KR102281912B1 - 가스 장벽 코팅 위에 내부 탑 코팅을 지니는 배양 용기 및 관련 방법 - Google Patents

Abstract

시험 샘플을 배양하기 위한 용기는 내부 표면 및 약 0.2 내지 10 mm인 벽 두께를 지니는 위로 연장된 시각적 투과성 벽을 지닌 성형된 모놀리식의 단일층 폴리머 용기 바디를 포함한다. 용기는 또한 밀봉된 용기 바디의 내부 표면 상의 실리카를 포함한 얇은 가스 장벽 코팅 및 가스 장벽 코팅상의 내부 탑 코팅을 지닌다. 가스 장벽 및 탑 코팅은 시각적으로 투명하다(경화 후에). 용기는 용기 바디에 밀봉 가능하게 부착된 캡을 포함한다. 밀봉된 용기는 오토클레이빙 및 노화 후에 약 0.0001 내지 약 0.04(cc/패키지/일/atm)인 산소 투과율을 지닌다.

Description

가스 장벽 코팅 위에 내부 탑 코팅을 지니는 배양 용기 및 관련 방법{CULTURE CONTAINERS WITH INTERNAL TOP COATING OVER GAS BARRIER COATING AND ASSOCIATED METHODS}

관련 출원

본원은 전체 내용이 본원에서 완전히 열거된 것과 같이 본원에서 참고로 포함되는 2013년 2월 15일자 출원된 미국 가특허출원 제61/765,272호의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 바이오샘플(biosample)을 배양하기에 특히 적합한 경제적인 용기에 관한 것이다.

발명의 배경

혈액 또는 다른 생물학적 또는 산업적 샘플의 채취 또는 배양을 위한 병은 본 기술분야에서 공지되어 있다. 참조예: 미국 특허 제4,945,060호; 제5,094,955호; 제5,860,329호; 제4,827,944호; 제5,000,804호; 제7,211,430호 및 미국 특허공보 제2005/0037165호.

샘플 배양 병 또는 용기는 전형적으로는 유기체의 회수를 용이하게 하기 위한 헤드스페이스 가스 조성물(headspace gas composition)을 함유한다. 혈액 배양 용기는 병의 헤드스페이스 내의 가스 조성물의 온전성이 병의 유통 기간(shelf life) 전체에 걸쳐서 유지되는 것을 확보하기 위해서 적합한 가스-불투성 물질로 제조된다. 전형적인 분석을 위해서, 용기는 이상적으로는 (i) 용기의 내용물의 수동(manual) 또는 전자적 관찰, (ii) 용기를 사용하는 때의 충진 수준의 측정, (iii) 배양 또는 성장 후의 내용물의 시각적 관찰, 및 (iv) 미생물 성장을 검출하는 용기 내의 내부 센서의 판독 중 하나 이상을 가능하게 하기 위해서 이의 유통기간 전체에 걸쳐서 시각적으로 광학적 투과성으로, 전형적으로는 투명하게 유지되어야 한다

병의 내부로 또는 그 외부로의 가스 확산을 제한하는 몇 가지 유형의 혈액 배양 병이 사용되고 있다. 한 가지 유형은 엘라스토머 시일(elastomeric seal)을 지니는 유리 바이알이다. 그러한 유리 바이알 자체는 가스 장벽을 제공한다. 그러나, 유리 바이알을 떨어뜨리면, 이는 파손될 수 있어서, 사용자가 유피 파편 및 잠제적으로는 생물학적으로 위험한 물질에 노출될 수 있다. 추가로, 유리 제조의 본질은 유리에 검출 가능하지 않은 미세-균열을 남길 수 있으며, 이는 바이알에서의 미생물 성장의 압력하에 병의 파괴를 유도하고, 또한 생물학적으로 유해한 물질에 대한 노출을 유도한다.

두 번째 유형의 혈액 배양 병은 다층 플라스틱 바이알이다. 참조예: 미국특허 제6,123,211호 및 미국 특허공보 제2005/0037165호. 다층 플라스틱 바이알은 각각 상이한 기능을 하는 두 플라스틱 물질로부터 제작된다. 예를 들어, 바이알의 내층 및 외층은 제품 사용에 요구되는 견고성 및 강성을 부여하는 폴리카르보네이트로부터 생산될 수 있다. 이와 같이, 폴리카르보네이트는 제작 동안의 제품의 오토클레이브(오토클레이브)에 요구되는 보다 높은 온도를 견딜 수 있고 투명하게 유지된다. 그러나, 폴리카르보네이트는 충분한 가스 장벽을 제공하지 못한다. 중간 물질 층이 요구되는 가스 장벽을 제공하는 나일론으로부터 제작될 수 있다. 나일론은 스스로가 혈액 배양 병의 제작 동안 요구되는 오트클레이브 온도를 견디기에 필요한 강성 및 견고성을 지니지 않는데, 그 이유는 그러한 나일론이 수분에 노출되거나 오토클레이브 처리되면 투명하게 유지되지 않을 수 있기 때문이다. 다층 플라스틱 바이알이 유리 바이알에 비해서 이점을 부여한다. 그러나, 다층 플라스틱 바이알은 비교적 복잡한 제작 방법으로 생산되며, 그러한 바이알은 결과적으로 비교적 비싸다.

더욱 최근에, 오토클레이브 또는 병 멸균처리 공정을 이용하여 필요한 청정도/멸균도를 제공하는 단일 층 플라스틱 병이 제안되었다. 참고예: 전체 내용이 본원에서 완전히 열거된 것과 같이 본원에서 참고로 통합되는 미국 특허공보 제2011/0081714호.

상기 기재된 바와 같은 사항에도 불구하고, 비용 효과적인 시험 샘플 용기 및 제작 방법에 대한 요구가 여전하다.

발명의 구체예의 요약

본 발명의 구체예는 가스 장벽 코팅의 분해를 억제할 수 있는 내부 탑 코팅(internal top coating)을 지니는 바이오샘플 배양 병에 관한 것이다.

배양 병은 밑에 있는 가스 장벽 코팅 위에 내부 탑 코팅을 지니는 모놀리식의 단일층 플라스틱 배양 병(monolithic single layer plastic culture bottle)일 수 있다.

본 발명의 구체예는 시험 샘플을 배양하기 위한 용기를 제공한다. 그러한 용기는 내부 표면을 지니며 벽 두께가 약 0.2mm 내지 10mm인 위로 연장되는 시각적 투과성 벽을 지닌 성형된 모놀리식의 단일층 폴리머 용기 바디(molded monolithic single layer polymeric container body)를 포함한다. 그러한 용기는 또한 밀봉된 용기 바디의 내부 표면 상의 실리카를 포함한 얇은 가스 장벽 코팅 및 가스 장벽 코팅 상의 내부 탑 코팅을 지닌다. 가스 장벽 및 탑 코팅은 시각적으로 투과성이다. 그러한 용기는 용기 바디에 밀봉 가능하게 부착된 캡(cap)을 포함한다. 밀봉된 용기는 제작 후 및 이의 유통 기간 전체에 걸친 산소 투과율(oxygen transmission rate: OTR)이 약 0.0001 내지 약 0.04(cc/패키기(package)/일(day)/atm, 20℃/40% RH)이다.

용기는 용기 바디의 하부에 있는 탑 코팅 상의 LES(Liquid Emulsion Silicone: 액체 에멀젼 실리콘) 센서 및 용기내의 세포 배양 배지를 포함할 수 있다.

용기는 용기 바디 상의 외부 코팅을 포함할 수 있으며, 그러한 외부 코팅은 탑 코팅에 상응하는 물질로 형성될 수 있다.

탑 코팅은 폴리-파라-자일릴렌(poly-para-xylylene)일 수 있다.

탑 코팅은 탄소를 포함할 수 있다.

탑 코팅은 아세틸렌을 포함할 수 있다.

용기 바디는 약 1 내지 5mm(평균)의 벽 두께를 지닐 수 있다. 가스 장벽 코팅은 약 10 내지 1000 nm(평균)의 두께를 지닐 수 있고, 탑 코팅은 약 10nm 내지 약 100 마이크론(평균)의 두께를 지닐 수 있다.

용기 바디는 평균 1 내지 2 mm의 벽 두께를 지닐 수 있다.

용기 바디는 투명한 폴리카르보네이트 바디 또는 투명한 사이클릭 올레핀 코폴리머 바디일 수 있다.

용기 바디는 외부 코팅이 없을 수 있다.

다른 구체예는 배기 처리된 혈액 배양 샘플 용기에 관한 것이다. 그러한 용기는 (a) 약 0.2 내지 10 mm인 벽 두께를 지니는 위로 연장된 시각적 투과성 벽을 지닌 기다랗게 성형된 모놀리식의 단일층 폴리머 용기 바디(elongate molded monolithic single layer polymeric container body); (b) 용기 바디 내의 비색 센서(colorimetric sensor); (c) 용기 바디 내의 유기체 성장 배지; (d) 용기 바디에 결합된 엘라스토머 스토퍼(elastomeric stopper) 및 크림프 시일(crimp seal); (e) 밀봉된 용기 바디의 내부 표면상의 얇은 시각적 투과성 가스 장벽 코팅; 및 (f) 가스 장벽 코팅 상의 얇은 탑 코팅을 포함한다. 제작 후에 및 이의 유통 기간 전체에 걸쳐서, 내부 가스 장벽 코팅 및 탑 코팅을 지니는 밀봉된 용기는 평균 약 0.0001 내지 0.04(cc/용기/일/atm 공기, 20℃/40% RH)인 산소 투과율을 지닌다.

