KR102143671B1 - 첨가제와 생체 표본을 혼합하기 위한 혼합 시스템 - Google Patents

첨가제와 생체 표본을 혼합하기 위한 혼합 시스템 Download PDF

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Abstract

제어된 온도로 가요성 저장 백(104) 내에 수용된 생체 표본을 혼합하기 위한 장치는 혼합되는 생체 표본을 수용하는 저장 백을 지지하기 위한 지지부(105), 표본을 혼합하기 위하여 지지부 상에서 저장 백 내의 표본을 이동시키기 위한 수단, 및 혼합 중에 제어된 온도로 표본을 유지하기 위한 온도 제어 수단을 포함한다. 상기 표본을 이동시키기 위한 수단은 팽창 시에 저장 백의 일부의 표면과 접촉하여 저장 백을 점진적으로 압착시키고 수용된 표본을 저장 백의 또 다른 부분 내로 이동시키는 하나 이상의 팽창가능/수축가능 백(102, 103)(에어 백)을 포함한다.

Description

첨가제와 생체 표본을 혼합하기 위한 혼합 시스템{MIXING SYSTEM FOR MIXING BIOLOGICAL SPECIMENS WITH ADDITIVES}
본 발명은 자동식 혼합 시스템에 관한 것으로, 구체적으로는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 다른 생체 첨가제와 같은 유기황 화합물의 첨가 중에 가요성 수집, 냉각, 저장 또는 이송 백 내에 수용된 전체 혈액, 태반/탯줄 혈액, 골수, 아페레시스 생성물, 또는 기질 세포 분획(SVF)와 같은 생체 표본을 안전하며, 원할하고, 균일하며 효과적으로 혼합할 수 있는 시스템에 관한 것이다. 전체 공정 중에, 자동식 시스템은 안정화된 온도로 생체 표면을 유지한다. 이러한 절차는 병원 환경 및 의료 또는 생물학적 실험실에서 수행된다. 전형적인 타입의 혈액 또는 생체 표본 조작은 다음과 같다: 오랜 기간의 보관을 위한 준비, 오랜 기간의 보관 이후 해동, 이식 이전의 준비, 세포 배양 증식, 지방 조직 취급 또는 다른 유사 응용.
이식 또는 재생 의료 세포 치료 시에 줄기 세포의 역할은 빠르게 확장되고 있다. 이식 분야에서, 현재의 치료법은 간세포가 실질적으로 모든 자가조직 및 많은 동종이계 이식을 위해 동결보존된다. 동결보존 공정은 모든 타입의 줄기 세포 수집을 위해 중요하며, 수년 간 냉동 및 해동 기술은 생체 세포의 높은 생존률에 따라 오랜 보관을 가능하게 하고 효과적인 것으로 입증되었다.
동결보존 공정은 기계식 냉동기 내에서 일반적으로 -196°C로 액체 또는 기체상 질소 내에서 생체 유체를 보관하는 단계로 구성된다. 냉동 속도는 제어되고, 농축된 줄기 세포는 1-2°C/분의 속도로 냉동된다.
전술된 온도에서 농축된 세포를 냉각 및 저장하기 위하여, 생체 표본에 다이메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 유기황 화합물을 첨가할 필요가 있다. 저온 생물학에서, DMSO 동결방지제가 살아있는 세포에 대한 냉동 손실을 방지함으로써 기관, 조직 및 세포 부유액을 보존하기 위해 사용된다. 이는 내부 및 외부세포 결정의 형성 및 세포사를 방지한다.
동결방지 첨가제 없이 최대 90%의 동결된 세포가 비활성일 수 있다. 일반적으로 25 % DMSO 혼합물이 동결보존 이전에 조혈 줄기세포에 첨가된다.
제대 혈액 은행과 같은 표준화된 환경 또는 자가 아페레시스 수집 이후의 병원 환경에서, 액체 또는 기체 상태의 질소 내에 오랜 기간 동안의 저장 이전에 동결방지제를 첨가할 필요가 있다. 일반적으로, 살균 칠링된 DMSO는 10분 내지 15분에 걸쳐 혈액 백에 첨가된다. 생체 표본이 안정한 온도로 유지되어야 할지라도, DMSO는 농축된 DMSO 용액이 세포 용액과 혼합됨에 따라 발생되는 발열 반응을 방지하고 높은 DMSO 농도로 인해 손상성 삼투 스트레스로부터 세포를 보호하기 위하여 점진적으로 첨가되어야 한다. 게다가, DMSO 또는 생체 첨가제가 동결보존 동안에 효과적인 보호 효과를 보장하기 위하여 첨가 중에 생체 보존 또는 혈액 백과 균일하게 혼합되도록 보장하는 것이 중요하다. 동결 보존 준비를 위해 필요한 것 이외에, 많은 응용은 생체 표본과 첨가제를 혼합할 필요가 있다. 예를 들어, 세포 치료 또는 연구소에서, 대개 세포 농축 생성물은 링거(Ringer)의 락테이트 용액 또는 염화나트륨(NaCl)과 같은 세척 완충액으로 농축된 세포의 세척 또는 희석 또는 세포의 증식을 위한 배지 용액과 혼합될 필요가 있다. 이 셋업에서, 재차 제어되고 안정화된 온도 하에서 점진적이고 매끄럽고 균일한 혼합을 보장할 필요가 있다.
