KR102161552B1 - 베타글루칸을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 버섯 유래 베타글루칸은 장내 유익균을 증가시키고 장내 유해균을 감소시킴과 동시에 변의 수분함량 및 중량을 증가시키고, 장내 운동능 및 위장 손상을 억제할 수 있으므로, 이를 포함하는 장내 균총 개선용 조성물 내지 이를 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

베타글루칸을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물 및 이의 용도{Composition comprising betaglucan for improving intestinal microflora and use thereof}
본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물에 대한 것이다.
본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 것이다.
최근 식생활의 서구화로 인해 현대인들의 식이섬유의 섭취가 적어지고, 고지방과 고단백질이 함유된 육류와 인스턴트 식품 등의 고칼로리 식품의 섭취가 늘어났으며 운동 부족이나 스트레스 누적이 빈번해지면서, 장 기능이 저하되고 변비 환자의 수가 증가하고 있다.
대장은 소장을 거쳐온 음식물을 세균 총으로 분해하여 수분, 단쇄지방, 비타민 등의 영양소는 흡수하고 나머지 찌꺼기는 대변으로 만들어 배설하는 역할을 한다. 즉, 대장의 기능조절은 인체의 장운동 및 배변활동을 유지 및 촉진하고 소화와 흡수를 개선하는 일련의 작용을 의미한다. 대장의 기능이 저하되는 경우 장의 운동성 저하, 장의 점막이 손상 내지 염증이 발생하고 장내 균총이 균형을 잃을 수 있으며 이로 인해 복통, 배변 곤란, 변비, 설사, 영양 불량, 궤양성 대장염, 게실염 내지 치질 등의 질병이 발생할 수 있다.
변비(Constipation)는 정상적으로 배변이 이루어지지 않는 증상을 뜻하며, 건강할 때에 비하여 변이 굳고 건조하며 배변의 횟수와 변의 양이 감소되어 불쾌감이나 생리적 장애를 수반하는 증상이 있는 경우를 말한다. 대개 배변 횟수가 주 2회 이하거나, 하루 배변량이 30 g 이하인 경우 변비로 진단할 수 있다. 변비가 있는 경우 늘 복부가 팽만한 상태에 있을 뿐 아니라 배설되지 못한 변의 독소가 장으로 흡수되어 혈액에 흡수됨으로써 피부노화를 촉진시키고 두통이나 여드름, 피부 발진 등이 나타나며, 심하면 배변시 치열의 파손과 치핵의 탈출 등 치질의 원인이 될 수 있다. 또한, 변비는 구취, 대장암 등의 대장질환, 동맥경화, 고혈압, 뇌졸중, 면역결핍 등 다양하고 심각한 2차 질환의 원인이 되므로 적극적인 예방과 치료가 필요하다.
인체 내의 장내균총은 장내 미생물의 총 집합체로서 생물학적으로 중요한 신체내 구성원이다. 이것은 수백종의 서로 다른 미생물로 이루어져 있는데, 개개의 미생물들은 물질생산 또는 분해능에 의해 숙주에게 피해 또는 이익을 주기도 한다. 장내 균총 전체로 보면 비타민 공급, 감염방지 및 장 기능(연동운동 및 흡수)에 관여하므로, 장내 균총의 조성은 변비, 장 관련 질환 발생 등과 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있다.
이에 최근 장내균총 개선 내지 변비 개선을 위한 다양한 의약품과 기능성 식품이 판매되고 있으나, 그 효과가 일시적이고 종류에 따라서 여러 가지 부작용을 유발하는 문제가 있다. 예컨대, 한방 하제로서 센나, 대황 등의 안트라퀴논 유도체 성분이 함유된 자극성 약제를 사용하는 경우 복통, 설사 등의 부작용이 있으며 임신 중 복용이나 지속적인 복용에 문제가 지적되고 있다.
