KR102111039B1 - 항원특이적 면역반응 억제를 위한 커들란의 설하 투여용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항원특이적 면역반응 억제를 위한 커들란의 설하 투여용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 알칼리제니스 페칼리스(Alcaligenes faecalis)에서 유래한 덱틴(Dectin)-1 리간드인 커들란(curdlan, 1,3-β glucan)을 설하 경로로 투여시, 면역억제 조절인자로서 기능하는 효과에 대한 것이다. 본 발명자들은 항원 단독으로 설하로 투여하는 경우보다 커들란을 항원과 함께 설하투여 하였을 때 보다 효과적으로 항원특이적 면역반응이 억제됨을 확인하였다. 이는 항원과 커들란을 비강투여를 하였을 때는 기존에 알려진대로 항원특이적인 면역반응을 현저히 유도하는 것과 비교하였을 때 커들란의 설하투여 전달에 의한 효과임을 증명하였다. 이를 통해 알레르기 항원 및 자가항원에 대한 불필요한 면역반응에 의해 유도되는 질환인 알레르기 질환 및 자가면역질환에 대한 면역치료방법으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 항원특이적 면역반응 억제를 위한 커들란의 설하 투여용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 알칼리제니스 페칼리스(Alcaligenes faecalis)에서 유래한 덱틴(Dectin)-1 리간드인 커들란(curdlan, 1,3-β glucan)을 설하 경로로 투여시, 면역억제 조절인자로서 기능하는 효과에 대한 것이다.
인체 점막조직의 표면은 공기나 물, 음식물 등 외부 환경에 끊임없이 노출되어 있고 표면에 존재하는 미생물의 인체 조직으로의 침입을 막고 적절한 공생관계를 유지하게 하는 물리적인 장벽이다. 이러한 표면은 단순히 상피세포의 견고한 장벽으로만 이루어진 것이 아니라 면역세포의 집합으로 이루어진 작은 면역 조직이 점막 조직 장벽 바로 아래에 존재하여 외부에서 도입되는 여러 항원들에 대해 면역반응의 유도하거나 면역반응을 억제할 수 있는 기전을 발달시키는 체계화된 점막 면역 시스템을 이루고 있다. 점막 면역 체계는 공생 미생물 및 음식물, 환경에 상존하는 무해한 항원에 약하게 혹은 무시하도록 설계되었지만, 감염을 일으키는 병원균에 대하여서는 즉각적인 강한 자가방어 면역 반응을 시작하도록 발달하였다.
인체에 무해하나 환경으로부터 지속적으로 소량이 점막조직에 노출되는 항원의 경우는 항원특이적 면역반응을 유발하여 알르레기 증상을 유발하게 된다. 알레르기성 비염은 코 막힘, 콧물, 재채기, 가려움 등의 반응이 나타나는 IgE 매개 알레르기성 비강 질환으로 인구의 10-40%가 해당된다. Th1/Th2의 불균형이 기도 알레르기 질환에서 중요한 역할을 한다고 알려졌지만 최근에는 비강 점막과 말초 혈액에서 증가된 IL-17 레벨과 Th17 세포의 수는 알르레기 비염 환자에서 알레르기 질환의 중증도와 관련이 있음이 입증되었다.
커들란은 덱틴 (Dectin)-1 리간드로 알칼리제니스 페칼리스 유래의 1,3-베타-글루칸이다. 커들란은 Dectin-1/Syk 경로를 활성화시켜 톨유사수용체 신호와 독립적으로 IL-6, TNF-α, IL-2, IL-10 및 IL-12p40과 같은 싸이토카인과 수지상세포의 활성화를 촉진시킨다. 커들란은 Dectin-1에 대해 자이모산(zymosan) 보다 특이적인 리간드로 톨유사수용체를 자극하는 특성이 낮다. 또한 커들란은 IL-17 이외에도 커들란 DC 자극 T 세포가 B 세포로부터 IgA 및 IgG 분비를 유도하는 접촉 의존성 신호를 제공한다. 또한 커들란으로 자극한 사람의 수지상세포는 세포독성 CD8 T 세포에서 LPS와 자이모산에 비해 더 효과적이다. 커들란은 Th17 세포 및 IgA 항체 유도를 하기 때문에 점막 면역의 유도 및 점막 보조제로서 활용하고자 시도되어 왔다. 또한, 커들란은 자체적인 특징으로 가온 시 스스로 젤화 되는 성질이 있어 점막 조직에서 쉽게 씻겨나가지 않고 좀 더 오랫동안 점막 표면에 붙어서 면역 반응을 일으키는 데 효과적이다.
