KR102116589B1 - 신경운동 손상에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키기 위한 기기 및 방법 - Google Patents
신경운동 손상에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키기 위한 기기 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102116589B1 KR102116589B1 KR1020147037029A KR20147037029A KR102116589B1 KR 102116589 B1 KR102116589 B1 KR 102116589B1 KR 1020147037029 A KR1020147037029 A KR 1020147037029A KR 20147037029 A KR20147037029 A KR 20147037029A KR 102116589 B1 KR102116589 B1 KR 102116589B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- motion
- robot
- gait
- rats
- driven
- Prior art date
Links
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 title claims abstract description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 230000006735 deficit Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 title description 9
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims abstract description 113
- 238000012549 training Methods 0.000 claims abstract description 83
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 55
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 34
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 83
- 230000001144 postural effect Effects 0.000 claims description 29
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims description 21
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 18
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 16
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000001141 propulsive effect Effects 0.000 claims description 7
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims description 4
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 claims description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 claims description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 45
- 230000006399 behavior Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 abstract description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 156
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 40
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 36
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 35
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 25
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 24
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 24
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 21
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 19
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 17
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 15
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 15
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 15
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 14
- 210000000337 motor cortex Anatomy 0.000 description 14
- 210000002804 pyramidal tract Anatomy 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 12
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 10
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 9
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 9
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 9
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 8
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000012552 review Methods 0.000 description 7
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 7
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 5
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 5
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 4
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 4
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 4
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 4
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 238000001276 Kolmogorov–Smirnov test Methods 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 3
- 210000001624 hip Anatomy 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 3
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 3
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 3
- -1 0.2-0.3 mgKg- 1 ) Chemical compound 0.000 description 2
- MFRCZYUUKMFJQJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione;1,3-dioxan-2-one Chemical compound O=C1OCCCO1.O=C1COC(=O)CO1 MFRCZYUUKMFJQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108091005436 5-HT7 receptors Proteins 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000000418 atomic force spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000663 chemotropic effect Effects 0.000 description 2
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical compound OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002594 corticospinal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 2
- 210000000527 greater trochanter Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 2
- 210000001202 rhombencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- GHWJEDJMOVUXEC-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7,8-diol Chemical compound C1NCCC=2C(Cl)=C(O)C(O)=CC=2C1C1=CC=CC=C1 GHWJEDJMOVUXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237852 Mollusca Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026466 POU domain, class 2, transcription factor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710084413 POU domain, class 2, transcription factor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 244000042312 Wisteria floribunda Species 0.000 description 1
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 210000000544 articulatio talocruralis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006690 co-activation Effects 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004060 excitotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 208000010726 hind limb paralysis Diseases 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000005022 impaired gait Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003767 neural control Effects 0.000 description 1
- 230000010004 neural pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 230000035771 neuroregeneration Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000272 proprioceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004189 reticular formation Anatomy 0.000 description 1
- 210000001991 scapula Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000004440 vestibular nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H1/00—Apparatus for passive exercising; Vibrating apparatus; Chiropractic devices, e.g. body impacting devices, external devices for briefly extending or aligning unbroken bones
- A61H1/02—Stretching or bending or torsioning apparatus for exercising
- A61H1/0237—Stretching or bending or torsioning apparatus for exercising for the lower limbs
- A61H1/0255—Both knee and hip of a patient, e.g. in supine or sitting position, the feet being moved together in a plane substantially parallel to the body-symmetrical plane
- A61H1/0262—Walking movement; Appliances for aiding disabled persons to walk
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B34/00—Computer-aided surgery; Manipulators or robots specially adapted for use in surgery
- A61B34/30—Surgical robots
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0002—Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network
- A61B5/0004—Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network characterised by the type of physiological signal transmitted
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0048—Detecting, measuring or recording by applying mechanical forces or stimuli
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0048—Detecting, measuring or recording by applying mechanical forces or stimuli
- A61B5/0053—Detecting, measuring or recording by applying mechanical forces or stimuli by applying pressure, e.g. compression, indentation, palpation, grasping, gauging
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0048—Detecting, measuring or recording by applying mechanical forces or stimuli
- A61B5/0057—Detecting, measuring or recording by applying mechanical forces or stimuli by applying motion other than vibrations, e.g. rolling, rubbing, applying a torque, tribometry
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
- A61B5/1036—Measuring load distribution, e.g. podologic studies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
- A61B5/11—Measuring movement of the entire body or parts thereof, e.g. head or hand tremor, mobility of a limb
- A61B5/112—Gait analysis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
- A61B5/11—Measuring movement of the entire body or parts thereof, e.g. head or hand tremor, mobility of a limb
- A61B5/1123—Discriminating type of movement, e.g. walking or running
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
- A61B5/11—Measuring movement of the entire body or parts thereof, e.g. head or hand tremor, mobility of a limb
- A61B5/1124—Determining motor skills
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
- A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
- A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
- A61B5/375—Electroencephalography [EEG] using biofeedback
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/24—Detecting, measuring or recording bioelectric or biomagnetic signals of the body or parts thereof
- A61B5/316—Modalities, i.e. specific diagnostic methods
- A61B5/369—Electroencephalography [EEG]
- A61B5/377—Electroencephalography [EEG] using evoked responses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
- A61B5/4005—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system for evaluating the sensory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
- A61B5/4005—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system for evaluating the sensory system
- A61B5/4023—Evaluating sense of balance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/40—Detecting, measuring or recording for evaluating the nervous system
- A61B5/4076—Diagnosing or monitoring particular conditions of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/45—For evaluating or diagnosing the musculoskeletal system or teeth
- A61B5/4519—Muscles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/45—For evaluating or diagnosing the musculoskeletal system or teeth
- A61B5/4538—Evaluating a particular part of the muscoloskeletal system or a particular medical condition
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/45—For evaluating or diagnosing the musculoskeletal system or teeth
- A61B5/4538—Evaluating a particular part of the muscoloskeletal system or a particular medical condition
- A61B5/4566—Evaluating the spine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/48—Other medical applications
- A61B5/4824—Touch or pain perception evaluation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/48—Other medical applications
- A61B5/4848—Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/70—Means for positioning the patient in relation to the detecting, measuring or recording means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/72—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes
- A61B5/7203—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes for noise prevention, reduction or removal
- A61B5/7207—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes for noise prevention, reduction or removal of noise induced by motion artifacts
- A61B5/721—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes for noise prevention, reduction or removal of noise induced by motion artifacts using a separate sensor to detect motion or using motion information derived from signals other than the physiological signal to be measured
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H1/00—Apparatus for passive exercising; Vibrating apparatus; Chiropractic devices, e.g. body impacting devices, external devices for briefly extending or aligning unbroken bones
- A61H1/001—Apparatus for applying movements to the whole body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H1/00—Apparatus for passive exercising; Vibrating apparatus; Chiropractic devices, e.g. body impacting devices, external devices for briefly extending or aligning unbroken bones
- A61H1/02—Stretching or bending or torsioning apparatus for exercising
- A61H1/0218—Drawing-out devices
- A61H1/0229—Drawing-out devices by reducing gravity forces normally applied to the body, e.g. by lifting or hanging the body or part of it
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/36003—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation of motor muscles, e.g. for walking assistance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B21/00—Exercising apparatus for developing or strengthening the muscles or joints of the body by working against a counterforce, with or without measuring devices
- A63B21/00181—Exercising apparatus for developing or strengthening the muscles or joints of the body by working against a counterforce, with or without measuring devices comprising additional means assisting the user to overcome part of the resisting force, i.e. assisted-active exercising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B22/00—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements
- A63B22/02—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements with movable endless bands, e.g. treadmills
- A63B22/0235—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements with movable endless bands, e.g. treadmills driven by a motor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B22/00—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements
- A63B22/20—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements using rollers, wheels, castors or the like, e.g. gliding means, to be moved over the floor or other surface, e.g. guide tracks, during exercising
- A63B22/201—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements using rollers, wheels, castors or the like, e.g. gliding means, to be moved over the floor or other surface, e.g. guide tracks, during exercising for moving a support element in reciprocating translation, i.e. for sliding back and forth on a guide track
- A63B22/203—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements using rollers, wheels, castors or the like, e.g. gliding means, to be moved over the floor or other surface, e.g. guide tracks, during exercising for moving a support element in reciprocating translation, i.e. for sliding back and forth on a guide track in a horizontal plane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B24/00—Electric or electronic controls for exercising apparatus of preceding groups; Controlling or monitoring of exercises, sportive games, training or athletic performances
- A63B24/0087—Electric or electronic controls for exercising apparatus of groups A63B21/00 - A63B23/00, e.g. controlling load
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B69/00—Training appliances or apparatus for special sports
- A63B69/0057—Means for physically limiting movements of body parts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B69/00—Training appliances or apparatus for special sports
- A63B69/0064—Attachments on the trainee preventing falling
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B25—HAND TOOLS; PORTABLE POWER-DRIVEN TOOLS; MANIPULATORS
- B25J—MANIPULATORS; CHAMBERS PROVIDED WITH MANIPULATION DEVICES
- B25J9/00—Programme-controlled manipulators
- B25J9/0006—Exoskeletons, i.e. resembling a human figure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B34/00—Computer-aided surgery; Manipulators or robots specially adapted for use in surgery
- A61B34/30—Surgical robots
- A61B2034/302—Surgical robots specifically adapted for manipulations within body cavities, e.g. within abdominal or thoracic cavities
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2560/00—Constructional details of operational features of apparatus; Accessories for medical measuring apparatus
- A61B2560/02—Operational features
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/01—Constructive details
- A61H2201/0192—Specific means for adjusting dimensions
- A61H2201/0196—Specific means for adjusting dimensions automatically adjusted according to anthropometric data of the user
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/16—Physical interface with patient
- A61H2201/1602—Physical interface with patient kind of interface, e.g. head rest, knee support or lumbar support
- A61H2201/165—Wearable interfaces
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/16—Physical interface with patient
- A61H2201/1657—Movement of interface, i.e. force application means
- A61H2201/1664—Movement of interface, i.e. force application means linear
- A61H2201/1666—Movement of interface, i.e. force application means linear multidimensional
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/50—Control means thereof
- A61H2201/5007—Control means thereof computer controlled
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/50—Control means thereof
- A61H2201/5058—Sensors or detectors
- A61H2201/5061—Force sensors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/50—Control means thereof
- A61H2201/5058—Sensors or detectors
- A61H2201/5064—Position sensors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2201/00—Characteristics of apparatus not provided for in the preceding codes
- A61H2201/50—Control means thereof
- A61H2201/5058—Sensors or detectors
- A61H2201/5069—Angle sensors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2230/00—Measuring physical parameters of the user
- A61H2230/08—Other bio-electrical signals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61H—PHYSICAL THERAPY APPARATUS, e.g. DEVICES FOR LOCATING OR STIMULATING REFLEX POINTS IN THE BODY; ARTIFICIAL RESPIRATION; MASSAGE; BATHING DEVICES FOR SPECIAL THERAPEUTIC OR HYGIENIC PURPOSES OR SPECIFIC PARTS OF THE BODY
- A61H2230/00—Measuring physical parameters of the user
- A61H2230/08—Other bio-electrical signals
- A61H2230/085—Other bio-electrical signals used as a control parameter for the apparatus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36057—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for stimulating afferent nerves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B22/00—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements
- A63B2022/0094—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements for active rehabilitation, e.g. slow motion devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B22/00—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements
- A63B22/20—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements using rollers, wheels, castors or the like, e.g. gliding means, to be moved over the floor or other surface, e.g. guide tracks, during exercising
- A63B22/201—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements using rollers, wheels, castors or the like, e.g. gliding means, to be moved over the floor or other surface, e.g. guide tracks, during exercising for moving a support element in reciprocating translation, i.e. for sliding back and forth on a guide track
- A63B2022/206—Exercising apparatus specially adapted for conditioning the cardio-vascular system, for training agility or co-ordination of movements using rollers, wheels, castors or the like, e.g. gliding means, to be moved over the floor or other surface, e.g. guide tracks, during exercising for moving a support element in reciprocating translation, i.e. for sliding back and forth on a guide track on a curved path
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B2213/00—Exercising combined with therapy
- A63B2213/004—Exercising combined with therapy with electrotherapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B2220/00—Measuring of physical parameters relating to sporting activity
- A63B2220/10—Positions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A63—SPORTS; GAMES; AMUSEMENTS
- A63B—APPARATUS FOR PHYSICAL TRAINING, GYMNASTICS, SWIMMING, CLIMBING, OR FENCING; BALL GAMES; TRAINING EQUIPMENT
- A63B2220/00—Measuring of physical parameters relating to sporting activity
- A63B2220/50—Force related parameters
- A63B2220/51—Force
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rehabilitation Therapy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Robotics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Signal Processing (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
- Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
Abstract
다방향 트렁크 지지 시스템 및 경막외 전기 자극을 위한 장치를 포함하는, 신경운동 손상을 겪는 개체에서의 보행운동의 자발적 제어를 회복시키기 위한 기기가 개시된다. 로봇 인터페이스가 신경운동 손상을 갖는 개체에서의 다양한 자연스러운 걷기 행동에 걸쳐서 운동 패턴 생성 및 균형을 평가, 가능화 및 훈련시킬 수 있다. 선택적으로, 약리학적 칵테일이 재활치료 결과를 증진시키기 위해 투여될 수 있다. 또한, 정교한 신경생체역학 및 통계 분석과 함께 로봇으로 보조된 평가 도구를 조합하여, 신경운동 손상을 겪는 개체의 평가, 가능화, 훈련을 위한 방법이 개시된다. 신경운동 손상, 구체적으로 사지의 부분 또는 완전 마비를 겪는 개체의 재활치료(이 용어는 또한 운동의 자발적 제어의 회복을 포함함)를 위한 방법이 또한 개시된다.
Description
본 발명은 의학 공학의 분야, 구체적으로 부상을 입은 개체의 재활치료(rehabilitation), 더 구체적으로 운동계, 특히 사지의 재활치료를 위한 장치 및 시스템에 관한 것이다.
척수외상(SCI) 및 뇌졸증과 같은 신경운동 장애(neuromotor disorder)는 분명한 운동(motor) 패턴 생성 및 균형의 분명한 손상을 초래한다 (Courtine, G., et al. Transformation of non-functional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009); Harkema, S.J., et al. Human lumbosacral spinal cord interprets loading during stepping. J Neurophysiol 77, 797-811 (1997).)
그 결과, 이들 하위기능은 보행의 평가 및 신경재활치료에 필수적이다. 개념상으로, 신경재활치료 시스템은 실험 목적 또는 환자-특이 요구에 따라 정도를 달리하는, 추진, 균형, 또는 이 둘의 조합을 보조하거나 동요하게 하는(perturb), 추진 또는 자세 신경보철로 기능하여야 한다.
손상된 추진 및 균형을 보상하는데 사용되는, 존재하는 시스템은 트레드밀-한정 스테핑(treadmill-restricted stepping) 동안 트렁크 레벨에서 수직 힘을 생성시키는 수동 스프링 지지, 카운터웨이트(counterweight) 메카니즘, 또는 폐쇄-루프 힘 제어 시스템(closed-loop force system)에 의존한다 (Nessler, J.A., et al. A robotic device for studying rodent locomotion after spinal cord injury. IEEE transactions on neural systems and rehabilitation engineering: a publication of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 13, 497-506 (2005); Frey, M., et al. A novel mechatronic body weight support system. IEEE transactions on neural systems and rehabilitation engineering: a publication of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 14, 311-321 (2006)). 그러나, 이들 시도는 일부 결점을 나타낸다: (i) 현재 시스템은 수직 방향에서의 지지만을 제공하는 반면, 잘-균형된 보행운동은 사실상 모든 방향에서의 미조정 트렁크 움직임(finely tuned trunk movement)을 요구한다 (Winter, D.A., MacKinnon, C.D., Ruder, G.K. & Wieman, C. An integrated EMG/biomechanical model of upper body 균형 and posture during human 보행. Prog Brain Res 97, 359-367 (1993)); (ii) 유의성있게 운동을 조절하는, 광학적 흐름(optic flow) (Orlovsky, G.N., Deliagina, T.G. & Grillner, S. Neuronal control of 운동: from mollusc to man, (Oxford University Press, Oxford, 1999))은 트레드밀-한정 스테핑 동안 억제된다; (iii) 재활치료는 트레드밀의 스테핑에 한정되고 (Musselman, K., Brunton, K., Lam, T. & Yang, J. Spinal cord injury functional ambulation profile: a new measure of walking ability. Neurorehabilitation and neural repair 25, 285-293 (2011)); 자연스러운 보행운동 과제의 풍부한 레퍼토리(rich repertoire)와 현저하게 상이한 조건이다.
로봇 시스템은 이들 한계를 극복하기 위해 설계되었다. ZeroG (Hidler, J., et al. ZeroG: overground gait and balance training system. Journal of rehabilitation research and development 48, 287-298 (2011))는 레일-안내 트롤리(rail-guided trolley)에 탑재된 승강 장치(lifting unit)을 사용한 지상 걷기(overground walking)동안 수직 지지를 제공한다. 그러나, 상기 레일은 고정된 방향을 따라 개체를 제약하고, 상기 트렁크 지지체(trunk support)는 수직 방향으로 제한된다. 네비게이터(NaviGaitor)는 (Shetty, D., Fast, A. & Campana, C.A. Ambulatory suspension and rehabilitation apparatus (US7462138)) 오버헤드 선형 다-축 시스템(overhead linear multi-axis system)에 의해 모든 방향으로의 전환을 가능하게 하나, 그의 거대한 구조체는 정상-페이스(normal-paced)의 움직임을 막는 높은 관성을 초래한다.
따라서, 선행 기술의 결점을 극복하는 로봇 시스템을 갖는 문제점이 존재한다. 구체적으로, 이들 다양한 문제를 해결하는 다방향 트렁크 지지 시스템의 요구가 존재한다.
선행 기술에서의 또 다른 문제점은 개체에서의 보행운동 기능의 평가가ㅡ 객관성이 부족하고 보행운동 제어 전략의 다차원 상관 구조체(multidimensional correlative structure)를 포획하는데 실패한, (Musienko, P., et al. Controlling specific locomotor behaviors through multidimensional monoaminergic modulation of spinal circuitries. J Neurosci 31, 9264-9278 (2011)) 가시적 점수 시스템(Basso, D.M., et al. MASCIS evaluation of open field locomotor scores: effects of experience and teamwork on reliability. Multicenter Animal Spinal Cord Injury Study. Journal of neurotrauma 13, 343-359 (1996)) 또는 단일-변수 분석 (Zoner, B., et al. Profiling locomotor recovery: comprehensive quantification of impairments after CNS damage in rodents. Nature methods 7, 701-708 (2010))에 종종 의존하는 것이다.
훈련 동안 척추 운동 아웃풋(spinal motor output)을 증진하는, 자기수용 정보(proprioceptive information)를 활용하는 활성-기초 수술 활용 (activity-based intervention) (H. Barbeau, S. Rossignol, Recovery of locomotion after chronic spinalization in the adult cat. Brain Res 412, 84 (May 26, 1987); R. G. Lovely, R. J. Gregor, R. R. Roy, V. R. Edgerton, Effects of training on the recovery of full-weight-bearing stepping in the adult spinal cat. Experimental neurology 92, 421 (May, 1986); A. Wernig, S. Muller, Laufband locomotion with body weight support improved walking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia 30, 229 (Apr, 1992))이 불완전 척추 손상 (SCI)를 통한 중증 후 운동을 회복할 수 있는 가소성이 좋은 변화(plastic change)를 촉진한다는 것이 잘 알려져있다 (A. Wernig, S. Muller, Laufband locomotion with body weight support improved walking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia 30, 229 (Apr, 1992); A. Wernig, S. Muller, A. Nanassy, E. Cagol, Laufband therapy based on 'rules of spinal locomotion' is effective in spinal cord injured persons. Eur J Neurosci 7, 823 (Apr 1, 1995)). 최근 사례 연구는 요천골 세그멘트(lumbosacral segment)와 조합된, 활성-기초(activity-based) 재활치료는 또한 운동 완전 하지대마비(motor complete paraplegia) 이후 척추상방-매개 움직임(supraspinally-mediated movement)을 회복시킬 수 있다는 것을 제안한다(Harkema, S., et al. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study Lancet, 377, 1938 (Jun 4, 2011)).
적절한 지지 조건 (Wessels, M., Lucas, C., Eriks, I. & de Groot, S. Body weight-supported gait training for restoration of walking in people with an incomplete spinal cord injury: a systematic review. Journal of rehabilitation medicine: official journal of the UEMS European Board of Physical and Rehabilitation Medicine 42, 513-519 (2010); Reinkensmeyer, D.J., et al. Tools for understanding and optimizing robotic gait training. Journal of rehabilitation research and development 43, 657-670 (2006); Ada, L., Dean, C.M., Vargas, J. & Ennis, S. Mechanically assisted walking with body weight support results in more independent walking than assisted overground walking in non-ambulatory patients early after stroke: a systematic review. Journal of physiotherapy 56, 153-161 (2010)), 가능화 시스템(enabling system) (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009); Harkema, S., et al. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938-1947 (2011); Kwakkel, G., Kollen, B.J. & Krebs, H.I. Effects of robot-assisted therapy on upper limb recovery after stroke: a systematic review. Neurorehabilitation and neural repair 22, 111-121 (2008); Edgerton, V.R. & Roy, R.R. Robotic training and spinal cord plasticity. Brain research bulletin 78, 4-12 (2009); Reinkensmeyer, D.J., et al. Tools for understanding and optimizing robotic gait training. Journal of rehabilitation research and development 43, 657-670 (2006)), 과제-특이 센서 신호(task-specific sensory cue) (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009); Harkema, S., et al. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938-1947 (2011)), 및 능동적 환자 협동 (Duschau-Wicke, A., Caprez, A. & Riener, R. Patient-cooperative control increases active participation of individuals with SCI during robot-aided gait training. Journal of neuroengineering and rehabilitation 7, 43 (2010); Edgerton, V.R. & Roy, R.R. Robotic training and spinal cord plasticity. Brain research bulletin 78, 4-12 (2009))을 갖는 다수 보행 패러다임(Musselman, K., Brunton, K., Lam, T. & Yang, J. Spinal cord injury functional ambulation profile: a new measure of walking ability. Neurorehabilitation and neural repair 25, 285-293 (2011))을 가로질러, 보행 재활치료가 지상으로 수행되어야 하는 것을 제안하는 모자이크의 증거가 존재하지만(Wessels, M., Lucas, C., Eriks, I. & de Groot, S. Body weight-supported gait training for restoration of walking in people with an incomplete spinal cord injury: a systematic review. Journal of rehabilitation medicine: official journal of the UEMS European Board of Physical and Rehabilitation Medicine 42, 513-519 (2010)), 이들 개념은 분열되어(fragmented) 남아있고, 동물 및 인간 모두에서, CNS 장애 후 보행운동 기능을 평가하고 회복시키는 통합된 치료 도구에 어떻게 도달하는지의 조짐이 없다.
또한, 선행기술의 상태에 따르면, 움직임의 자발적 제어는 여전히 개체에 의해 달성될 수 없다.
신경근육 장애(neuromuscular disturbance), 구체적으로 사지의 부분 또는 완전 마비를 겪는 개체의 재활치료를 위한, 움직임의 자발적 제어를 달성하는 방법이 제공하는 문제점이 여전히 존재한다.
실험 목적 또는 환자-특이 요구에 따라 정도를 달리하는, 추진, 균형, 또는 이 둘의 조합을 보조하거나 동요하게 하는(perturb), 추진 또는 자세 신경보철로서 기능할 수 있는 신경운동 손상에서의 보행운동의 자발적 제어를 회복시키는 기기를 제공할 요구가 또한 존재한다. 구체적으로, 상기 기기는 보행운동 기능(function)의 객곽적 평가를 수행할 수 있고, 운동 기능의 다방향 상관 구조를 포획할 수 있다. 또한, 경우에 따라, 이러한 기기는 운동의 자발적 제어 회복을 필요로 하는 개체를 안내할 수 있어야하고 또한 상기 개체에 “트랜스패런트(transparent)”이어야 한다.