베타글루칸(β-glucan)은 포도당(glucose)이 β-1,3 화학결합을 중심으로 중합된 다당류를 총칭하며, 버섯, 효모 등 미생물 유래의 베타글루칸과 보리, 귀리와 같은 곡물의 식이섬유 유래의 식물성 베타글루칸 등이 존재한다. 베타글루칸은 대식세포(macrophage)의 기능을 강화시킴으로써 전체적인 면역 기능을 강화시키거나, 자외선 차단 또는 자외선에 노출된 세포의 회복을 도움으로써 피부세포 보호효과를 나타내기도 하며, 항암효과 내지 콜레스테롤 감소 효과도 나타내는 것으로 알려져 있다.
대한민국 공개특허 제10-2017-0061387호는 위장관 기능개선 효능을 가지는 미생물 유래의 베타-글루칸에 대한 것으로서, 아우레오바시디움 플루란스(Aureobasidium pullulans) 균주 유래의 베타-글루칸을 이용하여 장염 내지 위 손상을 개선시킬 수 있음을 개시하고 있다.
그러나, 버섯 유래 베타글루칸을 이용하는 경우 장내 유익균을 증가시키고 장내 유해균을 저하시킴으로써 장내 균총을 개선할 수 있는 효과가 있음을 직접적으로 개시하고 있지는 않다.
이에 본 발명자들은 효과가 우수하면서도 그 효과가 일시적이지 않은 장내 균총 개선용 조성물을 제공하고자 예의 노력한 결과, 버섯 유래 베타글루칸이 장내 유익균을 증가시키고 장내 유해균을 감소시킴과 동시에 장의 기능을 활성화시키고, 위장 손상을 억제하는 효과가 우수하여 장내 균총 개선을 비롯하여 장 기능 활성화 및 장 손상 억제를 위한 조성물로서 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 버섯은 치마버섯(Schizophyllum commune Fr .)이고, 상기 베타글루칸은 1,3-1,6-베타글루칸인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 베타글루칸의 분자량은 150~200 만 달톤(dalton)인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균, 로세부리아(Roseburia)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유익균을 증가시키는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 아커만시아(Akkermansia)속 균, 빌로피라(Bilophila), 프레보텔라(Prevotella)속 균, 디설포비브리오(Desulfovibrio)속 균, 락토코커스(Lactococcus)속 균, 파라박테로이데스(Parabacteroides)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유해균을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 장 염증성 질환은 장형 베체트병, 크론병, 궤양성 장염, 급성 장염 및 만성 장염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 장 운동장애 질환은 기능성 소화불량, 과민성 대장증후군, 장폐색증, 변비 및 설사로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것일 수 있다.
따라서, 본 발명의 버섯 유래 베타글루칸은 장내 유익균을 증가시키고 장내 유해균을 감소시킴과 동시에 변의 수분함량 및 중량을 증가시키고, 장내 운동능 및 위장 손상을 억제할 수 있으므로, 이를 포함하는 장내 균총 개선용 조성물 내지 이를 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물로서 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 베타글루칸의 구조를 1H-NMR 및 C-NMR로 분석한 결과를 나타낸다. 본 발명의 베타글루칸에는 β-1,6 결합 및 β-1,3 결합이 존재하는 것을 확인하였다.
도 2는 본 발명의 베타글루칸의 구조를 H-NMR 및 C-NMR로 분석한 결과를 나타낸다. 본 발명의 베타글루칸에는 β-1,6 결합 및 β-1,3 결합이 1:3의 비율로 존재하는 것을 확인하였다.
도 3은 본 발명의 베타글루칸의 구조를 FT-IR로 분석한 결과를 나타낸다. 본 발명의 베타글루칸에는 β-1,6 결합 및 β-1,3 결합이 1:3의 비율로 존재하는 것을 확인하였다.