백신이나 약물의 점막경로 중 하나인 설하투여 (sublingual, S.L .)는 백신항원에 대한 면역반응을 유도하기 위한 안전한 투여 경로 중 하나로 시도되어 왔다. 이와 상반되게 설하면역요법 (sublingual immunotherapy, SLIT)은 알레르기를 유발하는 항원에 대한 면역반응을 억제시키고자 해당 항원을 설하로 투여하는 실제로 상용화된 방법으로 알레르기 비염에 대한 안전하고 효과적인 치료방법이다. 알레르기 항원의 피하 접종은 알레르기 항원 특이적인 T 세포와 B 세포의 반응을 조절하고 점막에서 염증 반응을 감소시키는 것으로 알려졌으나, 심한 전신성 반응을 일으킬 수 있는 가능성이 있다는 단점이 있기 때문에 상대적으로 안전한 설하면역요법에 대한 연구를 통해 설하면역요법이 개발되었다.
현재까지, 커들란의 비강 투여에 따른 면역반응 유도 효과는 보고되었으나, 커들란의 투여 경로를 달리한 경우, 면역반응 억제 효과를 나타낸다는 보고는 찾아볼 수 없다.
본 발명의 목적은 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항원특이적 면역반응 억제를 위한 설하 투여용 조성물 및 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 알레르기 유발 항원; 및 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알레르기 유발 항원 특이적 면역반응 억제를 위한 설하 병용 투여용 조성물 및 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항원특이적 면역반응 억제를 위한 설하 투여용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 설하 투여용 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 설하 투여용 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 예방 또는 자가면역질환 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알레르기 유발 항원; 및 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알레르기 유발 항원 특이적 면역반응 억제를 위한 설하 병용 투여용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 설하 병용 투여용 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 항원특이적 면역반응 억제를 위한 커들란의 설하 투여용 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 알칼리제니스 페칼리스(Alcaligenes faecalis)에서 유래한 덱틴(Dectin)-1 리간드인 커들란(curdlan, 1,3-β glucan)을 설하 경로로 투여시, 면역억제 조절인자로서 기능하는 효과에 대한 것이다. 본 발명자들은 항원 단독으로 설하로 투여하는 경우보다 커들란을 항원과 함께 설하투여 하였을 때 보다 효과적으로 항원특이적 면역반응이 억제됨을 확인하였다. 이는 항원과 커들란을 비강투여를 하였을 때는 기존에 알려진대로 항원특이적인 면역반응을 현저히 유도하는 것과 비교하였을 때 커들란의 설하투여 전달에 의한 효과임을 증명하였다. 이를 통해 알레르기 항원 및 자가항원에 대한 불필요한 면역반응에 의해 유도되는 질환인 알레르기 질환 및 자가면역질환에 대한 면역치료방법으로 활용될 수 있다.
도 1은 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 설하경로를 통해 면역화한 후 혈청 및 점막분비물인 타액에서 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체 생성을 나타낸다.
도 2는 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 비강경로를 통해 면역화한 후 혈청 및 점막분비물인 타액에서 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체 생성을 나타낸다.
도 3은 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 설하경로를 통해 면역화한 후 림프절에 존재하는 OVA 특이적인 CD4+ T 세포의 사이토카인 생성을 나타낸다.
도 4는 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 비강경로를 통해 면역화한 후 림프절에 존재하는 OVA 특이적인 CD4+ T 세포의 사이토카인 생성을 나타낸다.
도 5는 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 설하경로를 통해 면역화한 후 비장에 존재하는 OVA 특이적인 CD4+ T 세포의 사이토카인 생성을 나타낸다.
도 2는 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 비강경로를 통해 면역화한 후 혈청 및 점막분비물인 타액에서 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체 생성을 나타낸다.
도 3은 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 설하경로를 통해 면역화한 후 림프절에 존재하는 OVA 특이적인 CD4+ T 세포의 사이토카인 생성을 나타낸다.
도 4는 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 비강경로를 통해 면역화한 후 림프절에 존재하는 OVA 특이적인 CD4+ T 세포의 사이토카인 생성을 나타낸다.
