KR102251124B1 - 수계 캡사이시노이드 제형 및 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

치료를 위한 캡사이시노이드 제형 및 방법은 포유동물의 통증을 치료/경감하는데 사용될 수 있도록 본 명세서에서 개시된다. 전형적으로, 투여는 분리된 부위에서 주입에 의하여 연장된 시간 동안 통증 경감을 제공한다. 제형은 약학적으로 허용되는 비히클로 투여된다. 제형은 캡사이시노이드 투여의 작열 및 통각과민 효과를 감소시키는 양으로 진통제를 포함한다. 본 발명은 또한 코르티코스테로이드를 투여하고 이어서 캡사이시노이드를 투여하여 통증을 치료하는 방법을 포함한다.

Description

수계 캡사이시노이드 제형 및 제조방법 및 용도{AQUEOUS BASED CAPSAICINOID FORMULATIONS AND METHODS OF MANUFACTURE AND USE}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2013년 11월 12일에 출원된, 미국 출원 제14/078,253호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원의 모든 내용은 본 명세서에 참조로서 명확하게 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 캡사이시노이드를 국소 부위에 투여하기 위한 조성물들에 관한 것이다. 조성물들은 통증(급성 및 만성, 약한 통증에서 심한 통증까지)을 포함하는 다중 질환(multiple disorders)을 치료하는데 유용하고, 그것들은 늘어난 통증 경감을 제공한다. 발명은 또한 캡사이시노이드 주입과 관련된 작열 통증(burning pain) 및 자통(stining pain)을 제한하는 전처리(pretreatment)를 포함하는 방법에 관한 것이다.
고추류 식물의 열매의 자극성 성분인 캡사이신은 C 뉴런 단부(ending)의 국소적 저하를 야기시켜서 통증을 경감시키는 작용을 하고; 캡사이시노이드는 이러한 메카니즘에 의해 통증을 경감시키는 것으로 알려진 유일한 진통제이다. 캡사이신의 활성은 캡사이신이 바닐로이드 수용체 1(vanilloid receptor 1, VR1)로 불리는 이온 채널과 결합하고 그것을 활성화시켜서 이루어진다. 정상 환경에서는, VR1 이온 채널이 활성화되면 짧은 시간 개방되어, C 뉴런(neuron)이 통증 신호를 뇌로 전달하게 한다. 캡사이신이 VR1과 결합하여 그것을 활성화시키면, C 뉴런 단부, 또는 C 뉴런의 말단을 저하시키는(degrade) 세포 내의 일련의 이벤트가 발생하고, 이에 의해 뉴런이 통증 신호를 전달하는 것을 방지한다.
캡사이신의 진통 효과가 물질(substance) P의 고갈 때문인 것으로 생각되었지만, 최근 증거들은 캡사이신의 진통 효과의 원인이 되는 것으로서 통각수용기 섬유의 "탈기능화(defunctionalization)" 과정을 제시한다(Anand P, Bley K. Topical capsaicin for pain management: therapeutic potential and mechanisms of action of the new high-concentration capsaicin 8% patch. Br J Anaesth . 2011;107(4):490-502.).
캡사이신 국소 연고 및 크림은 가벼운 통증과 근육통 및 관절통을 경감시킨다. 캡사이신은 매장에서(over-the-counter) 살 수 있고 국소 도포되는 비멸균 크림 및 패치(캡사이신을 저용량으로 함유함)으로서 최근 시판되고 있다. 캡사이신의 농도는 전형적으로 0.025 wt% 내지 0.075 wt%이다. 이 매장에서 살 수 있는 국소 제제들은 소비자들에 의해 국소적으로 사용되어, 골관절염, 대상포진(대상성 포진), 건선 및 당뇨병성 신경병증과 같은 질환들을 치료하는데 사용될 때, 통증을 경감하지만, 가변적이고 종종 부적절한 결과를 수반한다. 캡사이신은 또한 등(back)에 적용될 수 있는 대형 접착 붕대에도 사용가능하다.
캡사이신의 국소 제제는, 포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 가려움증, 건선, 군발성 두통, 방절제후 통증 증후군, 비질환(鼻疾患), 구강 점막염, 피부 알레르기(cutaneous allergy), 배뇨근 반사항진(detrusor hyperreflexia), 허리 통증/혈뇨증후군(loin pain/hematuria syndrome), 경부 통증, 절단 통증(amputation stump pain), 반사성교감신경성이영양증(reflex sympathetic dystrophy), 피부 종양, 류마티스 관절염 및 골관절염을 포함하는 관절염, 수술후 통증, 구강 통증, 및 무엇보다 상처에 의한 통증과 같은 통증 및 가려움증을 포함하는 다양한 피부 질환에 사용된다(Martin Hautkappe et al., Review of the Effectiveness of Capsaicin for Painful Cutaneous Disorders and Neural Dysfunction, Clin. J. Pain, 14:97-106, 1998).
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히알루론산(HA) 또는 히알루론난은 윤활액(synovial fluid)의 글리코사미노글리칸 성분이다. HA는 윤활유와 충격 흡수제(shock absorber) 모두로 작용하는 윤활액의 점탄성 특성의 원인이 된다. 무릎이나 엉덩이로 HA 제제를 주입하는 것은 골관절염을 치료하는데 흔히 사용되지만, 치료의 효율성과 효과 대 리스크의 비(benefit-to-risk ratio)가 논쟁이 된다. 5개의 상이한 히알루론난 산물을 갖는 40개의 플라세보(placebo)-조절 시험들에 대한 코크란(Cochrane) 검토는 결과들이 좋지 않은(pooled) 경우 체중 부하(weight bearing)에 따른 통증을 통계적으로 유의적으로 개선시키지만, 개선들이 가변적이라는 것을 밝혀냈다.
관절에 히알루론산(예를 들어, 수파츠(Supartz), 히알간(Hyalgan), 신비스크(Synvisc), 아트잘(Artzal), 및 누플렉사(Nuflexxa))의 주입-이 공정을 관절액 보충요법(viscosupplementation)이라고 일컬음-은 무릎 골관절염에 대해 통증 경감을 제공할 수 있다. 어떠한 안전성 이슈들은 검출되지 않았지만, 플라세보-조절 시험에서 부수적 부작용들, 예를 들어 주입 부위에서의 일과성 통증(transient pain)이 관절내 코르티코스테로이드로 치료한 환자들에서보다 관절 내 히알루로난으로 치료한 환자에서 약간 더 빈번하게 발생한다(Zhang et al,. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16:137-162.).
또한, HA는 렛들의 관절 통증의 브래드키닌(bradykinin)-유도 모델에서 통각 상실(analgesia)을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 낮은 MW HA를 갖는 것보다 높은 MW 제형을 갖는 저농도에서 유의적인 효과들이 관찰되기 때문에, 이 통각 상실 작용은 또한 분자량(MW)-의존성이였다( Gotoh Set al: Effects of the molecular weight of hyaluronic acid and its action mechanisms on experimental joint pain in rats. Ann Rheum Dis 1993, 52:817-822).
HA는 물질 P에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미칠 수 있고, 이것은 통증을 수반할 수 있다. 물질 P가 자극성 아미노산, 프로스타글라딘, 및 NO와 상호작용하기 때문에, 이 인자들에 미치는 HA의 효과들은 물질 P의 약리학에 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. 추가적으로, HA가 물질 P에 의해 유도된 증가된 혈관 투과성을 억제하는 것으로 밝혀져 왔다(Moore et al: Hyaluronan as a drug delivery system for diclofenac : a hypothesis for mode of action. Int J Tissue React 1995, 17:153-156.).
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항염증제는 조직 부위에서 염증과 부종(swelling)을 감소시킨다. 항염증제는 특정 생리학적 활성 물질들을 차단하여 그렇게 한다. 예를 들어 이들 물질인, 프로스타글라딘, 물질 P 및 히스타민은 차후 부종 또는 액체 형성과 함께 소동맥(small artery)이 확장되게 할 수 있다. 연조직, 근육, 및 신경 세포들은 염증 과민성을 갖고 지나치게 자극에 민감하게 된다. 항염증 의약품은 이러한 염증성 과정을 억제할 수 있다. 그러나 항염증제로 만성 통증을 치료하는 것은 제한적이다.
고관절 전치환술(total hip arthroplasty) 및 무릎관절 전치환술(total knee arthroplasty) 후 통증 경감의 중추는 오피오이드이었다. 이들 의약품이 우수한 진통제일지라도, 오피오이드는 그 유효성을 제한하는 문제가 있다. 대체 진통제들은 이들 과정에서 발생하는 통증에 대해서는 지나치게 약한 것으로 여겨져 왔다.
미국특허 제5,962,532호는 유효 농도의 캡사이신 또는 그 유사체를 가지고 특정 부위의 통증을 치료하는 방법 및 조성물을 개시한다. 상기 방법은 캡사이신 또는 그 유사체가 투여될 부위를 마취시키는 단계, 및 이어서 유효 농도의 캡사이신을 관절에 투여하는 단계를 포함한다.
미국특허 제8,158,682호는 환자의 통증을 치료 또는 감소시키는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 발명은 개방된 상처 부위 또는 수술 절개 부위 근처의 통증을 완화시키는 방법으로서, 캡사이시노이드를 포함하는 약학적 조성물을 상처부 또는 절개부에 주입하는 단계, 상기 약학적 조성물이 일정 시간 동안 체류하게 하는 단계, 및 상기 약학적 조성물을 제거하기 위하여 상처부 또는 절개부를 흡인하는(aspirating) 단계를 포함한다. 상기 발명은 또한 관절 부근의 통증을 완화시키는 방법을 제공하는데, 캡사이시노이드를 포함하는 약학적 조성물을 관절에 관절 내(intra-articularly)로 주입하는 단계, 상기 약학적 조성물을 일정 시간 동안 체류하게 하는 단계, 및 상기 약학적 조성물을 제거하기 위하여 상기 관절을 흡인하는 단계를 포함한다. 상기 발명의 특정 실시형태에서 캡사이시노이드는 캡사이신이다.
미국특허 제8,420,600호는, 분리된 위치의 바깥에는 효과를 발휘하지 않고 상기 분리된 부위의 신경을 마비시키기에, 유효한 양으로 캡사이신을 인간 및 동물의 분리된 부위(discrete site)에 투여하여, 인간 및 동물의 부위(site)에서 통증을 경감시키는 조성물 및 방법을 개시한다.
미국공개특허 제2004/0161481호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위(site)에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 주입 또는 침윤(infiltration)에 의해, 소정량의 캡사이시노이드를 투여하고, 캡사이시노이드의 부작용을 완화시키기 위하여 유효량의 NSAID를 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2004/0156931호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 주입 또는 침윤에 의해, 소정량의 캡사이시노이드를 투여하고, 혈관확장신경약(vasodilator)를 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2004/0186182호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 소정 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 주입 또는 침윤에 의해, 소정량의 캡사이신을 투여하고, 비마취성 나트륨 채널 차단제를 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2005/0019436호는, 분리된 위치 바깥에는 효과를 발휘하지 않고 분리된 부위의 신경을 마비시키는데 유효한 양으로 소정량의 캡사이신을 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 분리된 부위에 투여하여, 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하며, 캡사이신의 상기 용량은 1μg 내지 3,000μg이다.
미국공개특허 제2005/0020690호는, 수술 부위 또는 개방된 상처 부위의 바깥에는 실질적으로 효과를 발휘하지 않고 수술 부위 또는 개방된 상처의 신경을 마비시키는데 유효한 양으로 유효량의 캡사이시노이드를 인간 또는 동물의 수술 부위 또는 개방된 상처 부위에 침윤시켜, 통증 감소 또는 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 감소 또는 경감시키는 방법 및 조성물을 개시한다.