도 4는 본 발명의 베타글루칸의 분자량을 MALS로 측정한 결과를 나타낸다. 본 발명의 베타글루칸의 평균 분자량은 1.788 × 106 달톤(dalton)임을 확인하였다.
도 5는 본 발명의 베타글루칸의 분자량을 GPC로 측정한 결과를 나타낸다. 본 발명의 베타글루칸의 평균 분자량은 1.779 × 106 달톤(dalton)임을 확인하였다.
도 6은 장내 미생물의 생태를 분석한 결과를 나타낸다. 식이의 종류 및 베타글루칸의 섭취 정도에 따라 미생물의 생태가 유의적으로 변화하는 것을 확인하였다.
도 7은 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따라 장내에서 다양하게 변화하는 미생물을 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따라 장내 유익균으로 알려진 락토바실러스(Lactobacillus)속 균의 변화를 측정한 결과를 나타낸다. 베타글루칸의 섭취량이 적을 경우(BG1=6mg/kg, BG2=15mg/kg, BG3=4mg/kg), 지속하여 섭취하더라도 락토바실러스속 균이 증가하지 않고 오히려 감소하는 것을 확인하였다.
도 9는 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스의 체중 변화를 나타낸다.
도 10은 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스의 읍수 섭취량 변화를 나타낸다.
도 11은 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스의 식이 섭취량 변화를 나타낸다.
도 12는 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스 분면의 수분 함량 변화를 나타낸다.
도 13은 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스 분변의 중량 변화를 나타낸다.
도 14는 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스의 장관 이동률 변화를 나타낸다.
도 15는 식이의 종류, 베타글루칸의 섭취 정도 및 기간에 따른 마우스의 장내 단백질 발현 변화를 나타낸다.
도 16은 베타글루칸에 의한 위장손상 억제 효과를 나타낸다. 인도메타신에 의해 유도된 위장의 궤양 내지 손상이 베타글루칸 투여로 인해 억제되는 것을 확인하였다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 장내 균총 개선 내지 변비 개선을 위해 사용되는 의약품 등은 그 효과가 일시적이고 복통 등의 부작용이 발생하는 한계점이 존재하였다. 이에 현대인들의 식습관 변화로 인해 발생할 수 있는 변비 등의 장 관련 질환에 효과가 우수하면서도 지속적으로 유지되는 조성물에 대한 연구가 요구되고 있다.
이에 반해 본 발명의 버섯 유래 베타글루칸은 변비유발 실험군에서 장내 유익균을 증가시키고 장내 유해균을 감소시켜 장내 균총을 효과적으로 개선시킬 수 있으며(실시예 3), 상기 베타글루칸을 섭취할 경우 음수 섭취 내지 식이 섭취에 영향을 주어 결과적으로 분변의 수분함량 및 중량을 증가시켜 변비 등 장의 운동장애 질환에 효과적일 수 있다(실시예 4 내지 실시예 6). 또한 상기 베타글루칸은 장의 염증 관련 단백질의 발현량에 영향을 주어 위장의 손상을 억제하는 효과가 있으므로 장염 등 장의 염증성 질환에 효과적일 수 있다(실시예 8).
본 발명의 ‘장내 균총 개선’은 장내 유익균을 증가시키고, 장내 유해균은 감소시켜 결과적으로 장의 환경 내지 기능을 정상적으로 회복시킬 수 있도록 장내 균총이 변화하는 것을 의미한다.
본 발명의 ‘장내 유익균’은 기존에 장내에서 서식하는 유익균 및 섭취되어 장에 도달하였을 경우 장내 환경에 유익한 작용을 하는 균을 의미한다.
본 발명의 ‘장내 유해균’은 기존에 장내에서 서식하는 유해균 및 섭취되어 장에 도달하였을 경우 장내 환경에 유해한 작용을 하는 균을 의미한다.
따라서, 본 발명은 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물을 제공할 수 있다.
