KR102145331B1 - 5-아미노레불린산이 결합된 양자점 나노입자 - Google Patents

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Abstract

5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acid)이 결합된 양자점 나노입자는 광역학 요법에서 상기 5-아미노레불린산이 결합된 양자점 나노입자를 형광 표식(fluorescence label) 및 감광제(photosensitizer) 둘 다의 전구체로 투여하여 암을 치료하는데 유용하다.

Description

5-아미노레불린산이 결합된 양자점 나노입자
본 발명은 양자점 나노입자들에 결합된 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acids) 및 이들의 유도체들, 그리고 양자점 나노입자들에 결합된 5-아미노레불린산 및 이들의 유도체들을 조제하는 방법들에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 광역학 요법에서 양자점 나노입자들에 결합된 5-아미노레불린산 및 이들의 유도체들을 형광 표식 및 감광제 둘 다의 전구체로 투여하여 암을 치료하는 방법들에 관한 것이다.
본 출원은 2015년 8월 17일에 출원된 미합중국 임시 출원 62/205,998호를 우선권 주장하며, 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
37 CFR 1.97 및 1.98 하에 공개된 정보를 포함하는 관련 기술에 대한 설명
광역학 요법(photodynamic therapy, PDT)은 암 세포를 죽이기(파괴) 위한 빛과 함께, 감광제(photosensitizer, PS)로 불리는 감광성 약물을 사용하는 치료법이다. 이 약물들은 빛에 의해 활성화되어야만 작용한다. 적절한 빛을 조사하면, 감광제는 종양 조직의 파괴를 위한 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성한다.
5-아미노레불린산(5-Aminolevulinic acid, 5-ALA)은 PDT를 위한 입증된 PS이며, 널리 사용되고 있다. 5-ALA의 유도체들(derivatives) 및 유사체들(analogs)이 PDT를 위한 PS로 제안되어 왔으며; 특히, WO 2002009690에 개시된 5-ALA의 에스테르(ester) 유도체들이 그 전체로 본 명세서에 참조로서 포함된다. 5-ALA와 그 유도체들 및 유사체들은 전구약물(prodrug)이고, 종양 세포들에 내재화되면 자연 감광제(natural photosensitizer) 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX, PpIX)로 전환되는 과정을 겪는다. PHOTOFRIN®(포르피머나트륨, porfimer sodium) [CONCORDIA LABORATORIES INC. ST. MICHAEL BARBADOS BB11005]과 같은, 외부로부터 투여되는 PS들과 달리, 광역학적으로 비활성, 비선택성 및 무독성의 5-ALA는 세포 내에서, 광역학적 활성 및 형광성의 PpIX로 대사 작용된다. 이어지는 종양 부위에 대한 광 조사(illumination), 예를 들어 청색광(blue light)의 조사는 PpIX를 활성화하고, 산화 손상(oxidative damage)을 일으키고, 세포독성(cytotoxicity)을 유발한다.
그러나, 5-ALA는 극성 분자이다. 5-ALA의 쌍성 이온(zwitterionic) 성질 및 친수성은 비손상 피부, 결절성 피부 병변들과 같은 조직들, 그리고 세포막들을 통한 투과를 크게 제한하고, 그로 인해 세포 흡수(cellular uptake)를 지연시키고, 종양 세포들 내에서 PpIX가 축적되기 어렵게 한다. 그러므로, 세포막을 통한 5-ALA의 투과 및 종양 세포들로의 표적화된 공급(targeted delivery)은 PDT의 효능 및 특이성을 향상시키기 위한 난제이다.
또한, 5-ALA는 신경교종 및 흑색종과 같은 암들의 형광 유도 수술(fluorescence-guided surgeries)에서 표지(marker)로도 사용될 수 있다. 앞에서 논의한 한계들은 이러한 응용에서도 5-ALA의 표지제(labeling agent)로서의 능력을 만족스럽지 못하게 한다.
광선 요법, 디스플레이, 조명, 태양에너지 및 바이오 영상에서, 종종 양자점으로 불리는 2-100 nm 범위의 입자들을 화합물 반도체로 제조하고 특성화하는데 상당한 관심이 있어 왔다.
