JP6546923B2 - リソソーム蓄積障害または糖原病の処置における使用のためのエキソサイトーシス活性化化合物としてのビカルタミド類似体または（ｓ）−ビカルタミド - Google Patents

Description

本発明は、生物医化学の領域内にある。特に、本発明は、リソソーム蓄積疾患および糖原病の分野に関し、より具体的には、エキソサイトーシスを促進する分子によるそれらの薬理学的処置に関する。

リソソーム蓄積疾患（ＬＳＤ）および糖原病は、細胞内への高分子の蓄積を伴う遺伝性障害である。ＬＳＤにおいて、この蓄積は、いくつかの糖原病で起こる場合と同様に、リソソーム中に生じる。

リソソーム蓄積疾患は、例えば、Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｂｙ Ｐａｓｔｏｒｅｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｗｏｒｌｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（２００９）またはＬｙｓｏｓｏｍａｌ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｅａｒｌｙ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ＆ Ｎｅｗ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｂｙ Ｒｏｓｓｅｌｌａ Ｐａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｈｎ Ｌｉｂｂｅｙ Ｅｕｒｏｔｅｘｔ（２０１０）などに、詳しく記載されている。

リソソーム蓄積疾患は、歴史的に、それらの蓄積物（スフィンゴリピドーシスおよびスフィンゴリピド活性化因子欠陥、ムコ多糖症、糖タンパク質症（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｏｓｉｓ）および他の酵素欠陥）またはそれらの分子欠陥の種類（リソソーム酵素の翻訳後プロセシングにおける欠陥、リソソーム膜および輸送欠陥、神経リポフスチノーシス、ならびにリソソーム関連オルガネラバイオジェネシスにおける欠陥）に基づいて分類されている。常染色体劣性様式で遺伝するまたはＸ連鎖のＬＳＤは５０種を超えて存在する。ＬＳＤの世界的な発生率は、生児出産５０００件中およそ１件である。それらの多くは、特異的基質の分解に関与する特定のリソソーム加水分解酵素の欠損がその基質の毒性蓄積をもたらすことにより引き起こされる。いくらかの症例において、異常は、リソソーム膜タンパク質欠陥、酵素標的化欠陥または酵素活性化因子の機能欠陥によって引き起こされる［Ｈｅｒｓ ＨＧ，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｙ ｏｆ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ．（１９７２），５４（５），７５３−７５７；Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ｑｕｅｂｅｃ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．（２００１），２，６９−１０１；Ｔｏｍａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａ ｇｏｏｄ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｎｄｅｌｉａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１２），１０１（７），６９２−７０１］。ＬＳＤにおける症状および表現型変異のスペクトルは、主として高い対立遺伝子異質性のため範囲が広く、深刻な神経変性症状および多系統臨床症状が引き起こされる。

糖原病は、グリコーゲンの合成または分解に関与するタンパク質に影響を及ぼす遺伝性障害である。９つを超える異なる種類の糖原病が、酵素欠損同定の発生順に従って記載されてきた。より多くの量のグリコーゲンにより特徴付けられる組織（例えば、筋肉および肝臓）は、これらの疾患の影響を最も受ける。最も一般的な症状は、肝腫大、低血糖症、筋痙攣、運動不耐性、易疲労性、および進行性筋力低下である。糖原病は、軽い症状から早期死亡を伴う深刻な形態まで、様々な予後を有する。ＬＳＤにおいて行われる場合と同様に、既存の処置の多くが、待機的である。異なる治療戦略（例えば、糖原病Ｉ型およびＩＩＩ型における厳密な食事レジメン（非経口または経鼻胃栄養）または腎臓および／もしくは肝臓移植、ならびに糖原病ＩＶ型、ＶＩ型およびＩＸ型のための高炭水化物および高タンパク質食による正常血中グルコース濃度の維持）が、この数年の間に出現した。しかしながら、これらの治療の有用性は限られており、進行性筋疾患（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｉｏｐａｔｈｙ）のための満足のいく処置は存在しない［Ｓｃｒｉｖｅｒ ＣＲ，Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅｔｉｃｓ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ Ｑｕｅｂｅｃ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．（２００１），２，６９−１０１］。

基質の分解に関与する酵素の活性の欠如は、前記基質の毒性蓄積をもたらす。蓄積物質が細胞変化（例えば、カルシウムホメオスタシス、シグナル伝達経路、細胞内輸送、炎症、および酸化ストレスの変化など）の深刻なカスケードを引き起こす機構は、ＬＳＤにおいて共通であるが、これらの疾患の生理病理学は、まだ完全には理解されていない。しかしながら、残留酵素活性は、一般的に突然変異に依存し、多くの場合、疾患の重症度は、酵素欠損の程度と相関する。正常値の１０〜２０％のみの残留酵素活性が、野生型表現型を結果としてもたらす機能回復に十分であり得ると考えられる［Ｂｉｄｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｓｔｏｐ ｃｏｄｏｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｅｓ ｓｈｏｗ ａ ｂｒｏａｄ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｒｅａｄｔｈｒｏｕｇｈ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．（２００４），１１（７），６１９−６２７］。

長年の間、これらの疾患を患っている患者のための処置は、主として支持的ケアからなるものであった。より最近になって、新たな治療戦略が出現した。９０年代の間に造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が実施され始め、１９９１年に最初の酵素置換療法（ＥＲＴ）がゴーシェ病のために適用され、２０００年以降、新たなＥＲＴがより多くのリソソーム疾患のために適用され、その後、基質還元療法（ＳＲＴ）が出現した［Ｐａｒｅｎｔｉ，Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ｆｒｏｍ ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃｓ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ（２００９），１（５），２６８−２７９］。これらの療法は、こうした疾患のうちのいくつかにおいて、一定の改善をもたらした。

造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）は特定の疾患に限定され、拒絶反応、毒性、感染症、娘腫瘍または後遺症による高率の罹患率および死亡率と関連づけられる。この治療法の成功は、一致ドナーに遭遇する可能性に主として起因する。この治療法は、様々なリソソーム疾患において試験されたが、それらの多くにおいて、臨床的利益はほとんど達成されず、それどころか、それらのいくつかは、問題の多いまたは負の結果を示した。この治療法は、とりわけ、ムコ多糖症Ｉ型（ハーラー病）、異染性白質萎縮症（Ｍｅｔａｃｈｒｏｍａｔｉｃ ｌｅｕｋｏｄｉｓｔｒｏｐｈｙ）、クラッベ病、α−マンノシドーシスおよびムコ多糖症ＶＩ型（マロトー−ラミー症候群）においては、適用されたが、いくらかの成功を伴ったにすぎない。

酵素置換療法（ＥＲＴ）は、酵素欠損が存在する場合に適用される。ＥＲＴは、一部の疾患のために利用可能であるにすぎず、酵素が血液脳関門を越えることができないため全身作用に限定され、したがって、この治療法は、中枢神経系の症状発現を逆転させることはできない。さらに、ＥＲＴは、骨および弁の症状を改善することも、アポトーシスまたは炎症において作用することもできない。全体的に見て、ＥＲＴは、毒性が低くかつ副作用が中程度である、十分に許容される治療法である。その代わりに、持続静脈内投与を必要とする上に、非常に高価でかつそれほど有効でない治療法である。現在利用可能なＥＲＴ処置は、ゴーシェ病、ファブリー病、ポンペ病およびムコ多糖沈着（Ｍｕｃｏｐｏｌｙｓｓａｃｈａｒｉｄｏｓｅｓ）症Ｉ型、ＩＩ型およびＶＩ型のために存在する。

基質還元療法（ＳＲＴ）は、基質蓄積を予防し、代謝バランスを回復しようと試みる。この処置は、現在、ゴーシェ病およびニーマン−ピック病Ｃ型のために利用可能であるにすぎない。

これらの治療法の限られた利益は、不適合ドナーのため、起こり得る移植片不全のため、および化合物が血液脳関門を越えることができないために起こる。これらの治療法は、１００％有効というわけではなく、多くの場合、症状の部分的な改善しか観察されない。したがって、これらの疾患の多くが実質的な処置を有していないため、より有効かつ万能な治療法を開発する必要性が存在する。

そのため、最近になって、他の見込みのある戦略（例えば、薬理学的シャペロンまたは未成熟終止コドン（ＰＴＣ）のリードスルーを誘導することが可能な化合物の使用）が出現した［Ｋｕｚｍｉａｋ ｅｔ ａｌ，Ａｐｐｌｙｉｎｇ ｎｏｎｓｅｎｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍＲＮＡ ｄｅｃａｙ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．（２００６），１２（７），３０６−１６；Ｆｌｏｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ，Ａｌｌｅｌｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ：ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｒｅａｄｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｄｕｃｅｒｓ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．（Ｐａｒｉｓ）．（２０１２），２８（２），１９３−１９９；Ｐａｒｅｎｔｉ Ｇ．Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ：ｆｒｏｍ ｃｏｎｃｅｐｔ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃｓ．ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．（２００９），１（５），２６８−２７９；Ｂｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３），５６（７），２７０５−２７２５］。また、遺伝子治療においても大幅な進歩を遂げたが、それは、依然として実際の臨床的適用の達成からは程遠いものである［Ｔｏｍａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ａ ｇｏｏｄ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｎｄｅｌｉａｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ．（２０１２），１０１（７），６９２−７０１；Ｈａｕｒｉｇｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ ＩＩＩＡ ｂｙ ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（２０１３），ｉｎ ｐｒｅｓｓ］。

薬理学的シャペロン療法は、酵素の活性部位に影響を及ぼさない、誤って折り畳まれたおよび／または不安定な一定の残留活性を保持するタンパク質をもたらすミスセンス変異の結果として生じる多くの遺伝的疾患のための見込みのある処置法として提案され、調査されてきた。薬理学的シャペロンは、変異体タンパク質を結合させて安定化させ、それにより適切な折り畳みおよびそれらの作用部位への輸送を促進することが可能な低分子量分子である。一部の薬理学的シャペロンは、血液脳関門を越えることができ、それらの多くが、それらが分離し得るところであるリソソームにそれらが到達するまでその触媒部位に結合する、酵素の可逆的競合的阻害剤であり、治療窓を狭くする。この治療法は特定の種類の突然変異に限定され、また、薬理学的シャペロンは低分子量分子であることから、それらは他の代謝経路に干渉し得る。最近、様々な薬理学的シャペロンが、様々なリソソーム疾患（ファブリー、ゴーシェ、ガングリオシドーシスＩおよびＩＩ型、ポンペ、クラッベ、バッテンおよびサンフィリッポＣ）の処置に関して記載されてきている［Ｖａｌｅｎｚａｎｏ ｅｔ ａｌ，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｔｏ ｃｏｒｒｅｃｔ ｅｎｚｙｍｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｉｎ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０１１），９（３），２１３−２３５］が、市場において利用可能な処置は依然として存在しないというのが現実である。