비색 센서는 용기 바디의 하부에 있는 탑 코팅상의 LES 센서를 포함할 수 있다.

유기체 성장 배지는 용기 내의 비-산성 세포 배양 배지를 포함할 수 있다.

가스 장벽 코팅은 실리카를 포함할 수 있고, 탑 코팅은 폴리-파라-자일릴렌을 포함할 수 있다.

가스 장벽 코팅은 실리카를 포함할 수 있고, 탑 코팅은 탄소를 포함할 수 있다.

가스 장벽 코팅은 실리카를 포함할 수 있고, 탑 코팅은 아세틸렌을 포함할 수 있다.

용기 바디는 약 0.2 내지 10 mm(평균), 전형적으로는 1 내지 5 mm(평균)의 벽 두께를 지닐 수 있다. 가스 장벽 코팅은 약 10 내지 1000 nm(평균)의 두께를 지닐 수 있고, 탑 코팅은 약 10nm 내지 100 마이크론(평균)의 두께를 지닐 수 있다.

용기 바디는 평균 1 내지 2 mm인 벽 두께를 지닐 수 있고, 용기 바디는 투명한 폴리카르보네이트 바디 또는 투명한 사이클릭 올레핀 코폴리머 바디일 수 있다.

용기 바디는 좁은 목 부분으로 모이는 쇼울더(shoulder)를 포함한 윗부분(upper portion)을 지닐 수 있고, 밀봉된 용기는, 용기의 목 부분의 윗부분에 결합하도록 크림핑(crimping)된, 스토퍼 위로 연장되는 금속 캡을 포함할 수 있다.

또 다른 구체예는 시험 샘플 배양 장치를 제작하는 방법에 관한 것이다. 그러한 방법은 (a) 약 0.2mm 내지 약 10mm(평균)의 벽 두께와 함께 내부 표면 및 외부 표면을 지니는 성형된 단일층 플라스틱 용기 바디를 성형하거나 제공하는 단계; (b) 시각적 투과성의 얇은 가스 장벽 층을 형성하는 실리카를 포함한 가스 장벽 코팅으로 용기 바디의 내부 표면을 코팅하는 단계: (c) 시각적 투과성의 얇은 내부 탑 코팅을 형성하도록 상이한 물질의 오버레이어(overlayer)로 가스 장벽 층을 코팅하는 단계; 이어서, (d) 성장 배지를 용기 바디에 첨가하는 단계; (e) 정의된 헤드스페이스 가스 조성물을 병에 첨가하는 단계; 및 (f) 용기 바디 상에 캡을 위치시켜 용기를 밀봉하여 폐쇄시키는 단계를 포함한다.

비색 센서 물질은 액체 에멀젼 실리콘(Liquid Emulsion Silicone: LES)을 포함할 수 있다.

배양 용기는 혈액 샘플 내의 미생물을 배양하기 위한 혈액 샘플 용기일 수 있다.

한 가지 구체예와 관련하여 기재된 본 발명의 양태는 상이한 구체예에 포함될 수 있지만 이와 관련해서는 특별히 기재하지 않음이 주지되어야 한다. 즉, 모든 구체예들 및/또는 어떠한 구체예의 특징들이 어떠한 방식 및/또는 조합으로 조합될 수 있다. 출원인은, 비록, 최초 출원에서 그러한 방식으로 청구되지는 않았지만, 어떠한 최초 출원된 청구항을 어떠한 다른 청구항에 종속되고/거나 그러한 항의 어떠한 특징을 포함하도록 보정할 권리를 포함한, 어떠한 최초 출원된 청구항를 변경하거나 그에 따라서 어떠한 새로운 청구항을 출원할 권리를 가지고 있다. 본 발명의 이들 및 다른 목적 및/또는 양태가 이하 기재된 명세서에서 상세히 설명된다.

본 발명의 구체예에 따른 다른 시스템 및/또는 방법은 하기 도면 및 상세한 설명을 검토한 당업자에게는 자명하거나 자명해질 것이다. 모든 그러한 추가의 시스템, 방법 및/또는 장치는 이러한 설명내에 포함되고, 본 발명의 범위 내에 있으며, 첨부된 청구범위에 의해서 보호되는 것으로 되어 있다.

본 발명의 다른 특징은 첨부된 도면과 함께 본 발명의 예시적인 구체예에 대한 하기 상세한 설명을 읽어볼 경우에 그로부터 더욱 용이하게 이해될 것이다.
도 1은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 배양 용기의 단면도이다.
도 2는 도 1의 용기와 유사하지만 또한 본 발명의 구체예에 따른 외부 장벽 코팅을 포함하는 예시적인 배양 용기의 단면도이다.
도 3은 본 발명의 구체예에 따른 예시적인 동일한 용기의 키트의 정면도이다.
도 4는 도 1에 도시된 용기와 유사하지만, 본 발명의 구체예에 따른 상이한 내부 탑 코팅 구성을 예시하고 있는 예시적인 배양 용기의 단면도이다.
도 5는 본 발명의 구체예를 수행하기 위해서 사용될 수 있는 공정 작업의 플로우 챠트이다.
도 6은 상이한 용기 물질/구성(FN 제품과 연관된)의 산소 투과율((cc/bottle/day/atm)의 그래프이다.
도 7은 본 발명의 구체예에 따른 제작 후 및 가속된 노화 후의 다양한 배양 용기의 산소 투과율(cc/병(bottle)/일/atm)의 그래프이다.

발명의 구체예에 대한 상세한 설명

본 발명은 이제 본 발명의 구체예가 도시되어 있는 첨부된 도면을 참조로 하여 이하 더욱 상세하게 설명된다. 그러나, 이러한 본 발명은 많은 상이한 형태를 포함할 수 있고, 본원에 기재된 구체예로 한정되는 것으로 해석되지 않아야 하며, 오히려, 이들 구체예는 본 개시사항이 철저하고 완벽하게 그리고 본 발명의 범위를 당업자에게 완전히 전달하도록 제공된다.

유사한 번호는 전체에 걸쳐서 유사한 구성요소를 나타낸다. 도면에서, 특정의 선, 층, 부분, 구성요소 또는 특징부의 두께는 명확성을 위해서 과장될 수 있다. 파선은 달리 명시되지 않는 한 임의의 특징부 또는 작업을 예시한다. 하나의 구체예와 관련하여 도시되고 논의된 하나 이상의 특징부는 또 다른 구체예에서 명확히 설명되거나 도시되지 않은 경우에도 또 다른 구체예에 포함될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어는 특정의 구체예를 단지 설명하기 위한 것이고 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 본원에서 사용된 단수의 표현은, 문맥에서 달리 명시적으로 나타내지 않는 한, 복수의 형태를 또한 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 때의 용어 "포함한다" 및/또는 "포함하는"은 언급된 특징부, 정수, 단계, 작업, 구성요소 및/또는 부분의 존재를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징부, 정수, 단계, 작업, 구성요소 부분, 및/또는 이들의 집단의 존재 또는 부가를 배제하지 않음이 추가로 이해될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "및/또는"은 관련하여 열거된 항목들 중 하나 이상의 어떠한 및 모든 조합을 포함한다. 본원에서 사용된 구, 예컨대, "X 내지 Y" 및 "약 X 내지 Y"는 X와 Y를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 사용된 구, 예컨대, "약 X 내지 Y" 및 "약 X 내지 약 Y"를 의미한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 용어(기술 및 과학 용어를 포함함)는 본 발명이 속하는 분야의 전문가에 의해서 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 지닌다. 용어, 예컨대, 일반적으로 사용되는 사전에서 정의된 것들은 명세서의 문맥 및 관련 분야에서의 이들의 의미와 일치하는 의미를 지니는 것으로 해석되어야 하며, 본원에서 명시적으로 그렇게 정의되지 않는 한, 이상화한 감각 또는 너무 형식적인 감각으로 해석되지 않아야 함이 추가로 이해될 것이다. 공지된 기능 또는 구성은 간결성 및/또는 명확성을 위해서 상세히 기재되지 않을 수 있다.

