KR102147997B1 - 피부 주름 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 소정의 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 개선용 조성물을 제공한다. 상기 융합 단백질은 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편과 변형된 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 융합 단백질은 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase-1)의 생성 또는 엘라스타제(Elastase)의 활성을 효과적으로 억제하여 진피 조직 내에 있는 콜라겐 또는 엘라스틴의 분해를 최소화할 수 있고, 이를 통해 피부의 처짐 현상 또는 피부의 주름 생성을 예방하거나 개선할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 피부 노화 방지, 피부 주름 개선, 피부 탄력 유지 등을 위한 의약품, 화장품, 퍼스널 케어 제품 등으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 피부 주름 개선용 조성물에 관한 것으로서, 더 상세하게는 콜라겐 분해 효소인 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase-1)의 생성을 효과적으로 억제하거나 엘라스틴 분해 효소인 엘라스타제(Elastase)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부는 크게 표피층, 진피층, 피하지방층으로 구성되어 있으며, 피부의 가장 기본적인 역할은 우리 몸으로부터 수분이 증발되는 것을 막아주며 외부로부터 유해성분이 침입하는 것을 막아주는 역할을 한다. 이러한 피부는 항상 외부 자극으로부터 노출되어 있기 때문에 다양한 방어 능력을 가지고 있다. 또한, 피부가 건강하고 깨끗함은 곧 사람의 아름다움과 연관되어 있다고 할 수 있다. 최근 들어, 여성뿐 아니라 남성들도 피부 노화 등 여러 가지 피부 트러블에 대한 관심이 많아지면서 이와 관련된 제품들이 많이 개발되고 있다.
사람은 나이가 들면서 피부노화가 일어나게 되는데 그 대표적인 증상이 주름(wrinkle)이다. 피부 주름 형성에 관련이 있는 결합 조직은 주로 콜라겐 섬유 (collagen fiber), 세망 섬유 (reticular fiber), 엘라스틴 섬유 (elastic fiber) 등의 섬유 성분으로 구성되어 있다. 진피 조직 내에 있는 콜라겐과 엘라스틴은 서로 긴밀하게 관련되어 작용함으로써 피부의 유연성과 탄력을 유지하게 하는 중요한 섬유 조직이다. 콜라겐은 피부의 유연성을 주는 섬유 조직으로서 진피 조직의 약 70%를 차지하는 주요 구성 요소이다. 콜라겐 섬유의 폴리펩타이드 사슬은 섬유아세포의 과립형질세망 내에서 양 끝에 확장펩타이드 (telopeptide)를 가지고 있는 상태로 합성된 뒤, 3중 나선 구조로 조합된 프로콜라겐 형태로 세포 외로 분비된다. 이렇게 분비된 프로콜라겐은 특정 효소에 의해서 확장펩타이드가 절단되어 트로포콜라겐이 생성되고 이들은 세포외 기질에서 서로 조합되어 콜라겐 섬유가 합성된다. 이러한 콜라겐 섬유의 합성은 피부 노화가 진행되면서 급격히 감소하며, 또한 외부 환경에 의해 콜라겐 섬유가 변형되면서 피부에 주름이 많이 생성되고 깊어지게 된다. 이러한 콜라겐의 분해에는 콜라겐 분해 효소인 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase-1, 또는 Collagenase Ⅰ 이라고도 한다)이 관여한다. 또한, 엘라스틴은 콜라겐과 마찬가지로 피부의 탄력성을 좌우하는 주요 섬유 조직으로서 그 양은 약 2%정도로 콜라겐과 비교하여 적은 양이지만 표피를 지탱하는 연결망 조직을 형성하고 있으므로 피부 탄력에 매우 중요한 역할을 한다. 엘라스틴은 엘라스타아제 (elastase)라는 분해 효소에 의하여 분해되며, 18-19세까지는 섬유아세포에 의하여 계속 생성되지만 그 이후부터는 생성이 중단되고 이미 생성된 엘라스틴 만으로 피부 탄력을 담당해야 하므로 엘라스틴이 한번 약화되면 그 탄력성을 회복하기가 매우 어렵다. 이러한 콜라겐 또는 엘라스틴은 피부 주름 형성에 영향을 미치는 주요한 요인이 된다. 즉, 피부 주름 형성 등의 피부 노화 현상은 콜라겐의 파괴, 콜라겐 합성의 감소, 엘라스틴의 소실 등에 의해 나타나는 것으로서, 피부 표피에서도 일어나지만 이보다는 진피에서 일어나는 현상이라고 볼 수 있다.
피부 주름 생성의 원인인 콜라겐과 엘라스틴의 분해에는 각각 콜라게네이즈(Collagenase)와 엘라스타아제가 관여하므로, 이들 효소의 억제제가 피부 주름 개선 목적으로 화장품의 성분으로 사용되어 왔다. 예컨대 카르바민산펩티드(Peptidylcarbamates), 티오카르바민산(Peptidylthiocar-bamates), 하이드록사메이트(Hydroxamates), 세팔로스포린(Cephalosporins), 설폰산염(Sulphonate salts) 등이 그러한 성분들이다. 또한, 콜라겐 합성을 촉진하는 종래의 물질로는 레티노이드(RE36068), TGF-β(transforming growth factor), 베툴린산(JP8-208424) 등이 있으며, MMP-1의 생성을 억제하는 물질로는 TGF-β(transforming growth factor)가 대표적으로 알려져 있으며, 그 외에도 다양한 천연물들이 MMP-1 생합성을 억제하는 것으로 알려져 있다.
천연물을 포함하는 주름 개선용 조성물과 관련하여, 대한민국 등록특허공보 제10-1292837호에는 가래나무 추출물(Junglans mandshurica MAXIM)을 유효성분으로 함유하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허공보 제10-0702461호에는 개민들레 추출물을 포함하는 피부 주름 개선용 화장료 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허공보 제10-0429590호에는 감태 추출물을 포함하는 콜라겐 합성 촉진용 조성물이 개시되어 있다.
또한, 최근에는 융합 펩티드 또는 융합 단백질을 주름 개선용 조성물의 유효성분으로 사용하려는 시도가 이루어지고 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허공보 제10-2014-0138162호에는 TRPV1 활성을 억제하는 펩티드를 유효성분으로 함유하는 주름 개선용 화장료 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허공보 제10-1410897호에는 리포산-PEG-펩티드 중합체(LAP-KTTKS, PEGylated Lipoic acid-peptide conjugate)를 포함하는 주름개선용 화장료 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 등록특허공보 제10-0753472호에는 사람 콜라겐 Ⅰ형의 C-말단에서 유래한 펩타이드에 자가 세포침투성 Tat 펩타이드가 결합된 융합 펩타이드(Tat-human type-Ⅰ collagne DP)를 유효성분으로 포함하는 피부주름 개선용 화장료 조성물이 개시되어 있다.
