MR) 절차에 대한 전형적인 설정이 도시되어 있다. 1차 빔(1)은 치료될 생물학적 조직, 예컨대 종양 조직(4)의 방향으로 편향된다. 시준 장치(2)에 의해, 평행 빔 축을 가진 마이크로빔 다발(3)이 발생되며, 여기서, 빔은 슬릿-유사 단면적을 나타낸다. 이러한 방식으로, 마이크로빔 단면적은, 조직을 통해 또는 조직 표면 상에서 평면도로서 배치되는 하나 이상의 가상 평면(8)에서 팬-유사 어레이(9)를 형성한다. 단면적은 서로 분리되어 있다. 도 1a에 도시된 바와 같이, 단면적들은 팬-유사 어레이(9)에서 동일하게 이격되는 것이 바람직하다. 도 1a에 도시된 설정에 따르면, 어레이(9)는 조직(5)의 공급 부위의 벽 구조부에 초점화된다. 벽 구조부(5)는 종양 조직(4)의 공급 부위(6)를 종양 조직(4)의 공급받는 부위(7)로부터 분리한다.
마이크로빔 다발(3)의 어레이(9)와 벽 구조부(5) 간의 상호작용에 의해, 미시적 손상 영역이 벽에 형성되어, 조직(4)의 공급 부위(6)로부터 공급받는 부위(7)로의 벽의 투과성을 증가시킨다. 도 2a에서, 본 발명의 제2 구현예에 따른 마이크로빔 방사선(MR) 절차에 대한 또 다른 전형적인 설정이 도시되어 있다. 마찬가지로, 1차 빔(1)은 치료될 종양 조직(4)의 방향으로 편향된다. 여기서, 시준 장치(2')에 의해, 평행 빔 축을 나타내는 마이크로빔 다발(3')이 발생된다. 이러한 방식으로, 마이크로빔 단면적은 하나 이상의 가상 평면(8)에서 어레이(9')를 형성한다. 여기서, 빔 단면적들은 2차원의 평면(8)에서 서로 분리된다. 마찬가지로, 단면적들은 어레이(9')에서 동일하게 이격되고, 어레이(9')는 조직(5)의 공급 부위의 벽 구조부 상에 초점화되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, 미시적 손상 영역이 벽에 형성되어, 조직(4)의 공급 부위(6)로부터 공급받는 부위(7)로의 벽의 투과성을 증가시킨다. 도 1a 및 도 1b에 따른 제1 구현예와는 대조적으로, 본 발명의 도 2a, 도 2b에 따른 제2 바람직한 구현예는 시준된 마이크로빔(3')의 벽 구조부(5)를 세단(chopping)보다는 천공하는 방사선조사 절차를 제공한다.
(제1 바람직한 구현예에 따른 마이크로빔의 팬-유사 어레이(9)에 의한) 세단 또는 천공(제2 구현예에 따른 어레이(9')) 마이크로빔 방사선조사의 선택은 조직(4)으로의 투과의 깊이 및/또는 폭을 조절하거나 다양화하는 데 사용될 수 있다. 손상 영역(10 및 10')의 발생은 각각 도 1b 및 도 2b에 예시되어 있다. 따라서, MR 절차 후, 그리고 종양 조직의 공급 부위의 벽 구조부(5)에서 미시적 손상 영역(10, 10')이 완전히 치유되는 순간 전에, 세포독성 물질(11)을 포함하는 조제물이 공급 부위(6)에 투여된다. 조제물은 바람직하게는, 당해 기술분야의 당업자에게 알려진 바와 같이, 전형적으로 발열원-무함유(pyrogen-free), 멸균 식염수에서, 전형적으로 정맥 주사용으로, 편리하게 제조된다.
조제물이 투여됨에 따라, 치사 용량의 세포독성 물질(11)이 조직(4)의 공급 부위(6)로부터 미시적 손상 영역(10, 10')을 통해 공급받는 부위(7)로 트랜스투과하며, 해독되어야 한다.