발명의 요약
경막외(epidural) 전기 자극을 위한 장치와 함께 다방향 트렁크 지지 시스템(multidirectional trunk support system)은 선행 기술의 문제점을 해결하는 것으로 확인되었다.
따라서, 첨부된 청구항에 정의된 바와 같이, 다방향 트렁크 지지 시스템 및 경막외 전기 자극을 위한 장치를 포함하는, 신경운동 손상(neuromotor impairment)을 겪는 개체에서의 보행운동(locomotion)의 자발적 제어를 회복시키는 기기가 본 발명의 목적이다.
첨부된 청구항에 정의된 바와 같이, 신경운동 손상을 갖는 개체에서의 자연적 걷기 행동의 다양성을 가로질러, 운동 패턴 생성 및 균형을 평가, 가능화 및 훈련할 수 있는 로봇 인터페이스가 본 발명의 또 다른 목적이다. 놀랍게도, 이 로봇 인터페이스를 경막외 전기 자극을 위한 장치와 함께, 선택적으로 약리학적 칵테일(pharmacological cocktail)과 함께, 로봇 인터페이스의 일부 개선과 함께, 제공하는 것은 선행기술의 기기 보다 훨씬 더 높은 재활치료를 달성할 수 있는 신경운동 손상을 겪는 개체에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키는 기기를 초래한다.
로봇 보조 평가 도구를 정교한 신경생체역학(neurobiomechanical) 및 통계 분석과 조합하여, 첨부된 청구항에 정의된 바와 같이, 신경운동 손상을 겪는 개체의 평가, 가능화 및 훈련을 위한 방법이 본 발명의 또 다른 목적임이 또한 확인되었다. 상기 방법은 개량(refinement) 및 객관성을 갖는, 보행과 균형 간의 상호작용의 제어를 평가하기 위한 수단을 제공한다.
신경운동 손상, 구체적으로 사지의 부분 또는 전체 마비를 겪는 개체의 재활치료(이 용어는 운동의 자발적 제어 회복을 포함)를 위한 방법이 본 발명의 목적임이 또한 확인되었고, 이 방법은 전기적 자극 및 선택적으로 약리학적 자극을 적용하고 지상 훈련 프로그램에서 앞서 로봇 인터페이스 사용을 포함하는, 움직임의 자발적 제어를 달성한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 기기에서, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은 중력에 대항하여 상기 개체에 대하여 지지(support)를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은
a. n 작동된 자유도(n actuated degree of freedom)로 엔드 이펙터(end effector)를 갖는 로봇 인터페이스;
b. 상기 자유도로 상기 로봇의 엔드 이펙터에 컴플라이언트, 탄성(compliant, elastic) 또는 점탄성(viscoelastic) 행동을 제공하는, 상기 로봇 인터페이스에 통합되거나 부착된 수단;
c. 이 컴플라이언스로부터 배타적으로 초래되는 상기 엔드 이펙터의 움직임을 측정하는 센서; 또는 이 컴플라이언스의 움직임으로부터 초래되는 힘 (렌치)을 측정하는 센서;
d. 상기 개체에게 상기 자유도로 임의의 렌치의 전달(transfer)을 촉진하게 하는 상기 기기를 사용한 개체에 대한 인터페이스를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 센서는 위치 센서(position sensor) 또는 힘 센서(force sensor)이다.
본 발명의 추가적 구체예에서, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은
i. 수평, 직교축 X 및 Y, X,Y,Z 직교 프레임(Cartesi 프레임)의 수직축 Z를 따라 3개의 운동-구동 작동 선형 모듈(motor-driven actuated linear module) 및 상기 수직축 Z 주위에 하나의 운동-구동 작동 회전 모듈(motor-driven actuated rotating module)을 갖는 다방향 탄성 디커플링 시스템 (multidirectional elastic decoupling system)으로서, 상기 축은 4의 자유도를 정의하고; 상기 작동 선형 모듈은 상기 4의 자유도의 각각으로 지향된(directed) 컴플라이언트 요소(compliant element)를 갖는 서스펜션(suspension) 시스템을 통해 동시에 디커플링되고;
ii. 틸팅(tilting)을 예방하는 병렬 델타 기구학 (parallel Delta kinematic) 시스템을 포함하고;
선택적으로, 본 발명에 따른 기기는 로봇 다리(robotic leg)가 구비될 수 있다.
임의의 종류의 위치 센서 (회전 또는 종방향(longitudinal)) 또는 힘 센서가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 센서는 비접촉 자성 인코더(contact-free magnetic encoder), 전위차계(potentiometer) 및 레이저로 구성된 군으로부터 선택된다. 임의의 종류의 적합한 센서가 해당 기술분야에서의 통상의 기술자의 지식에 따라 사용될 수 있음이 본 발명의 목적을 위하여 의도된다. 예를 들면, 상기 기기에서 4 개의 비접촉 자성 인코더는 상기 델타(Delta) 시스템의 연결부위(joint)에 위치된다.
본 발명의 또 다른 목적에 따르면, 상기 기기는 또한 상기 모듈과 통신하고 상기 인코더로부터 수신하는 정보를 획득하고, 선택적으로 사용자 인터페이스를 운영하는 제2 컴퓨터와 정보를 교환하는 컴퓨터를 포함한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 기기에서, 상기 운동-구동 작동 모듈은 서로 독립적으로 일정한-힘 모드를 제공한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 기기에서, 상기 수평축, 직교축 X 및 Y축을 따라 운동-구동 작동 선형 모듈, 및 상기 수직축 Z 주위에 상기 운동-구동 작동 회전 모듈은 트랜스패런트(transparent) 모드를 제공하고, 상기 수직축 Z를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈은 일정한-힘 모드를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 기기에서, 일정한 힘 모드는 모든 방향 (주로 X, Y, Z), 구체적으로 훈련 모드에 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적 구체예에서, 모든 모듈은 또한 변수-힘 모드 (예, 게이트-상 의존 지지(gate-phase dependent support))에서 활성화될 수 있다.
본 발명에 따른 기기는 신경운동 손상을 겪는 개체에서의 재활치료 (보행운동(locomotion)의 자발적 제어 회복 포함)을 위해 사용되고, 상기 신경운동 손상은 예를 들면 사지의 부분 및 완전 마비로 구성된 군으로부터 선택된다.
전술한 기재로부터 분명하게 될것처럼, 본 발명의 단일 개념에서, 다방향 트렁크 지지 시스템과 경막외 전기 자극을 위한 장치의 조합에 기초하여, 모노아민성 수용체에 대한 효능제의 조합을 포함하는 칵테일이 상기 기기를 필요로 하는 개체에 의한 운동의 자발적 제어의 회복을 증진시키는데 사용될 수 있다. 이런 의미에서, 본 발명의 또 다른 목적은 신경운동 장애를 겪는 개체에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키는데 사용하기 위한, 5HT1A, 5HT2A/C, 5HT7, 및 DA1-유사 수용체에 대한 효능제의 조합을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또다른 목적은 신경운동 손상을 겪는 개체에서의 자발적 운동을 회복하는데 사용하기 위한, 모노아민성 수용제, 구체적으로 세로토닌성, 도파민성 및 아드레날린성 수용체에 대한 효능제의 조합을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 일부 구체예에 따르면, 상기 신경운동 장애는 척수 손상 및 뇌졸증의 결과로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 목적은
a. 상기 개시된 기기를 사용하는 단계;
b. 전기 자극을 제공하고; 구체적으로 신경운동 병변(neuromotor lesion)의 부위에, 더 구체적으로 척수(spinal cord) 병변의 위치에 전기 자극을 제공하고, 선택적으로 상기 개시된 모노아민성 수용체에 대한 효능제의 조합을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 신경운동 장애를 겪는 개체에서의 운동의 자발적 제어를 회복하는 방법이다.
본 발명의 맥락에서, 앞서 방법은 단계 a) 및 b)가 차례로 수행되어야 하지만, 이들은 본 발명의 교시에 따라 사용되고, 구체적으로, 경막외 자극이 척수 뉴런을 발화(fire)하고 뇌와의 통신을 확립한 후, 경막외 자극을 위한 장치를 갖는 전기자극이 심지어 단독으로 사용될 수 있는 상기 방법 및 기기의 상이한 순간에 설정될 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 보행운동의 자발적 제어를 회복하는 방법은 또한 상술된 기기를 사용하고 경막외 전기 자극을 적용하기 전에, 상기 개체에 트레드밀 운동(treadmill exercise)을 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 하기 단계를 포함하는 앞서-개시된 기기를 작동하기 위한 방법이다:
a. 평가 모드, 상기 기기는 스프링-유사 조건 또는 감소된 중력 조건에서 상기 수직축 Z를 따라 운동-구동 작동 모듈에 의해 중력에 대항하여 지지를 제공하는 단계;
b. 가능화 모드, 상기 기기는 수평축 X를 따라 운동-구동 작동 모듈에 의해 일정한 속도(constant speed)로 정방향(forward) 움직임으로 추진(propulsive) 및/또는 자세 보조(postural assistance)를 제공하는 반면, 수직축 Z를 따라 상기 운동-구동 작동 모듈은 체중의 백분율로서 일정한-힘 수직 지지(constant-force vertical support)를 제공하고, 수평축 Y를 따라 상기 운동-구동 작동 모듈 및 상기 수직축 Z 주위에(around) 상기 운동-구동 작동 회전 모듈은 횡방향 및 회전 방향으로 스티프(stiff) 지지를 제공하는 단계;
c. 훈련 모드, 상기 기기는 수직축 Z를 따라 운동-구동 작동 모듈에 의해 중력에 대항하에 자세 지지(postural support)를 제공하고, 상기 수평축 X를 따라 상기 운동-구동 작동 모듈이 트랜스패런트(transparent) 설정되고, 상기 수직축 Z 주위에 상기 운동-구동 작동 회전 모듈이 스티프(stiff) 또는 트랜스패런트 설정되고, 상기 수평축 Y를 따라 상기 운동-구동 작동 모듈이 스티프 또는 트랜스패런트 설정하는 단계.
상기 방법 중 본 발명의 구체예에서, 주성분 (PC) 분석은 보행 주기(gait cycle)에 수행된다.
유리하게, 본 발명은 해당 선행 기술분야의 거대한 로봇 구조의 관성을 가리는 문제점을 해결하고 단일방향 트렁크 지지(unidirectional trunk support), 높은 관성(high inertia), 또는 트레드밀-한정 스테핑(treadmill-restricted stepping)과 같은 존재하는 지지 시스템과 관련된 주요 문제를 효과적으로 해결한다.
또한, 본 명세서에 개시된 기기는 보행의 복잡성 및 운동 기능을 형성하는 스테핑의 객관적인 평가를 제공할 수 있다. 또한 상기 기기는 재활치료 과정에서 미조정(finely tuned) 가능화 및 훈련 프로그램을 제공할 수 있다.
본 발명은 실험 동물에 대한 본 발명의 예시적 구체예에서, 도면 및 실시예에 의해 또한 자세히 기재될 것이다. 상기 시스템은 인간에게 규모 증가(scale up)될 수 있다.
도면 중
도 1은 본 발명의 로봇 인터페이스의 예시적 구체예의 투시도를 보여준다. 작동(actuated) 자유도 (X, Y, Z, ψ)가 화살표로 표시된다. 상기 기기를 사용하는 개체는 적합한 수단, 예를 들면 트렁크 수준(trunk level)에서 백 플레이트(back plate)에 부착된 피부-유사 재킷(skin-like jacket)에 의해 상기 기기에 연결된다. 상기 개체는 또한 경막외 전기 자극을 위한 장치를 지탱할(bear) 것이고, 상기 장치는 잘-알려진 방법에 따라 위치된다.
도 2는 본 발명의 구체예에 따른 다방향 탄성 디커플링 시스템의 상세도(detailed view)를 보여준다.
도 3A 및 3B는 조건간 평균 (n = 7마리 랫트) 3D 거리 (로봇이 없는 모든 주행 주기의 수단으로부터의 각각의 랫트에 대한 거리) (A, 위 그래프) 및 3D 분산(보행 변동성(gait variability)) (A; 아래 그래프)을 기록한 막대 그래프; 조건간 3D 거리 (B, 위 그래프) 및 사다리를 통한 운동 동안 보행의 PC 분석 (B, 아래 그래프). a.u. 임의의 단위. 에러 바(Error bar), S.E.M.; 온전한 랫트로부터의 평균 거리를 보고하는 막대 그래프 (C, 위 그래프) 및 패턴 생성 및 균형의 평가에서 로봇 인터페이스에서 PC 분석을 통하여 계산된 보행 변동성 (a.u. 임의의 단위). (C, 아래 그래프); 피질성(cortical) 뇌졸증 후 숙련된 운동 제어를 가능하게 하는 로봇 자세 신경보철에 의한 실험의, 사전-병변 시험으로부터 평균 (n = 5마리의 랫트) 3D 거리를 보고하는 막대 그래프. (** 모든 사전-병변 조건으로부터 p < 0.01에서 유의성있게 다름) (D); 보통(moderate) 및 중증 SCI 후 계단에서의 좌표화된(coordinated) 운동을 가능하게 하는 로봇 자세 신경보철에 의한 실험의, 사전-병변으로부터의 거리와 관련된 그래프 a), 계단으로 정확하게 위치된 스텝의 백분율 b) (백색 막대: 스텝(step onto), 회색 막대: 걸림(stumbling)); 사전-병변으로부터의 거리 c), 계단으로 정확하게 위치된 스텝의 백분율 d) (백색 막대: 스텝(step onto), 흑색 막대: 낙하(fall), 회색 막대: 걸림) (a.u. 임의의 단위. 에러 바, S.E.M. **: 사전-병변 조건과 p < 0.01에서 유의성있게 다름. (모든 그래프에 대하여: 백색: 사전-병변(pre-lesion), 회색: 로봇 있음, 검정: 로봇 없음; 파선: 자극 없음) (E); 중증 SCI를 갖는 랫트에서의 평형화된 조종을 회복시키는 로봇 자세 신경보철에 의해 가능하게 된 훈련의 실험의, 각각의 보행운동 궤적과 최적 궤적 간의 평균 거리를 보고하는 막대 그래프 (좌); 진행방향(heading) 벡터에 대해 골반 세그멘트(pelvis segment)의 최대 편차 (우). (에러 바, S.E.M. **: 다른 표시되지 않은 모든 조건과 p < 0.01에서 유의성있게 다름) (F)를 보여준다.
도 4는 로봇 인터페이스 및 제어 계획(control scheme)의 기술적 기재이다.
도 1은 본 발명의 로봇 인터페이스의 예시적 구체예의 투시도를 보여준다. 작동(actuated) 자유도 (X, Y, Z, ψ)가 화살표로 표시된다. 상기 기기를 사용하는 개체는 적합한 수단, 예를 들면 트렁크 수준(trunk level)에서 백 플레이트(back plate)에 부착된 피부-유사 재킷(skin-like jacket)에 의해 상기 기기에 연결된다. 상기 개체는 또한 경막외 전기 자극을 위한 장치를 지탱할(bear) 것이고, 상기 장치는 잘-알려진 방법에 따라 위치된다.
도 2는 본 발명의 구체예에 따른 다방향 탄성 디커플링 시스템의 상세도(detailed view)를 보여준다.
도 3A 및 3B는 조건간 평균 (n = 7마리 랫트) 3D 거리 (로봇이 없는 모든 주행 주기의 수단으로부터의 각각의 랫트에 대한 거리) (A, 위 그래프) 및 3D 분산(보행 변동성(gait variability)) (A; 아래 그래프)을 기록한 막대 그래프; 조건간 3D 거리 (B, 위 그래프) 및 사다리를 통한 운동 동안 보행의 PC 분석 (B, 아래 그래프). a.u. 임의의 단위. 에러 바(Error bar), S.E.M.; 온전한 랫트로부터의 평균 거리를 보고하는 막대 그래프 (C, 위 그래프) 및 패턴 생성 및 균형의 평가에서 로봇 인터페이스에서 PC 분석을 통하여 계산된 보행 변동성 (a.u. 임의의 단위). (C, 아래 그래프); 피질성(cortical) 뇌졸증 후 숙련된 운동 제어를 가능하게 하는 로봇 자세 신경보철에 의한 실험의, 사전-병변 시험으로부터 평균 (n = 5마리의 랫트) 3D 거리를 보고하는 막대 그래프. (** 모든 사전-병변 조건으로부터 p < 0.01에서 유의성있게 다름) (D); 보통(moderate) 및 중증 SCI 후 계단에서의 좌표화된(coordinated) 운동을 가능하게 하는 로봇 자세 신경보철에 의한 실험의, 사전-병변으로부터의 거리와 관련된 그래프 a), 계단으로 정확하게 위치된 스텝의 백분율 b) (백색 막대: 스텝(step onto), 회색 막대: 걸림(stumbling)); 사전-병변으로부터의 거리 c), 계단으로 정확하게 위치된 스텝의 백분율 d) (백색 막대: 스텝(step onto), 흑색 막대: 낙하(fall), 회색 막대: 걸림) (a.u. 임의의 단위. 에러 바, S.E.M. **: 사전-병변 조건과 p < 0.01에서 유의성있게 다름. (모든 그래프에 대하여: 백색: 사전-병변(pre-lesion), 회색: 로봇 있음, 검정: 로봇 없음; 파선: 자극 없음) (E); 중증 SCI를 갖는 랫트에서의 평형화된 조종을 회복시키는 로봇 자세 신경보철에 의해 가능하게 된 훈련의 실험의, 각각의 보행운동 궤적과 최적 궤적 간의 평균 거리를 보고하는 막대 그래프 (좌); 진행방향(heading) 벡터에 대해 골반 세그멘트(pelvis segment)의 최대 편차 (우). (에러 바, S.E.M. **: 다른 표시되지 않은 모든 조건과 p < 0.01에서 유의성있게 다름) (F)를 보여준다.
도 4는 로봇 인터페이스 및 제어 계획(control scheme)의 기술적 기재이다.
본 발명의 상세한 기재
본 발명의 일반적 개념에 따르면, 운동의 자발적 제어 도달 목적이 다방향 트렁크 지지 시스템과 경막외 전기 자극을 위한 장치의 필수적 조합에 의해 가능하게 만들어질 수 있다. 원칙적으로, 임의의 종류의 잘-알려진 다방향 트렁크 지지 시스템 및 임의의 종류의 경막외 전기 자극을 위한 장치가 본 발명을 수행하기에 적합하다. 전술한 기재가 본 발명의 특정 양태 개선도 목표로 한 일부 구체예의 세부사항을 제공할 것이다.
알맞게, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은 중력에 대항하여 상기 개체에 대한 지지(supprot)를 제공한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은 n 작동된(actuated) 자유도로 엔드 이펙터(end effector)를 갖는 로봇 인터페이스; 상기 자유도로 상기 로봇의 엔드 이펙터에 컴플라이언트, 탄성 또는 점탄성 해동을 제공하는 상기 로봇 인터페이스에 통합되거나 부착된 수단; 이 컴플라이언스로부터 배타적으로 초래되는 상기 엔드 이펙터의 움직임을 측정하는 센서 및 상기 개체에게 상기 자유도로 임의의 렌치(arbitrary wrench)의 이동을 촉진하게 하는 상기 기기를 사용한, 개체에 대한 인터페이스를 포함한다.
본 발명에 따르면, 상기 로봇 인터페이스는 1 이상, 바람직하게 2 이상, 더 바람직하게 3 이상, 훨씬 더 바람직하게 4 이상의 자유도를 갖는다. 상기 자유도로 상기 로봇의 엔드 이펙터에 컴플라이언트, 탄성 또는 점탄성 행동을 제공하는 상기 로봇 인터페이스에 통합되거나 부착될 수단, 및 전술된 센서 및 상기 인터페이스는 해당 기술분야에서 잘 알려져 있고, 본 명세서에서 특정 기재를 필요로 하지 않는다.
거대한 로봇 구조의 관성(inertia)을 가리는(hide) 문제점을 해결하기 위해, 본 발명의 로봇 인터페이스는 로봇을 트랜스패런트(transparent)하게 하는, 다방향 탄성 디커플링 시스템 (또한 다방향 트렁크 지지 시스템으로 나타남)으로 제공된다. 이 로봇 인터페이스는 효과적으로 존재하는 단일 방향 트렁크 지지(unidirectional trunk support), 높은 관성, 또는 트레드밀-한정 스테핑(treadmill-restricted stepping)과 같은 지지 시스템과 관련된 주요 문제(issue)를 해결한다. 본 발명은 로봇 인터페이스의 형태로 기기를 제공하고, n, 바람직하게 4의 자유도 (DoF)를 따라 연속적 및 독립적으로 추진(propulsion) 및 균형을 보조하거나 동요하게 하는 반면, 상기 인터페이스를 사용하거나 상기 인터페이스에 의해 보조된 개체는 넓은 작업공간에서 지상으로 진전한다. 구체적으로, 본 발명은 손상된 보행운동(locomotor) 시스템을 겪는 개체, 특히 신경운동 손상으로 인해 손상된 보행운동 시스템을 겪는 개체, 구체적으로 부분적 또는 전체 마비를 겪는 개체의 재활치료를 위한 수단으로서 상기 기기를 제공한다.
제1 구체예에서, 상기 로봇 인터페이스는 척수 손상 (SCI)을 겪는 개체의 재활치료에 사용된다.
제2 구체예에서, 상기 로봇 인터페이스는 뇌졸증의 후유증(aftermath)을 겪는 개체의 재활치료에 사용된다.
유리하게, 상기 로봇 인터페이스는 전진된 능력을 갖는 보행운동 행동(locomotor behavior)의 넓은 스펙트럼을 포괄하는 자연 조건 하에 걷기 동안 패턴 생성 및 균형을 평가하고, 가능하게 하고, 훈련시킬 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은
i. 수평, 직교축 X 및 Y, X,Y,Z 직교 프레임의 수직축 Z를 따라 3개의 운동-구동 작동 선형 모듈 및 상기 수직축 Z 주위에 하나의 운동-구동 작동 회전 모듈을 갖는 다방향 탄성 디커플링 시스템 (multidirectional elastic decoupling system)을 포함하고, 상기 축은 4의 자유도를 정의하고; 상기 작동 선형 모듈은 상기 4의 자유도의 각각으로 지향된(directed) 컴플라이언트 요소를 갖는 서스펜션(suspension) 시스템을 통해 동시에 디커플링되는 것인 다방향 탄성 디커플링 시스템이고,
ii. 틸팅(tilting)을 방지하는 병렬 델타 (parallel Delta) 시스템을 포함한다.
이제 도 1을 참조하여, 본 발명의 로봇 인터페이스의 예시적 구체예는
(i) 직교 프레임(Cartensian frame) (x, y, z)을 정의하는 3개의 변환(translational) 축으로 구성된 직렬 로봇 모듈(serial robot module) 및 일반 부호(general reference) (1)에 보이는 하나의 회전 축 (ψ);
(ii) 틸팅(tilting)을 방지하고, 개체의 위치를 측정하게 하고, 일반 참조 부호 (2)에 보이는 병렬 델타 기구학 시스템;
(iii) 엔드-이펙터로부터의 거대한 로봇 구조체의 관성을 디커플링하기 위해 병렬 구조체(도 2)의 4개의 DoF의 각각으로 지향된(directed) 스프링을 갖는 서스펜션 시스템을 포함한다. 이 서스펜션 시스템은 트랜스패랜트하게 행동하는 촉각 장치의 구현화(realization of transparently behaving haptic device)를 위해 직렬 탄성 액츄에이터(series elastic actuator)의 고성능을 활용한다 (Pratt, G.A., et al. Stiffness Isn´t Everything. in International Symposium on Experimental Robotics (ISER) (Springer, Stanford, USA, 1995); Vallery, H., et al. Compliant actuation of rehabilitation robots - Benefits and limitations of series elastic actuators. Ieee Robot Autom Mag 15, 60-69 (2008)).