상기 버섯은 베타글루칸을 함유하고 있는 모든 버섯을 의미할 수 있으나, 바람직하게는 치마버섯(Schizophyllum commune Fr.)인 것이 바람직하다.
상기 베타글루칸은 버섯에 함유되어 있는 것으로 알려진 모든 베타글루칸을 의미할 수 있으나, 바람직하게는 1,3-1,6-베타글루칸인 것이 바람직하다. 상기 베타글루칸의 분자량은 150~200 만 달톤(dalton)인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 160~190 만 달톤(dalton)인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 170~180 만 달톤(dalton)인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 조성물은 장내 유익균을 증가시키는 효과가 있으며, 상기 장내 유익균은 장의 환경 내지 기능을 정상적으로 회복시키는데에 도움이 될 수 있는 모든 균을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균, 로세부리아(Roseburia)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유익균을 증가시키는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유익균을 증가시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 조성물은 장내 유해균을 감소시키는 효과가 있으며, 상기 장내 유해균은 장의 환경 내지 기능을 정상적으로 회복시키는데에 도움이 되지 않는 모든 균을 포함할 수 있으나, 바람직하게는 아커만시아(Akkermansia)속 균, 빌로피라(Bilophila), 프레보텔라(Prevotella)속 균, 디설포비브리오(Desulfovibrio)속 균, 락토코커스(Lactococcus)속 균, 파라박테로이데스(Parabacteroides)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유해균을 감소시키는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 아커만시아(Akkermansia)속 균, 프레보텔라(Prevotella)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유해균을 감소시키는 것이 바람직하다.
따라서 본 발명의 장내 균총 개선용 조성물은 장내 유익균 증가용 조성물 내지 장내 유해균 억제용 조성물로도 활용될 수 있다.
본 발명은 또한, 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 버섯 유래 베타글루칸은 상기 장내 균총 개선용 조성물에서 사용된 것과 동일하므로 설명은 상기 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 베타글루칸은 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균, 로세부리아(Roseburia)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유익균을 증가시키고,
아커만시아(Akkermansia)속 균, 빌로피라(Bilophila), 프레보텔라(Prevotella)속 균, 디설포비브리오(Desulfovibrio)속 균, 락토코커스(Lactococcus)속 균, 파라박테로이데스(Parabacteroides)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유해균을 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 장 염증성 질환은 대장 내지 소장에 염증이 발생함으로써 유발되는 모든 질환을 의미할 수 있으나, 바람직하게는 장형 베체트병, 크론병, 궤양성 장염, 급성 장염 및 만성 장염으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 장 운동장애 질환은 대장 내지 소장의 운동 기능이 저하됨으로써 발생할 수 있는 모든 질환을 의미할 수 있으나, 바람직하게는 기능성 소화불량, 과민성 대장증후군, 장폐색증, 변비 및 설사로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제; 경피 투여제; 또는 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 일일 투여량으로는, 비경구 투여 시 베타글루칸을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 50 mg, 더 바람직하게는 0.1 내지 30 mg의 양으로 투여되도록, 그리고 경구 투여 시는 본 발명의 베타글루칸을 기준으로 하루에 체중 1 kg당 바람직하게 0.01 내지 100 mg, 더 바람직하게는 0.01 내지 10 mg의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 버섯 유래 베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공할 수 있다.
상기 버섯 유래 베타글루칸은 상기 장내 균총 개선용 조성물에서 사용된 것과 동일하므로 설명은 상기 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 베타글루칸은 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균, 로세부리아(Roseburia)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유익균을 증가시키고,
아커만시아(Akkermansia)속 균, 빌로피라(Bilophila), 프레보텔라(Prevotella)속 균, 디설포비브리오(Desulfovibrio)속 균, 락토코커스(Lactococcus)속 균, 파라박테로이데스(Parabacteroides)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유해균을 감소시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 장 염증성 질환 내지 장 운동장애 질환은 상기 약학적 조성물의 대상 질환과 동일하므로 설명은 상기 기재로 대신한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 베타글루칸을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 베타글루칸을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 베타글루칸 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 베타글루칸을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 베타글루칸과 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환 예방 또는 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 베타글루칸을 건강음료로 이용하는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 ～ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ～ 0.03 g 이다.