미합중국 특허 7,588,828호(2007.09.10.출원, 2009.09.15.등록), 미합중국 특허 7,803,423호(2005.04.27.출원, 2010.09.28.등록), 미합중국 특허 7,867,556호, 미합중국 특허 7,985,446호(2010.08.11.출원, 2011.07.26.등록), 미합중국 특허 8,062,703호(2010.08.10.출원, 2011.11.22.등록), 본 출원인 소유의 미합중국 특허출원 14/207,084, 본 출원인 소유의 미합중국 특허출원 14/212,702, 및 본 출원인 소유의 미합중국 특허출원 14/208,311은 고품질, 단분산 양자점들을 대량 제조하는 방법들을 개시하며, 그 전체 내용들은 본 명세서에 참조로서 포함된다. 양자점 전구체들은 분자 클러스터 화합물(molecular cluster compound)의 존재 하에 제공되고, 고품질의 나노입자들을 상업용으로 충분히 대량으로 생성하기 위하여 화학 전구체들과 반응하는 핵 형성 중심(nucleation centers)을 제공하도록, 분자 클러스터의 무결성이 유지되고 잘-정의된 미리 제조된 시드(seed) 또는 템플릿(template)으로 작용하는 조건들 하에 제공된다.
추가적인 화학적 조작을 위해, 양자점 입자들은 유기 말단기들(organic end groups)로 기능화될 수 있다. 일 예는 보호막(passivating layer)이다. 양자점 준비 과정에서, 입자 표면 상에 불완전 배위된 매우 반응성이 있는 원자의 "댕글링 결합들(dangling bonds)"로 인해, 최종 무기 표면 원자들(final inorganic surface atoms)에 대한 배위는 불완전할 수 있으며, 이는 입자 응집으로 이어질 수 있다. 이 문제는 유기 보호막(organic passivating layer)을 도입하여, 노출된 표면 원자들(bare surface atoms)을 보호 유기기들(protective organic groups)로 보호(캡핑)함으로써 극복될 수 있다. 보호막은 다른 물질들과 화학적 결합할 수 있는 유기 작용기들을 제공한다.
본 발명은 나노입자에 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acids, 5-ALA) 또는 그 유도체나 유사체가 결합된 5-ALA-나노입자 결합체를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 나노입자 결합체에 결합된 5-ALA, 그 유도체 및 유사체를 포함하는 결합체를 제공한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acids)에 결합된 기능화된 양자점 나노입자가 제공된다. 일 실시예에서, 5-ALA는 나노입자에 결합된다. 양자점 나노입자 나노입자는 코어-쉘 나노입자(core-shell nanoparticle)일 수 있다. 5-ALA는 공유 결합, 물리적 결합, 이온 페어(ion pairing), 또는 반데르발스 상호작용(Van der Waals's interactions)으로 나노입자에 결합될 수 있다. 이 결합은 양자점 나노입자의 무기물 표면 바로 위 또는 나노입자들을 수용성 및 생체적합성으로 만드는데 사용되는 유기 코로나층(organic corona layer) 상의 아미드(amide), 에스테르(ester), 티오에스테르(thioester), 또는 티올(thiol) 고정기(anchoring group)에 의해 형성될 수 있다.
일 실시예에서, 5-ALA-나노입자 결합체는 분자 클러스터 화합물(molecular cluster compound), 코어 반도체 물질(core semiconductor material) 및 외막(outer layer)을 포함하고, 외막은 R을 포함하고, R은
Figure 112018023893930-pct00001
이다.
다른 실시예에서, 나노입자는 합금 양자점(alloyed quantumdot)이다. 코어-쉘 구조의 나노입자들과 달리, 합금 나노입자들은 명확한 코어-쉘 배열을 갖지 않으며, 차등 밴드갭(graded band gap)을 갖는다.
기능화된 양자점 나노입자는 암 세포를 표적화(targeting)할 수 있는 리간드(ligand)를 포함할 수 있다. 리간드는 PLZ4일 수 있다. 나노입자는 실질적으로 카드뮴을 포함하지 않을 수 있다.
