KR102128145B1 - 리소좀 축적 질환 또는 당원병의 치료에서 사용하기 위한 엑소사이토시스 활성화 화합물로서의 비칼루타미드 유사체 또는 （ｓ）-비칼루타미드 - Google Patents

리소좀 축적 질환 또는 당원병의 치료에서 사용하기 위한 엑소사이토시스 활성화 화합물로서의 비칼루타미드 유사체 또는 （ｓ）-비칼루타미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 엑소사이토시스, 바람직하게는 리소좀 엑소사이토시스를 촉진하는 화합물을 이용한 치료에 의한 리소좀 축적병 및 당원병의 치료법을 제공한다. 엑소사이토시스 활성화 화합물을 이용한, 상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 환자로부터의 세포의 처리는 리소좀에서의 독성 기질의 축적의 감소를 초래하며, 그에 따라 많은 리소좀 축적 질환의 증상의 치료, 예방 및 경감을 허용한다.

Description

리소좀 축적 질환 또는 당원병의 치료에서 사용하기 위한 엑소사이토시스 활성화 화합물로서의 비칼루타미드 유사체 또는 （Ｓ）-비칼루타미드{BICALUTAMIDE ANALOGS OR (S)-BICALUTAMIDE AS EXOCYTOSIS ACTIVATING COMPOUNDS FOR USE IN THE TREATMENT OF A LYSOSOMAL STORAGE DISORDER OR GLYCOGENOSIS}
본 발명은 생물의학 화학 분야 내에 있다. 특히, 본 발명은 리소좀 축적병 (lysosomal storage disease) 및 당원병 분야, 더 구체적으로, 엑소사이토시스 (exocytosis)를 촉진하는 분자를 이용한 그의 약리학적 치료에 관한 것이다.
리소좀 축적병(LSD) 및 당원병은 세포에서의 거대분자의 축적을 포함하는 유전 질환이다. LSD에서 상기 축적은 리소좀 내에서 생성되며, 그 이유는 이것이 일부 당원병에서 나타나기 때문이다.
리소좀 축적병은 예를 들어 문헌[Lysosomal Storage Disorders: Principles and Practice, by Pastores , G.M ., World Scientific ( 2009 )] 또는 문헌[Lysosomal Storage Diseases: Early Diagnosis & New Treatments by Rossella Parini et al., John Libbey Eurotext ( 2010 )]에서와 같이 광범위하게 문서화되어 있다.
역사적으로 리소좀 축적병은 그의 저장 산물 (스핑고지질증 및 스핑고지질 활성제 결함, 뮤코다당증, 당단백질증 및 기타 효소 결함) 또는 그의 분자적 결함의 성질 (리소좀 효소의 번역 후 프로세싱(processing)의 결함, 리소좀 막 및 수송의 결함, 뉴런 리포푸신증(neuronal lipofuscinosis) 및 리소좀-관련 세포소기관 생합성(lysosomes-related organelle biogenesis)의 결함)을 기반으로 하여 분류되고 있다. 상염색체 열성 방식으로 유전되거나 X-연관된 50가지 초과의 LSD가 있다. LSD의 전세계 발생률은 5000명의 생존 출생아 중 대략 1명이다. 이들 대부분은 특정 기질의 분해에 연루된 특정한 리소좀 가수분해 효소의 결핍에 의해 야기되는데, 상기 결핍은 상기 기질의 유독한 축적을 초래한다. 몇 가지 경우에, 병상은 결함이 있는 리소좀 막 단백질, 결함이 있는 효소의 표적화 또는 효소 활성제의 결함이 있는 기능에 의해 야기된다 (문헌[Hers HG, The role of lysosomes in the pathogeny of storage diseases. Biochimie . ( 1972 ), 54(5), 753-757]; 문헌[Scriver CR , Human genetics: lessons from Quebec populations. Annu . Rev. Genomics Hum. Genet. ( 2001 ), 2, 69-101]; 문헌[Tomanin et al., Gene therapy approaches for lysosomal storage disorders, a good model for the treatment of mendelian diseases. Acta Paediatr . ( 2012 ), 101(7), 692-701]). 표현형 변화 및 증상의 스펙트럼은 주로 높은 대립형질 이질성 (이는 LSD에 있어서의 중증 신경퇴행성 및 전신다발성 임상 증상을 야기함)으로 인하여 광범위하다.
당원병은 글리코겐의 합성 또는 분해에 연루된 단백질에 영향을 주는 유전성 장애이다. 9가지 초과의 상이한 유형의 당원병이 효소 결함 확인의 연대순에 따라 기술되었다. 더 많은 양의 글리코겐을 특징으로 하는 조직, 예컨대 근육 및 간은 이러한 질환에 의해 가장 많이 영향을 받는다. 대부분의 일반적인 증상으로는 하기가 있다: 간비대, 저혈당, 근육 경련, 운동 불내성, 피로 민감성, 및 진행성 근력 저하. 당원병은 경도 증상으로부터 조기 사망을 포함하는 중증 형태까지의 가변적인 예후를 갖는다. 이것이 LSD에서 나타날 때, 대부분의 기존 치료는 완화 치료이다. 상이한 치료 방침, 예컨대 제I형 및 제III형 당원병에서 엄격한 식이 요법 (비경구 또는 경비위 영양법) 또는 신장 및/또는 간 이식에 의한, 그리고 제IV형, 제VI형 및 제IX형 당원병의 경우 고 탄수화물 및 단백질 규정식에 의한 정상 혈당 농도의 유지가 지난 수 년 동안 나타났다. 그러나, 이러한 치료법의 유용성은 한정되며, 진행성 근병증에 대한 어떠한 만족스러운 치료도 존재하지 않는다 (문헌 [Scriver CR , Human genetics: lessons from Quebec populations. Annu . Rev. Genomics Hum. Genet. ( 2001 ), 2, 69-101]).
기질의 분해에 책임이 있는 효소의 활성의 결여는 상기 기질의 유독한 축적을 초래한다. 저장 물질이 (예를 들어, 변경된 칼슘 항상성, 시그널링(signalling) 경로, 트래피킹(trafficking), 염증, 및 산화 스트레스와 같은) 세포 변화의 심각한 캐스케이드를 야기하는 기작은 LSD에 있어서 일반적이지만, 이러한 질환의 생리병리학적 특성(physiopathology)은 여전히 완전히 이해된 것이 아니다. 그러나, 잔존 효소 활성은 일반적으로 돌연변이에 의존하며, 대부분의 경우에 질환의 중증도는 효소 결함의 정도와 상관된다. 정상 값의 단지 10 내지 20%의 잔존 효소 활성이 야생형 표현형을 생성하는 기능 회복에 충분할 수 있다고 간주된다 (문헌[Bidou et al, Premature stop codons involved in muscular dystrophies show a broad spectrum of readthrough efficiencies in response to gentamicin treatment. Gene Ther . ( 2004 ), 11(7), 619-627]).
다년간, 이러한 질환에 걸린 환자의 치료는 주로 지지 요법(supportive care)으로 이루어졌다. 더욱 최근에는, 새로운 치료 방침이 나타났다. 1990년대 동안, 조혈 줄기 세포 이식 (haematopoietic stem cell transplantation; HSCT)이 구현되기 시작했으며, 첫 번째의 효소 대체 요법(enzyme replacement therapy; ERT)이 1991년에 고셔병(Gaucher disease)에 대하여 적용되었으며, 2000년부터 계속, 더 많은 리소좀 질환에 대한 새로운 ERT 및 그 후, 기질 감소 요법(substrate reduction therapy; SRT)이 나타났다. (문헌[Parenti , Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics. EMBO Mol Med (2009), 1(5), 268-279]). 이러한 요법은 상기 질환 중 일부에서 특정한 개선을 초래하였다.
조혈 줄기 세포 이식(HSCT)은 특정 질환에 한정되며, 거부, 독성, 감염, 이차 종양 또는 후유증으로 인하여 높은 이환율 및 사망률과 연관된다. 이러한 요법의 성공은 주로 동일한 공여자를 조우할 가능성에서 생겨난다. 이러한 요법은 몇몇 리소좀 질환에서 테스트되었지만, 이들 중 대부분에서, 임상적 이점이 거의 성취되지 않았으며; 실제로, 이들 중 일부는 논란이 많은 또는 부정적인 결과를 나타냈다. 이러한 요법은 특히 제I형 뮤코다당증(헐러병(Hurler disease)), 이염성 백질이영양증, 크라베병(Krabbe disease), α-만노시도시스 및 제VI형 뮤코다당증(마로토-라미 증후군(Maroteaux-Lamy 증후군))에서만 약간 성공적으로 적용되었다.
효소 대체 요법(ERT)은 효소 결함이 존재할 때 적용된다. 이것은 단지 일부 질환에 대하여 이용가능하며, 전신적 영향에 한정되고, 그 이유는 효소가 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 없기 때문이며, 따라서 이러한 요법은 중추 신경계 증후를 역전시킬 수 없다. 더욱이, ERT는 뼈 및 판막의 증상을 개선시킬 수 없거나 아폽토시스 또는 염증에서 작용할 수 없다. 전반적으로, 이것은 독성이 낮고 부작용이 중간 정도인, 내용성이 양호한 요법이다. 대신에, 매우 비싸고 그렇게 효과적인 요법이 아닌 것 외에 계속적인 정맥내 투여가 요구된다. 현재 이용가능한 ERT 치료가 고셔병, 파브리병(Fabry disease), 폼페병(Pompe disease) 및 제I형, 제II형 및 제VI형 뮤코다당증 질환에 대하여 존재한다.
기질 감소 요법(SRT)은 기질 축적을 방지하고 대사 균형을 회복시키려고 한다. 이러한 치료는 고셔병 및 C형 니만-피크병(Niemann-Pick type C disease)에 대해서만 현재 이용가능하다.
이러한 요법의 한정된 이득은 양립불가능한 공여자, 가능한 생착 부전(graft failure) 때문에 그리고 화합물이 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 없기 때문에 생긴다. 이러한 요법은 100% 효과적인 것은 아니며, 대부분의 경우에 증상의 단지 부분적인 개선이 관찰된다. 따라서, 더 효과적인 그리고 보편적인 요법을 개발할 필요가 있으며, 그 이유는 대부분의 이러한 질환은 실제 치료법이 없기 때문이다.
그렇게 함으로써, 최근에 다른 잠재적인 방침, 예컨대 미성숙 종결 코돈 (premature termination codon; PTC)의 리드스루(readthrough)를 유도할 수 있는 화합물 또는 약리학적 샤페론의 사용이 나타났다 (문헌[Kuzmiak et al, Applying nonsense-mediated mRNA decay research to the clinic: progress and challenges. Trends Mol Med. (2006), 12(7), 306-16]; 문헌[Floquet et al, Allele-specific therapy: suppression of nonsense mutations by readthrough inducers. Med. Sci. (Paris). (2012), 28(2),193-199]; 문헌[Parenti G. Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics. EMBO Mol Med. (2009), 1(5), 268-279]; 문헌[Boyd et al., Pharmacological chaperones as therapeutics for lysosomal storage diseases. J. Med. Chem. (2013), 56(7), 2705-2725]). 또한 주요 진전이 유전자 요법에서 이루어졌지만, 이것은 실제의 임상 응용의 성취와는 여전히 거리가 멀다 (문헌[Tomanin et al., Gene therapy approaches for lysosomal storage diseases, a good model for the treatment of mendelian diseases. Acta Paediatr. (2012), 101(7), 692-701]; 문헌[Haurigot et al., Whole body correction of mucopolysaccharidosis IIIA by intracerebrospinal fluid gene therapy. J. Clin. Invest. (2013), in press]).
