KR102177977B1 - 인공 혈관 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 경화제의 확산을 이용하여 간단한 공정으로 분지 구조 및 계층 구조를 갖는 인공 혈관의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

인공 혈관 제조 방법 {Manufacturing Method of Artificial Blood Vessel}
본 발명은 경화제의 확산을 이용하여 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관을 용이하게 제조하는 방법에 관한 것이다.
분지 구조 및 계층적 구조는 혈관의 필수적인 구조이다.
혈관의 분지 구조는 기본 혈관의 한 말단에서 2개 이상의 혈관으로 갈라지는 구조를 의미하며, 각 분지점을 기준으로 혈액의 흐름이 각 분지로 갈라지게 된다. 혈관의 계층적 구조란, 혈관이 심장으로부터 멀어질수록 혈관의 내경이 작아지고 혈관의 두께가 얇아지는 것을 의미한다. 또한, 혈관이 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 경우, 혈관의 내경은 머레이 법칙(Murray's law)을 따른다.
기존에는 머레이 법칙을 만족하는 인공 혈관을 제작하는 것이 어렵기 때문에 세포를 키우는 스캐폴드에 혈관 세포(endothelial cell)를 도포하여 인공 혈관 구조를 만드는 방법을 사용하였다.
최근에 주목할만한 인공 혈관을 제조하는 방법으로는 동축 노즐을 이용하여 인공 혈관을 제조하는 방법이 있다. 상기 방법은, 내경이 작은 노즐을 내경이 큰 노즐과 같은 축 상에 위치하도록 내경이 큰 노즐 안에 넣고 고분자를 출력한 후, 출력된 고분자를 경화시켜 튜브 형태의 인공 혈관을 제조하는 것이다. 이 방법은, 두 노즐의 내경을 조절하여 두께가 다양한 인공 혈관을 제조할 수 있다는 장점이 있다.
그러나, 동축 노즐을 이용하여 인공 혈관을 제조하는 경우에는, 혈관의 가장 중요한 특성인 분지 구조 및 계층적 구조를 가질 수 없다. 또한, 내경이 아주 작거나 두께가 얇은 인공 혈관을 제조하기 어렵다는 문제가 있다.
이에, 분지 구조 및 계층적 구조인 인공 혈관을 제조할 수 있는 기술이 필요한 실정이다.
본 발명은 경화제의 확산을 이용한 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관의 제조 방법을 제공하고자 한다.
다만, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 상기 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 하기의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 실시상태는, 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물 및 경화제를 포함하는 희생 구조체 조성물을 제조하는 단계; 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 및 강도 향상용 고분자를 포함하는 인공 혈관 형성용 조성물을 제조하는 단계; 기재 상에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 도포하는 단계; 상기 도포된 인공 혈관 형성용 조성물 상에 상기 희생 구조체 조성물을 출력하여 3차원 희생 구조체를 형성하는 단계; 상기 3차원 희생 구조체 표면에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 도포하여 1차 경화 구조체를 형성하는 단계; 상기 1차 경화 구조체를 상기 인공 혈관 형성용 조성물에 침지하여 2차 경화 구조체를 형성하는 단계; 및 상기 2차 경화 구조체로부터 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계를 포함하고, 상기 인공 혈관 형성용 조성물은 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 강도 향상용 고분자를 150 중량부 이상 350 중량부 이하의 함량으로 포함하는 인공 혈관 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시상태에 따른 인공 혈관의 제조 방법으로 분지 구조 및 계층적 구조이고 내경과 두께가 다양한 인공 혈관을 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 효과는 상술한 효과로 한정되는 것은 아니며, 언급되지 아니한 효과들은 본원 명세서 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명확히 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 일 실시상태에 따른 인공 혈관의 제조 방법을 단계별로 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 경화제의 함량에 따른 인공 혈관의 두께를 나타낸 도면이다.
도 3의 (A)는 본 발명의 비교예 3에 따라 제조된 인공 혈관의 사진이고, (B)는 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 인공 혈관의 사진이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 분지 구조를 가지는 인공 혈관을 나타낸 사진이다.