또한, 본 발명의 베타글루칸은 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환 예방 및 개선용 식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환 예방 및 개선 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 베타글루칸과 함께 장 염증성 질환 또는 장 운동장애 질환에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강기능식품 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
베타글루칸 분석
<1-1> 베타글루칸 구조분석
본 발명의 베타글루칸의 구조를 1H-NMR(nuclear magnetic resonance), C-NMR 및 FT-IR(fourier transform infrared)로 분석하였다.
그 결과, Proton(1H) NMR(x-axis 상단)과 Carbon(C) NMR(y-axis 좌측)을 비교하여 β-1,3 결합(A1C1, B1C1, B2C1)와 β-1,6 결합(C1C1)의 존재를 확인하였다(도 1). 또한, 1H-NMR과 C-NMR에서 β-1,6 탄소 결합과 β-1,3 탄소 결합 피크(Peak)의 크기 비교와 HSQC NMR 스펙트럼을 비교하여 β-1,6 결합과 β-1,3 결합의 비율이 1:3임을 확인하였다(도 2). FT-IR을 이용하여 베타글루칸의 확인 가능한 파장의 밸리(valley)값을 측정하고 β-1,6 가지 구조를 갖는 β-1,3-글루칸을 확인하였으며, β-1,6 결합과 β-1,3 결합의 비율이 1:3 임을 확인하였다(도 3).
<1-2> 베타글루칸 평균 분자량
베타글루칸의 평균 분자량을 MALS(multi-angle light scattering) 및 GPC(gel permeation chromatography)를 이용하여 측정하는 경우 177~179만 달톤(dalton)의 분자량인 것을 확인하였다(도 4 및 도 5).
실험동물 및 실험군 설정
5주령 ICR 마우스(㈜대한바이오링크)는, 1주일 동안 실험실 적응기를 거친 후 12주간 실험을 진행하였고, 조건별 개체 수는 10마리로 각 조건 당 평균 체중 및 표준편차가 균일하도록 무작위법으로 군을 분류하였다.
베타글루칸에 의한 장 기능 개선 내지 장 손상 억제 효과를 확인하기 위하여 변비유발 실험군을 준비하였다. 구체적으로, 일반 사료를 공급한 일반처리군(Normal diet, ND), 저식이섬유 사료를 공급한 저식이섬유처리군(Low fiber diet, LFD) 및 고지방 사료를 공급한 고지방처리군(High fat diet, HFD)으로 분류하였다. 각 실험군에는 상기 [실시예 1]에서 확인한 베타글루칸을 6 mg/kg(BG1, low) 또는 15 mg/kg(BG2, high)의 용량으로 1일 1회 씩 6주 내지 12주 동안 매일 투여하였다. 대조군(control, CTL)으로는 베타글루칸을 투여하지 않았다. 각 실험군은 자유롭게 식이와 음수를 섭취할 수 있도록 하였고, 명암은 12시간(light/dark cycle), 온도는 23±2℃, 상대습도는 50±5인 조건에서 실험이 진행되었다.
장내 균총 분석
<3-1> 장내 미생물 생태 분석
각 식이별로 Non-metric multidimensional scaling (NMDS) analysis 분석 결과 베타글루칸의 섭상기 [실시예 2]에서 준비한 실험군들을 NMDS 분석(Non-metric multidimensional scaling analysis)한 결과, [도 6]에서 나타나는 바와 같이 베타글루칸 섭취시 대부분의 장내 미생물 생태가 유의적으로 변화하는 것을 확인할 수 있었다.
