KR102244508B1 - 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선, 치료 또는 예방용 조성물 - Google Patents
단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선, 치료 또는 예방용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 식품 조성물에 대한 것이다. 또한 본 출원은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 대한 것이다.
Description
본 발명은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선, 치료 또는 예방용 조성물에 대한 것이다.
혈관은 크게 내막, 중막, 외막으로 나뉘며, 혈관을 이루는 세포 사이사이에는 엘라스틴과 콜라겐과 같은 세포외기질(ECM, Extracellular matrix)이 있어 혈관이 탄력을 갖게 한다. 혈관은 심장에서 나온 혈액을 조직세포으로 운반하는 기능을 한다. 내막은 내강을 둘러싸는 한 층의 내피세포와, 내탄력판으로 이루어져 있다. 중막은 혈관평활근세포들이 환상배열을 하는 구조로 되어 있으며, 엘라스틴, 콜라겐, 단백다당체를 함유한다. 외막과의 경계부에 외탄력판이 있다. 외막은 섬유성 결합 조직으로 구성되어 있다.
혈관을 이루는 세포 사이사이에는 세포외기질이 존재한다. 세포외기질은 혈관이 기능을 할 수 있는 골격을 제공하며 세포의 생존, 발달, 이동, 증식, 형태 그리고 기능에 영향을 준다. 세포외기질은 각 조직을 구성하는 세포들이 필요에 의해서 만들어낸 산물이며, 조직에 따라 서로 다른 성분으로 구성되어 있다. 일반적으로 콜라겐이나 엘라스틴 같은 섬유형 단백질이 주를 이루며, 글루코사미노글리칸와 같은 다당류, 부착단백질 등이 고정되어 있거나 이동하며 분포되어 있다. 엘라스틴은 피부나 근육조직 고유의 탄성(elasticity)을 가질 수 있게 만들어 필요한 수축 및 이완 기능을 하게 한다. 엘라스틴에 의해 탄성을 보이는 조직은 피부조직, 허파, 골연결조직, 근육, 방광 그리고 혈관 등이 있으며, 이들은 높은 탄성을 지니고 있다.
세포외기질의 시기적절한 분해는 필수적인 현상이다. 세포외기질이 정상적인 기능을 하기 위해 MMPs(matrix metalloproteinases, 기질단백분해효소)에 의해 유도되는 세포외기질 분해는 매우 중요하며, MMPs 외에도 TIMP, TGF-β1 등이 관여한다.
한편, 혈관의 노화로 인하여 엘라스틴과 콜라겐의 비율이 깨지면 혈관이 두꺼워지고 딱딱해지게 된다. 혈관 노화에서는 내피세포 기능부전(endothelial dysfunction)과 혈관 리모델링(arterial remodeling)이라는 변화가 나타난다.
혈관내피세포는 혈관 내강을 틈새없이 덮는 한 층의 세포층이다. 혈관내피세포는 단순한 물리적 장벽이 아니며, 혈관 수축 및 이완, 염증억제, 면역반응, 혈액 응고 및 지혈조절 등 항상성 유지와 밀접한 관련이 있는 복잡한 기능을 지닌다.
연 평균 3천만번 이상 반복되는 강한 혈관 내 압력으로 인한 지속적인 기계적 스트레스와 노화로 인한 산화스트레스는 MMPs(matrix metalloproteinases, 기질단백분해효소)를 활성화시킨다. 활성화된 MMPs는 내피세포의 투과성이 높이고, 염증반응을 유발한다. 내피세포 손상으로 인하여 산화질소(NO)의존적 혈관이완이 저하된다.
MMPs는 혈관 리모델링(arterial remodeling)에 결정적인 역할을 담당한다. MMPs는 평활근세포의 이동 및 증식에 첫 장벽인 기저막을 분해한다.
중막에 있던 평활근세포(VSMC)가 내피하 공간으로 이동하여 증식하고 콜라겐, 엘라스틴 등이 과도하게 침착되면서 내중막 두께(IMT, intima-media thickness)가 증가하고 내강 직경이 확장된다.
또한, MMPs의 엘라스틴 분해로 혈관 탄력성이 감소한다. 혈관 내 엘라스틴의 상대량이 감소하여 혈관이 딱딱해지면 혈액순환기능이 떨어지며 말초로 전달되는 혈류가 줄어든다. 이와 같이 엘라스틴과 콜라겐의 비율은 혈류속도에 영향을 미친다. 심장에서 멀리 있는 혈관일수록 [엘라스틴/콜라겐]값이 떨어지며, 혈류속도가 감소한다. 즉, 콜라겐 함량이 그대로일 경우, 엘라스틴 함량이 떨어지면 혈관의 신축성이 낮아져 혈류속도가 저하된다. 혈류속도는 혈관의 기능적, 구조적 지표 변화를 반영하는데, 경동맥의 혈류속도는 연령의 증가에 따라 감소한다. 혈류속도가 저하되면 심장은 혈액순환이 원활히 되도록 더 강한 힘으로 혈액을 분출하여 고혈압을 초래할 수 있다.