도 5의 (A) 및 (B)는 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관의 모식도 및 사진이다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있음을 의미한다.
본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.
본원 명세서 전체에서, 단위 "wt%"는 부재의 총 중량에 대하여, 부재에 포함되는 성분의 중량 비율을 의미할 수 있다.
본원 명세서 전체에서, 단위 "중량부"는 각 성분간의 중량의 비율을 의미할 수 있다.
본원 명세서 전체에서, "빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물"이란 낮은 압력에서 고체처럼 거동하다가 항복응력 이상의 압력이 가해지면 유체처럼 흐르는 물질을 의미한다. 상기 압력은 전단응력을 의미한다.
이하, 본 명세서에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 실시상태는, 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물 및 경화제를 포함하는 희생 구조체 조성물을 제조하는 단계; 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 및 강도 향상용 고분자를 포함하는 인공 혈관 형성용 조성물을 제조하는 단계; 기재 상에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 도포하는 단계; 상기 도포된 인공 혈관 형성용 조성물 상에 상기 희생 구조체 조성물을 출력하여 3차원 희생 구조체를 형성하는 단계; 상기 3차원 희생 구조체 표면에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 도포하여 1차 경화 구조체를 형성하는 단계; 상기 1차 경화 구조체를 상기 인공 혈관 형성용 조성물에 침지하여 2차 경화 구조체를 형성하는 단계; 및 상기 2차 경화 구조체로부터 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계를 포함하고, 상기 인공 혈관 형성용 조성물은 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 강도 향상용 고분자를 150 중량부 이상 350 중량부 이하의 함량으로 포함하는 인공 혈관 제조 방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 일 실시상태에 따른 인공 혈관의 제조 방법을 단계별로 개략적으로 나타낸 도면이다.
먼저, 희생 구조체 조성물 및 인공 혈관 형성용 조성물을 제조하게 된다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 희생 구조체 조성물에 포함되는 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물은 플루로닉 F127(Pluronic F127), 플루로닉 F123(Pluronic F123) 및 아가로스 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 그리고, 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물은 실리콘 마이크로파티클 또는 젤라틴 마이크로파티클일 수 있다. 한편, 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물 대신 설탕, 지방족 왁스 및 지방족 오일 중 1종 이상이 상기 희생 구조체에 포함될 수 있다.
상기 희생 구조체 조성물은 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물을 임계 미셀 농도(Critical Micelle Concentration) 이상의 농도로 포함할 수 있다. 예를 들면, 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물로 플루로닉 F127을 사용하는 경우, 희생 구조체 조성물은 플루로닉 F127을 21 wt% 이상의 함량으로 포함할 수 있다.
일반적으로, 임계 미셀 농도는 미셀이 형성되는 계면 활성제의 농도로 정의된다. 본 발명에서 임계 미셀 농도라 함은, 그 농도 미만이면 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물이 졸 상태로만 존재하고, 그 농도 이상이면 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물이 겔 상태로도 존재하는 농도를 의미한다. 즉, 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물의 농도가 임계 미셀 농도 미만인 경우, 겔 형태가 아닌 졸 형태로만 존재하게 되어, 그것을 포함하는 희생 구조체 조성물로부터 겔 형태의 3차원 희생 구조체를 형성하는 것이 용이하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 희생 구조체 조성물에 포함되는 경화제는 염화칼슘, 폴리인산나트륨, 수산화나트륨 및 트롬빈 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 희생 구조체 조성물에 포함되는 경화제는 광경화제일 수 있다.
상기 경화제는 상기 수용성 고분자를 경화시키게 된다. 따라서, 상기 경화제의 함량을 조절함으로써, 인공 혈관의 두께를 조절할 수 있다. 상기 경화제는 상기 희생 구조체 조성물 100 중량부에 대하여 2 중량부 내지 10 중량부의 함량으로 포함할 수 있다.