실시예 1:
병아리 융모요막(CAM)에, 유럽 싱크로트론 방사선 기관(ESRF)의 생체의학적 빔라인에서 방사선을 조사하였다. 여기서, "ID17" 위글러 공급원(wiggler source)은 33 keV에서 이의 임계 에너지를 가지며, 총 스펙트럼은 350 keV에 걸쳐 확장된다. 80 Gy/sec/mA 이하의 초-고-선량률을 달성하기 위해서는, 백색 빔 여과된 스펙트럼이 요구된다. 1.5-mm 탄소, 1.5-mm 알루미늄 및 1-mm 구리의 여과는 싱크로트론 방사선의 저-에너지 스펙트럼을 약 50 keV 미만으로 절단할 수 있다. 위글러 공급원은, 저장 링(storage ring)으로부터 34 m 거리에서, 폭이 약 20 mm 이하이며 높이가 0.5 mm인 1차 빔을 제공한다. 개구 폭이 25 ㎛이며, 총 폭 절반 최대-크기의 빔의 경우 중심-대-중심 간격이 200 ㎛인 마이크로빔의 제조는, 약 40 Gy/sec/mA의 전형적인 선량률에서 수백 Gy 범위에서 피크 투입 선량값을, 16 mm 알루미늄에 통과시킨 후, Archer 가변적 멀티-슬릿 시준기를 사용하여 전달함으로써, 실현하였다. 50 마이크로빔의 약 10 mm x 10 mm 폭의 팬-유사 다발 또는 어레이를 적용하여, 페트리 접시에서 CAM에 방사선을 조사하였으며, 총 CAM의 높이보다 더 높은 부분을 덮도록 페트리 접시의 바닥에서 1 mm 위부터 시작하여, 1 cm에 걸쳐 수직으로 스캐닝하였다. 이와 같이, 입구에서 페트리 접시로의 표면 선량은 100 Gy였으며, 이는 마이크로빔 당 약 2 Gy의 선량에 상응한다. GafChromic 방사성크롬 필름 유형 HD-81D(미국 07470 뉴저지주 웨인 소재의 ISP Corporation)를 CAM의 표면 위에 놓은 다음, 1초 동안 방사선조사하였다.
치료될 조직의 공급 부위의 벽 구조에 대한 생물학적 모델인 막의 혈관 투과성 증가 유도는 도 3에 예시되어 있다. 도 3은, MR 처리 후와, 세포가 새로운 혈관을 구축하도록 자극하는, 즉 혈관신생을 자극하는 혈관 내피 성장 인자(VEGF)의 처리 후 45분째의 투과성을 보여준다. 도 4는, MR 절차 후 15분 내지 20분 경과시 혈관 투과성이 증가하는 한편, MR 절차가 혈관 손상 영역의 형성을 개시한 후 40분 내지 150분 경과시 투과성이 급격하게 증가됨을 보여준다. 이는 도 3a 및 도 3b에 나타나 있다. 도 3a에서, 플루오로세인-이소티오시아네이트-(FITC)-덱스트란의 관외유출은 방사성크롬 필름에 의해 표시되는 바와 같이 마이크로빔 어레이에 의해 방사선조사된 영역에서 녹색-형광 할로를 생성한다. 그러나, 특징적인 직경이 100 nm인 로다민 비드는 주변 조직 내로 확산되지 않으며, 도 3b에 도시된 바와 같이 마이크로빔 전파 라인을 따라 녹색 형광 점으로서 고정된 채 남아 있다.
도 3d 및 도 3e는 도 3c에 도시된 영역의 좌측 부분 및 우측 부분을 각각 보다 높은 배율에서 나타낸 현미경 사진이다. 도 3c 및 도 3d는, VEGF를 처리한 Thermanox 커버슬립의 적용 부위(도 3c 및 도 3d의 좌측부에서 별표로 표시됨)에서, 혈관 투과성은 FITC-덱스트란 관외유출에 의해 나타나는 바와 같이 보다 신속하게 증가하며, 즉, MR 치료 후 20분 내지 25분째에 이미 증가함(일부는 도 3c 및 도 3d에서 화살표로 표시됨)을 보여준다. 한편, VEGF 처리를 하지 않은 구역에서(도 3c의 우측 부분에 도시되어 있으며 도 3e에서는 보다 높은 배율로 도시되어 있음), 혈관 투과성의 추가적인 증가는 검출되지 않았다.