또 다른 가능한 응용은 동결보존된 표본을 해동하는 것이다. 오늘날, 대부분의 재대혈 유닛 및 자가 아페레시스 유닛은 37°C의 물 아래에 배치되는 것으로 구성되는 표준수조 기술을 사용하여 해동되며, 혈액 백은 액체 또는 기체상태의 질소로부터 빼내진다. 이 방법에서, 물은 백에 대한 열 이동 벡터이고, 이에 따라 미생물학적 오염의 잠재적 위험성을 갖는다. 이에 따라, 효과적인 해동을 보장하기 위하여 안정화된 37°C 또는 소정의 온도로 유지시킴으로써 건조-템퍼링 시스템을 사용하여 표본을 해동시킬 수 있는 반복가능 시스템을 갖는 것이 선호되며, 이에 따라 혈액 백은 전체 공정 중에 원활히 혼합된다.
따라서, 미생물학적 오염의 위험성이 감소되고, 생성물은 수중에서 백의 기계식 교반 중에 조작자 변동(operator variability)에 노출되지 않는다.
기질 세포 분획 뱅킹의 분야에서, 환자로부터 지방 조직을 추출하고, 기질 세포 분획이 간충직 줄기 세포로 농축되고 뱅킹을 준비할 때까지 지방을 증해하고 처리하는 많은 단계가 필요하다. 이들 단계 내에서, 지방 조직은 일반적으로 링거의 락테이트 또는 염화나트륨과 같은 세척 완충 용액으로 세척되어야 하며, 지방은 콜라게나아제 엔자임(collagenase enzyme)으로 안정화된 37°C 온도에서 증해되어야 한다. 따라서, 생체 표본의 균일하고 원활한 혼합을 보장하고 첨가제를 지방 조직 내로 펌핑하기 위하여 안정화된 온도를 프로그래밍할 수 있는 자동화 시스템을 제공하는 것이 선호될 수 있다.
오늘날에는, 혼합 공정은 상당히 조작자 의존적이며, 혈액 생성물 또는 다른 타입의 생체 표본에 생체 첨가제를 첨가할 때 안전하고 효율적이며 균일한 혼합을 보장할 수 있는 자동화 시스템을 제공할 필요가 있다.
기술 분야
최근의 생체 표본을 위한 가장 통상적인 혼합 기술은 생체 표본과 상호작용하는 기계식 팔 운동 또는 쉐이킹 기술이다.
바이오세이프 에스.에이(Biosafe S.A)로부터의 쿨믹스(Coolmix™) 장치는 동결 보존을 위한 줄기 세포의 제조를 허용하는 자동화 혼합 장치이다. 시스템은 상하로 움직이는 기계식 암의 수단에 의한 기계식 메커니즘을 이용하고, 이에 따라 소용돌이 움직임이 백의 표면이 기계식 암에 의해 압착될 때 생성된다.
공지된 시스템은 다음과 같은 제한을 겪는데, 즉 공지된 시스템은 세포 또는 조종된 생성물의 높은 중력 가속도 또는 신속한 운동을 야기할 수 있고, 장치의 맞춤화가 곤란하고 조종된 생성물 또는 셀의 거친 쉐이킹 또는 기계식 마찰의 위험성이 있다.
청구항에 기재된 바와 같이, 본 발명은 자동식 혼합 시스템에 관한 것으로, 구체적으로는 다이메틸 설폭사이드(DMSO) 또는 다른 생체 첨가제와 같은 유기황 화합물(organosulfur compound)을 주입하는 동안에 수집, 냉각, 저장 또는 혈액 또는 생체 용액을 수용하는 이송 백의 안전하며, 원할하고, 균일하며 효과적으로 혼합할 수 있는 시스템에 관한 것이다.
본 발명의 양태에 따라서, 제어된 온도로 가요성 수집, 냉각, 저장 또는 이송 백(하기에서 "저장 백") 내에 수용된 생체 표본들을 혼합하기 위한 장치가 제공되며, 이 장치는
a) 혼합되는 생체 표본을 수용하는 저장 백을 지지하기 위한 지지부,
b) 표본을 혼합하기 위하여 지지부 상에서 저장 백 내의 표본을 이동시키기 위한 수단, 및
c) 혼합 중에 제어된 온도로 표본을 유지하기 위한 온도 제어 수단을 포함한다.
본 발명에 따른 장치에 있어서, 상기 표본을 이동시키기 위한 수단은 팽창 시에 저장 백의 일부의 표면과 접촉하여 저장 백을 점진적으로 압착시키고 수용된 표본을 저장 백의 또 다른 부분 내로 이동시키는 하나 이상의 팽창가능/수축가능 백을 포함한다.
본 발명의 추가 양태가 청구항에 제시된다.
본 발명은 또한 하나의 소형 또는 대형 백, 또는 2개의 백과 복수의 백을 동시에 원활하고 일정하게 혼합할 수 있는 전체 혼합 장치 및 기구에 관한 것이다.
본 발명은 혈액 생체 표본 백과 접촉하는 하나 또는 복수의 공압 에어-백으로 구성된 혼합 시스템을 제공한다. 에어-백은 혈액 백의 타입, 부피 및 혼합되는 생성물의 민감성에 따른 맞춤구성된 프로파일에 따라 그리고 몇몇의 빈도에 따라 팽창 및 수축된다. 이 동작은 분배력을 이용하여 정해진 표면에 걸쳐 생체 표본을 압착한다.
본 발명은 조종되는 세포 또는 생성물의 높은 중력 가속도가 없고 신속한 움직임을 보장하지 못하는 현존 쉐이커(shaker)와는 대조적으로 그리고 의료 환경, 의료 및 생물학적 실험실에서 원활히 표본을 혼합할 수 있는 자동화 시스템을 제공한다. 본 발명에 따라 사용된 기술은 상당히 큰 소정의 표면 상에 압력을 인가하는 기술이며, 이에 따라 표본의 균일한 혼합을 보장하는 효과적인 소용돌이 효과가 발생된다. 팽창 에어 백에 의해 수행되는 압착에 따라 표면 영역을 따라 힘이 분배되고, 이로 인해 생체 표본의 균일하고 원활한 혼합이 가능하고 조종된 생성물 또는 세포의 거친 쉐이킹 또는 기계적 마찰의 위험성이 줄어든다.
또한, 본 발명의 장치는 조종을 위해 사용된 다양한 백 크기를 허용할 수 있다. 본 발명은 넓은 범위의 백 크기를 포함하도록 일련의 에어 백을 통합시키거나 또는 조종될 필요가 있는 특정 백 크기로 공압 백을 설계함으로써 넓은 범위의 혈액 또는 다양한 크기의 생체 백을 포함한다. 공압 에어 백은 또한 특정 혈액 백 크기에 대해 적합한 맞춤구성된 프로파일에 따라 팽창 및 수축될 수 있다.
에어-백의 제조 기술은 또한 복합적인 쉐이킹 또는 기계식 운동 메커니즘에 비해 저렴한 기술이다. 에어 백의 경우, 열가소성 폴리우레탄 또는 폴리비닐 클로라이드(PVC)와 같은 탄성중합체가 일반적으로 종래의 열가소성 방법에 의해 제조되고 사용된다.
하나의 백
예시로서, 20 ml의 생체 표본을 수용하는 냉동 백(WO 2009/138966(바이오세이프) 참고)의 경우, 혼합 운동은 압축된 공기와 강성의 실리콘 멤브레인을 갖는 에어 백을 가압 및 감압함으로써 수행된다.
혼합 백의 기능은 혼합되는 백에 전달되는 수직 가압 및 당김 운동을 제공하는 데 있다. 연장된 표면에 걸쳐 분배력을 압착함으로써, 좁은 경로가 생성되어 이는 효과적이고 균일한 혼합을 보장하는 우수한 소용돌이 효과를 생성한다. 듀얼 격실 백은 소형 격실과 대형 격실을 연결하는 좁은 경로를 갖는다. 이 좁은 경로는 또한 원하는 소용돌이 효과를 생성한다.
공기는 전자-밸브 및 공압 펌프에 의해 구동되는 공압 시스템으로부터 공급된다. 이에 따라, 생체 표본의 최적화된 혼합을 보장하는, 에어 백의 이동 속도 및 팽창 및 수축 속도를 제어할 수 있다.
장치의 몸체는 전형적으로 알루미늄 디쉬(aluminum dish)를 가지며, 이 알루미늄 디쉬 상에 동결보존 백 또는 다른 타입의 백이 배열된다. 생체 백은 에어 혼합 백을 수용하는 커버 플레이트에 의해 기계적으로 구속된다.
장치의 지지부를 형성하는 알루미늄 디쉬가 장치에 대해 충분한 냉각 또는 가열 용량을 제공하도록 치수화된 일련의 펠티어 요소의 상부에 고정된다. 펠티어 요소 주위의 단열부가 또한 제공된다. 열은 그 뒤에 열교환기 및 기류 냉각 시스템을 통하여 장치의 나머지 부분과 교환된다.
다수의 백
시스템이 2개 이상의 냉각저항성 백을 동시에 혼합할 수 있도록 설계될 수 있다. 복수의 공압 에어 백이 시장 요구에 따라 동시에 또는 비동시에 팽창 또는 수축될 수 있다. 공압 시스템을 제어하기 위하여, 몇몇의 전자-밸브를 포함한 중심 공압 펌프가 각각의 에어-백을 개별적으로 제어하기 위해 사용된다.
대형 백
시스템이 또한 백: 냉동, 저장 또는 이송 백의 상당한 수집물을 혼합할 수 있다. 혼합 운동은 2개 또는 다수의 공압 에어 백에 의해 보장된다. 2개의 수직 에어 백이 가압 및 당김을 위해 사용되는 경우, 이 에어 백은 생체 표본의 각각의 측면 상에 배치될 수 있다. 일 측면 표면을 매끄럽게 압착함으로써, 유체는 백의 일 측면으로부터 다른 측면으로 이동할 수 있다. 따라서, 첨가제와 혼합된 생체 표본이 전체 공정 중에 균일하게 혼합된다.
선택적 압착 립이 대형 백에 대한 우수한 소용돌이를 생성하기 위하여 사용될 수 있다. 립은 백에 걸쳐 정해진 라인 상에 타이트한 대형 백을 보유하기 위해 사용될 수 있도, 이에 따라 전체적으로 길고 좁은 경로가 생성되며, 중간의 백의 폭이 좁아지거나 또는 좁고 소형의 경로와 연계된 2개의 격실이 형성된다.
도 1은 에어 백을 팽창 또는 압축시킴으로써 생체 백의 혼합 원리를 도시하는 도면.
도 2a는 수축된 공압 백을 도시하는, 생체 표본을 혼합하는 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도.
도 2b는 팽창된 공압 백을 도시하는 생체 표본의 혼합하는 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도.
도 3a는 소형 격실 백의 소용돌이 효과 및 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적인 도면.
도 3b는 소형 듀얼 격실 백의 소용돌이 효과 및 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적인 도면.
도 4a는 에어 백이 수축된 상태에서 스탠-바이 모드인 대형 혈액 백의 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적인 수직 단면도.
도 4b는 혈액 백의 좌측이 팽창된 에어 백에 의해 압축될 때 대형 백의 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적인 수직 단면도.
도 4c는 혈액 백의 우측이 팽창된 에어 백에 의해 압축될 때 대형 백의 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적인 수직 단면도.
도 5a는 대형 이송 백의 소용돌이 효과 및 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적인 도면이며 도 5b는 변형예를 도시하는 도면.
도 6은 본 발명의 실시 형태에 따른 유체 혼합 시스템의 형상을 도시하는 블록도.
도 7은 본 발명에 따른 시스템의 펌핑 및 혼합 공정의 순서를 도시하는 흐름도.
도 8a 및 도 8b는 상이한 팽창/수축 빈도의 그래프.
도 9는 커버가 개방 위치에 있는 동안 본 발명에 따른 장치의 실시 형태의 사시도.
도 10a 및 도 10b는 베이스플레이트 상에 대향 및 소형 크리오백을 끼워맞춤하기 위한 가능한 구성을 도시하는 도면.
도 11은 새시 구조물의 도식적 도면.
하기에서, 본 발명의 실시 형태가 도면을 참조하여 기재될 것이다. 하기 기재된 실시 형태에서, 생물학적 유체를 위한 자동식 혼합 시스템이 예시로서 설명될 것이다.
도 1은 공기로 백(bag)을 팽창 또는 수축시킴으로써 생체 백(biological bag)을 혼합하는 원리를 도시하는 도면이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 자동식 혼합 시스템은 예를 들어 상부에 놓인 혈액 저장 백(104)과 베이스 플레이트(105)로 구성된다. 상부에는 공압 백(pneumatic bag, 102)을 지지하는 리드(lid, 101)가 제공된다. 공압 백(102)이 도면부호(103)로 도시된 바와 같이 팽창될 때, 공압 백은 혈액 백(104)에 균일한 압력을 가하고, 공압 백(102)이 수축될 때, 공압 백(102)은 혈액 백(104)과 접촉하지 않는다.
도 2a는 공압 백을 사용하여 자동식 혼합 시스템의 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도이다. 여기서, 베이스 플레이트(212)는 상부에 놓인 생체 표본(혈액)(216, 217)을 갖는다. 커버(211)가 밀폐될 때, 압착 립(215)은 생체 유체를 위한 좁은 경로(218)를 형성한다. 혈액 백은 3가지의 부분, 즉 소형 리저버(216), 좁은 경로(218) 및 대형 리저버(217)로 분할될 수 있다.
도시된 위치에서, 공압 백(214)이 수축되고 혈액 백과 접촉하지 않는다. 이는 시스템이 팽창 단계 이후에 또는 스탠-바이 상태일 때 발생된다.
공압 백(214)은 공압 튜브(213)를 통하여 연결된 공압 시스템으로부터 유입되는 주변 또는 압축된 공기에 의해 제어된다.
도 2b는 공압 백(214)을 팽창시킴으로써 생체 표본을 혼합하는 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도이다. 이 위치에 도달하기 위해, 공압 시스템으로부터 공급된 압축된 공기가 에어 백(222)을 팽창시키는 목적으로 에어 튜브(221)를 통하여 구동된다. 에어 백이 팽창되면, 에어 백의 멤브레인은 혈액 백(225)의 소형 리저버와 접촉하고 분배된 압력이 소형 리저버 표면(223) 상에 균일하게 적용된다.
생체 유치는 좁은 경로(226)로 인해 증가하는 압력에 따라 큰 체적의 리저버(224)로 이동한다. 소용돌이 효과(vortex effect)는 압착 립 설계 및 백 형상에 대한 좁은 경로로 인해 우수하고 균일한 혼합을 보장할 것이다.
도 3a는 베이스 플레이트(301) 상에 배열된 소형의 단일의 격실 백(302)의 소용돌이 효과 및 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적 도면이다. 팽창/수축 에어 백(305)은 상부로부터 볼 때 점선으로 보인다.
소형의 단일의 격실 백이 혼합을 위해 필요할 때, 압착 립(306)이 필요하고 이는 좁은 경로(304)를 형성하여 양 측면 상에서 소형 및 대형 리저버가 실질적으로 형성된다. 에어 백(305)이 팽창되고 소형 리저버와 접촉할 때, 유체는 좁은 경로(304)를 통해 대형 리저버로 이동하고, 소용돌이 효과(303)가 형성된다. 이 소용돌이 효과는 효과적인 생체 혼합(biological mixing)을 보장한다.
이 소용돌이 효과는 표본이 혼합될 때 그리고 구체적으로 첨가제가 유입 튜브(307)를 통해 백(302) 내로 펌핑되는 동안에 균일하고 원활한 혼합을 보장하는데 중요하다.
도 3b는 베이스 플레이트(311) 상에 배열된 소형 듀얼 격실 백(312)의 소용돌이 효과 및 균일한 혼합 원리를 도시하는 도면이다. 팽창/수축 에어 백(315)이 상부로부터 볼 때 점선으로 보인다.
소형 듀얼 격실 백이 혼합될 필요가 있을 때, 백의 구조에 따라 좁은 경로(314)가 이미 존재하고 압착 립(316)은 필요하지 않다. 에어 백(315)이 팽창되고 소형 리저버와 접촉할 때, 유체는 좁은 경로(314)를 통해 대형 리저버로 이동하고, 소용돌이 효과(313)가 형성된다. 이 소용돌이 효과는 표본이 혼합될 때 그리고 구체적으로 첨가제가 유입 튜브(317)를 통해 백(312) 내로 펌핑되는 동안에 균일하고 원활한 혼합을 보장하는데 중요하다.
도 4a는 대형 혈액 백의 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도이다. 베이스 플레이트가 도면부호(401)로 도시되고, 커버가 도면부호(400)로 도시된다.
대형 혈액 백은 커버(400)와 베이스 플레이트(401) 상의 압착 립(408)에 의해 형성된 좁은 채널(409)에 의해 좌측 리저버(406) 및 우측 리저버(407)로 분리된다. 2개의 리저버는 혼합되는 부피 또는 백 형상에 따라 동일하거나 또는 상이한 부피를 가질 수 있다.
공압 시스템은 공압 장치에 연결된 좌측 에어 튜브(402)와 우측 에어 튜브(403) 및 좌측 공압 백(404) 및 우측 공압 백(405)으로 구성된다. 도시된 위치에서, 에어 백(404, 405)은 혈액 백과 접촉하지 않는다.
도 4b는 혈액 백(414)의 좌측이 팽창된 에어 백(412)에 의해 압축될 때 대형 백의 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도이며, 이에 따라 우측 리저버(413)를 향하여 좌측 리저버(414)로부터 소용돌이 효과 및 유체의 움직임이 형성된다. 이 형상에서, 압축된 공기는 에어 튜브(410)로부터 유입되고, 좌측 에어 백(412)을 팽창시킨다. 우측 에어 백(415)은 수축되고 혈액 백과 접촉하지 않는다.
도 4c는 혈액 백(424)의 우측이 팽창된 에어 백(423)에 의해 압축될 때 대형 백의 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적 수직 단면도이고, 이에 따라 좌측 리저버(425)를 향하여 우측 리저버(424)로부터 유체의 소용돌이 효과 및 유체의 움직임이 형성된다. 이 구성에서, 압축된 공기는 에어 튜브(421)로부터 유입되고 우측 에어 백(423)을 팽창시킨다. 좌측 에어 백(422)은 수축되고 혈액 백과 접촉하지 않는다.
도 5a는 베이스 플레이트(501) 상에 배열된 대형 이송 백(502)의 소용돌이 효과와 균일한 혼합 원리를 도시하는 도식적 도면이다. 하나의 팽창/수축 에어 백 표면(503)은 상부로부터 볼 때 점선으로 도시된다. 2개의 개별 리저버를 형성하기 위하여, 압착 립(506)이 필요하고 유체를 위한 좁은 경로(504)를 형성한다. 하나의 에어 백이 공기로 팽창될 때, 이 에어 백은 좁은 경로(04)를 통하여 다른 리저버에 동일 부피의 유체를 밀어넣는다. 하나의 측면 에어-백(503)의 팽창 단계 중에, 좁은 경로(504)를 통과하는 유체가 혈액 백의 다른 측면 상에서 소용돌이 효과(505)를 형성한다. 에어 백(503)이 일 측면 상에서 완전히 팽창되면, 이는 수축되고 다른 측면 에어 백은 팽창되어 혈액 백의 다른 측면에서 동일한 소용돌이 효과를 생성한다. 대안의 운동이 혈액 백의 균일한 혼합을 보장한다. 이 소용돌이 효과는 연결 튜브(507)에 의해 첨가제가 백 내로 펌핑되는 동안에 균일한 혼합을 보장하기 위하여 중요하다.
도 5b는 대형 이송 백 상에서 소용돌이 효과의 형성의 변형을 나타내는 도식적 도면이다. 이 소용돌이 효과는 백의 전체 폭에 대해 2개의 백 측면 사이의 경로의 폭을 좁힘으로써 생성된다. 베이스 플레이트(511)는 이 위에 배열된 대형 혈액 백(512)을 갖는다. 하나의 팽창/수축 에어 백 표면(513)은 상부로부터 볼 때 점선으로 도시된다.