상기 희생 구조체 조성물은 용매를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 증류수일 수 있다. 즉, 상기 희생 구조체 조성물은 증류수에 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물 및 상기 경화제를 첨가하여 제조할 수 있다.
상기 희생 구조체 조성물을 제조하는 단계는 임계 미셀 온도(Critical Micelle Temperature) 이하에서 수행될 수 있다. 예를 들면, 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물로 플루로닉 F127을 사용하는 경우, 상기 희생 구조체 조성물을 제조하는 단계의 수행 온도는 10 ℃ 이하일 수 있다.
일반적으로, 임계 미셀 온도는 계면 활성제가 미셀을 형성하는 최저 온도이다. 본 발명에서 임계 미셀 온도라 함은, 그 온도 미만이면 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물이 졸 상태로만 존재하고, 그 온도 이상이면 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물이 겔 상태로도 존재하는 온도를 의미한다. 임계 미셀 온도 이상의 온도에서 상기 희생 구조체 조성물을 제조하는 단계를 수행하는 경우, 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물이 겔 상태로도 존재할 수 있어서, 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물 및 경화제가 균일하게 혼합되지 않아 원하는 3차원 희생 구조체를 형성하기가 용이하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인공 혈관 형성용 조성물에 포함되는, 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자는 알지네이트, 덱스트란, 산화 덱스트란, 헤파란, 헤파린, 히알루론산, 아가로스, 카라기난, 아밀로펙틴, 아밀로스, 글리코겐, 전분, 헤파란 설페이트, 콜드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 데르마탄 설페이드, 케라탄 설페이트, 펙틴, 잔탄검 및 피브리노겐 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자의 중량평균분자량은 80,000 g/mol 이상 120,000 g/mol 이하일 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인공 혈관 형성용 조성물에 포함되는 강도 향상용 고분자는 젤라틴(gelatin), 콜라겐, 히알루론산, 피브린, 아가로스, 키토산, 마트리겔, 글리코사미노글리칸, 엘라스틴 및 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 강도 향상용 고분자의 중량평균분자량은 50,000 g/mol 이상 100,000 g/mol 이하일 수 있다. 상기 강도 향상용 고분자는 낮은 온도 범위 예를 들어, 35 ℃ 이하에서 졸에서 겔로 상태 변화를 하여, 인공 혈관의 탄성 계수를 증가시키고 기계적 물성, 예를 들어 인성(toughness), 강성(stiffness) 등을 더욱 향상시킬 수 있다. 한편, 상기 강도 향상용 고분자가 젤라틴 메타크릴로일인 경우, 상기 희생구조체 조성물에 포함되는 경화제는 광경화제일 수 있다.
추가적으로, 상기 강도 향상용 고분자는 세포가 부착해서 자랄 수 있는 트리펩타이드기인 아르기닌-글라이신-아스파르테이트(RGD) 결합 모티프를 포함하는 고분자일 수 있다. 이 경우, 강도 향상용 고분자가 포함된 인공 혈관에 인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)와 같은 혈관 세포를 부착하고 세포를 키워서, 실제 혈관과 생물학적 및 기능적으로 더욱 유사한 인공 혈관을 제작할 수 있다. 상기 인간 제대 정맥 내피 세포를 키운 혈관은 선택적으로 물질을 투과하는 성질을 갖게 되어 인공 조직 배양에 사용하기 용이할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 인공 혈관 형성용 조성물은 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 강도 향상용 고분자를 150 중량부 이상 350 중량부 이하의 함량으로 포함한다. 구체적으로, 상기 강도 향상용 고분자는 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 150 중량부 이상 300 중량부 이하, 150 중량부 이상 250 중량부 이하, 250 중량부 이상 350 중량부 이하, 150 중량부 이상 300 중량부 이하일 수 있다.
상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 강도 향상용 고분자의 함량이 150 중량부 미만인 경우에는, 상기 인공 혈관 형성용 조성물의 기계적 물성이 낮아 인공 혈관이 형성되지 않을 수 있다. 또한, 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 강도 향상용 고분자의 함량이 350 중량부를 초과하는 경우에는, 상기 인공 혈관 형성용 조성물의 점도가 높아 희생 구조체 표면에 도포되지 않을 수 있다.