본 발명의 로봇 인터페이스는 즉, 스티프 위치 제어(stiff position control)로부터 트랜스패런트, 제로-힘 제어(transparent, zero-force control)까지 연속적으로 조정될 수 있는, 4개의 독립적 DoF를 따라 몸체 변환(body translation) (추진(propulsion)) 및 체중 지지(body weight support, BWS) (균형)의 실시간 제어를 유리하게 가능하게 한다.
더 구체적으로 도 1을 참조하면, 본 발명의 로봇 시스템의 제품 (i)은 4개의 독립 자유도 (DoF)를 따라 조정가능한 트렁크 지지를 제공하는 범위를 갖는다.
3개의 운동-구동 작동 선형 모듈(3, 4, 5)이 제공된다. 이러한 종류의 모듈은 상업적으로 입수가능하고, 예를 들면 CKK 20-145, CKK 15-110 및 CKK 12-90 (Bosch Rexroth AG)을 참조하고 X, Y, Z 방향에서 개체를 변환할 수 있는 큰 직교 작업영역(Cartesian workspace)을 정의한다. 수평면에서의 움직임을 위해 사용되는 제1 두개의 축 (도 1, (X) 및 (Y))은 인터페이스를 사용하는 개체에 대하여 충분하게 평가된 큰 면적(6)을 다룬다(cover). 제3 축 (도 1, (5, Z))은 중력에 대항하여 지지를 제공하는 개체를 제공하고, 재활치료 목적을 위해 충분한 범위에 걸쳐 수직 움직임을 가능하게 한다. 이 직교 구조체의 말단(extremity)에서, 시장에서 이용가능한 종류의 제4 운동(motor) (7), 예를 들면 RE25, Maxon motor AG(Sachseln, 스위스)가 수직축(도 1, ψ) 주위(about)에 회전을 작동시킨다(actuate) (예를 들면 300도). 이 연속 구조는 힘이 개체에 적용될 수 있는 큰 작업공간을 제공하면서 수평 방향 주위로 경사를 방지한다.
4개의 운동-구동 모듈의 조립이 적절하게 제작된 프레임워크에 의해 견고하게 지지될 수 있다 (모듈(4)를 위해 하나의 지지체만 보임, 도 1, (8). 보통의 일반적 지식에 따라, 이들은 상이한 방식으로 구성될 수 있기 때문에, 간담함을 위해, 상기 프레임워크의 다른 부분이 보이지 않음), 상기 운동-구동 모듈은 X, Y 및 Z축을 따라 변환될 수 있다. 프레임워크는 운동-구동 모듈을 지지하고 그의 방향을 따라 움직임을 허용하게 하기에 적절한 프레임 부재(frame member)를 제공할 수 있다. 예를 들면, 상기 모듈이 통상적 방식으로 탑재된 후, 레일(rail) 형태의 프레임이 상기 모듈 (3), (4) 및 (5)에 대하여 제공될 수 있다. 수직 구조체는 운동 구동 모듈(5)을 지지하기 위해 사용되고, 수직축 Z를 따라 움직일 수 있는 방식으로 배열된다. 3개의 모듈 및 이들을 지지하는 프레임워크를 탑재하는 방식은 통상적이고 해당 분야에서 통상의 기술자의 능력 내이다.
영역(area)(5)은 재활치료를 필요로 하는 개체를 훈련하기 위한 상이한 수단, 예를 들면 직선 또는 다르게 곡선 경로, 장애물(obstacle), 사다리(ladder), 트레드밀로 제공될 수 있다.
원하는 경우, 개체를 원하는 궤도(trajectory)를 따라 안내할 수 있지만, 또한 트랜스패런트하게 행동할 수 있는, 즉 환자가 로봇을 “느끼지(feeling)” 않고 전체 작업영역에서 자유롭게 걷게 하는, 고도로 유연한 로봇 시스템을 제공하기 위해, 개체와 로봇 간의 상호작용 힘이 최소로 감소되어야 한다. 로봇의 관성은 이를 사용하는 개체의 질량(mass) 보다 유의성있게 더 크다.
일반적으로, 힘 제어에 대한 이론적 안정성 한계로 인해, 통상적 스티프 힘 센서(stiff force sensor) 및 힘 제어(force control)를 사용하여, 로봇의 관성이 개체로부터 가리워질 수 없다 (Colgate, E. & Hogan, N. An Analysis of Contact Instability in Terms of Passive Physical Equivalents. Proceedings - 1989 Ieee International Conference on Robotics and Automation, Vol 1-3, 404-409 (1989)). 그 결과, 로봇과 개체 간의 직접적 결합(coupling)은 그의 자연스러운 움직임을 간섭할 실질적 상호작용 힘(interaction force)을 생산한다. 실질적으로 더 가볍게(lighter) 상호작용하는 개체로부터 로봇 구조체의 관성을 가리기 위해, Pratt, G.A., et al. (Stiffness Isn´t Everything. in International Symposium on Experimental Robotics ( ISER ) (Springer, Stanford, USA, 1995))은 액츄에이터를 컴플라이언트 요소(compliant element)를 통해 개체에 결합하는 것을 제안하였고; 이 구조는 직렬 탄성 액츄에이터 (Series Elastic Actuator, SEA)라고 불리운다. 또한, 상호작용 힘 및 토크는 컴플라이언트 요소의 변형(deformation)을 직접 모니터링하여 측정될 수 있다. 그러나, SEA의 개념은 개별적 액츄에이터, 즉, 단일 DoF에 대해서만 지금까지 사용되었다.
본 발명의 구체예에서, 본 발명의 로봇 인터페이스에 대한 SEA 개념을 최적으로 활용하기 위해, 모든 4개의 작동 모듈이 동시에 디커플링될 필요가 있고, 모든 변형할 수 있는 요소(deformable element)가 개체에 가능한 근접하게 존하는 것이 요구된다.
케이지(cage)(10)를 형성하는 3개의 돌출 다리를 갖는 기본 플랫폼, 이 케이지 내에 스프링-서스펜드된 플랫폼(spring-suspended platform)(9), 및 작동되지 않은(unactuated) DoF를 제한하는 델타 구조체(즉, 상기 개체의 틸팅(tilting))로 구성된, 경량, 저-마찰(low-friction), 컴플라이언트(compliant) 모듈을 제공하여 문제점이 해결되는 것이 확인되었다 (도 2 참조).
도 2를 참조하면 상기 서스펜드된 플랫폼(9)은 6개의 선형 스프링 (11, 1쌍은 미도시, 상기 케이지 뒤에 있음(standing))을 통해 상기 케이지(10)에 연결되고, 상기 스프링은 치료(treatment) 하의 개체의 중량에 보정된다(calibrate) (예를 들면 랫트 또는 마우스와 같은 작은 동물에 대하여, 하기 설정이 조정될 수 있다: 수평면에서의 각, 120도 각; 스티프니스(stiffness), 상부 스프링에 대하여 112 N/m, 하부 스프링에 대하여 57 N/m). 추가 스프링 쌍 (미도시)은 상기 서스펜드된 플랫폼(suspended platform)(9)의 중심에서 회전 축(shaft)에 연결되어, 수직 축 주위에 탄성 디커플링을 제공한다. 이와 함께, 이 구조는 상기 직렬(serial) 모듈의 관성을 4개의 작동된(actuated) DoF에서 상기 서스펜션 플랫폼으로부터 디커플링시킨다.
델타 구조체(Delta structure) (12)는 서스펜드된 플랫폼의 변위(displacement), 및 그래서 각각의 DoF에 따른 스프링의 편향의 측정을 가능하게 하고, 이 상호작용 힘 또는 토크를 측정하는, 비싸지 않은 방식을 제공한다.
상호작용 힘(interaction force)의 측정을 하기 위해, 임의의 알려진 기기가 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 4개의 비접촉 자성 인코더 (센서) (상업적으로 입수가능, 예를 들면 12-비트, 오스트리아 마이크로시스템, 오스트리아로부터 입수가능)는 상기 델타 구조체의 조인트(joint)에 위치된다. 일련의 로봇(serial robot)에 대하여 엔드-이펙터의 위치는 이들 각(angular) 센서 및 델타 구조체의 정방향 기구학 모델(forward kinematic model)로부터의 정보를 조합하여 계산된다. 상기 플랫폼의 상대적 위치는 스프링 길이, 및 그에 의한 선형 스프링 특성으로부터 유래된 상호작용 힘 및 토크를 부호화한다(encode).
이들 힘 및 토크가 로봇의 힘 제어 루프 (force control loop)에 사용된다. 제어 전략이 MATLAB/Simulink에서 시행되고 xPC 타켓 (샘플링 비율, 1 kHz)을 운영하는 데스크톱 컴퓨터에서 실시간으로 실행된다. 이 컴퓨터는 상기 액츄에이터의 운동 드라이브(motor drive)와 통신하고 상기 센서로부터 수신하는 정보를 획득한다. 또한 이는 로봇에 대한 제어 파라미터의 온라인 교환을 위한 사용자 인터페이스를 운영하는 제2 컴퓨터와 정보를 교환한다.
SEA-기반 탄성 디커플링(SEA-based elastic decoupling)은 안정성에 영향을 미치지 않고 극도로 높은 제어 증가를 설정하게 한다. 다차원의 SEA의 사용으로 인해, 이 관성은 저주파 여기(low-frequent excitation)에 대한 인지된 역학(perceived dynamics)만을 지배하고 (Vallery, H., et al. Compliant actuation of rehabilitation robots - Benefits and limitations of series elastic actuators. Ieee Robot Autom Mag 15, 60-69 (2008)), 이 관성 힘(inertial force)은 낮다. 운동(motion)의 감소된 진폭과 일반적으로 관련된 고주파 여기(high-frequent excitation)의 경우, 스프링의 물리적 특성이 반응(response)을 지배하고(dominate), 또한 낮은 힘(low force)을 초래한다. 그 결과, 개체는 주로 서스펜드된 플랫폼의 관성을 느낀다.
상기 로봇 인터페이스는 따라서 다양한 차원(dimension)으로 연장된 직렬(serial) 기구학 (큰 작업영역), 병렬 기구학(parallel kinematics) (낮은 관성), 및 직렬 탄성 액츄에이션(seies elastic actuation) (컴플라이언트 상호작용)의 장점을 조합한다. 이와 함께, 이 신규한 로봇 배열은 구성가능한 환경에서 4개의 독립적 DoF를 따라 몸체 변환(body translation) (추진(propulsion)) 및 체중 지지 (BWS) 조건 (균형)의 실시간 제어를 제공한다.
도 4를 참조하여, 상기 로봇 인터페이스의 제어가 더 개시된다.
사용자 인터페이스
사용자-친화 GUI(Graphical user interface)는 예를 들면, MATLAB/Simulink (The MathWorks, CA) 또는 기타 유사 프로그램에서 시행된다. 상기 인터페이스는 사용자가 적용된(applied) 힘 또는 엔드-이펙터 위치(end-effector position)가 로봇의 각각의 단일 작동된 DoF에 대하여 조정될 수 있는 가상 환경 (도 4에서 “가상 세계(virtual world)”로 표시)을 생성하도록 한다. 예를 들면, 상기 사용자는 트랜스패런트하게(transparently) 행동하는 임의의 4개의 작동된(actuated) 축을 독립적으로 설정할 수 있다. 이와 수반되어, 상기 수직축은 중력에 대항하여(against) 개체를 지지하기 위해, 개체의 체중에 비례하는 일정한 힘을 제공한다. 상기 축은 또한 측방 낙하를 방지하거나 사용자-정의 궤도(user-defined trajectory)를 따라 개체를 안내하기 위해 스티프(stiff)가 되도록 구성될 수 있다. 대안적으로, 개체를 주어진 방향, 또는 사용자-정의 궤도로 밀어, 상기 사용자는 엔드-이펙터의 변위를 조절할 수 있다 (위치 제어). 최종적으로, 상기 사용자는 가상 환경에 갑작스러운 변화를 도입할 수 있다 (임의의 렌치(arbitrary wrench)). 예를 들면, 사용자-정의 변화(user-defined perturbation)가 외부 자극 또는 현실 세계에서의 개체의 위치에 기초된, 임의의 제어 계획에 겹쳐질 수 있다(superimpose). 예를 들면, 사용자는 개체에 대한 직선 경로, 또는 하나 이상의 벤드(bend)를 포함하는 경로, 또는 불규칙적 간격 수평 핀(irregularly spaced horizontal pin) (지지), 또는 일정한 속도로의 직선 보행, 측면 이동이 도입된 직선 경로를 위한 가상 환경을 형성할 수 있거나, 등반 및 계단을 내려가는 경로를 설정하는 것이다. 4개의 운동-구동 작동 모듈(motor-driven actuated module)은 상이한 모드로 사용자에 의해 설정될 수 있다: 스티프(stiff) (100% 일정한 힘), 트랜스패런트(transparent) (개체에 의해 느껴지지 않음), 일정한 힘(constant force) (%) 및 일정한 속도(constant velocity).
다목적(
versatile
) 임피던스 제어 시행
도 4를 참조하여, 실시간으로 독립적으로 로봇 인터페이스의 각각의 작동된 DoF에 의해 가해진 힘이 조정될 수 있는, 임피던스 제어 계획이 시행된다 (1kHz). 제어기가 캐스케이드된다(cascad): 외부 루프는 가상 환경, 예를 들면 안내벽(guidance wall) 또는 중력-감소된 조건을 갖는 세계에 대하여 개체의 위치를 프로세스한다. 알고리즘은 원하는 힘 및 토크의 벡터
로 사용자에 의해 정의된 가상 세계를 바꾼다. 힘 제어기(force controller)는 원하는 힘과 디커플링 시스템(decoupling system)의 스프링 편향(spring deflection)을 통해 측정된 힘간의 오차에 기초하여 4의 자유도 (DoF)를 따라 모듈의 드라이브에 보내지는 원하는 운동 속도 q mot,des 를 조정한다. 내부 속도 제어기가 실제 운동 속도 q mot 이 적절한 액츄에이터 토크 τ mot 를 명령하여 원하는 운동 속도(motor speed)를 추적하는 것을 보장한다. 외부 루프(outer loop)는 Matlab xpc 실시간 작동된 시스템에서 운영한다. 속도 제어는 액츄에이터 드라이브에서 운영한다.
로봇
직교 위치 시스템( Cartesian positioning system ): 로봇은 수평면 (x,y)에서 개체의 변형하게 하면서 수직 지지(z)를 제공하는 활성화된 직교 위치 시스템으로 구성된다. 이 직렬 구조체의 엔드-이펙터에서 추가 운동은 회전(ψ)을 활성화시킨다. 이 직렬 형상은 힘이 4개의 DoF에서 개체에 적용될 수 있는 큰 작업영역을 제공한다.
힘 모듈( force module ): 거대한 위치 로봇의 관성을 가리고, 로봇을 사용해서 로봇과 개체간의 극도로 작은 상호작용 힘을 측정하기 위해, 본 발명은 “직렬 탄성 액츄에이터 (Series Elastic Actuator, SEA)”에 기초한 신규 힘 모듈을 제공한다. SEA는 직렬로 수동 컴플라이언트 요소가 보완된(complemented) 액츄에이터로 구성된다. 이 컴플라이언스는 트랜스패런트 인터페이스에 도달하기 위해, 힘 제어 성능을 개선시키고 액츄에이터 관성을 효과적으로 디커플링한다. 본 발명에 따른 힘 모듈에서, SEA 개념이 위치 시스템의 엔드-이펙터에서 다차원 컴플라이언스(multidimensional compliance)를 제공하여 4개의 DoF로 연장된다.
작동되지 않은(unactuated) DoF에 대한 기구학 제약(kinematic constraint): 기계적(mechanical) “델타 (Delta)” 연결이 개체의 2개의 작동되지 않은 DoF에서의 틸팅을 방지하여, 제약(constraining) 힘 F c 을 초래한다. 또한 상기 델타 구조체는 엔드-이펙터의 위치 (개체 위치 q sub ) 및 뒤이어 로봇과 개체 간의 상호작용 힘을 측정하는 수단을 제공하고, 앞서 식을 참조하고, F el 이 F des 의 위치(position)를 차지하는 경우, 각각의 변수는 des의 위치에서 el이다.
작동된(actuated) DoF의 탄성 디커플링(elastic decoupling) : 잔여 DoF에 대한 컴플라이언스가 서스펜드된 플랫폼에 부착된 다중 선형 스프링 및 플랫폼 내에 회전 축에 부착된 추가 스프링 쌍에 의해 달성된다.
현실 세계
개체는 개체를 유지하기 위한 주문-제작 기기(custom-made apparatus), 예를 들면, 하니스(harness) 또는 피부-유사 재킷, 바람직하게 광섬유(light fabrics)로 제조된 것에 위치된다. 벨크로 스트립(Velcro strip)과 같은 클로져(closure)는 로봇 엔드-이펙터로부터 오는 강성 막대(rigid bar)를 갖는 백 플레이트(back plate)로의 개체의 부착을 가능하게 한다. 개체의 위치 및 로봇과의 상호작용 힘은 임피던스 제어기에 보내진다.
온전한 개체 및 운동 손상된 개체의 보행운동 능력(locomotor capacity)이 예를 들면 다수의 과제에서 평가될 수 있다. a. 직선 수평 통로(straight horizontal runway)를 통한 보행운동(locomotion). b. 90도-곡선 수평 통로(90deg-curved horizontal runway)를 통한 보행운동. c. 불규칙적 간격 가로대(irregularly spaced rung)를 갖는 직선 수평 사다리를 통한 보행운동. d. 직선 수평 통로를 통한 보행운동, 상기 로봇은 일정한 속도로 개체를 정방향으로 나아가게 한다(propel). e. 직선 수평 통로를 통한 연속적 보행운동 동안 도입된 측면 변화(lateral perturbation) (과제 a). f. 동력화(motorized) 트레드밀 벨트에서의 연속적 보행운동. g. 계단에서의 규칙적 간격 스텝을 통한 보행운동. 각각의 과제에 대하여, 컴플라이언스의 정도(degree of compliance)가 독립적으로 각각의 변형(translational) 및 회전 축에 대하여 조정된다. 제어 전략은 스티프 제어, 제로-힘 제어, 조정가능한 일정한-힘 (체중의 백분율에 설정된 일정한-힘), 및 일정한-속도 (위치 제어)를 포함한다.
본 발명의 로봇 인터페이스로 수행된 운동의 결과가 적절한 통계 방법으로 상술된다. 실험 동물 (랫트)에 수행된 대표적 구체예에서 실험 데이터의 세트가 다단계 통계 분석에서 처리되어, 본 명세서에 기재된 모든 실험에 적용된다. 단계 1: 모든 실험 조건에 대하여, 연속적 운동 동안, 기구학, 운동학(kinetic) 및 EMG 데이터가 기록 시스템을 사용하여 수집된다. 단계 2: 다수의 파라미터가 계산되고, 보행 특징의 전체론 정량을 제공한다. 분석 과정 및 계산(computation)이 Courtine, G., et al . Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009), Musienko, P., et al . Controlling Specific Locomotor Behaviors through Multidimensional Monoaminergic Modulation of Spinal Circuitries. J Neurosci 31, 9264-9278 (2011)에 상세히 기재된다. 단계 3: 본 발명자는 모든 랫트 및 실험 조건으로부터의 모든 보행 주기로부터 계산된 모든 변수 (n = 144)에 대하여 주성분 (PC) 분석을 적용하였다. 보행 주기는 3개의 제1 PC에 의해 생성된 신규한 3D 공간에서 표시된다 (설명된 분산, 39%). 최소-자승 영역(least-squares sphere)을 로봇과 함께 및 로봇 없이 수행된 보행 간의 중첩을 강조하기 위해 추적하였다. 이 분석은 새로운 변수, 즉, 원래 변수(original variable)를 선형으로 조합하고 각각의 연속적 PC에 대한 설명된 분산(explained variance)의 양을 최대화하는 PC를 구성한다. 보행운동 동안 보행 파라미터 간의 높은 상관도로 인해, 소수의 PC가 분산의 대부분을 설명하기에 충분하다. 단계 4: 상기 보행 주기는 PC1-3에 의해 형성된 새로운 “디노이징된 (denoised)” 공간에서 표시될 수 있다. 제안된 구체예에서, 데이터 포인트는 잘-정의된 위치에서 각각의 실험 조건 클러스터와 관련되었고, 상기 랫트는 수술-특이(intervention-specific) 보행 패턴을 보였다는 것을 나타낸다. 통상적으로, PC1은 온전한 랫트 (또는 사전-병변)로부터의 보행 주기, SCI 또는 뇌졸증을 갖는 랫트로부터의 변형된 보행, 및 로봇 인터페이스를 갖는 보행운동의 개선을 강력하게 구별한다. 일부 사례에서, PC2는 추가적 특징을 포획한다. 제안된 구체예에서, PC2는 온전하고 수술이 없는 것에 비해 수술의 특정 특징(specific feature of the intervention)과 관련된다. 조건 간의 차이점의 간단한 표시를 제공하기 위해, 본 발명자는 3D 데이터 포인트에 최소 자승 타원 근사화(least square elliptic fitting)를 적용하였다. 단계 5: 보행 성능의 질을 정량하기 위하여, 본 발명자는 주어진 조건에서의 각각의 랫트로부터의 보행 주기의 평균 위치와 모든 온전한 (또는 사전-병변) 랫트로부터의 모든 보행 주기의 평균 위치 간의 3D 기하학 거리(3D geometric distance)를 측정하였다. 각각의 랫트 및 조건에 대하여, 본 발명자는 또한 보행 주기의 3D 분산을 (au, 임의의 단위로) 측정하여 보행 변동성을 제공하였다. 단계 6: 이들 점수 (PC 공간에서 보행 주기의 위치)는 조건이 각각의 PC를 따라 구별되는 것을 보여준다. 단계 7: 그 후 본 발명자는 요인 부하값 (factor loading), 즉, 각각의 변수와 각각의 PC 간의 상관관계를 추출하였다. 본 발명자는 단계 6에 기반한 관심대상의 PC를 선택하고, 가장 높은 요인 부하값(|value|> 0.5, p <0.05)을 갖는 변수를 명확성(clarity)를 위해 본 발명자가 명칭된 기능적 클러스터(functional cluster)로 재편성하였다. 동일한 PC에 로딩된 변수를 서로 관련시킨다. 예를 들면, 일 구체예에서, 후지(hindlimb) 운동의 개선은 개선된 자세 제어와 상관된다. 단계 8: 조건 간의 차이의 더 전형적인 표시를 제공하기 위해, 본 발명자는 추출된 기능적 클러스터당 하나의 변수에 대한 히스토그램 플롯을 생성하였다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 운동-구동 작동 모듈이 일정한-힘 모드로 사용되고, 완전한 SCI를 갖는 랫트에서의 스프링-유사 지지에 비하여 개선된 보행운동 성능을 초래한다.
작동
모드
본 발명에 따른 로봇 인터페이스는 3개의 별개의 모드로 작동될 수 있다: 1) 운동 패턴 생성 및 균형의 평가를 위한 평가 모드; 2) 신경운동 손상 후 로봇-가능화된 운동 제어를 위한 가능화 모드; 3) 로봇-가능화된 훈련을 위한 훈련 모드, 이 후자 모드는 개체, 예를 들면 마비 SCI를 겪는 개체의 재활치료를 위하여 유용하다.
1) 평가 모드
본 발명에 따른 로봇 인터페이스는 일정한 힘 지지(constant force support) 덕분에, 운동 패턴 생성 및 균형을 평가할 수 있다.
대부분의 BWS 시스템은 개체의 수직 위치에 비례하는 중력에 대항하는 지지(support against gravity)를 제공하는 수동적 스프링 메커니즘(passive spring mechanism)에 의존한다. 특별한 기구학 형상(special kinematic configuration)이 위치-독립 일정한 힘 지지(position-independent, constant force support)를 달성할 수 있음에도 불구하고 (Nessler, J.A., et al . A robotic device for studying rodent locomotion after spinal cord injury. IEEE transactions on neural systems and rehabilitation engineering : a publication of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 13, 497-506 (2005)), 이들 수동적 시스템에는 빠른 움직임을 보상하지(compensate) 않는 문제점이 존재한다.