본 발명은 종래의 기술적 배경하에서 도출된 것으로서, 본 발명의 목적은 콜라겐 분해 효소인 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase-1)의 생성 억제 또는 엘라스틴 분해 효소인 엘라스타제(Elastase)의 활성 억제를 통해 피부 주름을 효과적으로 개선할 수 있는 조성물을 제공하는데에 있다.
상기 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 소정의 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물을 제공한다. 상기 융합 단백질은 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편과 변형된 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물의 유효성분인 융합 단백질은 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase-1)의 생성 또는 엘라스타제(Elastase)의 활성을 효과적으로 억제하여 진피 조직 내에 있는 콜라겐 또는 엘라스틴의 분해를 최소화할 수 있고, 이를 통해 피부의 처짐 현상 또는 피부의 주름 생성을 예방하거나 개선할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 피부 노화 방지, 피부 주름 개선, 피부 탄력 유지 등을 위한 의약품, 화장품, 퍼스널 케어 제품 등으로 활용될 수 있다.
도 1은 hGH-hyFC 융합 단백질의 발현 벡터인 pAD11-hGH-hyFc의 개열 지도이다.
도 2는 인진쑥 추출물이 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 보여주는 시험 결과이고, 도 3은 인진쑥 추출물이 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 정량화한 그래프이다.
도 4는 인진쑥 추출물이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 5는 hGH-hyFC 융합 단백질이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 6은 인진쑥 추출물과 hGH-hyFC 융합 단백질의 병용이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 2는 인진쑥 추출물이 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 보여주는 시험 결과이고, 도 3은 인진쑥 추출물이 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 정량화한 그래프이다.
도 4는 인진쑥 추출물이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 5는 hGH-hyFC 융합 단백질이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
도 6은 인진쑥 추출물과 hGH-hyFC 융합 단백질의 병용이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "약학적으로 허용가능한" 이란 생물체를 상당히 자극하지 않고 투여 활성 물질의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "예방"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다. 이때, 개체는 본 발명의 조성물을 투여하여 특정 질환의 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "변형된 면역글로불린의 Fc 영역"은 ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 또는 CDC(complement-dependent cytotoxicity)의 활성이 감소 또는 소실되도록 변형된 면역글로불린의 Fc 영역을 의미하며, 이를 위하여 면역글로불린 IgG, IgA, IgM, IgD 또는 IgE의 Fc 영역을 변이시키거나, 또는 이들 면역글로불린의 CH2 및 CH3 영역의 일부 또는 전체를 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어인 "단백질", "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 별다른 설명이 없는 한, 상호 호환되는 개념으로 사용될 수 있다.
삭제
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물은 유효성분으로 소정의 융합 단백질을 포함한다.
상기 융합 단백질은 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편과 변형된 면역글로불린의 Fc 영역을 포함한다. 본 발명에서 성장 호르몬(growth hormone)은 인간이나 다른 동물에서 뼈, 연골 등의 성장을 촉진시킬 수 있는 펩티드 호르몬이다. 또한, 본 발명에서 성장 호르몬의 단편은 성장 호르몬의 기능을 일정 수준으로 보유하는 최소 길이의 펩티드이다. 상기 융합 단백질을 구성하는 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편은 인간 또는 마우스에서 유래된 것일 수 있고, 인간에서 유래된 인간 성장 호르몬(human growth hormone, hGH)인 것이 바람직하다. 상기 융합 단백질을 구성하는 성장 호르몬(growth hormone)은 예를 들어 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다. 상기 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 3의 염기서열에 의해 인코딩될 수 있다.
본 발명에 따른 피부 주름 예방 또는 개선용 조성물의 유효성분으로 사용되는 융합 단백질은 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편이 변형된 면역글로불린의 Fc 영역과 결합된 형태를 가지며, 예를 들어 하기의 식 (I)로 표현되는 폴리펩티드일 수 있다. 또한, 본 발명에서 융합 단백질은 바람직하게는 하기의 식 (I)로 표현되는 두 개의 폴리펩티드가 각각의 IgFc 도메인에 의해 결합된 이량체일 수 있다.
X-(L)w1-IgFc (I)
상기 식 (I)에서, w1은 0 또는 1이고; X는 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편이고; L은 링커이고; IgFc는 변형된 면역글로블린의 Fc 영역이다.
또한, 상기 식 (I)에서 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편은 바람직하게는 인간에서 유래된 것이고, 예를 들어 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진다. 또한, 상기 식 (I)에서 성장 호르몬(growth hormone) 또는 이의 단편은 변형된 면역글로블린의 Fc 영역에 직접 결합되거나 링커를 통해 결합될 수 있다. 상기 링커는 Fc 단편의 N-말단, C-말단 또는 유리기(free radical)에 연결될 수 있고, 또한 성장 호르몬의 N-말단, C-말단 또는 유리기에 연결될 수 있다. 링커가 펩티드 링커인 경우, 연결은 임의의 연결 부위에서 일어날 수 있다. 링커 및 Fc가 별개로 발현된 후에 서로 결합될 때, 결합(coupling)은 당업계에 알려진 여러 임의의 가교제를 사용하여 이루어질 수 있다. 가교제의 예는 1,1-비스(다이아조아세틸)-2-페닐에테인(1,1-bis(diazoacetyl)-2-phenylethane), 글루타르알데하이드(glutaraldehyde), 4-아지도살리실릭산(4-azidosalicylic acid)과 같은 N-하이드로옥시석신이미드 에스테르(N-hydroxysuccinimide ester), 3,3'-디사이오비스(석신이미딜프로피오네이트)(3,3'-dithiobis(succinimidylpropionate))와 같은 다이석신이미딜에스테르(disuccinimidyl esters)를 포함하는 이미도에스테르(imidoesters), 및 비스-N-말레이미도-1,8-옥테인과 같은 이중 기능적 말레이미드(bifunctional maleimides)를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 링커는 알부민 링커 또는 펩티드 링커일 수 있다. 일 예로, 상기 펩티드 링커는 5 내지 20개의 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 상기 펩티드 링커는 글라이신(Gly,G) 잔기 및 세린(Ser,S) 잔기로 구성되는 폴리펩티드일 수 있다.예를 들어, 글라이신(Gly,G) 잔기 및 세린(Ser,S) 잔기로 구성되는 펩티드 링커는 GSGGGS, GSGGGGSGGGS 또는 GGGGSGGGSGGGSG 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또한, 상기 식 (I)에서 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 IgD의 Fc 영역 및 IgG4의 Fc 영역의 조합으로 구성될 수 있다. 상기 Fc 영역은 Fc 수용체와 결합 및/또는 보체(complement) 결합이 일어나지 않도록 변형된 것이다. 특히, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 N-말단에서 C-말단 방향으로 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 상기 힌지 영역은 인간 IgD 힌지 영역을 포함하고, 상기 CH2 도메인은 인간 IgD와 인간 IgG4의 CH2 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하며, 상기 CH3 도메인은 인간 IgG4의 CH3 도메인의 아미노산 잔기의 부분을 포함하는 것일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "Fc 영역", "Fc 단편" 또는 "Fc"란 면역글로불린의 중쇄 불변 영역 2(CH2) 및 중쇄 불변 영역 3(CH3)을 포함하며, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역 및 경쇄 불변 영역 1(CL1)은 포함하지 않는 단백질을 말한다. 그것은 중쇄 불변 영역의 힌지 영역을 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 FcRn 결합능이 있어 면역글로불린의 재순환 및 능동수송이 가능할 수 있다. FcRn은 다수의 세포의 막에서 발견되는 단백질이다. 중성 pH에서 FcRn에 대해 증가된 결합 활성을 갖는 면역글로불린은 세포 표면상의 FcRn에 결합할 것이며, 이때 상기 수용체는 상기 항체와 함께 소낭 중에서 상기 세포 내로 내면화되는 과정을 거쳐 세포의 표면으로 재순환된다. 하이브리드 Fc 또는 하이브리드 Fc 단편은 본 발명에서 "hFc" 또는 "hyFc"로 지칭되기도 한다. 또한, 본 발명에서 사용된 용어 "Fc 영역 변이체"는 Fc 영역 중 일부 아미노산이 치환되거나, 서로 다른 종류의 Fc 영역을 조합하여 제조된 것을 의미한다. 상기 Fc 영역 변이체는 힌지 부위에서 절단되는 것을 예방하기 위해 변형될 수 있다. 구체적으로, 서열번호 8의 144번째 아미노산 및/또는 145번째 아미노산이 변형될 수 있다. 바람직하게는 서열번호 8의 144번째 아미노산인 K를 G 또는 S로 치환하고, 145번째 아미노산인 E를 G 또는 S로 치환한 변이체일 수 있다. 또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역 또는 Fc 영역 변이체는 하기의 식 (Ⅱ)로 표현될 수 있다.