더욱이, 관외유출을 허용할 정도의 방사선-결함부가 존재하지 않았기 때문에 대조군 종양에서는 녹색 형광 FITC-덱스트란 2'000'000 화합물의 관외유출이 관찰되지 않았으며(도 5a 및 도 5b 참조), 한편, MR 치료 구역(도 5c 및 도 5d 참조)에서는 미시적 손상 영역을 통한 이러한 관외유출로 인해 녹색 형광의 뚜렷한 할로(halo)를 볼 수 있다. 여기서, 혈소판 내피세포 접착 분자-1(CD-31)로 염색된 대조군의 혈관(도 5a) 및 MR-치료 종양 조직(도 5c)은 적색-형광이며, 도 5b에서 혈관내 FITC-덱스트란 및 도 5d에서 관외유출된 FITC-덱스트란은 각각 녹색이다(도 5d 및 도 5b).
또한, 도 6은 대조군 및 MR-치료 종양에서의 혈관 투과성의 정량화를 혈관 면적 당 관외유출된 FITC-덱스트란 형광 면적의 비율로서 제공한다.
도 7은 종양 혈관 초미세 구조(투과 전자 현미경 CM 12)를 도시한 것이다. 이는 도 7a에 도시된 바와 같이 대조군 조직에서 정상적인 형태를 보여주며, 선택된 영역의 이의 보다 높은 배율은 도 7b에 나타나 있으며, FITC-덱스트란은 관외유출되지 않는다(화살표가 가리키는 바와 같이, 관내(intraluminal) 짙은색 점). 역으로, 도 7c에서 도시된 치료되는 종양 및 도 7d에서 선택된 영역의 이의 보다 높은 배율에서, 형광 프로브의 관외유출은 관외 공간에서 짙은색 점(화살표)으로서 관찰되었다. 여기서, 부호 "E"는 상이한 크기(별표로 가리켜짐)의 액포를 다수 포함하는 붕괴된(disrupted) 내피를 나타내며, 부호 "Er"은 적혈구의 존재를 가리킨다.
본 방법의 효율은, 도 8a에 도시된 바와 같이 종양 부피 및 도 8b에 도시된 바와 같이 종양의 자기 스핀-공명 영상을 비교하는 경우, 가장 명백해진다. MR 절차 후에 시스플라틴을 투여함으로써 치료한 이중 치료(DT)-군(각각의 그룹의 가장 우측 컬럼)에서, 증가된 혈관 투과성의 화학치료 범위를 사용하는 경우(도4와 비교), 종양 크기는 치료 후에 점진적으로 명백한 감소를 나타내었다. 대조군 종양(Co)(제24일까지 충진(filling) 없으며, 각각의 그룹의 가장 좌측 컬럼)의 비조절된 성장 외에도, 시스플라틴(Cis) 단독(제24일까지 각각의 그룹에서 좌측으로부터 두번째 컬럼, 제27일 및 제31일의 경우 가장 좌측 컬럼) 또는 MR 치료에 따른 방사선조사 단독(IRR)(제24일까지 각각의 그룹에서 우측으로부터 두번째 컬럼, 제27일 및 제31일의 경우 중간 컬럼)의 단일 치료 단계는 크기의 점진적인 증가를 보여주었다. 이에, 치료 후 0일부터 27일째까지의 해부학적 MR 영상은, 다른 실험군과 비교 시, 본 발명의 본 방법에 따른 공생 치료를 받은 종양에서 크기의 상당한 감소를 보여주었다.