단삼(Salvia Miltiorrhiza)은 꿀풀과(Labiatase)에 속하는 다년생 약용식물로 뿌리가 붉기 때문에 적삼, 단삼이라 한다. 봄이나 가을에 채취한 뿌리를 건조시켜 약재로 사용하며 특이한 냄새가 있고, 쓴맛이 난다. 단삼은 아시아에서 오랜 세월 약용으로 사용되어 온 한약재로 최근에는 통증의 완화 및 억제용 조성물 (한국공개특허 10-2019-0016837호), 항비만 조성물 (한국등록특허 10- 1839435호) 등으로도 연구되고 있다.
계피 (Cinnamomum cassia (L.) Presl / Cinnamomum aromaticum Nees)는 녹나무과(Lauraceae)에 속하는 열대성 상록수의 껍질을 건조시킨 것으로 중국 남부와 북베트남에서 주로 자생하며, 항균, 항암, 항당뇨 작용이 밝혀져 있다.
본 발명자들은 혈관 노화에 관하여 연구하던 중 단삼 및 계피의 복합추출물을 투여 시 혈관 노화의 증상들을 예방 및 억제할 수 있는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은,
단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은,
단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방 효과를 갖는다.
본 발명의 약학적 조성물은 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방 효과를 갖는다.
도 1은 제조예 3 내지 5의 복합 추출물을 처리 시 H2O2로 인하여 증가된 ROS 생성의 억제 효과의 차이를 나타낸다.
도 2은 제조예 3의 복합 추출물 처리 시 H2O2로 인하여 감소된 NO 생성의 회복 효과를 나타낸다.
도 3은 단삼 및 계피의 복합 추출물 시료의 MMP-2 및 MMP-9 활성 억제능을 보여준다.
도 4은 제조예 3의 복합 추출물, 제조예 1의 단삼 추출물 및 제조예 2의 계피 추출물을 4가지 농도로 전처리 시 LPS로 인하여 증가된 NO 분비의 억제 효과의 차이를 나타낸다.
도 5는 제조예 3 내지 5의 복합 추출물을 각각 100 ug/ml 농도로 전처리 시 LPS로 인하여 증가된 NO 분비의 억제 효과의 차이를 나타낸다.
도 6은 L-NAME 모델에 있어서, Elastic fiber 변화를 나타낸다.
도 7은 L-NAME 모델에서 eNOS 발현량 변화를 나타낸다.
도 8은 각 실험군의 대표적인 대동맥 조직 슬라이드에서 내중막 두께의 차이를 보여준다.
도 9은 제조예 3의 추출물을 처리 시 L-NAME 모델에서 혈행의 회복 효과를 나타낸다.
도 2은 제조예 3의 복합 추출물 처리 시 H2O2로 인하여 감소된 NO 생성의 회복 효과를 나타낸다.
도 3은 단삼 및 계피의 복합 추출물 시료의 MMP-2 및 MMP-9 활성 억제능을 보여준다.
도 4은 제조예 3의 복합 추출물, 제조예 1의 단삼 추출물 및 제조예 2의 계피 추출물을 4가지 농도로 전처리 시 LPS로 인하여 증가된 NO 분비의 억제 효과의 차이를 나타낸다.
도 5는 제조예 3 내지 5의 복합 추출물을 각각 100 ug/ml 농도로 전처리 시 LPS로 인하여 증가된 NO 분비의 억제 효과의 차이를 나타낸다.
도 6은 L-NAME 모델에 있어서, Elastic fiber 변화를 나타낸다.
도 7은 L-NAME 모델에서 eNOS 발현량 변화를 나타낸다.
도 8은 각 실험군의 대표적인 대동맥 조직 슬라이드에서 내중막 두께의 차이를 보여준다.
도 9은 제조예 3의 추출물을 처리 시 L-NAME 모델에서 혈행의 회복 효과를 나타낸다.
본 발명은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 식품 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 식품 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방 방법에 대한 것이다.
또한 본 발명은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 본 발명의 약학적 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방 방법에 대한 것이다.
이하, 본 발명을 자세히 설명한다.
혈관 노화로 인한 증상의 개선, 치료 또는 예방용 조성물
본 발명은 혈관 노화로 인한 증상의 개선, 치료 또는 예방용 조성물에 대한 것이다. 바람직하게는 본 발명은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 식품 조성물에 대한 것이다. 또한 바람직하게는 본 발명은 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명은 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 사료 조성물에 대한 것이다.