구성요소가 다른 구성요소 "상에" 있거나, 그에 "결합되어" 있거나, 그에 "연결되어" 있거나, 그와 "결합되어" 있거나, 그와 "접촉되어" 있는 것 등을 나타내는 때에, 이는 직접적으로 다른 구성요소 상에 있거나, 그에 결합되어 있거나, 그에 연결되어 있거나, 그와 결합되어 있거나, 그와 접촉되어 있을 수 있거나, 사이에 낀 구성요소들이 또한 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 그 반면에, 구성요소가, 예를 들어, 다른 구성요소 "상에 직접적으로" 있거나, 그에 "직접적으로 결합되어" 있거나, 그에 "직접적으로 연결되어" 있거나, 그와 "직접적으로 결합되어" 있거나, 그와 "직접적으로 접촉되어" 있는 것을 나타내는 때에는 사이에 낀 구성요소가 존재하지 않는다. 당업자라면, 또 다른 특징부에 "인접하여" 배치되는 구조 또는 특징부에 대한 언급은 인접 특징부와 중첩되거나 그의 기저를 이루는 부분을 지닐 수 있음이 인지될 것이다.

공간적으로 상대적인 용어, 예컨대, "밑에", "아래에", "아래", "위에", 및 "위" 등이 도면에서 예시되는 바와 같은 또 다른 구성요소(들) 또는 특징부(들에 대한 하나의 구성요소 또는 특징부의 관계를 설명하기 위한 설명을 용이하게 하기 위해서 본원에서 사용될 수 있다. 공간적으로 상대적인 용어는 도면에 도시된 배향에 추가로 사용 또는 작업시의 장치의 상이한 배향을 포함하는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 예를 들어, 도면에서의 장치를 거꾸로 하면, 다른 구성요소 또는 특징부 "밑에" 또는 "하부에"로 설명되는 구성요소는 다른 구성요소 또는 특징부 "위에" 배향될 것이다. 따라서, 예시적인 용어 "밑에"는 위 및 아래 둘 모두의 배향을 포함할 수 있다. 장치는 달리 배향될 수 있으며(90도 회전 또는 다른 배향), 본원에서 사용된 공간적으로 상대적인 기술어(descriptor)는 그에 따라서 해석될 수 있다. 유사하게, 용어 "상향으로", "하향으로", "수직", 및 "수평" 등이 달리 특별히 명시되지 않는 한 단지 설명의 목적으로 본원에서 사용된다.

비록, 용어, 첫 번째 및 두 번째 등이 본원에서 다양한 구성요소, 부분, 영역, 층 및/또는 구획을 설명하기 위해서 사용될 수 있지만, 이들 구성요소, 부분, 영역, 층 및/또는 구획은 이들 용어로 제한되지 않아야 함이 이해될 것이다. 이들 용어는 단지 하나의 구성요소, 부분, 영역, 층 또는 구획을 또 다른 영역, 층 또는 구획으로부터 구별하기 위해서 사용된다. 따라서, 이하 논의된 첫 번째 구성요소, 부분, 영역, 층 또는 구획은 본 발명의 교시내용을 벗어나지 않으면서 두 번째 구성요소, 부분, 영역, 층 또는 구획을 일컬을 수 있다. 작업(또는 단계)의 시퀀스(sequence)는 달리 특별히 나타내지 않는 한 청구범위 또는 도면에 나타낸 순서로 제한되지 않는다.

용어 "약"은 열거된 수 또는 값이 +/- 20%까지 변화될 수 있음을 의미한다.

용어 "샘플"은 내용물에 대한 시험 또는 분석이 진행중인 표적 물질을 나타낸다. 샘플은 식품 샘플, 환경 샘플(물, 공기, 토양 등) 또는 바이오샘플일 수 있다. 시험은 상업적 제조 설비에서 생산된 식품의 품질관리를 위해서나, EPA(미국 정부의 환경 보호국(Environmental Protection Agency))을 위해서나, 인공의 의도적 또는 비의도적인 환경적 독소 또는 위험 물질을 위해서나, 의학(임상적 진단상) 목적을 위한 것일 수 있다.

용어 "바이오샘플"은 인체 또는 동물 조직, 혈액, 혈장 또는 혈청, 혈액 분획, 관절액, 요(urine), 정액, 타액, 변(feces), 뇌척수액, 위 내용물, 질 분비물, 조직 균질물(tissue homogenate), 골수 흡인물, 골 균질물, 가래 또는 세척액(lavage), 흡인물, 면봉 채취물(swab) 및 면봉채취 새정액(swab rinsate), 혈액 생성물(예, 혈소판, 혈청, 혈장, 백혈구 분획 등), 및 기증 기관 또는 조직 샘플 등을 나타낸다. 한 가지 구체예에서, 시험된 생물학적 샘플은 혈액 샘플, 요, 뇌척수액, 세척액(lavage), 점액 또는, 미생물(microbe), 미생물(microorganism), 독소 및/또는 세포 물질 또는 그 밖의 관심 구성성분을 지닐 수 있는 분석용의 다른 고체 또는 액체 샘플이다. 본 발명의 구체예는 수의학적 사용, 인체를 위한 의학적 인체 사용 또는 연구 및/또는 실험 동물에 적합할 수 있다.

일반적으로, 용기는 어떠한 공지된 시험 샘플(예, 생물학적 샘플 또는 표본)을 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어, 시험 샘플은 하나 이상의 미생물 제제를 함유하는 것으로 의심되는 임상적 또는 비-임상적 샘플일 수 있다. 시험될 수 있는 다른 샘플은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 식품, 음료, 약제, 화장료, 물(예, 식수, 잡용수(non-potable water), 및 폐수), 밸러스트 해수(seawater ballast), 공기, 토양, 하수, 식물(예, 씨앗, 잎, 줄기, 뿌리, 꽃 및 과일) 및 세균전 샘플(biowarfare sample)을 포함할 수 있다.

용어 "멸균" 및 이의 파생어는 주지된 장치 또는 물질이 분석 중인 샘플 중의 독소, 미생물(microbe), 미생물(microorganism) 또는 다른 표적 구성물질의 존재에 대한 의도된 사용, 예를 들어, 임상, 건강, 또는 소비 제품 시험에 적합하도록 적어도 규정된 유통기간 동안 오염물이 실질적으로(완전히는 아니지만) 없도록 하는 규정된(예, 식품 또는 의학) 멸균성 가이드라인에 부합하거나 그를 초과함을 의미한다. 샘플은 용기내에서 유지되면서 분석이 진행될 수 있다. 샘플은 분석을 위해서 용기 내의 전달 및 배양 후에 옮겨질 수 있다.

용어 "무균"은 용어 "멸균"과 상호 교환적으로 사용된다. 일부 구체예에서, 무균 공정 또는 제작은 GMP(우수 의약품 제조 및 품질 관리 기준: Good Manufacturing Practice) 산업 가이드라인, 예컨대, Guidance for Industry--Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice, U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, September 2004와 관련된 것들에 따른다.

용어 "파리손(parison)"은 당업자에게는 공지된 바와 같이 통상의 블로우 모울딩 공정(전형적으로는, 압출-기반 방법)을 이용하여 가압된 가스에 의해서 폐쇄된 모울드("블로우-모울딩")로 정의되는 모양으로 후속 블로우잉되는 물질의 예비형태(preform)를 나타낸다.

용어 "자동의"는 작업이 육체 노동에 의한 것이 아니라 자동화된 전기기계적 장비를 사용하여 수행될 수 있음을 의미한다.

용어 "실질적으로 불투성"은 밀봉된 용기가 낮은 투과성, 예를 들어, 약 0.00001 내지 약 0.1 cc/일/기압인 산소 투과율(입방 센티미터/일/atm 공기)을 지님을 의미한다. 이하 기재된 바와 같이, 본 발명의 구체예에 의해서 고려되는 밀봉된 용기는 실질적으로 불투성이다. 밀봉된 용기(10)는 전형적으로는 제작 후에 및 적어도 1년의 유통기간, 전형적으로 1 내지 2 년의 유통기간에 걸쳐서 0.0001 내지 약 0.01 또는 0.04인 산소 투과율(입방 센티미터/일/기압 공기)을 지닌다. 시험 조건은 1 atm, 40%인 상대습도("RH %") 및 20℃인 실온일 수 있다. 용어 "일(day)"은 24 시간을 의미한다. 산소 투과율은 ASTM F-1307을 통한 MOCON Oxytran 2/61 Oxygen Permeability Instrument 또는 다른 적합한 기구 및 원안을 이용하여 측정될 수 있다. 가속된 노화 시험은 칠(7) 일 동안 80℃에서 수행될 수 있다. 노화 시험은 전형적으로는 용기가 센서 및 성장 배지로 충진되고, 밀봉되고, 오토클레이브된 후에 수행된다.