실시예 2:
본 실시예에서, ESRF의 생체의학적 빔라인에서 CAM에 방사선을 조사하였다. 마이크로빔의 발생 및 제조는 기본적으로, 각각의 마이크로빔의 실질적으로 원형 단면적을 가진 제2 바람직한 구현예에 따라 실시예 1에 기술된 것과 동일한 방식으로 이루어졌다. 그러나, 여기서 차이는, 멀티-슬릿 시준기 뒤에 제2 시준기(예, Archer 가변적 멀티-슬릿 시준기)가 제1 시준기에 의해 형성된 마이크로빔의 제1 어레이의 경로에 놓았다. 제1 시준기로부터 나오는 마이크로빔을, 개구 폭 및 높이가 둘 다 25 ㎛이며 전체 폭 절반의 최대-크기의 빔에 대해 200 ㎛ 중심-대-중심 간격을 가진 50 x 50 빔의 어레이로 세단하기 위해, 부가적인 시준기의 슬릿을 90도 회전시켰다.
50 x 50 마이크로빔의 약 10 mm x 10 mm 폭 어레이를 적용하여, 페트리 디쉬에서 CAM에 방사선을 조사하였다. GafChromic 방사성크롬 필름 유형 HD-81D(미국 07470 뉴저지주 웨인 소재의 ISP Corporation)를 CAM의 표면 위에 놓은 다음, 1초 동안 방사선조사하였다. 마이크로빔의 제1 팬-유사 어레이를 50 x 50 빔의 어레이로 세단하기 때문에, 페트리 디쉬 입구에서 대략적인 표면 선량은 12 Gy 내지 25 Gy였으며, 이는 약 0.25 Gy 내지 0.52 Gy의 단일 마이크로빔 선량에 상응한다.
그 결과, 혈관 투과성의 증가 범위는 실시예 1의 도 3에 도시된 것과 유사하다. 그러나, 실시예 2에서, 방사선조사는 조직에 천공부를 만든다. 따라서, 방사선조사되는 조직의 노출 수준은 (도 4와 비교해) 치사적이지 않으며, 훨씬 더 좁은 화학치료 범위를 제공한다. 방사선조사 후 30분 내지 1시간 이내에 시스플라틴을 투여하는 경우에도, 신경교아종 종양 크기는 치료 후에 점진적으로 확연한 감소를 나타낸다.
더욱이, 이 실시예는, 빔의 어레이에 의한 방사선조사의 제2 바람직한 구현예는 폐조직 종양의 치료에 특히 유리함을 보여주는데, 폐 종양은 상피세포로부터 유래되는 가장 보편적인 암종이며 신경교아종의 경우에서와 같이 내피 성장에 대한 의존성이 낮기 때문이다. 따라서, 특히 십자화 조사에 의한, 폐 종양의 치료에서 치사성은 낮지만 천공되는 천공부는 치료의 바람직한 방법을 제공한다.
실시예 3:
제3 바람직한 구현예에 따르면, 종래의 방사선치료 장치(예, 가변적인 선량률 및 가변적인 갠트리 속도(gantry speed)를 제공하기 위해 동적 다엽 시준기(dynamic multileaf collimator)를 사용하는 VARIAN에 의한 신속 아크)에 의해 조직에 방사선을 조사한 후에만, ESRF의 생체의학적 빔라인에서 CAM에 방사선을 조사하였다. 여과된 방사선의 경우 4 Gy 내지 필터-무함유 방사선의 경우 20 Gy가 조직에 방출되도록 6 MeV 내지 10 MeV로 2분 내지 10분 동안 균일하게 방사선을 조사하면, 완벽하게 온전하지만 "동면하는(hibernating)" 조직을 유도하는 것으로 보인다. 즉, 혈관 내피세포 성장 능력이 급격하게 감소된다. 그런 다음, CAM의 경우, 동면하는 조직을 실시예 1에 따른 마이크로빔의 팬-유사 어레이 또는 실시예 2에 따른 마이크로빔의 어레이로 방사선조사하면, 혈관 투과성의 증가 범위가 확장된다.
실시예 4:
폐암종 마우스 모델에서 악성 폐 조직에 대한 본 발명의 효과를 연구하기 위해, 실시예 1의 실험 설정 및 절차를 또한 적용하였으며, 이 경우, 종양 성장은 주로 상피세포로부터 유래된다. 적용된 조합 치료는 종양 성장을 급격하게 감소시켰고, 동물의 생존율을 증가시켰으며, 놀랍게도 폐 섬유증이 발생하지 않았으며 이는 다른 유형의 치료와 비교 시 독특한 결과이다.