現在開発中のこの種の疾患のための別の考えられる処置戦略は、未成熟終止コドン（ＰＴＣ）のリードスルーを誘導することができる化合物の使用である。この治療法は、突然変異依存的であり、これは、タンパク質突然変異が、ナンセンス突然変異、すなわち、未成熟終止コドンへのアミノ酸突然変異、および欠失、挿入またはスプライシング突然変異としてリーディングフレームシフトにより未成熟終止コドンを作り出す突然変異である場合に限定される。アミノ配糖体の一連の化合物、中でもゲンタマイシンは、切頭ｍＲＮＡのナンセンス媒介崩壊サーベイランス経路、すなわち、ナンセンス媒介ｍＲＮＡ崩壊（ＮＭＤ）を回避しつつ、ＰＴＣリードスルーを誘導することができ、タンパク質の完全な合成を可能にすることが記載されている。この戦略は、以下の２つのリソソーム蓄積疾患においてインビトロで試験され、有望な結果を伴った：ハーラー［Ｋｅｅｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｒｌｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｓｔｏｐ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｒｅｓｔｏｒｅｓ ａ ｌｏｗ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ａｌｐｈａ−Ｌ−ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅｓ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．（２００１），１０（３）：２９１−２９９］およびシスチン症［Ｈｅｌｉｐ−Ｗｏｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＴＮＳ ａｌｌｅｌｅｓ：ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｍｅｔａｂ．（２００２），７５（２）：１２８−１３３］。あいにく、アミノ配糖体は、耳毒性および腎毒性をはじめとする深刻な副作用を引き起こし、このことが、それらの長期使用を妨げている［Ｎｕｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｒｅｐａｉｒｉｎｇ ｆａｕｌｔｙ ｇｅｎｅｓ ｂｙ ａｍｉｎｏｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ−ｃａｕｓｉｎｇ ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１０），１８（１１）：３７３５−４６］。

文献国際公開第２０１０／０１５８１６Ａ２号パンフレットは、異なるイミノ糖を用いたリソソーム蓄積障害の処置を提案しており、それらのイミノ糖は、基質合成を阻害してその毒性蓄積を回避するか、または欠陥酵素を安定化させ、それによってその活性を高めることにより薬理学的シャペロンとして作用するかのいずれかである。

文献米国特許出願公開第２０１３／００２３４８８Ａ１号明細書は、脂質の細胞内蓄積を低減することができる化合物を同定するための高スループットスクリーニング法を請求している。この文献は、脂肪酸酸化から解糖にエネルギー代謝を活性化することができる化合物の同定のための、異常な中性脂質蓄積によって引き起こされる筋疾患のモデルに基づいている。示される方法を、脂質および／またはグリコーゲンの蓄積と関連づけられるある特定の障害における処置法を見出すために使用し得るであろうことが示されているが、このことについて、調査は提供されていない。

文献国際公開第２０１１／１０９４４８Ａ１号パンフレットは、アンドロゲン受容体を用いるファブリー病の診断方法、およびファブリー病の処置のためのアンドロゲン合成阻害剤の使用を開示している。この文献は、グリコスフィンゴリピド異化においてではなく、アンドロゲン／ＲＡ代謝経路の異常な活性およびその代謝産物の定量にもっぱら焦点を当てている。

様々な文献が、ある特定のリソソーム蓄積疾患を処置するための、リソソームエキソサイトーシスを活性化することができる化合物の使用について記載している。例えば、文献［Ｆａｎｎｉｅ Ｗ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｙｏｕ ｉｎｄｕｃｅ ｃａｌｃｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＰｌｏｓＯｎｅ（２０１０），５（１１），ｅ１５０５４］は、エキソサイトーシス機構が、シクロデキストリン類似体がニーマン−ピック病Ｃ型を患っている患者の細胞におけるエンドリソソームコレステロールの蓄積を減少させる経路であることを提案している。文献［Ｍｉａｏ Ｘｕ ｅｔ ａｌ．δ−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｙｏｕ ｒｅｄｕｃｅ ｌｉｐｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ ｓｔｏｒａｇｅ Ｃ１ ａｎｄ Ｗｏｌｍａｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＪＢＣ（２０１２），２８７（４７），３９３４９−３９３６０］は、δ−トコフェロールでの処置によって潜在的にリソソームエキソサイトーシスを増加させることにより、リソソーム内へのコレステロールおよび他の脂質の蓄積を減少させることについて記載している。

したがって、任意の種類のリソソーム蓄積疾患を処置するために共通の機構により作用することができる活性化合物についてはこれまでのところ記載されていないので、リソソーム蓄積疾患および糖原病の処置のための万能な活性化合物の欠如に関する問題が、従来技術において存在する。

ビカルタミドは、前立腺癌および多毛症の処置において使用される経口非ステロイド抗アンドロゲンである。ビカルタミドは、進行前立腺癌の処置のために、化学的または外科的去勢と組み合わせて１９９５年に初めて投与され、後にこれは、前記疾患のより早期の処置のために、単独療法としても投与された。ビカルタミドは、アンドロゲン受容体に結合することにより、そして男性ホルモンによるそれらの活性化および続いて起こるアンドロゲン応答性遺伝子のアップレギュレーションを妨げることにより、純粋な抗アンドロゲンとして作用する。ビカルタミドはまた、アンドロゲン受容体の分解を促進する。ビカルタミドはラセミ型で臨床的に投与されるが、抗アンドロゲン活性はもっぱら（Ｒ）−エナンチオマーにおいて見出され、（Ｓ）−エナンチオマーは不活性である［Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ Ｃａｓｏｄｅｘ ｔｏ ｔｈｅ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ（１９９６），２６（２），１１７−２２］。（Ｒ）−ビカルタミドは、ゆっくりと飽和性形態で吸収され、食物摂取による影響を受けない。（Ｒ）−ビカルタミドは、１週間の血漿中半減期を有する。（Ｓ）−ビカルタミドの方が迅速に吸収され、これは血漿から除去される。定常状態における血漿中の（Ｒ）−ビカルタミドの濃度は、（Ｓ）−ビカルタミドの濃度よりも１００倍高くなる［Ｃｏｃｋｓｈｏｔｔ ｌａｎ Ｄ．Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ（２００４），４３（１３），８５５−８７８］。（Ｓ）−ビカルタミドが抗アンドロゲンとして不活性であることは知られているが、その低い毒性のため、（Ｓ）−ビカルタミドは（Ｒ）−エナンチオマーと同時投与される。

驚くべきことに、本発明は、抗アンドロゲン活性を何ら有さない化合物である（Ｓ）−ビカルタミドおよび／またはその構造類似体での種々のリソソーム蓄積疾患の処置が細胞エキソサイトーシスを増加させることができ、したがって、細胞内、主としてリソソーム内の、基質の毒性蓄積を減少させることができることを実証する。リソソーム蓄積疾患の処置のためのアンドロゲン受容体の使用は文献国際公開第２０１１／１０９４４８Ａ１号パンフレットで提案されているが、（Ｒ）−ビカルタミドが抗アンドロゲン活性を有する異性体であり、（Ｓ）−ビカルタミドは抗アンドロゲンとして不活性であるので、本発明で記載される化合物、すなわち、抗アンドロゲン活性のない化合物が作用して、細胞エキソサイトーシス、さらに特定すればリソソームエキソサイトーシスを増加させるであろうという示唆は、従来技術には存在しない。

リソソーム抗体抗ＬＡＭＰ−１で処理したサンフィリッポＢ病に罹っている患者からの皮膚由来線維芽細胞および健康な個体からのコントロール線維芽細胞の共焦点顕微鏡画像。

本発明は、従来技術の上述の問題のうちのいくつかを解決し、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病のための有効な処置の長年にわたる切実な必要性に対する解決策を提供する。本発明は、エキソサイトーシス、好ましくはリソソームエキソサイトーシスを促進する化合物の使用によってリソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病のための処置を提供する。

本発明は、（Ｓ）−ビカルタミドおよび／またはその構造類似体を用いることによる、リソソーム蓄積疾患および／または障害ならびに糖原病の万能な処置について記載するものである。本発明は、（Ｓ）−ビカルタミドおよび／またはその構造類似体での、異なる種類のリソソーム蓄積疾患に罹っている患者の線維芽細胞の処理が、細胞エキソサイトーシスを促進し、細胞内、特にリソソーム内への基質の毒性蓄積を低減することを実証する。リソソーム内への基質の毒性蓄積の低減は、リソソーム蓄積障害の臨床症状の処置および／または予防を可能にし、したがって本発明は、この種の障害および／または疾患のための有効な処置に対する従来技術における既存の必要性に対する解決策を提供する。

したがって、本発明は、細胞エキソサイトーシスの有効な活性化によりリソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の処置のための（Ｓ）−ビカルタミドおよび／またはその構造類似体の活性の使用を含む、既存の必要性に対する新規の解決策を提供する。各障害に特異的な従来技術における公知の処置と異なる、（Ｓ）−ビカルタミドおよび／またはその構造類似体での処置の万能性が、試験された異なる障害において得られた有望な結果により本明細書において実証される。本発明はまた、（Ｒ）−エナンチオマーと比較して（Ｓ）−エナンチオマーの有効性を際立たせる、ビカルタミドおよび／またはその構造類似体のキラル中心の立体化学の重要性も実証する。驚くべきことに、（Ｓ）−ビカルタミドは、そのエナンチオマーである（Ｒ）−ビカルタミドよりも効果的にエキソサイトーシスを促進する。したがって、（Ｒ）−ビカルタミドは、試験された疾患の多くにおいて効果がなく、その他においても不十分な有効性を示す（このエナンチオマーは試験された疾患のうちのいくつかにおいては有効性を示すが、その活性は統計的に有意ではない）のに対して、（Ｓ）−ビカルタミドは、試験された疾患の全てにおいて有効である。本発明はまた、（Ｓ）−ビカルタミドおよび／またはその構造類似体（抗アンドロゲン活性のない化合物（ｃｏｍｐｕｎｄ））が、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の有害な臨床症状の処置および／または予防のために使用され得ることも実証する。ビカルタミド（ラセミ混合物）での処置は（Ｒ）−ビカルタミドエナンチオマーの抗アンドロゲン作用により小児の性的発達を遅らせるため、このことは、小児におけるＬＳＤの処置にとって有利である。さらに、（Ｓ）−ビカルタミドの抗アンドロゲン活性の欠如は、ラセミ混合物での前立腺癌の長期的処置において見出される、（Ｒ）−ビカルタミドエナンチオマーの抗アンドロゲン活性に由来する有害な副作用を防ぐであろう。

定義
ここには、本発明の理解を助けるために、いくつかの用語および表現の、それらが本発明の文脈において使用される場合の意味が含まれる。

本発明の文脈において、「ビカルタミド」という用語は、あらゆる形態のビカルタミド（例えば、そのラセミ混合物またはその個々のエナンチオマーである（Ｓ）−ビカルタミド（１）および（Ｒ）−ビカルタミド（２））またはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を意味する。（Ｓ）−ビカルタミド［（２Ｓ）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド］（１）および（Ｒ）−ビカルタミド［（２Ｓ）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド］（２）の構造を以下に記載する。

「個体」という用語は、本発明に記載される化合物が投与され得る任意の生物体を意味し、この投与は、実験、診断および／または治療目的で行われるものである。個体は、細胞、動物またはヒトであり得る。