상기 혼합물은 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 50 내지 400 중량부를 포함하며, 바람직하게는 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 80 내지 320 중량부를 포함한다. 예컨대, 상기 혼합물은 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 80 내지 140 중량부를 포함할 수 있고, 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 150 내지 240 중량부를 포함할 수 있고 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 250 내지 320 중량부를 포함할 수 있다. 상기 추출물의 비율은 원물을 기준으로 할 수 있다.
본 발명의 단삼 또는 계피 추출물은 단삼 또는 계피를 주정 추출하여 제조할 수 있다. 이때, 원물 100 중량부에 대하여 주정 500 내지 1500 중량부를 사용하여 50 내지 90 ℃에서 1시간 내지 5시간 동안 추출하고, 여과 및 농축하여 제조할 수 있다.
상기 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물은 염증 억제능, 산화스트레스로부터 혈관세포 보호능, 혈행 회복능, 혈관 비후 억제능, 혈관의 중막의 비후 억제능, 혈관의 탄성섬유의 내중막의 엘라스틴 증가능, 혈관 중막 및 외막의 콜라겐 증가능, MMP-2의 억제능, MMP-9의 억제능, 혈관의 평활근세포 균일성 유지능, 혈관의 수축 및 이완 기능 개선능, 혈관 내피의 NOS 발현 개선능, 혈관의 탄력성 개선능 및 혈류속도 개선능으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기능을 가질 수 있다.
상기 혈관 노화로 인한 증상은 혈관의 탄력성 감소, 혈관의 경직도 증가, 혈관의 내경 확장, 혈관의 혈관벽 두께 증가, 혈관 중막의 변성, 혈관의 팽창성 감소, 혈관의 내피세포의 기능 부전, 혈관의 활성산소(ROS) 증가, 혈관의 염증 반응, 혈관의 평활근세포의 내피하 공간 내 증식 및 혈관의 혈류 속도 감소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 이때 혈관 중막의 변성은 혈관 중막의 엘라스틴 섬유 손상, 콜라겐 섬유 증가 또는 평활근 부착 감소를 수반할 수 있다. 혈관의 내피세포의 기능 부전은 혈관의 내피세포의 투과성 증가 또는 아세틸콜린에 의한 산화질소 의존적 혈관 확장 저하를 수반할 수 있다.
상기 혈관 노화로 인한 증상은 노화에 따른 증상으로, 질병에 따른 증상, 예컨대 죽상경화, 심장 질환 또는 협심증으로 인한 증상이 아니다.
식품 조성물
본 발명의 상기 식품이란 건강보조식품, 건강기능식품, 기능성 식품, 운동 보조제 등이나 이에 제한되는 것은 아니며, 천연식품, 가공식품, 일반적인 식자재 등에 본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 첨가한 것도 포함된다.
본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 식품 조성물은, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 조성물과 함께 사용될 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 건강 유지 목적)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 식품 또는 음료의 제조시에 원료에 대하여 0.01 내지 70.00 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 30.00 중량%의 양으로 첨가할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10.00 중량%의 양으로 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
상기 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료, 파우더 제제 및 비타민 복합제 등을 들 수 있으나 이들 종류의 식품으로 제한되는 것은 아니다.
사료 조성물
본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 사료 조성물은 통상적인 사료와 함께 배식할 수 있으며, 본 발명의 사료 조성물을 통상적인 사료 조성물에 첨가하여 기능성 사료 조성물을 제조하여 이용할 수도 있다. 또한 본 발명의 사료 조성물은 본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물 외 기능성 성분을 추가로 포함할 수도 있다. 상기 통상적인 사료 조성물과 본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물이 혼합된 기능성 사료 조성물의 제조 시, 본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물은 총 사료 조성물에 대하여 0.01 내지 30.00 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 20.00 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 사료 조성물의 상기 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물의 유효용량은 상기 식품 조성물의 유효 용량에 준해서 사용할 수 있으나, 지속적인 면역 증강을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 사료 조성물은 가축 또는 가금을 대상으로 한다. 상기 가축 또는 가금은 소, 돼지, 닭, 말, 양, 당나귀, 노새, 멧돼지, 토끼, 메추라기, 집오리, 장닭, 투계용 닭, 비둘기, 칠면조, 개, 고양이, 원숭이, 햄스터, 생쥐, 래트, 구관조, 앵무새, 잉꼬, 카나리아 등이나 이들에 제한되는 것은 아니며 가정 내에서 사육 가능한 인간 이외의 포유 동물 또는 조류이면 본 발명의 사료 조성물의 대상이라 할 것이다.