코팅에 관한 용어 "얇은"은 약 1 nm 내지 약 1000 마이크론(평균), 전형적으로는 약 1nm 내지 100 마이크론(평균), 더욱 전형적으로는 약 10 nm 내지 약 100 마이크론(평균), 예컨대, (평균)약 10 nm, 약 15 nm, 약 20 nm, 약 25 nm, 약 30 nm, 약 35 nm, 약 40 nm, 약 45 nm, 약 50 nm, 약 55 nm, 약 60 nm, 약 70 nm, 약 80 nm, 약 90 nm, 약 100 nm, 약 110 nm, 약 120 nm, 약 130 nm, 약 140 nm, 약 150 nm, 약 160 nm, 약 170 nm, 약 180 nm, 약 190 nm about 200 nm, 약 210 nm, 약 220 nm, 약 230 nm, 약 240 nm, 약 250 nm, 약 260 nm, 약 270 nm, 약 280 nm, 약 290 nm, 약 300 nm, 약 325 nm, 약 350 nm, 약 375 nm, 약 400, nm, 약 425 nm, 약 450 nm, 약 475 nm, 약 500 nm, 약 550 nm, 약 600 nm, 약 650 nm, 약 700 nm, 약 750 nm, 약 800 nm, 약 850 nm, 약 900 nm, 약 1000 nm, 약 2 마이크론, 약 3 마이크론, 약 4 마이크론, 약 5 마이크론, 약 10 마이크론, 20 마이크론, 약 25 마이크론, 약 30 마이크론, 약 35 마이크론, 약 40 마이크론, 약 45 마이크론, 약 50 마이크론, 약 55 마이크론, 약 60 마이크론, 약 65 마이크론, 약 70 마이크론, 약 75 마이크론, 약 80 마이크론, 약 85 마이크론, 약 90 마이크론, 약 95 마이크론, 및 약 100 마이크론의 두께를 나타낸다.

용어 "드로우 볼륨(draw volume)"은 당업자에게는 공지된 탈이온수의 드로우를 나타낸다.

용어 "노화"는 제품이 유통기간 전체에 걸쳐서 진행되는 변화를 나타낸다. 가속된 노화 시험은 상승된 온도 및 짧은 시간을 이용하여 제품의 유통기간에 걸친 제품 성능을 검정한다. 일반적으로는, 아레니우스 식(Arrhenius equation) k = Ae(-Ea/RT)이 제품 노화 공정에 적용되고, 여기서, k는 노화율이며, A는 지수앞변수(pre-exponential factor)이고, Ba는 노화 과정을 위한 활성화 에너지이고, R은 8.31 J/mol.K인 보편기체상수(universal gas constant)이다. 활성화 에너지는 노화 과정의 온도 의존성을 결정한다. 상이한 물질 또는 계는 상이한 활성화 에너지를 지닌다. 가속된 노화 연구의 경우에는, 온도가 상승되기 때문에, 노화 속도가 증가하고, 그에 따라서, 제품 성능을 검정하는데 더 짧은 시간이 요구된다.

활성화 에너지가 공지되지 않은 계의 경우에는, 아레니우스 식의 어림법(매 10℃의 온도 증가는 두 배의 반응 속도와 상관관계가 있다)이 일반적으로 사용된다. 정상적으로는, 배양 병은 20℃의 평균 온도를 지니는 실험실의 실온에서 저장되며, 80℃의 온도는 가능하게는 노화 과정을 64배 가속시킬 것이다. 80℃에서의 7일간의 시험(예, 온도 제어된 인큐베이터 또는 오븐에서)은 대체로 본 발명의 구체예에 의해서 고려되는 용기의 1년의 유통기간을 나타낼 수 있다. 따라서, 1년의 유통기간 동안의 용기의 OTR 성능을 검정하기 위해서, 80℃에서의 7일의 가속된 노화 분석이 수행될 수 있다. 당업자에게는 공지된 바와 같이, 80℃는 본 발명의 구체예에 의해서 고려되는 제품의 전형적인 가속된 노화 온도이다.

이제 도면을 참조하면, 도 1 및 도 2는 예시적인 샘플 배양 용기(10)를 예시하고 있다. 용기(10)는 표준 배양 병(예, 혈액 배양 병)의 형태의 바디 모양을 지닐 수 있다. 그러나, 배양 병(예, 혈액 배양 병)의 설명은 예를 들어 제공되고 있는 것이며, 제한하고자 하는 것이 아니다. 도시된 바와 같이, 용기(10)은 내부 공간(10v) 및 외벽(10w)을 지니면서 최외각 폭 치수(W)가 높이 치수(H)보다 작은 기다란 용기이다. 일부 구체예에서, 높이(H)는 폭(W)의 두 배보다 크다, 예를 들어, H>2W이다. 일부 구체예에서, 용기(10)는 약 1 내지 2 인치의 최대 외경 및 약 2 내지 5인치의 높이를 지니는 관형 바디를 지닌다. 일부 특정의 구체예에서, 용기(10)는 약 1.36 인치(34.6mm)의 외경 및 약 4.68 인치(119mm)의 높이를 지닌다.

용기(10)는 용기(10)의 내용물의 시험 라파미터 및/또는 환자 데이터의 자동화 판독을 위한 바코드 라벨(도시되지 않음)을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용기(10)의 상부는 좁은 부분 또는 목(12)을 포함할 수 있다. 용기(10)은 또한 자가-(재)밀봉 뚫림 가능한 재료 및/또는 셉텀(self-(re)sealing pierceable material and/or septum: 18p)을 임의로 지니는 엘라스토머 스토퍼(elastomeric stopper: 18)를 포함할 수 있다.

용기(10)는 표적 (비-공기) 가스 또는 가스 혼합물을 수용할 수 있는 헤드스페이스(16)을 지닐 수 있다. 헤드스페이스(16) 중의 가스(17)은 이하 논의되게 되는 바와 같이 제작 동안에 용기(10) 내로 도입될 수 있다. 용기 내로 도입된 가스는 산소, 질소, 이산화탄소, 헬륨 또는 이들 가스의 조합물일 수 있다. 그러한 가스는 진공의 용기내로 도입될 수 있다. 진공은 3 내지 20 인치 Hg, 예컨대, 약 4.5 인치, 약 8 인치 또는 약 17 인치 Hg일 수 있다.

일부 구체예에서, 캡(25), 예컨대, 알루미늄 또는 다른 적합한 물질이 도 2에 도시된 바와 같이 스토퍼(18) 상의 용기(10)의 상부(top) 상에 위치될 수 있다. 전형적으로는 캡(25)은 크림핑되어 용기 바디의 윗 부분에 결합된다(예, 스토퍼(18) 상에서 크림프 시일(crimp seal)을 형성한다).

일부 구체예에서, 용기(10)는 또한 내부 내용물의 시각적/광학적 검출(예컨대, 비색 또는 형광 센서를 통해서)을 위한 용기(10)의 하부에 형성되거나 놓인 내부 센서(21)(예, 액체 에멀젼 실리콘 "LES" 센서)를 지녀서 용기(10) 내의 미생물 또는 다른 성장의 존재를 검출할 수 있다. 용기(10)는 광학적/시각적 투과성 물질을 지니는 바디를 포함할 수 있다. 바디(10b)는 안에 있는 용기 내용물의 시각적 검출을 가능하게 하도록 시험 시에 실질적으로 투명하거나 충분히 반투명인 벽(10w)을 지닐 수 있다

다양한 센서 기술이 본 기술분야에서 이용 가능하고 적합할 수 있다. 일부 구체예에서, 검출 유닛은 본원에서 전체가 열거된 듯이 참조로 포함되는 미국특허 제4,945,060호; 제5,094,955호; 제5,162,229호; 제5,164,796호; 제5,217,876호; 제5,795,773호; 및 제5,856,175호에 기재된 바와 같은 비색 측정값을 취한다. 양성 용기는 이들 특허에서 설명된 바와 같이 이들 비색 측정값에 좌우되어 확인될 수 있다. 대안적으로는, 검출은 또한 미생물 고유의 형광, 및/또는 배지의 광학적 산란에서의 변화의 검출(예를 들어, 본원에서 전체적으로 열거된 듯이 참고로 또한 포함되는 2009년 7월 22일자 출원된 발명의 명칭 "Method and System for Detection and/or Characterization of a Biological Particle in a Sample"의 동시계속출원 미국특허출원 제12/460,607호에서 개시된 바와 같음)을 이용하여 수행될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 검출은 배지 또는 용기의 헤드스페이스에서의 휘발성 유기 화합물의 생성을 검출하거나 감지함으로써 수행될 수 있다.

유기체의 존재에 대해서 병을 분석하기 위한 예시적인 분석 수단은 미국 특허 제4,945,060호; 제5,094,955호; 제6,709,857호 및 제5,770,394호, 미국 특허공보 제2011/0124028호 및 PCT 공보 WO 94/26874호를 포함한다. 이들 문서의 내용은 본원에서 전체가 열거된 듯이 참고로 포함된다. 상기에서 참고로 포함된 미국 특허공보 제2011/0124028호에서 상세히 열거된 바와 같이, 자동화 검출 시스템은 표본 용기의 하나 이상의 측정, 판독, 스켄, 및/또는 이미지를 얻어서, 정보, 예컨대, 용기 유형, 용기 제품 번호, 용기 유효 기간, 환자 정보, 샘플 유형, 시험 유형, 채움 높이, 및 중량 측정 등을 제공하는 하나 이상의 워크-플로우 스테이션(work-flow station)을 함유할 수 있다.