즉, 상기 인공 혈관 형성용 조성물은 전술한 범위의 강도 향상용 고분자를 포함함으로써, 인공 혈관 형성에 적절한 조성물의 점도를 가질 수 있고 형성되는 인공 혈관의 기계적 물성을 향상시킬 수 있다.
상기 인공 혈관 형성용 조성물은 용매를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 용매는 증류수일 수 있다. 즉, 상기 인공 혈관 형성용 조성물은 증류수에 상기 수용성 고분자 및 상기 강도 향상용 고분자를 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 상기 제조한 인공 혈관 형성용 조성물(200)을 기재(100) 상에 도포하게 된다(도 1의 단계 (a)).
상기 기재는 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane) 기재 일 수 있다. 또한, 상기 기재는 그 표면이 이형 처리된 것을 사용하여, 기재 상에 형성되는 구조체가 용이하게 박리될 수 있도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 기재 상에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 100 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하의 두께로 도포할 수 있다. 상기 인공 혈관 형성용 조성물의 도포 두께가 상기 범위 내인 경우, 두께가 균일한 인공 혈관을 구현할 수 있다.
상기 기재 상에 인공 혈관 형성용 조성물의 도포 시 온도는 50 ℃ 이상 70 ℃ 이하로 유지될 수 있다. 상기 범위 내에 드는 경우, 상기 인공 혈관 형성용 조성물이 기재 상에 잘 도포될 수 있다.
상기 기재 상에 도포된 상기 인공 혈관 형성용 조성물(200) 상에 상기 희생 구조체 조성물을 출력하여, 상기 기재(100) 상에 도포된 인공 혈관 형성용 조성물(200) 상에 3차원 희생 구조체(300)를 형성하게 된다(도 1의 단계 (b)). 예를 들어, 희생 구조체 조성물을 3D 프린터로 출력 시, 3D 프린터의 노즐의 내경 및 노즐에 가하는 압력에 의하여 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물이 포함된 희생 구조체 조성물이 유체처럼 흐르게 되면서 출력된다. 상기 희생 구조체 조성물이 상기 인공 혈관 조성물(200) 상에 일단 출력되면 더 이상 압력이 가해지지 않으므로 출력된 형태를 유지하여 3차원 희생 구조체(300)를 형성하게 된다.
상기 노즐의 내경은 150 ㎛ 이상 450 ㎛ 이하일 수 있고, 바람직하게는 150 ㎛ 이상 350 ㎛ 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 200 ㎛ 이상 300 ㎛ 이하일 수 있다. 상기 노즐에 가하는 압력은 50 kPa 이상 450 kPa 이하일 수 있고, 바람직하게는 압력은 100 kPa 이상 250 kPa 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 압력은 150 kPa 이상 250 kPa 이하일 수 있다. 상기 노즐의 내경 및 노즐에 가하는 압력으로 출력되어 형성되는 3차원 희생 구조체의 직경은 1 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하일 수 있다.
상기 3차원 희생 구조체(300) 표면에 상기 인공 혈관 형성용 조성물(200)을 도포하면, 상기 3차원 희생 구조체에 포함되어 있던 경화제가 상기 인공 혈관 형성용 조성물로 방사형으로 확산하면서, 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 경화시켜 1차 경화 구조체(210)가 형성된다(도 1의 단계 (c)).
상기 3차원 희생 구조체 표면에 상기 인공 혈관 형성용 조성물 도포시, 상기 기재와 상기 3차원 희생 구조체 사이에 상기 인공 혈관 형성용 조성물이 들어가기 용이하지 않으므로, 상기 기재 상에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 먼저 도포하게 된다.