약학적 조성물
본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은, 혈관 노화로 인한 증상을 예방 또는 치료한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 0.01 내지 80 중량% 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 내지 65 중량% 포함할 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수 있으며, 식생활, 영양 상태, 혈관 노화의 진행 정도, 환자의 연령 등 상황에 따라 적절히 증감할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 바람직한 약제학적 제제는 정제, 경질 또는 연질 캅셀제, 액제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제가 있으며 이들 약제학적 제제는 약제학적으로 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1㎎ 내지 10g, 바람직하게는 10 mg 내지 5g의 용량으로 투여될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<재료 및 방법>
단삼은 뿌리를 이용하였으며, 시판되는 단삼을 구입하여 사용하였다. 계피는 시판되는 계피를 구입하여 사용하였다.
<제조예 1> 단삼 추출물의 제조
단삼 뿌리를 세척한 다음, 원물에 주정 (대한주정라이프(주), Korea)를 사용하여 70 ℃에서 3 시간 환류추출하였다. 이때 원물 : 주정은 1: 10의 중량비로 사용하였다. 추출물은 종이필터 (ADVANTEC 2, 280 mm, China)로 감압여과하고, 여과액을 회전식감압진공농기 (Rotavapor® R-220SE, BUCHI, switzerland)로 농축 한 다음, 스프레이 건조기(KL-8 SPARY DRYER, SEO GANG ENGINEERING Co.Ltd., Korea)를 이용하여 건조 후 분말 형태의 단삼 추출물을 수득하였다.
<제조예 2> 계피 추출물의 제조
계피(즉, 나무 껍질)을 세척 후 분쇄한 다음, 원물에 주정 (대한주정라이프(주), Korea) 를 사용하여 70 ℃에서 2 시간 환류추출하였다. 이때 원물 : 주정은 1: 10의 중량비로 사용하였다. 추출액은 자연냉각 후 저온에서 고속 원심분리기(GK-8, Gosgo co., LTD. Korea)를 이용하여 여과하였다. 여과한 추출액은 진공건조기(Daeil engineering, Korea)에서 건조 후 분말 형태의 계피 추출물을 수득하였다.
<제조예 3> 단삼 및 계피의 복합 추출물의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 단삼 추출물 및 제조예 2에서 제조한 계피 추출물을 1 : 1의 중량비 (단삼:계피 = 1:1)로 혼합하여 단삼 및 계피의 복합 추출물을 제조하였다.
<제조예 4> 단삼 및 계피의 복합 추출물의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 단삼 추출물 및 제조예 2에서 제조한 계피 추출물을 2 : 1의 중량비 (단삼:계피 = 2:1)로 혼합하여 단삼 및 계피의 복합 추출물을 제조하였다.
<제조예 5> 단삼 및 계피의 복합 추출물의 제조
상기 제조예 1에서 제조한 단삼 추출물 및 제조예 2에서 제조한 계피 추출물을 3 : 1의 중량비 (단삼:계피 = 3:1)로 혼합하여 단삼 및 계피의 복합 추출물을 제조하였다.
<실험예 1>
단삼 및 계피의 복합 추출물에 대하여 항염 및 혈관세포 보호 효능을 in vitro 수준에서 평가하였다.
<1-1> 세포내 ROS 생성 억제능 평가
ROS(활성산소종, Reactive Oxygen Species)는 혈관내피세포에 산화적 손상을 가하여 염증반응을 유도하고 결국엔 혈관벽의 기능이상을 유발하는 물질이다. HUVEC 세포에 H2O2를 처리 시 유의적으로 ROS 생성이 증가하게 된다. 본 시험에서는 H2O2 처리를 통하여 산화스트레스를 유도한 후 ROS 생산 정도를 측정하여 시료의 ROS 생성 억제 효능을 평가하였다.
먼저, HUVEC 세포를 3X104 cells/well 로 96-well black plate 에 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 배지 제거 후 assay buffer로 1회 세척 하고 후 2’, 7’-dichlorofluorescin(DCFDA) 25 μM를 처리하여 37 ℃ incubator에서 45분간 반응시켰다. 반응 후 assay buffer로 1회 세척한 후 시료를 처리하여 30분 동안 전처리시켰다. H2O2 500 μM을 처리한 후 1시간 반응시키고, 그 후 ex/em 485/530 nm에서 ROS 생성 정도를 측정하였다.
그 결과, 제조예 3 내지 5의 복합 추출물을 처리한 경우, 제조예 3 내지 제조예 5 간에는 ROS 저해 효능에 차이가 나타났다. 즉, 제조예 5 > 제조예 4 > 제조예 3의 순으로 ROS 저해 효능이 큰 것으로 나타났다. 특히 제조예 5는 제조예 4보다 ROS 저해 효능이 유의하게 높았다 (도 1).
<1-2> Nitric oxide (NO) release
NO는 혈관 이완 및 투과성에 영향을 주는 활성 물질이다. HUVEC 세포에 H2O2를 처리 시 유의적으로 NO 생성이 감소된다. 본 시험에서는 H2O2 처리를 통하여 산화스트레스를 유도한 후 NO 생성 정도를 측정하여 시료의 NO 생성 회복 효능을 평가하였다.