本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、疾患および／もしくは障害によって引き起こされる有害な臨床症状を改善するため、または前記疾患もしくは障害と関連づけられる１つ以上の症状もしくは生理作用の発生もしくは深刻さを低減もしくは除去するための、本発明に従う化合物の投与を意味する。処置は、初期症状の前、間、および／または後に投与される。処置は、疾患および／もしくは障害のいずれの症状も示さない個体、疾患および／もしくは障害の初期症状を示す個体、または疾患および／もしくは障害の進行期において多くの症状を示す個体に投与され得る。

本発明の文脈において、「診断」という用語は、人体の非存在下で行われる診断方法を意味する。

本明細書で使用される場合、「予防」という用語は、疾患および／または障害の発生を遅らせるまたは困難にする本発明の化合物の能力、ならびに症状の出現を遅らせるまたはそれらを改善する本発明の化合物の能力を意味する。

本発明の文脈において、「治療量」という用語は、好ましい医学的または生物学的応答を得るために個体に投与されなければならない本発明において開示される化合物の必要量を意味し、この個体は、細胞、動物またはヒトであり、化合物は、研究者、医師、獣医により、または個体自身により投与される。

本発明の文脈において、「治療薬」という用語は、個体において所望の薬理学的効果を生じる任意の薬剤または化合物を意味する。

本明細書で使用される場合、「併用療法」という用語は、２種以上の異なる治療薬が一緒に個体に投与される状況を意味し、個体は両方の治療薬に曝露される。例えば、本発明の化合物は、分離した単位用量または同じ単位用量において、同時かまたは逐次的のいずれかで、別の治療薬と一緒に投与され得る。「逐次的」という用語は、本発明の治療薬が、別の治療薬の投与の前、間、または後に投与され得ることを意味する。「併用療法」および「組み合わせて」の化合物の使用という用語は同義の用語であり、それらは、同じ処置の一部として投与される化合物または薬剤を意味するように本発明において使用される。

本発明の文脈において、「活性」または「薬理学的活性」という用語は、本発明において開示される化合物での個体の処置の結果としての生物学的または医学的応答を意味し、この個体は、細胞、動物、またはヒトであり、化合物は、研究者、医師、獣医により、または個体自身により投与される。本発明の特定の実施形態において、「酵素活性」という用語は、本発明において開示される化合物での個体の処置の結果としての酵素の生物学的または医学的応答を意味する。活性とは、反応体積を考慮した、時間単位当たりの変換された基質の量を表す。

本発明の文脈において、「エナンチオマー」という化学用語は、ある分子の２つの立体異性体のうちの１つを意味し、それらの各々は他方の鏡像であり、したがって、それらを重ね合わせることはできない（それらは同一ではない）。１つのキラル中心を有する分子の２つの可能なエナンチオマーは、（Ｒ）または（Ｓ）エナンチオマーとして定義され、それらの定義は、ＩＵＰＡＣ規則において見出され得る［Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂａｓｉｃ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰＡＣ（１９９６），６８（１２），２１９３−２２２２）］。当業者は、キラル分子のエナンチオマーを明確に同定し得る。

本発明の文脈において、「構造類似体」という化学用語は、別の化合物と類似の構造を有するが、ある特定の成分が異なる化合物を意味する。両方の類似体の違いをなす成分は、原子、官能基または部分構造であり得、それらが、他の原子、他の官能基、または他の部分構造に置き換えられている。

本発明の文脈において、「機能類似体」という化学用語は、比較される化合物と同種の薬理活性を有する構造類似体を意味する。

本発明の文脈において、「構造」という化学用語は、分子を構成している原子および結合の群を意味する。

本発明の文脈において、「部分構造」という化学用語は、ある構造の特定の部分を意味し、前記構造は、具体的な、完全に定義された部分構造群により形成される。

本発明の文脈において、「官能基」という化学用語は、分子内の特徴的な化学反応性を有する原子または結合の群を意味し、さらに、特徴的な機能特性を分子に付与するものである。同じ官能基は、それを含有する分子の大きさに関わらず、同様の化学反応性特性を有する。

「非環式脂肪族基」という用語は、直鎖または分岐のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を対象として含むように本発明において使用される。

「アルキル基」という用語は、１〜２４個の間、好ましくは１〜１６個の間、より好ましくは１〜１４個の間、さらにより好ましくは１〜１２個の間、なおより好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している飽和の直鎖または分岐の基を意味し、例えば、これらに限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、オクチル、デシル、ドデシル、ラウリル、ヘキサデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルへキシル、２−メチルブチル、５−メチルへキシルなどを含む。

「アルケニル基」という用語は、共役または非共役の、１個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらにより好ましくは２〜１２個の間、なおより好ましくは２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している直鎖または分岐の基を意味し、例えば、これらに限定されないが、ビニル基（−ＣＨ_２＝ＣＨ_２）、アリル基（−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２）、オレイル基、リノレイル基などを含む。

「アルキニル基」という用語は、共役または非共役の、１個以上の炭素−炭素三重結合、好ましくは１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有し、２〜２４個の間、好ましくは２〜１６個の間、より好ましくは２〜１４個の間、さらにより好ましくは２〜１２個の間、なおより好ましくは２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している直鎖または分岐の基を意味し、例えば、これらに限定されないが、エチニル基、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、ペンチニル（例えば、１−ペンチニル）などを含む。アルキニル基はまた、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有し得、例えば、これらに限定されないが、ブタ−１−エン−３−イニル基、ペンタ−４−エン−１−イニル基などを含む。

「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）の原子を意味する。

「ハロアルカン基」という用語は、１個以上の水素原子のハロゲン原子への置換によりアルカン基から誘導される、１〜２４個の間、好ましくは１〜１６個の間、より好ましくは１〜１４個の間、さらにより好ましくは１〜１２個の間、なおより好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している飽和の直鎖または分岐の基を意味し、例えば、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロブチル、トリブロモプロピル、ジブロモメチルなどを含む。「ペルフルオロアルキル基」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子に置換されている基を意味する。

「脂環式（ａｌｙｃｙｃｌｉｃ）基」という用語は、例えば、これらに限定ないが、シクロアルキル基またはシクロアルケニル基またはシクロアルキニル基を対象として含むように本発明において使用される。

「シクロアルキル」という用語は、３〜２４個の間、好ましくは３〜１６個の間、より好ましくは３〜１４個の間、さらにより好ましくは３〜１２個の間、なおより好ましくは３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している飽和の単環式または多環式の脂肪族基を意味し、例えば、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、メチル、シクロへキシル、ジメチルシクロへキシル、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、ドデカヒドロフェナレンなどを含む。

「シクロアルケニル」という用語は、共役または非共役の、１個以上の炭素−炭素二重結合、好ましくは１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有し、５〜２４個の間、好ましくは５〜１６個の間、より好ましくは５〜１４個の間、さらにより好ましくは５〜１２個の間、なおより好ましくは５個または６個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している非芳香族の単環式または多環式の脂肪族基を意味し、例えば、これに限定されないが、シクロペンタ−１−エン−１−イル基などを含む。

「シクロアルキニル」という用語は、共役または非共役の、１個以上の三重炭素−炭素結合、好ましくは１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有し、８〜２４個の間、好ましくは８〜１６個の間、より好ましくは８〜１４個の間、さらにより好ましくは８〜１２個の間、なおより好ましくは８個または９個の炭素原子を有する、単結合により分子の残部に結合している非芳香族の単環式または多環式の脂肪族基を意味し、例えば、これに限定されないが、シクロオクタ−２−イン−１−イル基などを含む。シクロアルキニル基はまた、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有し得、例えば、これに限定されないが、シクロオクタ−４−エン−２−イニル基などを含む。

「アリール基」という用語は、６〜３０個の間、好ましくは６〜１８個の間、より好ましくは６〜１０個の間、さらにより好ましくは６個または１０個の炭素原子を有する芳香族基を意味し、炭素−炭素結合により結合したまたは縮合した、１個、２個、３個または４個の芳香族環を含み、例えば、これらに限定されないが、とりわけ、フェニル、ナフチル、ジフェニル、インデニル、フェナントリルもしくはアントラニル；またはアラルキル基を含む。

「アラルキル基」という用語は、芳香族基で置換されたアルキル基を意味し、７〜２４個の間の炭素原子を有し、例えば、これらに限定されないが、−（ＣＨ_２）_１〜６−フェニル、−（ＣＨ_２）_１〜６−（１−ナフチル）、−（ＣＨ_２）_１〜６−（２−ナフチル）、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＣＨ（フェニル）_２などを含む。

「ヘテロシクリル基」という用語は、環原子の１個以上、好ましくは環原子の１個、２個または３個が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄など）であり、飽和または不飽和であり得る、３〜１０員の炭化水素環（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅｄ ｒｉｎｇ）を意味する。本発明では、複素環は、環式、単環式、二環式または三環式系であり得、縮合環系を含み得；窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で、ヘテロシクリルラジカル中で酸化されていてもよく；窒素原子は、任意選択で、四級化されていてもよく；ヘテロシクリルラジカルは、部分飽和または完全飽和であってもよいし、芳香族であってもよい。より好ましくは、ヘテロシクリルという用語は、５員または６員の環を意味する。飽和ヘテロシクリル基の例は、ジオキサン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。ヘテロ芳香族基としても知られる芳香族ヘテロシクリル基の例は、ピリジン、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、イミダゾリン、キノレイン、キノリン、ピリダジンおよびナフチリジンである。

「ヘテロアリールアルキル基」という用語は、飽和または不飽和の芳香族ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を意味し、このアルキル基は１〜６個の炭素原子を有しかつ芳香族ヘテロシクリル基は２〜２４個の間の炭素原子および１〜３個の炭素以外の原子を有しており、例えば、これらに限定されないが、−（ＣＨ_２）_１〜６−イミダゾリル、−（ＣＨ_２）_１〜６−トリアゾリル、−（ＣＨ_２）_１〜６−チエニル、−（ＣＨ_２）_１〜６−フリル、−（ＣＨ_２）_１〜６−ピロリジニルなどを含む。

当該技術分野において理解されるように、上で定義した基には、ある程度の置換が存在し得る。したがって、このことが明示的に示されている場合、本発明の基には、置換が存在し得る。本発明の基における置換された基への本文献における言及は、その特定のラジカルが、１箇所以上の利用可能な位置、好ましくは１箇所、２箇所または３箇所の位置、より好ましくは１箇所または２箇所の位置、さらにより好ましくは１箇所の位置で、１個以上の置換基により置換され得ることを示す。

発明における使用のための化合物
したがって、第１の態様において、本発明は、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の診断、臨床症状の予防、ならびに／または処置における使用のための、一般式（Ｉ）