용기(10)는 미생물(microbial) 또는 미생물(microorganism) 성장을 촉진시키고/거나 향상시키기 위한 성장 또는 배양 배지(14)를 추가로 포함할 수 있다. 미생물의 배양을 위한 성장 또는 배양 배지(또는 매체)의 사용은 공지되어 있다. 적합한 성장 또는 배양 배지는 미생물의 성장에 적절한 영양적 및 환경적 조건을 제공하고, 표본 용기(10)에서 배양되어야 하는 미생물에 의해서 요구되는 모든 영양물을 함유해야 한다. 성장 배지(14)는 미생물 성장을 향상시키거나 촉진시키기 위한 배양 성장 배지를 포함할 수 있다. 배지는 호기성 유기체 또는 혐기성 유기체를 위한 성장 배지를 포함할 수 있다.

도 3에 도시된 바와 같이, 용기(10)는 호기성 라벨 표지된 하나의 용기와 혐기성 라벨 표지된 하나의 용기를 지니는 두 개 이상의 용기의 세트 또는 키트(10k)로서 제공될 수 있다. 세트 또는 키트(10k)는 공통의 패키기(10p)에 보유되거나 별도로 보유될 수 있다.

미생물을 증폭시키기 위한 충분한 시간 간격(이러한 시간 간격은 종에 따라서 다르다) 후에, 용기(10)는 미생물(microbial) 또는 미생물(microorganism) 성장의 존재를 평가하기 위한 자동화 검출 시스템내에서 시험될 수 있다. 시험은 용기 내용물이 가능한 한 빨리 미생물 성장에 대해서 양성으로 전자적으로 측정될 수 있도록 연속적으로 또는 주기적으로 발생할 수 있다.

용기(10)는 성형되는 바디(10b)를 포함할 수 있다. 바디(10b)는 폴리머(플라스틱) 모놀리식 물질의 단일 층으로부터 제조된 성형된 폴리머 바디(10b)(예, 열가소성 물질 바디)일 수 있다. 용기 바디(10b)를 형성시키기 위해서 사용되는 폴리머 및/또는 플라스틱 물질은 바람직하게는 두 가지 요건, 즉, (a) 강성 또는 반-강성 바디를 유지시킬 수 있도록 오토클레이빙 동안 발생하는 높은 온도에 구조적으로 실질적으로 영향을 받지 않는다(그에 대한 내성)는 요건과 (b) 용기 바디가 병 내의 비색 센서의 광학적 판독을 가능하게 하는 투명한 또는 적어도 충분히 광학적으로 투과성인 물질로부터 제조되는 요건과 부합한다. 용기 바디 물질의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 폴리카르보네이트, 폴리올레핀, 예컨대, 폴리프로필렌(PP), 폴리에틸렌(PE), 또는 사이클릭 올레핀(cyclic olefin: COC), 폴리에스테르, 예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(polyethylene terephthalate: PET) 또는 폴리에틸렌 나트탈레이트(polyethylene napthalate: PEN), 폴리아미드(나일론), 또는 플라스틱 분야에서의 다른 공지된 물질을 포함한다. 비정질 플라스틱, 예컨대, 비정질 나일론이 매우 높은 투명성을 나타내며, 또한 바람직할 수 있다. 폴리머 물질은 열가소성 물질을 포함할 수 있다. 용기 바디는, 예를 들어, 폴리카르보네이트, 폴리올레핀, 폴리에스테르, 폴리에틸렌, 사이클릭 올레핀 코폴리머(cyclic olefin copolymer: COC) 및 나일론으로부터 형성될 수 있다.

바디(10b)는 0.2 mm 내지 약 10 mm, 예컨대, 약 0.2 mm, 약 0.3 mm, 약 0.4 mm, 약 0.5 mm, 약 0. 6 mm, 약 0.7 mm, 약 0.8 mm, 약 0.9 mm, 약 1 mm, 약 1.25 mm, 약 1.5 mm, 약 1.75 mm, 약 2 mm, 약 2.5 mm, 약 3 mm, 약 3.5 mm, 약 4 mm, 약 4.5 mm, about 5 mm, 약 6 mm, 약 6. 5 mm, 약 7 mm, 약 7. 5 mm, 약 8 mm, 약 9 mm 및 약 10 mm의 벽 두께를 지닐 수 있는 열가소성 물질의 단일 모놀리식 층(예, "단일층")의 성형된 바디일 수 있다. 바람직한 구체예는 용기 바디를 형성시키기 위해서 블로우-모울딩(blow-molding)을 이용한다. 용기 바디의 제작을 위한 다른 유형의 기술이 또한 가능하다.

도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 용기 바디(10b)는 가스 장벽 물질 또는 물질들의 하나, 둘, 또는 세 개의 코팅 층과 같은 하나 이상의 층의 내부 가스 장벽(35c)을 포함한다. 가스 장벽 코팅(35c)은 사용시에 실질적으로 가스 불투성이며, 시각적으로 투과성이고, 전형적으로는 투명하다. 코팅(35c)은, 용기 바디(10b)의 내벽에의 고형화 및/또는 경화 후에, 광학적으로 투과성일 수 있고, 전형적으로는 투명할 수 있다. 가스 장벽 코팅(35c)은 이의 전체 부가된 표면 상에서 실질적으로 공통의 두께(평균)를 지닐 수 있거나, 내부 벽의 상이한 부분을 따라서 상이한 두께를 지닐 수 있다.

도 2에 또한 도시된 바와 같이, 일부 구체예에서, 병의 외벽이 또한 가스 장벽(55c)를 지닐 수 있다. 외부 가스 장벽(55c)은 내부 가스 장벽(35c)과 동일한 물질일 수 있다. 다른 구체예에서, 이용되는 경우의 외부 가스 장벽(55c)은 상이한 물질의 가스 장벽일 수 있다. 내부 및 외부 가스 장벽 층(35c, 55c)은, 이들 둘 모두가 사용되는 경우에, 동일하거나 상이한 두께(평균)를 지닐 수 있거나, 하나가 다른 것보다 더 큰 두께를 지닐 수 있다.

가스 장벽 코팅(35c)은 전형적으로는 실리카를 포함한다. 가스 장벽을 제공하는 다른 코팅이 또한 사용될 수 있으며, 예를 들어, 금속 코팅 층, 세라믹 코팅 층, 또는 가스 장벽 플라스틱 코팅 층을 포함할 수 있다. 내부 실리카 코팅은 본원에서 전체가 열거된 듯이 그 내용이 참고로 본원에서 포함되는 미국 특허공보 제2011/081715호에서 제안되었다. 그러나, 실리카 코팅은 도 7에 도시된 바와 같이 시간에 따라서 용해되거나 분해될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 제작 공정(실리카 코팅이 121℃의 상승된 온도의 배지와 직접 접촉함) 후에 및 가속된 노화 과정(실리카 코팅이 80℃의 상승된 온도의 배지와 여전히 직접 접촉함) 후의 가스 장벽 손실은 배지 내로의 실리카 코팅 손실 때문인 것으로 여겨진다. 실리카는 산성 환경에서는 비교적 안정한 반면에, 이는 중성 또는 높은 pH 환경에서는 용해된다. 용해 속도는 상승된 온도 또는 지연된 시간에 의해서 현저하게 증가하고, 특히 얇은 층의 경우에 현저하게 증가한다.

본 발명은, 예상치 못하게, 내부 가스 장벽 코팅(35c) 상에 내부 탑 코팅(45c)의 부가가 가스 장벽 코팅(35c)을 보호하여, 탑 코팅 용기 OTR을 지니는 실리카와 비교한 노화 후의 실리카-코팅된 높은 OTR을 도시하고 있는 도 6에 의해서 나타난 바와 같이, 오토클레이빙 후 및 시간의 경과 후에 용기(10)가 적합한 OTR(산소 투과율)을 유지하게 할 수 있음을 기재하고 있다. 더욱이, 예상치 못하게, 탑 코팅(45c)이 우수한 가스 장벽이 아닌 경우에도, 실리카 코팅(35c) 상의 탑 코팅(45c)의 부가가 실리카 코팅(35c)의 가스 장벽을 유지시킬 뿐만 아니라 이를 현저하게 추가로 개선시킨다.

탑 코팅 물질의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 경제적인 파릴렌 C 물질을 포함한 파릴렌(폴리(p-자일릴렌) 폴리머, 탄소 또는 아세틸렌 중 하나 이상을 포함하는 수분 장벽 코팅을 포함한다. 파릴렌(Parylene)은 독특한 화학적 부류: 폴리-파라-자일릴렌에 속하는 컨포멀 코팅을 위한 폴리머에 대한 상업적 명칭이다. 통상의 침지, 스프레이 또는 플로우 코팅과는 대조적으로, 파릴렌은 기판에 중합되고 증착되는 가스성 모노머를 사용한다.

탑 코팅(45c)은 멸균 후 및 배양 또는 인큐베이션 동안에 충분한 광학적/시각적 투과성을 보유하는 다른 보호 코팅 물질을 포함할 수 있다. 탑 코팅은 증기 증착 공정 또는 관련된 코팅으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 탑 코팅은 열에 의해서 경화된 분산액, UV 조사에 의해서 경화된 액체 코팅, 또는 나노컴포지트 코팅(nanocomposite coating)일 수 있는 물 기반 코팅 용액일 수 있다.