특히, 저식이섬유처리군(Low fiber)에 비하여 고지방처리군(High Fat) 또는 일반처리군(Normal)에서 베타글루칸(BG) 섭취로 인한 미생물 생태 변화가 유의적으로 나타났으며, 15 mg/kg BG 섭취군(BG2, High conc. Beta-glucan)이 6 mg/kg BG 섭취군(BG1, Low conc. Beta-glucan)에 비하여 더욱 유의적으로 장내 미생물 생태가 변화하였다.
<3-2> 장내 미생물 변화
상기 [실시예 2]에서 준비한 실험군들의 장내 미생물 변화를 확인하기 위하여 LEfSe 소프트웨어의 Linear Discriminant Analysis(LDA) 분석을 통해 LefSe 분석을 수행하였다. LEfSe는 단변량 분석을 위한 것으로, Kruskal-Willis 분석을 통해 미생물 바이오마커를 규명한 후 Wilcoxon rank-sum 사후 분석을 통해 초기분석 결과를 검증하는 분석도구이다. 또한, 장내 유익균으로서 대표적으로 알려진 락토바실러스(Larctobacillus)속 균의 변화를 특이적으로 확인하기 위하여 상기 [실시예 2]에서 준비한 실험군에 추가적으로 수컷 ICR 마우스에 베타글루칸 4 mg/kg 을 투여한 실험군(BG3)을 준비하였다. 각 실험군(BG1, BG2 및 BG3)에 각 용량의 베타글루칸을 1일 1회씩 7일 또는 11일 동안 경구 투여한 후 마우스분변 샘플로부터 DNA를 추출하여 qPCR을 수행하였다. C1 및 C2는 대조군으로써 베타글루칸을 투여하지 않았다.
그 결과, [도 7]에서 나타나는 바와 같이, 장내 균총은 식이종류, 베타글루칸의 용량 및 섭취기간에 따라 변동하였으며, 특히 고지방처리군(High fat diet)에서 확연히 나타났다. 파란색으로 표시한 균은 감소한 장내 유해균이며, 붉은색으로 표시한 균은 증가한 장내 유익균이다.
구체적으로, 장내 유익균(beneficail bacteria)인 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균, 로세부리아(Roseburia)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균을 포함하여 클로스트리디움(Clostridiales)속 균, 콜린셀라(Collinsella)속 균, 헬리코박터(Helicobacteraceae)속 균, 뮤시스피릴룸(Mucispirillum), 코프로코커스(Coprococcus), 투리시박터(Turicibacter)속 균 및 루미노코카시에(Ruminococcaceae)속 균이 증가하였으며; 장내 유해균(pathogenic bacteria)인 아커만시아(Akkermansia)속 균, 빌로피라(Bilophila), 프레보텔라(Prevotella)속 균, 디설포비브리오(Desulfovibrio)속 균, 락토코커스(Lactococcus)속 균, 파라박테로이데스(Parabacteroides)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균을 포함하여 오스실로스피라(Oscillospira)속 균, 엔테로코커스(Enterococcus)속 균 및 루미노코커스(Ruminococcus)속 균이 감소하였다.
또한, [도 8]에서 나타나는 바와 같이 베타글루칸 섭취가 없는 대조군(C1, C2)에서는 락토바실러스속 균의 변화가 거의 없었다. 반면에 베타글루칸을 6mg/kg 또는 15mg/kg을 11일동안 섭취한 군에서는 락토바실러스속 균이 각각 약 2.8배, 3.4배 증가하는 것을 확인하였다. 베타글루칸을 4mg/kg 섭취한 경우에는 락토바실러스속 균의 증가가 없었으며 오히려 락토바실러스속 균이 감소하였다.
생리적 분석
<4-1> 체중변화
상기 [실시예 2]에서 제조한 실험군 마우스들의 체중변화를 1주일에 1회씩 총 12주 동안 측정하였다.