먼저, HUVEC 세포를 3X104 cells/well 로 96-well plate 에 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 제조예 3의 복합 추출물 시료를 농도 별로 가하여 30분 동안 전처리하고, 그 후 H2O2 500 μM으로 4시간 동안 반응시켰다. 배양액을 sampling한 후 NO assay kit(R&D systems)를 이용하여 total NO를 측정하였다.
그 결과, 제조예 3의 복합 추출물 시료 처리 시 감소된 NO가 농도 의존적으로 회복된 것이 확인되었다 (도 2).
<1-3> Matrix metalloproteinase (MMP) 활성의 측정
MMP-2와 MMP-9 활성은 MMP colorimetric drug discovery kit(Enzo Life Sciences USA)를 이용하여 측정하였다. Assay buffer에 시료와 MMP enzyme을 함께 혼합해서 37 ℃에서 1시간 반응 시킨 후 substrate 처리하였다. 반응 1시간 까지 10분 마다 412 nm 파장에서 흡광도 측정하였다. 그리고 (Slope inhibitor/ slope control)X100 값으로 활성을 계산하였다.
제조예 3의 단삼 및 계피의 복합 추출물 시료 (이하, 복합 시료라 함) 500 μg/ml와 제조예 1의 단삼 추출물 시료 및 제조예 2의 계피 추출물 시료 250 μg/ml를 처리하여 MMP 활성을 측정한 결과, MMP-2, MMP-9 모두에 대하여 활성 저해 효과가 나타났다. 이때 MMP 억제군(NNGH)은 MMP 억제 물질인 NNGH 처리군이다. 특히, Colby 방정식에 대입하여 시너지 계산한 경우의 예상치 보다 복합시료의 효능이 더 크게 나타났는바, 계피 및 단삼을 혼합 시 시너지 효과가 있는 것으로 확인되었다(도 3, 표 1).
복합시료의 상승 (시너지) 효과를 확인하기 위하여 하기 식 1의 Colby 방정식을 사용하여 복합물로부터 예상되는 저해 효과를 계산하였다 (Colby, S. R. Calculation of the synergistic and antagonistic response of herbicide combinations. Weeds 1967, 15, 20-22).
<식 1>
Colby 예상치 = A + B - (A x B/100)
A = 혼합물에 사용된 것과 동일한 농도의 활성 성분 A의 효능 관찰치;
B = 혼합물에 사용된 것과 동일한 농도의 활성 성분 B의 효능 관찰치.
| MMP-2 | MMP-9 | |||||
| 제조예 3 | 제조예 1 | 제조예 2 | 제조예 3 | 제조예 1 | 제조예 2 | |
| 농도(ug/ml) | 500 | 250 | 250 | 500 | 250 | 250 |
| 억제(%) | 32.2 | 3.3 | 23.4 | 42.2 | 2.2 | 34.8 |
| Colby 예상치 | 25.93 | 36.23 | ||||
<1-4> Nitric oxide (NO) release in RAW264.7 cell
대식세포인 RAW264.7 cell에 LPS를 처리하여 염증을 유도한 후 염증관련 인자인 NO(Nitric oxide)를 측정함으로써 시료의 항염 효과를 평가하였다.
구체적인 방법은 하기와 같다. RAW264.7 cell에 LPS 처리 시 유의적으로 NO 분비가 증가하게 된다. 먼저, RAW264.7 세포를 1X105 cells/well 로 96-well plate에 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 배지를 제거한 후 시료를 가하여 1시간 동안 전처리하고, 그 후 LPS (0.1 μg/ml) 24시간 동안 반응시켰다. 그리고 배양액을 sampling한 후 NO assay kit (R&D systems, USA)를 이용하여 NO(Nitric oxide)를 측정하였다.
그 결과, 제조예 3의 복합 추출물을 4가지 농도로 전처리 시 LPS로 인해 증가된 NO 분비가 농도 의존적으로 유의하게 감소한 것이 확인되었다(도 4).
한편, 제조예 3 내지 5의 복합 추출물을 각각 100 ug/ml씩 처리한 경우, 제조예 3 내지 제조예 5 간에는 NO 저해 정도에 차이가 나타났다. 즉, 제조예 5 > 제조예 5 > 제조예 4의 순으로 NO 저해 효능이 큰 것으로 나타났다. 그러나 제조예 4 및 제조예 5 간에는 유의한 차이는 없었다 (도 5).
<1-5> 검토
MMP-2, MMP-9은 여러 세포외 기질 성분 중 gelatin과 type IV collagen을 분해하는 효소로 염증, 종양 전이, 조직 재생 등과 관련이 있는 것으로 보고되고 있다. 시료의 혈관탄력 보호작용을 in vitro 수준에서 평가하기 위하여 MMP-2, MMP-9 활성을 측정하였을 때, 단삼 추출물 및 계피 추출물이 시너지 작용을 통해 이들 효소의 활성을 억제함으로써 혈관탄력 보호효과를 나타낼 수 있다는 것을 확인하였다.