탑 코팅(45c)은 물리적 보호막 또는 장벽을 제공하도록 밑에 있는 가스 장벽 코팅(35c)을 보호하여 가스 장벽 (실리카) 코팅(35c)이 용기의 내용물, 예컨대, 배지와 접촉하고/거나 그와 화학적으로 상호작용하는 것을 막도록 구성되어, 용기(10)가 시간이 경과함에 따라, 예컨대, 오토클레이빙 후에 및 가속된 노화 시험 후에, 낮은 OTR을 제공하기에 충분한 가스 장벽 성질을 보유하게 한다.

내부 탑 코팅(45c)은 얇은 탑 코팅일 수 있다. 얇은 탑 코팅은 전형적으로는 10 nm 내지 5 마이크론(평균), 예컨대, 약 10 nm, 약 15 nm, 약 20 nm, 약 30 nm, 약 35 nm, 약 40 nm, 약 45 nm, 약 50 nm, 약 55 nm, 약 60 nm, 약 70 nm, 약 80 nm, 약 90 nm, 약 100 nm, 약 110 nm, 약 120 nm, 약 130 nm, 약 140 nm, 약 150 nm, 약 160 nm, 약 170 nm, 약 180 nm, 약 190 nm about 200 nm, 약 210 nm, 약 220 nm, 약 230 nm, 약 240 nm, 약 250 nm, 약 260 nm, 약 270 nm, 약 280 nm, 약 290 nm, 약 300 nm, 약 325 nm, 약 350 nm, 약 375 nm, 약 400, nm, 약 425 nm, 약 450 nm, 약 475 nm, 약 500 nm, 약 550 nm, 약 600 nm, 약 650 nm, 약 700 nm, 약 750 nm, 약 800 nm, 약 850 nm, 약 900 nm, 약 1000 nm, 약 2 마이크론, 약 3 마이크론, 약 4 마이크론, 약 5 마이크론(모두 평균으로)을 포함한, 약 10 nm 내지 약 100 마이크론(평균), 더욱 전형적으로는, 10 nm 내지 10 마이크론(평균)의 두께를 지닐 수 있다.

탑 코팅(45c)은 실질적으로 모든 가스 장벽 코팅(35c) 위에 자리한다. 다른 구체예에서, 도 4에 도시된 바와 같이, 탑 코팅(45c)은 가스 장벽 코팅(35c)의 서브셋(subset), 예를 들어, 하부 부분 및 측벽(10w)의 높이 "H2"의 서브포션(subportion)의 내부 표면(가스 장벽 코팅 위)의 적어도 하부 상에 자리하여, 전형적으로는 용기(10)의 길이/높이의 절반 위인 위치를 약 80% 이상 덮거나 그 위치로 연장될 수 있다.

내부 가스 장벽 코팅(35c)은 실리카 SiO₂를 포함할 수 있다. 실리카는 다양한 형태, 예컨대, 흄드 실리카, 콜로이드성 실리카, 실리카겔, 비정질 실리카, 및 결정상 실리카(예, 수정, 크리스토발라이트(cristobalite), 및 트리디마이트(tridymite))일 수 있다. 실리카는 또한 다른 화학적 잔기, 예컨대, 아민-작용성화된 실리카로 작용성화될 수 있다. 실리카 코팅 포뮬레이션(silica coating formulation)은 유기 또는 무기 규소 물질 및/또는 컴포지트일 수 있다.

오토클레이빙 후의 산소 투과율(OTR)의 장래 평가를 위해서, 오토클레이빙의 온도는 온도 상승 및 온도 저하 프로그램을 위한 추가 시간과 함께 15 분 동안의 약 121℃이다. 일부 구체예에 따르면, 그리고, 이하 실시예 부분에서 추가로 설명되는 바와 같이, 내부 탑 코팅 층 단독(예, 파릴렌 단독)의 사용은 용기의 산소 장벽을 개선시킬 수 없지만, 실리카 코팅의 상부 상에 추가되는 때에는, 예상치 못하게, 파릴렌 코팅이 거의 열 배까지 용기의 산소 장벽 상태를 추가로 개선시킨다(적어도 충분한 두께, 예를 들어, 10 마이크론 두께로 상부 코팅되는 때에, 그러나, 더 얇은 코팅도 또한 적합한 이익을 제공할 수 있다)

유리 코팅(35c)이, 예를 들어, 열적 스프레잉, 플라즈마 스프레잉 또는 화학적 기상 증착, 및 플라즈마-유도 화학적 기상 증착을 포함한 어떠한 적합한 방법에 의해서 도립될 수 있다. 가스 장벽 코팅(35c)은 블로우 모울딩 제작 방법이 이용되는 용기 바디를 형성시키기 위해서 사용되는 파리손(parison) 내로 또한 도입될 수 있다. 그러한 방법은 병의 내부 표면상에 실리카(SiO₂)를 증착시키기 위해서 산소-풍부한 환경 내의 헥사메틸 디실록산과 함께 고주파 에너지를 사용할 수 있다. 탑 코팅(45c)은 가스 장벽 코팅(35c)을 위해서 본원에서 기재된 방법 중 하나 이상을 포함하는 어떠한 적합한 방법에 의해서 또한 도입될 수 있다.

내부 내용물, 예컨대, 센서 물질(21) 및 성장 배지(14)를 함유한 상태로 밀봉된 때의 용기(10)은, 전형적으로는 오토클레이빙에 의해서 멸균처리될 수 있다. 오토클레이빙은 현재 가장 효과적이며 가장 효율적인 멸균 수단인 것으로 여겨진다. 잘 알려진 바와 같이, 오토클레이브는 시간/온도 상호관계로 작동된다. 더 높은 온도는 더 신속한 사멸을 보장한다. 사용되는 일부 표준 오토클레이브 온도/압력은 적합한 시간 동안 115℃/10 p.s.i., 121℃/15 p.s.i., 및 132℃/27 p.s.i.이다. 일부 구체예에서, 오토클레이브 공정은 가열 및 냉각 램프 사이클과 함께 약 15분 동안의 약 121℃의 온도를 시용하여 수행될 수 있다.

내부 가스 장벽 및 탑 코팅(35c, 45c)을 각각 지니는 용기 바디(10b)는 적합한 유통 기간 동안 시각적으로 투과성이고 정상 환경 압력에서 실질적으로 불투성이다. 일부 구체예에서, 내부 가스 장벽 코팅(35c) 및 탑 코팅(45c)을 지닌 모노리식 폴리머 용기 바디(10b)를 지니는 용기(10)는 센서 및 내부 성장 배지를 포함하는 오토클레이빙 및 가속된 노화 시험 후에 약 0.0001 내지 약 0.04, 더욱 전형적으로는, 약 0.0003 내지 0.0035(평균)인 산소 투과율(입방 센티미터/일/atm 공기)을 지닌다.

일부 구체예에서, 용기(10)는 약 1.5 mm(공칭)의 성형된 단일 층 폴리머 벽두께를 지닌다. 가스 장벽 코팅(35c)은 사용된 물질(들)에 좌우될 수 있으며, 10 nm 내지 약 10 마이크론일 수 있다. 그러나, 일부 구체예에서, 가스 장벽 코팅은 약 10 nm 내지 1000nm(평균), 예컨대, 약 10 nm, 약 15 nm, 약 20 nm, 약 25 nm, 약 30 nm, 약 35 nm, 약 40 nm, 약 45 nm, 약 50 nm, 약 55 nm, 약 60 nm, 약 70 nm, 약 80 nm, 약 90 nm, 약 100 nm, 약 110 nm, 약 120 nm, 약 130 nm, 약 140 nm, 약 150 nm, 약 160 nm, 약 170 nm, 약 180 nm, 약 190 nm about 200 nm, 약 210 nm, 약 220 nm, 약 230 nm, 약 240 nm, 약 250 nm, 약 260 nm, 약 270 nm, 약 280 nm, 약 290 nm, 약 300 nm, 약 325 nm, 약 350 nm, 약 375 nm, 약 400, nm, 약 425 nm, 약 450 nm, 약 475 nm, 약 500 nm, 약 550 nm, 약 600 nm, 약 650 nm, 약 700 nm, 약 750 nm, 약 800 nm, 약 850 nm, 약 900 nm, 약 1000 nm(모두 평균으로)이다.

일부 특정의 구체예에서, 탑 코팅(45c)은 10 nm 내지 15 마이크론(평균), 예컨대, 약 10 nm 내지 약 100 nm(평균)의 두께를 지닐 수 있다.

표면 준비(Surface preparation)가 수행될 수 있고/거나 고착제, 예컨대, 플라즈마, 불꽃 처리 또는 프라이머(primer)가 적용되어 각각의 장벽 물질(35c) 또는 탑 코팅(45c)을 적용하기 전에 코팅 부착을 촉진시킬 수 있다.