미국공개특허 제2005/0058734호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 소정량의 캡사이시노이드를 주입 또는 침윤 방식으로 투여하는 것과, 혈관수축신경약(vasoconstrictor)과 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2006/0269628호는, 수술 부위 또는 개방된 상처 부위의 바깥에는 실질적으로 효과를 발휘하지 않고 수술 부위 또는 개방된 상처의 신경을 마비시키는데 유효한 양으로 캡사이시노이드를 인간 또는 동물의 수술 부위 또는 개방된 상처에 침윤시켜, 통증 감소 또는 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 감소 또는 경감시키는 방법 및 조성물을 개시한다.
미국공개특허 제2006/0100272호는 통증, 특히 신경병증 통증의 치료를 위한 조성물 및 방법을 개시한다.
미국공개특허 제2006/0148903호는, 통증 완화를 필요로 하는 인간 또는 동물의 수술 부위에, 수술 부위의 수술후 통증을 감소시키는데 유효한 양으로 캡사이시노이드 겔을 투여하여 인간 또는 동물의 부위에서 수술전 및 수술후 통증을 경감시키는 캡사이시노이드 겔 제형 및 방법을 제공하는데, 상기 캡사이신 용량은 100μg 내지 10,000μg이다.
미국공개특허 제2007/0293703호는 공정을 이용하여 캡사이신의 트랜스 이성질체 및/또는 캡사이신 유사 화합물을 합성하는 방법을 제공하는데, 상기 공정에서 트랜스 구조는 합성 반응의 시작부터 정해지고 전합성 공정을 통해 유지된다.
미국공개특허 제2008/0153780호는 통증을 치료하기 위한 작용제(agent)를 생산하기 위하여 글리코사미노글리칸 또는 프로테오글리칸과 함께 바닐로이드 수용체 작동제(agonist)를 사용하는 것에 관한 것이다.
미국공개특허 제2007/0036876호는, 분리된 부위 바깥에는 효과를 발휘하지 않고 분리된 부위의 신경을 마비시키는데 유효한 양으로 캡사이신을 인간 또는 동물의 분리된 부위에 투여하여, 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법 및 조성물을 제공하는데, 상기 캡사이신 용량은 1μg 내지 3,000μg이다.
미국공개특허 제2008/0260791호는, 분리된 부위 바깥에는 효과를 발휘하지 않고 분리된 부위의 신경을 마비시키는데 유효한 양으로 캡사이신을 인간 또는 동물의 분리된 부위에 투여하여, 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법 및 조성물을 제공하는데, 상기 캡사이신 용량은 1μg 내지 5,000μg이다.
미국공개특허 제2008/0262091 A1호는, 수술 부위 또는 개방된 상처 부위 바깥에는 실질적으로 효과를 발휘하지 않고 수술 부위 또는 개방된 상처 부위의 신경을 마비시키는데 유효한 양으로 캡사이시노이드를 인간 또는 동물의 수술 부위 또는 개방된 상처 부위에 침윤시켜, 통증 감소 또는 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 완화 또는 경감시키는 방법 및 조성물을 제공한다.
미국공개특허 제2009/0062359호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법에 관한 것으로서, 주입 또는 침윤에 의해, 소정량의 캡사이시노이드를 투여하고, 비마취성 나트륨 채널 차단제를 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2009/0054527호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 소정량의 캡사이시노이드를 주입 또는 침윤 방식으로 투여하고, 혈관확장신경약(vasodilator)을 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2009/0111792호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 소정량의 캡사이시노이드를 주입 또는 침윤 방식으로 투여하고, 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant)를 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2009/0117167 A1호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 소정량의 캡사이시노이드를 주입 또는 침윤 방식으로 투여하고, 혈관수축신경약(vasoconstrictor)을 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2009/0118242호는 통증 경감을 필요로 하는 인간 또는 동물의 부위에서 통증을 경감시키는 방법을 개시하는데, 소정량의 캡사이시노이드를 주입 또는 침윤 방식으로 투여하고, 캡사이시노이드의 부작용을 감소시키기 위하여 유효량의 NSAID을 병용투여하는 것을 포함한다.
미국공개특허 제2011/0311592호는 난용성 화합물의 용해도를 증가시키는 방법과 이러한 화합물의 제형을 만들고 이용하는 방법을 교시한다.
골관절염, 건염(tendonitis) 및 수술후 질환들과 관련된 통증과, 신경 손상에 연속하여 발생하는 신경병성 통증 및 기타 만성 통증 질환들을 위하여, ALGRX-4975가 임상 개발되었다. 오직 C 뉴런 통증 섬유만을 목표로 함으로써, ALGRX-4975은 상당히 장기간의 통각 상실을 산출할 수 있었다. 임상 연구들에서, ALGRX-4975는 표 1에 요약된 것처럼 단일 치료에 의해 장기간의 통증 경감을 제공해 왔다.
ALGRX-4975 임상 시험 개요
ALGRX-4975 검토
용량(ml) 농도(mg/ml)
4 0.25 (1)단일 수술중 적하 후 8시간 및 24시간 후 편측성 건막류절제(post unilateral bunionectomy)에서 평균 시각적 아날로그 스케일(VAS)의 유의적인 통증 경감
0.5 0.2 (2)플라시보와 비교하여 1주 및 4주에서 종족골 신경종(intermetatarsal neuroma)의 통증에서 유의적인 통증 감소
0.5 0.2 (2)무릎관절 교체 수술을 기다리는 무릎관절의 말기 OA를 갖는 환자에서 낮아진 통증 점수
15 0.067 (3)서혜부 탈장 회복 동안 수술하고나서 초기 3~4일 후에 플라시보에 대비하여 개선된 통각 상실이 있음
(1)Cantilon, M. et al, Preliminary safety, tolerability and efficacy of ALGRX 4975 in Osteoarthritis ( OA ) of the knee, The Journal of Pain, Vol. 6, March, 2005.
(2)Diamond, E. et al, ALGRX 4975 reduces pain of intermetatarsal neuroma: preliminary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II multicenter clinical trial, The Journal of Pain, Vol. 7, April, 2006.
(3)Aasvang, E. et al, The effect of wound instillation of a novel purified capsaicin formulation on postherniotomy pain: a double-blind, randomized, placebo-controlled study, Anesthesia and Analgesia, 2008, 107(1), p.282-291
몇몇 임상 시험에서, 고순도의 트랜스-캡사이신이 PEG-300에 용해된 0.5 mg/ml 농도를 갖는 5 ml의 정제된 캡사이신을 함유하는 바이알로 공급되었다. 캡사이신/PEG-300 용액을 15℃ 내지 25℃에서 저장하였다. 주입 전 4 시간 이내에, 캡사이신 농축물을 희석하여 약 20% PEG-300, 약 1.5 mg/ml 히스티딘 및 약 5% 당(sucrose)을 포함하는 제형을 만들었다. 표 2에 나타낸 것처럼, 미국특허 제8,420,600호의 실시예에서 열거된 3개의 캡사이신 농도는 0.002 mg/ml, 0.02 mg/ml 및 0.06 mg/ml이다.
주입용(injectable) 캡사이신 용량 수준
캡사이신 용량 수준(mg) 캡사이신 용량 농도(mg/ml) 주입용 용량의 총 부피(ml)
0.01 0.002 5
0.1 0.02 5
0.3 0.06 5
임상 시험에서 캡사이신 주입 시, 자발적인(spontaneous) 작열 통증 및 통각 과민이 즉시 느껴졌고, 60 분 까지 지속되었다. 이들 바람직하지 않은 부작용은 캡사이신 도포 부위에서 말초 통각수용기의 일시적인 감작 및 강한 활성화에 기인한 것이었다. 이러한 활성화 및 감작은 탈감작 단계(desensitization phase) 이전에 발생한다. 캡사이신 주입 시의 작열 통증 및 자통을 제어하기 위하여, 캡사이신 주입 이전에, 국소 마취약을 주입하고 이어서 제거하였다.
주입용 캡사이신 제형의 사용에 대한 현재의 결점은 최대 1 시간까지의 강한 작열 통증 및 자통(B&S)과 또 다른 1~2시간 동안의 약한 통증의 가능성이다. 캡사이이신 투여량의 예상 B&S는 통각수용기(nociceptor) 탈감작 이전의 흥분 단계 동안에 발생하는 강한 통각수용기 방출(discharge)에 기인한 것으로 여겨진다.
많은 모델에 대한 연구는 신경펩티드, 특히 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(calcitonin gene-related peptide, CGRP) 및 염증 물질 P(SP)의 방출을 유도하기 위하여 캡사이신이 감각 신경을 활성화시킬 수 있다는 것을 보여주고 있다(Lundberg et al, Co-existence of substance P and calcitonin gene-related peptide-like immunoreactivities in sensory nerves in relation to cardiovascular and bronchoconstrictor effects of capsaicin. Eur. J. Pharmacol., 108, 315-319, (1985). Martling et al, Calcitonin gene-related peptide and the lung: neuronal coexistence with substance P, release by capsaicin and vasodilatory effect. Regul. Pept., 20, 125-139, (1988)).
캡사이신 유도 부종(edema)은 항염증 스테로이드인 덱사메타손의 처리에 둔감하고, 이것은 다른 염증성 부종 형성의 형태와는 대조적이라는 것이 밝혀졌다(Newbold et al, An Investigation into the mechanism of capsaicin -induced edema in rabbit skin, Brit. J. of Pharma., 114, 570-577, (1995)).
페렐(Ferrell) 등(Neuroscience Letters 141:259-261, 1992)은 렛 무릎으로의 캡사이신의 관절 내 주입은 무수신경 섬유(unmyelinated fibres)의 수를 유의적으로 감소시키는 결과를 가져온다는 것과 이 감소가 가역적이였다는 것을 제시한다.
주입용 캡사이신 제형에 대한 그리고 캡사이신 주입 후에 발생되는 급성 작열감을 최소화하는 통증 치료 과정에 대한 요구가 충족되지 않고 있다. 캡사이시노이드 주입에 의해 수행되는 임상 연구들은, 수술 전후 통증, 골관절염, 건염 및 기타 외과적 처치에 의해 야기된 통증을 감소시키는 캡사이신의 능력을 보여주었다. 통증 질병들은 대부분의 경우 오피오이드와 NSAID로 처리되고, 만성 사용은 종종 부작용들 때문에 제한된다. 만성 통증을 치료하는데 안전하고 효과적인 치료법에 대한 요구가 충족되지 않고 있다.
본 발명의 목적은 캡사이시노이드의 투여로 경험하게 되는 강한 작열 통증을 극복하는 주입용 캡사이시노이드를 통해 포유동물의 통증 경감을 제공하는 제형 및 방법을 고안하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 캡사이시노이드 주입 투여와 관련된 작열감 및 자통을 완화 또는 예방하기 위한 제형 및 사용 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 완전히 혼화성인 수성 성분 및 친유성 성분을 함유하는 광학적으로 투명한(clear) 용액을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료 도포 범위에 있어서, 진정제 투여 없이 또는 신경, 척추, 경막외 차단과 같은 마취 없이 통증 경감을 지속하기 위한 방법 및 제형을 제공하는 것이다.
다른 목적들 및 이점들은 이후 명세서의 검토로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 포유동물에 주입하기 위한 수성 조성물에 관한 것으로,
i) 캡사이시노이드 0.0002 중량% 내지 0.1 중량%,
ii) 상기 캡사이시노이드를 용해시키기 위한 가용화제 및 포유동물에서 상기 조성물의 주입시 상기 수성 조성물로부터 상기 캡사이시노이드의 방출을 지연시키기 위한 서방정제(extended release agent)를 포함하는 수성 비히클 99.9 중량% 내지 99.9998 중량%를 포함하고,
여기에서 상기 수성 비히클은 주입시 상기 캡사이시노이드에 의해 생성되는 작열감 및 자통감을 감소하거나 제거한다. 캡사이시노이드는 전형적으로 트랜스-캡사이신이다. 가용화제는 폴리에틸렌 글리콜일 수 있고, 서방정제는 전형적으로 약 1000 kDaltons의 평균 분자량을 갖는 히알루론산이다. 서방정제는 또한 콜라겐, 엘라스틴, 및 생분해성 폴리머 매트릭스일 수 있다.