（式中：
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル（ａｌｙｃｙｃｌｙｌ）基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、置換または非置換のアシルアミド、アルコキシル、置換または非置換のアルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノアシル、アルカノイルアミノ、アミノジアシル、ジアルカノイルアミノ、アリールオキシル、アジド、カルボニルオキシル、ニトリル、置換または非置換のジアシルアミド、ハロゲン、イソチオシアネート、置換または非置換の非環式ハロアルカン、置換または非置換の環式ハロアルカン、ペルフルオロアルカン、ヒドロキシル、イソチオシアネート、ニトロ、オキシカルボニル、チオール、置換または非置換のチオエーテルからなる群から選択され；
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、置換または非置換の非環式脂肪族基、置換または非置換のアリシクリル（ａｌｙｃｙｃｌｙｌ）基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロアリールアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアラルキル基、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミド、置換または非置換のアシルアミド、アルコキシル、置換または非置換のアルキルスルホニル、アルキルチオ、アミノアシル、アリールオキシル、アジド、カルボニルオキシル、ニトリル、置換または非置換のジアシルアミド、ハロゲン、イソチオシアネート、置換または非置換の非環式ハロアルカン、置換または非置換の環式ハロアルカン、ペルフルオロアルカン、ヒドロキシル、イソチオシアネート、ニトロ、オキシカルボニル、チオール、置換または非置換のチオエーテルからなる群から選択され；
Ｘは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２またはＯからなる群から選択され；
Ｙは、水素、−ＯＨ、−ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲからなる群から選択され、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アリール、フェニル、ハロゲン、アルケニルもしくはグリコシル基またはポリエチレングリコールポリマーである）
により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物に関する。

好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルカン、アミノ、アミノアルキル、アミノアシル、アルカノイルアミノ、アシルアミド、アルキルアミド、アミノジアシル、ジアシルアミド、ジアルカノイルアミノ、アジド、カルボニルオキシル、ニトリル、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アミノアシル、アルカノイルアミノ、ジアシルアミド、ジアルカノイルアミノ、ニトリル、イソチオシアネートおよびヒドロキシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アセトアミド、アルキルアミド、ハロアルキルアミド、アルカノイルアミノ、ジアルカノイルアミノ、ニトリルおよびイソチオシアネートからなる群から選択される。

好ましくは、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ハロアルカン、ペルフルオロアルカン、ニトリル、イソチオシアネート、ニトロ、アジド、アミノアシル、アシルアミド、カルボニルオキシルおよびヒドロキシルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ハロアルカン、ペルフルオロアルカン、ニトリル、イソチオシアネート、ニトロおよびヒドロキシルからなる群から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトリル、イソチオシアネートおよびニトロからなる群から選択される。

好ましくは、Ｙは、−ＯＨ、−ＯＲまたは−ＣＯＮＨＲからなる群から選択され、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキルもしくはグリコシル基またはポリエチレングリコールポリマーである。

好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、水素（Ｈ）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アミノ（−ＮＨ_２）、アセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ_３）、プロピオンアミド（−ＮＨＣＯＥｔ）、Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド（−ＮＡｃ_２）、Ｎ，Ｎ−ジプロピオンアミド（−Ｎ（ＣＯＥｔ）_２）、２−クロロアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ）、ニトリル（−ＣＮ）またはイソチオシアネート（−ＮＣＳ）基からなる群から選択され；Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり；Ｒ_４は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ_３）または水素（Ｈ）であり；Ｒ_５は、ニトリル（−ＣＮ）またはニトロ（−ＮＯ_２）基であり；Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）、スルホキシド（ＳＯ）、スルホン（ＳＯ_２）または酸素（Ｏ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である。好ましくは、Ｒ_４は、メタ位にあり、かつＲ_５は、パラ位にあり、そして当該化合物は、一般式（ＩＩ）：

により定義される。

したがって、好ましい実施形態において、本発明は、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の診断、臨床症状の予防ならびに／または処置における使用のための、一般式（ＩＩ）

（式中：
Ｒ_１は、水素（Ｈ）、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、アミノ（−ＮＨ_２）、アセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ_３）、プロピオンアミド（−ＮＨＣＯＥｔ）、Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド（−ＮＡｃ_２）、Ｎ，Ｎ−ジプロピオンアミド（−Ｎ（ＣＯＥｔ）_２）、２−クロロアセトアミド（−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｃｌ）、ニトリル（−ＣＮ）またはイソチオシアネート（−ＮＣＳ）基であり；
Ｒ_４は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ_３）または水素（Ｈ）であり；
Ｒ_５は、ニトリル（−ＣＮ）またはニトロ（−ＮＯ_２）基であり；
Ｘは、チオエーテル（Ｓ）、スルホキシド（ＳＯ）、スルホン（ＳＯ_２）または酸素（Ｏ）である）
により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物に関する。

より好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）、スルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４は、トリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、ニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）、スルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ_２）である。

さらにより好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、（Ｓ）−ビカルタミド構造［（２Ｓ）−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド］（１）に対応して、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、（Ｓ）−ビカルタミド（１）に対応して、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４は、トリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、ニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、スルホン（ＳＯ_２）である。したがって、好ましい実施形態において、本発明は、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の診断、臨床症状の予防、ならびに／または処置における使用のための（Ｓ）−ビカルタミドに関する。

さらにより好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホキシド（ＳＯ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（３）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、スルホキシド（ＳＯ）である（３）。

さらにより好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（４）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（４）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるヨウ素（Ｉ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（５）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるヨウ素（Ｉ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、スルホン（ＳＯ_２）である（５）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（６）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、スルホン（ＳＯ_２）である（６）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（７）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、スルホン（ＳＯ_２）である（７）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（８）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、スルホン（ＳＯ_２）である（８）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、スルホン（ＳＯ_２）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（９）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、スルホン（ＳＯ_２）である（９）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるヨウ素であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１０）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるヨウ素（Ｉ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１０）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるイソチオシアネート基（−ＮＣＳ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１１）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるイソチオシアネート基（−ＮＣＳ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１１）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、メタ位にあるイソチオシアネート基（−ＮＣＳ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹはヒドロキシル基（ＯＨ）である（１２）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、メタ位にあるイソチオシアネート基（−ＮＣＳ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１２）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１３）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１３）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、メタ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１４）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、メタ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１４）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１５）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１５）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１６）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１６）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるＮ，Ｎ−ジアセトアミド基（ＮＡｃ_２）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１７）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるＮ，Ｎ−ジアセトアミド基（ＮＡｃ_２）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１７）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるプロピオンアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１８）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるプロピオンアミド基であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１８）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるＮ，Ｎ−ジプロピオンアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（１９）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるＮ，Ｎ−ジプロピロンアミド基であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（１９）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２０）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基(（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２０）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２１）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２１）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２２）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２２）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_５およびＲ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２３）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアミノ基（ＮＨ_２）であり、Ｒ_４は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２３）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_５およびＲ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２４）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある２−クロロアセトアミド基であり、Ｒ_４は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２４）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるイソチオシアネート基（ＳＣＮ−）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_５およびＲ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２５）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるイソチオシアネート基（ＳＣＮ−）であり、Ｒ_４は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２５）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、チオエーテル（Ｓ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２６）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、そしてＸは、チオエーテル（Ｓ）である（２６）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、酸素（Ｏ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２７）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、酸素（Ｏ）である（２７）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、酸素（Ｏ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２８）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるアセトアミド基（ＮＨＡｃ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、そしてＸは、酸素（Ｏ）である（２８）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある塩素（Ｃｌ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるメチル基（ＣＨ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、酸素（Ｏ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（２９）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にある塩素（Ｃｌ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるメチル基（ＣＨ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、酸素（Ｏ）である（２９）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_２およびＲ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、酸素（Ｏ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（３０）。同様に、一般式（ＩＩ）の化合物中、Ｒ_１は、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトリル基（ＣＮ）であり、そしてＸは、酸素（Ｏ）である（３０）。

別の好ましい実施形態によれば、一般式（Ｉ）の化合物中、Ｒ_１は、メタ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_２は、パラ位にある塩素（Ｃｌ）であり、Ｒ_３は、水素（Ｈ）であり、Ｒ_４は、メタ位にあるトリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５は、パラ位にあるニトロ基（ＮＯ_２）であり、Ｒ_６は、水素（Ｈ）であり、Ｘは、酸素（Ｏ）であり、そしてＹは、ヒドロキシル基（ＯＨ）である（３１）。

本発明の化合物は、その構造中に、検出可能元素または放射線治療用元素を含有し得る。検出可能元素は、インビボ診断技術において検出可能な特性を示す、任意の放射性もしくは蛍光性元素、または磁気共鳴画像法用の陽性造影剤元素、好ましくは金属イオンとして理解される。放射線治療用元素は、α放射線、β放射線、またはγ放射線を発する任意の元素として理解される。

本発明は、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の薬学的に有効な量の投与を含む、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の処置、臨床症状の予防ならびに／または診断の方法に関する。

本発明は、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の診断、臨床症状の予防ならびに／または処置のための薬学的組成物の調製における、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の使用に関する。

第２の態様において、本発明は、エキソサイトーシスの刺激、より好ましくはリソソームエキソサイトーシスの刺激を必要とする疾患および／または障害の診断、臨床症状の予防および／または処置における使用のための、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物に関する。

本発明はまた、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の薬学的に有効な量の投与を含む、エキソサイトーシスの刺激、より好ましくはリソソームエキソサイトーシスの刺激を必要とする疾患および／または障害の処置、臨床症状の予防および／または診断の方法に関する。

本発明は、エキソサイトーシスの刺激、より好ましくはリソソームエキソサイトーシスの刺激を必要とする疾患および／または障害の臨床症状の予防および／または処置のための薬学的組成物の調製における、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の使用に関する。

本発明における使用のための化合物は、鏡像異性的に純粋な形態で、またはエナンチオマー混合物として、すなわち、ラセミ混合物かまたは両エナンチオマーのいずれかのエナンチオマー過剰を有する混合物のいずれかとして、投与され得る。好ましくは、本発明における使用のための化合物は、鏡像異性的に純粋な形態であるか、または９９％より高い、９８％より高い、９７％より高い、９６％より高い、９５％より高い、９４％より高い、９３％より高い、９２％より高い、９１％より高い、９０％より高い、８５％より高い、８０％より高い、７５％より高い、７０％より高い、６５％より高い、６０％より高い、５５％より高い、もしくは５０％より高い、エナンチオマー過剰率を有する混合物中にある。

本発明における使用のための化合物の薬学的に受容可能な塩が、本発明の文脈内にある。「薬学的に受容可能な塩」という用語は、動物、さらに特定すればヒトにおける使用に関して認められている塩を意味し、無機（例えば、これらに限定されないが、とりわけ、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛またはアルミニウム）であるか有機（例えば、これらに限定されないが、とりわけ、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニン、リジン、ヒスチジンまたはピペラジン）であるかを問わない塩基付加塩を形成するために使用される塩、または有機（例えば、これらに限定されないが、とりわけ、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、アスパラギン酸塩、ジアスパラギン酸塩、トリアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、コハク酸塩、オレイン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）またはグルコン酸塩）であるか無機（例えば、これらに限定されないが、とりわけ、塩化物、硫酸塩、ホウ酸塩または炭酸塩）であるかを問わない酸付加塩を形成するために使用される塩を含む。塩の種類は、それが薬学的に受容可能であれば、重要ではない。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、従来技術においてよく知られている従来法［Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７），６６，１−１９］によって得られ得る。