유리하게, 이 평가 모드 구체예에서, 본 발명에 따른 로봇 시스템은 스프링-유사 조건 또는 감소된 중력 환경을 모방(emulate)할 수 있는 잘-제어되고, 임의의 수직 힘 프로파일(well-controlled, arbitrary vertical force profile)을 적용할 수 있다. 실제로, 스프링-유사 BWS와 비교하는 경우, 본 발명에 따른 일정한-힘 BWS(constant-force BWS)는 현저하게 보행 특징의 질(quality) 및 일관성(consistency)을 개선시키고 건강한 개체의 것 쪽으로 수렴되는(converge) 보행운동 패턴을 촉진시킨다.
본 발명에 따른 평가 모드는 신경운동 손상 이후에 운동 패턴 생성 및 균형을 평가하는 발견적(heuristic) 조건을 제공한다.
2) 가능화 모드(enable mode)
본 발명에 따르면, 상기 로봇 인터페이스는 신체를 정방향으로 추진시키고 자세 정위(postural orientation) 및 안정성을 회복시키는, 조정가능한 보조를 제공하는 추진(propulsive) 및/또는 자세(postural) 신경보철로서 사용될 수 있다.
전기 및 약리학적 자극이 중증 SCI를 갖는 개체, 및 잠재적으로 인간(Harkema et al . Lancet)에서의 운동을 가능하게 하는 것이 잘 알려져 있지만, 상기 개체는 그들의 신체를 지상으로(overground) 정방향으로 추진시키는데 필요한 힘을 생성하는데 실패하였다. 대신에, 이들은 스탠딩(stading)에서 행동적으로 명백한, 신근 근육에서 긴장 활성(tonic activity)을 보인다. 추진(propulsion)의 부족을 보상하기 위해, 본 발명에 따른 로봇 인터페이스는 일정한 속도로 정방향으로 개체를 이동시키는 반면 체중의 백분율로서 일정한-힘 수직 지지(constant-force vertical support)를 제공하는 추진 신경보철로 기능하고, 개체 및 재활치료 프로그램의 요구에 따라 조정된다 (예를 들면 BWS의 60 +/- 10%). 로봇 안내를 개시하는 경우, 상기 개체는 조용한 스탠딩(quiet standing)로부터 연속적 보행운동(continuous locomotion)으로 부드럽게 변화한다(transition). 리드미컬한 움직임이 상기 추진 신경보철이 개체의 정방향으로의 변환을 멈추는 경우 즉시 정지된다.
가능화 모드가 실험 동물에 대한 예시적 구체예에 예시된다.
일방적, 좌측 피질 뇌졸증(unilateral, left-sided cortical stroke)을 갖는 랫트는 불규칙 간격 가로대를 갖는 수평 사다리(horizontal ladder with irregularly-spaced rung)를 넘는 경우, 역병변 발 배치(contralesional paw placement)에서 유의성있는 손상을 보인다 (Zorner, B., et al. Profiling locomotor recovery: comprehensive quantification of impairments after CNS damage in rodents. Nature methods 7, 701-708 (2010)). 2개의 연속적 가로대 위치에 대하여 역병변 뒷발(contralesional hindpaw)의 상대적 위치는 일정한-힘 로봇 지지와 함께 및 상기 지지가 없는 모든 랫트로부터 모든 시험에 걸쳐 평가되었다. 평가가 로봇과 함께 및 상기 로봇이 없는 시험 동안 후지 운동(hindlim motion)의 스틱 다이어그램 분해(stick diagram decomposition)를 통해 이루어졌다. TA 및 Sol 근육의 후지 진동 및 EMG 활성이 기록되었다. 로봇이 정확한 단계의 백분율을 증가시켰다는 것을 강조하기 위해, PC 분석 (설명된 분산(explained variance), 28%)을 정확한 단계를 놓친 단계로부터 분리하기 위해 수행하였지만, 그 자체로 보행운동 전략(strategy)에 영향이 없었다. 그 결과(도 3A, A 및 B)는 사전-병변 시험으로부터 평균 3D 거리를 보인다. (**: 모든 사전-병변 조건으로부터 p < 0.01에서 유의성있게 다름).
이들 결점(deficit)은 시각운동(visuomotor) 제어의 감소에 기여하였고, 이는 손상된 운동 피질에 심하게 의존한다 (Drew, T., Andujar, J.E., Lajoie, K. & Yakovenko, S. Cortical mechanisms involved in visuomotor coordination during precision walking. Brain Res Rev 57, 199-211 (2008)). 손상된 평형 유지는 또한 피질 뇌졸증 후 숙련된 운동의 변형에 기여한다. 본 발명에 따른 로봇 인터페이스는 자세 신경보철로서 기능한다.
가능화 모드의 구체예에서, 상기 로봇은 수직 방향(z 축, BWS의 27 ± 4%)에서 일정한-힘 지지 및 횡방향(y 및 회전축)에서 스티프 지지(stiff support)를 제공한다. 상기 로봇 자세 신경보철은 그의 역병변 사지(contralesional limb)를 사다리의 불규칙 간격 가로대에 정확하게 위치시키는 개체의 능력을 즉시 개선시켰다. 통계 분석은 상기 로봇이 놓침/미끄러짐(miss/slip)의 수를 유의성있게 감소시키고, 이는 개선된 자세 안정성과 상관있다는 것을 보여주었다.
따라서, 본 발명에 따른 로봇 자세 신경보철(robotic postural neuroprosthesis)은 보행운동 손상, 구체적으로 SCI 또는 뇌졸증으로 인한 보행운동 손상을 갖는 개체에서의 운동 제어를 가능하게 한다.
예기치 않게, 로봇 인터페이스의 가능화 모드는 보통(moderate) 내지 중증 신경운동 손상 후 광범위한 자연적 걷기 행동을 넘어서 보행운동 능력을 즉시 회복시킨다.
3) 훈련 모드
훈련 모드의 구체예에서, 상기 로봇 인터페이스는 반복된 실시로 기능적 용량을 증진시킨다. 이 모드에 따르면, 로봇 자세 신경보철은 중력 (z 축)에 대항하여 지지를 제공하지만, 다른 방향 (x, y, 및 ψ축)에서 트랜스패런트 설정된다. 운동은 가능화되고, 예를 들면 전기 자극 및 선택적으로 약리학적 자극에 의해 가능화된다. 상기 로봇 인터페이스의 훈련 모드는 보행운동 능력(locomoter capacity)을 유의성있게 개선시킨다. 본 발명의 일 구체예에서, 이 로봇 인터페이스는 SCI와 같은 마비 보행운동 장애(paralyzing locomotor disturbance)를 갖는 개체에서의 훈련 프로그램에 적합하다.
자세 또는 추진 신경보철로서 기능하는 경우, 본 발명에 따른 로봇 인터페이스는 발병된 개체에서 예기치 않은 보행운동 능력을 즉시 가능하게 한다.
로봇 회복된 다방향 트렁크 균형과 개선된 하지 운동 제어(improved lower limb motor control)간에 상관관계가 존재한다. 이들 즉각적 기능적 개선은 연장하는(expanding) 현재 트렁크 지지 시스템의 중요성을 강조하고, 이는, 선행 기술에서, 배타적으로 멀티플(multiple) 차원에 대하여 단일방향이다. 또한, 중력에 대항하여 다방향 지지를 제공하는 로봇 외골격은 뇌졸증 생존자 중 증진된 상지 회복 (Kwakkel, G., Kollen, B.J. & Krebs, H.I. Effects of robot-assisted therapy on upper limb recovery after stroke: a systematic review. Neurorehabilitation and neural repair 22, 111-121 (2008)) 및 부분 SCI를 갖는 인간에서의 증진된 운동 (Duschau-Wicke, A., Caprez, A. & Riener, R. Patient-cooperative control increases active participation of individuals with SCI during robot-aided gait training. Journal of neuroengineering and rehabilitation 7, 43 (2010))을 가능하게 한다.
본 발명의 로봇 자세 신경보철은 다방향 트렁크 지지를 제공하고 사지 및 트렁크 정위를 회복시킨다. 결과적으로, 조직화된(coordinate) 운동에 필수적인 역할을 하는, 둔부 및 발목 관절로부터 신장성- 및 하중-관련된 구심성(stretch- and load-related afferent)의 흐름(flow) (Pearson, K.G. Generating the walking gait: role of sensory feedback. Prog Brain Res 143, 123-129 (2004))은 정상 변위에 더 근접하게 된다. 중대한 센서 피드백(sensory feedback)의 회복 및 그의 과제-특이 조절(task-specific modulation)은 보행 제어를 재-확립하는데 기여하는 것을 분명히 보여준다. 예를 들면, 상기 로봇 자세 신경보철은 수평 운동에 비하여 계단 등반 동안 증진된 둔부 신장(extension)을 가능하게 한다. 이 정보는 계단으로의 증가된 스텝 높이(increased step height) 및 정확한 족부 변위(accurate foot placement)를 중재하는데 충분한 것으로 여겨진다. 유사하게, 곡선-걷기 동안 발목 및 트렁크 근육으로부터의 하중- 및 신장성-민감성 수용체(load- and stretch-sensitive receptor)의 측면-의존성 조절(side-dependent modulation)은 평형화된 조종(equilibrated steering)을 유지하는 불균형적 힘 패턴의 생성을 초래한다. 이것을 위하여, 본 발명의 인터페이스는 통상적으로 힘을 측정하는 센서로 구비된다. 이들 감각운동(sensorimotor) 프로세스는 훈련과 함께 개선된다. 이와 함께, 이들 발견은 척추상방 영향(supraspinal influence)의 감소 후 운동에 대한 제어의 근원으로서 기능하는 센서 정보의 능력에 대한 현재 견해를 확인하고 확대시킨다 (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009); Harkema, S., et al. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938-1947 (2011)). 이와 관련하여, 본 발명의 상기 인터페이스는 하지에 부착된 로봇 다리 (외골격)에 구비되어 (Nessler, J.A., et al. A robotic device for studying rodent locomotion after spinal cord injury. IEEE transactions on neural systems and rehabilitation engineering: a publication of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society 13, 497-506 (2005)) 재활치료 동안 적절한 과제-특이 감각 피드백을 보장할 수 있다 (Edgerton, V.R. & Roy, R.R. Robotic training and spinal cord plasticity. Brain research bulletin 78, 4-12 (2009)).
다른 양태에서, 본 발명은 척수 손상 마비 후와 같은 신경운동 손상에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키는 방법, 및 신경근육 장애(neuromuscular disturbance), 구체적으로 사지의 부분 또는 완전 마비를 겪는 개체의 재활치료를 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 움직임의 자발적 제어를 달성시키고, 전기적 자극 및 선택적으로 약리학적 자극을 적용하고 지상 훈련 프로그램에서 앞서 로봇 인터페이스 사용을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명에 다른 방법은 트레드밀 운동의 제1 단계 및 전기 자극과 조합된, 선택적으로 약리학적 자극과 조합된 본 발명의 로봇 인터페이스와 함께 지상 훈련을 포함하는 제2 단계를 포함한다.
훈련 모드에서, 상기 개체는 전기 자극은 포기될 수 있고 보조는 로봇 인터페이스에 의해서만 제공될 수 있는 운동의 충분한 제어를 얻을 수 있는 것을 우의하는 것이 중요하다.
PC 분석 (설명된 분산, 48%)을 모든 보행 주기 및 랫트에 적용하였다. 최소 제곱법(least square fitting)을 수행하고 각각의 랫트에 독립적으로 색인을 달았다(indexed). 보행주기에 대한 PC1에서의 점수의 평균값을 스프링-유사 대비 일정한 힘 수직 지지의 동일한 수준을 갖는 스테핑하는(stepping), 온전한 랫트 및 척추 랫트(spinal rat)에서 기록하였다. PC1에서 가장 높은 요인 부하값을 갖는 변수(|value|> 0.5, p < 0.05)를 기능적 클러스터에 재편성하였다. 스프링-유사 대비 일정한 힘 수직 지지를 갖는 스테핑하는 온전한 랫트 및 척추 랫트에 대한 기능적 클러스터 당 하나의 변수에 대한 평균값을 산출하였다.
완전한 SCI를 갖는 랫트에서의 운동 패턴 생성에 대한 중량 지탱 조건의 영향의 평가를 수행하였다. 랫트는 완전한 SCI를 받았다. 5주의 회복 후, 상기 랫트는 트레드밀(13 cm·s-1)에서의 2족보행 운동을 장려하는 가능화 요인을 받았다. 10 보행 주기를 일정한-힘 BWS(40-90%)의 각각의 수준에 대하여 기록하였다. 운동을 BWS의 60%에서 건강한 랫트에서 기록하고, 이는 4족 보행 동안 후지에 의해 정상적으로 수행되는 중량이다. BWS의 각각의 수준, 및 온전한 랫트에 대한 자세(stance), 드래깅, 및 스윙(swing) 동안 후지 운동의 대표적 스틱 다이어그램 분해를 수득하였다. 후지 종점(hindlimb endpoint)의 궤도를 스윙 시작(swing onset)에서 족부 속도 벡터(foot velocity vector)의 정위 및 강도와 함께 추적하였다. 평균 수직 지면반력 (조합된 좌측 및 우측 후지) 및 보행의 자세(stace), 스윙, 및 드래그(drag) 기(phase)의 상대적 기간을 결정하였다. 건강한 랫트에 비하여 BWS의 수준과 보행 패턴 유사성의 정도 간의 관계를 PC 분석에서 보행 주기로부터 3D 거리로서 측정하였다. 2차 다항 근사화(polynomial fitting)를 스테핑 질(stepping quality) 및 BWS 수준 간의 U-형상 관계를 강조하는 데이터 포인트에 적용하였다. PC1에서 가장 높은 요인 부하값을 갖는 변수(|value|> 0.5, p < 0.05)를 기능적 클러스터에 재편성하였다. BWS의 상이한 수준 하에서 기능적 클러스터 당 하나의 변수에 대한 평균값을 수득하였다.
본 발명에 따른 로봇 추진 신경보철은 척추 랫트에서 좌표화된(coordinated) 지상 운동을 가능하게 한다. 척추 랫트는 로봇 인터페이스에서 2족보행으로 위치되었다. 상기 로봇은 몸체를 정방향으로 일정한 속도 (13 cm·s-1)로 움직이는 반면 일정한-힘 수직 지지를 제공하도록 구성되었다. 후지 운동 및 사지 종점 궤도(limb endpoint trajectory)의 스틱 다이어그램 분해에서, 추적은 양 후지의 각 진동(angular oscillation)을 보여준다. 후지 보행운동을 가능하게 하기 위해, 랫트는 척추 세그멘트 S1 및 L2에서 긴장 경막외 전기 자극, 및 5HT1A, 5HT2A/C, 5HT7, 및 DA1-유사 수용체에 대한 효능제의 조합을 받았다. 이들 자극과 함께, 상기 척추 랫트는 좌측 및 우측 신근 근육에서 긴장 활성을 보였고, 광범위한 기간 동안 설 수 있다. 읽어버린 추진 능력(lost propulsive capacity)을 대체하기 위해 로봇이 정방향으로 트렁크를 변환하는 경우, 상기 동물은 양 후지간의 변형을 갖는 좌표화된 발바닥 스테핑을 즉시 보였다.
본 발명의 로봇 인터페이스를 사용하여, 자세 신경보철을 갖는 개선된 균형 제어는 피질 뇌졸증을 갖는 랫트에서 불규칙 간격 가로대를 갖는 사다리를 따라 보행운동 동안, 개선된 하지 보행운동 및 성능과 상관있다. 본 발명에 따른 기기, 즉 경막외 전기 자극을 위한 장치 및 5HT1A, 5HT2A/C, 5HT7, 및 DA1-유사 수용체에 대한 효능제의 조합의 칵테일을 포함하는 약학적 조성물과 조합된 로봇 인터페이스는 피질 뇌졸증을 갖는 랫트에서, 보행운동 동안, 예를 들면, 불규칙 간격 가로대를 갖는 사다리를 따라, 개선된 후지 운동 및 성능과 상관있는, 개선된 균형 제어를 제공한다.
PC 분석을 수직 일정한-힘 로봇 지지와 함께 및 상기 지지 없이, 병변 전에 및 2일 후에, 모든 랫트에서 사다리를 따라 기록된 모든 주행 주기에 적용하였다. 정확하고 놓친 스텝을 이 분석에 모두 포함시켰지만, 로봇과 함께 및 로봇이 없는 조건 간의 비교를 강조하는 플롯에서 구별되지 않았다. PC1에 대한 점수의 평균값을 수득하였다. PC1에서 가장 높은 요인 부하값을 갖는 변수(|value|> 0.5, p < 0.05)를 기능적 클러스터에 재편성하였다.
본 발명의 로봇 인터페이스를 사용하여, 자세 신경보철을 갖는 개선된 균형 제어는 보통 내지 중증 SCI를 갖는 랫트에서 직선 수평 통로 운동 동안 개선된 후지 운동과 상관있었다.
일정한-힘 로봇 지지와 함께 및 상기 지지 없는, 사전-병변 및 측경부(lateral cervical) (C7) 반절단 후 10일에 후지 운동의 스틱 다이어그램 분해, 후지 진동, 및 Sol 및 TA 근육의 EMG 활성을 기록하였다. PC 분석을 로봇 지지와 함께 및 없이, 병변 전에 및 10일 후에 모든 랫트에서 기록된 모든 보행 주기에 적용하였다. 후지 기구학 및 MG 및 TA 근육의 EMG 활성을, 가능화 요인(enabling factor) (자극 없음) 없이 및 일정한-힘 로봇 지지 없이 및 상기 지지와 함께, 사전-병변 및 시차 반절단(staggered lateral hemisection) 12일 후에 기록하였다. PC 분석을 자극 없이 병변 전 및 10일 후, 및 로봇 지지와 함께 및 상기 지지 없이, 모든 랫트에서 기록된 모든 보행 주기에 대하여 적용하였다. 상이한 실험 조건간의 3D 거리의 평균값 및 PC 공간에서의 사전-병변 보행의 평균 거리를 산출하였다. PC1은 실제 스테핑 대비 마비를 구별하는 반면, PC2는 자세 신경보철을 갖는 운동의 개선을 강조한다.
본 발명의 로봇 인터페이스를 사용하여, 자세 신경보철을 갖는 개선된 균형 제어는 보통 SCI (측경부 (C7) 반절단)를 갖는 랫트에서 계단에서의 운동 동안 개선된 후지 운동과 상관있다.
실험, 평가 및 결과 분석을 상기 기재한 바와 같이 수행하였다.
유사한 방식으로, 본 발명의 로봇 인터페이스는 자세 신경보철을 갖는 개선된 균형 제어가 중증 SCI(시차 측면 반절단)를 갖는 랫트에서 계단에서의 운동 동안 개선된 후지 운동과 상관있다는 것을 보여준다.
실험, 평가 및 결과 분석을 상기 기재한 바와 같이 수행하였다.
신경운동 손상, 예를 들면 척수 손상 및 뇌졸증의 결과로 구성된 군으로부터 선택된 장애를 겪는 개체에서의 보행운동의 자발적 제어를 회복하는 방법이 상세히 개시될 것이다.
본 발명의 로봇 인터페이스의 제어를 사용하여, 통상적으로, X-축 (정방향)은 트랜스패런트하게 행동하게 설정되고 Z-축은 개체의 체중에 비례하는 일정한 힘을 제공하도록 설정된다. 횡방향(lateral)(Y) 및 회전(ψ)축은 측방 낙하(lateral fall)를 방지하도록 스티프(stiff)로 유지된다. 특정 테스트 및 훈련의 경우, 로봇은 일정한 속도로 정방향으로 개체의 트렁크를 움직일 수 있다. 그 결과, 사지는 역방향으로 움직이고 고관절 각이 신장(extension)을 향해 증가하고, 따라서 트레드밀에서의 스테핑과 유사한 조건을 형성한다. 지상에서 수행됨에도 불구하고, 이 스테핑 움직임은 여전히 비자발적이다.
훈련은 구체적으로 개체의 성능 및 훈련 목적에 맞춰진 3개의 상으로 넓게 나누어진 4개의 별개의 패러다임의 조합으로 구성된다. 고도로 기능적 운동 상태를 가능화하기 위해, 개체는 선택적으로 훈련 10분 전에 모노아민 효능제 및 세션을 통하여 이중-부위(dual-site) EES를 선택적으로 받을 수 있다. 단계 (1). 조기 훈련 상의 주요 목적은 요천 회로(lumbosacral circuit)의 기능성(functionality)을 최적화하는 것이다. 상기 개체는 수직 지지를 갖는 트레드밀-기초 훈련을 겪는다. 이동 트레드밀 벨트에 의해 끌어내진 센서 입력(sensory input)이 사지 스테핑(limb stepping)을 위한 제어의 근원으로 작용한다. 수동 보조가 요천 회로에 적절한 감각 신호(sensory cue)를 주기 위해, 보조-필요(assist-as-needed) 방식으로 제공된다. 각각의 세션의 종료에서, 개체는 로봇 자세 인터페이스에 위치되고 그의 앞에 위치된 표적을 향하여 걷도록 격려된다. 로봇은 최적 중간-측면 및 수직 중량 지지를 확립하기 위해 구성된다. 요청된 과제에 대하여 맥락관련 정보를 제공하기 위해, 상기 로봇은 개체를 정방향으로 일정한 속도로 변환한다(translate). 목적은 뇌가 전기화학적으로 가능하게 된 요천 회로(electrochemically enabled lumbosacral circuit)를 넘어 척추상방 제어를 되찾도록 하게 하는 것이다. 상 (2). 개체가 점진적으로 자발적 단계를 생성하는 능력을 되찾도록, 운동 지상의 기간이 점진적으로 증가된다. 목표는 새로 형성된 척추내 및 척추상방 연결에 의해 요천 회로의 반복적 및 정량적 활성화를 격려하는 것이다. 그러나, 트레드밀-제한 훈련은, 그의 기능성을 유지하기 위해 일정 기간에 걸쳐 척추 보행운동 회로를 잡기(engage) 위해, 여전히 매일 실행된다. 상 (3). 개체가 견실(robust) 후지 지상 보행운동(hindlimb locomotion overground)을 되찾는 경우, 후지 움직임의 미조정(fine-tuning)을 요구하는 복잡한 과제, 즉, 계단 등반 및 장애물 회피가 도입된다. 목적은, 전기화학적 가능화게 된 요천 회로에 걸쳐 질적 제어를 회복하기 위해, 증진된 척추상방 기여(enhanced supraspinal contribution)를 촉진하는 것이다.