유리한 실시형태에서, 수성 조성물은,
캡사이신 0.005 내지 0.05 중량%,
폴리에틸렌 글리콜 5 내지 25 중량%, 및
히알루론산 0.2 내지 1 중량%를 포함한다.
다른 실시형태에서, 수성 조성물은 항염증제, 진통제, 및/또는 계면활성제(0.002 내지 2 중량%), 즉 비이온성 계면활성제 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일, 또는 PS 80을 포함할 수 있다. 캡사이시노이드 대 폴리소르베이트 80의 중량비는 1 내지 5일 수 있다.
유리한 실시형태에서, 수성 조성물은,
캡사이신 0.005 내지 0.05 중량%,
폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일 0.025 내지 0.15 중량%,
폴리에틸렌 글리콜 300 또는 400 0 내지 25 중량%, 및
히알루론산 0.2 내지 1 중량%를 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물, 예를 들어 인간의 소정 부위에서의 통증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 본 발명의 수성 조성물의 치료 유효량을 상기 포유동물의 상기 부위에 투여하는 것을 포함한다. 마취제는 전형적으로 상기 조성물의 투여 이전에 투여된다. 일 실시형태에서, 상기 캡사이시노이드 조성물을 투여한 후 최초 1분 동안에는, 관절을 반복적으로 굽히고 핀다. 또한, 상기 캡사이시노이드 조성물을 투여하기 전, 투여하는 동안, 및/또는 투여한 후, 냉각 수단들을 상기 부위에 적용할 수 있다. 캡사이시노이드 조성물은 약 0.1 내지 25 ml의 부피로 약학적으로 허용가능한 비히클로 투여된다.
본 발명은 또한 관절 내 주입에 의해 캡사이시노이드를 투여하기 위한 키트에 관한 것으로, a) 적어도 1 단위 투여량의 마취제, 및 b) 적어도 1 단위 투여량의, 캡사이시노이드와 히알루론산을 함유하는 캡사이시노이드 용액을 포함한다. 키트는 상기 마취제가 캡사이시노이드 용액 전에 투여되도록 배열된다. 키트는 a) 및 b)의 투여를 위한 수단들을 포함할 수 있고, 투여 설명서가 있을 수 있다.
본 발명의 제형들은 장시간 작용하고, 비-오피오이드이고, 경증 내지 중증의 만성 통증(3개월 보다 긴 시간 지속) 또는 급성 통증의 처치를 위한 치료 옵션을 제공한다. 효과적인 캡사이시노이드 주입 치료법은 캡사이시노이드 투여 이후의 작열 통증을 다루는 치료 방법을 포함하여야 한다.
손상(disabling) 만성 통증 질환을 앓고 있는 환자에 있어서 부위-특이적 캡사이신 주입에 의한 선택적이고 가역적인 감각 신경의 기능화 상실(defunctionalization)은 장기간 지속되는(수 주 내지 수 개월) 통증 경감을 위한 매력적인 접근법이다. 그러나, 통증을 경감하기 위하여 캡사이신을 주입하여 관절 등을 치료하는 것은 캡사이신 투여시 유발되는 강한 작열 통증에 의해 복잡해진다.
본 명세서에 개시되는 캡사이시노이드 제형들 및 방법들은 연장된 시간 동안 통증 경감을 제공하기 위하여 전형적으로 분리된 부위에의 주입을 통하여 포유동물의 통증을 치료/완화하는데 이용할 수 있다. 제형들은 침윤을 위하여 약학적으로 허용되는 비히클로 투여된다. 본 방법들 및 제형들은 캡사이시노이드 투여의 작열감 및 통각과민 효과를 감소시키는 양으로 서방정제, 항염증제, 진통제 및/또는 마취제의 투여를 포함한다. 이것은 캡사이시노이드 주입 이전에, 주입 동안, 또는 주입 후에 예를 들어 아이스 팩 또는 겔 팩의 냉각 수단들의 적용과 병용하여 이루어질 수 있다.
부위-특이적인 캡사이신 주입에 의한 감각 신경들의 선택적 및 가역적 기능상실은 어떠한 전신성 부작용이 없거나 적은 전신성 부작용을 나타내는 움직일 수 없을 정도의(disabling) 만성 통증 질환을 앓는 환자들에게 장기간 지속되는(수 주 내지 수 개월) 통증 경감을 제공한다. 본 발명의 캡사이시노이드 제형들은 연장된 시간 동안 상기 부위에서의 통증을 완화 또는 감소시킨다. 골관절염과 같은 관절염 질환들과 관련된 통증과 관련하여, 일부 실시형태들에서, 단일 단위 투여량 캡사이시노이드 주입 또는 이식은 적어도 3개월 동안, 적어도 4개월, 5개월 또는 6개월 동안 상기 부위에서 통증을 완화시킨다. 관절 통증과 관련하여, 일부 실시형태들에서, 단일 단위 투여량의 캡사이시노이드 주입 또는 이식은 적어도 1 개월 동안, 적어도 3 개월 동안, 및 3 개월 내지 6 개월 동안, 6개월을 초과할 기간 동안, 예를 들어 6 내지 12개월 동안, 상기 부위에서의 통증을 완화시킨다. 수술 후 통증과 관련하여, 단일 단위 투여량의 캡사이시노이드 주입 또는 이식은 적어도 1 주 동안 상기 부위에서의 통증을 감소시키고, 특정 실시형태에서는 적어도 1 개월 동안 상기 부위에서의 통증을 감소시킨다.
본 발명의 조성물
캡사이시노이드의 투여량은 도포시 작열 감각을 감소시키면서 투여하기 위한 약학적 및 생리적으로 허용되는 수성 비히클에 포함되어, 주입용, 이식용, 침윤용 또는 국소 도포용으로 제조된다. 본 발명은 통증의 치료 및 경감을 위해 개별 국소 부위들로 극소량의 캡사이신의 주입 투여(injectable administration)에 관한 것이다. 제한된 부위에서의 감각 신경 작용(TRPV-1) 기능의 변경을 통한 치료 결과를 얻기 위해서, 의미있는 이점들이 캡사이신의 밀리그램 및/또는 밀리그램 용량의 일부(fraction)로부터 생긴다.
본 발명의 조성물들의 성분들은 아래에서 고찰된다.
캡사이시노이드
본 발명의 캡사이시노이드에 대한 일반적인 고찰을 위하여, 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국공개특허 제2008/0262091호 및 공유 미국출원 제13/609,101호를 참조한다. 본 명세서에서 사용된 용어 "캡사이시노이드"는 캡사이신, 캡사이신 이외의 캡사이시노이드, 즉 디하이드로캡사이신, 노디하이드로캡사이신, 호모디하이드로캡사이신, 호모캡사이신 및 노니바마이드, 및 캡사이신과 하나 이상의 캡사이시노이드의 혼합물을 포함한다. 사용된 약물 양(amount)은 캡사이신 투여량에 대한 치료 투여량에 기초한다. 캡사이시노이드는 제형의 0.0002 내지 1 중량%, 유리하게는 0.005 내지 0.05 중량%이다.
대안으로, 레시니페라톡신(resiniferatoxin)과 같은 "캡사이신 유사체"는 캡사이시노이드 일부 또는 전부를 대신하여 투여될 수 있다. 투여되는 유사체의 양은, 캡사이신의 치료상 동등 투여량이다(본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국공개특허 제2008/0262091호를 참조). 또 다른 실시형태에서, 캡사이시노이드 이외의 TRPV1 작동제(agonist) 또는 캡사이신 유사체가 본 발명의 제형 및 방법에서 사용된다.
전달 비히클
본 발명의 수성 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 전달 비히클을 이용하는데, 상기 비히클은 폴리에틸렌글리콜(예를 들어, PEG 300 및 PEG 400), 에탄올 및 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일(Cremophor RH40), 폴리소르베이트 80(PS 80)와 같은 약학적으로 허용되는 용매들로 구성된 단일 상(phase) 수성/수계(water systems)이다. 히알루론산과 같은 서방정제는 제형의 점도를 조절하고 제형 안정성에 도움을 준다. 개시된 수계 제형의 유의적인 이점은 물 농도가 90 wt%를 초과할 수 있다는 것이다.
수성 약학적 비히클 중의 추가 성분들의 예들은 삼투압 및 등장성(tonicity)을 조정하기 위한 덱스트로즈(당) 및/또는 소듐 클로라이드 용액, 및 pH를 조정하기 위한 완충제를 포함한다. 캡사이신/PS 80 수성 용액 중에 0.9% NaCl, 0.25% 페놀, 0.25% 멘톨 및 5% 덱스트로즈를 포함시키는 것은 혼탁 외관이나 침전물 형성을 초래하지 않았다.
서방정제
제형으로부터의 캡사이시노이드의 방출을 지연시키는(서방정을 야기하는) 특정 화합물들은 작열 및 자통 효과들을 약화시킨다는 것이 밝혀졌다. 유리하게, 서방정제는 15분, 30분, 1시간을 초과하는 시간동안, 또는 4시간을 초과하는 시간동안 상기 캡사이시노이드를 방출할 것이다. 일 실시형태에서, 캡사이시노이드는 1 주일을 초과하는 시간에 걸쳐 방출된다. 전형적으로 투여량이 높을수록 더 오랜 시간에 걸쳐 방출될 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 서방정제는 글리코사미노글리칸 또는 프로테오글리칸이 아니다.
히알루론산
다양한 조직(피부, 관절의 윤활액 및 연결 조직)에서 발생하는 인체에 자연적으로 존재하는 물질인 히알루론산 및 그 염과 함께 캡사이신을 가용화 하는 것은 국소적이고 주입용 캡사이신 제형과 관련된 작열감 및 자통감을 완화시키는데 기여한다. 유리하게는, 1 중량% 내지 2 중량%의 히알루론산 또는 그 염이 사용된다. 본 명세서에서 기술된 실험적 시험에 사용되는 히알루론산의 분자량은 800 내지 1,200 kDalton 범위의 평균 분자량을 갖는다. 이론에 구애되는 것을 원하지 않지만, 캡사이신에 히알루론산 성분을 첨가하는 것은 수용액 내의 다당류 네트워크를 형성하고 작열 통증 및 자통을 경감시키는 조절된 방식으로 캡사이신이 좀 더 서서히 방출되게 한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 히알루론산은 가교된(cross-linked) 하이드로겔의 형태를 갖는다.
콜라겐 및 엘라스틴
콜라겐은 동물들의 다양한 연결 조직들의 주요 구조 단백질이다. 연결 조직의 주요 성분으로서, 그것은 전신 단백질 함유량의 최대 25 내지% 내지 35%를 구성하는, 포유동물들에서 가장 풍부한 단백질이다. 신장된(elongated) 피브릴의 형태의, 콜라겐은 힘줄, 인대 및 피부와 같은 섬유 조직에서 흔히 발견되고, 각막, 연골, 뼈, 혈관, 소화관(gut), 및 척추사이원반(intervertebral disc)에서 풍부하다.
엘라스틴은 탄성이 있고 신체에 많은 조직들이 신장(stretching) 또는 수축(contracting) 후 그들의 형상을 되찾게 하는 연결 조직 내의 단백질이다. 엘라스틴은 피부를 찌르거나 꼬집을 때 피부가 그의 원래 위치로 되돌아가도록 돕는다. 엘라스틴은 또한 척추동물의 신체 내의 중요한 내력(load-bearing) 조직이고, 기계적 에너지가 저장될 필요가 있는 곳에서 사용된다.