상기 1차 경화 구조체를 상기 기재로부터 분리한 후, 상기 인공 혈관 형성용 조성물에 침지하여 2차 경화 구조체(220)를 형성한다(도 1의 단계 (d)). 인공 혈관 형성용 조성물을 도포한 후 원하는 두께로 경화될 때까지 두게 되면 기재와 접해있는 쪽의 인공 혈관 형성용 조성물의 경화 두께와 나머지 부분의 경화 두께에 차이가 있어 균일한 두께의 인공 혈관을 제조하기가 용이하지 않다. 따라서, 인공 혈관 형성용 조성물이 기재와 접해있는 쪽의 인공 혈관 형성용 조성물의 두께 정도로 경화된 1차 경화 구조체를 얻고, 이를 기재로부터 분리한 다음 별도의 인공 혈관 형성용 조성물에 완전히 침지함으로써 균일한 두께로 2차 경화가 일어나도록 할 수 있다. 이를 통하여 실제 혈관과 유사한 관형의 인공 혈관을 제조할 수 있게 된다.
상기 1차 경화 구조체를 형성하는 단계 및 2차 경화 구조체를 형성하는 단계는 50 ℃ 이상 70 ℃ 이하에서 수행될 수 있다. 다만, 수용성 고분자 및 강도 향상용 고분자의 종류에 따라 1차 경화 구조체를 형성하는 단계 및 2차 경화 구조체를 형성하는 단계의 수행 온도는 조절될 수 있다.
상기 2차 경화 구조체(220)로부터 상기 3차원 희생 구조체(300)를 제거하여 인공 혈관(400)을 얻을 수 있다(도 1의 단계 (e)). 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물을 포함하는 상기 3차원 희생 구조체는 상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물의 임계 미셀 온도 미만으로 냉각되면, 겔에서 졸로 상태 변화를 하여 액체처럼 흐르게 된다. 그러므로, 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계는 임계 미셀 온도 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 즉, 상기 3차원 희생 구조체가 임계 미셀 온도 이하의 온도에서 상태 변화가 일어나 상기 2차 경화 구조체로부터 제거되는 것이다. 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계는 2차 경화 구조체의 양 말단을 자르고 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 2차 경화 구조체를 형성하는 단계와 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계 사이에, 상기 2차 경화 구조체를 세척하고 상기 경화제를 포함하는 용액에 침지하여 추가 경화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
즉, 상기 2차 경화 구조체 형성 후, 이를 세척하여 경화되지 않은 인공 혈관 형성용 조성물을 제거할 수 있다. 그리고, 상기 세척한 2차 경화 구조체를 경화제를 포함하는 용액에 침지하여 추가 경화시킬 수 있다.
또한, 필요에 따라, 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계 후에, 인공 혈관을 경화제를 포함하는 용액에 침지하여 최종 경화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 3차원 희생 구조체는 분지 구조를 가질 수 있다. 즉, 1종의 희생 구조체 조성물을 분지 구조로 출력하여 3차원 희생 구조체를 형성하는 경우, 계층적 구조는 아니지만 분지 구조를 가지는 인공 혈관을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시상태에 따르면, 상기 분지 구조는 경화제 함량이 상이한 2종 이상의 상기 희생 구조체 조성물을 출력하여 형성할 수 있다.
경화제 함량이 상이한 2종 이상의 희생 구조체 조성물을 출력하여 3차원 희생 구조체를 형성하는 경우, 경화제 확산 시간 및 함량을 상이하게 함으로써 인공 혈관의 두께를 조절할 수 있다. 또한, 출력 시 노즐의 크기 및 노즐에 가하는 압력을 조절함으로써 인공 혈관의 내경을 조절할 수 있다. 그러므로, 분지하면서 내경이 작아지고 두께가 얇아지는 인공 혈관을 제조할 수 있으므로, 실제 혈관의 분지 구조 및 계층적 구조를 구현할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따라 제조된 인공 혈관의 내경은 1 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따라 제조된 인공 혈관의 두께는 100 ㎛ 이상 2500 ㎛ 이하일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따라 제조된 인공 혈관은 내경과 두께가 상기 범위를 만족함으로써, 탄력성 동맥, 근동맥, 정맥 등 다양한 혈관으로 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 기술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다. 본 명세서의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
희생 구조체 조성물의 제조
제조예 1
증류수 100 중량부에 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물로서 플루로닉 F127(Pluronic F127)(시그마 알드리치 社) 23중량부를 첨가한 다음 4 ℃에서 24 시간동안 유지하였다. 이후, 경화제로서 염화칼슘(CaCl2, 시그마 알드리치 社) 2.5 중량부를 더 첨가하여 혼합하였다.