전술한 바와 같이, 본 방법에 있어서의 본 물질의 사용 및 이의 바람직한 실현예는 종양 조직을 보다 효과적으로 치료한다. 예를 들어, 투여 방법은 예컨대 뇌 종양 또는 폐 종양을 가진 인간의 암 치료에 사용될 수 있으며, 심지어 수술중 방사선 치료법에도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 물질 및 이의 투여 방법은 동물 모델에서 암 연구에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 적용 스펙트럼이 넓은 약물 물질의 전달 전략은 예를 들어, 상이한 화합물, 예컨대 나노입자, 바람직하게는 귀금속 입자, 예를 들어 금 나노입자, 중간 정도의 독성을 가진 화학치료제뿐만 아니라 항체 및 벡터에 의한, 상이한 장기에서의 상이한 병리학적 과정, 예를 들어 뇌 종양, 특히 신경교아종, 폐 종양, 척수종양의 치료에 적용될 수 있다.
1 일차 빔
2, 2' 시준 장치
3, 3' 마이크로빔 다발
4 종양 조직
5 벽 구조부
6 4의 공급 부위
7 4의 공급받는 부위
8 가상 평면
9, 9' 각각 3 또는 3'의 어레이,
10, 10' 방사선조사에 의해 유발된 (미시적) 손상 영역, 결함부
11 세포독성 물질(들)을 운반하는 조제물

Claims (65)

  1. 포유류 환자의 암 치료에 사용하기 위한, 하나 이상의 화학치료 물질 또는 세포독성 물질을 포함하는 조제물로서,
    상기 치료는 적어도 하기의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조제물:
    - 비-세포독성 선량(non-cytotoxic dose)의 방사선을 환자의 종양 조직에 조사(transmittal)하는 단계로서, 상기 선량의 방사선은 상기 종양 조직의 공급 부위(supply portion)의 하나 이상의 경계성 벽 구조물에 병변을 포함하는 하나 이상의 미시적 손상 영역을 발생시키게 되고, 상기 조직의 공급 부위가 혈관인, 단계;
    - 상기 하나 이상의 미시적 손상 영역이 내인성(endogenous) 조직 복구에 의해 완전히 치유되기 전에, 상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질 및/또는 이의 대사 유도체가 상기 하나 이상의 미시적 손상 영역에 도달하도록, 상기 선량의 방사선 조사 후, 상기 환자에게 상기 조제물을 투여하는 단계.
  2. 제1항에 있어서,
    포유류 환자의 뇌 종양 또는 폐 종양의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 조제물.
  3. 제1항에 있어서,
    신경교아종의 치료에 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 조제물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 시스플라틴(cisplatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금-함유 항암제임을 특징으로 하는, 조제물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조제물은 알킬화 항신생물제(antineopleastic agent)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 테모졸로마이드(temozolomide)를 포함하거나 또는 테모졸로마이드인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은, 상기 조직의 공급 부위의 하나 이상의 경계성 벽 구조물에 미시적 손상 영역을 발생시킬 수 있는 미시적 단면적(microscopic cross-section)을 가진 수종의 빔들을 포함하거나, 및/또는
    상기 선량의 방사선은, 조직 내부 또는 조직 표면 상의 하나 이상의 가상 평면에 하나 이상의 어레이 또는 팬(fan)을 형성하는 미시적 단면적을 가진, 수종의 빔들을 포함하며, 상기 단면적은 각각 상기 평면 상에서 서로 분리되어 있는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은 하나 이상의 입자 빔 및/또는 하나 이상의 광 빔(light beam), 또는 이들의 조합을 포함하는
    것을 특징으로 하는, 조제물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은 X-선, 자외선 및/또는 가시광선 및/또는 적외선 광 또는 이들의 조합의 스펙트럼 범위를 가진 하나 이상의 광 빔을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 하나 이상의 광 빔은 레이저 또는 X-선 이미터(emitter)에 의해 방출되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 하나 이상의 광 빔은 마그네트론, X-선 튜브 및 X-선-레이저로 이루어진 군에서 선택되는 하나에 의해 방출되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 방사선은 싱크로트론 방사선원(synchrotron radiation source)에 의해 제공되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  13. 제1항에 있어서,