또한, RAW264.7 cell을 이용한 항염증 실험에서도 단삼 및 계피의 복합추출물이 NO 억제 효과를 나타내었으며 혈관내피세포인 HUVEC을 이용한 실험에서도 산화스트레스로 인해 증가되는 ROS 생성을 억제하였고, 감소되는 NO 분비는 회복시킴으로써 혈관세포를 보호하는 작용을 확인하였다.
단삼과 계피의 혼합 비율을 1:1, 2:1, 3:1 로 하여 RAW264.7 cell에서의 NO 분비와 HUVEC에서의 ROS 생성을 비교하였을 시에는 단삼의 비율이 클수록 더 높은 효능을 나타내었다.
<실험예 2>
<2-1> 재료 및 시험 방법
시험 동물
180 내지 220g의 수컷 Wistar rat을 두열바이오텍에서 구입하였다. 시험 동물은 후 일정한 온도 조건 (22 내지 28℃) 및 광주기와 암주기를 12시간이 되도록 빛을 조절하는 조건 하 새로운 환경에 적응시켰으며, 외관증상 관찰을 통해 검수 및 검역과정을 거쳤다. 7일 동안 일반 고형 사료와 음수를 자유 섭취시켰고, 7일의 적응기간을 거쳐 체중에 따라 골고루 분산하여 실험군을 나누었다. 사료는 10% Normal diets (ND, 정상사료, Low fat low cholesterol control diet, Research Diet #D12450J)를 섭취시켰다.
시험 설계
폴리프로필렌 케이지들에서 사육한 수컷 Wistar 래트들을 하기 표 2와 같이 무작위로 분류하였다. 각 시료들을 2 주간 투여한 후, 각 시험군들에 대하여 L-NAME (L-NG-Nitroarginine Methyl Ester) 모델을 유도하였다. 혈관이완을 억제하는 L-NAME 모델은 혈관에 지속적으로 높은 기계적 스트레스를 유발하여 노화된 마우스와 유사한 혈관 모형을 형성하므로, 혈관 노화 모델로 사용하였다.
이때 L-NAME 모델은 L-NAME (60 mg/100ml water/day)을 음수에 녹여 6주간 24시간 간격으로 하루 평균 섭취량이 40~80 mg/kg (Ribeiro et al., 1992) 이 되도록 자유 섭취 시켰다. 실험 기간 동안 추출물 투여에 의한 사망동물 유무와 독성에 의한 질병 유무를 관찰하였고, 매주 체중을 기록하였다.
| 그룹 1 | 양성 대조군 |
| 그룹 2 | 혈관노화유발군 (L-NAME 모델) |
| 그룹 3 | 제조예 2의 계피 추출물 투여군 |
| 그룹 4 | 제조예 1의 단삼 추출물 투여군 |
| 그룹 5 | 제조예 3의 단삼 및 계피 복합 추출물 투여군 |
carotenoid artery에서 혈류 및 체중 평가
시험동물들을 Urethane(1 g/ 5 mL/ kg (B.W.))을 사용하여 마취하였다. carotenoid artery을 노출시켜 혈류를 분석하였고, Flo-C1과 power lab, lab chart 5 apparatus (software)를 이용하여 혈류를 측정하였다.
시료 채취(sampling)
시료 채취는 urethane 마취 및 혈류 확인 후 수행하였다. 채취 부위는 혈액, 간, 대동맥궁이었으며, 채취 횟수는 안락사 후 1회였다. 구체적으로, 시험 물질 투여 후, 각 그룹의 동물들을 Urethane으로 마취하고, 그 후 abdominal vein에서 채혈하였다. 채혈한 혈액은 3000 rpm에서 15분간 원심분리한 후 생화학 분석을 위하여 혈청을 분리하였다. 이후, 간 조직을 채취해 -80 ℃에 보관한 후 분석하였다.
조직병리학적 분석
각 군의 시험동물을 안락사 시킨 후, 적출한 대동맥을 10% 포르말린 용액으로 고정시켰다. 고정 된 조직은 파라핀으로 단단히 고정시킨 뒤 조직을 4 μm 두께로 자르고, H&E, elastic stain (elastic fiber content, Abcam, Connective tissue stain kit)으로 염색한 후 light microscope로 분석하였다.
웨스턴 블럿 분석
동일한 농도의 단백질을 SDS-PAGE(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel)로 전기영동한 후 polyvinyllidene difluride 막에 transfer한 다음 blocking 완충용액에 넣고 4 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, eNOS (cell signaling #9572) 1차 항체에 넣고 4 ℃에서 8시간 이상 교반하였다. TBST 완충 용액으로 10분씩 4회 세척 후 2차 항체로 상온에서 2시간 교반 후 TBST 완충 용액으로 10분씩 4회 세척하였다. 총 단백질량의 동일성은 β-actin의 양으로 검증하였다. chemiluminescence 를 이용하여 단백질 발현량을 확인하였다.