도 5는 마우스에 OVA 단독으로 혹은 커들란과 OVA를 병용하여 설하경로를 통해 면역화한 후 비장에 존재하는 OVA 특이적인 CD4+ T 세포의 사이토카인 생성을 나타낸다.
본 발명자들은 계란난황 알부민(ovalbumin; OVA) 항원을 이용하여 마우스 모델에 설하 투여를 하였고, 커들란이 병용투여 되었을 때 면역반응 억제현상을 유도하여 항원에 대한 면역반응을 감소시킬 수 있음을 확인하였다. 점막의 다른 경로, 즉 비강 투여 경로를 통한 항원과 커들란의 투여에 의해서는 오히려 면역반응 유도 효과를 관찰함으로써 설하경로 조직의 특이적인 현상임을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 알칼리제니스 페칼리스에서 유래한 Dectin-1 리간드인 커들란 (curdlan, 1, 3-β glucan)을 사용하고, 계란난황알부민 (OVA) 항원을 이용하였다. 마우스에 OVA 항원과 커들란을 혼합하여 설하경로로 투여하면 OVA 항원 단독으로 투여한 경우 보다 오히려 혈청과 타액에서 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체가 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 커들란의 설하경로 병용투여로 인한 T세포 면역반응을 분석한 경우 경부림프절부터 얻은 T 세포로부터 생성된 IL-17A, IFN-γ, IL-10, IL-6의 사이토카인은 OVA 항원 단독 투여군에 비해 유의적으로 감소하였고 TNF-α와 IL-4는 통계적인 유의성은 없으나 약간 감소하였다. 커들란의 설하경로 투여 후 비장 T 세포를 분석한 경우에도 대부분 T 세포 사이토카인의 감소 효과를 확인하였다. 이는 같은 양의 항원과 커들란을 비강 투여한 경우에는 항원 단독에 비해 항원특이적인 항체 반응과 림프절 T 세포로부터의 사이토카인 반응이 증가하여 커들란의 설하 투여 경로 특이적인 현상으로 확인되었다. 커들란의 설하병용투여를 통해 실제로 알레르기 증상의 치료 방법으로 활용되는 설하면역요법의 효율성을 증가시키고 더 나아가 알레르기 항원 및 자가항원에 대한 불필요한 면역반응에 의해 유도되는 질환인 알레르기 질환 및 자가면역질환에 대한 면역치료방법으로 활용될 수 있다.
본 발명은 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항원특이적 면역반응 억제를 위한 설하 투여용 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 항원특이적 면역반응은 T 세포에 의한 면역반응일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 설하 투여용 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 알레르기 질환은 과민증, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 두드러기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 자가면역질환은 류마티스성 관절염, 전신성 경피증, 전신 홍반성 낭창, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 베체트병, 크론병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 피부근염, 교원병 또는 혈관염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 설하 투여용 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 알레르기 유발 항원; 및 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 알레르기 유발 항원 특이적 면역반응 억제를 위한 설하 병용 투여용 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 알레르기 유발 항원은 과민증, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 두드러기로 이루어진 군에 선택된 알레르기 질환을 일으키는 원인이 되는 항원일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 조성물은 알레르기 질환의 설하면역요법(sublingual immunotherapy, SLIT) 치료시 병용 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 설하 병용 투여용 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 알레르기 질환은 과민증, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 두드러기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 커들란 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함할 수 있다.
한편, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염 및 마그네슘염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 유효 성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등의 가용화제를 사용할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1 종 이상 포함하여 약학 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 액제, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 예방 또는 치료 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 유효성분 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 유효성분의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실험예>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1.