    투여 후, 투여된 상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질이, 상기 조직의 경계성 벽 구조물에 형성된 하나 이상의 미시적 손상 영역을 통한 상기 조직의 공급 부위에서 상기 조직의 공급받는 부위(supplied portion)로의 확산에 의해, 상기 조직의 공급받는 부위로 트랜스투과(transpermeate)하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 조제물은 국소 정맥내 투여에 의해 상기 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 조제물은 방사선 조사 후 40분 내지 300분에 상기 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 조제물은 방사선 조사 후 45분 내지 150분에 상기 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선이 전달되는 동안에, 전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 30초 미만인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선이 전달되는 동안에, 전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 3초 미만인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선이 전달되는 동안에, 전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 1초 미만인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 단일 마이크로빔 펄스의 폭이 1초 미만인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은, 미시적 단면적을 가진 고도로 평행한 빔들로 된 어레이로 시준되며(collimated), 쇼트 펄스형 방사선(short pulsed radation)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은, 미시적 단면적을 가진 고도로 평행한 빔들로 된 어레이로 시준되며(collimated), 발산(divergence)이 낮은, 쇼트 펄스형 방사선(short pulsed radation)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 100 Gy(gray) 내지 4000 Gy 의 범위에 상응하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  24. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 150 Gy 내지 2000 Gy 의 범위에 상응하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  25. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 190 Gy 내지 310 Gy의 범위에 상응하는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  26. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 상기 마이크로빔들은, 100 ㎛ 내지 400 ㎛의 빔간 거리(inter-beam distance)로 이격(spaced)된 평행 축을 가지는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  27. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 상기 마이크로빔들은, 150 ㎛ 내지 250 ㎛의 빔간 거리(inter-beam distance)로 이격(spaced)된 평행 축을 가지는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  28. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 상기 마이크로빔들은, 190 ㎛ 내지 210 ㎛의 빔간 거리(inter-beam distance)로 이격(spaced)된 평행 축을 가지는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  29. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 33 keV 내지 600 keV 의 스펙트럼 범위가 사용되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  30. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 50 keV 내지 350 keV의 스펙트럼 범위가 사용되는 것을 특징으로 하는, 조제물.
  31. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 단일 마이크로빔의 개구 폭(aperture width)은 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  32. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 단일 마이크로빔의 개구 폭(aperture width)은 20 ㎛ 내지 50 ㎛의 범위인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  33. 제17항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시, 단일 마이크로빔의 개구 폭(aperture width)은 약 25 ㎛의 범위인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  34. 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물로서,
    상기 조제물은 하나 이상의 화학치료 물질 또는 세포독성 물질을 포함하며,
    치료적 활성 선량의 방사선에 의해 종양 조직의 공급 부위의 경계성 벽 구조물에서 방사선 피폭되고, 상기 조직의 공급 부위가 혈관인 것을 특징으로 하는, 조제물.