<2-2> 시험 결과
체중
시험 종료 시점에서 실험군 간 체중의 유의한 차이는 나타나지 않았다.
조직 검사
L-NAME 모델에 대한 H&E 염색 결과를 각 실험군의 대동맥궁 조직 슬라이드 사진으로 확인하였다 그 결과, L-NAME 질환모델은 정상 대조군과 비교할 때 media의 두께가 더 두꺼운 것을 확인할 수 있었으며, 각 시료 처리에 의해 다소 얇아지는 것을 확인 할 수 있었다. 특히 복합 추출물을 투여한 실험군에서 효과가 두드러지게 나타났다.
조직염색을 통한 엘라스틴 함량 관찰
혈관조직에서 엘라스틴이 감소하면 혈관의 탄력성이 떨어져 수축이완이 원활하지 않고 혈관이 딱딱해진다. 각 실험군의 대표적인 대동맥 조직 슬라이드를 관찰하였다. 이때 대동맥 조직 슬라이드 사진 중 중막(media)에 있는 짙은 청색(black-blue)이 엘라스틴(elastin)에 해당한다.
관찰 결과, 정상군의 중막(media)에는 엘라스틴(짙은 청색, black-blue)이 많은 반면 혈관노화유발군의 중막(media)에는 엘라스틴이 적은 것으로 나타났다. 제조예 3의 단삼 및 계피 복합 추출물 투여군에서는 혈관노화유발군에 비하여 중막의 엘라스틴이 짙고 끊김없이 나타나 평활근세포 배열이 흐트러짐 없이 균일하게 유지된 것이 확인되었다(도 6).
웨스턴 블럿을 통한 eNOS 발현량
흡연, 당뇨, 이상지질혈증, 고혈압, 비만에 의해 혈관 내피에 위치한 NOS(eNOS) 발현이 감소하고 이를 매개로 혈관이완을 할 수 있는 NO 합성이 저하된다. 따라서 eNOS발현이 증가하면 혈관이완이 원활하여 혈관 수축이완이 탄력있게 진행된다고 볼 수 있다.
각 실험군에 대하여 eNOS 발현량을 측정한 결과, 혈관노화유발군에서 정상군 대비 eNOS 발현량이 감소한 것이 확인되었다. 반면 제조예 3의 단삼 및 계피 복합 추출물 투여군에서 eNOS 발현량이 정상군 수준으로 회복되는 것을 확인할 수 있었다(도 7).
내중막 두께
내중막 두께(IMT, Intima-media thickness)가 두꺼워졌다는 것은 혈관 리모델링이 일어났다는 것이며, 기저막이 분해되어 평활근세포가 증식하였음을 의미한다.
각 실험군의 대표적인 대동맥 조직 슬라이드를 관찰한 결과, 혈관노화유발군은 정상군과 비교할 때 내중막(intima-media)의 두께가 두꺼워진 것을 확인할 수 있었으며, 제조예 3의 단삼 및 계피 복합 추출물 투여군에서는 혈관노화유발군에 비하여 내중막 두께 증가가 억제된 것이 확인되었다.(도 8)
혈류속도 측정
혈류속도는 혈관의 구조적, 기능적 변화를 반영한다. 혈류속도가 정상화되면 원활한 혈행개선에 도움을 줄 수 있다.
각 실험군에 대하여 혈류속도를 측정한 결과, 혈관노화유발군은 정상군과 비교할 때 혈행속도가 유의적으로 감소하였으며, 제조예 3의 단삼 및 계피 복합 추출물 투여군에서는 혈관노화유발군에 비해 혈행속도가 회복되는 것이 확인되었다(도 9).
<3-7> 검토
혈관은 크게 내막, 중막, 외막으로 나뉜다. 혈관 세포 사이사이에는 세포외기질이 있어 혈관을 이루는 골격을 제공하며 엘라스틴과 콜라겐과 같은 탄력섬유는 혈관의 고유한 탄성을 갖게 한다.
혈관노화(지속된 기계적 스트레스와 산화스트레스)는 MMPs를 활성화시키고 이는 내피세포 기능부전과 혈관 리모델링을 초래한다. MMPs 활성화로 인해 활성산소 증가, 염증반응 진행, NO의존적 혈관이완이 감소하고, 내피세포의 투과성이 증가하여 중막에 존재하는 평활근세포가 내막으로 이동·증식(IMT증가)한 결과 혈관이 두꺼워진다. 엘라스틴과 콜라겐의 비율이 깨지며 혈관이 두꺼워지고 딱딱해진다. 혈류속도는 혈관의 기능적, 구조적 변화를 반영하는데, 혈류속도는 연령의 증가에 따라 감소한다.