本発明の文脈において、「リソソーム蓄積疾患」および「リソソーム蓄積障害」という用語は、リソソーム内への化合物の過剰な（したがって病理学的な）蓄積によって引き起こされる、またはそれと関連づけられる、疾患および／または障害を意味する。「グリコーゲン蓄積障害」または「糖原病」という用語は、グリコーゲンの合成または分解における欠陥によるグリコーゲンの蓄積によって引き起こされる疾患群を意味し、したがって、グリコーゲンは、細胞内に毒性量で蓄積される。体内の細胞は全て、リソソーム蓄積疾患または糖原病に罹り得る。当業者は、細胞内への基質の毒性蓄積の減少が、多くのリソソーム蓄積疾患および／または糖原病の臨床症状の処置、予防および／または軽減に繋がり得ることを理解し得る。リソソーム蓄積疾患および／または障害には、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、β−マンノシドーシス、シスチン症、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ欠損症（シンドラー病）、アスパルトアシラーゼ欠損症またはアミノアシラーゼ（キャナヴァン病）、多発性スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）、ステロイドスルファターゼ欠損症、コレステリルエステル蓄積症、ウォルマン病、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型）、クラッベ病（乳児発症型、晩期発症型、および活性化因子欠損症を含む）、ニーマン−ピック病（Ａ／ＢおよびＣ型）、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス（例えば、乳児型、晩期乳児／若年型および成人／慢性型）、ＧＭ２ガングリオシドーシス（活性化因子欠損症、サンドホフ病およびテイ−サックス病を含む）、糖原病（例えば、糖原病Ｉ型またはフォン・ギールケ病、糖原病ＩＩ型またはポンペ病、糖原病ＩＩｂ型またはダノン病、糖原病Ｖ型またはマッカードル病および糖原病ＶＩＩ型または垂井病）、異染性白質萎縮症（その全ての異型および活性化因子欠損によるものを含む）、神経セロイドリポフスチノーシス（ＮＣＬ１からＮＣＬ１０までのそれらの全ての異型を含む）、ムコリピドーシスＩ型（シアリドーシス、乳児型またはサラ病および若年型などのその全ての異型を含む）、ムコリピドーシスＩＩ型（Ｉ細胞病）、ムコリピドーシスＩＩＩＡまたはα／β型（偽性ハーラーポリジストロフィー）、ムコリピドーシスＩＩＩＣまたはγ型、ムコリピドーシスＩＶ型、ムコ多糖症Ｉ型（ハーラー、シェイエおよびハーラー−シェイエ症候群）、ムコ多糖症ＩＩ型（ハンター症候群）、ムコ多糖症ＩＩＩ型（サンフィリッポ症候群Ａ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ａ型、サンフィリッポ症候群Ｂ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ｂ型、サンフィリッポ症候群Ｃ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ｃ型およびサンフィリッポ症候群Ｄ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ｄ型）、ムコ多糖症ＩＶ型（モルキオＡ／ＭＰＳ ＩＶＡ型およびモルキオＢ／ＭＰＳ ＩＶＢ型）、ムコ多糖症ＶＩ型（マロトー−ラミー病）、ムコ多糖症ＶＩＩ型（スライ症候群）、ムコ多糖症ＩＸ型（ヒアルロニダーゼ欠損症）、ならびにピクノディソストーシスが挙げられるが、これらに限定されない。

好ましくは、リソソーム蓄積疾患および／または障害は、サンフィリッポ症候群Ａ型、サンフィリッポ症候群Ｂ型、ハーラー症候群、テイ−サックス病、ゴーシェ病、ファブリー病およびニーマン−ピック病Ａ／Ｂ型から選択されるが、これらに限定されない。

本発明の文脈において、「エキソサイトーシス」または「細胞エキソサイトーシス」という用語は、細胞がエネルギー依存的な機構により分泌小胞を細胞膜の外方に誘導し、それらの内容物を細胞外媒質中に放出する細胞プロセスを意味する。より具体的には、「リソソームエキソサイトーシス」という用語は、エキソサイトーシス小胞がリソソームであるエキソサイトーシスプロセスを意味する。

本発明の文脈において、「リソソームエキソサイトーシスの増加」という用語は、対照と比較した、通常は、非処理細胞のエキソサイトーシス値と比較した、リソソームエキソサイトーシスの増加を意味する。一部の実施形態において、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物での処理は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％のリソソームエキソサイトーシスの増加をもたらすか、または前記化合物で処理されていないコントロールの値と比較して少なくとも約２倍、３倍、もしくはさらにそれ以上である。

リソソームエキソサイトーシスの増加は、例えばインビトロで、培養培地中のβ−ヘキソサミニダーゼリソソーム酵素の酵素活性を測定して、当業者により定量され得る［Ｘｕ Ｍ，ｅｔ ａｌ，δ−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｌｉｐｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ１ ａｎｄ Ｗｏｌｍａｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）２８７（４７），３９３４９−３９３６０］。他の実施形態において、リソソームエキソサイトーシスの増加は、Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ．［Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｄ ｓｉｍｐｌｅ ｍｉｃｒｏ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｕｌｆａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．（２００３），１３（９），６４７−６５３］から適合された、１，９−ジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）アッセイを用いたグリコサミノグリカンの減少の分析により定量され得る。他の実施形態において、リソソームエキソサイトーシスはまた、ウサギ抗ＬＡＭＰ１選択的標識、それに続くＦＩＴＣと結合した二次抗体抗ウサギとのインキュベーションにより、リソソームの移動に続いて共焦点顕微鏡法により観察され得る［Ｍｅｄｉｎａ Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｕｌａｒ ｃｌｅａｒａｎｃｅ．Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ．（２０１１）２１（３），４２１−４３０］。

本発明の文脈において、「グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の減少」という用語は、対照と比較したグリコサミノグリカンレベルの減少を意味し、この対照は、通常は、化合物で処理されていない個体のグリコサミノグリカンの値である。一部の実施形態において、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物での個体の処理は、前記化合物で処理されていないコントロールの値と比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のグリコサミノグリカンレベルの減少をもたらす。

投与されるべき一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の「薬学的に有効な量」ならびにそれらの投薬量は、年齢、患者の状態、処置または予防される障害または疾患の種類または重症度、投与の経路および頻度をはじめとする多くの因子、ならびに使用される化合物の具体的な種類によって決まる。

「薬学的に有効な量」は、非毒性量であるが、所望の効果をもたらすのに十分な量の本発明の化合物を意味することが理解される。本発明の化合物は、所望の効果を達成する薬学的に有効な濃度で使用される。各用量において、投与されるべき一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の総量は、リソソームエキソサイトーシスを増加させるのに有効なものである。通常、これらの化合物の治療量は、体重１Ｋｇ当たり１日０．１〜１２５ｍｇの範囲内であり、投与される量は、１日１〜２０００ｍｇの間である。好ましくは、治療量は、０．５〜１００ｍｇ／Ｋｇの範囲内、１〜５０ｍｇ／Ｋｇの間、５〜２５ｍｇ／Ｋｇの間、１０〜２０ｍｇ／Ｋｇの間である。好ましくは、１日に投与される化合物の量は、０．１〜２０００ｍｇの間、０．５〜１５００ｍｇの間、１〜１０００ｍｇの間、５〜７５０ｍｇの間、１０〜６００ｍｇの間、２０〜４００ｍｇの間、３０〜３００ｍｇの間であり、より好ましくは５０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇである。

薬学的組成物および併用療法
したがって、別の態様において、本発明は、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の診断、臨床症状の予防ならびに／または処置のための、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物を含む薬学的組成物に関する。

本発明における使用のための薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。薬学的に受容可能な賦形剤の数および種類は、所望の投与経路によって決まる。薬学的に受容可能な賦形剤は、当業者によりよく知られている［Ｒｏｗｅ Ｒ．Ｃ．，Ｓｈｅｓｋｅｙ Ｐ．Ｊ．，Ｑｕｉｎｎ，Ｍ．Ｅ．（２００９）“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ］。前記組成物は、従来技術において知られている従来方法を用いて調製され得る。

一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物を含有する薬学的組成物は、任意の適切な経路（例えば、局所経路、経腸経路、または非経口経路）により投与され得、所望の投与経路に基づく処方に必要な薬学的に受容可能な賦形剤が含まれるであろう。本明細書で使用される場合、「局所」経路という用語は、皮膚経路および眼経路を包含し、「経腸」経路という用語は、経口、口腔粘膜、胃内、舌下および直腸経路などの消化器系への投与を包含し、「非経口」という用語は、経鼻、経耳、経眼、経膣、皮下注入、皮内、脈管内（例えば、静脈内）、筋内、眼内、髄腔内、頭蓋内、関節内、鞘内、および腹腔内経路、ならびに任意の他の同様の注射または注入法を意味する。インビトロでの処理（例えば、損傷した細胞および／または幹細胞の培養によるもの）およびエキソビボ処理もまた考慮される。より好ましい実施形態において、処理はインビボで行われ、経腸経路が好ましい投与経路である。

一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物を含有する薬学的組成物は、それらの経腸投与のための異なる種類の処方物（例えば、これらに限定されないが、カプセル剤（ゼラチンカプセル、軟カプセル、硬カプセルを含む）、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、散剤、顆粒状形態、チューインガム、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、多糖フィルム、ゼリーまたはゼラチン、および従来技術において知られている任意の他の剤形）において使用され得る。本発明の化合物は、経口組成物のための通常の賦形剤および補助剤（例えば、これらに限定されないが、脂肪成分、水性成分、湿潤剤、保存剤、質感剤（ｔｅｘｔｕｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、矯味矯臭剤、芳香、酸化防止剤および着色剤）と共に処方され得る。

一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物はまた、有効成分のより大きなバイオアベイラビリティを達成するためならびに／またはその薬物動態学的および薬力学的特性を改善するために添加され得る送達系ならびに／または徐放系（例えば、リポソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子およびナノ粒子、スポンジ、小胞、ミセル、ミリスフィア、マイクロスフィアおよびナノスフィア、リポスフィア、ミリカプセル、マイクロカプセルおよびナノカプセル、ならびにマイクロエマルジョンおよびナノエマルジョン）に組み込まれ得る。徐放性処方物は、従来技術において知られている方法により調製され得、例えば局所投与（接着パッチ、経口、口腔粘膜、舌下、胃内、直腸、静脈内、筋内または皮下投与を含む）または身体の特定の部分への直接移植により投与され得、好ましくは、比較的一定の量の本発明の化合物を放出すべきである。徐放性処方物に含有される化合物の量は、例えば、投与部位、化合物放出の動態および持続時間、ならびに処置または予防される状態の種類によって決まる。

他の治療活性薬剤および薬学的補助剤と組み合わせた、一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物の同時投与は、同じ薬学的組成物としてか、または異なる薬学的組成物としてのいずれかで行われ得る。組み合わせは、同じかまたは異なる薬剤形態のいずれかで行われ得る。

一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物は、少なくとも１種の補助剤（例えば、これらに限定されないが、リソソームエキソサイトーシスを活性化する他の化合物（例えば、δ−トコフェロールまたはシクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））、タンパク質安定化を促進する薬理学的シャペロン、基質還元に基づく療法（ＳＲＴ）において使用される化合物（例えば、Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンもしくはミグルスタット（Ｚａｖｅｓｃａ（登録商標））、ミガラスタット塩酸塩またはジボグルスタット（ｄｉｖｏｇｌｕｓｔａｔ）塩酸塩）、酵素置換療法（ＥＲＴ）において使用される酵素、酸化防止剤化合物、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の遺伝子治療において使用される化合物、ならびに／またはそれらの混合物）と組み合わせて投与され得る。