캡사이시노이드와 콜라겐 및/또는 엘라스틴은 OA 통증을 포함한 통증을 치료하는데 유용하다. 용해된 캡사이신 제형에 콜라겐 및/또는 엘라스틴 성분을 첨가하는 것은 지체되거나 연장된 캡사이신의 방출에 기여하는 수성 용액 내에 단백질 네트워크를 형성하여 캡사이신의 국소 도포 또는 주입으로부터 오는 작열 고통(burning discomfort)을 최소화하는 데 기여한다. 추가적으로, 캡사이신을 주입시, 이 천연 발생 고 분자량 단백질들은 신경으로의 캡사이신 방출 비를 조절하여 작열감을 감소시키고, 미끄럼(sliding) 뼈 표면을 미끄러지게 한다. 이 천연 발생 고 분자량 단백질들 중 하나 또는 모두를 포함하는 캡사이시노이드 제형에 히알루론산을 첨가하는 것은 추가로 내성과 약효를 최적화시킨다. 본 발명의 조성물에서, 콜라겐 또는 엘라스틴은 액체 또는 겔의 형태일 수 있다.
흡수성 생체 폴리머 매트릭스(Bioresorbable Polymer Matrix)
흡수성 생체 폴리머 매트릭스, 예를 들어 가교된 산화 덱스트란 하이드로겔은 또한 서방정제로서 본 발명의 제형에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국 특허 제8,435,565호를 참조한다.
용매
PEG로 불리는 폴리에틸렌 글리콜은 비활성 성분으로서, 용매, 가소제, 연고 및 좌약의 기제로, 그리고 윤활제로서 태블릿 및 캡슐로 사용된다. PEG는 0.5% 미만의 체내 흡수율을 가진 낮은 전신 독성을 갖는다. 용어 "PEG"는 숫자와 함께 사용된다. 약학 산업 내에서, 숫자는 평균 분자량을 가리킨다. 저 분자량 액체 폴리에틸렌 글리콜 PEG 300 및 400은 물에 쉽게 용해되지 않는 다수의 물질에 대한 훌륭한 용매 및 공용매이다. 따라서 그것들은 활성 성분에 대한 용매 및 가용화제로서, 그리고 액체 및 반고형 제제에서 부형제로서 널리 사용된다. 활성 성분과 함께 복합체를 형성하는 PEG의 능력은 그것들의 우수한 용해력(solvent power)의 원인이다. 폴리에틸렌 글리콜은 또한 액체 약학 제제의 점도를 조절하고 그것들의 흡수 특성을 변형시키고 제제를 안정화시키는데 사용될 수 있다.
최대 400의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 비휘발성 액체이다. PEG 600까지의 액체 PEG는 임의의 비율로 물과 섞일 수 있다. 그러나 더 큰 분자량의 고체 PEG 등급들조차도 물에서 우수한 용해성을 갖는다.
폴리에틸렌 글리콜은 급성 및 만성 경구 독성, 배아 독성 또는 피부 친화성에 있어서 뛰어난 독성학적 안정성을 나타내고, 비경구/흡수/분비 연구에 의해 지지된다. 그것들은 수년 동안 화장품, 식품류 및 약품 산업에서 사용되고 있다. 많은 이 화합물들은 처방 제품에 사용하기 위한 FDA 불활성 성분 리스트에 수록되어 있다. 발명의 제형은 최대 25 중량%, 전형적으로 5 내지 25 중량% 용매를 포함한다.
PEG 화합물들의 대안은 폴리프로필렌 글리콜이다. 추가적으로 에틸 알콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함하는 알콜은 캡사이시노이드 가용화제로서 제형에 첨가될 수 있다.
계면활성제
비이온성 계면활성제, 예를 들어 PS 80 및/또는 크레모포어® RH 40(폴리옥실 40 수소화된 캐스터 오일); 대안으로 크레모포어®ELP, 또는 솔루트(Solute)®HS15 와 같은 계면활성제는 (상기 설명된 것처럼) 용매와 함게 본 발명의 제형 내에서 또는 용매의 대안으로서 사용될 수 있다. 계면활성제는 습윤제 및 유화제로서 작용할 수 있고, 캡사이시노이드 투여와 관련된 초기 자통 또는 작열 고통을 감소시킬 수 있다.
또한, 계면활성제/캡사이신(또는 다른 캡사이시노이드들) 농축물은, 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 공유 미국특허 제8,637,569호에 기술된 것처럼, 본 발명의 제형들 및 방법들에 사용되도록 형성될 수 있다. 이 농축물들은 본 발명의 제형에 사용될 수 있다.
본 발명의 제형들은 0.001 내지 2.5 중량%, 전형적으로 0.1 내지 0.5 중량%의 계면활성제를 포함한다.
진통제 및 마취제
진통 성분들은 캡사이신과 관련된 초기 급성 작열 통증 또는 자통을 개선하거나 또는 예방하기 위해 본 발명의 제형에 사용된다. 다양한 진통제들이 본 발명에서 사용될 수 있다.
페놀 및 멘톨
페놀 및/또는 멘톨은 수술 절개부, 개방된 상처부, 또는 치료될 주입 부위에 투여될 수 있다. 페놀 및 멘톨은 캡사이시노이드 투여 전에 투여될 수 있거나, 캡사이시노이드와 병용 투여될 수 있다. 볼루스(bolus) 주입되는 페놀 및 멘톨 농축물을 위한 효과적인 24시간 캡슐내 캡슐 농축물은 10 ml의 관절액 주입 부피(joint fluid injection volume)에 대하여 약 25 μg/ml 또는 약 250 μg이어야 한다.
페놀 및 멘톨 모두는 (1) 주입되는 제형과 접촉하여 표면으로 빠르게 침투하고, (2) TRPV1 작동제(예를 들어, 캡사이신)의 투여와 관련된 급성 작열 통증 및 자통 감각을 감소 또는 완화시키는 역할을 한다. 유게놀도 사용될 수 있다. 본 발명은 캡사이신에 대한 빠른 "약효 발현(onset of action)"을 나타내는 특정 주입용 진통제(예를 들어, 페놀 및 멘톨)을 사용하여 캡사이신의 작열감을 효과적으로 완화시키는 것을 포함한다. 화합물의 약효 발현은 그것의 생화학적 특성들과 관련되고; 일부 작용제(agent)를 표 3에 나타낸다.
선택된 진통제 및 마취제의 약효 발현
성분 MW 오일
용해성 		수 용해성 Log
O/W 		MP
(℃) 		약효 발현
캡사이신 305.41 용해 불용해 3.327 62-67 보통
에틸 알코올 46.07 용해 혼화(miscible) -0.18 -114 빠름
페놀 94.11 용해 용해 10 46 빠름
멘톨 156.26 용해 조금 용해
(slightly soluble)		 2.66 42 빠름
리도카인 234.34 용해 불용해 2.359 68 느림
프릴로카인 220.31 용해 용해되기 어려움
(sparingly)		 2.11 137 느림
벤조카인 165.19 용해 용해되기 어려움 1.95 90 보통
빠른 약효 발현을 갖는 이 선택된 진통제들을 사용하는 것은 병용 투여될 때 캡사이신의 작열 효과를 완화시키지만, 캡사이신에 비하여 좀더 즉각적인 통증 완화도 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 주입된 진통제는 160 이하의 분자량을 갖는다. 캡사이신은 주입용 진통제의 이러한 빠른 약효 발현에 대하여 좀 더 긴 기간/길게 지속되는 통증 완화를 제공한다.
리도카인과 같은 국소 마취제는 관절 내 주입에 통상적으로 첨가된다. 국소 마취제는, 의사의 진료실 또는 병원에서 상처 부위 또는 가벼운 외과적 처치를 필요로 하는 부위를 마취시키기 위하여 사용되는 것을 포함하여, 짧은 시간 동안 무감각을 생성하기 위하여 많은 기본 의료 시술에 사용된다. 국소 마취제는 주입용 비히클에 추가되어, 국소 통증 경감을 제공할 수 있다. 마취제의 예는 리도카인, 부피바카인, 로피바카인, 디부카인, 프로카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 메피바카인, 에티도카인, 테트라카인, 및 자일로카일이다. 유리하게, 마취제는 화합물의 약효 발현의 차이 때문에 캡사이시노이드 투여 전에, 즉 2 내지 20 분 전에 투여된다.
항염증제
항염증제는 제형에 선택적으로 포함된다.
비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)
비스테로이드성 항염증제, 예를 들어 아스피린, 나프록신, 인도메타신, 디클로페낙 소듐, 레페콕시브, 및 이부프로펜은 효소 사이클로옥시게나제(COX-2 억제제)를 억제하여, 프로스타글라딘 합성을 감소시킨다. 프로스타글라딘은 알레르기성 및 염증성 과정 동안 방출되는 염증매개체이다. 전체적으로, NSAID는 프로스타글라딘이 항상 합성되는 것을 방지하여, 통증을 감소 또는 제거한다.
NSAID 항염증제, 예를 들어, 디클로페낙, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 및 기타는 주입용 조성물에 첨가되어 최소한의 흡수로 또는 체내 흡수도 없이 국소 통증 완화를 제공할 수 있다.
코르티코스테로이드
본 발명의 일 실시형태에서, 코르티코스테로이드(글루코코르티코이드)와 같은 보조제(adjunctive agent)는 캡사이신의 투여된 용량으로 인한 초기 급성 작열 통증 및 자통을 감소시키기 위하여 캡사이신 투여 이전에, 또는 캡사이신과 함께 투여된다. 가장 강력한 항염증제 중 일부는 코르티코스테로이드이다. 코르티코스테로이드는 염증을 일으키는 물질의 생성을 억제함으로써 염증을 감소시키는 것으로 밝혀지고 있다. 주입용 코르티코스테로이드의 사용은 통증 처치에서 널리 보급되어 있다. 이 약물들은 그것의 항염증 특성 덕분에 통증이 있는 병소(foci)를 감소시키거나 제거할 수 있다. 코르티코스테로이즈 주입은 염증 부위에 약물을 직접 전달하기 때문에 매우 효과적일 수 있다. 코르티코스테로이드 주입은 캡사이신의 존재 때문에 TRPV-1 신경 말단으로부터의 염증성 물질로 인해 생기는 염증을 포함한 염증을 완화시키는 효과적인 방법이다. 이론에 구애되기를 원하지 않지만, 신경을 진정시키고 캡사이시노이드 투여로 인해 생긴 물질 P 및 브라디키닌(bradykinin)과 같은 특정 생체 전달자(bio-transmitter)의 염증 효과를 감소시킴으로써 코르티코스테로이드의 투여는 효과가 있는 것으로 여겨진다.
덱사메타손, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 숙시네이트 및 그것들의 혼합물을 포함하여 사용될 수 있는 몇몇 코르티코스테로이드가 있다. 당업자에게 공지된 다른 동등한 코르티코스테로이드도 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 코르티코스테로이드 용해도는, 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국특허 제8,637,569호에 따른 코르티코스테로이드 농축물의 형성(예를 들어, PS 80 또는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일을 사용함)에 의해 증가된다.
주입용 코르티코스테로이드는 수용성 제형 또는 데포제(depot formulation) 중 어느 것으로든 사용할 수 있다. 수용성 코르티코스테로이드는 주입 영역에서 빠르게 확산되어 전신적 효과를 미치기 때문에, 전형적으로 관절 내 주입에 사용되지 않는다. 데포제는 주입 부위에 국소 효과를 유지하면서 장시간 동안 남아있고, 따라서 관절 주입에 유리하다. 메틸프리드니솔론 아세테이트, 베타메타손 소듐 포스페이트, 베타메타손 아세테이트, 하이드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론 테불레이트, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 헥사세토니드 및 그것들의 혼합물을 포함하는 사용 가능한 다양한 데포 코르티코스테로이드가 있다. 더 큰 용해성을 갖는 화합물과 비교하여 저 용해도를 갖는 코르티코스테로이드는 장시간 동안 유효한 윤활(synovial) 수준을 유지하는 부가 이점을 갖고, 전신 수준을 낮춘다.