제조예 2 내지 제조예 5
Pluronic F127 및 염화칼슘의 함량을 하기 표 1과 같이 조절한 것을 제외하고, 상기 제조예 1과 동일한 방법으로 희생 구조체 조성물을 제조하였다.
Pluronic F127
(중량부)		 CaCl2
(중량부)
제조예 1 23 2.5
제조예 2 23 1
제조예 3 23 0.5
제조예 4 23 2
제조예 5 23 3
인공 혈관 형성용 조성물의 제조
제조예 6
증류수 100 중량부에 경화제에 의하여 경화되는 수용성 조성물로서 알지네이트(시그마 알드리치 社) 4 중량부, 강도 향상용 고분자로서 (시그마 알드리치 社) 10 중량부를 첨가하여 용해시켰다.
제조예 7 및 제조예 8
알지네이트 및 젤라틴의 함량을 하기 표 2와 같이 조절한 것을 제외하고, 상기 제조예 6과 동일한 방법으로 인공 혈관 형성용 조성물을 제조하였다.
알지네이트
(중량부)		 젤라틴
(중량부)
제조예 6 4 10
제조예 7 4 20
제조예 8 4 0
인공 혈관의 제조
실시예 1
지름이 514 ㎛인 노즐(21G, Birmingham gauge)에 상기 제조예 1의 희생 구조체 조성물을 넣고 3D 프린터(BIO X, Cellink社)에 부착하였다.
상기 제조예 6의 인공 혈관 형성용 조성물을 기재 상에 200 ㎛ 두께로 얇게 도포하였다. 도포된 인공 혈관 형성용 조성물의 온도는 60 ℃로 유지하였다. 도포된 인공 혈관 형성용 조성물의 표면에 120 kPa 압력으로 상기 제조예 1의 직경이 5 mm인 희생 구조체 조성물을 출력하여 원기둥 형상의 3차원 희생 구조체를 형성하였다.
상기 3차원 희생 구조체 표면에 상기 제조예 6의 인공 혈관 형성용 조성물을 1 cm 두께로 도포하여 60 ℃에서 2 분 동안 경화시켜 1차 경화 구조체를 형성한 후, 상기 1차 경화 구조체를 기재로부터 분리한 다음 상기 제조예 6의 인공 혈관 형성용 조성물이 과량으로 들어있는 비커에 7 분 동안 침지시켜 2차 경화 구조체를 형성하였다. 2차 구조체를 형성하는 단계의 온도는 60 ℃로 유지하였다.
2차 경화 구조체를 비커에서 꺼낸 후, 상온(25 ℃)의 증류수로 자석 교반기(220rpm)를 사용하여 3분 동안 세척하고 5 wt% 염화칼슘 용액에 넣어 10 분 동안 추가 경화였다.
이후, 추가 경화된 2차 경화 구조체의 양 끝을 자르고 4 ℃의 증류수로 3차원 희생 구조체를 제거한 후, 5 wt% 염화칼슘 용액에 넣어 10 분 동안 최종 경화시켜 인공 혈관을 제조하였다.
실시예 2
상기 제조예 1의 희생 구조체 조성물 대신 제조예 2의 희생 구조체 조성물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인공 혈관을 제조하였다.
실시예 3
상기 제조예 1의 희생 구조체 조성물 대신 제조예 3의 희생 구조체 조성물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인공 혈관을 제조하였다.
비교예 1
상기 제조예 6의 인공 혈관 형성용 조성물 대신 제조예 7의 인공 혈관 형성용 조성물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 진행하였다.
비교예 2
상기 제조예 6의 인공 혈관 형성용 조성물 대신 제조예 8의 인공 혈관 형성용 조성물을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인공 혈관을 제조하였다.
비교예 3
상기 3차원 희생 구조체 표면에 상기 제조예 6의 인공 혈관 형성용 조성물을 200 ㎛ 두께로 도포하여 60 ℃에서 2 분 동안 경화시켜 1차 경화 구조체를 형성하고, 상기 1차 경화 구조체를 인공 혈관 형성용 조성물에 침지하지 않는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인공 혈관을 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 실시예 3에 따라 제조된 인공 혈관의 내경과 두께를 측정하였고, 그 결과를 도 8 및 하기 표 3에 나타내었다.
인공 혈관의 내경
(mm)		 인공 혈관의 두께
(㎛)
실시예 1 5 500
실시예 2 5 700
실시예 3 5 800
도 2는 실시예 1(도 2의 (A)), 실시예 2(도 2의 (B))및 실시예 3(도 2의 (C))에 대응되는 경화제의 함량에 따른 인공 혈관의 두께를 나타낸 도면이다. 상기 표 3 및 도 2에 나타난 바와 같이, 희생 구조체 조성물에 포함되는 경화제의 함량이 증가함에 따라 인공 혈관의 두께도 증가함을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 일 실시상태에 따른 경화제 확산을 이용한 인공 혈관의 제조 방법으로는 두께가 다양한 인공 혈관을 용이하게 제조할 수 있음을 알 수 있다.
다만, 알지네이트 4 중량부에 대하여 젤라틴이 20 중량부, 즉, 알지네이트 100 중량부에 대하여 젤라틴 500 중량부가 포함된 인공 혈관 형성용 조성물을 사용한 비교예 1의 경우에는, 인공 혈관 형성용 조성물의 점도가 높아 3차원 희생 구조체 표면에 인공 혈관 형성용 조성물이 도포되지 않았다.
또한, 젤라틴, 즉, 강도 향상용 고분자가 포함되지 않은 인공 혈관 형성용 조성물을 사용한 비교예 2의 경우에는, 인공 혈관 형성용 조성물의 점도 및 강도가 낮아 3차원 희생 구조체 표면으로부터 인공 혈관 형성용 조성물이 흘러내리는 것을 확인할 수 있었다.
도 3의 (A)는 비교예 3에 따라 제조된 인공 혈관의 사진이고, (B)는 실시예 1에 따라 제조된 인공 혈관의 사진이다. 이로부터, 1차 경화 구조체를 인공 혈관 형성용 조성물에 침지시켜 2차 경화 구조체를 형성하는 경우, 인공 혈관 형성용 조성물에 침지시키는 단계를 포함하지 않는 경우보다 인공 혈관의 구조가 실제 혈관과 더 유사한 것을 확인할 수 있다.
분지 구조를 가지는 인공 혈관의 제조
실시예 4
제조예 1의 희생 구조체 조성물을 분지 구조를 가지도록 출력하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 인공 혈관을 제조하였다.
도 4는 본 발명의 실시예 4에 따라 제조된 분지 구조를 가지는 인공 혈관을 나타낸 사진이다.
도 4에서 보듯이, 원하는 분지 구조를 가진 인공 혈관이 형성되는 것을 확인할 수 있다.
분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관의 제조
실시예 5
지름이 311㎛인 노즐(24G, Birmingham gauge)을 사용하여 200 kPa 압력으로 제조예 5에 따른 희생 구조체 조성물(I), 지름이 311㎛인 노즐(24G, Birmingham gauge)을 사용하여 160 kPa의 압력으로 제조예 4에 따른 희생 구조체 조성물(II), 지름이 260㎛인 노즐(25G, Birmingham gauge)을 사용하여 200 kPa의 압력으로 제조예 2에 따른 희생 구조체 조성물(III)을 출력하여, 도 5와 같은 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 3차원 희생 구조체를 형성하였다. 도 5의 (A) 및 (B)는 본 발명의 실시예 5에 따라 제조된 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관의 모식도 및 사진이다.