一般式（Ｉ）もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物を含む薬学的組成物は、少なくとも１種の補助剤（例えば、これらに限定されないが、リソソームエキソサイトーシスを活性化する他の化合物（例えば、δ−トコフェロールまたはシクロデキストリン（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン））、タンパク質安定化を促進する薬理学的シャペロン、基質還元に基づく療法（ＳＲＴ）において使用される化合物（例えば、Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンもしくはミグルスタット（Ｚａｖｅｓｃａ（登録商標））、ミガラスタット塩酸塩またはジボグルスタット塩酸塩）、酵素置換療法（ＥＲＴ）において使用される酵素、酸化防止剤化合物、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の遺伝子治療において使用される化合物、ならびに／またはそれらの混合物）を含み得る。

薬理学的シャペロンの例としては、１−デオキシノジリマイシン、ノジリマイシン−１−スルホン酸、Ｎ−（７−オキサデシル）−１−デオキシノジリマイシン、２−アセトアミド−デオキシノジリマイシン、２−アセトアミド−１，２−ジデオキシノジリマイシン、１−デオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ−ブチル−デオキシガラクトノジリマイシン、カスタノスペルミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、チアゾリン、ガラクトース、ニトロインダノン、ピリメタミン、ミグルスタット、ミガラスタット塩酸塩、ジボグルスタット塩酸塩、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ−アルトリトール、イソファゴミン、アンブロキソール、ジルチアゼム、グルコサミン、それらの構造類似体、それらの塩、および／またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

酵素置換療法（ＥＲＴ）において使用される酵素の例としては、Ｎ−アスパルチル−β−グルコサミニダーゼ、アセチルＣｏＡ α−グルコサミニド Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、α−Ｎ−アセチルノイラミニダーゼ、シアリダーゼ、酸性セラミダーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、酸性マルターゼ、アスパルトアシラーゼ、リソソームリパーゼ酸（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｌｉｐａｓｅ ａｃｉｄ）、酸性スフィンゴミエリナーゼ、アリールスルファターゼＡ、アリールスルファターゼＢ、α−Ｌ−フコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、ガラクトサミン−６−スルファターゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、α−ガラクトシダーゼＢ、β−ガラクトシダーゼ、ガラクトシルセラミダーゼ、β−グルコロニダーゼ（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）、β−グルコシダーゼ、β−グルコセレブロシダーゼ、ヘパランＮ−スルファターゼ、β−ヘキソサミニダーゼＡ、β−ヘキソサミニダーゼＡ／Ｂ、ヒアルロニダーゼ−１、α−Ｌ−イズロニダーゼ、イズロン酸−２−スルファターゼ、α−Ｄ−マンノシダーゼ、β−マンノシダーゼおよびα−ノイラミニダーゼ、ならびに／またはそれらの混合物の、天然酵素および／またはそれらの組換え合成形態および／またはそれらの合成組換え変異体が挙げられるが、これらに限定されない。これらの酵素のうちのいくつかは、市販されている（例えば、Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｒｅｐｌａｇａｌ（登録商標）、ＶＰＲＩＶ（登録商標）、Ｃｅｒｅｚｙｍｅ（登録商標）、Ｃｅｒｅｄａｓｅ（登録商標）、ＥＬＥＬＹＳＯ（商標）、ＵＰＬＹＳＯ（商標）、Ａｌｄｕｒａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｅｌａｐｒａｓｅ（登録商標）、Ｎａｇｌａｚｙｍｅ（登録商標）、Ｌｕｍｉｚｙｍｅ（登録商標）、またはＭｙｏｚｙｍｅ（登録商標））。

酸化防止剤化合物の例としては、一部のビタミンおよびそれらの誘導体（例えば、ビタミンＡもしくはレチノール（例えば、パルミチン酸レチニルおよび酢酸レチニル）、ビタミンＣもしくはアスコルビン酸（例えば、パルミチン酸アスコルビルおよび酢酸アスコルビル）、またはトコトリエノールおよびトコフェロール（例えば、酢酸トコフェロール）を含むビタミンＥ）；ビタミン補因子およびミネラル（例えば、コエンザイムＱ１０、マンガンまたはヨウ化物）；イデベノン；一部のホルモン（例えば、メラトニン）；カロチノイドテルペノイド（例えば、α−カロチン、アスタキサンチン、β−カロチン、カンタキサンチン、ルテイン、リコペンまたはゼアキサンチン）；フラボン（例えば、アピゲニン、ルテオリンまたはタンゲリチン）；フラボノール（例えば、イソラムネチン（ｉｓｏｒａｍｎｅｔｉｎｅ）、ケンフェロール、ミリセチン、プロアントシアニジン、クエルセチンまたはルチン）；フラバノン（例えば、エリオジクチオール、ヘスペレチンまたはナリンゲニン）；フラバノールおよびそれらのポリマー（例えば、カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、テアフラビンまたはテアルビジン）；フィトエストロゲン、イソフラボン（例えば、ダイゼイン、ゲニステインまたはグリシテイン）；スチルベノイド（例えば、レスベラトロールまたはプテロスチルベン）；アントシアニン（例えば、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジンまたはペツニジン）；フェノール酸およびそれらのエステル（例えば、シコリン酸、クロロゲン酸、ケイ皮酸、フェルラ酸、エラグ酸、エラギタンニン、没食子酸、ガロタンニン、ロスマリン酸またはサリチル酸）；フラボノリグナン（例えば、シリマリン）；キサントンまたはオイゲノール；他の有機酸化防止剤（例えば、カプサイシン、ビリルビン、クエン酸、シュウ酸、フィチン酸、Ｎ−アセチルシステイン、Ｒ−α−リポ酸、尿酸、カルノシンおよびそれらの誘導体）；カルニチンおよびそれらの誘導体、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６（ジメチルメトキシクロマノール）、トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ならびに／またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

別の特定の実施形態において、一般式（Ｉ）または一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物（Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは構造類似体、それらの薬学的に受容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物は、他の薬学的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ）および／または補助剤と共に同時投与され得る。特に、薬学的活性物質および／または補助剤は、制酸薬、消化性潰瘍および胃食道逆流性疾患に対する薬剤、鎮痙薬、鎮痛薬、抗コリン作動薬、推進薬（ｐｒｏｐｕｌｓｉｖｅ ｄｒｕｇ）、制吐薬、鎮吐薬、胆道治療のための薬剤、肝臓治療のための薬剤、脂肪作用薬（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）、緩下薬、止瀉薬、腸内吸着薬、止痢薬、抗炎症薬、肥満に対する有効成分、酵素、血糖降下薬、インスリンおよび類似体、ビタミン、タンパク質、ミネラル、蛋白同化ステロイド、抗血栓症薬、抗フィブリン溶解薬、止血薬、抗不整脈薬、強心薬、強心配糖体、血管拡張薬、抗アドレナリン作動薬、抗高血圧薬、利尿薬、カリウム保留薬、痔核予防薬、抗静脈瘤治療薬、毛細血管安定薬、レニン−アンギオテンシン系に作用する薬剤、β遮断薬、選択的カルシウムチャネル遮断薬、非選択的カルシウムチャネル遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシンＩＩ阻害剤、脂質改変薬、抗真菌薬、治癒薬、止痒薬、抗ヒスタミン薬、麻酔薬、抗乾癬薬、化学療法薬、コルチコステロイド、防腐薬、殺菌薬、抗ざ瘡薬、婦人科用途のための製品、分娩促進薬、避妊薬、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲストゲン、排卵刺激薬、ゴナドトロピン、抗アンドロゲン、泌尿器科用途のための製品、鎮痙薬、良性前立腺肥大において使用される薬物、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、抗生物質、テトラサイクリン、アンフェニコール、β−ラクタム抗菌薬、ペニシリン、スルホンアミド、トリメトプリム、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン、抗菌アミノ配糖体、抗菌キノロン、抗ウイルス薬、免疫血清、免疫グロブリン、抗腫瘍薬、免疫調節薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、植物アルカロイドおよび他の天然物、細胞毒性抗生物質、免疫抑制薬、筋骨格系の障害のための薬物、抗リウマチ薬、筋弛緩薬、骨構造および鉱化作用に影響を及ぼす薬剤、神経系に作用する薬物、全身麻酔薬、局所麻酔薬、オピオイド、抗片頭痛薬、鎮痙薬、抗コリン作動薬、ドーパミン作動薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬、鎮静薬、抗鬱薬、精神刺激薬、抗認知症薬、副交感神経興奮薬、嗜癖障害で使用される薬物、抗眩暈薬、駆虫薬、殺虫薬、昆虫忌避薬、鼻鬱血除去薬、粘液溶解薬、鎮咳薬、眼科用有効成分、耳科用有効成分、抗緑内障薬、縮瞳薬、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、ならびに／またはそれらの混合物を含む群から選択されるが、これらに限定されない。

本明細書で提供される以下の具体的な実施例は、本発明の本質を説明するものである。これらの実施例は、例示のために含まれているにすぎず、本明細書で請求される本発明に対する限定として解釈されるべきではない。

実験手順
線維芽細胞培養。７つの異なるリソソーム蓄積疾患（ファブリー、ゴーシェ、ハーラー、ニーマン−ピックＡ／Ｂ型、サンフィリッポＡ、サンフィリッポＢおよびテイ−サックス）に罹っている１３人の患者からの線維芽細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中で、抗生物質（ペニシリンおよびストレプトマイシン）の存在下において、５％ＣＯ_２を用いて３７℃で培養した。試薬は全て、ＰＡＡ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｖｅｌｉｚｙ−Ｖｉｌｌａｃｏｕｂｌａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。線維芽細胞の利用可能性および測定可能な残留活性に基づいて、患者の線維芽細胞を選択した。ヒト試料の使用は、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃ，Ｂａｒｃｅｌｏｎａの倫理委員会によって承認された。

処置および細胞生存率の測定。初期継代（５〜９継代の間）の線維芽細胞を、試験に応じて６または２４ウェルプレートにプレートし、漸増濃度（１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌおよび１００μｍｏｌ／Ｌ）のビカルタミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）ならびに（Ｒ）−および（Ｓ）−ビカルタミド（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ（Ｏｎｔａｒｉｏ），Ｃａｎａｄａ）で７２時間処理した。細胞生存率を、Ｓｕｍａｎｔｒａｎ Ｖ．Ｎ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｓｓａｙｓ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（２０１１），７３１，２１９−２３６により記載されている３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイ（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＵＳＡ）を用いて、各細胞株において各濃度について評価した。