  35. 제34항에 있어서,
    비-세포독성 선량의 방사선의 조사에 의해 유발되는 조직의 공급 부위 중 하나 이상의 경계성 벽 구조물에 하나 이상의 미시적 손상 영역을 포함하되,
    상기 하나 이상의 미시적 손상 영역이 치료 시기에는 아직까지 내인성 조직 복구에 의해 완전히 치유되지 않은 상태인 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물
  36. 제34항에 있어서,
    뇌 종양 또는 폐 종양인 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  37. 제34항에 있어서,
    상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 백금-함유 항암제인, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  38. 제37항에 있어서,
    상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 카르보플라틴, 옥살리플라틴 또는 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 백금-함유 항암제인, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  39. 제34항에 있어서,
    상기 조제물은 알킬화 항신생물제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  40. 제38항에 있어서,
    상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질은 테모졸로마이드를 포함하거나 또는 테모졸로마이드인 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  41. 제34항에 있어서,
    상기 조직의 공급 부위의 하나 이상의 경계성 벽 구조물에서 방사선에 의해 유발되는, 병변을 포함하는 하나 이상의 미시적 결함부를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  42. 제34항에 있어서,
    미시적 단면적을 가진 수종의 빔들을 포함하는 선량의 방사선에 의해 유발되는 하나 이상의 병변을 포함하거나, 및/또는
    상기 선량의 방사선은, 조직 내부 또는 조직 표면 상의 하나 이상의 가상 평면에 하나 이상의 어레이 또는 팬을 형성하는 미시적 단면적을 가진, 수종의 빔들을 포함하며, 상기 단면적은 각각 상기 평면 상에서 서로 분리되어 있는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  43. 제34항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은 하나 이상의 입자 빔 및/또는 하나 이상의 광 빔, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  44. 제34항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은 X-선, 자외선 및/또는 가시광선 및/또는 적외선 광 또는 이들의 조합의 스펙트럼 범위를 가진 하나 이상의 광 빔을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 하나 이상의 광 빔은 레이저 또는 X-선 이미터(emitter)에 의해 방출되는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 하나 이상의 광 빔은 마그네트론, X-선 튜브 또는 X-선-레이저로 이루어진 군에서 선택되는 하나에 의해 방출되는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  47. 제34항에 있어서,
    상기 방사선은 싱크로트론 방사선원에 의해 제공되는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  48. 제34항에 있어서,
    투여 후, 투여된 상기 화학치료 물질 또는 세포독성 물질이, 상기 조직의 경계성 벽 구조물에 형성된 하나 이상의 미시적 손상 영역을 통한 상기 조직의 공급 부위에서 상기 조직의 공급받는 부위로의 확산에 의해, 상기 조직의 공급받는 부위로 트랜스투과하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  49. 제34항에 있어서,
    상기 조제물은 국소 정맥내 투여에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  50. 제34항에 있어서,
    상기 조제물의 투여 전 40분 내지 300분 사이에 방사선 피폭되는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 조제물의 투여 전 45분 내지 150분 사이에 방사선 피폭되는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  52. 제34항에 있어서,
    전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 30초 미만인 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  53. 제34항에 있어서,
    전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 3초 미만인 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  54. 제34항에 있어서,
    전체 마이크로빔에 의한 총 빔 노출은 1초 미만인 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 단일 마이크로빔 펄스의 폭이 1초 미만인 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선 노출에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  56. 제34항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은, 미시적 단면적을 가진 고도로 평행한 빔들로 된 어레이로 시준되며, 쇼트 펄스형 방사선을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 선량의 방사선은, 미시적 단면적을 가진 고도로 평행한 빔들로 된 어레이로 시준되며, 발산이 낮은, 쇼트 펄스형 방사선을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방사선 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  58. 제54항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 100 Gy 내지 4000 Gy 의 범위에 상응하는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  59. 제54항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 150 Gy 내지 2000 Gy 의 범위에 상응하는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  60. 제54항에 있어서,
    상기 선량의 방사선 전달시 전체 마이크로빔에 의해 조사되는 총 에너지는 190 Gy 내지 310 Gy의 범위에 상응하는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  61. 제54항에 있어서,
    상기 마이크로빔들은, 100 ㎛ 내지 400 ㎛의 빔간 거리로 이격된 평행 축을 가지는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  62. 제54항에 있어서,
    상기 마이크로빔들은, 150 ㎛ 내지 250 ㎛의 빔간 거리로 이격된 평행 축을 가지는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  63. 제54항에 있어서,
    상기 마이크로빔들은, 190 ㎛ 내지 210 ㎛의 빔간 거리로 이격된 평행 축을 가지는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  64. 제34항에 있어서,
    33 keV 내지 600 keV 의 스펙트럼 범위를 가지는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
  65. 제34항에 있어서,
    50 keV 내지 350 keV의 스펙트럼 범위를 가지는 것을 특징으로 하는, 상기 선량의 방사선에 의해 피폭된 종양 조직의 치료에 사용하기 위한 조제물.
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