또한, 실시예들은 1) 미가공 5-ALA-나노입자 결합체(crude 5-ALA-nanoparticle conjugate)를 제공하기 위해 나노입자를 5-ALA에 결합시키되, 나노입자는 카르복실기(carboxyl group)를 가지는 외막을 포함하는 것; 2) 미가공 5-ALA-나노입자 결합체를 정제하는 것; 그리고 3) 5-ALA-나노입자 결합체(5-ALA-nanoparticle conjugate)를 분리하는 것을 포함하는 앞서 설명된 5-ALA-나노입자 결합체의 조제 방법을 제공한다. 상기 5-ALA-나노입자 결합체 조제 방법은 분자 클러스터 화합물과 코어 반도체 물질 및 외막을 포함하는 나노입자를 공급하고, 커플링제(coupling agent)를 공급하고, 5-ALA, 5-ALA 유도체들(5-ALA derivatives), 또는 5-ALA 유사체들(5-ALA analogs)을 공급하고; 상기 혼합물을 배양(incubating)시켜 미가공 5-ALA-나노입자 결합체를 형성하고, 상기 미가공 5-ALA-나노입자 결합체를 정제(purifying)하고, 그리고 상기 5-ALA-나노입자 결합체를 분리(isolating)하는 단계들을 포함할 수 있다. 상기 커플링제는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)일 수 있다. 상기 방법은 또한 상기 5-ALA-나노입자 결합체를 암 세포를 표적화할 수 있는 리간드에 결합시키는 것을 포함할 수 있다.
실시예들은 외막을 가지는 양자점을 포함하는 5-ALA-나노입자 복합체를 포함하고, 외막은 R을 포함하고, R은
Figure 112018023893930-pct00002
인 형광 표식제(fluorescence labeling agent) 및 감광제(photosensitizer)용 시스템들을 제공한다.
실시예들은 광역학 요법(photodynamic therapy)에서 5-ALA-나노입자 결합체를 형광 표식 및 감광제 둘 다의 전구체로서 투여하고, 다음으로 감광제에 광을 조사(irradiating)하는 단계를 포함하는 암 치료 방법들을 제공한다.
실시예들은 광역학 요법에서 5-ALA-나노입자 결합체를 형광 표식 및 감광제 둘 다의 전구체로서 투여하고, 다음으로 감광제에 광을 조사(irradiating)하는 단계들을 포함하는 세포자멸(cell apoptosis)을 유도하는 방법들을 제공한다. 상기 세포자멸 유도 방법은 다수의 5-아미노레불린산에 결합된 기능화된 나노입자를 세포에 투여하고, 5-아미노레불린산이 대사물질(metabolites)을 형성하게 하고, 상기 대사물질에 광을 조사하는 단계들을 포함할 수 있다. 상기 세포들은 포유동물의 것일 수 있다. 다수의 5-아미노레불린산에 결합된 상기 기능화된 나노입자들은 필요로 하는 포유동물에 투여될 수 있다. 상기 대사물질은 프로토포르피린 IX(protoporphyrin IX)일 수 있다. 상기 광을 조사하는 단계는 나노입자에 의해 수행될 수 있다. 상기 나노입자는 375-475 nm 범위 내의 광을 발산할 수 있다. 상기 광을 조사하는 단계는 활성산소종(reactive oxygen species)을 생성할 수 있다. 상기 기능화된 나노입자는 암 세포를 표적화할 수 있는 리간드를 더 포함할 수 있다. 상기 방법은 상기 리간드가 암 세포에 결합(binding)하는 단계를 더 포함할 수 있다.
실시예들은 5-ALA-나노입자 결합체의 흡수(uptake)를 위해 5-ALA-나노입자 결합체를 예를 들어, 특이 조직(들)을 표적화할 수 있는 펩티드(peptide)와 같은 조직특이 리간드(tissue-specific ligand)에 더 결합시키는 것을 제공한다. 그러한 펩티드의 예는 암 세포들과, 종양(tumors)을 포함하는 종양 조직들(neoplastic tissues)을 표적화할 수 있는 항체(antibody)이다. 표적화되는 암의 예들은 전립선암, 유방암, 대장암, 피부암, 자궁암, 방광암, 폐암 및 위암을 포함한다. 특이조직(들)을 표적화할 수 있는 펩티드는 공유 결합, 물리적 결합, 이온 페어링(ion pairing) 또는 반데르발스 상호작용(Van der Waals's interactions)에 의해 나노입자에 결합될 수 있다. 이 결합은 양자점 나노입자의 무기물 표면 바로 위 또는 나노입자들을 수용성 및 생체적합성으로 만드는데 사용되는 유기 코로나층(organic corona layer) 상의 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 또는 티올 고정기(anchoring group)에 의해 형성될 수 있다.
실시예들은 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 국부적 투여 및 경구 투여에 의해 5-ALA-나노입자 결합체를 투여하는 것을 포함한다. 예들은 볼루스 주사(bolus injections) 또는 정맥 주사(IV infusions)를 포함한다.