후지 운동의 스틱 다이어그램 분해가 후지 종점(hindlimb endpotin)의 궤도와 함께 생산된다. 상기 후지는 발까지 골반을 연결하는 실질적 세그멘트(virtual segment)로 정의된다. 스윙 시작에서 후지 종점 속도의 방향 및 강도를 나타내는 벡터가 재활치료의 진전을 평가하기 위해 사용된다. 보행운동 성능 및 제어 전략의 다단계 통계적 분석이 수행된다. 단계 1: 2족보행 지상 운동 동안 후지 기구학의 후기(advanced) 기록. 단계 2: 보행의 전체론적 정량(holistic quantification)을 제공하는 다수의 변수가 계산된다. 단계 3: 모든 변수 및 기록된 보행 주기에 대한 주성분 (PC) 분석이 적용된다. 단계 4: PC1-3에 의해 형성된 새로운 “디노이징된 (denoised)” 공간에서 개별 보행 주기가 그 후 표시된다. 이후 재활치료 단계 간의 차이를 용이하게 시각화하는 최소 제곱 타원 근사화(least square elliptic fitting)가 사용된다. 단계 5: 보행운동 성능은 보행 주기의 위치와 모든 보행 주기의 평균 위치간 3D Euclidean 거리로서 정량화된다. 단계 6: 점수는 세션이 각각의 PC에 의해 구별된 것을 나타낸다. 단계 7: 요인 부하값의 추출, 즉, 각각의 보행 변수와 각각의 PC간의 상관관계가 실행된다. 단계 8: 변수를 기능적 클러스터 (CL) PC1로 가장 높은 요인 부하값(|value| > 0.5, p < 0.05)으로 재편성하고, 지상-훈련된 개체에서의 자발적 운동의 회복이 발목 신장(ankle extension), 트렁크 신장(trunk extension), 및 둔부 구부리기(hip flexion)간의 강한 시너지, 및 증가된 하지간 협조(improved interlimb coordination), 증가된 체중 지탱 능력, 증진된 측면 족부 운동(lateral foot mot), 및 후지 종점 궤적의 거의 정규적 제어(near-normal control of hindlimb endpoint trajectory)으로부터 초래되는 것을 보여준다. PC2는 트레드밀-훈련 개체가 고도로 안정한 자세를 보여주지만, 전방향 운동을 개시하는데 실패하는 것을 나타낸다. 결국, 지상-훈련 개체는 운동 동안 대안적으로 좌측 및 우측 후지를 적재하는(load), 증진된 측면 몸체 움직임(enhanced lateral body movement)을 보이고, 따라서 동적 균형을 유지하도록 돕는다. PC3은 아급성(sub-acute) 상태에서의 개체의 유연한 자세(flexed posture) 및 느린 후지 운동을 강조한다.
본 발명의 상세한 기재는 본 발명에 따른 운동의 자발적 제어를 회복시키기 위한 기기에 필수적인 다방향 트렁크 지지 및 경막외 전기 자극을 위한 장치의 조합을 예시한다.
하기 실시예는 본 발명을 더 예시한다. 로봇의 예시적 구체예가 본 발명의 교시로부터 벗어나지 않는 경우, 숙련된 인간에게 잘 알려진 기술적 변형을 받고, 구체적으로 그 기능적 개념 및 방법이 본 명세서에 예시되었다.
실시예
1
일반적 방법
동물 및 동물 관리(
Animal
Care
)
모든 절차 및 수술은 Veterinarian Office Zurich, Switzerland에 의해 승인되었다. 실험을 성인 암컷 루이스(Lewis) 랫트(~200 g 체중, Centre d?levage R. Janvier, France)에 수행하였다, 동물을 자유롭게(ad libitum) 음식 및 물에 접근하여, 12시간 명/암 주기에서 개별적으로 수용하였다.
외과 절차(
surgical
procedure
) 및 수술-후 관리(
post
-
surgical
care)
모든 절차는 이전에 상세히 기재되었다 (Courtine, G., et al . Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009); Courtine, G., et al. Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nat Med 14, 69-74 (2008); Musienko, P., et al . Controlling specific locomotor behaviors through multidimensional monoaminergic modulation of spinal circuitries. J Neurosci 31, 9264-9278 (2011)). 외과 수술(surgical intervention)을 일반적 마취 및 무균 조건 하에서 수행하였다. 상기 랫트는 2번의 외과 수술을 받았다. 이들은 선택된 후지 근육에(Courtine, G., et al . Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009)) 처음 양극성(bipolar) 근육내 EMG 전극을 이식하였다 (AS632; Cooner Wire, Chatsworth, CA). 일부 실험의 경우, 또한 전극을 상기 전극 위 및 아래에 경뇌막(dura mater)을 걸쳐서 와이어 (EMG 와이어와 동일)를 봉합하여 척추 수준 L2 및 S1에서 척수의 중심선(midline)에서 고정하였다(Courtine, 2009.). 상기 랫트를 이식 후 2주 동안 회복하게 하였다. 사전-병변 행동 기록의 완료 후, 상기 랫트는 SCI 또는 뇌졸증을 받는 동안 제2 외과 수술을 받았다. SCI는 흉부 (T7) 척수 (Courtine, 2009)의 완전한 절단, 또는 우측 경부 (C7) 측면 반절단(Courtine, 2008), 또는 반대쪽 및 상이한 척추 수준 (T7 및 T10)에서 위치된 2개의 측면 반절단(Courtine 2008)을 포함하였다. 피질에 대한 허혈성 병변(뇌졸증)을 좌측 운동 피질로의 14번 위치 (전지 및 후지 영역(fore- and hindlimb areas))에 혈관수축제(vasoconstrictor) 엔도텔린-1 (ET-1, 0.3 ㎍·㎕; Sigma-Aldrich)을 주입하여 유발하였다. 본 발명자는 6 nl ·s-1의 비율로 1.2 mm의 깊이에서 500 nl의 부피를 주입하였다. 각각의 주입 후, 주사가 조심스럽게 제거되기 전까지 주사를 3분 동안 위치에 남겨놓았다 (Zoner, B., et al . Profiling locomotor recovery: comprehensive quantification of impairments after CNS damage in rodents. Nature methods 7, 701-708 (2010)). 상기 병변의 정도 및 위치를 사후 분석(post-mortem)에서 검증하였다. 완전한 절단 SCI를 시각적으로 검사하였다. 흉부 및 경부 반절단의 정도를 항-GFAP (1:1000, Dako, 미국) 항체를 포함하는 혈청에서 인큐베이션된 40-㎛ 두께 횡행 절단(thick transverse section)에서 측정하였다. 본 발명자는 척수의 등-복측 양태(dorso-ventral aspect of spinal cord)를 걸쳐 동등하게 간격된 5개의 위치에 걸쳐 측면 병변(lateral lesion)의 정도를 측정하였다. 이들 값을 총 중간-측면 길이의 백분율로서 표현하고, 병변 정도의 통합된 측정을 수득하기 위해 평균을 내었다. 반절단 SCI는 49.8% 내지 54%(50.8 +/- 0.48%)의 범위이었다. 또한, 질적 검사를 상기 병변이 하기 특이 기준을 따르는지 보장하기 위해 수행하였다: (i) 백질 스페어링의 부재(absence of white matter sparing)로 정의된, 동측손상 척수의 최소 스페어링(minimal sparing), (ii) 등쪽 및 복쪽 백색질로(white matter tract)의 거의-완전한 강도(near-complete integrity of dorsal and ventral white matter tract)로 정의되는 역병변 척수(contralesional spinal cord)에 대한 최소 손상.
보행운동 과제(
locomotor
task
)
총 7개의 보행운동 과제를 본 실험에서 사용하였다: 이동 트레드밀 벨트(moving treadmill belt)에서의 2족보행 운동 (13 cm·s-1), 직선 통로를 통한 2족보행 걷기, 직선 통로를 통한 4족(quadrupedal) 걷기, 직선 통로를 통한 4족 걷기 동안 측면 변화(lateral perturbation), 불규칙-간격 둥근 가로대(irregularly-spaced round rung)를 통한 4족 걷기, 계단에서의 4족 등반(climbing), 및 90도-곡선 통로를 통한 4족 스티어링(steering). 랫트의 백 플레이트(back plate)에의 부착은 과제를 가로질러 및 상처의 다양한 유형 간에 달랐다. 2족보행 운동의 경우, 상기 랫트는 목의 뒷부분으로부터 장골능(iliac crest)까지 연장된, 상체 재킷을 착용하였다. 상기 백 플레이트를 벨트로 스트립을 통해 상기 재킷의 전체 정도에 걸쳐 부착하였다. 4족 운동의 경우, 랫트는 2개의 부착점 (point of attachment), 즉 골반 또는 중간-흉부(mid-thoracic) 수준을 제공한 전체 재킷을 착용하였다. 백 플레이트 부착의 위치가 랫트에 의해 표시된 특정 보행 손상에 기초하여 선택되었다. 통상적으로, 상기 로봇을, 랫트가 후지 보행운동 제어의 변형을 제공하는 경우, 상기 골반에 부착한 반면, 중간-흉부(mid-thoracic) 부착은 랫트가 균형의 손상을 보이는 경우 선택하였다.
랫트의
행동 훈련
랫트가 처음 전체 자켓(whole-body jacket)을 착용하는 경우, 이들은 그의 보행 패턴에 변화를 보였다. 그 결과, 상기 랫트를 통로를 따라 자유롭게 길을 찾으면서, 1-2주 동안 주문 제작한 자켓을 착용하도록 적응시켰다. 재킷을 갖는 운동과 재킷을 갖지 않은 운동 간에 유의성있는 차이가 관찰될 수 없는 경우 (p > 0.1), 본 발명자는 동물이 일정한 속도로 통로를 가로지를 때까지 1 또는 2 세션에 매일 상기 동물을 훈련시켰다. 정적 강화 (음식 보상)를 상기 랫트가 요청된 과제를 수행하도록 격려하기 위해 사용하였다. 랫트를 규칙적 배열의 가로대를 갖는 사다리에서 훈련시켰다. 테스트를 위해, 가로대 순서(rung sequence)는 불규칙이었고 특정 가로대 패턴에 대한 습관화를 피하기 위해 변화를 주었다 (Zoner, B., et al. Profiling locomotor recovery: comprehensive quantification of impairments after CNS damage in rodents. Nature methods 7, 701-708 (2010)).
운동 제어
가능화
요인(
motor
control
enabling
factor
)
마비된 랫트에서의 운동을 촉진하기 위해, 본 발명자는 경막외 전기 자극 및 모노아민 효능제의 칵테일을 적용하였다 (Musienko, P., et al. Controlling specific locomotor behaviors through multidimensional monoaminergic modulation of spinal circuitries. J Neurosci 31, 9264-9278 (2011)). 사각형 펄스(rectangular pulse) (0.2 ms 지속(duration)를 L2 및 S1 전극에 연결된 2개의 일정한-전류 자극기 AM-시스템s, WA, 미국)를 사용하여 40 Hz에서 가하였다. 자극의 강도를 조정하여 (50-200 μA) 시각적으로 스테핑의 최적 촉진(optimal facilitation of stepping)을 수득하였다. 또한 상기 랫트는 5HT1A/7 (8-OH-DPAT, 0.05-0.1 mg·Kg-1), 5HT2A/C (퀴파진(quipazine), 0.2-0.3 mg·Kg-1), 및 SKF-81297 (0.15-0.2 mg·Kg-1)에 대한 효능제의 전신 투여를 받았다.
시험 프로토콜
10 단계의 사이클 (트레드밀) 또는 10개의 시험(통로)을 주어진 실험 조건에서 각각의 랫트에 대하여 통상적으로 기록하였다. 로봇이 있는 조건 및 로봇이 없는 조건을 랫트에 걸쳐 임의화시켰다. 상기 랫트는 기록의 모든 유형에 대하여 동일한 테스트 조건을 유지하기 위해, 로봇이 있는 걷기 및 로봇이 없는 걷기 동안 신체 자켓을 착용하였다. 보행운동을 촉진하게 하기 위해 전기 및 약리학적 자극을 사용하는 경우, 스테핑을 주입 후 약 10분에 기록하였다.
신경회복 훈련(
Neurorehabilitative
Training
)
랫트는 주당 6일 30분 훈련 세션을 받았고; 손상 후 12일에 시작하였다. 랫트를 7주 동안 훈련시켰다. 보행운동(locomotion)은 전기 및 약리학적 자극에 의해 가능하게 되었다. 각각의 훈련 세션 동안, 상기 랫트를 수평 직선 통로, 계단에서, 및 90도-곡선 통로를 따라 4족 운동을 실행하였다. 본 발명자는 동물의 현재 능력에 따른 각각의 과제의 개별적 기간을 조정시켰다. 예를 들면, 랫트는 균형 제어의 회복을 보여주기 시작하는 경우, 4-5주까지 각각의 훈련 세션 동안 곡선을 따라 소수의 운영만은 수행하였다.
기구학, 운동학, 및
EMG
기록
기구학( kinematics ). 3-D 비디오 기록 (200 Hz)을 모션 캡쳐 시스템 (Vicon, Oxford, UK)을 사용하여 수행하였다. 12개의 적외선 T10 카메라를 견갑골 (scap), 장골능, 대전자(greater trochanter) (둔부), 외측 관절구(lateral condyle) (무릎), 외측 복사뼈(lateral malleolus) (발목), 5번째 중족골(fifth metatarsal)의 원위부 (MTP), 및 발가락의 끝(tip of toe)에서 양방향으로 부착된 반사 마커의 움직임을 추적하기 위해 사용하였다. 넥서스(Nexus) (Vicon, Oxford, UK)를 상기 마커의 3D 좌표를 수득하기 위해 사용하였다. 신체를 강성 세그멘트의 상호연결된 체인(interconnected chain)으로 모델링하였고, 관절 각도(joint angle)가 따라서 생성되었다. 주요 사지 축을 외측 복사뼈로 대전자(greater trochanter)를 연결하는 가상선으로 정의하였다.
EMG . EMG 신호 (2 kHz)를 개별 버스트(burst)의 진폭, 지속 시간(duration), 및 타이밍(timing)을 계산하기 위해, 오프라인으로 증폭하고, 여과하고 (10-1000 Hz 대역통과 (bandpass)), 저장하고, 분석하였다 (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009)). 근육 간의 일시적 조직화(temporal coordination)를 평가하기 위해, 본 발명자는 이전에 개시된, 효능제 및 길항제 근육의 정규화(normalized) EMG 진폭의 가능성 밀도 분포(probability density distribution)를 생성하였다 (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009)).
운동학 ( Kinetics ). 수직, 전-후방성(antero-posterior), 및 중간-측면 방향에서의 지반(Ground reaction) 토크 및 지면반력을 트레드밀 벨트 아래 또는 통로의 중간에 위치된 힘-플레이트 (2 kHz, HE6X6, AMTI, 미국)를 사용하여 모니터링하였다.
데이터 분석
최소의 10 스텝 주기를 각각의 실험 조건 및 랫트에 대하여 좌측 및 우측 후지 모두에 대하여 추출하였다. 보행, 기구학, 운동학, 및 EMG 특징을 정량화하는 총 148개의 파라미터를 이전에 상세히 기재된 방법에 따라 각각의 사지 및 보행 주기에 대하여 계산하였다 (Courtine, G., et al . Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009), Courtine, G., et al . Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nat Med 14, 69-74 (2008), Musienko, P., et al . Controlling specific locomotor behaviors through multidimensional monoaminergic modulation of spinal circuitries. J Neurosci 31, 9264-9278 (2011)). 이들 파라미터는 사지 운동을 보행 및 성능의 일반적 특성으로부터 사지 운동의 미세 세부사항(fine detail)까지의 범위인, 보행운동 패턴의 전체론적 정량을 제공한다.
통계적 분석
다앙한 실험 조건을 보행 패턴의 실질적 조절과 관련시키고, 이는 계산된 파라미터의 대부분의 변형에서 명확하였다. 상이한 조건 및 조절된 파라미터 간의 상관관계에 의해 매개된 더 중요하고 재현가능한 조절 패턴을 평가하기 위해, 본 발명자는 주성분 (PC) 분석에 기초한 다단계 통계 절차를 시행하였다 (Courtine, G., et al . Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009)). PC 분석을 모든 랫트에 대하여 함께 모든 개별 보행 주기로부터의 데이터에 적용하였다. 데이터를 상관법(correlation method)을 사용하여 분석하고, 데이터의 평균을 0으로 표준 편차를 1로 조정한다. 이는 그의 변수가 다른 변수를 위해 적절한 보존성(conservative) 절차이다 (예, 기구학 대비 EMG 데이터).
모든 데이터를 평균값 ± S.E.M으로 처리하였다. 반복 측정 ANOVA 및 Student의 paired t-검정을 다양한 실험 조건으로부터의 정상적으로 분포된 데이터 간의 차이점을 검정(Kolmogorov-Smirnov 검정)하기 위해 사용하였다. 비모수적 검증 (Wilcoxon and Kruskall Wallis)를 상기 분보가 정상적이지 않은 경우 대신 사용하였다.
로봇 인터페이스
4개의 독립적 자유도 (DoF)를 따라 조정가능한 트렁크 지지를 갖는 랫트를 제공하는 로봇 시스템을 제작하였다. 3개의 작동 선형 모듈 CKK 20-145, CKK 15-110 및 CKK 12-90, Bosch Rexroth AG, distributor: Amsler AG, Feuerthalen, 스위스를 x, y, z 방향으로 랫트를 전환시킬 수 있는 큰 직교 작업영역을 정의하도록 배열된다. 처음 2개의 축 (도 1 부호 참조, x 및 y)은 수평면에서의 움직임을 위해 사용되고, 1.2 m2의 영역을 포함시키다. 제3 축 (도 1 부호 참조, z)은 중력에 대항하여 지지를 갖는 랫트를 제공하고, 32 cm의 범위에 걸쳐 수직 움직임을 허용하게 한다. 이 직교 구조체의 말단(extremity)에서, 제4 운동(motor) (RE25, Maxon motor AG, Sachseln, Switzerland)은 수직축 주위에 회전(300도)을 작동시킨다 (도 1 부호 참조, ψ). 이 직렬 구조(serial configuration)는 힘이 랫트에 적용될 수 있는 반면에 수평 방향 주위에 경향을 방지할 수 있는 큰 작업영역을 제공한다.
상기 로봇 시스템이 트랜스패런트하게 행동하게 하도록 하기 위해, 즉, 상기 랫트가 로봇을 “느끼지 (feeling)“ 않고 전체 작업영역에서 자유롭게 걷게 하기 위해, 상기 개체와 상기 로봇간의 상호작용 힘이 최소로 감소되어야 한다. 상기 로봇의 관성 (x 방향으로 106 kg, y 방향으로 32 kg, z 방향으로 29 kg)은 상기 랫트의 질량(< 0.25 kg)보다 유의성있게 더 크다.
케이지를 형성하는 3개의 돌출 다리를 갖는 기본 플랫폼, 이 케이지 내에 스프링-서스펜드된 플랫폼, 및 작동되지 않은(unactuated) DoF를 제한하는 델타 구조체(즉, 상기 랫트의 틸팅)로 구성된, 경량, 저-마찰(< 10 g), 컴플라이언트 모듈이 제공된다 (도 2 부호 참조). 상기 서스펜드된 플랫폼은 6개의 선형 스프링을 통해 상기 케이지에 연결된다 (수평면에서의 각, 120도 각; 스티프니스(stiffness), 상부 스프링에 대하여 112 N/m, 하부 스프링에 대하여 57 N/m, (도 2 부호 참조). 추가 스프링 쌍이 상기 서스펜드된 플랫폼의 중심에서 회전축에 연결되어, 수직 축 주위에 탄성 디커플링을 제공한다. 이와 함께, 이 구조는 상기 직렬 모듈의 관성을 4개의 활성화된 DoF에서 상기 서스펜션 플랫폼으로부터 디커플링시킨다.
상기 델타 구조체는 서스펜드된 플랫폼의 변위, 및 그래서 각각의 DoF에 따른 스프링의 편향의 측정을 가능하게 하고, 상호작용(interaction) 힘 또는 토크를 측정하는 비싸지 않은 방식을 제공한다. 4개의 비접촉 자성 인코더 (12-bit, Austria microsystems, Austria)는 상기 델타 구조체의 조인트에 위치된다. 일련의 로봇(serial robot)에 대하여 엔드-이펙터의 위치는 이들 각 센서 및 델타 구조체의 정방향 기구학 모델로부터의 정보를 조합하여 산출된다. 플랫폼의 상대적 위치가 스프링 길이를 부호화하고, 그래서 상호작용 힘 및 토크가 선형 스프링 특성으로부터 도출된다.
이들 힘 및 토크가 상기 로봇의 힘 제어 루프(force control loop)에 사용된다 (도 4 부호 참조). 제어 전략이 MATLAB/Simulink에 시행되고 xPC 타켓 (샘플링 비율, 1 kHz)을 운영하는 데스크톱 컴퓨터에서 실시간으로 실행된다. 이 컴퓨터는 상기 운동 드라이브와 통신하고 상기 센서로부터 수신하는 정보를 획득한다. 또한 이는 로봇에 대한 제어 파라미터의 온라인 교환을 위한 사용자 인터페이스를 운영하는 제2 컴퓨터와 정보를 교환한다.
SEA-기반 탄성 디커플링은 안정성에 영향을 미치지 않고 극도로 높은 제어 증가를 설정하게 한다. 결과적으로 수득된 스티프 로봇의 편향된 질량은: x 방향으로 787 g, y 방향으로 104 g, z 방향으로 22 g, 및 회전 방향으로 998 g · cm-2이다. 다방향 SEA의 사용으로 인해, 이 관성은 저주파 여기에 대한 인지된 역학만을 지배하고(dominate), 이 관성 힘은 낮다. 운동의 감소된 진폭과 일반적으로 관련된 고주파 여기의 경우, 스프링의 물리적 특성이 반응을 지배하고, 또한 낮은 힘을 초래한다. 그 결과, 랫트는 주로 서스펜드된 플랫폼의 관성을 느끼고, 이는 109.1 g이다. SEA 시스템의 대역폭은 x 방향으로 ~2.5 Hz, y 방향으로 ~2.8 Hz, z 방향으로 ~ 13 Hz, 회전으로 ~2.2 Hz이다.
로봇의 트랜스패어런시(transparency)를 보여주기 위해, 본 발명자는 로봇과 함께 및 로봇이 없이, 직선 통로를 따라 걷는 건강한 랫트 (n = 7)의 운동의 근원을 이루는(underlying) 기구학 및 근육 활성을 비교하였다. 그 결과를 로봇 지지 없고 및 상기 지지 있는 직선 통로를 따른 운동 동안 사지 종점 궤적, 후지 관절 각, 및 중앙 비복근(medial gastrocnemius, MG) 및 전경골근(tibialis anterior, TA) 근육의 EMG 활성과 함께, 스탠스(stance) 및 스윙(swing) 동안 후지 운동의 스틱 다이어그램 분해를 통해 평가하였다.
상세한 분석에도 불구하고, 본 발명자는 이들 조건 간에 유의성있는 차이점을 검출하지 못했고(p > 0.3, 도 3A, 패널( panel ) A), 거대한 로봇이 보행을 방해하지 않았다는 것을 나타낸다. 본 발명자는 수평 사다리에서의 걷기 동안 이들 결과를 확인하였다 (n = 5). 이러한 도전적 조건에서도, 정확한 발 배치(precise paw placement) (p > 0.4,) 및 보행 특징은 상기 로봇 인터페이스에 의해 거의 영향을 받지 않았다 (p > 0.3, 도 3A, 패널 B).
평가
모드
이 테스트의 목적은 완전한 SCI를 갖는 랫트 (n = 5)에서의 보행운동(locomotion) 패턴 생성에 대한 선행 기술 스프링-유사 대비 일정한 힘 BWS 조건의 효과를 비교하는 것이다. 랫트는 영구 후지 마비(permanent hindlimb paralysis)를 초래하는 완전한 SCI(complete SCI)를 받았다.
스테핑(stepping)을 가능화하기 위해, 본 발명자는 경막외 전기 자극과 모노아민 효능제의 조합을 적용하였다 (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009)). 본 발명자는 연속적 사지 종점 바(successive limb endpoint trajectories) (n = 10 단계)와 함께, 스프링-유사 대비 일정한-힘 BWS에 의한 후지 모션의 스틱 다이어그램 분해(stick diagram decomposition), TA 및 MG 근육의 활성, 및 수직 지면반력(vertical ground reaction force)을 상술하여 성능을 평가하였다. 본 발명자는 스테핑을 촉진 하기 위해서 스프링-상수(spring-constant)를 최적값으로 조정하고(tune) (Courtine, G., et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009)), 일정한-힘 조건 동안 지지의 정확히 같은 양을 유지하였다. 스프링-유사 BWS에 비하여, 상기 일정한-힘 BWS은 보행 특징의 질 및 일관성(p < 0.01)을 현저하게 개선시키고, 건강한 랫트의 것쪽으로 수렴되는 보행운동 패턴을 촉진시켰다. (p < 0.01, 도 3A, 패널 C 참조).