그 결과, [도 9]에서 나타나는 바와 같이, 일반처리군(Normal Diet)에서는 베타글루칸 섭취에 따라 체중이 증가하였으며, 고지방처리군(High fat)에서는 베타글루칸 섭취에 따라 체중이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
<4-2> 음수 섭취량
상기 [실시예 2]에서 제조한 실험군 마우스들의 음수 섭취량을 1주일에 1회씩 총 12주 동안 측정하였다.
그 결과, [도 10]에서 나타나는 바와 같이 대체적으로 베타글루칸의 섭취량이 증가할수록 음수 섭취량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
<4-3> 식이 섭취량 비교
상기 [실시예 2]에서 제조한 실험군 마우스들의 일일 식이 섭취량을 1주일에 1회씩 총 12주 동안 측정하였다.
그 결과, [도 11]에서 나타나는 바와 같이 일반처리군(Normal Diet)군에서는 베타글루칸 섭취에 의하여 식이섭취량이 감소하였으며, 두 변비유발 실험군(Low fiber 및 High fat)에서는 저식이섬유 사료 내지 고지방 사료로 인해 감소했던 식이섭취량이 베타글루칸 섭취로 인하여 증가한 것을 확인할 수 있었다.
장내 분변 지표 분석
<5-1> 분변 수분함량 비교
상기 [실시예 2]에서 제조한 실험군 마우스들의 분변을 수득하여, 이의 중량을 측정하고, 이를 다시 60℃ 건조기에서 24시간 동안 건조시킨 후 중량을 측정하여, 건조 전 및 후 중량의 차이를 이용해 분변에 포함된 수분함량을 측정하였다.
그 결과, [도 12]에서 나타나는 바와 같이 변비유발 실험군(Low fiber 및 High fat)에서 베타글루칸 비섭취군에 비해 베타글루칸 섭취군(BG1, BG2)에서 수분함량이 더 높은 것을 확인하였다. 이는 변비유발 실험군에서 베타글루칸 섭취에 의해 변의 수분함량이 증가되는 것으로 해석할 수 있었다.
<5-2> 분변 무게 비교
상기 [실시예 2]에서 제조한 실험군 마우스들의 분변을 수득하여 이의 중량을 1주일에 1회씩 총 12주 동안 측정하였다.
그 결과, [도 13]에서 나타나는 바와 같이 베타글루칸(BG) 섭취 6주 후부터 각 그룹간의 변화가 뚜렷하게 보이기 시작했다. 일반처리군(Normal Diet)에서는 BG 섭취에 따라 분변의 무게가 유의적으로 증가하였으며, 변비유발 실험군(Low fiber 및 High fat)에서는 BG 섭취에 따라 분변의 무게가 감소되었다.
일반적으로 분변 내 수분함량이 감소하는 경우 분변의 중량 감소로 이어져 변비를 유발한다고 알려져 있다. 그러나 본 발명의 경우 상기 실시예 <5-1>의 결과와 함께 분석하면, 일반처리군에서는 BG 섭취에 따라 변의 수분함량은 감소하였지만 변의 중량은 증가하였으며, 저식이섬유처리군에서는 BG 섭취에 따라 변의 수분함량은 증가하였지만 변의 중량은 감소하였다. 고지방처리군에서는 변의 수분함량 및 중량이 모두 증가하였다. 즉, 고지방 섭취로 인해 발생한 변비의 경우 BG 섭취로 변의 수분함량 및 중량이 모두 증가하므로 변비가 개선될 수 있다.
장내운동능 분석
장관 이동률을 이용하여 베타글루칸이 장 운동능에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 [실시예 2]에서 준비한 실험군들을 0.5% CMC-Na 용액에 녹인 0.2 ㎖의 3% 활성탄 식이(charcoal meal, C3345, Sigma-Aldrich)를 경구투여하였다. 30분후 치사시키고 위장관을 적출하여 유문부부터 맹장입구까지의 활성탄의 이동률을 측정하였다. 장관 이동률은 하기 [수학식 1]의 공식으로 산출하였다.