N'-(Z1)p-Y-Z2-Z3-Z4-C' (Ⅱ)
상기 식 (Ⅱ)에서, N'은 폴리펩티드의 N-말단이고 C'는 폴리펩티드의 C-말단이고; p는 0 또는 1인 정수이고; Z1은 서열번호 8의 90 내지 98 위치의 아미노산 잔기 중 98 위치로부터 N-말단 방향으로 5 내지 9개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고; Y는 서열번호 8의 99 내지 162 위치의 아미노산 잔기 중 162 위치로부터 N-말단 방향으로 5 내지 64개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고; Z2는 서열번호 8의 163 내지 199 위치의 아미노산 잔기 중 163 위치로부터 C-말단 방향으로 4 내지 37개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고; Z3는 서열번호 9의 115 내지 220 위치의 아미노산 잔기 중 220 위치로부터 N-말단 방향으로 71 내지 106개의 연속된 아미노산 잔기를 가지는 아미노산 서열이고; Z4는 서열번호 9의 221 내지 327 위치의 아미노산 잔기 중 221 위치로부터 C-말단 방향으로 80 내지 107개의 아미노산 서열을 가지는 아미노산 서열이다.
상기 변형된 Ig Fc 도메인은 미국 특허 7,867,491에 기재된 것일 수 있으며, 상기 변형된 Ig Fc 도메인의 생산은 미국 특허 7,867,491에 기재된 바를 참조하여 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 Fc 단편은 천연형 당쇄, 천연형에 비해 증가된 당쇄, 천연형에 비해 감소한 당쇄, 또는 당쇄가 제거된 형태일 수 있다. 화학적 방법, 효소적 방법 및 미생물을 사용한 유전공학적 엔지니어링 방법 등과 같은 당업계에 알려진 통상적인 방법으로 면역글로불린 Fc 당쇄의 증가, 감소 또는 제거가 수행될 수 있다. Fc 단편으로부터 당쇄의 제거는 1차 보체 구성요소 C1의 C1q에의 결합 친화력을 급격하게 감소시키고, ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 또는 CDC(complement-dependent cytotoxicity)의 감소 또는 소실을 가져오며, 그로 인하여 생체 내의 불필요한 면역반응을 유도하지 않는다. 이런 점에서, 당쇄가 제거되거나(deglycosylated) 비당쇄화된(aglycosylated) 형태에서의 면역글로불린 Fc 단편은, 본 발명의 목적에 더 적합할 수 있다. 여기에서 사용된 용어 "당쇄의 제거(deglycosylation)"는 Fc 단편으로부터 효소적으로 당이 제거됨을 의미하고, 용어 "비당쇄화(aglycosylation)"는 Fc 단편이 원핵 생물, 바람직하게는 E.coli에 의하여 당쇄화 되지 않은(unglycosylated) 형태로 생성됨을 의미한다. 또한, 상기 변형된 면역글로불린의 Fc 영역은 서열번호 5, 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12 또는 서열번호 13의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 서열번호 6의 염기서열에 의해 인코딩될 수 있다. 또한, 상기 서열번호 10, 서열번호 11, 서열번호 12 및 서열번호 13의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드는 각각 서열번호 14, 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17의 염기서열에 의해 인코딩될 수 있다.
또한, 본 발명의 융합 단백질은 바람직하게는 서열번호 18의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드일 수 있다.
본 발명의 조성물은 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase-1)의 생성 또는 엘라스타제(Elastase)의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 융합 단백질을 유효성분으로 포함하고 있기 때문에 피부 노화, 피부의 처짐, 피부 주름 등을 예방 또는 개선하기 위한 용도로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 사용 목적 내지 양상에 따라 약학 조성물, 화장료 조성물, 퍼스널 케어 제품(personal care product) 등으로 구체화될 수 있고, 조성물 내에서 유효성분인 융합 단백질의 함량도 조성물의 구체적인 형태, 사용 목적 내지 양상에 따라 다양한 범위에서 조정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에서 유효성분의 함량은 크게 제한되지 않으며, 예를 들어 조성물 총 중량을 기준으로 0.01~99 중량%, 바람직하게는 0.5~50 중량%, 더 바람직하게는 1~30 중량%일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 같은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 융합 단백질 외에 피부 주름 개선 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상(예를 들어, 히알루론산, 레티노산 등) 더 함유할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 의해 경구 투여를 위한 제형 또는 비경구 투여를 위한 제형으로 제제화될 수 있고, 제제화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose), 락토오스(Lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 인간을 포함한 포유류에 경구 투여되거나 비경구 투여될 수 있으며, 비경구 투여 방식으로는 피부 외용, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식 등이 있다. 본 발명의 약학 조성물의 투여량은 약학적으로 유효한 양이라면 크게 제한되지 않으며, 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 하루 1회 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 사용되는 양태를 고려할 때 크림, 젤, 패취, 분무제, 연구제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제와 같은 피부 외용 형태로 제조되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 본 발명의 화장료 조성물은 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물의 제형이 계면활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다. 본 발명에 따른 화장료 조성물은 사용되는 양태를 고려할 때 화장수, 토닉, 컨디셔너, 에센스, 로션, 크림, 에어로졸, 팩, 비누, 모이스처라이저, 스프레이의 제형으로 제조되는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 구체적으로 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 기술적 특징을 명확하게 예시하기 위한 것 일뿐, 본 발명의 보호범위를 한정하는 것은 아니다.