야생쥐에서
점막 경로를 통한 항원과
커들란의
투여 및 샘플 확보
야생쥐 한 마리당 PBS로 희석한 10ug의 OVA 항원 (Sigma)과 100ug의 커들란 (Sigma)을 혼합하여 총 부피가 마우스당 20ul가 되도록 하여 설하 및 비강에 투여한다. 항원과 커들란을 혼합하는 방법은 다음과 같다. 커들란을 실험에 필요한 양 만큼 저울로 달아 PBS 용액으로 희석하는데 이때 커들란은 PBS 용액에서 녹지 않는 고체상태이다. 커들란을 60℃에서 30분 동안 처리하면 PBS 용액에 녹게 되고 이때 준비된 항원 용액과 함께 혼합하여 마우스에 즉시 투여하게 된다. 이때 투여한 후 온도가 체온으로 내려가면서 점막조직 표면에 젤화되는 것을 확인할 수 있다. 설하경로 투여의 경우는 마우스를 럼푼과 자일라찐 혼합액으로 마취한 후 혀를 핀셋으로 들어 올리고 투여하며 투여 후 적어도 5분 이상 마우스를 이동시키지 않는다. 항원 단독 혹은 항원과 커들란의 병용투여는 2주 간격으로 총 3회 투여한다. 각각 투여 후 1주일 뒤에 혈액과 타액을 채취한다. 타액의 채취는 필로카핀 (pilocarpine, Sigma, 5 mg/kg)을 복강 주사하고 입 주변에 흐르는 타액을 피펫으로 채취한다. 채취한 샘플들은 효소면역측정법을 이용하여 항원 특이적인 항체의 생성을 분석한다.
2. 효소면역측정법을 이용한 항체 생성 측정
효소면역측정법용 96 well plate에 OVA 항원을 용액상태로 50㎍/well을 넣어 4℃에서 18시간 동안 항원을 부착한다. PBS (Biosesang)로 3번 세척 후 1% 소혈청알부민을 100㎍/well을 넣어 37℃에서 1시간 동안 표면을 처리한다. PBS로 3번 세척 후 0.1% 소혈청알부민을 이용하여 희석한 혈청 및 타액 샘플을 100ul/well 넣는다. 4℃에서 8시간 반응시킨 후 0.05% Tween20/PBS를 이용하여 4번 세척한다. 0.1% 소혈청알부민+0.05% Tween20/PBS를 이용하여 goat anti-mouse IgA-HRP 혹은 IgG-HRP (Southern biotechnology) 이차항체를 20,000배 희석하여 100ul/well 넣는다. 4℃에서 8시간 반응시킨 후 PBS를 이용하여 4번 세척한다. Tetramethyl benzidine chromogen solution (TMB solution, Moss, Inc.)을 50㎍/well을 넣고 실온에서 15분 동안 반응시킨다. 0.5N HCl을 25ul 넣은 후 450nm에서 OD를 측정한다.
3. 경부림프절과 비장에서 T 세포로부터 사이토카인의 측정
3번의 면역화 후 야생쥐의 경부림프절(Cervical lymph nodes)과 비장(spleen)에서 얻은 면역세포를 U-bottom 96well plate에 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM, Welgene)+5% fetal bovine serum (Gibco)를 이용하여 1x106 세포/well로 배양하였다. 20ug/ml OVA 항원을 세포에 추가로 처리하고 72시간 동안 37℃, CO2 배양기에서 반응시킨 후 세포배양 상층액을 얻었다. 세포배양 상층액으로 Cytokine Bead Assay kit (BD biosciences)를 이용하여 형광 염색한 후 유세포분석기 (BD Canto, BD biosciences)로 분석했다.
<
실시예
1>
마우스에 OVA 항원과 커들란을 혼합하여 설하경로로 2회 투여하고 일주일 후 혈청과 타액에서 OVA 특이적인 항체 생성을 분석하였다(도 1). 그 결과 OVA 항원 단독으로 투여한 경우 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체가 혈청과 타액에서 생성되는 것을 확인하였다. 커들란과 OVA 항원을 혼합하여 동시에 투여한 경우 오히려 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체가 현저히 감소하는 것을 확인하였다. 커들란의 항체 생성 감소 효과가 투여 경로 특이적인 현상인지 확인하기 위해 같은 양의 항원과 커들란으로 마우스에 비강투여를 하였다(도 2). OVA 항원만을 비강 투여하였을 때는 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체 생성이 낮았지만 커들란을 병용투여한 경우에는 OVA 특이적인 IgG 및 IgA 항체 생성이 현저히 증가하였다. 이는 기존 커들란의 면역보조제 역할과 일치하는 결과이므로 설하투여 시 확인된 커들란의 항체 생성 억제 효과는 커들란 자체의 성질이라기보다 점막 조직 중 설하 투여 경로 특이적인 현상으로 확인되었다.