인간(Harkema, S., et al . Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938-1947 (2011)) and rat (Courtine, G., et al . Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333-1342 (2009), Timoszyk, W.K., et al. Hindlimb loading determines stepping quantity and quality following spinal cord transection. Brain Res 1050, 180-189 (2005)) 요천골 척수(lumbosacral spinal cord)는 스테핑 동안 중량-지탱 정보(weight-bearing information)를 해석할 수 있다. 본 발명자는 중량-지탱 입력(weight-bearing input)이 또한 완전한 SCI를 갖는 랫트(n = 4)에서의 보행 질을 결정하는지 여부를 평가하였다. BWS의 수준 감소는 후지 기구학(hindlimb kinematics), 힘, 및 근육 활성에서의 등급화된 조정을 초래하고 (p < 0.01), 요천 회로망(lumbosacral circuitry)이 중량-지탱 정보를 특정 보행운동 패턴으로 변환시키는 능력을 확인하였다. 그러나, 본 발명자는 보행 질과 BWS의 수준 간에 역 U-자형 관계(inverted U-shaped relationship)(R2 = 0.87)를 확인하였다.
이들 발견은 최적 일정한-힘 지지 조건(optimal constant-force support condition)이 보행 장애를 갖는 개체에서의 운동을 가능화 및 훈련하기에 유용하다는 것을 보여준다.
일방적인 피질 뇌졸증(unilateral cortical stroke)은 랫트에서의 기본적 운동에 제한된 영향을 갖지만, 행동 관찰은 균형 제어에 결함(deficit)을 제안하였다 (Zoner, B., et al . Profiling locomotor recovery: comprehensive quantification of impairments after CNS damage in rodents. Nature methods 7, 701-708 (2010)). 뇌졸증 후 평형상태(equilibrium)의 손상을 보여주기 위해, 본 발명자는 임의의 힘을 트랜스패런트 제어 모드에 임의의 시간 및 임의의 활성화된 DoF에 겹쳐 놓는(superimpose) 로봇의 능력을 활용하였다. 구체적으로, 본 발명자는 1초 동안 (y 축, 우측 미는(pushing rightward)) 중간-측면(medio-lateral) 방향에서 갑작스러운 삼각형-형상 힘(triangular-shaped force) (2.5N, 좌측 피질 뇌졸증을 갖는 랫트에서의 통로 운동 동안 우측(rightward) 1초)을 적용한 반면 랫트는 직선 통로를 따라 자유롭게 진전하였다. 좌측의 뇌졸증의 후 곧 (6d), 상기 랫트는 변화(perturbation)에 대하여 보충(compensate)하는데 실패하였다. 이들은 충분한 우측 편차(ample rightward deviation) (p < 0.002, 평균 (n = 5 마리 랫트) 변화(perturbation) 1초 전, 변화 동안, 및 변화 후 2초 측면 트렁크 변위(lateral trunk displacement))를 보이고 종종 통로에서 떨어졌다 (56 ± 39%, 평균 ± S.D.). 회복의 1달 후, 랫트는 신근 및 굴근 근육의 제어된 공-활성화(co-activation)로 변화(perturbation)에 반응하였고, 뒤이어 역병변(contralesional) 신근 근육의 활성이 연장되었다 (360 +/- 80%, p < 0.001). 이 근육 시너지(muscle synergy)는 트렁크 및 후지를 안정화시키고, 보행운동 궤적을 회복한 상당한 중간측면 힘(p < 0.001, 6d에서 0.60 ± 0.07N 대비 30d 사전-병변에서 1.54 ± 0.18N)을 생성하였다.
총괄적으로, 이들 결과는 로봇 인터페이스의 평가 모드는 신경운동 손상 이후 운동 패턴 생성 및 균형을 평가하는 발견적 조건을 제공한다.
가능화
모드
다음 본 발명자는 상기 로봇 인터페이스는 신체를 정방향으로 추진시키고 자세 정위(postural orientation) 및 안정성을 회복시키는, 조정가능한 보조를 제공하는 추진 또는 자세 신경보철로서 활용하기 위해 추구하였다. 본 발명자는 이 소위 가능화 모드가 추진 및/또는 균형에서 손상에 의해 감춰진(dissimulated), 예기치 않은 보행운동 능력을 알아낼 것을 보여주었다.
전기 및 약리학적 자극은 완전한 SCI를 갖는 랫트에서의 운동을 가능화하지만, 동물은 그들의 신체를 지상으로(overground) 정방향으로 추진시키는데 필요한 힘을 생성하는데 실패한다. 대신에, 이들은 스탠스에서 해동적으로 명백한, 신근 근육에서 긴장 활성을 보인다. 추진의 부족을 보상하기 위해, 본 발명자는 상기 로봇이 랫트를 정방향(x축, 13 cm·s-1)으로 이동시키는 반면 일정한-힘 수직 지지(BWS의 60 +/- 10%)를 제공하는 추진 신경보철로서 기능하도록 구성하였다. 로봇 사건(robotic sequence)을 개시하는 경우, 랫트는 조용한 스탠스로부터 연속적 보행운동으로 부드럽게 변화하였다. 리드미컬한 움직임이 상기 추진 신경보철이 개체의 정방향으로의 변환을 멈추는 경우 즉시 정지되었다.
일방적 피질 뇌졸증을 갖는 랫트는 수평 사다리를 건너는 경우 역병변 발 배치에서 유의성있는 손상을 보인다 (Zoner, B., et al . Profiling locomotor recovery: comprehensive quantification of impairments after CNS damage in rodents. Nature methods 7, 701-708 (2010)). 이들 결점은 시각운동 제어의 감소에 기여하였고, 이는 손상된 운동 피질에 심하게 의존한다 (Drew, T., Andujar, J.E., Lajoie, K. & Yakovenko, S. Cortical mechanisms involved in visuomotor coordination during precision walking. Brain Res Rev 57, 199-211 (2008)). 본 발명자는 손상된 평행 유지가 또한 피질 뇌졸증 후 숙련된 운동의 변형에 기여할 수 있다는 가설을 테스트하였다. 본 발명자는 상기 로봇 인터페이스가 자세 신경보철로서 기능할 수 있도록 구성하였다. 이 가능화 모드에서, 상기 로봇은 수직 방향(z 축, BWS의 27 ± 4%)에서 일정한-힘 지지 및 횡방향(y 및 회전축)에서 스티프 지지(stiff support)를 제공한다. 상기 로봇 자세 신경보철은 그의 역병변 뒷발(contralesional hindpaw)를 사다리의 불규칙 간격 가로대에 정확하게 위치시키는 개체의 능력을 즉시 개선시켰다 (p < 0.002). 통계 분석은 상기 로봇이 놓침/미끄러짐(miss/slip)의 수를 유의성있게 감소시키고 (p < 0.01, 도 3A, 패널 D), 이는 개선된 자세 안정성과 상관있다는 것을 보여주었다 (p < 0.01,).
다음 본 발명자는 측면 C7 반절단(lateral C7 hemisection)을 갖는 랫트(n = 5)에서의 운동 제어를 가능하게 하는 로봇 자세 신경보철의 능력을 평가하였다. MG 및 TA 근육의 후지 진동 및 EMG 활성을 보여주는, 사전-병변에서 계단에서의 등반 동안 후지 운동의 스틱 다이어그램 분해가 기록되었다. PC 분석을 모든 보행 및 랫트에 적용하였다. 병변-후 10일에, 상기 랫트는 운동 동안, 특히 일정한-힘 로봇 지지 없이 및 상기 지지와 함께 계단에서의 등반 동안, 동측손상 후지(ipsilesional hindlimb)를 끌었다(drag). 로봇 지지 없이, 이들은 계단에서 비틀거렸고(stumble) 계단으로 거의 걷지(step) 못했다. 상기 로봇 자세 신경보철은 수평 걷기 (BWS의 32 ± 4 %;) 및 계단에서의 등반 (BWS의 28 ± 3%;) 동안, 좌표화된 발바닥 스테핑(coordinated plantar stepping)이 즉시 가능하게 되었다. 상기 로봇 지지는 트렁크 정위 및 안정성을 회복시켰고 (p < 0.001), 이는 거의-정규적 후지 기구학(near-normal hindlimb kinematics) 및 계단으로의 동측손상 발(ipsilesional paw)의 정확한 위치과 상관되었다 (p < 0.001, 도 3B, 패널 E, 좌측).
다음 본 발명자는 상기 로봇 자세 신경보철이 반대쪽 및 상이한 척추 수준 (T7 및 T10)에서 위치된 2개의 측면 반절단(lateral hemisection)으로 구성된, 더 중증 SCI 후 즉시 운동 제어를 가능하게 할 수 있는지 여부를 조사하였다. 이 SCI는 직접적 척추상방 입력(direct supraspinal input)을 완전하게 방해하고, 따라서 영구 후지 마비를 초래한다 (E. S. Rosenzweig et al ., Extensive spontaneous plasticity of corticospinal projections after primate spinal cord injury. Nat Neurosci 13, 1505 (Dec, 2010)). SCI-후 12일(12 days post-SCI)에 가능한 조기에 운동을 가능하게 하기 위해, 본 발명자는 전기적 자극 및 약리학적 자극을 적용하였다. 동물을 시차 반절단(staggered hemisection) 후 12일에 일정한-힘 로봇 지지 없이 및 상기 지지와 함께 계단에서의 운동에 대해 테스트하였다. 운동을 전기 자극 및 약리학적 자극 없이(자발적으로) 및 상기 자극과 함께 테스트하였다. 로봇 지지 없이, 랫트는 리드미컬한(rhythmic) 후지 움직임을 보였지만, 발바닥 스텝(plantar step)을 수행하기 실패하였고 (드래깅(dragging)의 91 ± 7 %) 종종 걷기 동안 측방향으로 넘어졌다. 로봇 자세 신경보철과 함께, 모든 시험된 랫트 (n = 5)는 양방향(bilateral) 중량-지탱 발바닥 스텝을 보였다. 직접적 척추상방 경로(direct supraspinal pathway)의 방해에도 불구하고, 상기 랫트는 상기 계단으로의 양 뒷발을 정확하게 위치시키는 능력을 즉시 되찾았다 (p < 0.001). 그외 마비된 랫트는 수평 운동 및 계단 등반 모두 동안, 건강한 랫트의 것으로부터 거의 구별하기 어려운 보행패턴을 보여주었다 (도 3B, 패널 E, 우측). 양 과제에서, 후지 운동의 개선은 트렁크 위치 및 안정성의 로봇-가능화된 회복과 상관 있었다.
함께, 이들 발견은 상기 로봇 인터페이스의 가능화 모드가 보통 내지 중증 신경운동 손상 후 자연 걷기 행동의 넓은 범위를 걸쳐 예기치 않은 보행운동 능력을 즉시 회복하였다는 것을 보여준다.
훈련
모드
최종적으로, 본 발명자는 반복된 실시를 갖는 기능적 능력을 증진시키기 위한 상기 로봇 인터페이스의 가능화 모드; 본 발명자가 훈련 모드로 명칭하였던 제어 계획을 활용하였다. 본 발명자는 시차 반절단 SCI를 갖는 랫트(n = 6)를 8주 동안 격일로 30분 보행운동 훈련 세션을 적용하였다 (방법 참조). 랫트를 상기 로봇 인터페이스에 4족으로 위치시켰고, 이는 중력에 대항하여 (z 축) 일정한-힘 수직 지지를 제공하지만 다른 방향 (x, y, 및 ψ축)에서 트랜스패런트로 설정되었다. 랫트는 90도-곡선 통로를 따라 걸었다. 트렁크 정위(trunk orientation)를 골반(pelvis)과 진행방향(heading)으로 명칭되는, 상반신 속도 벡터의 정위(orientation of the upper body velocity vector)간의 각도로 측정하고, 이는 보행운동 궤도(locomotor trajectory)로도 정의된다. 보행운동은 전기 및 약리학적 자극에 의해 가능하게 되었다. 병변-후 9주에, 훈련되지 않은 랫트는 중량-지탱 스텝을 보이지만, 이들은 곡선 통로를 따라 로봇-보조 운동 동안 몸체 관성 및 균형을 제어하는데 실패하였다(p < 0.001, 도 3B, 패널 F, 좌측)). 그에 반해서, 훈련된 랫트는 곡선을 조종(steering)할 수 있었고 (도 3B, 패널 F, 우측) 평형화된 트렁크 움직임을 유지하였다 (p < 0.001).
이들 결과는 상기 로봇 인터페이스의 훈련 모드가 마비 SCI를 갖는 랫트에서 보행운동 능력을 유의성있게 개선시킨 것을 보여준다.
실시예
2
재료 및 방법
동물 및 행동 훈련
실험을 자유롭게(ad libitum) 음식 및 물에 접근과 함께 12시간 명/암 주기에 개별적을 수용된, 성인 암컷 루이스 랫트 (200-220 g 체중)에 수행하였다. 모든 실험 절차는 Veterinary Office of the Canton of Zurich에 의해 승인되었다. 수술 이전에, 우선 모든 랫트(훈련되지 않은 랫트 및 훈련된 랫트)를 통로를 따라 자유롭게 길을 찾으면서 1-2주 동안 주문-제작 자켓을 착용하도록 적응시켰다. 그 후 상기 랫트를 2족보행으로 걷도록 추가 1-2주 동안 훈련시켰다. 모든 랫트를 이 과제를 빨리 학습하였다. 통상적으로, 이들은 1-2 세션 내에 일관된 스테핑 패턴을 보여주었다. 정적 강화 (음식 보상)을 상기 랫트가 요청된 과제를 수행하도록 격려하기 위해 사용하였다.
외과 절차
SCI 랫트에 대한 모든 기본적 외과 절차 및 수술-후 관리는 이전에 상세히 기재되어있다 (R. G. Lovely, R. J. Gregor, R. R. Roy, V. R. Edgerton, Effects of training on the recovery of full-weight-bearing stepping in the adult spinal cat. Experimental neurology 92, 421 (May, 1986); A. Wernig, S. Muller, Laufband locomotion with body weight support improved walking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia 30, 229 (Apr, 1992); S. Harkema et al., Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938 (Jun 4, 2011)). 단시간동안, 일반적 마취 및 무균 조건하에, 2극성(bipolar) EMG 전극을 후지 근육에 삽입하였다. 2개의 자극 전극을 척추 수준 L2 및 S1의 중심선에서 경막(dura)에 고정하였다. 사전-병변 기록 후, 랫트는 남겨진 좌측 T7 측면 초과-반절단(left T7 lateral over-hemisection) 및 T10에서 우측 측면 반절단(right lateral hemisection at T10)을 받았다(Courtine et al. Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury, Nature Medicine 2008). T7 초과-반절단의 경우, 본 발명자는 양방향으로 등쪽 컬럼(dorsal column)을 방해하면서, 반대측(contralateral side)에서 배쪽 경로(ventral pathway)를 스페어링하는 것을 목표로 하였다. 상기 반절단의 완성도(completeness)를 항-GFAP (1:1000, Dako, 미국) 항체를 포함하는 혈청에서 인큐베이션된, 30-㎛ 두께 종방향 절단에서 평가하였다. 또한, 본 발명자는 횡행 절단(transverse section)에서의 T8 척추 세그먼트(spinal segment)의 등쪽 컬럼(dorsal column)에서의 BDA-표지 피질척수 축삭 (orticospinal axon)가 없는 것을 확인하였다.
다-시스템
신경보철
(
multi
-
system
neuroprosthetic
) 훈련
훈련 10분 전, 랫트는 퀴파진(quipazine) (5-HT2A/C, 0.2 - 0.3 mg/kg), SKF-82197 (D1, 0.1 - 0.2 mg/kg) 및 8-OH-DPAT (5-HT1A/7, 0.05 - 0.2 mg/kg)의 전신 (I.P.) 투여를 받았다. 훈련 동안, 본 발명자는 L2 및 S1 전극을 통해 단극 전기 자극(0.2ms, 100-300 μA, 40Hz)을 받았다. 보행운동 훈련을 수직 로봇 지지를 갖는 트레드밀(9 cm/s) 및 로봇 자세 인터페이스를 갖는 지상에서, 2족보행으로 수행하였다. 각각의 훈련 세션의 내용은 랫트의 실제 능력 및 훈련 목적과 함께 발달하였다. 정적 강화를 상기 랫트가 요청된 과제를 수행하도록 격려하기 위해 사용하였다. 랫트의 추가적 군을 동일한 진동수 및 지속기간으로 훈련시켰지만, 재활치료는 트레드밀에서의 스텝 훈련에 제한하였다. 이들 랫트를 병변 이전에 2주 동안 로봇 자세 인터페이스와 함께 지상에서 2족보행으로 걷도록 훈련시켰다. 또한 이들을 병변-후 1 및 9주에 이 패러다임에서 테스트하였다. 훈련 기간의 종료시, 상기 과제의 특이성은 운동을 시작하고 유지하는 그의 무능력의 원인이 되지 않는 과제의 특이성이라는 것을 보장하기 위해, 트레드밀-훈련 랫트는 4-8 세션 동안 일당 약 10분 동안 로봇 자세 인터페이스와 함께 지상 운동을 실시하였다.
기구학, 운동학 및
EMG
기록 및 분석
2족보행 운동(bipedal locomotion)을 트레드밀 (9 cm/s) 및 지상에서 기록하였다. 기구학 (12 cameras, 200 Hz), 운동학 (힘 플레이트, 2 kHz) 및 EMG (2 kHz, 10-1000 Hz 대역통과) 기록을 통합 운동 포획 시스템을 사용해 수행하였다. 데이터 수집, 데이터 분석, 및 계산(computation)을 위한 과정은 이전에 상세히 기재되었다 (Courtine et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input Nature Neuroscience 2009). 보행능력 성능을 정량화하기 위해, 본 발명자는 절차 및 해석의 단계적 설명을 제공하는, 모든 계산된(computed) 변수에 주성분(PC) 분석을 적용하였다 (Courtine et al. Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input Nature Neuroscience 2009). 본 발명자는 PC1-3에 의해 형성된 3D 공간에서의 온전한 랫트 및 손상된 랫트의 보행 주기 간의 거리로서 보행능력 기능(function)의 회복을 정량화하였다 (M. Hagglund, L. Borgius, K. J. Dougherty, O. Kiehn, Activation of groups of excitatory neurons in the mammalian spinal cord or hindbrain evokes locomotion. Nat Neurosci 13, 246 (Feb, 2010)).
뇌 자극 및 기록
단극 전극(monopolar electrode)을 좌측 후지 운동 피질에 걸쳐 경막외로 이식하였다. 일련의 자극 (0.2ms, 10ms 펄스 길이, 300 Hz, 0.5 - 1.5 mA)을 완전하게 깨어있는 조건에서 2족보행 스탠딩 동안 주었다. 테스트를 전기화학적 자극 없이 및 상기 자극과 함께 수행하였다. 유발 반응(evoked response)의 피크-대-피크(peak-to-peak) 진폭 및 잠재기(latency)를 좌측 TA 근육의 EMG 기록으로부터 계산하였다.
신경 조절(
neuronal
modulation
)
손상-후 60-70일에, 마이크로와이어 어레이 (16 또는 32 채널)을 좌측 운동 피질의 후지 영역의 층 V(layer V of the hindlimb area of the left motor cortex)에 주촉성으로(stereotaxically) 이식하였다. 기록을 수술-후 5-7일에 수행하였다. 뉴런 신호를 기구학 기록(kinematic recording)과 동시에 발생된 신경생리학 워크스테이션(a neurophysiology workstation)으로 획득하였다(24.4 kHz). 모든 파형-구분(spike-sorting)을 초-상자성 클러스터링(super-paramagnetic clustering)을 통해 오프라인에서 수행하였다 (J. Liu, L. M. Jordan, Stimulation of the parapyramidal region of the neonatal rat brain stem produces locomotor-like activity involving spinal 5-HT7 and 5-HT2A receptors. Journal of neurophysiology 94, 1392 (Aug, 2005)). 클러스터를 단일 단위를 확인하기 위해, 확립된 원칙에 기초하여 수동으로 조정하였다 (G. Courtine et al ., Can experiments in nonhuman primates expedite the translation of treatments for spinal cord injury in humans? Nature medicine 13, 561 (May, 2007)). 가능성있는 불안정성 교락(potential instability confound)를 피하기 위해, 조절(modulation)을 단일 실험 세션에서 분석하였다. 2개의 반복적(recurring) 행동을 신경 조절의 유의의성을 평가하기 위해 사용하였다. (i) 개시(Initiation)를 휴식(rest)으로부터 스윙 시작(swing onset)으로 정의하였다. (ii) 교정(Correction)을 불규칙 보행 후 스윙기의 시작으로 정의하였다. 2-표본 Kolmogorov-Smirnov 검정(two-sample Kolmogorov-Smirnov test)은 조절이 유의성있는지 여부를 결정하기 위해 시작 및 교정을 포괄하는 연속적, 1초 기간(successive, one-second period)에서, 발화율(firing rate)을 비교하였다.
NMDA
및
무시몰
(
Muscimol
) 미세주입(
microinjection
)
T8-T9 뉴런을 제거하기 위해, 본 발명자는 척추 수준 T8-T9을 포함하는 14개의 부위(깊이 1 mm, 총 부피 3 ㎕)에 NMDA (dH2O에서 1%)를 주입하였다. 랫트를 병변-후 5일에 테스트하였고, 그 다음날에 희생시켰다. 뉴런의 제거를 마우스 항-NeuN (1:500, Chemicon, 미국) 항체로 염색된 조직 절단에서 사후에 확인하였다. 운동 피질을 불활성화시키기 위해, 본 발명자는 GABA-효능제 무시몰을 피질내에 주입하였다 (800nl, 4.5 mg/Kg). 실험 5일 이전에, 본 발명자는 1.5 mm의 깊이에 좌측 운동 피질에 카테터 (OD: 0.61 mm, ID: 0.28 mm)를 주촉성으로 (stereotaxically) 이식하였다. 적절한 카테터 위치를 형광성 니슬 가시화(fluorescent Nissl visualization)에 대하여 염색(Invitrogen, 미국)된 조직 절단에서 사후에 확인하였다.
추적(
tracing
) 및 면역조직화학
본 발명자는 패스트블루(Fastblue) (0.1M 포스페이트 버퍼 및 2% 디메틸 술폭시드 중 2%)를 L1-L2 척추 세그멘트로 양방향으로 주입하여 역방향 트랙 추적(retrograde tract tracing)을 수행하였다 (Courtine et al. Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury, Nature Medicine 2008). 총 1.2 ㎕를 6개의 부위(깊이 1.5 mm)에 걸쳐 압력-주입하였다. 운동 피질 축삭 돌기(axonal projection)를 추적하기 위해, 본 발명자는 전방향(anterograde) 추적자 BDA 10,000 (0.01M PBS에서 10%)를 후지 영역을 포괄하는 6개의 부위(브레그마(Bregma)에 대하여 -1 mm 앞뒤(rostrocaudal) 및 -1.75 mm 좌우(mediolateral)에 중심이 있는(centered) 좌표, 깊이 1.5 mm)에 걸쳐 좌측 운동 피질에 주입하였다. 랫트를 100,000 IU/L 헤파린 및 0.25% NaNO2를 포함하는 링거 용액(Ringer´s solution), 및 뒤이어 5% 수크로즈를 포함하는 pH 7.4, 4% 포스페이트 완충 파라포름알데히드와 함게 18일 후 관류시켰다(perfuse). cfos 실험을 위해, 랫트를 연속적 운동의 45분 한차례(bout)의 중지 후 60분에 관류시켰다 (R. G. Lovely, R. J. Gregor, R. R. Roy, V. R. Edgerton, Effects of training on the recovery of full-weight-bearing stepping in the adult spinal cat. Experimental neurology 92, 421 (May, 1986)). 운동을 모든 동물에서의 스테핑의 존재를 보장하기 위해, 트레드밀-훈련된 랫트 및 비훈련된 랫트에 대하여 지상 안내 운동 동안, 온전하고 지상-훈련 랫트에 대하여 지상에서 수행하였다. 뇌, 뇌간, 및 척수를 해부하고, 밤새도록 후-고정하고(post-fixed), 동결보호를 위해 30% 포스페이트 완충 수크로즈(phosphate buffered sucrose)에 이동시켰다. 4일 후, 조직을 임베딩하고 40-㎛ 두께에서 크라이오스탯(cryostat)에서 절단하였다.