약리학적 샤페론 요법이 제안되었으며, 이는 효소의 활성 부위에 영향을 주지 않고서 잘못 폴딩된(misfolded) 및/또는 불안정한 단백질 (이는 소정의 잔존 활성을 유지함)을 초래하는 미스센스(missense) 돌연변이에서 생기는 많은 유전병에 대한 잠재적인 치료법으로서 연구되었다. 약리학적 샤페론은 돌연변이 단백질과 결합하여 이를 안정화시킴으로써 적당한 폴딩 및 그의 작용 부위로의 수송을 용이하게 할 수 있는 저분자량 분자이다. 일부 약리학적 샤페론은 혈액-뇌 장벽을 횡단할 수 있으며, 이들 중 대부분은 효소의 가역성 경쟁성 억제제로서 이들이 리소좀 (여기서 이들은 분리될 수 있음)에 도달할 때까지 효소의 촉매 부위에 결합하여서 치료 범위(therapeutic window)가 좁아지게 한다. 이러한 요법은 특정한 유형의 돌연변이에 제한되며, 약리학적 샤페론은 저분자량 분자이기 때문에, 상기 샤페론은 다른 대사 경로에 간섭할 수 있다. 오늘날, 몇몇 약리학적 샤페론이 몇몇 리소좀 질환(파브리병, 고셔병, 제I형 및 제II형 강글리오시드증, 폼페병, 크라베병 (Krabbe), 바텐병(Batten) 및 C형 산필리포(산필리포 C)의 치료에 대하여 기술되었지만 (문헌[Valenzano et al, Identification and characterization of pharmacological chaperones to correct enzyme deficiencies in lysosomal storage disorders. Assay Drug Dev . Technol . (2011), 9(3), 213-235], 현실은 이용가능한 치료법이 시장에 여전히 없다는 것이다.
현재 개발 중에 있는, 이러한 종류의 질환에 대한 또 다른 가능한 치료 방침은 미성숙 종결 코돈(PTC)의 리드스루를 유도할 수 있는 능력 있는 화합물의 사용이다. 이 요법은 돌연변이-의존적이며, 이것은 단백질 돌연변이가 넌센스(non-sense) 돌연변이, 환언하면, 미성숙 정지 코돈으로의 아미노산 돌연변이 및 결실, 삽입 또는 스플라이싱(splicing) 돌연변이로서의 리딩 프레임 시프트(reading frame shift)에 의한 미성숙 정지 코돈을 생성하는 돌연변이인 경우에 제한된다. 일련의 화합물, 아미노글리코시드, 이들 중 겐타마이신이 PTC 리드스루 (이는 단백질의 완전한 합성을 허용하고 절단된 mRAN의 넌센스 매개된 붕괴 감시 경로, 넌센스 매개된 mRNA 붕괴(Nonsense Mediated mRNA Decay; NMD)를 피하는 것을 허용함)를 유도할 수 있음이 기술되었다. 이러한 방침은 하기 2가지의 리소좀 축적병: 헐러병 (문헌[Keeling et al., Gentamicin-mediated suppression of Hurler syndrome stop mutations restores a low level of alpha-L-iduronidase activity and reduces lysosomal glycosaminoglycan accumulation. Hum Mol Genet. ( 2001 ), 10(3):291-299] 및 시스틴증 (문헌[Helip - Wooley et al., Expression of CTNS alleles: subcellular localization and aminoglycoside correction in vitro. Mol. Genet. Metab . (2002), 75(2):128-133])에서 시험관 내에서 테스트되었으며, 이때 결과는 전도 유망하였다. 불행하게도, 아미노글리코시드는 이독성 및 신독성을 포함하는 심각한 부작용을 유발하는데, 이는 상기 아미노글리코시드의 장시간 사용을 배제시킨다 (문헌[Nudelman et al, Repairing faulty genes by aminoglycosides: development of new derivatives of geneticin (G418) with enhanced suppression of diseases-causing nonsense mutations. Bioorg . Med . Chem. (2010), 18(11):3735-46]).
국제 공개 제2010/015 816 A2호의 문헌에는 상이한 이미노당들을 이용한 리소좀 축적 질환의 치료법이 제안되어 있는데, 상기 아미노당은 기질 합성을 억제하여 그의 유독한 축적이 회피되게 하거나, 결함성 효소를 안정화시키고 이에 의해 그의 활성을 향상시킴으로써 약리학적 샤페론으로서 작용한다.
미국 특허 공개 제2013/ 0023488 A1호의 문헌에는 지질의 세포내 축적을 감소시킬 수 있는 화합물을 확인하기 위한 고 처리량 스크리닝 방법이 청구되어 있다. 이 문헌은 지방산 산화에서 해당으로의 에너지 대사를 활성화시킬 수 있는 화합물의 확인을 위하여, 비정상적인 중성 지질 축적에 의해 야기되는 근병증의 모델을 기반으로 한다. 예시된 방법은 지질 및/또는 글리코겐 축적에 연관된 특정한 장애에 있어서의 치료법을 발견하기 위하여 사용될 수 있었음이 나타내어져 있지만, 이와 관련하여 어떠한 연구도 제공되어 있지 않다.
국제 공개 제2011/ 109448 A1호의 문헌에는 파브리병의 치료를 위한 안드로겐 합성 억제제의 사용 뿐만 아니라 안드로겐 수용체를 이용한 파브리병의 진단 방법도 개시되어 있다. 이 문헌은 배타적으로, 글리코스핑고지질 이화 작용에서가 아니라 비정상적인 안드로겐의 활성/RA 대사 경로에 그리고 그의 대사 산물의 정량화에 초점을 맞추고 있다.
몇몇 문헌에는 소정의 리소좀 축적병을 치료하기 위하여 리소좀 엑소사이토시스를 활성화시킬 수 있는 화합물을 사용하는 것이 기술되어 있다. 예를 들어, 엑소사이토시스 기작은 시클로덱스트린 유사체가 C형 니만-피크병을 앓고 있는 환자의 세포에서의 엔도리소좀(endolysosomal) 콜레스테롤의 축적을 감소시키는 경로임이 문헌[Fannie W. Chen et al. Cyclodextrin induces calcium-dependent lysosomal exocytosis, PlosOne (2010), 5 (11), e15054]에 제안되어 있다. 문헌 [Miao Xu et al. δ-Tocopherol reduces lipid accumulation in Niemann-Pick type storage C1 and Wolman cholesterol disorders, JBC (2012), 287 (47), 39349-39360]에는, 잠재적으로 δ-토코페롤을 이용한 치료에 의해 리소좀 엑소사이토시스를 증가시킴에 의한 리소좀에서의 콜레스테롤 및 기타 지질의 축적의 감소가 기술되어 있다.
따라서, 리소좀 축적병 및 당원병의 치료를 위한 범용 활성 화합물의 결여와 관련된 본 기술 분야의 상태에서 문제가 있으며, 그 이유는 임의의 종류의 리소좀 축적 질환을 치료하기 위하여 일반적인 기작을 통하여 작용할 수 있는 활성 화합물이 지금까지 기술되지 않았기 때문이다.
비칼루타미드는 전립선암 및 다모증의 치료에서 사용되는 경구용 비-스테로이드계 항안드로겐이다. 이것은 처음에는 1995년에 진행성 전립선암의 치료를 위하여 화학적 또는 외과적 거세와 조합되어 투여되었으며, 나중에 이것은 더 이른 병기의 상기 질환의 치료를 위한 단일요법제(monotherapy)로서 또한 투여되었다. 비칼루타미드는 안드로겐 수용체에 결합함으로써 그리고 그의 활성화와, 남성 호르몬에 의한 안드로겐 반응성 유전자의 후속적인 상향조절에 의해 순수 항안드로겐으로서 작용한다. 또한 비칼루타미드는 안드로겐 수용체 분해를 촉진한다. 비칼루타미드는 임상적으로 라세미 형태로 투여되며, 항안드로겐 활성은 (R)-거울상 이성질체에서 배타적으로 발견되고, (S)-거울상 이성질체는 불활성이다 (문헌[Mukherjee , A. et al. Enantioselective binding of Casodex to the androgen receptor. Xenobiotica (1996), 26 (2), 117-22]). (R)-비칼루타미드는 서서히 그리고 포화가능한 형태로 흡수되며, 식품 섭취에 의해 영향을 받지 않는다. 이것의 혈장중 반감기는 1주일이다. (S)-비칼루타미드는 더 빠르게 흡수되며, 이것은 혈장으로부터 제거된다. 정상 상태에서의 혈장중 (R)-비칼루타미드의 농도는 (S)-비칼루타미드의 것보다 100배 더 높아지게 된다 (문헌[Cockshott Ian D. Bicalutamide : clinical pharmacokinetics and metabolism. Clinical pharmacokinetics (2004), 43 (13), 855-878]). 항안드로겐으로서의 (S)-비칼루타미드의 불활성이 공지되어 있지만, 이것은 그의 낮은 독성으로 인하여 (R)-거울상 이성질체와 함께 동시 투여된다.
놀랍게도, 본 발명은 (S)-비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체, 어떠한 항안드로겐 활성도 없는 화합물을 이용한 다양한 리소좀 축적병의 치료가 세포 엑소사이토시스를 증가시킴으로써 세포 내부에서의, 주로 리소좀 내부에서의 기질의 유독한 축적을 감소시킬 수 있음을 입증한다. 리소좀 축적병의 치료를 위한 안드로겐 수용체의 사용이 국제 공개 제2011/109448 A1호의 문헌에 제안되어 있지만, 항안드로겐 활성이 결여된 화합물인 본 발명에서 개시된 화합물이 작용하여 세포 엑소사이토시스, 더욱 특히는 리소좀 엑소사이토시스를 증가시킨다는 것은 본 기술 분야의 상태에서 어떠한 힌트도 없으며, 그 이유는 (R)-비칼루타미드가 항안드로겐 활성을 갖는 이성체이고 (S)-비칼루타미드는 항안드로겐으로서 불활성이기 때문이다.
본 발명은 본 기술 분야의 상태의 전술한 문제 중 일부를 해결하며, 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 유효한 치료법에 대한 오랫동안 느꼈던 필요에 대한 해결책을 제공한다. 본 발명은 엑소사이토시스, 바람직하게는 리소좀 엑소사이토시스에 유리한 화합물의 사용에 의해 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 치료법을 제공한다.
본 발명에서는 (S)-비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체의 사용에 의한 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및 당원병의 보편적인 치료법이 개시되어 있다. 본 발명은 (S)-비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체를 이용한 상이한 유형의 리소좀 축적병이 발생한 환자의 섬유모세포의 처리가 세포 엑소사이토시스를 촉진하고 세포 내부에서의, 특히 리소좀에서의 기질의 유독한 축적을 감소시킴을 입증한다. 리소좀에서의 기질의 유독한 축적의 감소는 리소좀 축적 질환의 임상 증상의 치료 및/또는 예방을 허용하며, 따라서 본 발명은 이러한 유형의 장애 및/또는 질환의 효과적인 치료법에 대한 본 기술 분야의 상태에서의 기존의 필요에 대한 해결책을 제공한다.
따라서, 본 발명은 세포 엑소사이토시스의 효과적인 활성화에 의한 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 치료를 위한 (S)-비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체의 활성의 사용을 포함하는, 기존의 필요에 대한 신규한 해결책을 제공한다. 여기서, (S)-비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체를 이용한 치료의 범용성은, 각각의 장애에 특이적인, 본 기술 분야의 상태의 공지된 치료법과는 상이하게, 테스트된 상이한 장애들에서 얻어지는 전도 유망한 결과에 의해 입증된다. 또한 본 발명은 비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체의 키랄 중심의 입체화학적 특성의 중요성을 입증하며, 이는 (R)-거울상 이성질체와 비교하여 (S)-거울상 이성질체의 효능을 두드러지게 한다. 놀랍게도, (S)-비칼루타미드는 그의 거울상 이성질체 (R)-비칼루타미드보다 더 효과적인 방식으로 엑소사이토시스에 유리하다. 따라서, (R)-비칼루타미드는 테스트된 대부분의 질환에서 무효하며, 다른 것에서 부족한 효능을 나타내고 (이러한 거울상 이성질체가 테스트된 질환 중 일부에서 효능을 나타내지만, 그의 활성은 만족스럽게 유효한 것은 아님), 반면에 (S)-비칼루타미드는 테스트된 모든 질환에서 효과적이다. 본 발명은 또한 (S)-비칼루타미드 및/또는 그의 구조적 유사체 (항안드로겐 활성이 결여된 화합물)가 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 해로운 임상 증상의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 입증한다. 이는 아동에서의 LSD의 치료에 있어서의 이점을 나타내며, 그 이유는 비칼루타미드 (라세미 혼합물)를 이용한 치료가 (R)-비칼루타미드 거울상 이성질체의 항남성화 작용으로 인하여 그의 성적 발달을 지연시키기 때문이다. 더욱이, (S)-비칼루타미드의 항안드로겐 활성의 결여는 (R)-비칼루타미드 거울상 이성질체의 항안드로겐 활성으로부터 유래되는, 당해 라세미 혼합물을 이용한 전립선암의 장기 치료에서 발견되는 해로운 부작용을 방지한다.
정의
본원에 포함되는 것은, 본 발명의 이해를 도울 목적으로 일부 용어 및 표현이 본 발명의 맥락에서 사용될 때 상기 용어 및 표현의 의미이다.
본 발명의 맥락에서, "비칼루타미드"라는 용어는 모든 형태의 비칼루타미드, 예컨대 그의 라세미 혼합물 또는 이들의 개별 거울상 이성질체, (S)-비칼루타미드 (1) 및 (R)-비칼루타미드 (2), 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 나타낸다. (S)-비칼루타미드 [(2S)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드] (1) 및 (R)-비칼루타미드 [(2R)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드] (2)의 구조가 하기에 기술되어 있다:
Figure 112016071377017-pct00001
"개체"라는 용어는 본 발명에서 개시된 화합물이 투여될 수 있는 임의의 유기체를 나타내는데, 투여는 실험, 진단 및/또는 치료 목적을 위한 것이다. 개체는 세포, 동물 또는 인간일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료"라는 용어는 질환 및/또는 장애에 의해 야기되는 불리한 임상 증상을 개선시키기 위하여, 또는 상기 질환 또는 장애와 연관된 1가지 이상의 증상 또는 생리학적 영향의 발생률 또는 중증도를 감소시키거나 제거하기 위하여 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 치료는 초기 증상 전에, 초기 증상 동안 및/또는 초기 증상 후에 주어진다. 치료는 질환 및/또는 장애의 어떠한 증상도 나타내지 않는 개체에게, 질환 및/또는 장애의 초기 증상을 보인 개체에게, 또는 진행된 병기의 질환 및/또는 장애에서 많은 증상을 보이는 개체에게 주어질 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "진단"이라는 용어는 인체의 부재 하에 수행되는 진단 방법을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "예방"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 질환 및/또는 장애의 발병을 지연시키거나 어렵게 하는 능력과, 증상의 출현을 지연시키거나 증상을 개선시키는 그의 능력을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, "치료 용량"이라는 용어는 의학적 또는 생물학적 양성 반응을 얻기 위하여 개체에게 투여되어야 하는, 본 발명에 개시된 화합물의 필요량을 나타내며, 개체는 세포, 동물 또는 인간이고, 본 화합물은 연구자, 의사, 수의사에 의해 또는 개체 그 자신에 의해 투여된다.
본 발명의 맥락에서, "치료제"라는 용어는 개체에서 바람직한 약리학적 효과를 생성하는 임의의 에이전트(agent) 또는 화합물을 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "병용 요법"이라는 용어는 2가지 이상의 상이한 치료제가 개체에게 함께 투여되는 상황을 나타내며, 상기 개체는 둘 모두의 치료제에 노출된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 분리된 단위 투약형으로 또는 동일 단위 투약형으로, 동시에 또는 순차적으로 또 다른 치료제와 함께 공동으로 투여될 수 있다. "순차적"이라는 용어는 본 발명의 치료제가 또 다른 치료제의 투여 전에, 또 다른 치료제의 투여 동안 또는 또 다른 치료제의 투여 후에 투여될 수 있음을 의미한다. "병용 요법" 및 화합물들의 "병용"이라는 용어는 동등한 용어이며, 상기 용어들은 본 발명에서 동일 치료의 일부로서 주어지는 화합물들 또는 에이전트들을 나타내기 위하여 사용된다.
본 발명의 맥락에서, "활성" 또는 "약리학적 활성"이라는 용어는 본 발명에 개시된 화합물을 이용한 개체의 치료의 결과로서의 생물학적 또는 의학적 반응을 나타내며, 개체는 세포, 동물 또는 인간이고, 본 화합물은 연구자, 의사, 수의사에 의해 또는 개체 그 자신에 의해 투여된다. 본 발명의 특별한 실시 양태에서, "효소 활성"이라는 용어는 본 발명에 개시된 화합물을 이용한 개체의 치료의 결과로서의 효소의 생물학적 또는 의학적 반응을 나타낸다. 활성은 반응 부피를 고려하여 시간 단위당 전환된 기질의 양을 표현한다.
본 발명의 맥락에서, "거울상 이성질체"라는 화학 용어는 분자의 2가지 입체이성질체 중 하나를 나타내며, 이들 각각은 서로의 거울상이며 따라서 이들은 포개 놓을 수 없다 (이들은 동일하지 않다). 1개의 키랄 중심을 갖는 분자의 2가지 가능한 거울상 이성질체는 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로 정의되며, 이들의 정의는 IUPAC 규칙에서 발견될 수 있다 (문헌[International Union of Pure and Applied Chemistry, Basic terminology of stereochemistry , PAC (1996), 68(12), 2193-2222)]). 당업자라면 키랄 분자의 거울상 이성질체들을 명백히 확인할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "구조적 유사체"라는 화학 용어는 또 다른 화합물과 유사한 구조를 갖지만 특정한 구성 요소가 상이한 화합물을 나타낸다. 둘 모두의 유사체가 상이한 구성 요소는 원자, 작용기 또는 하위구조(substructure)일 수 있는데, 이들은 다른 원자에 의해, 다른 작용기에 의해 또는 다른 하위구조에 의해 대체된다.
본 발명의 맥락에서, "기능적 유사체"라는 화학 용어는 이것이 비교되는 화합물에 비하여 동일한 종류의 약리학적 활성을 공유하는 구조적 유사체를 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, "구조"라는 화학 용어는 분자를 형성하는 결합 및 원자의 그룹을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, "하위구조"라는 화학 용어는 구조의 특정 부분을 나타내며, 상기 구조는 하위구조들의 구체적이고 완벽하게 규정된 그룹에 의해 형성된다.
본 발명의 맥락에서, "작용기"라는 화학 용어는 특징적인 화학 반응성을 갖는 분자 내부의 원자 또는 결합의 그룹을 나타내며, 이는 특징적인 기능적 특성을 갖는 분자를 추가로 제공한다. 동일한 작용기는 이를 함유하는 분자의 크기와는 관계 없이 유사한 화학 반응성 특성을 갖는다.
"비-환형 지방족 기"라는 용어는 본 발명에서 선형 또는 분지형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 커버하기 위하여 사용된다.
"알키닐기"라는 용어는 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더 바람직하게는 1 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고 단순 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 포화, 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함한다.
"알케닐기"라는 용어는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 공액된 또는 비공액된 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 비닐(-CH2=CH2), 알릴(-CH2-CH=CH2), 올레일, 리놀레일 기 등을 포함한다.
"알키닐기"라는 용어는 2 내지 24개, 바람직하게는 2 내지 16개, 더 바람직하게는 2 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 공액된 또는 비공액된 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 에티닐기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예컨대 1-펜티닐 등을 포함한다. 알키닐기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 또한 포함할 수 있으며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 기 등을 포함한다.
"할로겐"이라는 용어는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)의 원자를 나타낸다.
"할로알칸기"라는 용어는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알칸기로부터 유도된, 1 내지 24개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더 바람직하게는 1 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며, 단순 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 포화, 선형 또는 분지형 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로부틸, 트리브로모프로필, 디브로모메틸 등을 포함한다. "퍼플루오로알킬기"라는 용어는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기를 나타낸다.
"지환족 기"라는 용어는 본 발명에서 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 시클로알킬 또는 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 기를 커버하기 위하여 사용된다.
"시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 24개, 바람직하게는 3 내지 16개, 더 바람직하게는 3 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 포화 단환식 또는 다환식 지방족 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 메틸 시클로헥실, 디메틸 시클로헥실, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌, 도데카히드로페날렌 등을 포함한다.
"시클로알케닐"이라는 용어는 5 내지 24개, 바람직하게는 5 내지 16개, 더 바람직하게는 5 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 5 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고, 공액된 또는 비공액된 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 비-방향족 단환식 또는 다환식 지방족 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 시클로펜트-1-엔-1-일 기 등을 포함한다.
"시클로알키닐"이라는 용어는 8 내지 24개, 바람직하게는 8 내지 16개, 더 바람직하게는 8 내지 14개, 훨씬 더 바람직하게는 8 내지 12개, 더욱 더 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖고, 공액된 또는 비공액된 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된 비-방향족 단환식 또는 다환식 지방족 기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 시클로옥트-2-인-1-일 기 등을 포함한다. 시클로알키닐기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 또한 함유할 수 있으며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 시클로옥트-4-엔-2-이닐 기 등을 포함한다.
"아릴기"라는 용어는 6 내지 30개, 바람직하게는 6 내지 18개, 더 바람직하게는 6 내지 10개, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 가지며, 탄소-탄소 결합에 의해 결합되거나 융합된 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함하는 방향족 기 (이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 특히 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐을 포함함); 또는 아랄킬기를 나타낸다.
"아랄킬기"라는 용어는 방향족 기로 치환되고, 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 등을 포함한다.
"헤테로시클릴기"라는 용어는 3 내지 10원의 탄화수소화된(hydrocarbonated) 고리를 나타내며, 상기 고리의 원자 중 1개 이상, 바람직하게는 상기 고리의 원자 중 1, 2 또는 3개는 예를 들어 질소, 산소 또는 황과 같은 탄소 이외의 원소이며, 이는 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적상, 복소환은 환식, 단환식, 이환식 또는 삼환식 시스템일 수 있으며, 이는 융합된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 질소, 탄소 또는 황 원자는 헤테로시클릴 라디칼에서 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될(quaternized) 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있거나 방향족일 수 있다. 더 바람직하게는, 헤테로시클릴이라는 용어는 5 또는 6원의 고리를 나타낸다. 포화 헤테로시클릴기의 예로는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이 있다. 헤테로방향족 기로도 공지된 방향족 헤테로시클릴기의 예로는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프티리딘이 있다.
"헤테로아릴알킬기"라는 용어는 치환 또는 비치환 방향족 헤테로시클릴기로 치환된 알킬기를 나타내며, 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 상기 방향족 헤테로시클릴기는 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의, 탄소 원자 이외의 원자를 가지며, 이는 예를 들어 그리고 제한됨이 없이 -(CH2)1-6-이미다졸릴, -(CH2)1-6-트리아졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 등을 포함한다.
이러한 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상기에 정의된 기에서는 특정한 치환도가 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 기에서 치환이 있을 수 있으며, 여기서 이것은 명백하게 명시되어 잇다. 이 문서에서 본 발명의 기에서의 치환된 기의 언급은 특정된 라디칼이 1개 이상의 치환체로 1개 이상의 이용가능한 위치에서, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 위치에서, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 위치에서, 더욱 더 바람직하게는 1개의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물
따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 임상 증상의 진단, 예방, 및/또는 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 치료에서 사용하기 위한, 하기 화학식 I로 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016071377017-pct00002
여기서,
R1, R2 및 R3은 H, 치환 또는 비치환 비-환식 지방족 기, 치환 또는 비치환 알리시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미도, 치환 또는 비치환 아실아미도, 알콕실, 치환 또는 비치환 알킬술포닐, 알킬티오, 아미노아실, 알카노일아미노, 아미노디아실, 디알카노일아미노, 아릴옥실, 아지도, 카르보닐옥실, 니트릴, 치환 또는 비치환 디아실아미도, 할로겐, 이소티오시아네이트, 치환 또는 비치환 비-환식 할로알칸, 치환 또는 비치환 환식 할로알칸, 퍼플루오로알칸, 히드록실, 이소티오시아네이트, 니트로, 옥시카르보닐, 티올, 치환 또는 비치환 티오에테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R4, R5 및 R6은 H, 치환 또는 비치환 비-환식 지방족 기, 치환 또는 비치환 알리시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환 아릴기, 치환 또는 비치환 아랄킬기, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미도, 치환 또는 비치환 아실아미도, 알콕실, 치환 또는 비치환 알킬술포닐, 알킬티오, 아미노아실, 아릴옥실, 아지도, 카르보닐옥실, 니트릴, 치환 또는 비치환 디아실아미도, 할로겐, 이소티오시아네이트, 치환 또는 비치환 비-환식 할로알칸, 치환 또는 비치환 환식 할로알칸, 퍼플루오로알칸, 히드록실, 이소티오시아네이트, 니트로, 옥시카르보닐, 티올, 치환 또는 비치환 티오에테르로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
X는 S, SO, SO2 또는 O로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Y는 수소, -OH, -OR 또는 -CONHR (여기서, R은 알킬, 할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 아릴, 페닐, 할로겐, 알케닐 또는 글리코실 기 또는 폴리에틸렌 글리콜 중합체임)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, R1, R2 및 R3은 H, 알킬, 할로겐, 할로알칸, 아미노, 아미노알킬, 아미노아실, 알카노일아미노, 아실아미도, 알킬아미도, 아미노디아실, 디아실아미도, 디알카노일아미노, 아지도, 카르보닐옥실, 니트릴, 니트로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R1, R2 및 R3은 H, 할로겐, 아미노, 아미노아실, 알카노일아미노, 디아실아미도, 디알카노일아미노, 니트릴, 이소티오시아네이트 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R1, R2 및 R3은 H, 할로겐, 아미노, 아세트아미도, 알킬아미도, 할로알킬아미도, 알카노일아미노, 디알칸올일아미노, 니트릴 및 이소티오시아네이트로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R4, R5 및 R6은 H, 알킬, 할로겐, 할로알칸, 퍼플루오로알칸, 니트릴, 이소티오시아네이트, 니트로, 아지도, 아미노아실, 아실아미도, 카르보닐옥실 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게는, R4, R5 및 R6은 H, 할로겐, 할로알칸, 퍼플루오로알칸, 니트릴, 이소티오시아네이트, 니트로 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R4, R5 및 R6은 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트릴, 이소티오시아네이트 및 니트로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, Y는 -OH, -OR 또는 -CONHR로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R은 알킬, 할로알킬 또는 글리코실 기 또는 폴리에틸렌 글리콜 중합체이다.
바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 수소 (H), 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 아미노 (-NH2), 아세트아미도 (-NHCOCH3), 프로피온아미도 (-NHCOEt), N,N-디아세트아미도 (-NAc2), N,N-디프로피온아미도 (-N(COEt)2), 2-클로로아세트아미도 (-NHCOCH2Cl), 니트릴 (-CN) 또는 이소티오시아네이트 (-NCS) 기로 이루어진 군으로부터 선택되며; R2 및 R3은 수소 (H)이고; R4는 트리플루오로메틸기 (-CF3) 또는 수소 (H)이며; R5는 니트릴 (-CN) 또는 니트로 (-NO2) 기이고; R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S), 술폭시드 (SO), 술폰 (SO2) 또는 산소 (O)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다. 바람직하게는, R4는 메타 위치로 있으며, R5는 파라 위치로 있고, 화합물은 하기 화학식 II로 정의된다:
[화학식 II]
Figure 112016071377017-pct00003
따라서, 바람직한 실시 양태에서, 본 발명은 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 임상 증상의 진단, 예방, 및/또는 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 치료에서 사용하기 위한, 하기 화학식 II로 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112016071377017-pct00004
여기서,
R1은 수소 (H), 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 아미노 (-NH2), 아세트아미도 (-NHCOCH3), 프로피온아미도 (-NHCOEt), N,N-디아세트아미도 (-NAc2), N,N-디프로피온아미도 (-N(COEt)2), 2-클로로아세트아미도 (-NHCOCH2Cl), 니트릴 (-CN) 또는 이소티오시아네이트 (-NCS) 기이며;
R4는 트리플루오로메틸기 (-CF3) 또는 수소 (H)이고;
R5는 니트릴 (-CN) 또는 니트로 (-NO2) 기이며;
X는 티오에테르 (S), 술폭시드 (SO), 술폰 (SO2) 또는 산소 (O)이다.
더 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라-위치의 불소 (F)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S), 술폭시드 (SO) 또는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다. 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R4는 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S), 술폭시드 (SO) 또는 술폰 (SO2)이다.
훨씬 더 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이며, 이는 (S)-비칼루타미드 구조 [(2S)-N-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-플루오로페닐)술포닐]-2-히드록시-2-메틸프로판아미드] (1)에 상응한다. 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R4는 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 니트릴기 (CN)이며, X는 술폰 (SO2)이고, 이는 (S)-비칼루타미드 (1)에 상응한다. 따라서, 바람직한 실시 양태에서, 본 발명은 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 임상 증상의 진단, 예방, 및/또는 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 치료에서 사용하기 위한 (S)-비칼루타미드에 관한 것이다.
Figure 112016071377017-pct00005
훨씬 더 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폭시드 (SO)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (3). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 술폭시드 (SO)이다 (3).
Figure 112016071377017-pct00006
훨씬 더 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (4). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (4).
Figure 112016071377017-pct00007
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 요오드 (I)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (5). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 요오드 (I)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 술폰 (SO2)이다 (5).
Figure 112016071377017-pct00008
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (6). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 술폰 (SO2)이다 (6).
Figure 112016071377017-pct00009
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (7). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 술폰 (SO2)이다 (7).
Figure 112016071377017-pct00010
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (8). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 술폰 (SO2)이다 (8).
Figure 112016071377017-pct00011
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 술폰 (SO2)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (9). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 술폰 (SO2)이다 (9).
Figure 112016071377017-pct00012
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 요오드이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (10). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 요오드 (I)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (10).
Figure 112016071377017-pct00013
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 이소티오시아네이트기 (-NCS)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (11). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 이소티오시아네이트기 (-NCS)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (11).
Figure 112016071377017-pct00014
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 메타 위치의 이소티오시아네이트기 (-NCS)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (12). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 메타 위치의 이소티오시아네이트기 (-NCS)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (12).
Figure 112016071377017-pct00015
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아미노기 (NH2)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (13). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아미노기 (NH2)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (13).
Figure 112016071377017-pct00016
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 메타 위치의 아미노기 (NH2)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4 는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (14). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 메타 위치의 아미노기 (NH2)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (14).
Figure 112016071377017-pct00017
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (15). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (15).
Figure 112016071377017-pct00018
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (16). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (16).
Figure 112016071377017-pct00019
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 N,N-디아세트아미도기 (NAc2)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (17). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 N,N-디아세트아미도기 (NAc2)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (17).
Figure 112016071377017-pct00020
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1 은 파라 위치의 프로피온아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (18). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 프로피온아미도기이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (18).
Figure 112016071377017-pct00021
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 N,N-디프로피온아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (19). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 N,N-디프로피온아미도기이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (19).
Figure 112016071377017-pct00022
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아미노기 (NH2)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (20). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아미노기 (NH2)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (20).
Figure 112016071377017-pct00023
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (21). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (21).
Figure 112016071377017-pct00024
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 티오에테르 (S)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (22). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (22).
Figure 112016071377017-pct00025
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아미노기 (NH2)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, R5 및 R6은 수소 (H)이고, X는 티오에테르 (S)이며, Y는 히드록실기 (OH)이다 (23). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아미노기 (NH2)이며, R4는 수소 (H)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (23).
Figure 112016071377017-pct00026
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, R5 및 R6은 수소 (H)이고, X는 티오에테르 (S)이며, Y는 히드록실기 (OH)이다 (24). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 2-클로로아세트아미도기이며, R4는 수소 (H)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, X는 티오에테르 (S)이다 (24).
Figure 112016071377017-pct00027
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 이소티오시아네이트기 (SCN-)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, R5 및 R6은 수소 (H)이고, X는 티오에테르 (S)이며, Y는 히드록실기 (OH)이다 (25). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 이소티오시아네이트기 (SCN-)이며, R4는 수소 (H)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (25).
Figure 112016071377017-pct00028
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1, R2 및 R3은 수소 (H)이며, R4는 메타 위치의 니트릴기 (CN)이고, R5는 파라 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R6은 수소 (H)이고, X는 티오에테르 (S)이며, Y는 히드록실기 (OH)이다 (26). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 수소 (H)이며, R4는 메타 위치의 니트릴기 (CN)이고, R5는 파라 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, X는 티오에테르 (S)이다 (26).
Figure 112016071377017-pct00029
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 산소 (O)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (27). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 산소 (O)이다 (27).
Figure 112016071377017-pct00030
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 산소 (O)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (28). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 아세트아미도기 (NHAc)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, X는 산소 (O)이다 (28).
Figure 112016071377017-pct00031
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 염소 (Cl)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 메틸기 (CH3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 산소 (O)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (29). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 염소 (Cl)이며, R4는 메타 위치의 메틸기 (CH3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 산소 (O)이다 (29).
Figure 112016071377017-pct00032
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R2 및 R3은 수소 (H)이고, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이며, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이고, R6은 수소 (H)이며, X는 산소 (O)이고, Y는 히드록실기 (OH)이다 (30). 동등한 방식으로, 화학식 II의 화합물에서, R1은 파라 위치의 불소 (F)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트릴기 (CN)이며, X는 산소 (O)이다 (30).
Figure 112016071377017-pct00033
또 다른 바람직한 실시 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물에서, R1은 메타 위치의 불소 (F)이며, R2는 파라 위치의 염소 (Cl)이고, R3은 수소 (H)이며, R4는 메타 위치의 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5는 파라 위치의 니트로기 (NO2)이며, R6은 수소 (H)이고, X는 산소 (O)이며, Y는 히드록실기 (OH)이다 (31).
Figure 112016071377017-pct00034
본 발명의 화합물은 그의 구조 내에 검출가능한 원소 또는 방사성 치료제 원소(Radiotherapeutic element)를 함유할 수 있다. 검출가능한 원소는 임의의 방사성 또는 형광 원소, 또는 자기 공명 영상용의 양조영 원소, 바람직하게는 금속 이온으로서 이해되는데, 이는 생체 내 진단 기술에서 검출가능한 특성을 나타낸다. 방사성 치료제 원소는 α 방사선, β 방사선 또는 γ 방사선을 방출하는 임의의 원소로서 이해된다.
본 발명은 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 임상 증상의 치료, 예방 방법 및/또는 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 진단 방법에 관한 것이며, 이는 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 약제학적 유효량의 투여 단계를 포함한다.
본 발명은 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 임상 증상의 진단, 예방 및/또는 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
제2 측면에서, 본 발명은 엑소사이토시스의 촉진, 더 바람직하게는 리소좀 엑소사이토시스의 촉진을 요구하는 질환 및/또는 장애의 임상 증상의 진단, 예방, 및/또는 상기 질환 및/또는 장애의 치료에서 사용하기 위한, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 엑소사이토시스의 촉진, 더 바람직하게는 리소좀 엑소사이토시스의 촉진을 요구하는 질환 및/또는 장애의 임상 증상의 치료, 예방 방법, 및/또는 상기 질환 및/또는 장애의 진단 방법에 관한 것이며, 이는 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 약제학적 유효량의 투여 단계를 포함한다.
본 발명은 엑소사이토시스의 촉진, 더 바람직하게는 리소좀 엑소사이토시스의 촉진을 요구하는 질환 및/또는 장애의 임상 증상의 예방 및/또는 상기 질환 및/또는 장애의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 있어서의, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 둘 모두의 거울상 이성질체 중 임의의 것의 거울상 이성질체 과잉을 포함하는 혼합물로서 또는 라세미 혼합물로서, 거울상 이성질체 혼합물로서 또는 거울상 이성질체적 순수 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 거울상 이성질체적 순수 형태로 존재하거나 거울상 이성질체 과잉율이 99% 초과, 98% 초과, 97% 초과, 96% 초과, 95% 초과, 94% 초과, 93% 초과, 92% 초과, 91% 초과, 90% 초과, 85% 초과, 80% 초과, 75% 초과, 70% 초과, 65% 초과, 60% 초과, 55% 초과, 또는 50% 초과인 혼합물 내에 존재한다.
본 발명의 맥락 내에, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물의 제약상 허용가능한 염이 있다. "제약상 허용가능한 염"이라는 용어는 동물, 더욱 특히는 인간에서의 그의 사용에 대하여 인정된 염을 나타내며, 염기 부가염이 무기이든지 (예를 들어 그리고 제한됨이 없이, 특히 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄), 유기이든지 (예를 들어 그리고 제한됨이 없이, 특히 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 피페라진) 간에 염기 부가염을 형성하기 위하여, 또는 산 부가염이 유기이든지 (예를 들어 그리고 제한됨이 없이, 특히 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파르테이트, 디아스파르테이트, 트리아스파르테이트, 글루타메이트, 숙시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트), 무기이든지 (예를 들어 그리고 제한됨이 없이, 특히 클로라이드, 술페이트, 보레이트 또는 카르보네이트) 간에 산 부가염을 형성하기 위하여 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 이것이 제약상 허용가능하다면 결정적이지 않다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 본 기술 분야의 상태에서 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다 (문헌[Berge S.M . et al., Pharmaceutical salts. J. Pharm . Sci . ( 1977 ), 66, 1-19]).
본 발명의 맥락에서, "리소좀 축적병" 및 "리소좀 축적 질환"이라는 용어는 리소좀에서의 화합물의 과도한 그리고 그에 따른 병리적인 저장에 의해 야기되는 또는 상기 저장과 연관된 질환 및/또는 장애를 나타낸다. "글리코겐 축적 질환" 또는 "당원병"이라는 용어는 글리코겐의 합성 또는 분해의 결함으로 인한 글리코겐의 축적에 의해 야기되는 질환군을 나타내며, 따라서 글리코겐은 세포에서 세포 내에 유독한 양으로 축적된다. 체내의 모든 세포는 리소좀 축적병 또는 당원병에 의해 영향을 받을 수 있다. 당업자라면 세포에서의 기질의 유독한 축적의 감소가 많은 리소좀 축적병 및/또는 당원병의 임상 증상의 치료, 예방 및/또는 경감을 초래할 수 있음을 알 수 있다. 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환은 α-만노시도시스, 아스파르틸글루코사민뇨, β-만노시도시스, 시스틴증, α-N-아세틸갈락토사미니다제 결핍증 (쉰들러병(Schindler disease)), 아스파르토아실라제 또는 아미노아실라제 결핍증 (카나반병(Canavan disease)), 다발성 술파타제 결핍증 (Multiple Sulfatase Deficiency; MSD), 스테로이드 술파타제 결핍증, 클로레스테릴 에스테르 축적 질환, 월만병(Wolman disease), 파브리병, 파버병(Farber disease), 고셔병 (제I형, 제II형 및 제III형), 크라베병 (영아 발병형, 후기 발병형, 및 활성자 결핍증을 포함함), 니만-피크병 (A/B형 및 C형), 푸코사이드 축적증, 갈락토시알리도시스(Galactosialidosis), GM1 강글리오시드증 (예를 들어 영아형, 후기 영아/연소자형 및 성인/만성형), GM2 강글리오시드증 (활성자 결핍증, 샌드호프병(Sandhoff disease) 및 테이-삭스병(Tay-Sachs disease)을 포함함), 당원병 (예를 들어 제I형 당원병 또는 폰 기에르케병(Von Gierke disease), 제II형 당원병 또는 폼페병(Pompe disease), 제IIb형 당원병 또는 다논병(Danon disease), 제V형 당원병 또는 맥아들병(McArdle disease) 및 제VII형 당원병 또는 타루이병(Tarui disease)), 이염성 백질이영양증 (모든 그의 변이형과, 활성자 결핍증으로 인한 것을 포함함), 신경 세로이드 리포푸신증 (NCL1로부터 NCL10까지의 모든 그의 변이형을 포함함), 제I형 뮤코지질증 (시알리도시스(Sialidosis), 모든 그의 변이형, 예컨대 영아형 또는 살라병(Salla disease) 및 연소자형을 포함함), 제II형 뮤코지질증 (I-세포병), 제IIIA형 또는 α/β형 뮤코지질증 (가성 헐러 다발성 이영양증), 제IIIC형 또는 γ형 뮤코지질증, 제IV형 뮤코지질증, 제I형 뮤코다당증 (헐러, 샤이에 (Scheie) 및 헐러-샤이에 증후군), 제II형 뮤코다당증 (헌터(Hunter) 증후군), 제III형 뮤코다당증 (산필리포(Sanfilippo) 증후군 A형/MPS III A, 산필리포 증후군 B형/MPS III B, 산필리포 증후군 C형/MPS III C 및 산필리포 증후군 D형/MPS III D), 제IV형 뮤코다당증 (모르키오(Morquio) A형/MPS IVA 및 모르키오 B형/MPS IVB), VI형 뮤코다당증 (모르토-라미병(Maroteaux-Lamy disease)), 제VII형 뮤코다당증 (슬라이(Sly) 증후군), 제IX형 뮤코다당증 (히알루로니다제 결핍증) 및 농축이골증(Pycnodysostosis)을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.
바람직하게는, 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환은 산필리포 증후군 A형, 산필리포 증후군 B형, 헐러 증후군, 테이-삭스병, 고셔병, 파브리병 및 니만-피크병 A/B형으로부터 선택되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 맥락에서, "엑소사이토시스" 또는 "세포 엑소사이토시스"라는 용어는 에너지-의존적 기작을 통하여 세포가 분비 소포를 세포막 외부로 인도하고, 그의 내용물을 세포외 매질 내로 방출하는 세포 과정을 나타낸다. 더 구체적으로, "리소좀 엑소사이토시스"는 엑소사이토시스 소포가 리소좀인 엑소사이토시스 과정을 나타낸다.
본 발명의 맥락에서, "리소좀 엑소사이토시스의 증가"라는 용어는 기준과 비교하여, 일반적으로 비처리된 세포의 엑소사이토시스 값과 비교하여 리소좀 엑소사이토시스의 증가를 나타낸다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 이용한 처리는 상기 혼합물로 처리되지 않은 대조구의 값과 비교하여 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 리소좀 엑소사이토시스의 증가를 초래하거나 적어도 대략 2배, 3배 또는 이보다 훨씬 더 크다.
리소좀 엑소사이토시스의 증가는 당업자에 의해 예를 들어 시험관 내에서 배양 배지 중 β-헥소스아미니다제 리소좀 효소의 효소 활성을 측정하여 정량화될 수 있다 (문헌[Xu M, et al, δ-Tocopherol reduces lipid accumulation in Niemann -Pick type C1 and Wolman cholesterol storage disorders. J. Biol . Chem . ( 2012 ) 287(47), 39349-39360]). 다른 실시 양태에서, 리소좀 엑소사이토시스의 증가는 문헌[Barbosa et al., Barbosa et al., Improved and simple micro assay for sulfated glycosaminoglycans quantification in biological extracts and its use in skin and muscle tissue studies. Glycobiology . ( 2003 ), 13(9), 647-653])으로부터 수정된, 1,9-디메틸메틸렌 블루 (DMB) 분석법을 사용한 글리코사미노글리칸 감소의 분석에 의해 정량화될 수 있다. 다른 실시 양태에서, 리소좀 엑소사이토시스는 또한 리소좀 이동 후 토끼 항-LAMP1의 선택적 표지, 이어서 FITC에 결합된 이차 항체 항-토끼를 이용한 인큐베이션에 의한 공초점 현미경법에 의해 관찰될 수 있다 (문헌[Medina D.L . et al., Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes celular clearance. Dev . Cell. ( 2011 ) 21(3), 421-430]).
본 발명의 맥락에서, "글리코사미노글리칸 (GAG)의 감소"라는 용어는 기준과 비교하여 글리코사미노글리칸 수준의 감소를 나타내며, 상기 기준은 일반적으로, 본 화합물로 처리되지 않은 개체의 글리코사미노글리칸의 값이다. 일부 실시 양태에서, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 이용한 개체의 처리는 상기 화합물로 처리되지 않은 대조구의 값과 비교하여 10% 이상, 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 글리코사미노글리칸의 수준 감소를 초래한다.
투여되어야 하는, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 "약제학적 유효량"과, 그의 투여량은, 환자의 연령, 상태, 치료 또는 예방될 장애 또는 질환의 성질 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도를 포함하는 다수의 인자와, 사용될 화합물의 특정한 성질에 따라 달라질 것이다.
"약제학적 유효량"은 요망되는 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물의 비독성이지만 충분한 양을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물은 요망되는 효과를 성취하기 위하여 약제학적 유효 농도로 사용된다. 각각의 용량에서, 투여되어야 하는, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물의 총 양은 리소좀 엑소사이토시스를 증가시키기에 효과적이다. 일반적으로, 이러한 화합물의 치료 용량은 체중 1 Kg당 그리고 일일 0.1 내지 125 mg의 범위이며, 투여되는 양은 일일 1 내지 2000 mg이다. 바람직하게는, 치료 용량은 0.5 내지 100 mg/Kg, 1 내지 50 mg/Kg, 5 내지 25 mg/Kg, 10 내지 20 mg/Kg의 범위이다. 바람직하게는, 일일 투여되는 화합물의 양은 0.1 내지 2000 mg, 0.5 내지 1500 mg, 1 내지 1000 mg, 5 내지 750 mg, 10 내지 600 mg, 20 내지 400 mg, 30 내지 300 mg이며, 더 바람직하게는 50, 100, 또는 150 mg이다.
제약 조성물 및 병용 요법
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 임상 증상의 진단, 예방, 및/또는 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의의 치료를 위한, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용하기 위한 제약 조성물은 1가지 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제의 수 및 성질은 요망되는 투여 경로에 따라 달라진다. 제약상 허용가능한 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있다 (문헌[Rowe R.C ., Sheskey P.J ., Quinn, M.E . (2009) "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition", Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association]). 상기 조성물은 본 기술 분야의 상태에서 공지된 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어 국소 경로, 장관 경로 또는 비경구 경로를 통하여 투여될 수 있으며, 요망되는 투여 경로에 의한 제형화에 필요한 제약상 허용가능한 부형제가 포함될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "국소" 경로라는 용어는 피부 경로 및 눈 경로를 포함하며, "장관" 경로라는 용어는 소화기 계통에의 투여, 예컨대 경구 경로, 협측 경로, 위장 경로, 설하 경로 및 직장 경로를 포함하며, "비경구"라는 용어는 비강 경로, 귀 경로, 눈 경로, 질 경로, 피하 주사, 피내 경로, 혈관내 경로, 예를 들어, 정맥내 경로, 근육내 경로, 안내 경로, 척수강내 경로, 두개내 경로, 관절내 경로, 경막내 경로 및 복강내 경로와, 임의의 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 나타낸다. 시험관 내 처리, 예를 들어 손상된 세포 및/또는 줄기 세포의 배양에 의한 것, 및 생체 외(ex vivo) 처리가 또한 고려된다. 더 바람직한 실시 양태에서, 처리는 생체 내에서 행해지며, 장관 경로가 바람직한 투여 경로이다.
화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 함유하는 제약 조성물은 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐을 포함하는 캡슐, 당의정을 포함하는 정제, 알약, 산제, 과립화된 형태, 츄잉 검(chewing gum), 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴과, 본 기술 분야의 상태에서 공지된 임의의 다른 투여 형태와 같은 그리고 이로 한정되지 않는, 그의 장관 투여를 위한 다양한 유형의 제형에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 보존제, 조직화제 (texturing agent), 착향제, 아로마, 산화방지제 및 착색제와 같은 그리고 이로 한정되지 않는, 경구 조성물을 위한 일반적인 부형제 및 아쥬반트(adjuvant)를 이용하여 제형화될 수 있다.
화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 또한 전달 시스템 및/또는 서방형 시스템, 예컨대 리포좀, 밀리입자(milliparticle), 마이크로입자(microparticle) 및 나노입자, 스펀지, 소포, 미셀, 밀리구체, 마이크로구체 및 나노구체, 지방구(liposphere), 밀리캡슐, 마이크로캡슐 및 나노캡슐과, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼 내에 포함될 수 있는데, 이는 유효 성분(active principle)의 더 큰 생체 이용성을 성취하기 위하여 및/또는 그의 약동학적 특성 및 약력학적 특성을 개선시키기 위하여 첨가될 수 있다. 서방형 제형은 본 기술 분야의 상태에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어 국소 투여 (접착 패치, 경구 투여, 협측 투여, 설하 투여, 장관 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여 또는 피하 투여를 포함함)에 의해 또는 신체의 특정한 부분 내로의 직접적인 이식에 의해 투여될 수 있으며, 바람직하게는 상대적으로 일정한 양의 본 발명의 화합물을 방출해야 한다. 서방형 제형에 함유되는 화합물의 양은 예를 들어 투여 부위, 화합물의 방출의 동력학적 특성 및 지속 시간과, 치료되거나 예방될 병태의 성질에 따라 달라질 것이다.
화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 다른 치료적 활성제 및 약제학적 아쥬반트와 조합하여 동시 투여하는 것은 동일한 제약 조성물들 형태로 또는 상이한 제약 조성물들 형태로 행해질 수 있다. 조합은 동일한 의약품에서 또는 상이한 의약품들에서 행해질 수 있다.
화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 리소좀 엑소사이토시스를 활성화시키는 다른 화합물, 예컨대 δ-토코페롤 또는 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 단백질 안정화를 촉진하는 약리학적 샤페론, 기질 감소 기반 요법(substrate reduction based therapy, SRT)에서 사용되는 화합물, 예컨대 N-부틸-데옥시노지리마이신 또는 미글루스타트(miglustat) (자베스카(Zavesca)®), 미갈라스타트 (migalastat) 히드로클로라이드 또는 디보글루스타트(divoglustat) 히드로클로라이드, 효소 대체 요법(ERT)에서 사용되는 효소, 산화방지 화합물, 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 유전자 요법에서 사용되는 화합물, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 1가지 이상의 아쥬반트와 조합되어 투여될 수 있다.
화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물을 포함하는 제약 조성물은 리소좀 엑소사이토시스를 활성화시키는 다른 화합물, 예컨대 δ-토코페롤 또는 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 단백질 안정화를 촉진하는 약리학적 샤페론, 기질 감소 기반 요법(SRT)에서 사용되는 화합물, 예컨대 N-부틸-데옥시노지리마이신 또는 미글루스타트 (자베스카®), 미갈라스타트 히드로클로라이드 또는 디보글루스타트 히드로클로라이드, 효소 대체 요법(ERT)에서 사용되는 효소, 산화방지 화합물, 리소좀 축적병 및/또는 리소좀 축적 질환 및/또는 당원병의 유전자 요법에서 사용되는 화합물, 및/또는 이들의 혼합물과 같은 그러나 이로 한정되지 않는 1가지 이상의 아쥬반트를 포함할 수 있다.
약리학적 샤페론의 예는 1-데옥시노지리마이신, 노지리마이신-1-술폰산, N-(7-옥사데실)-1-데옥시노지리마이신, 2-아세트아미도-데옥시노지리마이신, 2-아세트아미도-1,2-디데옥시노지리마이신, 1-데옥시갈락토노지리마이신, N-부틸-데옥시갈락토노지리마이신, 카스타노스퍼민(castanospermine), N-아세틸글루코사민 티아졸린, 갈락토스, 니트로인다논, 피리메타민, 미글루스타트, 미갈라스타트 히드로클로라이드, 디보글루스타트 히드로클로라이드, 2,5-디데옥시-2,5-이미노-D-알트리톨, 이소파고민, 암브록솔, 딜티아젬, 글루코사민, 이들의 구조적 유사체, 이들의 염 및/또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
효소 대체 요법(ERT)에서 사용되는 효소의 예는 N-아스파르틸-β-글루코사미니다제, 아세틸-CoA α-글루코사미니드 N-아세틸트랜스퍼라제, N-아세틸글루코사민-6-술파타제, N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼라제, α-N-아세틸글루코사미니다제, α-N-아세틸뉴라미니다제, 시알리다제, 산 세라미다제, 산 α-글루코시다제, 산 말타제, 아스파르토아실라제, 리소좀 리파제 산, 산 스핑고마이엘리나제, 아릴술파타제 A, 아릴술파타제 B, α-L-푸코시다제, 갈락토세레브로시다제, 갈락토사민-6-술파타제, α-갈락토시다제 A, α-갈락토시다제 B, β-갈락토시다제, 갈락토실세라미다제, β-글루코로니다제, β-글루코시다제, β-글루코세레브로시다제, 헤파란 N-술파타제, β-헥소사미니다제 A, β-헥소사미니다제 A/B, 히알루로니다제-1, α-L-이두로니다제, 이두로네이트-2-술파타제, α-D-만노시다제, β-만노시다제 및 α-뉴라미니다제의 천연 효소 및/또는 그의 재조합 합성 형태 및/또는 그의 합성 재조합 돌연변이체, 및/또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아니다. 이러한 효소 중 일부, 예컨대 파브라자임(Fabrazyme)®, 레플라갈(Replagal)®, VPRIV®, 세레자임(Cerezyme)®, 세레다제(Ceredase)®, 엘레라이소(ELELYSO)TM, 업라이소(UPLYSO)TM, 알두라자임(Aldurazyme)®, 엘라프라제(Elaprase)®, 나글라자임 (Naglazyme)®, 루미자임(Lumizyme)®, 또는 미오자임(Myozyme)®은 구매가능하다.
산화방지 화합물의 예는 일부 비타민 및 그의 유도체, 예컨대 비타민 A 또는 레티놀, 예컨대 레티닐 팔미테이트 및 레티닐 아세테이트, 비타민 C 또는 아스코르브산, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트 및 아스코르빌 아세테이트, 또는 토코페롤 아세테이트와 같은 토코페롤 및 토코트리에놀을 포함하는 비타민 E; 비타민 보조 인자 및 미네랄, 예컨대 조효소 Q10, 망간 또는 요오드화물; 이데베논; 일부 호르몬, 예컨대 멜라토닌; 카로티노이드 테르페노이드, 예컨대 α-카로틴, 아스탁산틴, β-카로틴, 칸탁산틴, 루테인, 리코펜 또는 제악산틴; 플라본, 예컨대 아피게닌, 루테올린 또는 탄게리틴; 플라보놀, 예컨대 이소람네틴, 캠페롤, 미리세틴, 프로안토시아니딘, 퀘르세틴 또는 루틴; 플라바논, 예컨대 에리오딕티올, 헤스페레틴 또는 나린게닌; 플라바놀 및 그의 중합체, 예컨대 카테킨, 갈로카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 테아플라빈 또는 테아루비긴; 피토스트로겐 이소플라본, 예컨대 다이드제인, 게니스테인 또는 글리시테인; 스틸베노이드, 예컨대 레스베라트롤 또는 프테로스틸벤; 안토시아닌, 예컨대 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 펠라르고니딘, 페오니딘 또는 페투니딘; 페놀산 및 그의 에스테르, 예컨대 시코르산, 클로로겐산, 신남산, 페룰산, 엘라그산, 엘라기탄닌, 갈산, 갈로탄닌, 로스마린산 또는 살리실산; 플라보노리그난, 예컨대 실리마린; 잔톤 또는 유제놀; 다른 유기 산화방지제, 예컨대 캅사이신, 빌리루빈, 시트르산, 옥살산, 피트산, N-아세틸시스테인, R-α-리포산, 요산, 카르노신 및 그의 유도체; 카르니틴 및 그의 유도체, 리포크로만 (Lipochroman)-6 (디메틸메톡시 크로마놀), 트롤록스(Trolox) (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산), tert-부틸히드로퀴논(TBHQ) 및/또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
또 다른 특별한 실시 양태에서, 화학식 I에 의해 또는 화학식 II에 의해 집합적으로 정의되는 화합물 (S)-비칼루타미드 및/또는 구조적 유사체, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 및/또는 그의 용매화물은 다른 원료 의약품 (pharmaceutical active) 및/또는 아쥬반트와 함께 동시 투여될 수 있다. 특히, 원료 의약품 및/또는 아쥬반트는 제산제, 소화성 궤양 및 위식도 역류병에 대한 에이전트, 진경제, 진통제, 항콜린약, 추진약(propulsive drug), 구토방지제, 오심방지약, 담관 치료용 에이전트, 간 치료용 에이전트, 항지간제(lipotropics), 완하제, 지사제, 장 흡착제, 추진 방지제(antipropulsive), 항염증약, 비만에 대한 활성 성분, 효소, 혈당 저하약, 인슐린 및 유사체, 비타민, 단백질, 미네랄, 아니볼릭 (anabolic) 스테로이드, 항혈전제, 항섬유소 용해제, 지혈제, 항부정맥제, 강심제, 심배당체, 혈관 확장제, 항아드레날린 작동약(antiadrenergic agent), 항고혈압약, 이뇨제, 포타슘-세이빙제(saving agent), 항치질약(antihemorrhoidal), 항정맥류 요법제, 모세 혈관 안정화제, 레닌-안지오텐신 시스템에 작용하는 에이전트, 베타-차단제, 선택적 칼슘 채널 차단제, 비-선택적 칼슘 채널 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 억제제, 지질 개질제, 항진균제, 치유제, 항소양제, 항히스타민제, 마취제, 건선 치료제, 화학요법 약물, 코르티코스테로이드, 소독제, 살균제, 항여드름제, 부인과 사용을 위한 제품, 자궁 수축제, 피임제, 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스타겐, 배란 촉진제, 고나도트로핀, 항안드로겐, 비뇨기과 사용을 위한 제품, 진경제, 양성 전립선 비대증에서 사용되는 약물, 호르몬, 호르몬 길항제, 항생제, 테트라사이클린, 암페니콜, 베타-락탐계 항균제, 페니실린, 술폰아미드, 트리메토프림, 마크롤라이드, 린코사미드, 스트렙토그라민, 항균성 아미노글리코시드, 항균성 퀴놀론, 항바이러스제, 면역 혈청, 면역글로불린, 항신생물제, 면역조절제, 알킬화제, 대사 길항제, 식물 알칼로이드 및 다른 천연 생성물, 세포독성 항생제, 면역억제제, 근골격계 장애용 약물, 항류마티즘약, 근육 이완제, 뼈의 구조 및 광화에 영향을 주는 에이전트, 신경계에 작용하는 약물, 전신 마취제, 국부 마취제, 오피오이드, 편두통약(antimigraine agent), 항경련제, 항콜린제, 도파민 작동약 (dopaminergic agent), 항정신병제, 항불안제, 최면제, 진정제, 항우울제, 정신자극제, 항치매약, 부교감신경 흥분약, 중독 장애에 사용되는 약물, 항현훈제, 항기생충제, 살곤충제, 곤충 기피제, 비 충혈 제거제, 점액 용해제, 기침 억제제, 안과용 활성 성분, 이비과용 활성 성분, 항녹내장약, 축동제, 산동제, 모양근 조절약 및/또는 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
도 1. 리소좀 항체 항-LAMP-1로 처리된 건강한 개체로부터의 대조 섬유모세포 및 산필리포 B형 질환에 걸린 환자로부터의 피부 유래된 섬유모세포의 공초점 현미경 영상.
실시예
본원에 제공된 하기 특정 실시예는 본 발명의 성질을 예시한다. 이러한 실시예는 단지 예시 목적으로 포함되며, 본원에 청구된 발명에 대한 한정으로서 해석되어서는 안된다.
실험 절차
섬유모세포 배양. 7가지의 상이한 리소좀 축적 질환 (파브리, 고셔, 헐러, 니만-피크 A/B형, 산필리포 A형, 산필리포 B형 및 테이-삭스)에 걸린 13명의 환자로부터의 섬유모세포를 항생제 (페니실린 및 스트렙토마이신) 하에 10% 소 태아 혈청을 포함하는 DMEM (둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagles medium)에서 5% CO2를 이용하여 37℃에서 배양하였다. 모든 시약을 피에이에이 래보러토리즈 (PAA Laboratories) (프랑스 벨리지-빌라쿠블레이 소재)로부터 구매하였다. 환자의 섬유모세포를 섬유모세포의 이용가능성 및 측정가능한 잔존 활성을 기반으로 하여 선발하였다. 인간 샘플의 사용은 바르셀로나의 병원 클리닉 윤리 위원회 (Ethical Committee of Hospital Clinic)에 의해 승인되었다.
처리 및 세포 생존성의 결정. 초기 계대 (5 내지 9회 계대)의 섬유모세포를 테스트에 따라 6웰 또는 24웰 플레이트에 플레이팅하고, 증가하는 농도 (10 nmol/L, 100 nmol/L, 1 μmol/L, 10 μmol/L, 50 μmol/L 및 100 μmol/L)의 비칼루타미드 (미국 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)) 및 (R)- 및 (S)-비칼루타미드 (캐나다 토론토 (온타리오주) 소재의 토론토 리서치 케미칼즈 인크.(Toronto Research Chemicals Inc.))로 72시간 동안 처리하였다. 세포 생존성을 문헌[Sumantran V.N . Cellular chemosensitivity assays: an overview. Methods Mol. Biol . ( 2011 ), 731, 219- 236]에 설명된 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드 (MTT) 분석법 (미국 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치)을 이용하여 각각의 농도에 대하여 각각의 세포주에서 평가하였다.
효소 활성. 상이한 농도의 삼중의 비칼루타미드, (S)-비칼루타미드, (S)-비칼루타미드 유사체 또는 (R)-비칼루타미드 (10 nmol/L, 100 nmol/L, 1 μmol/L, 10 μmol/L, 50 μmol/L 및 100 μmol/L)의 존재 또는 부재 하에 24웰 플레이트에서 72시간 동안 배양한 섬유모세포를 생리식염수로 헹구었다. 상기 세포를 3회의 냉동-해동 사이클을 이용하여 용해시켰다. 그 후, 단백질 농도를 로우리법(Lowry method)을 이용하여 측정하였다. 단백질 용해물(lysate) (10 μg)을 96웰 플레이트에 시딩하고(seeded), 각각의 질환에 연루된 효소의 효소 활성을 하기의 형광측정용 인공 기질에 의해 삼중으로 측정하였다: 산필리포 A의 경우 4-메틸움벨리페릴-α-N-술포글루코사미니드, 산필리포 B형의 경우 4-메틸움벨리페릴-2-아세트아미도-2 데옥시-α-D-글루코피라노시드, 헐러의 경우 4-메틸움벨리페릴-α-L-이두로니드, 테이-삭스의 경우 4-메틸움벨리페릴-N-아세틸-β-D-글루코사미니드, 고셔의 경우 4-메틸움벨리페릴-β-D-글루코피라노시드, 파브리병의 경우 4-메틸움벨리페릴-α-갈락토피라노시드, 및 니만-피크 AB형의 경우 6-헥사데카노일아미노-4-메틸움벨리페릴-P-콜린. β-헥소사미니다제 효소의 활성을 인공 기질로서 4-메틸움벨리페릴-2 아세트아미도-2 데옥시-β-D-글루코피라노시드를 사용하여 분석하였다 (문헌 [Annunziata et al., Study of influence of sex and age on human serum lysosomal enzymes by using 4- methylumbelliferyl substrates. Clin . Chim . Acta . ( 1978 ), 90(2), 101-106]).
리소좀 엑소사이토시스의 결정. 배양 배지 중 리소좀 효소 β-헥소사미니다제의 효소 활성의 측정에 의해 리소좀 엑소사이토시스를 모니터링하였다 (문헌[Xu M, et al, δ- Tocopherol reduces lipid accumulation in Niemann -Pick type C1 and Wolman cholesterol storage disorders. J. Biol . Chem . ( 2012 ) 287(47), 39349-39360]). 섬유모세포를 미리 24웰 플레이트에서 상이한 농도의 비칼루타미드, (S)-비칼루타미드 또는 (R)-비칼루타미드 (10 nmol/L, 100 nmol/L, 1 μmol/L, 10 μmol/L, 50 μmol/L 및 100 μmol/L)로 삼중으로 처리하였다. 0시간, 24시간, 48시간 및 72시간에, 30 μL의 배양 배지를 후속적인 β-헥소사미니다제 활성 분석을 위하여 분취하였다.
엑소사이토시스 마커로서의 표면에서의 LAMP1의 분석. 섬유모세포 샘플을 커버슬립(coverslip) 상에서 배양하고, 50 μM의 비칼루타미드, (S)-비칼루타미드, (S)-비칼루타미드 유사체 또는 (R)-비칼루타미드 용액으로 24시간 및 48시간 동안 처리하였다. 그 후, 세포를 4℃에서 30분 동안 토끼 항-LAMP1과 함께 인큐베이션하였다. 그 후 상기 세포를 PBS로 세척하고, 2% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 항-LAMP1로 처리한 세포를 플루오레세인 (FITC)에 결합된 이차 항체 항-토끼와 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다 (문헌[Medina D.L . et al., Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev . Cell. ( 2011 ) 21(3), 421-430]). 마지막으로, 세포를 공초점 현미경 (라이카(Leica) TCS-NT)에서 관찰하였다.
글리코사미노글리칸(GAG)의 측정. 바르보사(Barbosa) 등 (2003)의 문헌인 문헌[Barbosa et al., Improved and simple micro assay for sulfated glycosaminoglycans quantification in biological extracts and its use in skin and muscle tissue studies. Glycobiology . ( 2003 ), 13(9), 647-653])으로부터 수정된 1,9-디메틸메틸렌 블루 (DMB) 분석법을 사용하여 GAG 정량화를 수행하였다. 섬유모세포를 6웰 플레이트에서 삼중으로 배양하고, 이를 처리한지 72시간 후에 수확하였다. 마이크로플레이트 판독기 (폴라스타 오메가(POLARstar Omega), 비엠지 랩테크(BMG LABTECH), 독일 오펜부르크 소재)를 이용하여 656 nm에서 이중으로 DMB 흡광도를 측정하였다.
약어
본 발명의 설명에서 사용한 약어는 하기의 의미를 갖는다:
Ac, 아세틸; Br, 브롬; Cl, 염소; CF3; 트리플루오로메틸; CN, 니트릴; CO2, 이산화탄소; DMEM, 둘베코 변형 이글 배지; DMB, 1,9-디메틸메틸렌 블루; F, 불소; FITC, 플루오레세인 이소티오시아네이트; GAG, 글리코사미노글리칸; I, 요오드; Kg, 킬로그램; L, 리터; LAMP1, 리소좀-연관 막 단백질 1; mg, 밀리그램; MTT, 3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드; nmol, 나노몰; NO2, 니트로; -NHAc, 아세트아미도; -NAc2, N,N-디아세트아미도; PBS, 인산염 완충 염수; SCN-, 이소티오시아네이트; μg, 마이크로그램; μL, 마이크로리터; μM, 마이크로몰랄; μmol, 마이크로몰;
실시예 1. 비칼루타미드 ( 라세미 혼합물)를 이용한 처리 후 상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 환자의 섬유모세포에서의 리소좀 엑소사이토시스의 증가.
산필리포 B형 질환 및 헐러병에 걸린 2명의 환자로부터의 섬유모세포를 상이한 농도의 비칼루타미드 (0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM의 증가하는 농도의 라세미 혼합물)로 처리하였다. 그리고, 배양 배지 중 리소좀 효소 β-헥소사미니다제의 효소 활성을 분석함으로써 리소좀 엑소사이토시스의 증가를 결정하였다. 미처리 섬유모세포에 대하여 얻어진 활성 값에 대한 증가 백분율로서 표현되는 결과에 의하면, 배양 배지 중 효소 활성이 산필리포 B형 질환에 걸린 환자의 섬유모세포에서 23%에서 100%까지 그리고 헐러병에 걸린 환자의 섬유모세포에서 3%에서 14%까지 증가함이 나타났다. 비칼루타미드를 이용한 처리는 배양 배지에서 리소좀 효소 β-헥소사미니다제의 활성을 증가시키며, 그에 따라 이는 리소좀 엑소사이토시스의 증가를 나타내는 것이다.
Figure 112016071377017-pct00035
실시예 2. 비칼루타미드 ( 라세미 혼합물)로 처리된, 몇몇 리소좀 축적 질환에 걸린 상이한 환자들로부터의 섬유모세포에서의 글리코사미노글리칸(GAG)의 감소.
산필리포 B형 질환에 걸린 3명의 환자 및 헐러병에 걸린 1명의 환자로부터의 섬유모세포를 증가하는 농도의 비칼루타미드 (0.01, 0.1, 1, 10 및 100 μM의 증가하는 농도의 라세미 혼합물)로 처리하였다. 글리코사미노글리칸(GAG) 수준을 1,9-디메틸메틸렌 블루(DMB) 분석법을 이용하여 정량화하였다. 미처리 섬유모세포에 대하여 얻어진 활성 값에 대한 감소 백분율로서 표현되는 결과에 의하면, 비칼루타미드로 처리된, 산필리포 B형 질환에 걸린 3명의 환자의 섬유모세포에서 GAG 축적이 첫 번째 환자에서는 17 내지 54% 감소하고, 두 번째 환자에서는 16 내지 20% 감소하고, 세 번째 환자에서는 13 내지 53% 감소함이 나타났다. GAG는 헐러병에 걸린 환자의 섬유모세포에서는 검출되지 않았다. 따라서, 몇몇 리소좀 축적 질환에 걸린 상이한 환자들의 섬유모세포의 비칼루타미드를 이용한 처리는 축적된 GAG의 수준을 감소시키며, 이는 엑소사이토시스의 증가를 나타내는 것이다.
Figure 112016071377017-pct00036
실시예 3. 거울상 이성질체적 순수 비칼루타미드로 처리된, 상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 9명의 환자로부터의 섬유모세포의 세포 생존성 . 2가지 거울상 이 성질체의 효능의 비교.
상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 13명의 환자 (상이한 유전자형을 갖는 환자인 산필리포 B형 질환에 걸린 4명의 환자, 상이한 유전자형을 갖는 3명의 산필리포 A형 질환 환자, 동일 유전자형을 갖는 2명의 테이-삭스병 환자, 1명의 고셔병 환자, 1명의 니만-피크 A/B형 질환 환자, 1명의 헐러병 환자 및 1명의 파브리병 환자)로부터의 섬유모세포를 상이한 농도의 (R)- 및 (S)-비칼루타미드 (50 및 100 μM)로 독립적으로 처리하였다. 세포 생존성을 MTT 분석법을 이용하여 각각의 세포주에서 각각의 처리에 대하여 평가하였다. (R)-비칼루타미드로 처리한 환자의 섬유모세포 배양물 중 5개는 그의 세포 생존성의 유의한 감소 (10 내지 52%의 유의한 감소)를 나타냈다. 이와는 대조적으로, 섬유모세포의 13개의 배양물에서의 (S)-비칼루타미드를 이용한 처리는 세포 생존성의 어떠한 유의한 감소도 나타내지 않았으며, 이는 거울상 이성질체 (R)의 더 높은 독성 및 거울상 이성질체 (R)의 비-독성 효과를 나타내는 것이었다.
Figure 112016071377017-pct00037
실시예 4. 거울상 이성질체적 순수 비칼루타미드로 처리된, 상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 환자로부터의 섬유모세포에서의 엑소사이토시스의 증가. 둘 모두의 거울상 이성질체의 효능의 비교.
상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 13명의 환자 (상이한 유전자형을 갖는 4명의 산필리포 B형 질환 환자, 상이한 유전자형을 갖는 3명의 산필리포 A형 질환 환자, 동일 유전자형을 갖는 2명의 테이-삭스병 환자, 1명의 고셔병 환자, 1명의 니만-피크 A/B형 질환 환자, 1명의 헐러병 환자 및 1명의 파브리병 환자)로부터의 섬유모세포를 상이한 농도의 (R)- 및 (S)-비칼루타미드 (50 및 100 μM)로 72시간 동안 독립적으로 처리하였다. 결과는, 처리된 13개의 세포 배양물 중 10개의 배양물에서 (S)-비칼루타미드가 리소좀 엑소사이토시스를 유의하게 증가시킬 수 있는 반면 (R)-비칼루타미드는 단지 테스트된 세포 배양물 중 1개에서 리소좀 엑소사이토시스를 유의하게 증가시킬 수 있었음을 나타낸다. (S)-비칼루타미드를 이용한 처리는 (R)-비칼루타미드를 이용한 처리보다 더 효과적이고 보편적이다. (S)-비칼루타미드로 처리된 섬유모세포는 72시간에서 유의한 그리고 용량-의존적인 방식으로 엑소사이토시스의 증가를 나타냈다. (R)-비칼루타미드를 이용한 처리는 엑소사이토시스를 약간 증가시켰지만, 용량-의존적이지도 않았고 통계학적으로 유의하지도 않았다 (표 4).
Figure 112016071377017-pct00038
실시예 5. 거울상 이성질체적 순수 비칼루타미드로 처리된, 상이한 리소좀 축적 질환에 걸린 9명의 상이한 환자로부터의 섬유모세포에서의 글리코사미노글리 칸(GAG)의 감소. 둘 모두의 거울상 이성질체의 활성의 비교.
리소좀 저장으로부터 유래된 상이한 질환에 걸린 7명의 환자 (상이한 유전자형을 갖는 3명의 산필리포 B형 질환 환자, 1명의 산필리포 A형 질환 환자, 1명의 테이-삭스병 환자, 1명의 니만-피크 A/B형 질환 환자 및 1명의 헐러병 환자)로부터의 섬유모세포를 상이한 농도의 (R)- 및 (S)-비칼루타미드 (50 및 100 μM)로 독립적으로 처리하였다. (S) 거울상 이성질체로 처리된 섬유모세포는 글리코사미노글리칸의 유의한 그리고 용량-의존적인 감소를 나타냈으며, GAG 수준의 이러한 감소는 대조 수준에 도달하였다. (R) 거울상 이성질체에서의 결과는, (S) 거울상 이성질체를 이용한 처리와는 대조적으로, 일부의 경우에 GAG 수준의 감소를 나타냈지만, 이는 더 낮은 강도로 그리고 보편적이지 않게 그러하였다 (표 5).
Figure 112016071377017-pct00039
실시예 6. 비칼루타미드로 처리된 섬유모세포에서의 엑소사이토시스의 마커 로서의 표면 상의 LAMP1의 분석.
산필리포 B형 질환에 걸린 환자로부터의 섬유모세포 (p. [Y658F]+[Y658F]) 및 건강한 환자로부터의 대조 섬유모세포를 커버슬립 상에 시딩하고, 50 μM의 비칼루타미드로 처리하였다. 섬유모세포를 토끼 항-LAMP1과 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 섬유모세포를 PBS로 세척하고, 2% 파라포름알데히드로 고정시켰다. 항-LAMP1으로 처리된 섬유모세포를 FITC에 결합된 이차 항체 항-LAMP1과 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하고, 섬유모세포를 공초점 현미경에서 관찰하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 라세미 비칼루타미드를 이용한 처리는 리소좀과 원형질막의 융합을 증가시켜서 엑소사이토시스의 증가를 나타낸다.

Claims (19)

  1. 화합물 (S)-비칼루타미드 또는 화학식 II로 정의되는 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 그의 수화물 또는 그의 용매화물을 포함하는,
    리소좀 축적병 또는 리소좀 축적 질환 또는 당원병의 임상 증상의 예방, 또는 리소좀 축적병 또는 리소좀 축적 질환 또는 당원병의 치료용 제약 조성물:
    [화학식 II]
    Figure 112020051226620-pct00040

    여기서,
    R1은 F이며;
    R4는 트리플루오로메틸기 (-CF3)이고;
    R5는 니트릴 (-CN)이며;
    X는 티오에테르 (S), 술폭시드 (SO) 또는 술폰 (SO2)이다.
  2. 제 1항에 있어서, (S)-비칼루타미드에 상응하는, R1이 파라 위치의 불소 (F)이며, R4가 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5가 니트릴기 (CN)이며, X가 술폰 (SO2)인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 파라 위치의 불소 (F)이며, R4가 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5가 니트릴기 (CN)이며, X가 술폭시드 (SO)인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 파라 위치의 불소 (F)이며, R4가 트리플루오로메틸기 (CF3)이고, R5가 니트릴기 (CN)이며, X가 티오에테르 (S)인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 리소좀 축적병 또는 리소좀 축적 질환 또는 당원병이 α-만노시도시스, 아스파르틸글루코사민뇨, β-만노시도시스, 시스틴증, α-N-아세틸갈락토사미니다제 결핍증, 쉰들러병(Schindler disease), 아스파르토아실라제 또는 아미노아실라제 결핍증, 카나반병(Canavan disease), 다발성 술파타제 결핍증 또는 MSD, 스테로이드 술파타제 결핍증, 클로레스테릴 에스테르 축적 질환, 월만병(Wolman disease), 파브리병(Fabry disease), 파버병(Farber disease), 제I형, 제II형 및 제III형 고셔병(Gaucher disease), 크라베병(Krabbe disease) 및 그의 영아 발병형 및 후기 발병형, A/B형 및 C형의 니만-피크병(Niemann-Pick disease), 푸코사이드 축적증, 갈락토시알리도시스(Galactosialidosis), 영아형, 후기 영아/연소자형 및 성인/만성형의 GM1 강글리오시드증, 활성자 결핍증, 샌드호프병 (Sandhoff disease), 테이-삭스병(Tay-Sachs disease)을 포함하는 GM2 강글리오시드증, 당원병, 제I형 당원병 또는 폰 기에르케병(Von Gierke disease), 제II형 당원병 또는 폼페병(Pompe disease), 제IIb형 당원병 또는 다논병(Danon disease), 제V형 당원병 또는 맥아들병(McArdle disease) 및 제VII형 당원병 또는 타루이병 (Tarui disease), 이염성 백질이영양증, 활성자 결핍증으로 인한 것, NCL1로부터 NCL10까지를 포함하는 신경 세로이드 리포푸신증, 제I형 뮤코지질증, 시알리도시스 (Sialidosis) 및 영아형 또는 살라병(Salla disease) 및 연소자형, 제II형 뮤코지질증, I-세포병, 제IIIA형 또는 α/β형 뮤코지질증, 가성 헐러(Hurler) 다발성 이영양증, 제IIIC형 또는 γ형 뮤코지질증, 제IV형 뮤코지질증, 제I형 뮤코다당증, 헐러, 샤이에(Scheie) 및 헐러-샤이에 증후군, 제II형 뮤코다당증, 헌터(Hunter) 증후군, 제III형 뮤코다당증, 산필리포(Sanfilippo) 증후군 A형/MPS III A, 산필리포 증후군 B형/MPS III B, 산필리포 증후군 C형/MPS III C 및 산필리포 증후군 D형/MPS III D, 제IV형 뮤코다당증, 모르키오(Morquio) A형/MPS IVA 및 모르키오 B형/MPS IVB, VI형 뮤코다당증, 모르토-라미병(Maroteaux-Lamy disease), 제VII형 뮤코다당증, 슬라이(Sly) 증후군, 히알루로니다제 결핍증에 의한 제IX형 뮤코다당증 및 농축이골증(Pycnodysostosis)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 일일 0.1 내지 2000 mg의 범위의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 1가지 이상의 아쥬반트와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 아쥬반트는 δ-토코페롤, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 리소좀 엑소사이토시스를 활성화시키는 화합물인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 아쥬반트는 N-부틸-데옥시노지리마이신 또는 미글루스타트(miglustat), 미갈라스타트(migalastat) 히드로클로라이드, 디보글루스타트(divoglustat) 히드로클로라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 기질 감소 요법에서 사용되는 화합물인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  10. 제 7항에 있어서, 아쥬반트는 N-아스파르틸-β-글루코사미니다제, 아세틸-CoA α-글루코사미니드 N-아세틸트랜스퍼라제, N-아세틸글루코사민-6-술파타제, N-아세틸글루코사민-1-포스포트랜스퍼라제, α-N-아세틸글루코사미니다제, α-N-아세틸뉴라미니다제, 시알리다제, 산 세라미다제, 산 α-글루코시다제, 산 말타제, 아스파르토아실라제, 리소좀 리파제 산, 산 스핑고마이엘리나제, 아릴술파타제 A, 아릴술파타제 B, α-L-푸코시다제, 갈락토세레브로시다제, 갈락토사민-6-술파타제, α-갈락토시다제 A, α-갈락토시다제 B, β-갈락토시다제, 갈락토실세라미다제, β-글루코로니다제, β-글루코시다제, β-글루코세레브로시다제, 헤파란 N-술파타제, β-헥소사미니다제 A, β-헥소사미니다제 A/B, 히알루로니다제-1, α-L-이두로니다제, 이두로네이트-2-술파타제, α-D-만노시다제, β-만노시다제 및 α-뉴라미니다제의 천연 효소 또는 그의 재조합 합성 형태 또는 그의 합성 재조합 돌연변이체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 효소 대체 요법에서 사용되는 효소인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  11. 제 7항에 있어서, 아쥬반트는 1-데옥시노지리마이신, 노지리마이신-1-술폰산, N-(7-옥사데실)-1-데옥시노지리마이신, 2-아세트아미도-데옥시노지리마이신, 2-아세트아미도-1,2-디데옥시노지리마이신, 1-데옥시갈락토노지리마이신, N-부틸-데옥시갈락토노지리마이신, 카스타노스퍼민(castanospermine), N-아세틸글루코사민 티아졸린, 갈락토스, 니트로인다논, 피리메타민, 미글루스타트, 미갈라스타트 히드로클로라이드, 디보글루스타트 히드로클로라이드, 2,5-디데옥시-2,5-이미노-D-알트리톨, 이소파고민, 암브록솔, 딜티아젬, 글루코사민, 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약리학적 샤페론인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  12. 제 7항에 있어서, 아쥬반트는 비타민 A 또는 레티놀, 비타민 C 또는 아스코르브산, 비타민 E, 토코트리에놀 및 토코페롤, 조효소 Q10, 망간 또는 요오드화물, 이데베논, 멜라토닌, α-카로틴, 아스탁산틴, β-카로틴, 칸탁산틴, 루테인, 리코펜, 제악산틴, 플라본, 아피게닌, 루테올린, 탄게리틴, 플라보놀인 이소람네틴, 캠페롤, 미리세틴, 프로안토시아니딘, 퀘르세틴, 루틴, 플라바논, 에리오딕티올, 헤스페레틴, 나린게닌, 플라바놀 및 그의 중합체, 카테킨, 갈로카테킨, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 테아플라빈, 테아루비긴, 피토스트로겐 이소플라본, 다이드제인, 게니스테인, 글리시테인, 스틸베노이드, 레스베라트롤, 프테로스틸벤, 안토시아닌, 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 펠라르고니딘, 페오니딘, 페투니딘, 페놀산 및 그의 에스테르, 시코르산, 클로로겐산, 신남산, 페룰산, 엘라그산, 엘라기탄닌, 갈산, 갈로탄닌, 로스마린산, 살리실산, 플라보노리그난, 실리마린, 잔톤, 유제놀, 캅사이신, 빌리루빈, 시트르산, 옥살산, 피트산, N-아세틸시스테인, R-α-리포산, 요산, 카르노신, 카르니틴, 리포크로만 (Lipochroman)-6 (디메틸메톡시 크로마놀), 트롤록스(Trolox) (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산), tert-부틸히드로퀴논(TBHQ) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 산화방지 화합물인 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  13. 삭제
  14. 제 1항에 있어서, 조성물은 국소 경로, 장관 경로 또는 비경구 경로에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는, 제약 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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