다른 탑 코팅 또는 가스 장벽 물질은 폴리에스테르, PVDC, PVOH, PAN, PA, 폴리아미드(PA) 폴리우레탄, 아크릴 폴리머, 폴리에테르아민, 나노컴포지트, 및 금속 옥사이드, 예컨대, 알루미늄 옥사이드를 포함할 수 있는 것으로 사료된다. 폴리머의 장벽 성질은 불투성-판 유사 구조, 예컨대, 카올린, 질석(vermiculite), 몬모릴로나이트(montmorillonite) 등의 첨가에 의해서 개선될 수 있다. 참조: 다른 것들 중에서도, 미국 특허 제5,472,753호; 제4,528,235호; 제4,536,425호; 제4,911,218호; 제4,960,639호; 제4,983,432호; 제5,091,467호; 및 제5,049,609호; 및 1993년 3월 4일 공개된 국제특허출원 WO93/041 18호. 적합할 수 있는 다른 공지된 나노컴포지트 가스 장벽 또는 탑 코팅은 개시내용이 본원에서 참고로 포함되는 미국 특허 제7,078,453호; 제7,119,138호; 제7,473,729호; 및 동시계속출원 미국 특허 공보 US2007/0213446호; US 2008/0131707호; US 2006/0110615호에 개시되어 있다. 다른 적합한 탑 코팅 물질(45c)은 (이들이 오토클레이빙을 견딜 수 있다면), 예를 들어, 라미네이트 필름(laminate film), 예컨대, 미국 특허공보 US 2008/0014429호에 기재된 바와 같은 재가공/재생 폴리하이드록시아미노 에테르(PHAE)를 지닌 폴리프로필렌 필름 및 WO/2011/016838호 및 미국 가특허출원 제61/273,004호에서 기재된 바와 같은 폴리에테르아민 나노컴포지트 장벽 코팅을 포함할 수 있다. 상기 문헌의 내용은 본원에서 전체가 열거된 듯이 본원에서 참고로 포함된다.

상기 논의된 바와 같이, 용기 바디(10)는 블로우 성형 바디일 수 있다. 블로우-충진 공정의 예는 미국 특허 제4,584,823호, 제4,995,519호, 제5,090,581호, 제5,356,052호, 제6,383,166호, 제6,860,405호 및 제7,028,862호에 기재되어 있으며, 본원에서는 이의 내용이 본원에서 전체가 열거된 듯이 포함된다. 그러나, 다른 성형 공정이 이용될 수 있다. 비록, 전형적으로는 성형된 바디의 상부 부분에 놓이는 고체의 사전-형성된 스토퍼로서 제공되지만, 그러한 스토퍼는 각각의 모울드내의 원위치에서 형성될 수 있다(예, 용기 바디의 상부는 각각 성장 배지 및 센서 물질(14, 21)로 충진된 후에 함께 핀칭(pinching)될 수 있거나, 일체형 셉텀을 지니도록 성형될 수 있음, 도시되지 않음). 일체형 셉텀이 용기 바디의 상부 부분에 성형되는 경우에, 이는 용기 바디와 동일한 물질이거나 그와 다른 물질일 수 있고, 용기 바디의 똑바로 선 측벽보다 증가된 두께를 지닐 수 있다.

용기(10)는 오토클레이빙으로 한정되지 않는 통상의 멸균 기술, 예를 들어, 오토클레이빙 대신 또는 그와 함께 감마선 조사 또는 에틸렌 옥사이드 증기 과산화수소 중 하나 이상을 이용하여 멸균 처리될 수 있다.

일부 구체예에서, 용기 바디(10b), 가스 장벽(예, 실리카) 코팅(35c) 및 탑 코팅(45c) 중 둘 이상은 경화 공정 동안에 또는 오토클레이빙의 높은 온도에 노출되는 때에 구조적 일체성(기계적 강도)을 보장할 수 있는 유사한 열팽창 계수를 지닐 수 있다. 단일 층 용기 바디(10b), 실리카 코팅(35c) 및 탑 코팅(45c)의 열 팽창 계수는 유사할 수 있어서, 이들은 오토클레이빙 동안에 박리되지 않는다.

일부 특정의 구체예에서, 가스 장벽 코팅은 실리카 코팅(35c)를 포함하고, 그러한 실리카 코팅(35c)과 탑 코팅(45c)은 둘 모두가 증기 증착될 수 있고, 전형적으로는 10 nm 내지 10 마이크론 두께로 매우 얇을 수 있다. 그러한 얇은 필름 코팅의 경우에, 열 팽창 계수 미스-매치는 문제가 아닐 수 있다.

폴리카르보네이트(PC)의 열 팽창 계수는 약 65-70 × 10^-6/K이고, 실리카 코팅은 낮은 0.4-10x × 10^-6/K를 지니고, 파릴렌 C는 35 × 10^-6/K를 지니고, 탄소는 0.5-1.2 × 10^-6/K를 지닌다. 코팅(35c, 45c)는 열팽창 계수가 양립 가능하거나 적합한지를 확인하고 조정이 적절히 이루어져야 할지를 확인하기 위해서 오토클레이브 후에 검사될 수 있다. 현재, 폴리카르보네이트 용기 바디(10b)는 실리카로 코팅된 다음에, 파릴렌 C로 코팅된다. 오토클레이브 후에, 코팅은 시각적 검사에 의해서 그리고 산소 투과도를 측정함으로써 평가되는 경우에 온전하다.

도 5는 본 발명의 구체예에 따른 배양 샘플 용기를 제작하기 위해서 이용될 수 있는 다양한 공정 작업을 예시하고 있다. 폴리머 배양 샘플 용기 바디가 성형된다(블록 100). 바람직한 구체예에서, 모울딩은 단일 층(모놀리식) 용기 바디를 생성시키도록 수행될 수 있다(블록 102). 샘플 용기는 혈액 샘플 배양 용기일 수 있다(블록 105). 내부 실리카 코팅이 용기에 적용된다(블록 110). 내부 탑 코팅이 가스 장벽 물질 상에 적용되고, 그러한 탑 코팅은 가스 장벽 물질과 상이한 물질이다(블록 115). 센서 물질 및 성장 배지가 첨가될 수 있다(블록 110).

용기 바디는 밀봉되어 밀봉된 용기(블록 120)를 형성시킬 수 있다. 밀봉된 용기는 멸균처리된다(블록 130).

용기(10)의 예시적인 사용 중 하나는 시험 샘플(예, 혈액 샘플)의 미생물 성장을 검출하기 위해서 시험 샘플을 배양하는데 있다. 방법은 (a) 미생물의 성장을 촉진시키고/거나 향상시키기 위해서 배양/성장 배지(14)를 포함하는 표본 용기(10)를 제공하는 단계; (b) 시험 샘플/표본을 용기 내로 도입하는 단계; (c) 시험 샘플이 도입된 표본 용기를 인큐베이션하는 단계(예, 병을 인큐베이션 기구에 넣음으로써); 및 (d) 수동 또는 자동으로 미생물 성장에 대해서 표본 용기를 모니터링하는 단계를 포함한다.

본 발명은 하기 비-제한 실시예에서 더욱 상세히 설명된다.

실시예

실시예 1

본 특정의 실시예의 경우에, Sabic Lexan 124 폴리카르보네이트(PC) 또는 Topas 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC)를 사용하여 도 1의 형태를 지니는 단일 층 플라스틱 바이알을 제작하였다. 이어서, 플라스틱 바이알을 파릴렌 C에 의한 증기 증착(Specialty Coating System)을 통해서 내부 및 외부를 코팅시켰다. 아무것도 코팅되지 않은(bare) 플라스틱 바이알, 파릴렌 코팅된 바이알, 파릴렌 코팅되고 오토클레이빙된 바이알(BacT/ALERT SN 제품, 가열 램프(heating ramp) 및 냉각 램프와 함께 15분 이상 동안 121℃)의 산소 투과율을 표 1에 비교해 놓았다.

표 1. 파릴렌 코팅된 플라스틱 병에 대한 산소 장벽

표 1에 나타낸 바와 같이, 파릴렌은 단독으로 표준 5㎛ 두께에서 산소 장벽을 개선시키지 못한다. 이는 더 두꺼운 코팅 두께에서 산소 장벽을 약간 개선시키는데, 이는 비용이 많이 들며, 그러한 산소 장벽은 세포 배양 제품에 충분히 양호하지 못하다.

실시예 2

Sabic Lexan 124 폴리카르보네이트(PC) 또는 Topas 사이클릭 올레핀 코폴리머(COC)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같은 플라스틱 바이알을 제작하였다. 이어서, 플라스틱 바이알을 실리카 코팅에 의한 증기 증착(KHS)을 통해서 내부를 코팅시켰다. 그 후에, 실리카 코팅된 병을 센서 충전, 건식 오븐 경화, 배지 충전 및 오토클레이빙 공정을 거치게 함으로써 BacT/ALERT FN Plus 제품으로 제작하였다. 그 후에, 실리카 코팅된 병을 사용하여 제작된 BacT/ALERT 제품을 가속된 노화 연구를 위한 가속 챔버에 넣었다(7일 동안 80℃). 아무것도 코팅되지 않은(bare) 플라스틱 바이알, 현재의 다층 BacT/ALERT 제품, 실리카 코팅된 병, 제작 공정을 거친 BacT/ALERT 병, 및 가속된 노화를 거친 BacT/ALERT 병의 산소 투과율을 표 2에 나타내고 도 7에서 비교하였다. 결과는 실리카 코팅이 초기에 다층 병의 가스 장벽에 비견되는 단층 폴리카르보네이트 바이알에 대한 가스 장벽을 제공함을 나타내고 있다. 그러나, 배지 충전 및 오토클레이브 공정 후에, 실리카 코팅에 의해서 제공된 가스 장벽은 현저하게 감소된다. 가속된 노화 후에는, 실리카 코팅으로부터 어떠한 가스 장벽이 거의 남지 않았다. 이러한 현상은 실리카 코팅이 비-산성 환경에서 용해되기 때문일 것이다. 용해로 인한 실리카 코팅 손실은 산소 장벽이 손실되게 한다.