酵素活性。２４ウェルプレートにおいて、３連で、異なる濃度（１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌおよび１００μｍｏｌ／Ｌ）のビカルタミド、（Ｓ）−ビカルタミド、（Ｓ）−ビカルタミド類似体または（Ｒ）−ビカルタミドの存在下または非存在下において７２時間培養した線維芽細胞を、生理食塩水ですすいだ。３回の凍結−融解サイクルを用いることにより、細胞を溶解させた。次いで、ローリー法を用いることにより、タンパク質濃度を測定した。タンパク質溶解産物（１０μｇ）を９６ウェルプレートに播種し、各疾患に関与する酵素の酵素活性を、以下の蛍光定量用人工基質、すなわち、サンフィリッポＡについては４−メチルウンベリフェリル−α−Ｎ−スルホグルコサミニド、サンフィリッポＢについては４−メチルウンベリフェリル−２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド、ハーラーについては４−メチルウンベリフェリル−α−Ｌ−イズロニド、テイ−サックスについては４−メチルウンベリフェリル−Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド、ゴーシェについては４−メチルウンベリフェリル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ファブリー病については４−メチルウンベリフェリル−α−ガラクトピラノシド、そしてニーマン−ピックＡＢ型については６−ヘキサデカノイルアミノ−４−メチルウンベリフェリル−Ｐ−コリンを使って３連で測定した。酵素β−ヘキソサミニダーゼの活性を、４−メチルウンベリフェリル−２アセトアミド−２デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシドを人工基質として用いることにより評価した［Ａｎｎｕｎｚｉａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｓｅｘ ａｎｄ ａｇｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｎｚｙｍｅｓ ｂｙ ｕｓｉｎｇ ４−ｍｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．（１９７８），９０（２），１０１−１０６］。

リソソームエキソサイトーシスの測定。リソソームエキソサイトーシスを、培養培地中のリソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を測定することによりモニタリングした［Ｘｕ Ｍ，ｅｔ ａｌ，δ−Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｒｅｄｕｃｅｓ ｌｉｐｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ ｔｙｐｅ Ｃ１ ａｎｄ Ｗｏｌｍａｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２０１２）２８７（４７），３９３４９−３９３６０］。線維芽細胞を、２４ウェルプレートにおいて、３連で、異なる濃度のビカルタミド、（Ｓ）−ビカルタミドまたは（Ｒ）−ビカルタミド（１０ｎｍｏｌ／Ｌ、１００ｎｍｏｌ／Ｌ、１μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌおよび１００μｍｏｌ／Ｌ）で予め処理した。０時間、２４時間、４８時間および７２時間の時点で、３０μＬの培養培地を、後のβ−ヘキソサミニダーゼ活性アッセイのために分取した。

エキソサイトーシスマーカーとしての表面におけるＬＡＭＰ１の分析。線維芽細胞試料をカバースリップ上で培養し、ビカルタミド、（Ｓ）−ビカルタミド、（Ｓ）−ビカルタミド類似体または（Ｒ）−ビカルタミドの５０μＭ溶液で２４時間および４８時間処理した。次いで、細胞を、ウサギ抗ＬＡＭＰ１と共に４℃で３０分間インキュベートした。次いで、それらをＰＢＳで洗浄し、２％パラホルムアルデヒドで固定した。抗ＬＡＭＰ１で処理した細胞を、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）と結合した二次抗体抗ウサギと共に室温で３０分間インキュベートした［Ｍｅｄｉｎａ Ｄ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｅｘｏｃｙｔｏｓｉｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｌｅａｒａｎｃｅ．Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ．（２０１１）２１（３），４２１−４３０］。最後に、細胞を、共焦点顕微鏡（Ｌｅｉｃａ ＴＣＳ−ＮＴ）上で観察した。

グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の測定。ＧＡＧの定量を、Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ（２００３）［Ｂａｒｂｏｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｎｄ ｓｉｍｐｌｅ ｍｉｃｒｏ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｓｕｌｐｈａｔｅｄ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎｓ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｘｔｒａｃｔｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ．（２００３），１３（９），６４７−６５３］から適合された１，９−ジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）アッセイを用いることにより行った。線維芽細胞を６ウェルプレートにおいて３連で培養し、処理から７２時間後にそれらを採取した。ＤＭＢ吸光度を、マイクロプレートリーダー（ＰＯＬＡＲｓｔａｒ Ｏｍｅｇａ，ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ，Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて６５６ｎｍにて２連で測定した。

略語
本明細書で使用される略語は以下の意味を有する。
ＡＣ、アセチル；Ｂｒ、臭素；Ｃｌ、塩素；ＣＦ_３；トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｔｈｙｌ）；ＣＮ、ニトリル；ＣＯ_２、二酸化ナトリウム；ＤＭＥＭ、ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＢ、１，９−ジメチルメチレンブルー；Ｆ、フッ素；ＦＩＴＣ、フルオレセインイソチオシアネート；ＧＡＧ、グリコサミノグリカン；Ｉ、ヨウ素；Ｋｇ、キログラム；Ｌ、リットル；ＬＡＭＰ１、リソソーム関連膜タンパク質１；ｍｇ、ミリグラム；ＭＴＴ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド；ｎｍｏｌ、ナノモル；ＮＯ_２、ニトロ；−ＮＨＡｃ、アセトアミド；−ＮＡｃ_２、Ｎ，Ｎ−ジアセトアミド；ＰＢＳ、リン酸緩衝液生理食塩水；ＳＣＮ−、イソチオシアネート；μｇ、マイクログラム；μＬ、マイクロリットル；μＭ、マイクロモル濃度の；μｍｏｌ、マイクロモル。

実施例１．ビカルタミド（ラセミ混合物）での処理後の異なるリソソーム蓄積疾患に罹っている患者の線維芽細胞におけるリソソームエキソサイトーシスの増加。
サンフィリッポＢ病およびハーラー病に罹っている２人の患者からの線維芽細胞を、異なる濃度のビカルタミド（０．０１、０．１、１、１０および１００μＭの漸増濃度のラセミ混合物）で処理した。そして、リソソームエキソサイトーシスの増加を、培養培地中のリソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼの酵素活性を分析することにより測定した。非処理線維芽細胞について得られた活性値に対する増加百分率として表される結果は、サンフィリッポＢ病に罹っている患者の線維芽細胞においては２３〜１００％の間、ハーラー病に罹っている患者の線維芽細胞においては３〜１４％の間の培養培地中酵素活性の増加を示した。ビカルタミドでの処理は、培養培地中のリソソーム酵素β−ヘキソサミニダーゼの活性を増加させ、したがってこのことは、リソソームエキソサイトーシスの増加を示す。

実施例２．ビカルタミド（ラセミ混合物）で処理した様々なリソソーム蓄積疾患に罹っている異なる患者からの線維芽細胞におけるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の減少。
サンフィリッポＢ病に罹っている３人の患者およびハーラー病に罹っている１人の患者からの線維芽細胞を、漸増濃度のビカルタミド（０．０１、０．１、１、１０および１００μＭの漸増濃度のラセミ混合物）で処理した。１，９−ジメチルメチレンブルー（ＤＭＢ）アッセイにより、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）レベルを定量した。非処理線維芽細胞について得られた活性値に対する減少百分率として表される結果は、ビカルタミドで処理したサンフィリッポＢ病に罹っている３人の患者の線維芽細胞中ＧＡＧ蓄積の、第１の患者においては１７〜５４％の間、第２の患者においては１６〜２０％の間、第３の患者においては１３〜５３％の間の減少を示した。ハーラー病に罹っている患者の線維芽細胞では、ＧＡＧは検出されなかった。したがって、様々なリソソーム蓄積疾患に罹っている異なる患者の線維芽細胞のビカルタミドでの処理は、蓄積ＧＡＧのレベルを低減し、このことは、エキソサイトーシスの増加を示す。

実施例３．鏡像異性的に純粋なビカルタミドで処理した異なるリソソーム蓄積疾患に罹っている９人の患者からの線維芽細胞の細胞生存率。２つのエナンチオマーの有効性の比較。
異なるリソソーム蓄積疾患に罹っている１３人の患者（サンフィリッポＢ病に罹っている４人の患者（異なる遺伝子型を有する患者）、異なる遺伝子型を有する３人のサンフィリッポＡ病患者、同じ遺伝子型を有する２人のテイ−サックス病患者、１人のゴーシェ病患者、１人のニーマン−ピックＡ／Ｂ病患者、１人のハーラー病患者および１人のファブリー病患者）からの線維芽細胞を、別個に、異なる濃度の（Ｒ）−および（Ｓ）−ビカルタミド（５０および１００μＭ）で処理した。細胞生存率を、各細胞株において、各処理について、ＭＴＴアッセイを用いて評価した。（Ｒ）−ビカルタミドで処理したこれらの患者の線維芽細胞培養物のうちの５個は、それらの細胞生存率の（１０〜５２％の間の）有意な低下を示した。それに対して、１３個の線維芽細胞培養物における（Ｓ）−ビカルタミドでの処理は、細胞生存率のいかなる有意な低下も示さなかった。このことは、エナンチオマー（Ｒ）のより高い毒性およびエナンチオマー（Ｓ）の非毒性作用を示す。

実施例４．鏡像異性的に純粋なビカルタミドで処理した異なるリソソーム蓄積疾患に罹っている患者からの線維芽細胞におけるエキソサイトーシスの増加。両エナンチオマーの有効性の比較。
異なるリソソーム蓄積疾患に罹っている１３人の患者（異なる遺伝子型を有する４人のサンフィリッポＢ病患者、異なる遺伝子型を有する３人のサンフィリッポＡ病患者、同じ遺伝子型を有する２人のテイ−サックス病患者、１人のゴーシェ病患者、１人のニーマン−ピック病Ａ／Ｂ型患者、１人のハーラー病患者、および１人のファブリー病患者）からの線維芽細胞を、別個に、異なる濃度の（Ｒ）−および（Ｓ）−ビカルタミド（５０および１００μＭ）で７２時間処理した。結果は、（Ｓ）−ビカルタミドは処理した１３個の細胞培養物のうちの１０個においてリソソームエキソサイトーシスを有意に増加させることができるのに対して、（Ｒ）−ビカルタミドは、試験した細胞培養物のうちの１個においてリソソームエキソサイトーシスを有意に増加させることができたにすぎないことを示している。（Ｓ）−ビカルタミドでの処理は、（Ｒ）−ビカルタミドでの処理よりも有効かつ万能である。（Ｓ）−ビカルタミドで処理した線維芽細胞は、７２時間の時点において、有意かつ用量依存的な様式でのエキソサイトーシスの増加を示した。（Ｒ）−ビカルタミドでの処理は、いくらかの、だが用量依存的なものでも統計的に有意なものでもないエキソサイトーシスの増加を結果としてもたらした（表４）。

実施例５．鏡像異性的に純粋なビカルタミドで処理した異なるリソソーム蓄積疾患に罹っている９人の異なる患者からの線維芽細胞におけるグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の減少。両エナンチオマーの活性の比較。
リソソーム蓄積に由来する異なる疾患に罹っている７人の患者（異なる遺伝子型を有する３人のサンフィリッポＢ病患者、１人のサンフィリッポＡ病患者、１人のテイ−サックス病患者、１人のニーマン−ピック病Ａ／Ｂ型患者および１人のハーラー病患者）からの線維芽細胞を、別個に、異なる濃度の（Ｒ）−および（Ｓ）−ビカルタミド（５０および１００μＭ）で処理した。（Ｓ）エナンチオマーで処理した線維芽細胞は、グリコサミノグリカンの有意かつ用量依存的な減少を示し、ＧＡＧレベルコントロールレベル（ＧＡＧＳ ｌｅｖｅｌｓ ｃｏｎｔｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ）のこの減少を達成した。（Ｒ）エナンチオマーの場合の結果は、いくつかの場合においてはＧＡＧレベルの減少を示したが、（Ｓ）エナンチオマーでの処理に比べてその度合いはより低く、普遍的でない（表５）。