본 발명에서는 단삼 및 계피 복합 추출물의 항노화 효과를 하기와 같이 확인하였다.
내피세포 기능부전과 혈관 리모델링을 조절하는 MMPs(기질단백분해효소) 활성 억제 실험에서 단삼 및 계피 복합 추출물의 시너지 효과를 확인하였다. 단삼 및 계피의 복합 추출물은 항염 효과가 있으며, 산화스트레스로부터 혈관세포를 보호하는 작용이 있는 것을 확인하였다.
또한 단삼 및 계피의 복합 추출물은 혈관노화유발군에 비해 내중막(intima-media)의 두께를 유지시키며, 엘라스틴을 분해하지 않고, 콜라겐이 유지되며, 혈관확장을 조절하는 eNOS 발현이 유지하므로 혈관이 탄력성 있게 유지할 것으로 판단되었다. 또한 결론적으로 단삼 및 계피 복합 추출물은 혈관노화으로 인한 혈행속도 변화를 회복시키는 효과가 나타났다.
또한 단삼 및 계피의 복합 추출물은 혈관내피세포 기능 향상과 혈관 내중막두께(IMT)와 탄성섬유(엘라스틴, 콜라겐) 정상화를 통해 혈관의 구조를 건강한 상태로 유지하여 혈행개선에 도움을 줄 수 있다.
Claims (12)
- 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하며, 혈관 내피의 NOS 발현 개선능을 갖는, 혈관 노화로 인한 증상의 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 혼합물은 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 50 내지 400 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 혈관 노화로 인한 증상은 혈관의 탄력성 감소, 혈관의 경직도 증가, 혈관의 내경 확장, 혈관의 혈관벽 두께 증가, 혈관 내중막의 변성, 혈관의 팽창성 감소, 혈관의 내피세포의 기능 부전, 혈관의 활성산소(ROS) 증가, 혈관의 염증 반응, 혈관의 평활근세포의 내피하 공간 내 증식 및 혈관의 혈류 속도 감소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 3항에 있어서,
혈관 내중막의 변성은 혈관 중막의 엘라스틴 섬유 손상, 콜라겐 섬유 증가 또는 평활근 부착 감소를 수반하는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 3항에 있어서,
혈관의 내피세포의 기능 부전은 혈관의 내피세포의 투과성 증가 또는 아세틸콜린에 의한 산화질소 의존적 혈관 확장 저하를 수반하는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 혼합물은 염증 억제능, 산화스트레스로부터 혈관세포 보호능, 혈행 회복능, 혈관 비후 억제능, 혈관의 중막의 비후 억제능, 혈관의 탄성섬유의 내중막의 엘라스틴 증가능, 혈관 중막 및 외막의 콜라겐 증가능, MMP-2의 억제능, MMP-9의 억제능, 혈관의 평활근세포 균일성 유지능, 혈관의 수축 및 이완 기능 개선능, 혈관의 탄력성 개선능 및 혈류속도 개선능으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기능을 갖는 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
- 단삼 추출물 및 계피 추출물의 혼합물을 포함하며, 혈관 내피의 NOS 발현 개선능을 갖는, 혈관 노화로 인한 증상의 치료 또는 예방용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 혼합물은 계피 추출물 100 중량부에 대하여 단삼 추출물 50 내지 400 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 혈관 노화로 인한 증상은 혈관의 탄력성 감소, 혈관의 경직도 증가, 혈관의 내경 확장, 혈관의 혈관벽 두께 증가, 혈관 내중막의 변성, 혈관의 팽창성 감소, 혈관의 내피세포의 기능 부전, 혈관의 활성산소(ROS) 증가, 혈관의 염증 반응, 혈관의 평활근세포의 내피하 공간 내 증식 및 혈관의 혈류 속도 감소로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서,
혈관 내중막의 변성은 혈관 중막의 엘라스틴 섬유 손상, 콜라겐 섬유 증가 또는 평활근 부착 감소를 수반하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 9항에 있어서,
혈관의 내피세포의 기능 부전은 혈관의 내피세포의 투과성 증가 또는 아세틸콜린에 의한 산화질소 의존적 혈관 확장 저하를 수반하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 혼합물은 염증 억제능, 산화스트레스로부터 혈관세포 보호능, 혈행 회복능, 혈관 비후 억제능, 혈관의 중막의 비후 억제능, 혈관의 탄성섬유의 내중막의 엘라스틴 증가능, 혈관 중막 및 외막의 콜라겐 증가능, MMP-2의 억제능, MMP-9의 억제능, 혈관의 평활근세포 균일성 유지능, 혈관의 수축 및 이완 기능 개선능, 혈관의 탄력성 개선능 및 혈류속도 개선능으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기능을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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