2개의 개별 리저버를 형성하기 위하여, 압착 립(514)은 좁은 유체 경로(516)와 2개의 백 측면 사이에 약간 타이트한 경로를 형성한다. 하나의 측면 에어-백이 팽창되면, 이는 측면 표면과 접촉할 것이며, 이에 따라 좁은 경로(516)를 통하여 다른 리저버 상에서 유체가 가압된다. 하나의 표면(513)의 팽창 단계 중에, 좁은 경로를 통해 이동하는 유체가 혈액 백(515)의 다른 측면 상에 소용돌이 효과를 형성할 것이다. 도 5a에 도시된 바와 같이, 소용돌이 효과는 하나의 측면이 팽창되면 형성되고 대안의 운동은 혈액 백(512)의 균일한 혼합을 보장한다. 이 소용돌이 효과는 표본이 혼합될 때, 특히 연결 튜브(517)에 의해 첨가제가 백 내로 펌핑되는 동안에 균일한 혼합을 보장하기 위하여 중요하다.
도 6은 본 발명의 실시 형태에 따른 유체 혼합 시스템의 형상을 도시하는 블록도이다. 도 6에 도시된 바와 같이, 시스템은 적합한 전자장치로 공압 백 내의 기류를 제어하는 자동식 시스템(100) 및 상이한 크기(110)의 일련의 공압 에어 백(110)으로 구성된다.
일련의 에어 백을 포함한 플랫폼이 다양한 형상과 부피 범위의 혈액 백을 포함하도록 사용된다. 에어 백 A1(111) 및 에어 백 A2(112)은 동일한 크기를 가지며 2개의 소형 격실 백을 동시에 혼합하기 위해 사용된다. 에어 백 B(113) 및 에어 백 C(114)은 대형 혈액 백의 둘 모두의 측면을 혼합하는 2개의 대형 공압 백이다. 메인 제어 시스템(100)(도 6)은 메인 CPU에 전력을 공급하기 위한 파워 서플라이(120), 중앙 처리 유닛(CPU)(121) 및 혼합 시스템을 제어 및 모니터링하기 위한 메모리(126)를 포함한다. 이는 솔레노이드 밸브(115-116-117-118)와 공압 펌프(124), 전자 드라이버(122)와 피드백 압력 센서(125), 드라이버(133)와 피드백 열 센서(135)를 포함한 열 제어부(134), 및 최종적으로 연동 펌프(131-132) 및 혈액 백 내에 첨가제를 첨가하기 위한 드라이버(130)를 포함한 공압 시스템을 포함한다.
공압 시스템은 주파수 및 프로파일에 따라 그리고 백이 팽창 또는 수축하는 것을 결정하는 CPU(121)에 의해 제어된다. CPU(121)에 제공된 명령은 메모리 부분(126) 내에 저장된다. 제1 동작은 에어 백을 위한 압축된 공기를 생성하기 위하여 구동 회로(122)를 통한 펌프(124)의 제어이다. 복수의 밸브(115-118)가 구동 회로(123)를 통하여 제어되고 각각의 백을 개별적으로 팽창 또는 수축하기 위한 기능을 갖는다. 밸브(118)는 모든 에어-백에 대한 공기 흐름을 제어하는 메인 밸브이다. 솔레노이드 밸브(115)는 에어 백 A1(111)과 에어 백 A2(112)을 동시에 제어한다. 이들 2개의 백은 2개의 소형 백을 동시에 혼합하기 위하여 동시에 팽창 또는 수축된다. 솔레노이드 밸브(116, 117)는 대형 혈액 백의 양 측면을 혼합하기 위하여 2개의 대형 에어 백(113, 114)을 제어한다. 대안의 운동이 대형 백의 혼합을 보장한다. 압력 센서(125)가 공압 시스템을 일정하게 모니터링하고 제어 관리를 위해 CPU(121)에 정보를 제공한다.
열 제어 시스템은 생체 표면 백에 대한 안정화된 온도를 보장한다. 이는 전자장치(133)에 의해 구동되는 열 제어부(134)로 구성된다. 온도 센서(135)는 열 시스템을 제어하기 위해 CPU(121)에 정보를 제공한다.
2개의 연동 펌프(131, 132)가 또한 시스템 내에 장착된다. 이 연동 펌프는 펌프 구동 회로(130)에 의해 제어되고 혈액 백 내로 첨가제 유체를 펌핑하기 위해 사용된다. 2개의 연동 펌프는 2개의 백이 동시에 사용될 때 필요하다.
도 7은 본 발명에 따른 시스템의 펌핑 및 혼합 공정의 흐름을 도시하는 흐름도이다. 이 흐름도에 따른 프로그램이 메모리 부분(126) 내에 사전저장되고, 혼합 공정은 CPU(121)가 메모리 부분(126)으로부터 이 프로그램을 판독하고 순차적으로 명령을 수행함에 따라 수행된다.
도 7에 도시된 바와 같이, 파워가 켜지고 애플리케이션이 시작되며, 시스템은 S100에서 초기화된다. 시스템이 명령을 수행할 준비가 될 때, 제1 작동은 S101에서 소정의 값으로 온도를 안정화시키는 것이다. 온도가 안정화되고 생체 백이 장치 내에 정확히 삽입되면, 혼합 공정(S102)뿐만 아니라 생체 첨가물의 펌핑이 개시될 수 있다. 혼합 공정 중에 에어 백은 S103에서 연속적으로 팽창되고 S104에서 수축된다. 백 팽창은 압축된 공기에 의해 관리되고 압력 임계점이 소정의 수준에 도달될 때 중단된다. 백 수축은 배기 밸브에 의해 관리되고 제2 압력 임계값에 도달될 때 중단된다.
혼합 및 펌핑 단계 중에, 첨가제의 원하는 부피 또는 시간 제한에 도달된 경우를 체크하는 제어 단계(S105)가 제공된다. 제한에 도달되지 않는 경우, 공정은 지속되고 에어 백은 S103에서 팽창되고 그 후에 S104에서 수축된다.
공정의 종료 시에, 충분한 첨가제 유체가 혈액 백에 첨가되거나 또는 혼합 시간의 제한에 도달된다. 단계(S106)에서, 연동 펌프(132, 132)와 백 혼합은 작동중단되고 그 뒤에 공정은 종료된다.
백 혼합의 전형적인 예시가 다음을 따라 기재된다.
생체 표본(예를 들어, 20 ml)을 수용하는 소형 백(예를 들어, 87 X 66 mm)이 에어 백에 의해 밀려지고 당겨지는 작은 표면과 혼합된다. 표면의 접촉이 작을 경우, 운동은 동적 및 반복될 필요가 있다. 0.5 Hz의 평균 주파수, 또는 2초마다 1회의 혼합이 적합하다. 에어 백은 공압 시스템을 통하여 팽창되고, 300 mBar의 최대 압력에 도달되면, 누출 밸브는 에어 백을 신속히 수축시킨다. 그 뒤에, 시스템은 도 8a에 도시된 바와 같이 2초 마다 동일한 사이클을 반복한다.
대형 백(예를 들어, 대략 240 X 145 mm) 내에서 약 100 밀리리터의 생체 표본을 혼합하기 위하여, 더 작은 압력에 따라 더 느린 운동이 요구된다. 0.1 Hz의 전형적인 평균 주파수 또는 10초마다 1회의 혼합이 적합하다. 에어 백은 공압 시스템을 통하여 팽창되고 100 mBar의 최대 압력에 도달되면, 노출 밸브가 에어 백을 신속히 수축시킨다. 그 뒤에, 시스템은 도 8b에 도시된 바와 같이 10초마다 동일한 사이클을 반복한다.
도 9는 커버(930)가 개방된, 본 발명에 다른 장치의 실시 형태를 도시한다. 장치는 베이스 플레이트(901)가 장착되는 새시(920)를 포함한다. 베이스 플레이트(901)는 대형 크리오백(cryobag)의 중간 부분을 압축하기 위한 영구 중심 립(915)을 가지며 2개의 소형 또는 하나의 대형 크리오백을 수용하도록 구성된다. 새시(920)의 전방에는 장치의 작동을 제어하기 위한 터치 스크린(922)이 배열된다. 또한 작동 중에 첨가제를 공급하기 위한 연동 펌프(940)가 도시된다.
커버(930)는 힌지(931)에 의해 새시(920) 상에 피벗회전가능하게 장착된다. 커버/새시는 혼합 중에 에어 백(952/933)의 팽창의 결과로서 커버가 개방/상승되는 것을 방지하기 위하여 새시(320) 상의 밀폐된 위치에 커버(330)를 고정하기 위한 수단이 제공된다. 이들 고정 수단은 혼합 이전 및 이후에 고정 및 고정 해제를 위해 수동 또는 자동으로 활성화될 수 있다.
도시된 바와 같이, 이 실시 형태에서 커버(930)는 2 세트의 대형 에어 백(932) 및 소형 에어 백(933)을 지지한다. 2개의 대형 에어 백(932)과 소형 에어 백(933)은 지지부(901) 상의 영구 립(915)의 일 측면에 끼워맞춤된다. 커버(930) 상의 대형 에어 백(932)과 소형 에어 백(933)은 금속 커버(930)에 대해 제 위치에 자기적으로 고정될 수 있고 조작자에 의해 끼워맞춤 및 제거될 수 있는 제거가능 립을 끼워맞춤하기 위한 공간(935)이다.
새시(920) 뒤에는 2개의 포스트(950)를 포함한 직립 프레임이 제공되며, 이 포스트의 높이는 도시된 바와 같이 개방 시에 커버(930)의 상부보다 높다.
도 10a 및 도 10b는 예를 들어, 240 X 145 mm로 측정되는 주어진 베이스플레이트(1001) 상에 대형 및 소형 크리오백을 끼워맞춤하기 위한 가능한 형상을 도시한다.
도 10a에 도시된 바와 같이, 단일의 대형 크리오백(1002)은 실질적으로 전체 베이스플레이트(1001)를 덮을 수 있다. 이 경우에, 혼합 중에 크리오백은 영구 립(915)(도 9)에 의해 이의 중간 부분의 일부를 가로질러 분할될 것이다.
도 10b에 도시된 바와 같이, 예를 들어 87 X 64 mm로 측정되는 2개의 소형 크리오백(1003, 1004)은 베이스플레이트(1001) 상에 끼워맞춤될 수 있다. 소형 크리오백(1003)은 분할되지 않아서 이 경우에 조작자는 소형 크리오백(1003)의 폭의 일부에 걸쳐서 구성을 형성하기 위하여 공간(935)(도 9)에서 자성 제거가능 립을 끼워맞춤할 것이다. 다른 한편, 소형 크리오백(1004)은 이의 2개의 면이 서로 용접되는 통합 분할부를 가지며, 이에 따라 제거가능 립을 끼워맞춤할 필요가 없다.
도 11은 새시(1120)의 하부 부분의 내측의 측면도를 도시한다. 장치의 전방이 도 11의 좌측에 있는 것으로 도시되고 후방은 후측에 있는 것으로 도시된다. 새시(1120)는 전방 하부와 일부 각도의 기울기를 장치에 제공하는 상이한 길이로 레그(1122, 1124) 상에 장착된다. 새시(1120)의 상측에는 경사진 베이스플레이트(1101)가 제공되며, 상기 베이스플레이트는 망상/슬롯형 금속 열 싱크(reticulated/slotted metallic heat sink, 1128) 상에 차례로 배열되는 2개의 펠티어 요소(Peltier element, 1126) 상에 배열된다. 열 싱크(1128)는 조작 시에 열 싱크로부터 가온 공기를 제거하는 팬(1130)에 걸쳐 배열된다. 공기는 하부로부터 유입되고 측면으로부터 빠져나간다. 베이스플레이트(1101) 및 이에 따라 혼합되는 표본에 대한 원하는 온도가 조작자에 의해 설정될 수 있다.
터치 스크린(922)을 사용하여, 조작자는 또한 팽창/수축의 빈도 및 혼합의 시간뿐만 아니라 첨가제의 가능한 공급을 설정할 수 있다.

Claims (8)

  1. 제어된 온도의 가요성 저장 백 내에 수용된 생체 표본을 혼합하기 위한 장치이며,
    상기 가요성 저장 백은 저장을 포함하여 생체 표본의 수집, 냉동 저장 또는 운반에 사용될 수 있고,
    상기 장치는,
    a) 혼합되는 생체 표본을 수용하는 저장 백을 지지하기 위한 지지부와,
    b) 표본을 혼합하기 위하여 지지부 상에서 저장 백 내의 표본을 이동시키기 위한 수단과,
    c) 혼합 중에 제어된 온도로 표본을 유지하기 위한 온도 제어 수단을 포함하고,
    d) 상기 표본을 이동시키기 위한 수단은, 팽창 시에 저장 백의 일부의 표면과 접촉하여 저장 백을 점진적으로 압착시키고 수용된 표본을 저장 백의 또 다른 부분 내로 이동시키는 하나 이상의 팽창가능/수축가능 백을 포함하고,
    상기 지지부는 상기 장치의 새시에 장착된 움직이지 않는 플레이트이며, 이에 따라 상기 저장 백이 상기 움직이지 않는 지지부 상에 배치되고,
    상기 팽창가능/수축가능 백은 상기 움직이지 않는 지지부 위에 끼워맞춤되는 커버 아래에 설치되어, 상기 팽창가능/수축가능 백이 상기 저장 백이 지지된 위치보다 위이고 또한 상기 커버의 아래에 배치되고, 상기 커버는 개방 위치와 밀폐 위치 사이에서 상기 움직이지 않는 지지부 상에 피벗회전가능하게 장착되고, 상기 장치는 혼합 중에 상기 팽창가능/수축가능 백의 팽창의 결과로서 커버가 개방되는 것을 방지하기 위하여 상기 움직이지 않는 지지부 상의 밀폐 위치에 상기 커버를 고정하기 위한 수단을 추가로 포함하는,
    장치.
  2. 제1항에 있어서,
    혼합 이전 및/또는 혼합 중에 상기 움직이지 않는 지지부 상에 배치된 저장 백 내에서 생체 표본에 첨가제를 공급하기 위한 수단을 추가로 포함하는,
    장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 움직이지 않는 지지부 상에서 저장 백을 고정하기 위하여 상기 커버로부터 및/또는 상기 움직이지 않는 지지부로부터 돌출되는 립을 추가로 포함하는,
    장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 커버 및/또는 상기 움직이지 않는 지지부 상에 제거가능하게 고정될 수 있는 하나 이상의 제거가능 립을 포함하는,
    장치.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 움직이지 않는 지지부는 하나의 대형 저장 백 또는 2개의 소형 저장 백을 수용하도록 구성되고,
    상기 움직이지 않는 지지부 및/또는 상기 커버는 끼워맞춤될 때 대형 저장 백의 중간 부분을 고정하는 립을 갖고, 상기 립의 각 측면 상에서 소형 저장 백들이 끼워맞춤될 수 있는,
    장치.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 온도 제어 수단은 열 싱크 위의 상기 움직이지 않는 지지부 아래에 위치된 하나 이상의 펠티어 요소(Peltier element)를 포함하는,
    장치.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 장치 내에서 제어된 온도로 유지되는 가요성 저장 백 내의 생체 표본을 혼합하는 방법이며,
    팽창가능/수축가능 백이 팽창 시에 저장 백의 일부의 표면과 접촉하여 저장 백을 점진적으로 압착시키고 수용된 표본을 저장 백의 또 다른 부분 내로 이동시키도록 팽창가능/수축가능 백을 반복적으로 팽창 및 수축시킴으로써 저장 백 내의 표본을 이동시키는 단계를 포함하고,
    팽창가능/수축가능 백의 팽창 중에 장치의 커버는 상기 커버를 고정하는 수단에 의해 밀폐된 위치에 보유되는,
    방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 장치는 전체 혈액, 태반/탯줄 혈액, 골수, 아페레시스 생성물, 또는 기질 세포 분획(SVF)로부터 선택된 생체 표본의 혼합에 사용되는,
    장치.
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