実施例６．ビカルタミドで処理した線維芽細胞におけるエキソサイトーシスのマーカーとしての表面上のＬＡＭＰ１の分析
サンフィリッポＢ病（ｐ．［Ｙ６５８Ｆ］＋［Ｙ６５８Ｆ］）に罹っている患者からの線維芽細胞および健康な患者からのコントロール線維芽細胞をカバースリップ上に播種し、５０μＭのビカルタミドで処理した。線維芽細胞を、ウサギ抗ＬＡＭＰ１と共に４℃で３０分間インキュベートした。その後、それらをＰＢＳで洗浄し、２％パラホルムアルデヒドで固定した。抗ＬＡＭＰ１で処理した線維芽細胞を、ＦＩＴＣと結合した二次抗体抗ＬＡＭＰ１と共に室温で３０分間インキュベートし、それらを共焦点顕微鏡で観察した。図１に示されるように、ラセミ体ビカルタミドでの処理は、リソソームと原形質膜との融合を増加させる。このことは、エキソサイトーシスの増加を示す。

Claims (16)

1. リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の臨床症状の予防ならびに／または治療用の組成物であって、
   （Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物を含む組成物。
   

   

   （式中：
   Ｒ_１は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）であり；
   Ｒ_４は、トリフルオロメチル基（−ＣＦ_３）であり；
   Ｒ_５は、ニトリル（−ＣＮ）基であり；
   Ｘは、チオエーテル（Ｓ）、スルホキシド（ＳＯ）またはスルホン（ＳＯ_２）である）
2. （Ｓ）−ビカルタミドに対応して、Ｒ_１が、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４が、トリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５が、ニトリル基（ＣＮ）であり、かつＸが、スルホン（ＳＯ_２）である請求項１に記載の組成物。
3. Ｒ_１が、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４が、トリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５が、ニトリル基（ＣＮ）であり、かつＸが、スルホキシド（ＳＯ）である請求項１に記載の組成物。
4. Ｒ_１が、パラ位にあるフッ素（Ｆ）であり、Ｒ_４が、トリフルオロメチル基（ＣＦ_３）であり、Ｒ_５が、ニトリル基（ＣＮ）であり、かつＸが、チオエーテル（Ｓ）である請求項１に記載の組成物。
5. 前記リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病が、α−マンノシドーシス、アスパルチルグリコサミン尿症、β−マンノシドーシス、シスチン症、α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ欠損症、シンドラー病、アスパルトアシラーゼまたはアミノアシラーゼ欠損症、キャナヴァン病、多発性スルファターゼ欠損症またはＭＳＤ、ステロイドスルファターゼ欠損症、コレステリルエステル蓄積症、ウォルマン病、ファブリー病、ファーバー病、ゴーシェ病Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型、クラッベ病ならびにその乳児発症異型および晩期発症異型、ニーマン−ピック病Ａ／Ｂ型およびＣ型、フコース蓄積症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス乳児型、晩期乳児／若年型および成人／慢性型、活性化因子欠損症を含むＧＭ２ガングリオシドーシス、サンドホフ病およびその異型、テイ−サックス病、糖原病、糖原病Ｉ型またはフォン・ギールケ病、糖原病ＩＩ型またはポンペ病、糖原病ＩＩｂ型またはダノン病、糖原病Ｖ型またはマッカードル病および糖原病ＶＩＩ型または垂井病、異染性白質萎縮症ならびにその全ての異型および活性化因子欠損によるもの、神経セロイドリポフスチノーシス（ＮＣＬ１からＮＣＬ１０までのそれらの全ての異型を含む）、ムコリピドーシスＩ型、シアリドーシスならびに乳児型またはサラ病および若年型を含む全ての異型、ムコリピドーシスＩＩ型、Ｉ細胞病、ムコリピドーシスＩＩＩＡまたはα／β型、偽性ハーラーポリジストロフィー、ムコリピドーシスＩＩＩＣまたはγ型、ムコリピドーシスＩＶ型、ムコ多糖症Ｉ型、ハーラー、シェイエおよびハーラー−シェイエ症候群、ムコ多糖症ＩＩ型、ハンター症候群、ムコ多糖症ＩＩＩ型、サンフィリッポ症候群Ａ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ａ型、サンフィリッポ症候群Ｂ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ｂ型、サンフィリッポ症候群Ｃ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ｃ型およびサンフィリッポ症候群Ｄ／ＭＰＳ ＩＩＩ Ｄ型、ムコ多糖症ＩＶ型、モルキオＡ／ＭＰＳ ＩＶＡ型およびモルキオＢ／ＭＰＳ ＩＶＢ型、ムコ多糖症ＶＩ型、マロトー−ラミー病、ムコ多糖症ＶＩＩ型、スライ症候群、ヒアルロニダーゼ欠損によるムコ多糖症ＩＸ型、ならびにピクノディソストーシスからなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 前記リソソーム蓄積疾患および／または障害が、サンフィリッポ症候群Ａ型、サンフィリッポ症候群Ｂ型、ハーラー症候群、テイ−サックス病、ゴーシェ病、ファブリー病およびニーマン−ピック病Ａ／Ｂ型からなる群から選択される請求項５に記載の組成物。
7. 前記化合物が、１日当たり０．１〜２０００ｍｇの範囲の量の投与形態である請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記組成物が、リソソームエキソサイトーシスを活性化する化合物、タンパク質安定化を促進する薬理学的シャペロン、基質還元療法（ＳＲＴ）において使用される化合物、酵素置換療法（ＥＲＴ）において使用される酵素、酸化防止剤化合物、リソソーム蓄積疾患および／もしくは障害ならびに／または糖原病の遺伝子治療において使用される化合物、ならびに／またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１種の補助剤を含む請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記補助剤が、δ−トコフェロール、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよび／またはそれらの混合物からなる群から選択される前記リソソームエキソサイトーシスを活性化する化合物を含む請求項８に記載の組成物。
10. 前記補助剤が、Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシンもしくはミグルスタット、ミガラスタット塩酸塩、ジボグルスタット塩酸塩、および／またはそれらの混合物からなる群から選択される前記基質還元療法において使用される化合物を含む請求項８に記載の組成物。
11. 前記補助剤が、Ｎ−アスパルチル−β−グルコサミニダーゼ、アセチルＣｏＡ α−グルコサミニド Ｎ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−１−ホスホトランスフェラーゼ、α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ、α−Ｎ−アセチルノイラミニダーゼ、シアリダーゼ、酸性セラミダーゼ、酸性α−グルコシダーゼ、酸性マルターゼ、アスパルトアシラーゼ、リソソームリパーゼ酸（ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｌｉｐａｓｅ ａｃｉｄ）、酸性スフィンゴミエリナーゼ、アリールスルファターゼＡ、アリールスルファターゼＢ、α−Ｌ−フコシダーゼ、ガラクトセレブロシダーゼ、ガラクトサミン−６−スルファターゼ、α−ガラクトシダーゼＡ、α−ガラクトシダーゼＢ、β−ガラクトシダーゼ、ガラクトシルセラミダーゼ、β−グルコロニダーゼ（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｓｅ）、β−グルコシダーゼ、β−グルコセレブロシダーゼ、ヘパランＮ−スルファターゼ、β−ヘキソサミニダーゼＡ、β−ヘキソサミニダーゼＡ／Ｂ、ヒアルロニダーゼ−１、α−Ｌ−イズロニダーゼ、イズロン酸−２−スルファターゼ、α−Ｄ−マンノシダーゼ、β−マンノシダーゼおよびα−ノイラミニダーゼ、ならびに／またはそれらの混合物の、天然酵素および／またはそれらの組換え合成形態および／またはそれらの組換え合成変異体からなる群から選択される前記酵素置換療法において使用される酵素を含む請求項８に記載の組成物。
12. 前記補助剤が、１−デオキシノジリマイシン、ノジリマイシン−１−スルホン酸、Ｎ−（７−オキサデシル）−１−デオキシノジリマイシン、２−アセトアミド−デオキシノジリマイシン、２−アセトアミド−１，２−ジデオキシノジリマイシン、１−デオキシガラクトノジリマイシン、Ｎ−ブチル−デオキシガラクトノジリマイシン、カスタノスペルミン、Ｎ−アセチルグルコサミンチアゾリン、ガラクトース、ニトロインダノン、ピリメタミン、ミグルスタット、ミガラスタット塩酸塩、ジボグルスタット塩酸塩、２，５−ジデオキシ−２，５−イミノ−Ｄ−アルトリトール、イソファゴミン、アンブロキソール、ジルチアゼム、グルコサミン、それらの構造類似体、それらの塩、および／またはそれらの混合物からなる群から選択される前記薬理学的シャペロンを含む請求項８に記載の組成物。
13. 前記補助剤が、ビタミンＡまたはレチノール、ビタミンＣまたはアスコルビン酸、ビタミンＥ、トコトリエノールおよびトコフェロール、コエンザイムＱ１０、マンガン、ヨウ化物、イデベノン、メラトニン、α−カロチン、アスタキサンチン、β−カロチン、カンタキサンチン、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、タンゲリチン、フラボノール、イソラムネチン（ｉｓｏｒａｍｎｅｔｉｎｅ）、ケンペロール、ミリセチン、プロアントシアニジン、クエルセチン、ルチン、フラバノン、エリオジクチオール、ヘスペレチン、ナリンゲニン、フラバノールおよびそれらのポリマー、カテキン、ガロカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、テアフラビン、テアルビジン、フィトエストロゲン、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、スチルベノイド、レスベラトロール、プテロスチルベン、アントシアニン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペツニジン、フェノール酸およびそれらのエステル、シコリン酸、クロロゲン酸、ケイ皮酸、フェルラ酸、エラグ酸、エラギタンニン、没食子酸、ガロタンニン、ロスマリン酸、サリチル酸、フラボノリグナン、シリマリン、キサントン、オイゲノール、カプサイシン、ビリルビン、クエン酸、シュウ酸、フィチン酸、Ｎ−アセチルシステイン、Ｒ−α−リポ酸、尿酸、カルノシンおよびそれらの誘導体、カルニチンおよびそれらの誘導体、Ｌｉｐｏｃｈｒｏｍａｎ−６（ジメチルメトキシクロマノール）、トロロックス（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ならびに／またはそれらの混合物からなる群から選択される前記酸化防止剤化合物を含む請求項８に記載の組成物。
14. 前記補助剤との組み合わせが、異なる医薬組成物として行われる請求項８〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
15. （Ｓ）−ビカルタミドおよび／もしくは前記一般式（ＩＩ）により一括して定義される化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、それらの水和物ならびに／またはそれらの溶媒和物が、リポソーム、ミリ粒子、マイクロ粒子、ナノ粒子、スポンジ、小胞、ミセル、ミリスフィア、マイクロスフィア、ナノスフィア、リポスフィア、ミリカプセル、マイクロカプセル、ナノカプセル、マイクロエマルジョンおよびナノエマルジョンからなる群から選択される送達系および／または徐放系に組み込まれた請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 前記組成物が、局所経路、経腸経路または非経口経路によって投与される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。

Images