표 2. 실리카 코팅된 병 - BacT/ALERT FN Plus 제품의 산소 장벽

실시예 3

Sabic Lexan 124 폴리카르보네이트(PC)를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같은 플라스틱 바이알을 제작하였다. 이어서, 플라스틱 바이알을 실시예 2에 기재된 바와 같이 실리카 코팅에 의한 증기 증착(KHS)을 통해서 내부를 코팅시켰다. 그 후에, 실리카 코팅된 플라스틱 바이알을 파릴렌 C 코팅을 위해서 Specialty Coating Systems에 보냈다. 파릴렌 C에 의한 이들 병의 Specialty Coating Systems 코팅된 내부 및 외부 표면은 두 가지 수준의 코팅 두께(평균 5 마이크론 및 10 마이크론)를 지닌다. 이어서, 고팅된 병을 실시예 2에 기재된 바와 같이 BacT/ALERT SN 제품으로 제작하고, 노화를 가속시켰다. 현재의 다층 병 및 실리카/파릴렌 코팅된 병으로부터 제작된 SN 제품, 및 가속된 노화 공정 후의 SN 제품의 산소 투과율을 시험하였다. 데이터를 표 3에 나타내며, 도 6에서 예시하고 있다.

OTR 데이터는 어떠한 추가의 코팅 보호 없이 실리카 코팅된 병(0.004 cc/패키지/일/atm의 OTR)이 충전되고 열 및 스팀 조건 하의 제작 공정에 주어진 후에는 이의 산소 장벽을 손실(0.0131 cc/패키지/일/atm의 OTR)함을 입증하고 있다. 실리카 코팅에 의해서 제공된 산소 장벽은 노화 과정 후에 추가로 손실되었다(0.0861 cc/패키지/일/atm의 OTR). 실리카 코팅에 의해서 제공된 추가의 산소 장벽은 가속된 노화 과정 후에 거의 모두가 손실되었다. 이들은 실리카 코팅이 이들 공정에 의해서 배지하에 용해될 수 있음을 나타냈다. 표 3에서 제작된 후의 실리카 코팅된 병(0.0131 cc/패키지/일/atm)과 표 2에서 제작된 후의 실리카 코팅된 병(0.04 cc/패키지/일/atm) 사이의 OTR 데이터에 약간의 차이가 존재함을 주목해야 한다. 그러한 차이는 상이한 BacT/ALERT 제품에 대한 상이한 배지로 인한 것일 수 있다. BacT/ALERT FN Plus 제품 내의 배지는 현재의 제작 공정 하에 SN 제품보다 더 빠른 실리카 용해를 유발시킬 수 있다.

데이터는 또한 파릴렌 수분 장벽 탑 코팅이 실리카 코팅이 용해되는 것을 방지하였고, 병이 충전되고 오토클레이빙되고 노화되는 때에, 실리카 코팅의 예외적인 산소 장벽을 유지시킴을 나타내고 있다. 추가로, 파릴렌 코팅이 단독으로는 병의 산소 장벽을 개선시키기 못했지만, 실리카 코팅의 상부에 추가되는 때에는, 예상치 못하게, 파릴렌 코팅이 실리카 코팅된 병의 산소 장벽을 추가로 개선시켜서, 10 마이크론 두께로 코팅되는 때보다 대체로 더 큰 크기로 산소 투과율을 감소시켰다.

표 3. 실리카/파릴렌 코팅된 병 - BacT/ALERT SN 제품의 산소 장벽

주: PC 단층 병에 대한 OTR은 0.120이며, 실리카 코팅된 빈 PC 병에 대한 OTR은 0.004 cc/패키지/일/atm이다.

상기 설명은 본 발명의 구체예를 예시하는 것이며, 이를 제한하고자 구성시키는 것이 아니다. 비록, 본 발명의 몇 가지 예시적인 구체예가 기재되었지만, 당업자는 많은 변화가 본 발명의 새로운 교시내용 및 이점을 실질적으로 벗어나지 않으면서 예시적인 구체예에서 가능함을 쉽게 인지할 것이다. 따라서, 모든 그러한 변화는 청구범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명은 하기 청구범위에 의해서 정의되며, 그러한 청구범위의 등가물이 본 발명에 포함된다.

Claims (20)

1. 내부 표면 및 0.2 mm 내지 10 mm인 벽 두께를 지니는 위로 연장된 시각적으로 투과성인 벽을 지닌, 성형된 모놀리식의 단일층 폴리머 용기 바디(molded monolithic single layer polymeric container body);
   용기 바디의 내부 표면상의 실리카를 포함하며 시각적으로 투과성인, 1 nm 내지 1000 마이크론의 두께를 갖는 가스 장벽 코팅;
   직접적으로 가스 장벽 코팅 상에 있으며 시각적으로 투과성인, 내부 탑 코팅으로서, 폴리에스테르, 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC), 폴리비닐 알코올(PVOH), 폴리(아크릴로니트릴)(PAN), 폴리아미드(PA), 폴리우레탄, 아크릴 폴리머, 폴리에테르아민, 금속 옥사이드, 재가공/재생 폴리하이드록시아미노 에테르(PHAE)를 지닌 폴리프로필렌 필름, 폴리-파라-자일릴렌 폴리머, 아세틸렌, 탄소 및 이들의 임의의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 내부 탑 코팅; 및
   용기 바디에 밀봉 가능하게 부착되어 밀봉된 용기를 규정하는 캡을 포함하는, 시험 샘플을 배양하기 위한 용기로서,
   상기 밀봉된 용기가 15 분 동안의 121℃에의 노출 후에 그리고 1년의 유통 기한 전체에 걸쳐서 20℃, 40% 상대 습도에서 측정되는 경우, 0.0001 내지 0.04 입방 센티미터/패키지/일/기압(atmosphere)의 산소 투과율(oxygen transmission rate: OTR)을 지니고,
   상기 용기 바디가 제 1 내부 코팅 층으로서의 가스 장벽 코팅 및 제 2 내부 코팅 층으로서의 내부 탑 코팅의 오직 2개의 내부 코팅 층을 갖는 용기.
2. 제 1항에 있어서, 용기 바디의 하부에서의 내부 탑 코팅 상의 액체 에멀젼 실리콘(LES) 센서 및 용기 내의 세포 배양 배지를 추가로 포함하고, 상기 가스 장벽 코팅이 상기 밀봉된 용기의 내용물과 접촉하고/거나 그와 화학적으로 상호작용하는 것을 막도록 구성되어, 가스 장벽 코팅이 비-산성 환경에서 온전하게 유지되게 하고, 상기 가스 장벽 코팅이 상기 내부 탑 코팅보다 우수한 가스 장벽인 용기.
3. 제 1항에 있어서, 용기 바디 상의 외부 코팅을 추가로 포함하며, 상기 외부 코팅이 내부 탑 코팅에 상응하는 물질을 포함하는 용기.
4. 제 1항에 있어서, 내부 탑 코팅이 폴리-파라-자일릴렌을 포함하는 용기.
5. 제 1항에 있어서, 내부 탑 코팅이 탄소를 포함하는 용기.
6. 제 1항에 있어서, 내부 탑 코팅이 아세틸렌을 포함하는 용기.
7. 제 1항에 있어서, 용기 바디가 1 mm 내지 5 mm의 벽 두께를 지니며, 가스 장벽 코팅이 10 nm 내지 1000 nm의 두께를 지니고, 내부 탑 코팅이 10 nm 내지 50 마이크론의 두께를 지니는 용기.
8. 제 1항에 있어서, 용기 바디가 1 mm 내지 2 mm의 벽 두께를 지니며, 가스 장벽 코팅이 10 nm 내지 100 nm의 두께를 지니고, 내부 탑 코팅이 10 nm 내지 1 마이크론의 두께를 지니는 용기.
9. 제 1항에 있어서, 용기 바디가 투명한 폴리카르보네이트 바디 또는 투명한 사이클릭 올레핀 코폴리머 바디인 용기.
10. 제 1항에 있어서, 용기 바디에 외부 코팅이 없는 용기.
11. 제 1항에 있어서, 1년 후의 OTR이 20℃, 40% 상대 습도에서 측정되는 경우, 0.0001 내지 0.01 입방 센티미터/패키지/일/기압인 용기.
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