국소 코르티코스테로이드가 캡사이시노이드와 함께 투여되는 경우, 상기 투여는 치료될 부위에 작열 통증 및 자통 완화를 제공한다. 캡사이신 또는 캡사이신 유사 화합물의 투여와 함께 코리트코스테로이드를 투여하는 것은 캡사이신 투여 시에 통증을 경감시키고, 늘어난 시간 동안-1개월을 초과하는 시간, 바람직하게는 3개월을 초과하는 시간, 및 보다 바람직하게는 6개월을 초과하는 시간 동안 부위에서의 통증 완화를 가져온다.
강력한 항염증 활성을 갖는 코르티코스테로이드를 캡사이시노이드와 함께 정형외과 수술에서 사용하는 것은 캡사이시노이드 투여로 인한 급성 통증을 제거하거나 실질적으로 감소시킨다. 이로써 안전하고 효과적인 방식으로 연장된(extended) 통증 완화가 가능하게 된다.
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수계 캡사이신 주입용 제형 - 미셀 /프리 ( Micellar / Free)
표 4에서 언급된 제형은 캡사이신 및 진통제, 페놀 및 멘톨을 가용화하기 위한 PEG 및 에틸 알콜을 필요로 한다. 약 15 내지 40 중량%의 PEG 및 약 0 내지 40 중량%의 에틸 알콜의 공칭(nominal) 함량이 페놀 및 멘톨의 단일상 수용액을 유지하기 위해 요구된다.
고차(high) PEG 300/400 캡사이신 제형(미셀 프리)
성분 기능 농도 범위(wt.%) 바람직한 농도(중량%)
캡사이신 TRPV-1 감각 신경의 탈기능화 0.0002~0.1 약 0.01
PEG 300/400 가용화제 15~20 약 30
히알루론산 점도 증가제, 안정화제&습윤제 0.25~1.5
(원하는 점도를 달성하기 위해 분자량 범위가 800~1,500 kDalton으로 변할 수 있음)		 약 1.0
(약 1,000 kDalton)
페놀, USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
유게놀, USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
멘톨, USP TRPV-8 냉각&진통제 0~1 약 0.1
소듐 클로라이드/당 등장화제 NaCl- <0.9
당- 약 5		 NaCl- 약 0.9
당- 약 5
물 용매(발열원 없음) q.s. q.s.
포스페이트버퍼/시트레이트 버퍼 pH 조절제 pH 7.0~8.0으로 pH 조절 약 7.2
디클로페낙 소듐(NSAID)-선택 항염증제 0~1 약 <1
수계 캡사이신 주입용 제형 - 미셀 중 캡사이신 함유
미국특허 제8,637,569호 실시예 5 및 실시예 6A 내지 6D에 언급된 것처럼, 수용액 중에 캡사이신 1 mg/ml를 함유하는 조성물은 수용액에서 10 mg/ml의 PS80을 필요로 하였다. PS80 농도 각각 10 mg/ml씩 증가에 대하여 캡사이신의 수용해도가 약 1mg/ml 씩 증가한다는 것이 또한 기술되어 있다.
그러나, 공유인 미국특허 제8,637,569호의 실시예들은, 뜻밖에도, 1 mg/ml의 캡사이신을 용해시키기 위해서는 수용액 중 PS 80의 1/2 농도, 즉 5 mg/ml의 PS 80가 필요하다는 것을 교시한다. 5 mg/ml의 PS 80을 가지고 얻어진 상대적으로 수불용성의 캡사이신 내에서의 비례 1 mg/ml 농도(proportional 1mg/ml concentraion)는, 캡사이신이 미셀 내에 함유되어 있다는 것을 가리킨다(실시예 1 참조). 그러므로, 0.06 mg/ml의 캡사이신 농도를 얻기 위해서는 단지 0.3 mg/ml의 PS 80이 소요된다.
아래 표 5에서 인용되는 제형들은 가용성과 미셀 형성을 통해 캡사이신을 용해하기 위해서는 PS 80을 필요로 하고, 그리고 진통제, 페놀 및 멘톨을 용해하기 위해서는 PEG와 에틸 알콜 함유량(content)을 필요로 한다. 페놀 및 멘톨의 단일상 수용액을 유지하기 위해서 PEG 5 내지 20 중량% 및 에틸 알코올 0 내지 40 중량%가 소요된다.
PS 80 캡사이신 제형
성분 기능 농도 범위(wt.%) 바람직한 농도(wt.%)
캡사이신 TRPV-1 감각 신경의 탈기능화 0.0002~0.1 약 0.01
폴리소르베이트 80 미셀을 통한 캡사이신 가용화 0.001~10 약 0.5
PEG 300/400 가용화제 5~20 약 15
히알루론산 점도 증가제,
안정화제&습윤제		 0.25~1.5
(원하는 점도를 달성하기 위해 분자량 범위가 800~1,500 kDalton으로 변할 수 있음)		 약 1.0
(약 1,000 kDalton)
페놀, USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
유게놀, USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
멘톨, USP TRPV-8 냉각&진통제 0~1 약 0.1
소듐 클로라이드/당 등장화제 NaCl- <0.9
당- 약 5		 NaCl- 약 0.9
당- 약 5
물 용매(발열원 없음) q.s. q.s.
포스페이트버퍼/시트레이트 버퍼 pH 조절제 pH 7.2 내지 8.0으로 pH 조절 약 7.2
디클로페낙 소듐(NSAID)-선택 항염증제 0~1 약 <1
아래 표 6에 기재된 제형은 캡사이신과 진통제, 페놀 및 멘톨을 가용화하기 위하여 크레모포어®RH 40(대안으로, 크레모포어®ELP, 또는 솔루트®HS 15)을 필요로 한다.
크레모포어®RH 40 캡사이신 제형
성분 기능 농도 범위(wt.%) 바람직한 농도(wt.%)
캡사이신 TRPV-1 감각 신경의 탈기능화 0.0002~0.1 약 0.01
크레모포어®RH 40
또는
크레모포어®ELP,
또는 솔루트®HS 15		 미셀 형성을 통해 착화제를 가용화함 0.001~1.0 약 0.06
히알루론산 점도 증가제, 안정화제&습윤제 0.25~1
(원하는 점도를 달성하기 위해 분자량 범위가 바람직하게는 800~1,500 kDalton으로 변할 수 있음)		 약 0.5
(약 1,000 kDalton)
페놀, USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
멘톨, USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
유게놀 USP 진통제/마취제 및 소독제 0~1 약 0.1
소듐 클로라이드/당 등장화제 NaCl- <0.9
당- 약 5		 NaCl- 약 0.9
당- 약 5
물 용매(발열원 없음) q.s. q.s.
포스페이트버퍼/시트레이트 버퍼 pH 조절제 pH 7.2 내지 8.0으로 pH 조절 약 7.2
디클로페낙 소듐(NSAID)-선택 항염증제 0~1 약 <1
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본 발명의 제형의 제조방법
본 발명의 제형의 제조방법은 아래의 실시예 1 내지 6에서 기술된다.
본 발명의 조성물의 사용방법 및 투여
본 발명은 통증 치료를 위한 수성 캡사이시노이드 제형의 투여를 제공한다. 캡사이시노이드 제형의 1회 투여량은 주입 부위, 수술 부위(예를 들어, 복강경검사법) 또는 상처 부위(예를 들어, 골절 또는 인대 파열)의 신경을 마비시키기 위한 유효량으로 분리된 부위, 수술 부위 또는 개방된 상처 부위에 투여하는 것이다. 부위들의 예시들은 관절, 근육, 힘줄, 신경 또는 종양이다.
본 발명의 제형은 1) 관절 내 부위 또는 신체 강(body space)에서 통증을 경감하고; 2) 임상 치료 시설에서 퇴원한 후 환자가 느끼는 수술 후 통증을 완화시키고; 3) 환자에 의해 섭취되는 마약(narcotic)의 양이 감소되도록 유효한 수술 후 진통제를 제공하여 수술후 재활 시간을 감소시키는 데 유용하다.
본 발명의 조성물의 용도 및 방법은 무릎, 어깨, 엉덩이, 등, 척추, 목, 팔꿈치, 손, 발의 정형외과 질환 및 특정 부위의 통증을 수반하는 기타 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 관절 내 투여의 예는 무릎, 팔꿈치, 엉덩이, 팔목뼈, 발목뼈, 허리, 추간판(intervertebral disk), 발목 및 관절염 질환에 걸리는 임의의 기타 관절들에 주입하는 것을 포함한다. 신체 강의 예는 활액낭(bursae) 또는 복막(peritoneum)을 포함한다.
골관절염(OA)은 연골의 소실과 관련된다. 연골은 콜라겐 섬유, 프로테오글리칸이 풍부한 기질(abundant ground substance), 및 엘라스틴 섬유로 이루어진 세포외 매트릭스를 다량 생산하는 연골세포라고 불리는 특이성 세포들로 이루어진다.
본 발명의 조성물들은 골관절염, 류마티스 관절염, 건염, 활액낭염, 수술 전 및 수술 후 질환뿐 아니라, 신경 손상에 대해 2차적으로 발생하는 신경병증 통증과 관련하여 포유동물의 통각성 통증의 처치 및 연장된 경감에 사용될 수 있다. 다른 투여 용도 및 방법은 각각 본 명세서에서 전체가 참조로 포함된 미국 특허 제8,420,600호와 공유 미국특허 시리즈 제13/609,100호에서 기술되어 있다.
본 명세서에서 사용된 "주입(injection)"은 피부를 통과하여 소정 부위에 투여하는 것을 의미한다. "이식(implantation)"은 피부, 근육, 힘줄 또는 관절로 물질의 투여량을 넣어서(embedding) 소정 부위에 투여하는 것을 의미한다.
캡사이신 제형은 소정 부위에 주입 또는 침윤(infiltraion)에 의해 투여될 수 있다. 수술 또는 상처에 있어서, 투여량은 수술 부위 또는 상처 부위를 둘러싸고 있는 근육, 조직 또는 뼈에 투여된다. 캡사이시노이드가 침윤에 의해 투여되는 경우, 캡사이시노이드는 침윤을 통해 투여하기 위해 당업자에게 공지된 도구, 즉 바늘 또는 주사기로 수술 부위 또는 상처 부위에 투여된다.
본 명세서에서 사용된 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은 임상적으로 원하는 결과를 낳는, 예를 들어 생물학적 반응, 또는 질병 또는 질환의 증상 감소, 예컨데 통증의 감소 또는 제거를 초래하는, 작용제의 용량 또는 투여량을 가리킨다.
캡사이신의 1회 투여량이 주입을 통해 투여되는 경우, 캡사이신의 주입 부피는 투여되는 국소 부위에 의존한다. 전달될 적절한 주입 부피는 치료될 부위에 따라, 유리하게는 약 0.1 내지 약 20 ml의 범위이고, 보다 유리하게는 약 0.5 내지 약 10 ml의 범위이고, 가장 유리하게는 약 1.0 내지 5 ml의 범위이다.
관절 통증을 치료하고 주입용 캡사이신의 작열 통증 및 자통 효과를 최소화하거나 제거하기 위한 본 발명의 주입용 조성물의 유리한 사용은 다음과 같다. 멸균 기술이 감염 위험을 감소시키기 위하여 사용되어야 한다. 피부를 처음에 베타딘 또는 기타 적절한 소독제로 깨끗하게 한다.
주입 과정
다음의 과정은 캡사이신 제형을 관절(예를 들어, 무릎)에 주입하기 위해 사용될 수 있다:
1. 주사침을 관절에 삽입하고 과량의 체액을 제거한다.