[수학식 1]
장관 이동률 (%) = 활성탄 식이의 장관내 이동거리 / 유문부에서 맹장까지의 거리 × 100
그 결과, [도 14]에서 나타나는 바와 같이 일반처리군(Normal Diet) 및 저식이섬유처리군(Low fibre)에서는 베타글루칸(BG) 섭취로 인해 비섭취군에 비하여 장관이동이 감소하였지만, BG의 용량이 증가할수록 유의하게 증가되었다. 고지방처리군(High fat, HFD)에서는 대조군에 비해 BG 섭취군에서 장관이동률이 증가되었다. 일반적으로 변의 수분함량이 감소하면 장의 이동성도 감소하는 것으로 알려져 있는데, 상기 [실시예 5]의 결과와 같이 HFD군에서 BG 섭취시 분변의 수분함량이 증가하므로 장관이동률도 빠른 것으로 판단하였다.
장 조직 변화
상기 [실시예 2]의 각 실험군들의 장 조직을 분리하여 웨스턴 블랏(Western Blot) 분석법을 이용하여 단백질 변화를 확인하였다.
그 결과, [도 15]에서 나타나는 바와 같이 베타글루칸은 식이에 관계없이 장관내 세포증식률을 변화시키지만, 베타글루칸의 장관이동 효율은 식이에 따라 달라지는 것처럼 보인다. 전체적으로 COX2의 발현이 감소하여 염증개선 효과가 높은 것으로 판단하였다.
급성 장염에 대한 효과
구체적으로, 6주령 C57BL 마우스에 PBS, 인도메타신(Indomethacin), 베타글루칸(BG)를 5일간 매일 1회씩 투여한 후, 24 시간 동안 절식시킨 실험용 쥐에게 에탄올에 녹인 인도메타신 100mg/kg을 존대를 이용하여 경구 투여한다. 4시간 뒤 절식 및 절수를 시킨 후 24시간 후 개복하여 위를 분리한 다음 절개하여 펼친 후, PBS에 헹궈 펼쳐 사진을 촬영한다. 위 조직염색을 위해 4% 포름알데하이드에 고정 시켜 H/E 염색을 시행 후 현미경하에서 관찰하였다.
그 결과, [도 16]에서 나타나는 바와 같이, 베타글루칸과 인도메타신을 함께 경구 투여한 그룹은 인도메타신 단독 처리 그룹보다 궤양(ulcer)의 깊이 내지 범위가 작아져 위벽 손상이 감소한 것을 확인하였다. 이는 베타글루칸이 장 손상 억제에 효과가 있음을 보여주는 결과이다.

Claims (13)

  1. 치마버섯(Schizophyllum commune Fr.) 유래 1,3-1,6-베타글루칸(betaglucan)을 포함하는 장내 균총 개선용 조성물로서,
    상기 1,3-1,6-베타글루칸은 분자량이 170~180 만 달톤(dalton)이며, 베타-1,6 결합 및 베타-1,3 결합이 1 : 3 의 비율인 것이고,
    상기 조성물은 아네로스티페스(Anaerostipes)속 균, 코프로바실러스(Coprobacillus)속 균, 알로바쿨룸(Allobaculum)속 균, 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 균, 로세부리아(Roseburia)속 균 및 락토바실러스(Lactobacillus)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유익균을 증가시키며,
    아커만시아(Akkermansia)속 균, 빌로피라(Bilophila), 프레보텔라(Prevotella)속 균, 디설포비브리오(Desulfovibrio)속 균, 락토코커스(Lactococcus)속 균, 파라박테로이데스(Parabacteroides)속 균, 서터렐라(Sutterella)속 균 및 도레아(Dorea)속 균으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 장내 유해균을 감소시키는 것을 특징으로 하는 장내 균총 개선용 조성물.


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