1. 인간 성장 호르몬과 면역글로불린
Fc
영역의 융합 단백질(
hGH
-
hyFC
융합 단백질)의 제조
(1) hGH-hyFC 융합 단백질의 유전자 컨스트럭트 제조
인간 성장 호르몬(Human growth hormone, hGH)의 유전자에 ADCC(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) 및 CDC(complement dependent cytotoxicity) 기능이 없고, 체내 반감기를 증가시킬 수 있는 변형된 Fc 부분을 융합하여 재조합 단백질을 제조하였다.
구체적으로, 인간 성장 호르몬(Human growth hormone, hGH) 유전자를 포함하는 발현 벡터를 제조하기 위해, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 공지된 인간 성장 호르몬(Human growth hormone, hGH)과 신호 펩티드(Signal peptide)를 포함하는 유전자(서열번호 2의 염기서열; GenBank Accession number : AAA98618.1)의 유전자를 이용하였다. 한편, 인간 성장 호르몬(Human growth hormone, hGH)의 유전자는 서열번호 3의 염기서열로 구성된다. 또한, 상기 신호 펩티드는 분비 단백질이나 막 단백질의 N 말단에 위치하며 단백질이 막을 통과할 때 신호가 되는 펩티드로서 서열번호 7의 아미노산 서열로 이루어질 수 있다. 상기 신호 펩티드는 세포 밖으로 목적 단백질이 수송되는 과정에서 제거된다. 인간 성장 호르몬(Human growth hormone, hGH)을 포함하는 컨스트럭트를 제조한 후, 변형된 Fc 도메인과 융합하여 재조합 단백질 발현 벡터인 pAD11-hGH-hyFc를 확보하였다. 도 1은 hGH-hyFC 융합 단백질의 발현 벡터인 pAD11-hGH-hyFc의 개열 지도이다. hGH-hyFC 융합 단백질의 발현 벡터인 pAD11-hGH-hyFc는 서열번호 4의 염기서열로 구성된다.
발현 벡터 pAD11에 융합 유전자를 삽입시키기 위하여, 인간 성장 호르몬의 유전자 서열의 5' 말단에 EcoR Ⅰ 부위를 생성시키고, hyFc의 종결 코돈의 3' 말단에 Xba Ⅰ 부위를 생성시켰다. 발현 벡터 pAD11은 RcCMV 골격 (backbone)으로부터 수득하였다 (Invitrogen, Carlsbad로부터 가능). pAD11는, CMV (cytomegalovirus)로부터 유래된 프로모터, 우태 성장 호르몬으로부터 유래된 폴리 (A) 서열 (poly (A) sequences), 토끼 베타 글로빈에서 유래된 gIVS (globin intervening sequence) (Mol Cell Biol, 1988 8:4395) 및 기타 요소를 포함한다. pAD11 벡터를 제조하기 위하여는, RcCMV 벡터 (Invitrogen)를 여러군데 변형시킨다. 우선, 네오마이신 저항성(neomycin resistant) 부위는 Xho Ⅰ 효소에 의해 제거시키고, gIVS를 CMV 프로모터 부위의 3'에 추가시켰다. 또한, 마우스 DHFR (dihydrofolate reductase) 유전자 (Pubmed, NM 010049)는 CMV 프로모터의 5'에 추가시켰다. 프레임 내에서 인간 성장 호르몬의 3' 말단과 hyFc의 5' 말단 사이의 연결 부위를 제조하기 위하여, 코딩 서열의 3' 말단 및 hyFc의 코딩 서열의 5' 말단에 Nhe Ⅰ부위를 생성시켰다. 각 제한 효소 부위를 이용한 서브클로닝 후, 최종 발현 벡터가 제조되었다.
보다 자세한 변형된 Fc 도메인 제조에 대하여는, 미국 특허 7,867,491에서는 hyFc(하이브리드 Fc) 단백질이라고 기재되어 있다. 상기 hyFc 단백질은 인간 IgD의 Fc와 인간 IgG4의 Fc의 하이브리드 형으로서, 기존 변형된 면역글로불린의 Fc 영역에 비해 생리 활성 단백질에 결합 시 우수한 체내 반감기 증가를 나타낼 수 있다. 본 실험에서는 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 hyFc 단백질의 유전자 염기서열(서열번호 6)을 이용하여 재조합 단백질 발현 벡터를 제조하였다. 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 hyFc 단백질은 IgD CH1 도메인 C-말단의 9개의 아미노산 (90-98), IgD의 힌지 영역의 30개의 아미노산(133-162), IgD CH2 도메인 N-말단의 8개의 아미노산 (shtqplgv 163-170), IgG4 CH2 도메인의 100개의 아미노산 (121-220), 및 IgG4 CH3 도메인의 107개의 아미노산 (221-327)을 포함한다.
본 발명은 변형된 Fc 도메인으로 구성되는 hyFc 단백질과 관련하여 대한민국 등록특허공보 제10-0897938호의 실시예에 기재되어 있는 hFc-2, hFc-3, hFc-4, hFc-5 및 hFc-6의 제조방법을 모두 참조한다. 본 발명의 실시예에서 사용하고 있는 hyFc 단백질은 대한민국 등록특허공보 제10-0897938호의 실시예에 기재되어 있는 hFc-5와 동일한 하이브리드 단백질이다. hFc-2(서열번호 10), hFc-3(서열번호 11), hFc-4(서열번호 12) 및 hFc-6(서열번호 13)는 hyFc와 동일한 CH2 및 CH3 부위를 가지나, IgD 힌지의 크기가 상이하다. hFc-2(서열번호 10), hFc-3(서열번호 11), hFc-4(서열번호 12) 및 hFc-6(서열번호 13)는 각각, C-말단 IgD 힌지의 5개의 아미노산 (158-162), 10개의 아미노산 (153-162), 20개의 아미노산 (143-162), 64개의 아미노산(99-162)을 포함한다.
또한, 본 발명은 재조합 단백질 발현 벡터인 pAD11-hGH-hyFc의 제조방법과 관련하여, 대한민국 등록특허공보 제10-0897938호의 실시예에 기재되어 있는 pAD11 EPO-hFc-2, pAD11 EPO-hFc-3, pAD11 EPO-hFc-4, pAD11 EPO-hFc-5, pAD11 G-CSF-hFc-2, pAD11 G-CSF-hFc-3, pAD11 EPO-hFc-4, pAD11 EPO-hFc-5, pAD11 p40N303Q-hFc-2, pAD11 p40N303Q-hFc-3, pAD11 p40N303Q-hFc-4, pAD11 p40N303Q-hFc-5, 및 pAD11 TNFR-hFc-5와 같은 발현 벡터의 제조방법을 모두 참조한다. 대한민국 등록특허공보 제10-0897938호의 실시예에는 인간 성장 호르몬(Human growth hormone, hGH)과 같은 생물학적 활성 분자가 hFc-2, hFc-3, hFc-4, hFc-5 및 hFc-6와 같은 하이브리드 단백질에 결합된 형태의 융합 단백질을 발현하기 위한 벡터의 제조방법과 이를 이용하여 융합 단백질을 생산하는 방법이 상세하게 기재되어 있다.
제작된 재조합 단백질 발현 벡터인 pAD11-hGH-hyFc를 CHO DG44 세포주(공급자 : Columbia University, USA)에 형질 주입하였다. 이후, 7일간 배양하고, 배양액으로부터 세포주의 생산성을 확인하였다.
(2) hGH-hyFC 융합 단백질의 확보
상기 CHO 생산 시스템을 이용하여 생산한 hGH-hyFC 융합 단백질의 발현량을 ELISA 분석법을 이용하여 평가하였다. 배양액으로부터 hGH-hyFC 융합 단백질을 분리 정제하기 위해 단백질 A resin을 이용하여 UV 280㎚ 조건에서 단백질 정제공정을 시간에 따라 모니터링 하였다. 구체적으로 용출 버퍼(Elution buffer: 0.1M glycine, pH 3.0)가 정제 컬럼을 통과하면서 나타나는 피크(peak)를 채취하여 SE-HPLC 분석을 통해 분석함으로써 목적 단백질이 용출되는 것을 확인하였다. 또한, SDS-PAGE 분석을 통해 사이즈를 확인하였다. 그, 결과 CHO 세포주로부터 hGH-hyFC 융합 단백질을 높은 수율로 수득할 수 있었다. 수득한 hGH-hyFC 융합 단백질은 소정의 버퍼(20 mM Glycine, 5 mM Tris, pH 7.0)에 녹여 사용하였다.
2. 인진쑥(
Artemisia
capillaris
) 추출물의 제조
인진쑥(Artemisia capillaris; 화순불미나리(주), 대한민국) 줄기 및 잎을 증류수로 2회 세척한 후 상온에서 2일 동안 건조시켰다. 건조된 인진쑥 1000g에 70% 주정 1500㎖를 첨가하고 상온에서 약 24시간 동안 추출하였다. 이후, 추출액을 5㎛ 이하의 공극 크기를 갖는 여과지로 여과한 다음, 여과된 추출액을 감압 조건하에서 농축하였다. 이후, 농축된 추출액을 동결건조하고 믹서기로 균질화하여 파우더 형태의 인진쑥 추출물 96.7g을 수득하였다. 수득한 파우더 형태의 인진쑥 추출물은 다이메틸설폭사이드(Dimethyl sulfoxide, DMSO)에 녹여 사용하였다.
3. 주름 개선 효능 확인을 위한 in-vitro 시험
(1) MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준 확인 시험
Human dermal fibroblast를 6-well plate에 FBS를 포함하는 DMEM 배지를 이용하여 각 well 당 2×105/㎖가 되도록 접종하였다. 접종 후, 24 시간이 지났을 때 배지를 버리고 FBS를 포함하지 않는 DMEM 배지로 변경한 후 결핍상태(starvation)에서 배양하였다. 결핍상태(starvation)에서 배양한 후 24 시간이 지났을 때 대조군(control)을 제외한 나머지 군의 well에 IL-1α(Interlukin-1α)을 10 ng/㎖의 농도가 되도록 처리하였다. 염증성 사이토카인인 IL-1α(Interlukin-1α)는 진피층의 섬유아세포(fibroblast)를 자극하여 엘라스타제(Elastase) 또는 콜라게나제(Collagenase) 등의 생성을 촉진시키고 활성화시켜 엘라스틴(elastin) 또는 콜라겐(collagen)의 분해를 유발한다. 이후, IL-1α(Interlukin-1α)을 포함하는 군의 well에 레티노산(Retinoic acid), 인진쑥 추출물과 같은 약물 시료를 소정의 농도가 되도록 처리하였다. 약물 시료를 처리한 후 48 시간이 지나면 6-well plate에서 배지를 버리고 차가운 PBS를 넣어 반응을 정지시켰다. 이후, 6-well plate에서 PBS를 버리고 lysis buffer 120㎕를 각 well에 첨가하여 세포를 용해(lysis)시키고, 얼음 위에서 cell scraper를 이용해 각 well 안의 세포 용해물(cell lysate)을 긁어서 E-tube에 옮겨 담고 5분 동안 얼음 위에 두었다. 이후, E-tube 안의 세포 용해물(cell lysate)을 12,000 rpm 및 4℃의 조건에서 20분 동안 원심분리하여 상등액을 취하고, 취한 상등액을 새로운 E-tube에 옮겨 담았다. BCA protein assay kit를 이용하여 상등액 내의 단백질을 정량하였다. 정량한 단백질과 5×sample buffer를 혼합하고, 100℃에서 5분 동안 heat block에서 가열 한 후 냉동보관 하였다.
이후, 냉동보관한 단백질 시료로부터 SDS-PAGE 방법으로 분석하여 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준을 측정하였다. 구체적으로, 단백질 시료 20~30㎕를 10% Acrylamide gel에 로딩하여 전기영동을 하고, Trans-Blot Turbo™를 이용하여 PVDF membrane에 30분간 트랜스퍼(transfer) 하였다. 이후, skim milk를 이용하여 트랜스퍼된 PVDF membrane을 1시간 동안 blocking 하고, 그 후 blocking buffer 제거하고 TBS-T로 세척하였다. 세척이 끝나면 Can get signal solution으로 희석시킨 1차 antibody를 PVDF membrane에 첨가하고 4℃에서 느리게 shaking 하면서 overnight 동안 반응시켰다. 이후, PVDF membrane을 1×TBS-T로 30분간 세척하고, 세척이 끝나면 secondary antibody를 PVDF membrane에 첨가하고 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후에 PVDF membrane을 1×TBS-T로 30분간 세척하고, PVDF membrane에 ECL solution을 반응시킨 후, chemiscope를 이용해서 단백질 발현을 확인하였다.
(2) 엘라스타제(Elastase) 활성 확인 시험
Human dermal fibroblast를 6-well plate에 FBS를 포함하는 DMEM 배지를 이용하여 각 well 당 2×105/㎖가 되도록 접종하였다. 접종 후, 24 시간이 지났을 때 배지를 버리고 FBS를 포함하지 않는 DMEM 배지로 변경한 후 결핍상태(starvation)에서 배양하였다. 결핍상태(starvation)에서 배양한 후 24 시간이 지났을 때 대조군(control)을 제외한 나머지 군의 well에 IL-1α(Interlukin-1α)을 10 ng/㎖의 농도가 되도록 처리하였다. 염증성 사이토카인인 IL-1α(Interlukin-1α)는 진피층의 섬유아세포(fibroblast)를 자극하여 엘라스타제(Elastase) 또는 콜라게나제(Collagenase) 등의 생성을 촉진시키고 활성화시켜 엘라스틴(elastin) 또는 콜라겐(collagen)의 분해를 유발한다. 이후, IL-1α(Interlukin-1α)을 포함하는 군의 well에 레티노산(Retinoic acid), hGH-hyFC 융합 단백질, 인진쑥 추출물과 같은 약물 시료를 소정의 농도가 되도록 처리하였다. 약물 시료를 처리한 후 48 시간이 지나면 6-well plate에서 배지를 버리고 차가운 PBS를 넣어 반응을 정지시켰다. 이후, 6-well plate에서 PBS를 버리고 lysis buffer 150㎕를 각 well에 첨가한 후, 얼음 위에서 cell scraper를 이용해 각 well 안의 세포를 용해(lysis) 시켰다. 세포 용해 후, 세포 용해액을 1.5㎖ 용량의 E-tube에 옮겨 담고 13,000 rpm 및 4℃의 조건에서 15분 동안 원심분리하여 상등액을 취하였다. 이후, 상등액 90㎕를 96-well plate의 각 well에 분주하고, 엘라스타제의 특이 기질인 STANA를 각 well마다 1.8㎕씩 첨가하고, 37℃의 배양기(incubator) 안에서 2시간 동안 반응시켰다. 이후, 반응액의 흡광도를 405㎚의 파장에서 측정하고, IL-1α(Interlukin-1α) 및 약물 시료를 처리하지 않은 대조군(Control)에 상대적인 값으로 엘라스타제 활성도를 계산하였다. 그 후, BCA protein assay kit를 이용하여 단백질을 정량하고, elastase/Protein 그래프를 작성하였다.
(3) 인진쑥 추출물의 주름 개선 효능 확인 시험 결과
도 2는 인진쑥 추출물이 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 보여주는 시험 결과이고, 도 3은 인진쑥 추출물이 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준에 미치는 영향을 정량화한 그래프이다. 또한, 도 4는 인진쑥 추출물이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 도 2 및 도 4에서 "RA"는 레티노산(Retinoic acid)을 나타낸다. 도 2 내지 도 4에서 보이는 바와 같이 인진쑥 추출물은 30 ㎍/㎕의 농도에서 MMP-1(Matrix Metallo Proteinase) 단백질 발현 수준 및 엘라스타제(Elastase) 활성을 효과적으로 억제하였다.
(4) hGH-hyFC 융합 단백질의 주름 개선 효능 확인 시험 결과
도 5는 hGH-hyFC 융합 단백질이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 도 5에서 "RA"는 레티노산(Retinoic acid)을 나타낸다. 도 5에서 보이는 바와 같이 hGH-hyFC 융합 단백질은 90 ㎍/㎕의 농도에서 엘라스타제(Elastase) 활성을 효과적으로 억제하였다.
(5) 인진쑥 추출물과 hGH-hyFC 융합 단백질의 병용에 따른 주름 개선 효능 확인 시험 결과
도 6은 인진쑥 추출물과 hGH-hyFC 융합 단백질의 병용이 엘라스타제(Elastase) 활성에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 도 6에서 "인진쑥"은 인진쑥 추출물을 나타낸다. 또한, 도 6에서 "저농도"는 인진쑥 추출물의 처리 농도가 1 ㎍/㎕ 이거나 hGH-hyFC 융합 단백질의 처리 농도가 10 ㎍/㎕인 경우를 나타내고, "중농도"는 인진쑥 추출물의 처리 농도가 3 ㎍/㎕ 이거나 hGH-hyFC 융합 단백질의 처리 농도가 30 ㎍/㎕인 경우를 나타내고, "고농도"는 인진쑥 추출물의 처리 농도가 10 ㎍/㎕ 이거나 hGH-hyFC 융합 단백질의 처리 농도가 90 ㎍/㎕인 경우를 나타낸다. 도 6에서 보이는 바와 같이 인진쑥 추출물과 hGH-hyFC 융합 단백질을 병용하는 경우 인진쑥 추출물 또는 hGH-hyFC 융합 단백질을 단독으로 처리하는 경우에 비해 훨씬 낮은 농도에서 엘라스타제(Elastase) 활성을 효과적으로 억제하였고, 이러한 결과는 인진쑥 추출물과 hGH-hyFC 융합 단백질의 병용에 의한 상승 작용 때문인 것으로 추측된다.
삭제
이상에서와 같이 본 발명을 상기의 실시예를 통해 설명하였지만 본 발명이 반드시 여기에만 한정되는 것은 아니며 본 발명의 범주와 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 변형실시가 가능함은 물론이다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 본 발명에 첨부된 특허청구의 범위에 속하는 모든 실시 형태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<221> PEPTIDE
<222> (1)..(191)
<223> human growth hormone(Genbank accession No. AIA66930.1)
<400> 1
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
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Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
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130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe
180 185 190
<210> 2
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Gene for encoding signal peptide and human growth hormone(Genbank
accession No. AAA98618.1)
<400> 2
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> gene for encoding human growth hormone
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cagtgccgca gcgtggaggg cagctgcggc ttc 573
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> pAD11-hGH-hyFc
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ctgttttgct cagaagaaat gccatctagt gatgatgagg ctactgctga ctctcaacat 1020
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ctaagttttt tgagtcatgc tgtgtttagt aatagaactc ttgcttgctt tgctatttac 1140
accacaaagg aaaaagctgc actgctatac aagaaaatta tggaaaaata ttctgtaacc 1200
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catagagtgt ctgctattaa taactatgct caaaaattgt gtacctttag ctttttaatt 1320
tgtaaagggg ttaataagga atatttgatg tatagtgcct tgactagaga tcataatcag 1380
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atgttcccat agtaacgcca atagggactt tccattgacg tcaatgggtg gagtatttac 2040
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ggcagtacat caatgggcgt ggatagcggt ttgactcacg gggatttcca agtctccacc 2280
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gtaacaactc cgccccattg acgcaaatgg gcggtaggcg tgtacggtgg gaggtctata 2400
taagcagagc tctctggcta actagagaac ccactgctta ctggcttatc gaaattaata 2460
cgactcacta tagggagacc caagctggct agcgtgagtt tggggaccct tgattgttct 2520
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gtcatcatcc tgcctttctc tttatggtta caatgatata cactgtttga gatgaggata 3000
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ctacagctcc tgggcaacgt gctggttatt gtgctgtctc atcattttgg caaagaattg 3120
taatacgact cactataggg cgaattgaag cttggtaccg agctcggatc cactagtcca 3180
gtgtggtgga attcatggcc accggcagcc gcaccagcct gctgctggcc ttcggcctgc 3240
tgtgcctgcc ctggctgcag gagggcagcg ccttccccac catccccctg agccgcctgt 3300
tcgacaacgc catgctgcgc gcccaccgcc tgcaccagct ggccttcgac acctaccagg 3360
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gcttccgcaa caccggccgc ggcggcgagg agaagaagaa ggagaaggag aaggaggagc 3900
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gagtggtgag cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt 4200
gcaaggtgtc caacaaaggc ctgcccagct ccatcgagaa gaccatcagc aaagccaaag 4260
gccagcccag agaaccccag gtgtacaccc tgcctcccag ccaggaagag atgaccaaga 4320
accaggtgtc cctgacctgc ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt 4380
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atggcagctt ctttctgtac agcagactga ccgtggacaa gagcagatgg caggaaggca 4500
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gagccggaag cataaagtgt aaagcctggg gtgcctaatg agtgagctaa ctcacattaa 5040
ttgcgttgcg ctcactgccc gctttccagt cgggaaacct gtcgtgccag ctgcattaat 5100
gaatcggcca acgcgcgggg agaggcggtt tgcgtattgg gcgctcttcc gcttcctcgc 5160
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aaaggatctt cacctagatc cttttaaatt aaaaatgaag ttttaaatca atctaaagta 6060
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Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of signal peptide
<400> 7
Met Ala Thr Gly Ser Arg Thr Ser Leu Leu Leu Ala Phe Gly Leu Leu
1 5 10 15
Cys Leu Pro Trp Leu Gln Glu Gly Ser Ala
20 25
<210> 8
<211> 383
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(383)
<223> human IgD constant region (Genbank accession No.P01880)
<400> 8
Ala Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg
1 5 10 15
His Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly
20 25 30
Tyr His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser
35 40 45
Gln Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr
50 55 60
Met Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly
65 70 75 80
Glu Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu
85 90 95
Ile Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro
100 105 110
Thr Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala
115 120 125
Pro Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys
130 135 140
Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu
145 150 155 160
Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala
165 170 175
Val Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val
180 185 190
Val Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly
195 200 205
Lys Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser
210 215 220
Asn Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu
225 230 235 240
Trp Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu
245 250 255
Pro Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro
260 265 270
Val Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala
275 280 285
Ala Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile
290 295 300
Leu Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe
305 310 315 320
Ala Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Gly Ser Thr Thr Phe Trp Ala
325 330 335
Trp Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr
340 345 350
Tyr Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala
355 360 365
Ser Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met
370 375 380
<210> 9
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(327)
<223> Partial human IgG4 constant region (Genbank accession No.
AAH25985)
<400> 9
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 10
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of hFc-2
<400> 10
Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe
1 5 10 15
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
20 25 30
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
35 40 45
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
50 55 60
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
65 70 75 80
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
85 90 95
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
100 105 110
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
115 120 125
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
130 135 140
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
145 150 155 160
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
165 170 175
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
180 185 190
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
195 200 205
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
210 215 220
<210> 11
<211> 225
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of hFc-3
<400> 11
Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu
1 5 10 15
Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
20 25 30
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
35 40 45
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
50 55 60
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
65 70 75 80
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
85 90 95
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
100 105 110
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
115 120 125
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
145 150 155 160
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
165 170 175
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
180 185 190
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
195 200 205
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
210 215 220
Lys
225
<210> 12
<211> 235
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of hFc-4
<400> 12
Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr
1 5 10 15
Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro
20 25 30
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
35 40 45
Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn
50 55 60
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
65 70 75 80
Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
85 90 95
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
100 105 110
Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
115 120 125
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu
130 135 140
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
145 150 155 160
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
165 170 175
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
180 185 190
Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly
195 200 205
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
210 215 220
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
225 230 235
<210> 13
<211> 288
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of hFc-6
<400> 13
Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu Ile Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys
1 5 10 15
Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser
20 25 30
Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg
35 40 45
Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu
50 55 60
Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly
65 70 75 80
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
85 90 95
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
100 105 110
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
115 120 125
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
130 135 140
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
145 150 155 160
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
180 185 190
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
195 200 205
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
210 215 220
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
225 230 235 240
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
245 250 255
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
260 265 270
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
275 280 285
<210> 14
<211> 660
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide for encoding hFc-2
<400> 14
acccccgagt gccccagcca cacccagccc ctgggcgtgt tcctgttccc ccccaagccc 60
aaggacaccc tgatgatcag ccgcaccccc gaggtgacct gcgtggtcgt ggatgtgagc 120
caggaagatc ccgaagtgca gttcaactgg tacgtggatg gcgtggaagt gcacaacgcc 180
aagaccaagc ccagagaaga gcagttcaac tccacctaca gagtggtgag cgtgctgacc 240
gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaaggc 300
ctgcccagct ccatcgagaa gaccatcagc aaagccaaag gccagcccag agaaccccag 360
gtgtacaccc tgcctcccag ccaggaagag atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc 420
ctggtgaaag gcttctaccc cagcgacatc gccgtggagt gggaaagcaa cggccagccc 480
gagaacaatt acaagacaac ccctcccgtg ctggatagcg atggcagctt ctttctgtac 540
agcagactga ccgtggacaa gagcagatgg caggaaggca acgtgttcag ctgcagcgtg 600
atgcacgaag ccctgcacaa ccactacacc cagaagagcc tgtccctgag cctgggcaag 660
660
<210> 15
<211> 675
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide for encoding hFc-3
<400> 15
gagcgcgaga ccaagacccc cgagtgcccc agccacaccc agcccctggg cgtgttcctg 60
ttccccccca agcccaagga caccctgatg atcagccgca cccccgaggt gacctgcgtg 120
gtcgtggatg tgagccagga agatcccgaa gtgcagttca actggtacgt ggatggcgtg 180
gaagtgcaca acgccaagac caagcccaga gaagagcagt tcaactccac ctacagagtg 240
gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag 300
gtgtccaaca aaggcctgcc cagctccatc gagaagacca tcagcaaagc caaaggccag 360
cccagagaac cccaggtgta caccctgcct cccagccagg aagagatgac caagaaccag 420
gtgtccctga cctgcctggt gaaaggcttc taccccagcg acatcgccgt ggagtgggaa 480
agcaacggcc agcccgagaa caattacaag acaacccctc ccgtgctgga tagcgatggc 540
agcttctttc tgtacagcag actgaccgtg gacaagagca gatggcagga aggcaacgtg 600
ttcagctgca gcgtgatgca cgaagccctg cacaaccact acacccagaa gagcctgtcc 660
ctgagcctgg gcaag 675
<210> 16
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide for encoding hFc-4
<400> 16
aagaaggaga aggagaagga ggagcaggag gagcgcgaga ccaagacccc cgagtgcccc 60
agccacaccc agcccctggg cgtgttcctg ttccccccca agcccaagga caccctgatg 120
atcagccgca cccccgaggt gacctgcgtg gtcgtggatg tgagccagga agatcccgaa 180
gtgcagttca actggtacgt ggatggcgtg gaagtgcaca acgccaagac caagcccaga 240
gaagagcagt tcaactccac ctacagagtg gtgagcgtgc tgaccgtgct gcaccaggac 300
tggctgaacg gcaaggagta caagtgcaag gtgtccaaca aaggcctgcc cagctccatc 360
gagaagacca tcagcaaagc caaaggccag cccagagaac cccaggtgta caccctgcct 420
cccagccagg aagagatgac caagaaccag gtgtccctga cctgcctggt gaaaggcttc 480
taccccagcg acatcgccgt ggagtgggaa agcaacggcc agcccgagaa caattacaag 540
acaacccctc ccgtgctgga tagcgatggc agcttctttc tgtacagcag actgaccgtg 600
gacaagagca gatggcagga aggcaacgtg ttcagctgca gcgtgatgca cgaagccctg 660
cacaaccact acacccagaa gagcctgtcc ctgagcctgg gcaag 705
<210> 17
<211> 864
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> polynucleotide for encoding hFc-6
<400> 17
gctagcaaga gcaagaagga gatcttccgc tggcccgaga gccccaaggc ccaggccagc 60
agcgtgccca ccgcccagcc ccaggccgag ggcagcctgg ccaaggccac caccgccccc 120
gccaccaccc gcaacaccgg ccgcggcggc gaggagaaga agaaggagaa ggagaaggag 180
gagcaggagg agcgcgagac caagaccccc gagtgcccca gccacaccca gcccctgggc 240
gtgttcctgt tcccccccaa gcccaaggac accctgatga tcagccgcac ccccgaggtg 300
acctgcgtgg tcgtggatgt gagccaggaa gatcccgaag tgcagttcaa ctggtacgtg 360
gatggcgtgg aagtgcacaa cgccaagacc aagcccagag aagagcagtt caactccacc 420
tacagagtgg tgagcgtgct gaccgtgctg caccaggact ggctgaacgg caaggagtac 480
aagtgcaagg tgtccaacaa aggcctgccc agctccatcg agaagaccat cagcaaagcc 540
aaaggccagc ccagagaacc ccaggtgtac accctgcctc ccagccagga agagatgacc 600
aagaaccagg tgtccctgac ctgcctggtg aaaggcttct accccagcga catcgccgtg 660
gagtgggaaa gcaacggcca gcccgagaac aattacaaga caacccctcc cgtgctggat 720
agcgatggca gcttctttct gtacagcaga ctgaccgtgg acaagagcag atggcaggaa 780
ggcaacgtgt tcagctgcag cgtgatgcac gaagccctgc acaaccacta cacccagaag 840
agcctgtccc tgagcctggg caag 864
<210> 18
<211> 436
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> amino acid sequence of hGH-hyFc without signal peptide
<400> 18
Phe Pro Thr Ile Pro Leu Ser Arg Leu Phe Asp Asn Ala Met Leu Arg
1 5 10 15
Ala His Arg Leu His Gln Leu Ala Phe Asp Thr Tyr Gln Glu Phe Glu
20 25 30
Glu Ala Tyr Ile Pro Lys Glu Gln Lys Tyr Ser Phe Leu Gln Asn Pro
35 40 45
Gln Thr Ser Leu Cys Phe Ser Glu Ser Ile Pro Thr Pro Ser Asn Arg
50 55 60
Glu Glu Thr Gln Gln Lys Ser Asn Leu Glu Leu Leu Arg Ile Ser Leu
65 70 75 80
Leu Leu Ile Gln Ser Trp Leu Glu Pro Val Gln Phe Leu Arg Ser Val
85 90 95
Phe Ala Asn Ser Leu Val Tyr Gly Ala Ser Asp Ser Asn Val Tyr Asp
100 105 110
Leu Leu Lys Asp Leu Glu Glu Gly Ile Gln Thr Leu Met Gly Arg Leu
115 120 125
Glu Asp Gly Ser Pro Arg Thr Gly Gln Ile Phe Lys Gln Thr Tyr Ser
130 135 140
Lys Phe Asp Thr Asn Ser His Asn Asp Asp Ala Leu Leu Lys Asn Tyr
145 150 155 160
Gly Leu Leu Tyr Cys Phe Arg Lys Asp Met Asp Lys Val Glu Thr Phe
165 170 175
Leu Arg Ile Val Gln Cys Arg Ser Val Glu Gly Ser Cys Gly Phe Arg
180 185 190
Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu Lys Glu Lys Glu
195 200 205
Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys Pro Ser His Thr
210 215 220
Gln Pro Leu Gly Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
225 230 235 240
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
245 250 255
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
260 265 270
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
275 280 285
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
290 295 300
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
305 310 315 320
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
325 330 335
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
340 345 350
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
355 360 365
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
370 375 380
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
385 390 395 400
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
405 410 415
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
420 425 430
Ser Leu Gly Lys
435
Claims (10)
- 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 융합 단백질은 성장 호르몬(growth hormone)과 변형된 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하고 하기의 식 (I)로 표현되는 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물 :
X-(L)w1-IgFc (I)
상기 식 (I)에서, w1은 0 또는 1이고; X는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 성장 호르몬(growth hormone)이고; L은 알부민 링커 또는 5 내지 20개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 링커이고; IgFc는 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 변형된 면역글로블린의 Fc 영역이다.
- 제1항에 있어서, 상기 펩티드 링커는 글라이신(Gly,G) 잔기 및 세린(Ser,S) 잔기로 이루어진 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 18의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합 단백질은 엘라스타제(Elastase)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 삭제
- 융합 단백질을 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 융합 단백질은 성장 호르몬(growth hormone)과 변형된 면역글로불린의 Fc 영역을 포함하고 하기의 식 (I)로 표현되는 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 약학 조성물 :
X-(L)w1-IgFc (I)
상기 식 (I)에서, w1은 0 또는 1이고; X는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 성장 호르몬(growth hormone)이고; L은 알부민 링커 또는 5 내지 20개의 아미노산으로 이루어진 펩티드 링커이고; IgFc는 서열번호 5의 아미노산 서열로 이루어진 변형된 면역글로블린의 Fc 영역이다.
- 제6항에 있어서, 상기 펩티드 링커는 글라이신(Gly,G) 잔기 및 세린(Ser,S) 잔기로 이루어진 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 18의 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 융합 단백질은 엘라스타제(Elastase)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 피부 주름 예방 또는 개선용 약학 조성물.
- 삭제
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|---|---|---|---|
| KR1020150147803A KR102147997B1 (ko) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | 피부 주름 개선용 조성물 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020150147803A KR102147997B1 (ko) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | 피부 주름 개선용 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170047559A KR20170047559A (ko) | 2017-05-08 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020150147803A KR102147997B1 (ko) | 2015-10-23 | 2015-10-23 | 피부 주름 개선용 조성물 |
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