2. 마취제(1% 리도카인)을 영향을 받을 관절에 주입하고, 관절 내 표면 주변에 약 5 내지 10분 동안 침투시킨다. 이 시간 동안, 리도카인을 분포시키기 위해 환자는 걷고, 무릎을 굽히고 펴도록(밴딩하도록) 요청받는다. 유리하게는, 마취제는 캡사이시노이드 제형의 투여 전에는 관절에서 제거되지 않는다. 아이스 팩 또는 겔 팩과 같은 냉각 수단들이 리도카인 주입 전, 주입 동안 및/또는 주입 후에 영향을 받을 무릎에 선택적으로 적용된다.
3. 리도카인 주입 5분 내지 10분 후에, 캡사이신 제형은 5 ml 용액 내에 0.2 내지 0.5 mg의 투여량으로 주입된다. 아이스 팩 또는 겔 팩 또는 냉각 디바이스가 캡사이신 제형 주입 전, 주입 동안 및 주입 후 영향을 받을 무릎에 선택적으로 적용된다. 관절 내에 캡사이신을 분포시키기 위해, 환자는 진찰대 위에 있는 동안에, 무릎을 처음 1분(유리하게는 30초) 동안 반복적으로 완전히 접었다가 핀다. 환자는 또한 걷고 무릎을 굽히는 것을 요청받는다.
캡사이신 주입 후 관절의 굽힘(flexing)
유의적으로, 캡사이신 투여 후 처음 1분 내에서 관절을 밴딩함으로써(굽히고 핌으로써) 및/또는 걸음으로써 관절의 이동이 제형을 순환시키고 작열 통증 및 자통을 감소시키는 역할을 한다.
냉각
겔 팩 또는 아이스 팩 또는 냉각 디바이스와 같은 피부용(external) 냉각 수단을 통해 관절 또는 투여 부위를 냉각시키는 것은 또한 캡사이시노이드 투여로 인한 통증 효과를 감소시킨다. 일 실시형태에서, 냉각 팩 또는 겔 팩은 결빙보다 높은(above) 온도, 예를 들어 38 내지 50℉를 제공한다.
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본 발명의 치료 방법은 0.001 mg 내지 1.0 mg, 유리하게는 0.2 mg 내지 0.4 mg의 캡사이신(예를 들어, 트랜스 캡사이신) 투여량 범위를 이용한다. 본 발명은 약 0.1 ml 내지 25 ml, 유리하게는 5 내지 10 ml 부피로 수성 비히클을 이용한다. 소형 관절 또는 비관절 도포에 사용되는 캡사이시노이드 및 비히클의 양은 당업자에 의해 결정되는 바에 따라 변경될 것이다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 0.0002 중량% 내지 0.1 중량%의 캡사이시노이드, 유리하게는 0.01 내지 0.05 중량%의 캡사이시노이드를 포함한다.
본 발명의 제형 및 방법은 2 내지 5일, 유리하게는 7 내지 21일, 또는 보다 유리하게는 6 내지 8주, 또는 14 주를 초과하는 기간(즉, 1개월을 초과하는 기간, 유리하게는 3개월을 초과하는 기간, 및 가장 유리하게는 6개월을 초과하는 기간) 동안 통증 경감을 제공한다.
유사한 기술이 관절 통증 이외의 통증 경감을 위해 사용될 수 있다.
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아래 예들은 실시예이지만, 본 발명의 조성물들과 방법들을 제한하는 것은 아니다. 당업자에게 자명한, 통상적으로 접하는 다양한 조건들과 파라미터들의 기타 적절한 변이 및 변경은 본 발명의 사상 및 범위 내에 있다.
실시예 1
농축된 캡사이신 /PS 80 용액의 제조
미국 특허 제8,637,569호는 1 mg/ml의 캡사이신을 가용화하기 위하여 5 mg/ml의 PS 80이 소요되며, 즉 0.06 mg/ml의 캡사이신 농도를 위해서는, 단지 0.3 mg/ml의 PS 80이 소요된다고 교시한다. 또한, 캡사이신 용해도가 1 mg/ml씩 증가하기 위하여, 5 mg/ml의 PS 80이 소요되었기 때문에, 상대적으로 수 불용성의 캡사이신이 미셀 내에 함유된다고 측정되었다. 이 특허의 교시들은 크로다 사(Croda Inc.)에서 구입한 고순도 PS 80에 캡사이신을 가용화시키는데 이용되었다.
단계 Ⅰ - 캡사이신과 PS 80 농축물의 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· 폴리소르베이트 80(PS 80) 10g, 극도로 정제된 것, Croda Inc., CAS #9005-65-6
· 트랜스-캡사이신 2g, Aversion Technologies Inc., USP 30, 95.7% 트랜스-캡사이신, 밸런스 시스-캡사이신(Balance Cis-Capsicin)
과정:
1. PS 80 10g을 50 ml의 "파이렉스" 유리 바이알에 넣는다.
2. 트랜스-캡사이신 2g을 단계 1의 PS 80에 첨가한다.
3. 단계 2에서 얻어진 혼합물을 약 125℃까지 가열하여 트랜스-캡사이신을 용해시키고 트랜스-캡사이신/PS 80 농축물을 형성한다.
약간의 캡사이신 미립자를 실온 캡사이신/PS 80 용액에 첨가하는 것은 캡사이신 침전물의 형성을 초래하지 않았고, 이것은 상기 캡사이신 용액이 과포화되지 않았다는 것을 가리킨다. 예상하지 못한 고농도 수준이 얻어졌다; 즉, 1.0 ml의 PS 80 중 200 mg 캡사이신(200 mg/ml). 이러한 캡사이신/PS 80 농축물 2 ml를 약 70℃의 물 98g에 첨가하여, 상기 용액 혼합물이 실온까지 냉각되면서 서서히 아주 투명해지는, 탁한 용액을 얻었다. 따라서 이러한 20% 캡사이신/PS 80 농축물을 물에 첨가하는 것은 4 mg/ml의 수성 캡사이신 용해도 수준을 가져온다. 유사하게, 이러한 캡사이신/PS 80 농축물 10 ml를 약 70℃의 물 90g에 첨가하여, 상기 용액 혼합물이 실온까지 냉각되면서 서서히 아주 투명해지는, 탁한 용액을 얻었다. 따라서, 이러한 2% 캡사이신/PS 80 농축물을 물에 첨가하는 것은 20 mg/ml의 수성 캡사이신 용해도 수준을 가져온다.
또한, PS 80 농축물의 각각 5 mg/ml 증가에 대해서 캡사이신의 수 용해도는 약 1 mg/ml씩 증가하는 것으로 밝혀졌다. 이론에 구애되기를 원하지 않지만, 이것은 캡사이신이 PS 80 미셀에 함유되어 있음을 나타낸다.
실시예 2
실시예 1의 캡사이신 /PS 80 농축물 및 히알루론산을 함유하는 수용액 200 g의 제조
단계 Ⅰ - 히알루론산 용액의 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· 히알루론산 1g, M.W.=1,000 kDalton, Lotioncrafter LLC, CAS #9067-32-7
· 증류수 191.8g, 폴란드 샘물(Poland Springs)
과정:
1. 400 cc의 파이렉스 비이커에 히알루론산 1g을 첨가한다.
2. 물 191.8g을 상기 히알루론산에 첨가하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 완전히 혼합한다. 히알루론산을 완전히 용해시키는데 연장된 시간이 걸린다.
단계 Ⅱ - 0.6 mg/ml 캡사이신 , 3.0 mg/ml PS 80 & 5 mg/ml 히알루론산 수용액 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· 실시예 1에서 얻은 캡사이신/PS 80 농축물 7.2g.
· 단계 Ⅰ에서 얻은 히알루론산 192.8g.
과정:
1. 단계 Ⅰ에서 제조되고 400 cc 파이렉스 비이커에 담긴 히알루론산 용액 192.8g에, 실시예 1에서 제조된 캡사이신/PS 80 7.2g을 완전히 교반하면서 천천히 첨가한다.
2. 단계 1에서 얻은 혼합물은 이제는 이후의 포장을 위해 대기한다.
성분들을 완전히 혼합한 후, 그 결과로 생긴 혼합물은 완전히 투명해졌고 약간 점성이 있었다. 혼합물의 점도는 히알루론산 함량을 변경하여 조정할 수 있다.
PS 80 내의 캡사이신의 증가된 온도 가용화가 중요하다. PS 80과 캡사이신을 물에 넣고 이어서 약 70℃ 내지 90℃의 온도로 가열하는 몇 번의 시도에서 오직 캡사이신 아주 일부만 용해되었다.
상기에서 기술된 것처럼 수성 매질 중에서 증가된 캡사이신의 용해도 수준을 달성하는 능력은 주입될 캡사이신의 액체 부피를 유의적으로 감소시킬 수 있다. PEG-400으로 한 실험은 PS 80(미셀 가용화) 계면활성제와 비교할 때 캡사이신 용해도 수준을 얻지 못했다.
실시예 3
0.06 mg/ml 캡사이신 주입용 용액 200 g의 제조( 미셀 프리 )
단계 Ⅰ - 캡사이신 , 페놀, 멘톨 용액의 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· PEG-300 60g, Spectrum Chemical, NF, CAS # 25322-68-3
· 에틸 알코올 16g, Graves Grain Alcohol, 190 Proof
· 페놀 0.2g, 액화됨(석탄산), Spectrum Chemical, USP, CAS # 108-95-2
· L-멘톨 0.2g, 결정, Spectrum Chemical, USP, CAS # 2216-51-5
· 트랜스-캡사이신 0.012g, Aversion Technologies Inc., USP 30, 95.7%, 트랜스-캡사이신, 밸런스 시스-캡사이신.
과정:
1. 400 cc의 파이렉스 비이커에 PEG-300 60g을 첨가한다.
2. PET-300에 에틸 알코올 16g을 첨가하고 완전히 혼합한다.
3. 단계 2의 혼합물에 액화 페놀 0.2g을 첨가한다.
4. 단계 3의 혼합물에 L-멘톨 결정 0.2g을 첨가한다.
5. 단계 4의 혼합물에 트랜스-캡사이신 0.012g을 첨가한다.
6. 단계 5의 혼합물을 약 40℃까지 가열하여 멘톨 및 캡사이신의 용액의 형성을 촉진한다.
7. 단계 6의 용액을 정치하고 실온까지 냉각시킨다.
단계 Ⅱ - 히알루론산 용액의 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· 히알루론산 1g, M.W. = 1,000 kDaltons, Lotioncrafter LLC, CAS # 9067-32-7
· 증류수 122.6g, 폴란드 샘물.
과정:
1. 250 cc 파이렉스 비이커에 히알루론산 1g을 첨가한다.
2. 상기 히알루론산에 물 122.6g을 넣고 투명한 용액이 얻어질 때까지 완전히 혼합한다. 히알루론산을 완전히 용해시키는데 연장된 시간이 걸린다; 대개 약 30 분.
단계 Ⅲ - 단계 Ⅰ및 단계 Ⅱ 용액들의 조합
성분들은 다음을 포함한다:
· 단계 Ⅰ에서 얻은 용액 혼합물
· 단계 Ⅱ에서 얻은 용액 혼합물.
과정:
1. 단계 Ⅱ에서 얻은 히알루론산 용액을 단계 Ⅰ에서 얻은 캡사이신 함유 용액에 완전히 교반하면서 천천히 첨가한다.
2. 단계 1에서 얻은 혼합물은 이제 이후의 포장을 위해 대기한다.
표 6은 0.06 mg/ml 캡사이신 용액 중에 포함된 성분들을 포함한다.
실시예 4
0.06 mg/ml 캡사이신 /PS 80 미셀 주입용 용액 200g 제조
단계 Ⅰ- 캡사이신 및 PS 80 용액의 제조
성분들은 다음을 포함한다: (비고: 계량 정도(weighing accuracy)를 보장하기 위해, 제조된 캡사이신 /PS 80 용액의 양은 0.06 mg/ml 주입용 용액에 소요되는 양의 8배이었다)
· 폴리소르베이트 80(PS 80) 2g, 극도로 정제됨, Croda Inc., CAS # 9005-65-6
· 트랜스-캡사이신 0.125g, Aversion Technologies Inc., USP 30, 95.7% 트랜스-캡사이신, 밸런스 시스-캡사이신
과정:
1. PS 80 2g을 16 ml 파이렉스 유리 바이알에 넣는다.
2. 트랜스-캡사이신 0.125g을 단계 1의 PS 80에 첨가한다.
3. 단계 2에서 얻은 혼합물을 약 55℃까지 가열하여 트랜스-캡사이신을 용해하고 트랜스-캡사이신/PS 80 용액을 형성한다.
단계 Ⅱ - 캡사이신 /PS 80, PEG-300, 에틸 알콜 , 페놀& 멘톨 용액의 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· PEG-300 20 mg, Spectrum Chemical, NF, CAS # 25322-68-3
· 에틸 알코올 10g, Graves Grain Alcohol, 190 Proof
· 단계 Ⅰ에서 얻은 트랜스-캡사이신/PS80 용액 0.27g
· 페놀 0.2g, 액화됨(석탄산), Spectrum Chemical, USP, CAS # 108-95-2
· L-멘톨 0.2g, 결정, Spectrum Chemical, USP, CAS # 2216-51-5
과정:
1. 400 cc 파이렉스 비이커에 PEG-300 20g을 첨가한다.
2. 상기 PEG-300에 에틸 알코올 10g을 놓고 완전히 혼합한다.
3. 단계 2에서 얻은 혼합물에 트랜스-캡사이신/PS 80 용액 0.27g을 첨가하고 완전히 교반한다.
4. 단계 3에서 얻은 혼합물에 액화 페놀 0.2g을 첨가한다.
5. 단계 4에서 얻은 혼합물에 L-멘톨 결정 0.2g을 첨가한다.
6. 단계 5에서 얻은 혼합물을 약 40℃까지 가열하여 멘톨의 용해를 촉진한다.
7. 단계 5에서 얻은 용액을 정치하고 실온까지 냉각한다.
단계 Ⅲ - 히알루론산 용액의 제조
성분들은 다음을 포함한다:
· 히알루론산 1g, M.W. = 1,000 kDaltons, Lotioncrafter LLC, CAS # 9067-32-7
· 증류수 169.5g, 폴란드 샘물.
과정:
1. 400 cc 파이렉스 비이커에 히알루론산 1g을 첨가한다.
2. 상기 히알루론산에 물 169.5g을 넣고 투명한 용액이 얻어질 때까지 완전히 혼합한다. 히알루론산을 완전히 용해시키는데 연장된 시간이 걸린다.
단계 Ⅲ - 단계 Ⅰ및 단계 Ⅱ 용액들의 조합
성분들은 다음을 포함한다:
· 단계 Ⅰ에서 얻은 용액 혼합물
· 단계 Ⅱ에서 얻은 용액 혼합물.
과정:
1. 단계 Ⅱ에서 얻은 히알루론산 용액을 단계 Ⅱ에서 얻은 캡사이신 함유 용액에 완전히 교반하면서 천천히 첨가한다.
2. 단계 1에서 얻은 혼합물은 이제 이후의 포장을 위해 준비된다.
표 6은 0.06 mg/ml 캡사이신 용액 중에 함유된 성분들을 포함한다.
실시예 5
4 mg/ml 캡사이신 , 1 mg/ml 멘톨 및 1 mg/ml 페놀의 투명 수성 농축물 200g의 제조
다음의 단계들은 4 mg/ml 캡사이신, 1 mg/ml 멘톨 및 1 mg/ml 페놀 농축물의 제조를 위한 것이다.
성분들은 다음을 포함한다:
· 트랜스 캡사이신 0.40g, Aversion Technologies Inc., USP 30, 95.7% 트랜스-캡사이신, 밸런스 시스-캡사이신
· 페놀 0.10g, 액화됨(석탄산), Spectrum Chemical, USP, CAS # 108-95-2
· L-멘톨 0.10g, 결정, Spectrum Chemical, USP, CAS # 2216-51
· 크레모포어®RH 40 2g, 시그마 알드리히사(St. Louis, MO)의 CAS No. 61788-85-0
과정:
1. 300 cc 파이렉스 비이커에 캡사이신 파우더 0.4g, 멘톨 결정 0.1g, 액화 페놀 0.1g을 첨가한다.
2. 단계 1에서 얻은 혼합물에 크레모포어®RH 40 2.0g을 첨가한다.
3. 단계 2에서 얻은 혼합물을 약 125℃까지 가열한다.
4. 단계 3에서 얻은 혼합물에 물을 천천히 첨가하면서 완전히 교반하여 200g 중량의 수성 혼합물을 제공한다.
4 mg/ml 캡사이신, 1 mg/ml 멘톨, 1 mg/ml 페놀 및 20 mg/ml 크레모포어®RH 40을 함유하는 임의의 광학적으로 투명한 수용액을 얻었다. 크레모포어® 40 계면활성제에 대한 캡사이신, 멘톨 및 페놀 혼합물의 조합(combined) 중량비는 1.0/3.33이었다.
실시예 6
HA/PEG/ 캡사이신 주입용 용액의 제조
주입용 제형이 사용된 캡사이신은 약물 용도의 고순도 합성 트랜스-캡사이신 제품이다. 포모사 라보레토리(Formosa laboratories)는 보증된 생산 회사(DMF # 16769)이다. 왈탐, MA(Waltham, MA)의 존슨 컴파운팅은 멸균 액으로서 캡사이신 주입 제형을 제조하였고, 더럼, NC(Durham, NC)의 바이오벤투스(Bioventus) LLC는 멸균 캡사이신-HA 주입 용액을 제조하는데 사용되는 제형, 멸균 히알루론산(HA), 수파츠(Supartz)를 공급하였다. 우수 의약품 제조관리 기준(GMP)에 따라 캡사이신 용액 및 수파츠를 제조하여 발매하였다.
캡사이신 용액은 100% 폴리에틸렌글리콜 300(PEG)에 캡사이신을 용해시켜서 제조된다. 결과적으로 생긴 용액을 멸균 여과하였고 5 ml 멸균 타입Ⅰ 유리 바이알에 무균 충전하고 그 후에 밀봉하였다. 캡사이신 용액의 성분들 및 조성은 아래 표 7에 나타낸다.
캡사이신 용액의 성분들
성분 농도 기능
99+ wt% 트랜스-캡사이신1 0.04 wt% (0.4 mg/ml) API
PEG-300 P h Eur2 q.s. ad 용매
1cGMP 99+ wt% 트랜스-캡사이신은 포모사 라보레토리, 타이완에서 입수했다.
2시그마-알드리치, St. Louis, MO (Catalog #81162)
이어서 상기 캡사이신 용액을 수파츠와 혼합하였다. 수파츠는 pH 6.8 내지 7.8을 가지는, 정제되고 고 분자량(620,000 내지 1,170,000 Daltons)의 소듐 히알루로네이트(히알루로난)의 멸균, 점탄성 비-발열성 용액이다. 수파츠 1 ml 당, 생리 식염수(1.0% 용액) 내에 용해된 10 mg의 소듐 히알루로네이트(히알루로난)를 함유한다. 소듐 히알루로네이트(히알루로난)은 닭봉(chicken combs)으로부터 추출된다. 소듐 히알루로네이트(히알루로난)은 글루쿠론산과 N-아세틸글루코사민의 반복 이당류 단위를 함유하는 다당류이다. 수파츠의 성분들 및 조성은 아래 표 8에 나타낸다.
수파츠의 성분들
성분 농도 (wt%) 기능
소듐 히알루로네이트
(히알루로난)		 1.0 용매
소듐 클로라이드 0.85 등장화제
2염기성 소듐 포스페이트 도데카하이드레이트 0.05 완충제
소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트 0.002 완충제
물 q.s. ad 용매
수성 캡사이신-HA 멸균 주입 용액의 캡사이신 농도는 5 ml 멸균 주입 용액 내에서 캡사이신 0.2 내지 0.5 mg 범위이고, 관절 내 무릎 관절로 주입하기 바로 전에, 캡사이신 용액을 히알루론산 제형, 수파츠와 혼합하여 제조하였다.
실시예 7
HA/PEG/ 캡사이신 용액의 무릎으로의 주입
무릎에 통증성 골관절염을 가진 72세 남성에게 1% 리도카인을 함유하는 8 ml 용액을 그의 왼쪽 무릎 관절 내 공간에 주입하였다. 5 ml의 수성 캡사이신-HA 멸균액을 관절 내 주입하기 전 약 5분 동안 걷고 무릎을 밴딩하여 리도카인 용액을 관절 공간에 전체적으로 분배하였다. 0.2 mg 캡사이신의 캡사이신 투여량 수준은 4.5 ml의 HA 함유 수파츠 비히클(HA containing Supartz vehicle)과 0.5 ml의 캡사이신 용액을 혼합하여 얻어졌다. 수성 캡사이신-HA 멸균액을 주입하기 전에 약 3분 동안 무릎을 미리 냉각시켰고, 무릎의 냉각은 치료 과정의 나머지 동안 계속 지속되었다. 캡사이신 주입 후 즉시, 무릎을 약 1분 동안 힘차게 밴딩하여(구부렸다가 펴서) 수성 캡사이신-HA 멸균액을 관절 공간 내에 분배하였다. 통증 수준은 보통 수준까지 일시적으로 상승하고 휴식하고 무릎을 밴딩할 때 빠르게 진정되었다. 수성 캡사이신-HA 멸균액을 주입하고나서 7분 후, 과정이 완료되었고, 환자는 그의 골관절염 통증 증상의 완전한 경감을 경험하였다. 표 9는 경과된 시간의 함수로서 과정상 통증 수준을 요약한 것이다.
제1호 주입된 무릎
0.5 ml 캡사이신 용액과 4.5 ml 수파츠(0.2 mg 캡사이신 투여량 수준)
경과시간(분) 과정 통증점수 (0 -10)
0 차가운 팩을 무릎에 적용하고, 8 cc 1% 리도카인을 주입하고, 주변을 걷고, 무릎을 구부렸다 핌 0
7 5 cc 캡/수파츠 혼합물을 주입하고, 무릎을 힘차게 구부렸다 핌 0
8 2
9 약 1분 동안 무릎을 힘차게 구부렸다 핌 3
10 무릎을 구부렸다 핌 2
11 3
12 무릎을 구부렸다 핌 2
13 1.5
14 걸음, 통증없음 0
비고 : 캡사이신 주입으로부터 완전한 관절 통증 경감까지의 경과 시간 = 7분
실시예 8
HA/PEG/ 캡사이신 용액의 무릎으로의 주입
무릎에 통증성 골관절염을 가진 74세 남성에게 1% 리도카인을 함유하는 10 ml 용액을 그의 왼쪽 무릎 관절 내 공간에 주입하기 전에 그의 왼쪽 무릎 관절로부터 14 cc의 체액을 제거하였다. 수성 캡사이신-HA 멸균액 5 ml를 관절 내 주입하기 전 약 7분 동안 걷고 무릎을 밴딩하여 관절 공간 전체적으로 리도카인 용액을 분배하였다. 0.3 mg 캡사이신의 캡사이신 투여량 수준은 4.25 ml의 HA 함유 수파츠 비히클과 0.75 ml의 캡사이신 용액을 혼합하여 얻어졌다. 수성 캡사이신-HA 멸균액을 주입하기 전에 약 2분 동안 무릎을 미리 냉각시켰고, 무릎의 냉각은 치료 과정의 나머지 동안에 계속 지속되었다. 캡사이신 주입 후 즉시, 무릎을 약 1분 동안 힘차게 밴딩하여 수성 캡사이신-HA 멸균액을 관절 공간 내에 분배하였다. 통증 수준은 상대적으로 높은 수준까지 일시적으로 상승하였고, 추가 얼음을 도포하고 무릎을 밴딩할 때 빠르게 진정되었다. 수성 캡사이신-HA 용액을 주입하고나서 14분 후, 과정이 완료되었고, 환자는 그의 골관절염 통증 증상의 완전한 경감을 경험하였다. 표 10은 경과된 시간의 함수로서 과정상 통증 수준을 요약한 것이다.
제2호 주입된 무릎
0.75 ml 캡사이신 용액과 4.25 ml 수파츠(0.4 mg 캡사이신 투여량 수준)
경과시간(분) 과정 통증점수(0-10)
0 관절로부터 14 cc 체액을 제거하고, 1% 리도카인 10 cc를 주입하고, 주변을 걸음 0
7 5 cc 캡/수파츠 혼합물을 주입하고, 무릎을 힘차게 구부렸다 핌 6
8 -- 8
10 -- 5.5
11 -- 4.5
12 추가 얼음 적용함 3
13 -- 3.5
14 무릎을 구부렸다 핌 3
15 무릎을 몇차례 구부렸다 핌 3
15 -- 3
17 -- 2.5
18 -- 2
19 -- 2
20 -- 2
21 걷기 0
비고 : 캡사이신 주입으로부터 완전한 관절 통증 경감까지의 경과 시간 = 14분
실시예 9
HA/PEG/ 캡사이신 용액의 무릎으로의 주입
무릎에 통증성 골관절염을 가진 74세의 동일한 남성에게 1% 리도카인을 함유하는 10 ml 용액을 그의 왼쪽 무릎 관절 내 공간에 주입하기 전 그의 오른쪽 무릎 관절로부터 5 cc의 체액을 제거하였다. 수성 캡사이신-HA 멸균액 5 ml를 관절 내 주입하기 전 약 8분 동안 걷고 무릎을 밴딩하여 관절 공간 전체적으로 리도카인 용액을 분배하였다. 0.3 mg 캡사이신의 캡사이신 투여량 수준은 4 ml의 HA 함유 수파츠 비히클과 1 ml의 캡사이신 용액을 혼합하여 얻어졌다. 수성 캡사이신-HA 멸균액을 주입하기 전에 약 2분 동안 무릎을 미리 냉각시켰고, 무릎의 냉각은 치료 과정의 나머지 동안에 계속 지속되었다. 캡사이신 주입 후 즉시, 무릎을 약 1분 동안 힘차게 밴딩하여 수성 캡사이신-HA 멸균액을 관절 공간 내에 분배하였다. 통증 수준은 상대적으로 중간 수준까지 일시적으로 상승하였고, 무릎을 밴딩하고 휴식할 때 빠르게 진정되었다. 수성 캡사이신-HA 용액을 주입하고나서 11분 후, 과정이 완료되었고, 환자는 그의 골관절염 통증 증상의 완전한 경감을 경험하였다. 표 11은 경과된 시간의 함수로서 과정상 통증 수준을 요약한 것이다.
제3호 주입된 무릎
1 ml 캡사이신 용액과 4 ml 수파츠(0.4 mg 캡사이신 투여량 수준)
경과시간(분) 과정 통증점수(0-10)
0 관절로부터 5 cc 체액을 제거하고, 1% 리도카인 10 cc를 주입하고, 주변을 걸음 0
8 5 cc 캡/수파츠 혼합물을 주입하고, 무릎을 힘차게 구부렸다 핌 4
9 -- 4.5
10 -- 5.5
11 -- 5
12 -- 3.5
13 -- 3.5
14 -- 3
15 -- 2.5
16 몇차례 무릎을 구부렸다 핌 2.5
17 -- 2
18 걷기 2
19 -- 0
비고 : 캡사이신 주입으로부터 완전한 관절 통증 경감까지의 경과 시간 = 11분
상기에서 인용된 모든 문헌들과 참고자료들은 전체가 참조로 본 출원에 포함된다.
* * *
본 발명은 예시적인 실시형태를 참조하여 설명되었지만, 다양한 변형이 이루어질 수 있고 당업자들은 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 동등물이 그 요소들을 대체할 수 있다고 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 필수 범위에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 교시에 특정 상황 및 재료들을 조정하기 위해 많은 변형들이 이루어질 수 있을 것이다. 그러므로 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 예상되는 최적의 모드로서 개시된 특정 실시형태로 제한되어서는 안되는 것으로 해석되지만, 본 발명은 첨부된 청구항들의 범위 내에서 속하는 모든 실시형태들을 포함할 것이다.

Claims (37)

  1. 포유동물에 주입하기 위한 통증 치료 또는 완화용 수성 조성물로서,
    i) 캡사이신 0.005 중량% 내지 0.05 중량%,
    ii) 상기 캡사이신을 용해시키기 위한 폴리에틸렌 글리콜 5 내지 25 중량%, 및
    ⅲ) 포유동물에서 상기 조성물의 주입시 상기 수성 조성물로부터 상기 캡사이신의 방출을 지연시키기 위한 히알루론산 0.2 내지 1 중량%를 포함하고,
    상기 히알루론산은 평균 분자량이 800 내지 1,200 kDalton이고,
    상기 폴리에틸렌 글리콜 및 상기 히알루론산은 주입시 상기 캡사이신에 의해 생성되는 작열감 및 자통감을 감소하거나 제거하는, 수성 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 캡사이신은 트랜스-캡사이신인, 수성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 캡사이신은 비이온성 계면활성제와 함께 농축되어 농축물을 형성하는 것인, 수성 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 평균 분자량이 1,000 kDalton인, 수성 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 히알루론산은 하이드로겔 형태인, 수성 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 비이온성 계면활성제를 추가로 포함하는, 수성 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일인, 수성 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 80인, 수성 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 캡사이신 대 폴리소르베이트 80의 중량비는 1 대 5인, 수성 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 항염증제를 추가로 포함하는, 수성 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 항염증제는 코르티코스테로이드인, 수성 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 진통제를 추가로 포함하는, 수성 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 진통제는 페놀, 멘톨 및 유게놀로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인, 수성 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 수성 조성물은 마취제를 추가로 포함하는, 수성 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    캡사이신 0.005 내지 0.05 중량%,
    폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시 40 수소화된 캐스터 오일 0.025 내지 0.15 중량%,
    폴리에틸렌 글리콜 300 또는 400 0 내지 25 중량%, 및
    히알루론산 0.2 내지 1 중량%를 포함하는, 수성 조성물.
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  34. 캡사이신을 관절 내 주입으로 투여하기 위한 통증 치료 또는 완화용 키트로서,
    a) 마취제 적어도 1 단위 투여량,
    b) 캡사이신과 히알루론산을 함유하는 캡사이시노이드 용액 적어도 1 단위 투여량을 포함하고,
    상기 키트는 상기 마취제가 캡사이시노이드 용액 전에 투여되도록 배열되고,
    상기 캡사이시노이드 용액은 캡사이신 0.005 중량% 내지 0.05 중량%, 폴리에틸렌 글리콜 5 내지 25 중량%, 및 히알루론산 0.2 내지 1 중량%를 포함하고, 상기 히알루론산은 평균 분자량이 800 내지 1,200 kDalton인, 키트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 키트는 a) 및 b)의 투여를 위한 수단들을 추가로 포함하는, 키트.
  36. 제34항에 있어서, 상기 키트는 투여를 위한 설명서를 추가로 포함하는, 키트.
  37. 제34항에 있어서, 상기 캡사이신, 히알루론산 및 마취제는 함께 제형화된 것인, 키트.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3041121A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Centrexion Therapeutics Corporation Stable aqueous capsaicin injectable formulations and medical uses thereof
MX2020000488A (es) 2017-07-20 2020-10-28 Centrexion Therapeutics Corp Metodos y composiciones para el tratamiento del dolor usando capsaicina.
AU2019325407A1 (en) * 2018-08-24 2021-03-18 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicin sequential dosing method for treatment of knee joint pain
US11254659B1 (en) 2019-01-18 2022-02-22 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
US11447444B1 (en) 2019-01-18 2022-09-20 Centrexion Therapeutics Corporation Capsaicinoid prodrug compounds and their use in treating medical conditions
CN113855626B (zh) * 2020-08-07 2023-03-24 北京泰德制药股份有限公司 一种用于骨关节炎治疗的辣椒碱注射剂及其制备方法
CN112691091A (zh) * 2021-01-09 2021-04-23 胡宝贤 低浓度石炭酸的新应用
CN114028540B (zh) * 2021-11-26 2023-10-17 海南鑫开源医药科技有限公司 一种具有镇痛作用的组合物、微针贴片及其制备方法以及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006058140A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Capsaicinoid gel formulation and uses thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599342A (en) * 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
JPS63130540A (ja) * 1986-11-18 1988-06-02 Sunstar Inc 鎮痛用組成物
JPH0621063B2 (ja) * 1986-12-06 1994-03-23 サンスタ−株式会社 歯科用鎮痛剤組成物
AU720859B2 (en) 1997-03-13 2000-06-15 James N. Campbell Compositions containing capsaicin or capsaicin analogues and a local anesthetic
JP2002124960A (ja) 2000-10-16 2002-04-26 Link Evolution Corp 通信装置、通信システム、及び、通信方法
ES2311756T3 (es) 2002-12-18 2009-02-16 Algorx Administracion de la capsiacina.
EP1605956B1 (en) 2002-12-18 2015-11-11 Centrexion Therapeutics Corporation Administration of capsaicinoids for the treatment of osteoarthritis
AU2004230915B2 (en) 2003-04-08 2008-08-07 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Preparation and purification of synthetic capsaicin
AU2005249572A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 Neurogesx, Inc. Formulations comprising a capsaicinoid a local anesthetic and/or an antipruritic agent for the treatment of pain
JP2008524267A (ja) * 2004-12-22 2008-07-10 メステックス アクチェンゲゼルシャフト バニロイド受容体作用薬と神経再生物質阻害物質との混合物、鎮痛薬を生成するためのそれらの使用、および該鎮痛薬を適用する方法
SI1830835T1 (sl) 2004-12-28 2012-07-31 Mestex Ag Uporaba agonista vaniloidnega receptorja skupaj zglikozaminoglikanom ali proteoglikanom za proizvodnjo agensa za zdravljenje bolečin v sklepih in metoda in apliciranje omenjenega agensa
JP5319278B2 (ja) 2005-05-27 2013-10-16 ロイヤー バイオメディカル， インク． 生体再吸収性ポリマーマトリックス、ならびにその作製および使用方法
US20070098660A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Jim Taneri Methods and compositions for epilation
EP1968614A2 (en) * 2005-12-14 2008-09-17 Anika Therapeutics Inc. Treatment of arthritis and other musculoskeletal disorders with crosslinked hyaluronic acid
CN103356694B (zh) * 2006-12-06 2015-09-02 生化学工业株式会社 治疗关节炎病症的长效药剂
US8623335B2 (en) * 2007-09-10 2014-01-07 Tauna Ann Waddington Scar and rosacea and other skin care treatment composition and method
US8158682B2 (en) 2008-09-12 2012-04-17 Vallinex, Inc. Instillation administration of capsaicinoids for the treatment of pain
US8637569B2 (en) * 2009-10-22 2014-01-28 Api Genesis, Llc Methods of increasing solubility of poorly soluble compounds and methods of making and using formulations of such compounds
AU2013341380B2 (en) * 2012-11-12 2018-04-26 Propella Therapeutics, Inc. Aqueous based capsaicinoid formulations, and treatment in combination with a corticosteroid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006058140A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Algorx Pharmaceuticals, Inc. Capsaicinoid gel formulation and uses thereof

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