<
실시예
2>
커들란의 설하경로 투여로 인한 T세포 면역반응 억제 효과를 분석하기 위해 마우스에 OVA 항원과 커들란을 혼합하여 설하경로로 3회 투여하고 일주일 후 설하경로 항원투여의 배수 림프절인 경부림프절 (cervical lymph node)을 적출하였다(도 3). 경부림프절부터 얻은 T 세포를 OVA 항원과 3일 동안 배양하여 자극하고 상층액으로부터 T 세포로부터 생성된 사이토카인을 분석하였다. 커들란 병용투여군의 T 세포로부터 생성된 IL-17A, IFN-γ, IL-10, IL-6의 사이토카인은 OVA 항원 단독 투여군에 비해 유의적으로 감소하였고 TNF-α와 IL-4는 통계적인 유의성은 없으나 약간 감소하였다. 커들란의 T 세포 반응 감소 효과가 설하경로 투여 특이적인 현상인지 확인하기 위해 같은 항원과 커들란의 양으로 마우스에 비강투여를 한 후 경부림프절 T 세포를 OVA 항원으로 자극하고 T 세포 사이토카인을 분석하였다(도 4). 커들란 병용투여군의 T 세포로부터 생성된 IL-17A, TNF-α, IFN-γ의 사이토카인 생성은 OVA 항원 단독 투여군에 비해 유의적으로 증가하였고 IL-10, IL-6, IL-4의 경우는 두 그룹이 큰 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과를 종합해 보면 항원과 커들란의 설하경로 병용투여는 항원특이적인 항체 반응과 T 세포 반응 모두를 억제할 수 있고 이러한 효과는 다른 점막 조직 투여의 경우에는 오히려 면역 증강효과를 보이므로 설하 투여 경로 특이적인 현상으로 확인되었다.
<
실시예
3>
커들란의 설하경로 투여로 인한 T 세포 면역반응 억제 효과가 림프절에 국한된 현상인지 마우스 개체 전신에서 나타나는 현상인지를 분석하기 위해 마우스에 OVA 항원과 커들란을 혼합하여 설하경로로 3회 투여하고 일주일 후 비장을 적출하여 확인하였다(도 5). 비장으로부터 얻은 T 세포를 OVA 항원과 3일 동안 배양하여 자극하고 상층액으로부터 T 세포로부터 생성된 사이토카인을 분석하였다. 커들란 병용 투여군의 T 세포로부터 생성된 IL-17A과 IFN-γ 사이토카인은 OVA 항원 단독 투여군에 비해 유의적으로 감소하였고 IL-4는 통계적인 유의성은 없으나 약간 감소하였다. TNF-α와 IL-6는 두 그룹이 크게 차이가 없었으며 IL-10은 오히려 커들란 병용 투여군에서 유의적으로 증가하였다. 비장의 CD4+ T 세포에서 생성되는 IL-10은 주로 면역 조절 및 면역 억제 작용을 하므로 이러한 결과 또한 커들란의 설하경로 투여에 의한 면역반응 억제효과를 뒷받침하고 있다. 이러한 결과는 커들란을 항원과 설하경로로 함께 투여하면 면역조절 효과가 배수 림프절에 국한된 것이 아니라 전신적으로 항원특이적인 면역반응 조절 효과를 얻을 수 있다는 것을 확인하였다.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술 사상과 아래에 기재될 청구범위의 균등 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.
Claims (11)
- 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 T 세포에 의한 면역반응 억제 및 항원특이적 면역반응 억제를 위한 설하 투여용 조성물.
- 삭제
- 제1항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 과민증, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 두드러기로 이루어진 군에 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스성 관절염, 전신성 경피증, 전신 홍반성 낭창, 건선, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 베체트병, 크론병, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 피부근염, 교원병 및 혈관염으로 이루어진 군에서 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 또는 자가면역질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 알레르기 유발 항원; 및 커들란 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 T 세포에 의한 면역반응 억제 및 알레르기 유발 항원 특이적 면역반응 억제를 위한 설하 병용 투여용 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 알레르기 유발 항원은 과민증, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 두드러기로 이루어진 군에 선택된 알레르기 질환을 일으키는 원인이 되는 항원인 것을 특징으로 하는 설하 병용 투여용 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 조성물은 알레르기 질환의 설하면역요법(sublingual immunotherapy, SLIT) 치료시 병용 투여되는 것을 특징으로 하는 설하 병용 투여용 조성물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항의 조성물을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 과민증, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 알레르기성 피부염, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 및 두드러기로 이루어진 군에 선택된 질환인 것을 특징으로 하는 알레르기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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