면역조직화학 실험의 경우, 절단(section)을 래빗 항-cfos (1:2000, Santa Cruz Biotechnologies, 미국), 항-GFAP (1:1000, Dako, 미국), 또는 항-5HT (1:5000, Sigma Aldrich, 독일), 또는 마우스 항-시냅토피신 (1:1000, Millipore, 미국) 항체를 포함하는 혈청에 인큐베이션하였다. 면역반응을 Alexa fluor ® 488 또는 555로 표지된 2차 항체로 시각화하였다. BDA-표지된 섬유를 0.1M PBS-트리톤 (1%) 중 스트렙타비딘-호스래디쉬 퍼옥시다제 (streptavidin-horseradish peroxidase) (1:200)을 사용하여 검출하였다. 티라미드(tyramide) 신호 증폭 시아닌 3(Cyanine 3)을 1분 동안 1:100의 희석에서 사용하였다.
신경형태학상(
neuromorphological
) 평가
Fastblue- 및 cfos-양성 신경을 1.2 mm씩 떨어진 5개의 균등하게 간격된 슬라이스에서 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 세고 T8-T9 접합(junction)에 중심에 두었다(center). 섬유 밀도(fiber density)를 표준 이미징 설정으로 획득된, 랫트 당 영역 당 5개의 공초점 이미지 스택(5 confocal image stacks per region per rat)을 사용하여 측정하고, 이전에 기재된 방법에 따른 구입-표현된 스크립트(custom-written script)를 사용하여 분석하였다 (L. T. Alto et al ., Chemotropic guidance facilitates axonal regeneration and synapse formation after spinal cord injury. Nat Neurosci 12, 1106 (Sep, 2009)). 공초점 출력 이미지(confocal output image)를 관심 영역 제곱(square regions of interest (ROI))으로 나누고, 밀도를 ROI 영역 당 추적된 섬유의 비율(픽셀의 양)로서 각각의 ROI 내에 계산하였다. 파일을 컬러-필터하고(color-filter), 역치 세기(intensity threshold)에 의해 이진화하였다(binarize). 역치 값을 경험적으로 설정하고 절단(section), 동물 및 그룹을 가로질러 유지하였다. T8-T9에서 CST 표지의 컴퓨터화된 카운팅 및 수동 카운팅의 비교는 둘 방법 사이에 차이가 없음을 보였다. 수동 섬유 카운팅은 5개의 수직선으로 덮어씌워진 척수 절단에 수행되었다. 흑색 물질 내에 이들 선을 가로지르는 섬유를 표시하고, 랫트 당 3개의 절단에 모든 교차 섬유(intersecting fiber)를 합하여 누적 수를 수득하였다. 수동 및 컴퓨터화된 카운팅을 가리고(blindly) 수행하였다. 이미지 취득을 레이저 공초점 스캐닝 현미경을 사용하여 수행하고 LAS AF 인터페이스 및 스택을 오프라인에서 처리하였다.
통계
모든 데이터를 평균값 ± s.e.m으로 기재하였다. 통계 평가를 일원 또는 이원 ANOVA, 반복 측정 ANOVA, 또는 비모수(non-parametric) Wilcoxon 테스트를 사용하여 수행하였다. 포스트훅(post hoc) Kruskall-Wallis 검정을 적절한 경우 적용하였다. 성인 랫트는 T7에서 좌측 초과-반절단(left lateral over-hemisection)을, T10에서 우측 반절단(right lateral hemisection)을 받았다. 이 SCI는 모든 직접적 척추상방(supraspinal) 경로를 방해하나, 온전한 조직의 intervening을 남긴다. 병변은, 그러나, 손상 후(post-injury) 2개월에 걸쳐 회복의 징후가 없이, 후지 기능의 완전한 상실을 초래한다. 또한, 임상적으로 완전한 SCI를 갖는 인간은 종종 병변을 통한 연결(connections)의 유지를 보여준다 (B. A. Kakulas, A review of the neuropathology of human spinal cord injury with emphasis on special features. J Spinal Cord Med 22, 119 (Summer, 1999)). 따라서, 이 실험 병변은 인간 SCI의 주요 해부학적 및 기능적 특성을 재생산하는 반면, 회복의 근원을 이루는 메커니즘을 조사하는 잘-제어된 조건을 제공한다 (G. Courtine et al ., Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nature medicine 14, 69 (Jan, 2008)).
휴먼기(dormant)에서 고도로 기능적 상태로 요천 회로(lumbosacral circuit)로 변환하기 위해 (P. Musienko, J. Heutschi, L. Friedli, R. V. den Brand, G. Courtine, Multi-system neurorehabilitative strategies to restore motor functions following severe spinal cord injury. Experimental neurology, (Sep 7, 2011)), 본 발명자는 L2 및 S1 척추 세그멘트에 걸쳐 긴장(tonic) (40 Hz) 경막외 전기 자극을 적용하고 (G. Courtine et al., Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333 (Oct, 2009), 및 전신적으로 5HT1A /7, 5HT2A /C, 및 D1 수용체 효능제의 맞춤(tailored) 칵테일을 투여하였다 (P. Musienko et al ., Controlling specific locomotor behaviors through multidimensional monoaminergic modulation of spinal circuitries. J Neurosci 31, 9264 (Jun 22, 2011)). 척추 흥분성(spinal excitability)의 일반적 수준을 증가시켜, 이 전기화학적 척추 신경보철은 센서 정보가 스테핑(stepping)을 위한 제어의 근원을 되게 할 수 있게 한다 (G. Courtine et al ., Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333 (Oct, 2009), P. Musienko, J. Heutschi, L. Friedli, R. V. den Brand, G. Courtine, Multi-system neurorehabilitative strategies to restore motor functions following severe spinal cord injury. Experimental neurology, (Sep 7, 2011)). 이 수술은 수술 후 7일 만큼 조기에 트레드밀에서의 좌표화되었지만(coordinated), 비자발적(involuntary), 2족보행 스테핑을 촉진하였다.
이들 스테핑 움직임은 이동 트레드밀 벨트에 의해 끌어내지고 (G. Courtine et al ., Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333 (Oct, 2009)), 랫트가 후지 운동 지상을 자발적으로 개시할 수 없을 것을 제안한다. 척추상방 제어의 부재를 확인하기 위해, 본 발명자는 전기화학 신경보철을 적용하고, 동일한 랫트를 조정가능한 수직 및 측면 트렁크 지지를 제공하지만 임의의 방향으로의 운동을 촉진하게 하지 않는 로봇 자세 인터페이스에 2족보행으로 위치시켰다. 모든 랫트 (n = 27)가 수술후 7일에 후지 보행운동 지상(hindlimb locomotion overground)을 개시하는데 실패하였다 (p < 0.001).
그 후 본 발명자는 2개의 목적을 포함하는 다-시스템(multi-system) 신경보철 훈련 프로그램을 설계하였다. 첫째, 본 발명자는 전기화학적 신경보철에 의해 가능하게 된 트레드밀-기초 훈련을 통해 요천 회로(lumbosacral circuit)의 기능성을 개선시키는 것을 목표로 하였다 (G. Courtine et al ., Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input. Nat Neurosci 12, 1333 (Oct, 2009)). 둘째, 본 발명자는 척추상방-매개 움직임의 회복을 촉진하기 위해 추구하였고; 본 발명자는 가능화하게 하고 또한 랫트가 그의 마비된 후지를 능동적으로 사용하게 하는 로봇 자세 인터페이스를 활용하여, 표적을 향해 2족보행으로 보행운동하였다(locomote).
랫트 (n = 10)를 2개의 패러다임, 개시 7-8일 수술후(starting 7-8 days post-injury)의 조합과 함께 30분 동안 매일 훈련시켰다. 첫째, 노력한 자발적 단계가 훈련의 2-3주 후 등장하였다 (p < 0.01). 자발적 움직임이 회복될수록, 본 발명자는 점진적으로 지상 훈련의 상대적 기간을 증가시켰다. 수술 후 5-6주에, 모든 랫트는 연장된 기간 동안이지만 전기화학적 가능화된 운동 상태(electrochemically enabled motor state) 동안 충분한 체중-지탱 2족보행 운동을 개시하고 지속하였다. 기구학 분석(kinematic analyses)은 지상-훈련된 랫트가 보행운동을 보여주는 온전한 동물과 유사한 제어 전략을 효율적으로 사용하는 것을 드러내 보였다. 회복을 측정하기 위해, 본 발명자는 임상적으로 표준화된 6분 걷기 테스트(G. H. Guyatt et al ., The 6-minute walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure. Can Med Assoc J 132, 919 (Apr 15, 1985))를 2족보행 스테핑(stepping) 랫트에 조정하였다. 마비 SCI를 갖는 지상-훈련 동물은 3분 내에 21m 만큼 긴 거리를 다루었다(cover).
본 발명자는 다음 전기화학적 가능화된 상태 하에 트레드밀-한정 단계 훈련이 또한 자발적 운동의 회복을 촉진하는지 테스트하였다 (n = 7마리의 랫트). 이 자동화된 단계 훈련은 수술후 9주에 4-8 세션 동안 반복된 테스팅에 불구하고 재확립된 지상운동에 실패하였다 (p < 0.001). 또한, 트레드밀-훈련된 랫트는 로봇에 의해 개시된 운동을 지상으로 유지할 수 없었다.
척추상방 기여(supraspinal contribution)를 더 증진하기 위해, 본 발명자는 계단 및 장애물을 도입하였다; 자발적으로 매개되는 보행 조정(tuning)을 요구하는 2개의 조건 (T. Drew, J. E. Andujar, K. Lajoie, S. Yakovenko, Cortical mechanisms involved in visuomotor coordination during precision walking. Brain Res Rev 57, 199 (Jan, 2008)). 2-3 추가적 주 후, 지상-훈련 랫트 (전에, 로봇 훈련 이전에 준비운동하기(warm up) 위해 10분 이상 트레드밀에 따름(submit))는 2족보행으로 계단을 전력질주하고(sprint) 장애물을 피할 수 있었다. 이들 패러다임을 달성하기 위해, 동물은 후지 움직임의 다양한 과제-특이 조정을 보여주었다.
해부 실험은 자발적 운동을 되찾은 랫트 중 척추상방 및 척수내 돌기의 광범위한 리모델링을 강조하였다. 본 발명자는 처음 L1-L2 보행운동 중심으로부터 역방향 트랙 추적을 수행하였다. 본 발명자는 비-훈련 동물에 비하여 지상-훈련 및 트레드밀-훈련 랫트 모두에서 T8-T9 세그멘트의 중간 및 복측 박막(laminae) 중 표지된 신경의 수에서 유의성있는 증가(p < 0.01)를 확인하였다. 연속적 지상 운동 후 활성-의존 마커 cfos의 분석은 표지된 신경이 걷기 동안 활성인 것을 확인하였다. L1-L2 보행운동 센터로부터 역방향으로 표지된 신경에서 풍부한 영역에서 cfoson 핵의 수는 모든 다른 군에 비하여 지상-훈련된 랫트에서 더 컸다 (p < 0.05). 흉부 뉴런(thoracic neuron)은 따라서 자발적 운동을 회복시키는 중추적 역할을 할 수 있다 (G. Courtine et al ., Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nature medicine 14, 69 (Jan, 2008); F. M. Bareyre et al., The injured spinal cord spontaneously forms a new intraspinal circuit in adult rats. Nat Neurosci 7, 269 (Mar, 2004); K. C. Cowley, E. Zaporozhets, B. J. Schmidt, Propriospinal neurons are sufficient for bulbospinal transmission of the locomotor command signal in the neonatal rat spinal cord. The Journal of physiology 586, 1623 (Mar 15, 2008)). 이 가설을 다루기 위해, 본 발명자는 축삭-스페어링 여기(axon-sparing excitotoxin) N-메틸-D-아스파르트산 (NMDA)을 관류시켜 T8-T9 뉴런을 제거하였다 (G. Courtine et al ., Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nature medicine 14, 69 (Jan, 2008)).
요천 회로(lumbosacral circuit)의 강경한 기능성(uncompromised functionality)에도 불구하고, NMDA의 주입(infusion)은 되찾은 자발적 운동을 없앴다 (p < 0.01).
본 발명자는 좌측 후지 운동 피질로부터의 돌기를 비오틴화 덱스트란 아민(biotinylated dextran amine, BDA)의 주입으로 표지하였다. T7 초과-반절단에서의 등쪽컬럼(dorsal column)의 양쪽 개입은 오직 조금의 우측 후외측 섬유단에서의 피질척수로(corticospinal tract, CST) 축삭을 남겼다 (1-2%) (C. Brosamle, M. E. Schwab, Cells of origin, course, and termination patterns of the ventral, uncrossed component of the mature rat corticospinal tract. J Comp Neurol 386, 293 (Sep 22, 1997)). 그 결과, 훈련되지 않은 랫트는 T8-T9 세그멘트에서 CST 표지를 거의 보이지 않았다. 트레드밀-제한된 훈련은 흉부 CST 돌출(thoracic CST projection)의 밀도에서 유의성있는 변화를 촉진하지 않았다. 이에 반해서, 본 발명자는 지상-훈련 랫트에서 사전-병변 양쪽 섬유 밀도의 45 ± 7%의 재구성을 확인하였따. 이들 CST 축삭은 배타적으로 우측 후외측 섬유단(right dorsolateral funiculus)으로부터 나뉘어졌고, 풍부하게 T8-T9 절단의 우측, 및 예기치 않게, 좌측 회백질을 신경을 분포시켰다(innervate) (E. S. Rosenzweig et al ., Extensive spontaneous plasticity of corticospinal projections after primate spinal cord injury. Nat Neurosci 13, 1505 (Dec, 2010)). 본 발명자는 T7 병변 부위에서 회색 물질로부터 상기 우측 후외측 섬유단까지 연장된 다중 CST 섬유를 검출하였다. 재생 발아(regenerative sprouting)를 시사하는 이들 이소성 섬유(ectopic fiber) (O. Steward, B. Zheng, M. Tessier-Lavigne, False resurrections: distinguishing regenerated from spared axons in the injured central nervous system. J Comp Neurol 459, 1 (Apr 21, 2003))는 T8-T9 후외측 섬유단의 CST 축삭 밀도의 거의 2배 증가를 초래한다 (p < 0.001). 흉부 CST 섬유는 우측 후외측 섬유단을 통해 T7 초과-반절단을 우회하고(bypass), 상기 회백질로 나뉘어지고(branch), 중심선을 다시 가로질렀다. 이들 섬유는 종말 분지(terminal arbor)에서의 발아(sprouting)를 연상시키는 부톤-유사 스웰링(bouton-like swelling)을 갖는 큰 축삭 구조체(large axonal structure)를 발생하였다. 공초점 현미경이 흉부 CST 섬유가 시냅스 요소를 가지는 것을 확인하였다. 이들은 시냅토파이신으로 함께-국소화(co-localize)되기 때문에 흉부 CST 섬유가 시냅스 요소를 지탱하였다는 것을 확인하였다. 이들 섬유는 연합 뉴런(relay neuron)과의 접촉(contact)이 L1-L2 보행운동 중심으로부터 역방향으로 표지하였다는 것을 확립하였다.
운동 피질 축삭 돌기의 리모델링은 여분의 조직 가교(spared tissue bridge)에 제한되지 않았다. 상처 위에, T4-T5에서의 CST 섬유의 정량화는 훈련되지 않은 랫트, 트레드밀-훈련 랫트, 및 온전한 랫트에 비하여 지상-훈련된(overground-trained) 랫트에서의 축삭 밀도(axon density)의 유의성있는 양방향(bilateral) 증가를 드러내주었다 (p < 0.01). 본 발명자는 좌측 및 우측 전정핵(vestibular nuclei) (p < 0.01), 전체 망양체(entire reticular formation) (p < 0.001), 및 부추체 영역(parapyramidal region) (p < 0.01)을 포함하는 다양한 뇌간 운동 영역(brainstem motor area)에서의 피질 돌기의 밀도의 거의 4배 증가를 확인하였다. 이들 영역은 운동 개시 및 유지에 모두 기여하는 망상체척수(reticulospinal) 뉴런 및 척추 돌출성(spinally projecting) 세로토닌성 (5HT) 뉴런을 포함한다 (M. Hagglund, L. Borgius, K. J. Dougherty, O. Kiehn, Activation of groups of excitatory neurons in the mammalian spinal cord or hindbrain evokes locomotion. Nat Neurosci 13, 246 (Feb, 2010); J. Liu, L. M. Jordan, Stimulation of the parapyramidal region of the neonatal rat brain stem produces locomotor-like activity involving spinal 5-HT7 and 5-HT2A receptors. Journal of neurophysiology 94, 1392 (Aug, 2005)). 하향 5HT 섬유(descending 5HT fiber)는 따라서 훈련과 함께 재조직될 수 있다. 본 발명자는 지상-훈련 랫트에서 T8-T9 세로토닌성 수술의 거의 완전하고, 박막-특이(lamina-specific) 회복을 확인하고, 이는 훈련되지 않은 동물 및 트레드밀-훈련 동물 중 5HT 섬유의 제거와 대조적이었다 (p < 0.05).
총괄적으로, 이들 분석은 자동화된 트레드밀-한정 훈련(automated training)이 하향 경로에서 해부 변화를 중재하는 것을 실패한 반면에, 고도로 기능적 상태(highly functional state) 하에 능동적 훈련은 피질- 및 뇌간-유래 축삭돌기(axonal) 시스템에서 멀티-레벨 가소성(multi-level plasticity)을 촉진하였다는 것을 보여주었다.
영장류에 반해서, 설치류 운동 피질은 운동을 초래하는데(produce) 필수적이지 않다 ((G. Courtine et al ., Can experiments in nonhuman primates expedite the translation of treatments for spinal cord injury in humans? Nature medicine 13, 561 (May, 2007)). 그 결과, 본 발명자는 운동 피질 돌기(projection)의 운동-유도 리모델링이 자발적 운동을 제어하는데 기여하는 것을 보여주기 위해 추구하였다. 첫째, 본 발명자는 뉴런 경로의 재편성이 병변을 가로지르는 연결성(connectivity)을 재확립하였다는 것을 확인하기 위해 좌측 운동 피질에 걸쳐 자극성(stimulating) 경막외 전극을 이식하였다. SCI 이전에, 일련의 낮은 강도 (0.7-1.5 mA) 전기 자극 적용은 좌측 전경골근(left tibialis anterior) 근육에서의 큰 반응을 불러일으켰다(evoke). 상기 SCI는 훈련되지 않은 랫트에서 이들 반응을 영구적으로 제거하였다 (p < 0.001). 그에 반해서, 지상-훈련 랫트는 그의 사전-병변 진폭의 약 10%가 평균이 된, 상기 병변 아래에 반응을 회복하였다 (p < 0.001;). 이들 반응은 12 ± 3 ms까지 연기되었고 (p < 0.01), 다수의 시냅스 연합(synaptic relay)이 척추상방 발리(supraspinal volley)를 후지 운동 풀(hindlimb motor pool)로 전달하는데 필요했다는 것을 제안한다. 반응의 진폭은 전기화학적으로 가능화된 운동 상태(electrochemically enabled motor state) 동안 실질적으로 증가하였고 (p < 0.01), 척추상방 명령(supraspinal command)의 증진된 전달(transmission)을 나타낸다 (K. C. Cowley, E. Zaporozhets, B. J. Schmidt, Propriospinal neurons are sufficient for bulbospinal transmission of the locomotor command signal in the neonatal rat spinal cord. The Journal of physiology 586, 1623 (Mar 15, 2008)). 둘째, 본 발명자는 마이크로와이어 어레이를 T8-T9 절단으로 돌출하는 CST 뉴런(CST neurons projecting to T8-T9 segment)의 부근에 이식하고, 지상 훈련 랫트(n = 3)에서의 자발적 운동 동안 신경 조절을 기록하였다.
본 발명자는 다양한 뉴런(n = 17/24 뉴런)의 조절 패턴이 유의성있게 (p < 0.05) 보행 개시, 유지된 운동, 및 교정(corrective) 움직임과 상관관계가 있다는 것을 확인하였다. 상당수의 운동 피질 신경 (36%)은, 명시적 움직임 또는 보행운동-관련 근육 활성이 일어나기 전에, 발화율의 급격한 증가를 보였다. 대신에, 운동 피질 신경의 발화율(firing rate)은 조용한 스탠딩에 비하여 비자발적 운동 동안 유의성있게 감소하였다 (p < 0.05). 셋째, 본 발명자는 GABA 효능제 무시몰의 미세주입에 의해 좌측 운동 피질을 불활성화시켰다. 무시몰은 요천 회로의 강경한 기능성에도 불구하고, 자발적 후지 운동을 즉시 억제하였다 (p < 0.01).
이제까지, SCI 이후 기능적 회복은 그의 원래 표적으로의 중증 섬유의 장거리 재생성(long-distance regeneration of severed fiber)을 촉진시키기 위한 필요사항으로 해석되었다 (L. T. Alto et al., Chemotropic guidance facilitates axonal regeneration and synapse formation after spinal cord injury. Nat Neurosci 12, 1106 (Sep, 2009); F. Sun et al., Sustained axon regeneration induced by co-deletion of PTEN and SOCS3. Nature, (Nov 6, 2011)). 의심할 여지없이, 신경재생성이 하기 거의-완전한(near-complete) SCI에 필수적일 것이다. 그러나, 더 즉각적 접근이 사용-의존성 메커니즘(use-dependent mechanism)을 통해 재조직하는 여분의 뉴런 시스템(spared neuronal system)의 현저한 능력을 이용할 수 있다 (A. Wernig, S. Muller, Laufband locomotion with body weight support improved walking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia 30, 229 (Apr, 1992); S. Harkema et al ., Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938 (Jun 4, 2011); V. R. Edgerton et al ., Training locomotor networks. Brain Res Rev 57, 241 (Jan, 2008)). 본 명세서에서, 본 발명자는 뇌가, 전기화학적으로 가능하게 된 요천 회로(electrochemically enabled lumbosacral circuitry)에 대한 정량적 및 질적 접근을 회복하는 데 노보(de nove) 뇌간 및 척추내 연합(relay)의 다양성(multiplicity)을 구성하는 것이 가능하게 하고 강요하게 하는, 훈련 조건을 확립하였다. 적절한 센서 신호를 갖는 능동적 훈련은 인간의 스테핑 능력을 개선시키는 수동적, 로봇-안내(passive, robot-guided) 재활치료에 비하여 현저하게 우수하다는 증가가 늘어나고 있다 ((A. Wernig, S. Muller, Laufband locomotion with body weight support improved walking in persons with severe spinal cord injuries. Paraplegia 30, 229 (Apr, 1992); S. Harkema et al ., Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938 (Jun 4, 2011); V. R. Edgerton et al ., Training locomotor networks. Brain Res Rev 57, 241 (Jan, 2008)); L. L. Cai et al., Implications of assist-as-needed robotic step training after a complete spinal cord injury on intrinsic strategies of motor learning. J Neurosci 26, 10564 (Oct 11, 2006); A. Wernig, "Ineffectiveness" of automated locomotor training. Archives of physical medicine and rehabilitation 86, 2385 (Dec, 2005); M. Wirz et al., Effectiveness of automated locomotor training in patients with chronic incomplete spinal cord injury: a multicenter trial. Archives of physical medicine and rehabilitation 86, 672 (Apr, 2005); P. Musienko, R. van den Brand, O. Maerzendorfer, A. Larmagnac, G. Courtine, Combinatory electrical and pharmacological neuroprosthetic interfaces to regain motor function after spinal cord injury. IEEE Trans Biomed Eng 56, 2707 (Nov, 2009)). 또한, 피질 뉴런에 관련하지 않았던, 자동화된 트레드밀-한정 훈련이 병변밑 가소성(sub-lesional plasticity )을 촉진하지만, 하강 경로(descending pathway)의 리모델링을 촉진하는데 실패하였다. 트레드밀-훈련 랫트는 척추상방으로-매개된(supraspinally-mediated) 운동을 회복하지 않았다.