상기 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 3차원 희생 구조체를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관을 제조하였다.
도 5 인공 혈관의 내경
(mm)		 인공 혈관의 두께
(㎛)
(I) 지점 3 500
(II) 지점 2.6 700
(III) 지점 2.1 770
상기 표 4에서 보듯이, 본 발명의 실시예 5에 따른 경화제 확산을 이용한 인공 혈관의 제조 방법으로 분지 구조 및 계층적 구조를 가지는 인공 혈관을 용이하게 제조할 수 있음을 알 수 있다.
100: 기재
200: 인공 혈관 형성용 조성물
210: 1차 경화 구조체
220: 2차 경화 구조체
300: 3차원 희생 구조체
400: 인공 혈관

Claims (9)

  1. 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물 및 경화제를 포함하는 희생 구조체 조성물을 제조하는 단계;
    상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 및 강도 향상용 고분자를 포함하는 인공 혈관 형성용 조성물을 제조하는 단계;
    기재 상에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 도포하는 단계;
    상기 도포된 인공 혈관 형성용 조성물 상에 상기 희생 구조체 조성물을 출력하여 3차원 희생 구조체를 형성하는 단계;
    상기 3차원 희생 구조체 표면에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 도포하여 1차 경화 구조체를 형성하는 단계;
    상기 1차 경화 구조체를 상기 기재로부터 분리한 후, 상기 인공 혈관 형성용 조성물에 침지하여 2차 경화 구조체를 형성하는 단계; 및
    상기 2차 경화 구조체로부터 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계를 포함하고,
    상기 3차원 희생 구조체에 포함된 상기 경화제는 상기 3차원 희생 구조체 표면에 접하는 상기 인공 혈관 형성용 조성물로 확산되고,
    상기 인공 혈관 형성용 조성물은 상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자 100 중량부에 대하여 상기 강도 향상용 고분자를 150 중량부 이상 350 중량부 이하의 함량으로 포함하는 인공 혈관 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 빙햄 플라스틱 모델을 만족하는 화합물은 플루로닉 F127(Pluronic F127), 플루로닉 F123(Pluronic F123) 및 아가로스 중 1종 이상을 포함하는 인공 혈관 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 경화제는 염화칼슘, 폴리인산나트륨, 수산화나트륨 및 트롬빈 중 1종 이상을 포함하는 인공 혈관 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 경화제에 의하여 경화되는 수용성 고분자는 알지네이트, 덱스트란, 산화 덱스트란, 헤파란, 헤파린, 히알루론산, 아가로스, 카라기난, 아밀로펙틴, 아밀로스, 글리코겐, 전분, 헤파란 설페이트, 콜드로이틴 설페이트, 덱스트란 설페이트, 데르마탄 설페이드, 케라탄 설페이트, 펙틴, 잔탄검 및 피브리노겐 중 1종 이상을 포함하는 인공 혈관 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 강도 향상용 고분자는 젤라틴, 콜라겐, 히알루론산, 피브린, 아가로스, 키토산, 마트리겔, 글리코사미노글리칸, 엘라스틴 및 젤라틴 메타크릴로일(GelMA) 중 1종 이상을 포함하는 인공 혈관 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 기재 상에 상기 인공 혈관 형성용 조성물을 100 ㎛ 이상 1000 ㎛ 이하의 두께로 도포하는 인공 혈관 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 2차 경화 구조체를 형성하는 단계와 상기 3차원 희생 구조체를 제거하는 단계 사이에,
    상기 2차 경화 구조체를 세척하고 상기 경화제를 포함하는 용액에 침지하여 추가 경화하는 단계를 더 포함하는 인공 혈관 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 3차원 희생 구조체는 분지 구조를 가지는 인공 혈관 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 분지 구조는 경화제 함량이 상이한 2종 이상의 상기 희생 구조체 조성물을 출력하여 형성되는 인공 혈관 제조 방법.
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