실시예들은 또한 5-ALA-나노입자 결합체를 형광 표식 및 감광제 둘 다의 전구체로서 투여하고, 5-ALA가 나노입자로부터 분리(disassociating)되어 PpIX를 형성하고, 375-475 nm의 청색광을 발광하도록, 분리된 나노입자를 여기(exciting)시키고, PpIX의 형광 특성을 활성화시키고, 암 검출을 위해 상기 형광을 영상화하는 단계들을 포함하는 암 진단 방법들을 포함한다.
실시예들은 또한 광역학 진단에서 5-ALA-나노입자 결합체를 형광 표식 및 감광제 둘 다의 전구체로서 투여하고, 5-ALA가 나노입자로부터 분리되어 PpIX를 형성하고, 375-475 nm의 청색광을 발광하도록, 분리된 나노입자를 여기시키고, PpIX의 형광 특성을 활성화시킴으로써 종양 세포들의 검출 및 제거가 가능하게 하는 단계들을 포함하는 종양 세포들의 외과 절제 방법들을 포함한다.
실시예들은 또한 광역학 진단에서 5-ALA-나노입자 결합체를 형광 표식 및 감광제 둘 다의 전구체로서 투여하고, 5-ALA가 나노입자로부터 분리되게 하고; 5-ALA가 PpIX를 형성하게 하고, 375 - 475 nm의 청색광을 발광하도록, 분리된 나노입자를 여기시키고, PpIX의 형광 특성을 활성화시키고, 상기 형광을 영상화하는 단계들을 포함하는 암 세포 검출 방법들을 포함한다. 상기 투여하는 단계는 주사에 의해 수행될 수 있다. 상기 주사는 정맥 주사로 수행될 수 있다. 상기 나노입자는 합금 양자점(alloyed quantumdot)일 수 있다.
청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 앞서 기술된 본 명세서의 실시예들에 대한 다양한 변형들이 만들어질 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 또한, 앞서 기술된 바람직한 실시예들의 하나 또는 그 이상은 특정 응용에 적합하도록 다른 바람직한 실시예들의 하나 또는 그 이상과 결합될 수 있다.
선택적 및/또는 바람직한 특징들은 본 명세서에 기술된 것을 넘어 다른 조합들로 사용될 수 있으며, 본 발명의 일 양상과 관련하여 기술된 선택적 및/또는 바람직한 특징들은 본 발명의 다른 적절한 양상에 적용될 수도 있다.
기술 및 도시된 양상들은 예시적이고 비제한적인 것으로 고려되어야 하고, 오직 바람직한 양상들이 도시되고 기술되었으며, 청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 변경들 및 변형들이 보호됨을 이해하여야 한다. 본 명세서에서 "바람직한", "바람직하게는", "선호되는" 또는 "보다 선호되는"과 같은 단어들의 사용은 그와 같이 기재된 특징이 바람직하다는 것을 나타내지만, 필수적이지 않을 수 있으며, 그러한 특징이 결여된 양상들이 청구범위에 정의된 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 고려될 수 있다. 청구항들에 관하여, 단수형으로 기재된 단어들, "적어도 하나의,"와 같은 단어들이 특징의 서두에 사용되는 경우, 이는 해당 청구항에 특별히 언급되지 않은 한 그러한 특징이 오직 하나인 것으로 청구항을 제한하기 위한 의도는 없는 것이다.
본 발명의 실시예에 의하면, 나노입자에 5-아미노레불린산(5-aminolevulinic acids, 5-ALA) 또는 그 유도체나 유사체가 결합된 5-ALA-나노입자 결합체가 제공된다.
도 1은 5-ALA-나노입자 결합체를 조제하는 과정의 개략도이다.
도 2는 표면 결합 리간드들(surface-bound ligands)이 부착된 나노입자(원 채우기로 표현됨)와, 5-ALA의 결합을 보여주는 도면이다. 그 대표적인 도시에서, X는 표면 결합 리간드(surface binding ligand)(티올, 아민, 포스핀, 산화 포스핀, 카르복실산 등), Y는 연결기(linking group)(알킬들, 알케닐들, 알키닐들의 하나 또는 그 이상을 포함하는 탄화수소 사슬; PEG, PPO, PEO, 실리콘 고무, 폴리에틸렌, 아크릴 수지, 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 및 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 폴리머들; 공중합체들; 블록 공중합체들, 등), Z는 카르복실산, 에스테르, 염화 아실, 산 무수물, 또는 알데히드임.
도 3은 도 2의 5-ALA-나노입자 결합체로부터 감광제 프로토포르피린 IX(PpIX 또는 PROTO)로의 대사경로를 보여주는 도면이다.
도 1에서, 5-ALA-나노입자 결합체는 나노입자를 5-ALA에 반응시킴으로써 제공된다. 일 예로, 나노입자는 분자 클러스터 화합물, 코어 반도체 물질 및 외막을 포함한다. 외막은 5-ALA가 연결을 형성하도록 반응하는 카르복실기를 포함한다. 5-ALA의 유도체들 및 유사체들이 단독 또는 조합되어 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 합금 나노입자가 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 나아가, 코어-쉘 나노입자들과 합금 나노입자들이 조합되어 사용될 수도 있다.
5-ALA의 유도체들은 아래의 예들을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
5-ALA n-알킬 에스테르(5-ALA n-alkyl esters)
5-ALA 메틸 에스테르(5-ALA methyl ester) (메틸아미노레불리네이트(methylaminolevulinate), 상표명 METVIVTM)
5-ALA 에틸 에스테르(5-ALA ethyl ester)
5-ALA 프로필 에스테르(5-ALA propyl ester)
5-ALA 부틸 에스테르(5-ALA butyl ester)
5-ALA 펜틸 에스테르(5-ALA pentyl ester)
5-ALA 헥실 에스테르(5-ALA hexyl ester) (헥실아미노레불리네이트(hexylaminolevulinate), 상표명 HEXVIXTM)
5-ALA 옥틸 에스테르(5-ALA octyl ester)
다른 예들:
5-ALA (하이드록시메틸)테트라하이드로푸라닐 에스테르(5-ALA (hydroxymethyl)tetrahydrofuranyl ester); 및,
5-ALA 폴리에틸렌 글리콜 유도체들(5-ALA polyethylene glycol derivatives)
추가로,
Figure 112018023893930-pct00003
와 같은 염들(salts)
코어-쉘 나노입자들(core-shell nanoparticles)의 유형들은 아래의 유형들을 포함하는 코어 물질(core material)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
주기율표의 2족(Group 2)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 16족(Group 16)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 IIA-VIB (2-16) 물질. 나노입자 물질은 MgS, MgSe, MgTe, CaS, CaSe, CaTe, SrS, SrSe, SrTe, BaS, BaSe, BaTe를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 12족(Group 12)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 16족(Group 16)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 IIB-VIB (12-16) 물질. 나노입자 물질은 ZnS, ZnSe, ZnTe, CdS, CdSe, CdTe, HgS, HgSe, HgTe를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 12족(Group 12)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 15족(Group 15)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 II-V 물질. 나노입자 물질은 Zn3P2, Zn3As2, Cd3P2, Cd3As2, Cd3N2, Zn3N2를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 13족(Group 13)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 15족(Group 15)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 III-V 물질. 나노입자 물질은 BP, AlP, AlAs, AlSb; GaN, GaP, GaAs, GaSb; InN, InP, InAs, InSb, AIN, BN를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 13족(Group 13)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 14족(Group 14)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 III-IV 물질. 나노입자 물질은 B4C, Al4C3, Ga4C를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 13족(Group 13)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 16족(Group 16)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 III-VI 물질. 나노입자 물질은 Al2S3, Al2Se3, Al2Te3, Ga2S3, Ga2Se3, GeTe; In2S3, In2Se3, Ga2Te3, In2Te3, InTe를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 14족(Group 14)에 속하는 제1 원소와, 주기율표의 16족(Group 16)에 속하는 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 IV-VI 물질. 나노입자 물질은 PbS, PbSe, PbTe, Sb2Te3, SnS, SnSe, SnTe를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
주기율표의 전이금속에 속하는 임의의 족에서 선택되는 제1 원소와, 주기율표의 d-블럭 원소(d-block element)의 임의의 족에서 선택된 제2 원소로 구성되고, 또한 세번째 및 네번째 물질과 도핑된 물질을 포함하는 나노입자 물질. 나노입자 물질은 NiS, CrS, CuInS2를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서와 청구범위에서 용어 "도핑된 나노입자"는 상기 나노입자들과 하나 또는 그 이상의 전형 원소들 또는 희토류 원소들을 포함하는 도펀트(dopant)를 지칭한다. 이는 가장 자주 비제한적인 예로 Mn+으로 도핑된 ZnS과 같이, 망간을 가지는 황화 아연과 같은 전이 금속 원소 또는 희토류 원소이다.
일 실시예에서, 실질적으로 카드뮴을 포함하지 않는(cadmium free) 나노입자들이 선호된다.
일 실시예에서, 나노입자는 나노입자 코어 상에 제공된 제1반도체물질을 포함하는 제1층을 구비한다. 제2반도체물질을 구비하는 제2층은 제1층 상에 제공될 수 있다.
결합(conjugation)을 위해, 표준 결합 화학 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 5-ALA-나노입자 결합체를 조제하는 방법은 나노입자를 공급하고, 커플링제(coupling agent)를 공급하고, 5-ALA, 5-ALA 유도체들(예를 들면, 에스테르 유도체들), 5-ALA 유사체들을 공급하고, 그 혼합물을 배양시켜 미가공 5-ALA-나노입자 결합체를 형성하는 단계들을 포함할 수 있다. 다음으로, 상기 미가공 5-ALA-나노입자 결합체를 정제, 분리하여 5-ALA-나노입자 결합체를 얻을 수 있다.
배양 조건들은 아미드 또는 에스테르가 형성될 수 있도록 선택될 수 있다. 다른 결합들(예를 들어, 공유 및 비공유)이 형성될 수도 있는 것으로 이해되어야 한다. 일 실시예에서, 5-ALA는 나노입자에 접합된다. 5-ALA는 공유 결합, 물리적 결합, 이온 페어(ion pairing), 또는 반데르발스 상호작용(Van der Waals's interactions)으로 나노입자에 결합될 수 있다. 이 결합은 양자점 나노입자의 무기물 표면 바로 위, 또는 나노입자들을 수용성(water soluble) 및 생체적합성(biocompatible)으로 만드는데 사용되는 유기 코로나층(organic corona layer) 상의, 아미드(amide), 에스테르(ester), 티오에스테르(thioester), 또는 티올(thiol) 고정기(anchoring group)에 의해 형성될 수 있다.
결합(coupling)을 위한 표준 배양 조건들이 도입될 수 있다. 예를 들어, 결합 조건들은 0.5 내지 4시간 범위 내의 용해일 수 있다. 결합 조건들의 온도 범위는 100℃ ~ 200℃일 수 있다. 결합 조건들은 반응 중에 일정하거나 변화할 수 있다. 예를 들어, 반응 조건들은 1시간 동안 130℃, 그 이후 3시간 동안 140℃일 수 있다.
나노입자들 상의 카르복실 작용기들(carboxyl functions)과, 5-ALA 상의 카르복실(carboxyl) 또는 아민(amine) 말단기(end groups) 사이에 아미드 또는 에스테르기를 형성하기 위하여, 연결제들(linkers)이 사용될 수 있다. 연결제들 또는 커플링제들(coupling agents)은 벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino) phosphonium Hexafluorophosphate, BOP), 그리고 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 디이소프로필카보디이미드(diisopropylcarbodiimide, DIC), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)와 같은 카보디이미드들(carbodiimides)을 포함할 수 있다. EDC는 아미드 커플링제로서 사용되기에 선호되는 카보디이미드이다.
일 예로, 카르복실 말단기를 가지는 양자점 나노입자들과, 5-ALA는 용매에 혼합될 수 있다. EDC와 같은 커플링제가 혼합물에 추가될 수 있다. 반응 혼합물은 배양될 수 있다. 미가공 5-ALA- QD나노입자 결합체(crude 5-ALA- QD nanoparticle conjugate)는 5-ALA- QA나노입자 결합체(5-ALA- QD nanoparticle conjugate)를 획득하기 위하여 정제될 수 있다.
표준 고체 상태 정제 방법(standard solid state purification method)이 사용될 수 있다. 반응되지 않은 초과 5-ALA 및 EDC를 제거하기 위하여, 적절한 용매로 수 차례 필터링 및 세정이 수행될 수 있다.
다른 실시예에서, 5-ALA-나노입자 결합체는 암 세포를 표적화할 수 있는 리간드를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 광검출 또는 광치료를 위해 5-ALA-나노입자 결합체에 대한 세포의 흡수(uptake)를 더 촉진하도록 예컨대, 항체와 같은 화합물 또는 펩티드가 5-ALA 나노입자 결합체에 결합될 수 있다. 펩티드의 일 예는 방광암 세포에 선택적으로 결합될 수 있는 펩티드인 PLZ4 (QDGRMGF)이다. 펩티드들은 이들의 아민 또는 카르복실산 작용기에 의해, 기능화된 나노입자와 아미드 또는 에스테르 결합을 형성할 수 있다.
선택적으로 암 세포에 결합(bound)되면, 5-ALA-나노입자 결합체는 세포에 의해 차지된다. 5-ALA가 내재화(internalized)되면, 5-ALA는 자연 감광제(natural photosensitizer) 프로토포르피린(protoporphyrin IX, PpIX)으로 변환되는 과정을 겪는다. 이어서 종양 위치에 대한 광, 예를 들어, 375-475 nm 범위 내의 청색광의 조사(illumination)는 PpIX를 활성화하고, 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 방출과 함께 산화 손상(oxidative damage)을 촉발시키고, 세포독성(cytotoxicity) 또는 세포자멸(apoptosis)을 일으킨다.
따라서, 여기에 개시된 실시예들은 5-ALA-나노입자 결합체를 필요로 하는 포유동물에 투여하고, 5-ALA가 PpIX와 같은 대사물질들을 형성하게 하고, 대사물질들에 광을 조사하는 단계들을 포함하여, 예를 들어, 포유동물 세포와 같은 세포의 자멸을 일으키는 방법들로 사용될 수 있다. 광 조사 단계는 분리된 나노입자(disassociated nanoparticle)와 같은 나노입자의 여기(excitation)에 의해 이루어질 수 있다.
실시예들은 또한 포유동물을 영상화하여 암 세포들을 검출하는 방법을 포함한다.
5-ALA-나노입자 결합체의 투여는 장관(enteral) 방식 또는 비경구(parenteral) 방식으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 5-ALA-나노입자 결합체는 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 국부적 투여 및 경구 투여에 의해 투여될 수 있다. 예들은 볼루스 주사(bolus injections) 또는 정맥 주사(IV infusions)를 포함한다.
본 발명의 5-ALA-QD나노입자 결합체는 무 5-ALA(free 5-ALA)와 비교하여 아래의 이점들을 갖는다.
첫째, 5-ALA-QD나노입자 결합체는 향상된 세포 투과성(enhanced cell permeability)을 가지며, 암 세포들, 특히 매우 활동적인 암 줄기 세포들(active cancer stem cells)에 의해 보다 효율적으로 차지(taken up)될 수 있다. 나노입자들은 일반적으로 정상 세포들 보다 암 세포들 내에 축적된다. QD 나노입자들은 매개화된 전달 시스템(vectorized delivery system)으로 작동한다.
둘째, QD 방출(emission)은 PpIX 흡수와 오버랩(overlap)하도록 동조될 수 있다. QD-5ALA 입자들이 암 세포 내에 내재화되면, 5-ALA는 수 시간 내에 방출되고 PpIX로 변환될 수 있다. 그러면, 양자점들은 생성된 PpIX의 여기를 향상시키는 광원 또는 FRET 공여자(FRET donor)로서 사용될 수 있다. QD 나노입자들은 PpIX들과 같은 작은 분자 염료들과 비교하여, 10-100배 높은 분자 흡광 계수(molecular extinction coefficient)를 가지므로, 더 많은 광이 흡수될 수 있고, 보다 강한 신호가 생성되어 신호대잡음검출비(signal to noise detection ratio)를 향상시킬 수 있다.
셋째, 높은 광 흡수 세기는 또한 일중항산소(singlet oxygen)를 광역학 치료제(photodynamic therapeutic (PDT) agent)로 생성하는 PpIX의 효능을 증가시킬 수 있다.
넷째, QD 나노입자들의 조정성(tunability) 및 다광자 여기(multi-photon excitation)(2-포토 여기를 포함)를 위한 포텐셜(potential)은 수 밀리미터의 조직 깊이의 접근만 가능한 5-ALA 단독 사용의 경우와 비교하여, 보다 깊은 조직 검출 및 PDT를 가능하게 할 수 있다.
다섯째, 2-포토 여기 또는 다광자 여기는 700 nm 보다 큰 여기 파장을 위한 수단을 제공하며, PDT에 매우 국부적인 광 조사(localized light dosage)를 가능하게 한다.
본 발명의 상술한 이점들 및 다른 이점들은 본 명세서 및 첨부된 도면으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 이해될 수 있을 것이다. 통상의 기술자는 본 발명의 광의의 발명 개념으로부터 벗어나지 않고 앞서 기술된 실시예들의 다양한 변화와 변형이 만들어질 수 있음을 이해하여야 할 것이다. 본 발명은 특정 실시예들로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 및 사상 내에서 모든 변경들 및 변형들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (20)

  1. 5-아미노레불린산(5-ALA)에 결합된 기능화된 양자점 나노입자로서,
    상기 양자점 나노입자는 분자 클러스터 화합물, 반도체 물질 및 외부 유기 코로나 층을 포함하고, 상기 외부 유기 코로나 층은 복수의 연결기를 포함하고, 상기 복수의 연결기는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 5-ALA, 5-ALA 유도체 또는 5-ALA 유사체에 공유 결합되며,
    상기 양자점 나노입자는 PpIX를 활성화하는 375-475 nm 범위의 광을 방출하는,
    5-ALA 기능화된 양자점 나노입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는 코어-쉘 나노입자 또는 합금 나노입자인,
    5-ALA 기능화된 양자점 나노입자.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 5-ALA 기능화된 양자점 나노입자에 결합된, 암 세포 특이결합 리간드를 더 포함하는,
    5-ALA 기능화된 양자점 나노입자.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 암 세포 특이결합 리간드는 PLZ4인,
    5-ALA 기능화된 양자점 나노입자.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 양자점 나노입자는 실질적으로 카드뮴을 포함하지 않는,
    5-ALA 기능화된 양자점 나노입자.
  6. 제1항에 따른 5-아미노레불린산(5-ALA)-양자점 나노입자 결합체 제조 방법으로서,
    분자 클러스터 화합물, 코어 반도체 물질, 및 외막을 포함하는 양자점 나노입자를 제공하고;
    커플링제를 제공하고;
    5-ALA, 5-ALA 유도체 또는 5-ALA 유사체를 제공하고;
    상기 양자점 나노입자, 상기 커플링제 및 상기 5-ALA, 5-ALA 유도체 또는 5-ALA 유사체를 배양시켜 미가공 5-ALA-양자점 나노입자 결합체를 형성하고;
    상기 미가공 5-ALA-양자점 나노입자 결합체를 정제하고; 그리고
    상기 5-ALA-양자점 나노입자 결합체를 분리함을 포함하며,
    상기 5-ALA, 5-ALA 유도체 또는 5-ALA 유사체는 아미드 결합 또는 에스테르 결합을 통해 상기 양자점 나노입자에 공유결합하는,
    5-ALA-양자점 나노입자 결합체 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 커플링제는, 벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino) phosphonium Hexafluorophosphate, BOP), 그리고 카보디이미드(carbodiimide)에서 선택되며,
    상기 카보디이미드는 디시클로헥실카르보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide, DCC), 디이소프로필카보디이미드(diisopropylcarbodiimide, DIC), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, EDC)를 포함하는,
    5-ALA-양자점 나노입자 결합체 제조 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 5-ALA-양자점 나노입자 결합체를 암 세포 특이결합 리간드에 결합시키는 단계를 더 포함하는,
    5-ALA-양자점 나노입자 결합체 제조 방법.
  9. 암 세포의 파괴용, 검출용, 또는, 파괴 및 검출용 조성물로서,
    제1항에 따른 5-아미노레불린산(5-ALA)-양자점 나노입자 결합체를 포함하고,
    상기 양자점 나노입자는 375nm-475nm에서 발광하는 양자점 나노입자를 포함하고,
    상기 5-ALA, 5-ALA 유도체 또는 5-ALA 유사체는, 상기 양자점 나노입자에 의해 방출되는 375-475 nm의 청색광에 의해 활성화되는 형광 특성을 가지는 PpIX를 형성하게 하도록, 투여 및 상기 암 세포에 의해 섭취된 후 상기 양자점으로부터 분리되고, 그리고 상기 암 세포를 파괴 또는 영상화하게 하거나, 또는, 파괴 및 영상화하게 하는,
    조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 5-ALA-양자점 나노입자 결합체는 상기 암 세포에 특이적으로 결합하는 리간드를 더 포함하고, 상기 리간드는 PLZ4 및 암 세포 특이 항체 중에서 선택되는,
    조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 연결기는, 알킬들, 알케닐들, 알키닐들의 하나 또는 그 이상을 포함하는 탄화수소 사슬; PEG, PPO, PEO, 실리콘 고무, 폴리에틸렌, 아크릴 수지, 폴리우레탄, 폴리프로필렌, 및 폴리메틸메타크릴레이트를 포함하는 폴리머들; 공중합체들; 블록 공중합체들에서 선택되는,
    5-ALA 기능화된 양자점 나노입자.

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