상기 기재 및 실시예의 관점에서, 본 발명은 신규한 훈련 패러다임을 소개하고, 능동적 개체의 참여를 격려하고, 만성 마비를 초래하는 SCI 후 정교한 보행운동 움직임에 걸쳐 자발적 제어를 회복시키는 피질-의존성(cortex-dependent), 활성-기초 프로세스(activity-based process)를 촉발한다.
이들 결과는 우회(bypass) 병변에 대한 척수내 순환의 능력을 확인하고 (G. Courtine et al ., Recovery of supraspinal control of stepping via indirect propriospinal relay connections after spinal cord injury. Nature medicine 14, 69 (Jan, 2008); F. M. Bareyre et al ., The injured spinal cord spontaneously forms a new intraspinal circuit in adult rats. Nat Neurosci 7, 269 (Mar, 2004)), 그의 치료 가능성(therapeutic potential)을 마비 SCI 후 기능의 회복까지 확장시킨다. 이 광범위한 가소성(plasticity) 및 회복을 촉진하는 고도로 기능적 상태 하에서 훈련의 능력이 광범위한 신경운동 손상을 갖는 인간에서의 능력을 개선시킬 수 있는 신규한 수술을 초래할 수 있다 (S. Harkema et al ., Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet 377, 1938 (Jun 4, 2011); B. A. Kakulas, A review of the neuropathology of human spinal cord injury with emphasis on special features. J Spinal Cord Med 22, 119 (Summer, 1999); R. Fuentes, P. Petersson, W. B. Siesser, M. G. Caron, M. A. Nicolelis, Spinal cord stimulation restores locomotion in animal models of Parkinson's disease. Science 323, 1578 (Mar 20, 2009)).
Claims (20)
- 다방향 트렁크 지지 시스템(multidirectional trunk support system) 및 경막외(epidural) 전기 자극을 위한 장치를 포함하는, 신경운동 손상(neuromotor impairment)을 겪는 환자의 보행운동(locomotion)의 자발적 제어를 회복시키고,
상기 환자에게 중력에 대항하여 지지를 제공하는 기기로서,
상기 다방향 트렁크 지지 시스템은
a. n 자유도로 엔드 이펙터(end effector)를 구동하는 로봇 인터페이스;
b. 상기 자유도로 상기 로봇의 엔드 이펙터에 컴플라이언트, 탄성 또는 점탄성 행동을 제공하는, 상기 로봇 인터페이스에 통합되거나 부착된 수단;
c. 이 컴플라이언스로부터 배타적으로 초래되는, 상기 엔드 이펙터의 움직임을 측정하는 센서; 또는 이 컴플라이언스의 움직임으로부터 초래되는 힘을 측정하는 센서;
d. 상기 환자에게 상기 자유도로 임의의 렌치(arbitrary wrench)의 전달(transfer)을 촉진하게 하는 상기 기기를 사용한, 환자에 대한 인터페이스를 포함하는 것인 기기. - 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 다방향 트렁크 지지 시스템은
i. 수평, 직교축 X 및 Y, X,Y,Z 직교 프레임의 수직축 Z를 따라 3개의 운동-구동 작동 선형 모듈 및 상기 수직축 Z 주위에 하나의 운동-구동 작동 회전 모듈을 갖는 다방향 탄성 디커플링 시스템 (multidirectional elastic decoupling system)으로서, 상기 축은 4의 자유도를 정의하고; 상기 작동 선형 모듈은 상기 4의 자유도의 각각으로 지향된(directed) 컴플라이언트 요소를 갖는 서스펜션(suspension) 시스템을 통해 동시에 디커플링되고;
ii. 틸팅(tilting)을 방지하는 수동 병렬 델타 (passive parallel Delta) 기구학 시스템을 포함하는 것인 기기. - 청구항 1에 있어서, 상기 센서는 위치 센서 또는 힘 센서인 것인 기기.
- 청구항 4에 있어서, 컴퓨터가 상기 모듈과 통신하고 상기 센서로부터 수신하는 정보를 획득하고, 선택적으로 사용자 인터페이스를 실시하는 제2 컴퓨터와 정보를 교환하는 것인 기기.
- 청구항 4에 있어서, 상기 운동-구동 작동 선형 모듈들 및 상기 운동-구동 작동 회전 모듈(motor-driven actuated modules)은 서로 독립적으로 일정한-힘 모드를 제공하는 것인 기기.
- 청구항 4에 있어서, 상기 수평, 직교 축 X 및 Y를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈 및 상기 수직 축 Z 주위에 상기 운동-구동 작동 회전 모듈은, 트랜스패런트(transparent) 모드를 제공하고, 상기 수직 축 Z를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈은 일정한-힘 모드를 제공하는 것인 기기.
- 청구항 1의 기기와 조합된, 신경운동 손상을 겪는 환자에서의 자발적 운동을 회복하는데 사용하기 위한, 모노아민성 수용체에 대한 효능제의 조합을 포함하는 약학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 조합은 세로토닌성, 도파민성 및 아드레날린성 수용체에 대한 효능제의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 상기 조합은 5HT1A, 5HT2A/C, 5HT7 및 DA1-유사 수용체에 대한 효능제의 조합인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 신경운동 손상을 겪는 환자에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키는 용도를 위해, 청구항 9의 약학적 조성물과 함께 사용되는 것인 기기.
- 청구항 12에 있어서, 상기 손상은 사지의 부분 또는 전체 마비로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 기기.
- 청구항 13에 있어서, 상기 손상은 척수 손상 (spinal cord injury) 및 뇌졸증의 결과로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 기기.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 단계를 포함하는 청구항 4, 6 내지 8 중 어느 한 항의 기기를 작동하는 방법:
a. 평가 모드, 상기 기기는 스프링-유사 조건(spring-like condition) 또는 감소된 중력 조건(reduced gravity condition)에서 상기 수직축 Z를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈에 의해 중력에 대항하여 지지(support)를 제공하는 단계;
b. 가능화(enabling) 모드, 상기 기기는 수평축 X를 따라 운동-구동 작동 선형 모듈에 의해 일정한 속도(constant speed)로 정방향(forward) 움직임으로 추진(propulsive) 및/또는 자세 보조(postural assistance)를 제공하는 반면, 수직축 Z를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈은 체중의 백분율로서 일정한-힘 수직 지지(constant-force vertical support)를 제공하고, 수평축 Y를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈 및 상기 수직축 Z 주위에(around) 상기 운동-구동 작동 회전 모듈은 횡방향 및 회전 방향으로 스티프(stiff) 지지를 제공하는 단계;
c. 훈련 모드, 상기 기기는 수직축 Z를 따라 운동-구동 작동 선형 모듈에 의해 중력에 대항하에 자세 지지(postural support)를 제공하고, 상기 수평축 X를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈이 트랜스패런트(transparent)로 설정되고, 상기 수직축 Z 주위에 상기 운동-구동 작동 회전 모듈이 스티프(stiff) 또는 트랜스패런트 설정되고, 상기 수평축 Y를 따라 상기 운동-구동 작동 선형 모듈이 스티프 또는 트랜스패런트 설정하는 단계. - 청구항 19에 있어서, 주성분 (PC) 분석이 보행 주기(gait cycle)에 대해 수행되는 것인 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261653021P | 2012-05-30 | 2012-05-30 | |
| US61/653,021 | 2012-05-30 | ||
| PCT/IB2013/054421 WO2013179230A1 (en) | 2012-05-30 | 2013-05-29 | Apparatus and method for restoring voluntary control of locomotion in neuromotor impairments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150017747A KR20150017747A (ko) | 2015-02-17 |
| KR102116589B1 true KR102116589B1 (ko) | 2020-05-29 |
Family
ID=48783307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020147037029A KR102116589B1 (ko) | 2012-05-30 | 2013-05-29 | 신경운동 손상에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키기 위한 기기 및 방법 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9968406B2 (ko) |
| EP (2) | EP2854939B1 (ko) |
| JP (1) | JP6379087B2 (ko) |
| KR (1) | KR102116589B1 (ko) |
| CN (1) | CN104363955B (ko) |
| AU (1) | AU2013269175B2 (ko) |
| CA (1) | CA2874101C (ko) |
| HK (1) | HK1207326A1 (ko) |
| IL (1) | IL235827B (ko) |
| WO (1) | WO2013179230A1 (ko) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11904101B2 (en) | 2012-06-27 | 2024-02-20 | Vincent John Macri | Digital virtual limb and body interaction |
| US11673042B2 (en) | 2012-06-27 | 2023-06-13 | Vincent John Macri | Digital anatomical virtual extremities for pre-training physical movement |
| US10096265B2 (en) | 2012-06-27 | 2018-10-09 | Vincent Macri | Methods and apparatuses for pre-action gaming |
| EP3703067A1 (en) | 2013-05-17 | 2020-09-02 | Vincent J. Macri | System and method for pre-movement and action training and control |
| US10111603B2 (en) | 2014-01-13 | 2018-10-30 | Vincent James Macri | Apparatus, method and system for pre-action therapy |
| GB201415758D0 (en) * | 2014-09-05 | 2014-10-22 | Mckenna Michael | Exercise Machine |
| WO2016067910A1 (ja) * | 2014-10-29 | 2016-05-06 | 村田機械株式会社 | 訓練装置及び力量の補正方法 |
| CN104606035B (zh) * | 2015-02-06 | 2016-05-25 | 安徽理工大学 | 三自由度混联式中医推拿按摩机器人 |
| EP3085351A1 (en) * | 2015-04-21 | 2016-10-26 | Lambda Health System SA | Motorized exercise device and methods of exercise learning |
| WO2017000988A1 (en) * | 2015-06-30 | 2017-01-05 | Brainlab Ag | Medical image fusion with reduced search space |
| WO2017005661A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Apparatus to apply forces in a three-dimensional space |
| CN105082159A (zh) * | 2015-08-21 | 2015-11-25 | 天津超众机器人科技有限公司 | 一种基于脑电信号控制的工业机器人系统及示教方法 |
| US9839200B2 (en) | 2015-09-09 | 2017-12-12 | West Virginia University | Walkway device and method for quantitative analysis of gait and its modification in rodents |
| CN106540400A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 石磊 | 健身器 |
| CN108025437B (zh) * | 2015-09-23 | 2021-08-13 | 卢万天主教大学 | 康复系统及方法 |
| CN106691772A (zh) * | 2015-11-12 | 2017-05-24 | 摩托瑞克有限公司 | 执行训练课程程序 |
| TWI578269B (zh) * | 2015-12-14 | 2017-04-11 | 財團法人工業技術研究院 | 三維座標縫合方法及應用其之三維座標資訊縫合裝置 |
| US10981004B2 (en) | 2015-12-22 | 2021-04-20 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | System for selective spatiotemporal stimulation of the spinal cord |
| EP3184145B1 (en) | 2015-12-22 | 2024-03-20 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) | System for selective spatiotemporal stimulation of the spinal cord |
| CN109843371A (zh) * | 2016-08-17 | 2019-06-04 | 洛桑联邦理工学院 | 包括用于用户的支撑系统的设备及其在重力辅助模式下的操作 |
| EP4349398A2 (en) * | 2016-12-23 | 2024-04-10 | Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne EPFL-TTO | Sensory information compliant spinal cord stimulation system for the rehabilitation of motor functions |
| CN106913448B (zh) * | 2017-03-29 | 2019-03-15 | 李子木 | 一种用于恢复肢体健康的机器人治疗装置 |
| EP3421081B1 (en) | 2017-06-30 | 2020-04-15 | GTX medical B.V. | A system for neuromodulation |
| KR102449705B1 (ko) | 2017-08-23 | 2022-09-30 | 삼성전자주식회사 | 운동 보조 장치 |
| CN107584476A (zh) * | 2017-09-07 | 2018-01-16 | 嘉兴学院 | 一种具有恒张力与零重力的多自由度机械手系统 |
| CN107981974A (zh) * | 2017-11-08 | 2018-05-04 | 中国计量大学 | 一种预弯型人工耳蜗电极自动植入机器人平台 |
| US11992684B2 (en) | 2017-12-05 | 2024-05-28 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | System for planning and/or providing neuromodulation |
| CN108814902B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-01-10 | 华中科技大学 | 一种人机运动匹配且能对侧互换的上肢外骨骼康复装置 |
| CN109124916B (zh) * | 2018-06-30 | 2024-01-30 | 源珈力医疗器材国际贸易（上海）有限公司 | 一种辅助站立椅及其运动轨迹研究方法 |
| EP3653260A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-20 | GTX medical B.V. | Sensor in clothing of limbs or footwear |
| DE18205821T1 (de) | 2018-11-13 | 2020-12-24 | Gtx Medical B.V. | Steuerungssystem zur bewegungsrekonstruktion und/oder wiederherstellung für einen patienten |
| JP7190919B2 (ja) * | 2019-01-25 | 2022-12-16 | 株式会社ソニー・インタラクティブエンタテインメント | 画像解析システム |
| EP3695878B1 (en) | 2019-02-12 | 2023-04-19 | ONWARD Medical N.V. | A system for neuromodulation |
| KR102162440B1 (ko) * | 2019-04-18 | 2020-10-06 | 울산과학기술원 | 기계적 임피던스 추정 로봇의 신뢰도 및 정확도 검증용 스프링 어레이 장치 |
| TWI741343B (zh) * | 2019-08-08 | 2021-10-01 | 明新學校財團法人明新科技大學 | 應用於檢測前庭系統之檢測系統 |
| RU2719918C1 (ru) * | 2019-10-31 | 2020-04-23 | Юрий Иванович Колягин | Кибернетическая платформа для восстановления постуральных дисфункций |
| KR102200644B1 (ko) * | 2019-11-18 | 2021-01-12 | 울산과학기술원 | 임피던스 추정 로봇용 3차원 운동 구동 장치 |
| DE19211698T1 (de) | 2019-11-27 | 2021-09-02 | Onward Medical B.V. | Neuromodulation system |
| CN112245223B (zh) * | 2020-10-19 | 2022-08-05 | 深圳睿瀚医疗科技有限公司 | 一种空间末端牵引式刚性上肢康复机器人 |
| CN112603624B (zh) * | 2020-12-31 | 2022-11-08 | 苏州市立医院 | 一种儿童脑瘫康复训练用行走姿势矫正装置 |
| CN112932891B (zh) * | 2021-01-14 | 2022-06-14 | 电子科技大学 | 一种用于偏瘫患者坐姿躯干训练的康复设备 |
| CN112957690B (zh) * | 2021-02-03 | 2021-12-14 | 台州职业技术学院 | 脑损伤大鼠多功能康复训练装置 |
| CN113288755A (zh) * | 2021-05-14 | 2021-08-24 | 薛晓斌 | 一种精神科用按摩理疗装置 |
| CN113520682B (zh) * | 2021-05-31 | 2024-02-20 | 河北工业大学 | 一种膝-踝-趾动力型下肢假肢的解耦控制方法 |
| NL1044127B1 (nl) * | 2021-08-25 | 2023-03-15 | Hapticlink Bv | Inrichting voor het onderzoeken van bewegings- en/of evenwichtsgedragingen van een proefpersoon |
| CN114041971B (zh) * | 2021-12-01 | 2022-12-02 | 复旦大学 | 一种上肢康复机器人的可调框架 |
| CN115486818B (zh) * | 2022-11-15 | 2023-03-31 | 安徽星辰智跃科技有限责任公司 | 一种运动神经通路检测量化的方法、系统和装置 |
| CN116617571B (zh) * | 2023-07-10 | 2023-11-03 | 北京微脊医疗科技有限公司 | 一种植入式脊髓电刺激装置 |
| CN117653908B (zh) * | 2024-01-17 | 2024-05-28 | 湖北文理学院 | 一种基于电刺激的神经肌肉康复设备及其使用方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070004567A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Devdas Shetty | Ambulatory suspension and rehabilitation apparatus |
| JP2009512516A (ja) | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ノーススター ニューロサイエンス インコーポレイテッド | 患者対話型神経刺激及び／又は化学物質送出のためのシステム及び方法 |
| US20100324699A1 (en) | 2005-03-31 | 2010-12-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Model-Based Neuromechanical Controller for a Robotic Leg |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5002053A (en) * | 1989-04-21 | 1991-03-26 | University Of Arkansas | Method of and device for inducing locomotion by electrical stimulation of the spinal cord |
| US5877183A (en) * | 1996-06-06 | 1999-03-02 | Ergo Research Corporation | Treatment of lipid and glucose metabolism disorders with dopamine and serotonin agonists |
| CN1461216A (zh) * | 1999-04-28 | 2003-12-10 | 呼吸器有限公司 | 用作治疗有关支气管收缩的机能障碍的药物的化合物 |
| WO2001014018A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | The Regents Of The University Of California | Method, apparatus and system for automation of body weight support training (bwst) of biped locomotion over a treadmill using a programmable stepper device (psd) operating like an exoskeleton drive system from a fixed base |
| US6080087A (en) * | 1999-10-06 | 2000-06-27 | Bingham; Anne | Method and apparatus to exercise developmentally delayed persons |
| WO2001068073A2 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Children's Medical Center Corporation, The | Method for improving respiratory function and inhibiting muscular degeneration |
| US7125388B1 (en) * | 2002-05-20 | 2006-10-24 | The Regents Of The University Of California | Robotic gait rehabilitation by optimal motion of the hip |
| CA2579569C (en) * | 2004-09-08 | 2016-07-05 | Spinal Modulation Inc. | Neurostimulation methods and systems |
| US20070250119A1 (en) * | 2005-01-11 | 2007-10-25 | Wicab, Inc. | Systems and methods for altering brain and body functions and for treating conditions and diseases of the same |
| US8585620B2 (en) * | 2006-09-19 | 2013-11-19 | Myomo, Inc. | Powered orthotic device and method of using same |
| WO2008145669A1 (en) | 2007-05-28 | 2008-12-04 | Fundacion Fatronik | Device for balance and body orientation support |
| US8818557B2 (en) * | 2008-04-02 | 2014-08-26 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Cortical control of a prosthetic device |
| US20100016732A1 (en) * | 2008-07-17 | 2010-01-21 | Lockheed Martin Corporation | Apparatus and method for neural-signal capture to drive neuroprostheses or control bodily function |
| CN101822223B (zh) | 2010-02-10 | 2012-06-13 | 华中科技大学 | 一种多功能动物减重训练跑台及其控制系统 |
-
2013
- 2013-05-29 KR KR1020147037029A patent/KR102116589B1/ko active IP Right Grant
- 2013-05-29 WO PCT/IB2013/054421 patent/WO2013179230A1/en active Application Filing
- 2013-05-29 EP EP13736652.2A patent/EP2854939B1/en active Active
- 2013-05-29 JP JP2015514657A patent/JP6379087B2/ja active Active
- 2013-05-29 AU AU2013269175A patent/AU2013269175B2/en active Active
- 2013-05-29 US US14/404,853 patent/US9968406B2/en active Active
- 2013-05-29 EP EP17166757.9A patent/EP3241586B1/en active Active
- 2013-05-29 CA CA2874101A patent/CA2874101C/en active Active
- 2013-05-29 CN CN201380028870.3A patent/CN104363955B/zh active Active
-
2014
- 2014-11-20 IL IL235827A patent/IL235827B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-08-18 HK HK15107979.3A patent/HK1207326A1/xx unknown
-
2017
- 2017-08-03 US US15/667,843 patent/US10406056B2/en active Active
- 2017-08-03 US US15/667,816 patent/US10391015B2/en active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100324699A1 (en) | 2005-03-31 | 2010-12-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Model-Based Neuromechanical Controller for a Robotic Leg |
| US20070004567A1 (en) | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Devdas Shetty | Ambulatory suspension and rehabilitation apparatus |
| JP2009512516A (ja) | 2005-10-19 | 2009-03-26 | ノーススター ニューロサイエンス インコーポレイテッド | 患者対話型神経刺激及び／又は化学物質送出のためのシステム及び方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SUSAN HARKEMA et al, Effect of epidural stimulation of lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study* |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2015519138A (ja) | 2015-07-09 |
| US10406056B2 (en) | 2019-09-10 |
| US10391015B2 (en) | 2019-08-27 |
| IL235827B (en) | 2018-02-28 |
| CA2874101C (en) | 2021-01-12 |
| EP3241586B1 (en) | 2019-10-16 |
| EP2854939A1 (en) | 2015-04-08 |
| IL235827A0 (en) | 2015-01-29 |
| US9968406B2 (en) | 2018-05-15 |
| CN104363955B (zh) | 2016-09-14 |
| AU2013269175A1 (en) | 2014-12-11 |
| US20170326018A1 (en) | 2017-11-16 |
| EP3241586A1 (en) | 2017-11-08 |
| AU2013269175B2 (en) | 2017-04-20 |
| US20170325719A1 (en) | 2017-11-16 |
| WO2013179230A1 (en) | 2013-12-05 |
| JP6379087B2 (ja) | 2018-08-22 |
| EP2854939B1 (en) | 2017-04-19 |
| HK1207326A1 (en) | 2016-01-29 |
| KR20150017747A (ko) | 2015-02-17 |
| US20150190200A1 (en) | 2015-07-09 |
| CN104363955A (zh) | 2015-02-18 |
| CA2874101A1 (en) | 2013-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102116589B1 (ko) | 신경운동 손상에서의 운동의 자발적 제어를 회복시키기 위한 기기 및 방법 | |
| Dominici et al. | Versatile robotic interface to evaluate, enable and train locomotion and balance after neuromotor disorders | |
| Asboth et al. | Cortico–reticulo–spinal circuit reorganization enables functional recovery after severe spinal cord contusion | |
| Courtine et al. | Transformation of nonfunctional spinal circuits into functional states after the loss of brain input | |
| JP6549137B2 (ja) | 神経運動機能障害後に運動を促進および回復するために適応的硬膜外および／または硬膜下脊髄電気刺激を送達するためのシステム | |
| US10806927B2 (en) | Transcutaneous spinal cord stimulation: noninvasive tool for activation of locomotor circuitry | |
| CA2443921A1 (en) | Robotic device for locomotor training | |
| WO2016178393A1 (ja) | モデル動物の機能改善評価装置および神経細胞培養装置 | |
| JP6858400B2 (ja) | 歩行訓練装置、歩行診断装置、体重免荷装置、及び歩行診断方法 | |
| Hsieh et al. | Robot-driven spinal epidural stimulation compared with conventional stimulation in adult spinalized rats | |
| Chao et al. | A system to integrate electrical stimulation with robotically controlled treadmill training to rehabilitate stepping after spinal cord injury | |
| Dong et al. | Hybrid and adaptive control of functional electrical stimulation to correct hemiplegic gait for patients after stroke | |
| Askari et al. | The effect of timing electrical stimulation to robotic-assisted stepping on neuromuscular activity and associated kinematics | |
| Jovic | Towards a functional assistance in transfer and posture of paraplegics using FES: from simulations to experiments | |
| van den Brand | Neurorehabilitation and neuroprosthetic technologies to regain motor function following spinal cord injury | |
| Udoekwere | Identifying the substrate for successful robot rehabilitation in adult rats spinalized as neonates: the role of the trunk in locomotor recovery after complete low-thoracic transection | |
| Friedli Wittler | Neuroprosthetic rehabilitation and translational mechanism after severe spinal cord injury | |
| Day et al. | Sensorimotor anatomy of gait, balance, and falls | |
| Kumar | Identifying the Neurorehabilitation Paradigm Closest to the Natural Voluntary Gait in Healthy Mice | |
| Vollenweider | High-resolution analyses of behavioral recovery and circuit reorganization after neuromotor disorders | |
| Formento | A Computational Approach for the Design of Epidural Electrical Spinal Cord Stimulation Strategies to Enable Locomotion after Spinal Cord Injury | |
| Hillen | Experimental and Computational Assessment of Locomotor Coordination and Complexity Following Incomplete Spinal Cord Injury in the Rat | |
| Liang | Robotic training for motor rehabilitation after complete spinal cord injury | |
| Chisholm et al. | Cord Injury |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |