KR102109023B1 - 혈당 저하 효과를 갖는 유산균 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈당 저하 효과를 갖는 락토바실러스 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액에 관한 것이며, 이를 포함하는 혈당 저하용 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 혈당 저하 활성이 뛰어나며, 내산성, 내담즙성, 자가 응집능 및 상피 세포 부착능이 뛰어나 프로바이오틱스에 적합하므로 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 등으로 다양하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 혈당 저하 효과를 갖는 락토바실러스 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액에 관한 것이며, 이를 포함하는 혈당 저하용 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
서구화된 식생활과 운동부족으로 인해 각종 생활관련 성인병의 발병률이 높아지고 있는데, 특히, 식생활의 변화는 사람의 소화관 미생물총에 변화를 가져오고, 이로 인해 소화관 내에 소화관 미생물총이 생산하는 내독소가 증가하게 된다. 소화관 내에 내독소가 증가하는 경우 소화관 염증이 유발되고 내독소의 체내로의 흡수가 높아지며 대식세포의 지방조직 등으로의 이동을 촉진하여 비만 또는 고혈당을 유발하게 된다. 따라서 소화관 미생물총이 생산하는 내독소를 제어하는 것을 통해, 혈당을 제어할 수 있고, 궁극적으로 당뇨병을 개선하거나 치료할 수 있을 것으로 알려져 있다.
당뇨병은 대표적인 만성질환으로 포도당을 비롯한 여러 대사 장애로 망막, 신장 및 신경 등의 미세혈관 합병증과 중풍, 협심증, 심근경색증 및 말초 혈관 질환 등의 대혈관 합병증을 초래하는 만성적인 질병이다. 혈당 조절을 위한 약물요법은 인슐린 및 화학물질을 사용하고 있어 약물 복용에 따른 부작용과 환자의 내성이 끊임없이 문제가 되고 있다.
당뇨병은 췌장 세포에서 분비되는 인슐린의 분비 장애 및 작용 부족에 의해 유발된 대사 장애로, 포도당의 과잉생산, 체지방의 분해 및 단백질의 낭비를 수반하고 글루카곤의 분비를 비정상적으로 항진시켜 대사상의 혼란을 야기 시킨다. 당뇨병의 경우 인슐린을 비롯한 호르몬 불균형으로 탄수화물을 비롯한 단백질, 지질 및 전해질 대사 등 생리적 대사 조절 기능 이상으로 고혈당의 특징적인 증세를 나타내며, 이러한 고혈당 증세가 지속되면 혈액순환 장애, 망막손상, 신경세포 손상, 신장 기능 저하 및 혈관 합병증을 유발한다.
당뇨병은 크게 2가지 유형, 즉 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 분류되고 있는데, 1형 당뇨병은 혈액 내의 글루코스 조절 호르몬인 인슐린(Insulin)의 분비 결핍으로 야기되며, 주로 10 내지 20대의 젊은 연령층에서 발병된다. 제2형 당뇨병은 주로 40대 이후에 발병되며, 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다. 제2형 당뇨병의 병인으로 췌장 베타세포에서 인슐린 분비의 장애와 표적세포에서 인슐린 작용의 결함(인슐린 저항성)이 모두 관찰된다. 인슐린저항성은 말초조직에서 인슐린의 작용이 저하된 상태로 제2형 당뇨병을 유발하는 주된 원인이 된다.
당뇨병 치료에 있어서 가장 중요한 목표는 혈당치를 가능한 정상치에 가깝게 조절하는 것인데 치료 방법으로 약물요법, 식이요법 및 운동요법이 있다. 현재 당뇨병환자에게 사용되는 경구혈당강하제로 α-글루코시다제(α-glucosidase) 억제제, 설포닐우레아(sulfonylurea) 제제 및 비구아니드(biguanide) 제제가 있으며, α-글루코시다제 억제제는 섭취한 식이 중의 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시켜 식후 혈당 및 혈중 인슐린의 상승을 감소시킴으로써 당뇨병의 치료효과를 나타낸다. α-글루코시다제 저해제는 고인슐린혈증이나 저혈당을 유발하지 않고, 인슐린분비를 촉진시키며 글루카곤 분비를 억제하는 글루카곤-유사-펩티드-1(glucagon-likepeptide-1)의 소장에서의 분비를 촉진하는 장점을 가지고 있다.
현재 임상에서 사용하고 있는 것으로는 아카보스(acarbose), 보길리보스(voglibose) 및 미글리톨(miglitol) 등이 있으나, α-글루코시다제 저해제를 장기 복용한 경우 일부 환자에 있어서 복부 팽만감, 구토 또는 설사 등 부작용을 나타낼 수 있어 그 사용이 제한될 수 있다.
따라서, 당뇨병 치료에 있어 식이가 가능하며 부작용이 적은 천연물을 이용하여 당뇨병을 예방, 개선 또는 치료에 대한 연구 및 복부 비만, 고지혈증, 당뇨병, 고혈압 등을 예방하거나 치료 효과가 있는 물질에 대한 개발이 요구되고 있다.
삭제
이에 본 발명자들은 당뇨병의 발생 및 재발 위험을 막고, 현재 당뇨병 치료제로 사용되는 약물에 대한 대안으로 프로바이오틱스를 연구한 결과, 유산균 중 우수한 α-glucosidase 억제 효과를 지니는 다양한 종의 유산균주를 선별하고 특성을 확인하여, 높은 혈당 조절 능력을 지니는 유산균주를 확보함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 혈당 저하 활성을 갖는 락토바실러스 균주, 상기 균주의 배양액 및 상기 균주의 무세포 상등액을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상기 균주, 배양액 또는 상등액을 포함하는 혈당 저하용 조성물 또는 당뇨병 예방 또는 개선용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 혈당 저하 활성을 갖는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) MG4296 균주를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 상기 균주의 배양액 및 상기 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 혈당 저하용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 혈당 저하 활성이 뛰어나며, 내산성, 내담즙성, 자가 응집능 및 상피 세포 부착능이 뛰어나 프로바이오틱스에 적합하므로 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 등으로 다양하게 활용될 수 있다.
도 1은 MG4296 균주 및 MG5012 균주의 계통도를 나타낸 도이다.
도 2는 MG4296 균주 및 MG5012 균주의 내당능성을 측정하기 위한, 혈당 곡선을 나타낸 도이다.
도 3은 MG4296과 MG5012 균주를 처리한 당뇨 동물 모델에 MG4296 또는 MG5012을 처리하고, 12주 동안 매주 체중을 측정한 것을 나타낸 도이다.
도 4는 MG4296과 MG5012 균주를 처리한 당뇨 동물 모델에 글루코스 용액을 복강 내 주사하고, 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 혈당을 측정한 것을 나타낸 도이다.
도 2는 MG4296 균주 및 MG5012 균주의 내당능성을 측정하기 위한, 혈당 곡선을 나타낸 도이다.
도 3은 MG4296과 MG5012 균주를 처리한 당뇨 동물 모델에 MG4296 또는 MG5012을 처리하고, 12주 동안 매주 체중을 측정한 것을 나타낸 도이다.
도 4는 MG4296과 MG5012 균주를 처리한 당뇨 동물 모델에 글루코스 용액을 복강 내 주사하고, 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 혈당을 측정한 것을 나타낸 도이다.
본 발명은 혈당 저하 활성을 갖는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) MG4296 균주를 제공한다.
본 발명의 플란타룸 MG4296 균주는 우수한 α-글루코시데이즈(α-glucosidase) 저해활성, α-아밀레이즈(α-amylase) 저해활성 및 인슐린 저항성 개선 효과에 기초하여 혈당 저하 활성이 우수하며, 내산성, 내담즙성, 자가응집성 및 장 내 상피 세포 부착능이 뛰어나다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 혈당 저하 활성을 갖는 균주이다.
본 발명에서 용어, "혈당 저하 활성"은 혈액 내 포도당 농도를 나타내는 수치인 혈당을 낮추는 효과를 일컫는 것이다. 인체는 항상성을 유지하기 위하여 혈당 수치를 일정한 범위 내에 유지하는 것이 바람직하다. 고혈당은 혈당치가 비정상적으로 높은 상태를 의미하는 것으로, 식사 후 일시적으로 나타나는 고혈당은 자연적인 현상으로 생리적 고혈당이라고 한다. 그러나, 이를 벗어나는 범위로 혈당치가 증가하거나 고혈당 상태가 지속되는 것은 당뇨가 발병하였거나, 당뇨로 진행할 가능성이 있거나, 당뇨가 발병하였으나 미발견된 상태일 가능성이 높다. 미국식약청 규정상 정상혈당수치는 100 mg/dl 미만의 공복혈당 및 140 mg/dl 미만의 식후 2시간 혈당으로 규정하고 있으며, 126 mg/dl 이상의 공복혈당 및 200 mg/dl 이상의 식후 2시간 혈당을 나타내는 경우를 당뇨병이라 진단한다. 한편, WHO는 110 mg/dl 미만의 공복혈당을 정상수준으로 정의하고 있다. 당뇨병으로 진단되는 수치 미만일 지라도 정상상태보다 높은 고혈당 상태가 지속되는 경우 지방간을 유발하여 중증 간질환으로 진행할 위험성을 증가시키며 심혈관 질환 및 이의 합병증을 유발할 수 있다. 체내에서는 정상 혈당수준을 유지하기 위하여 글루카곤, 아드레날린, 인슐린, 갑상선 호르몬 등이 작용한다. 이러한 호르몬의 분비 및/또는 활성에 이상이 발생하면 고혈당이 발생할 수 있다. 또한 과다한 당의 섭취, 운동부족 및/또는 스트레스도 고혈당의 원인이 된다. 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 α-글루코시데이즈(α-glucosidase) 저해활성, α-아밀레이즈(α-amylase) 저해활성 및 인슐린 저항성 개선 효과에 기초한 혈당 저하 효과를 나타내므로, 고혈당으로 인해 유발되는 질환에 대한 예방 및 개선 효과를 가질 수 있다.
본 발명에서 용어, "락토바실러스"는 자연계에 널리 분포하는 당류를 발효하여 에너지를 획득하여 다량의 유산을 생성하는 세균으로 형태적으로는 그람 양성 무포자 간균으로 다형성을 나타낸다. 본 발명에 따른 혈당 저하 활성이 뛰어나며, 내산성, 내담즙성, 자가응집성 및 상피 세포 부착능이 뛰어난 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 각각 한국생명공학연구원에 2019.03.26일자로 기탁하여 기탁번호 KCTC13830BP를 부여받았다. 본 발명에 따른 혈당 저하 활성이 뛰어나며, 내산성, 내담즙성, 자가응집성 및 상피 세포 부착능이 뛰어난 락토바실러스 파라카세이 MG5012 균주는 한국생명공학연구원에 2019.03.26일자로 기탁하여 기탁번호 KCTC13831BP를 부여받았다. 본 발명자들은 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주를 하기와 같이 규명하였다.
본 발명에 따른 락토바실러스 균주를 분리하기 위하여 유산균 237개의 균주 중에서 혈당 강화 활성이 가장 뛰어난 균주 2종류를 선별하여 이를 동정한 결과, 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주 및 락토바실러스 파라카세이 MG5012인 것을 동정하였다.
본 발명의 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 혈당 저하 활성이 우수하다.
본 발명의 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 α-글루코시데이즈(α-glucosidase) 저해 활성이 우수하다.
α-글루코시데이즈의 활성이 저해되면, 당의 소화와 흡수가 지연되어 식후 고혈당을 낮출 수 있다.
본 발명의 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 α-아밀레이즈(α-amylase) 저해 활성이 우수하다.
α-아밀레이즈의 활성이 저해되면, 소장에서 전분의 소화가 저해되어 포도당의 흡수가 지연됨으로써, 고혈당을 낮출 수 있다.
본 발명의 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 인슐린 저항성 개선 효과가 우수하다.
본 발명의 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 고지방 식이에 의해 유발되는 인슐린 저항성을 억제하는 효과가 있는 것일 수 있다.
본 발명의 상기 균주는 내산성을 가질 수 있다. 바람직하게는 pH 2 내지 7에서 안정하며, 더 바람직하게는 위가 비워지는 시간(gastric emptying time)인 2 내지 3시간 동안 체내 위액 조건인 pH 2 내지 7에서 안정하다.
또한 상기 균주는 내담즙성을 가질 수 있다. 바람직하게 담즙염에 안정하고, 더 바람직하게는 0.1 내지 1% 담즙염에서 안정하며, 더욱더 바람직하게는 0.1 내지 0.5% 담즙염에서 안정하다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 자가응집능력(autoaggregation ability)이 우수하고, 세포 표면 소수성이 높아 상피 세포 부착능이 높을 수 있다. 따라서 장의 연축운동에 의한 프로바이오틱스의 제거를 방지하고 장에서 효과적으로 상피세포에 콜로니를 형성하여 장에 잘 정착할 수 있다. 이러한 세포 정착능은 프로바이오틱스의 효과를 유지시키는데 효과적이다.
세포 표면 소수성은 세포 표면에 단백질이 존재하는 것을 의미하며, 세포 표면 친수성은 세포 표면에 다당류가 많은 것을 의미한다. 세포 표면에 단백질이 많아질수록 자가응집 능력과 세포 부착능이 우수하다. 본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 자일렌 부착능이 높아 세포 표면이 소수성을 나타낼 수 있으며, 자가응집 능력과 세포 부착능이 우수할 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 반코마이신(vancomycin), 카나마이신(kanamycin) 및 클린다마이신(clindamycin)에 항생제 내성을 가질 수 있으며, 암피실린(ampicillin), 겐타마이신(gentamycin), 스트렙토마이신(streptomycin), 테트라사이클린(tetracyclin), 에리스로마이신(erythromycin) 및 클로람페니콜(chloramphenicol)에 항생제 감수성을 가질 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 류신 아릴아미데이즈(Leucine arylamidase), 애시드 포스파테이즈(Acid phosphatase),β-글루쿠로니데이즈(β-glucuronidase), β-글루코시데이즈(β-glucosidase) 및 N-아세틸-β-글루코사미니데이즈(N-acetyl-β-glucosaminidase)에 효소 활성을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 D-리보오스, D-갈락토스, D-글루코스, D-프럭토스, D-만노스, 만니톨, D-소르비톨, 메틸 α D-만노피라노시드, N-아세틸글루코스아민, 아미그달린, 아르부틴, 에스쿨린, 살리신, D-셀로비오스, D-말토스, D-락토스, D-멜리비오스, D-사카로스, D-트레할로스, D-라피노스, 겐티비오스, 포타슘 글루네이트에 대해서 발효 특성을 나타내는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 균주, 상기 균주의 배양액 및 상기 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 혈당을 저하하기 위한 용도 및 더 나아가 당뇨병의 예방, 치료, 개선 또는 발병 지연의 용도로 사용될 수 있는데, 여기서 당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)을 포함하는 의미이며, 나아가 다른 질병 등으로 인하여 췌장이 손상됨에 따라 발생하는 당뇨병 예컨대, 갑상선 기능 항진증, 부신피질 기능 항진증, 성장호르몬 과다증 또는 카테콜라민 과다증에 의한 당뇨병, 임신성 당뇨병을 포함하는 의미이다.
본 발명의 상기 조성물은 그 유효성분을 혈당 저하 활성을 나타낼 수 있는 한 용도, 제형, 배합 목적 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함할 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 99.990 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 혈당 저하 활성을 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물이 적용(처방)될 수 있는 대상은 포유동물 및 사람이며, 특히 사람인 경우가 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 혈당 저하용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, '예방'이란, 본 발명에 따른 조성물을 개체에 투여하여 당뇨병의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 용어, '치료'란, 본 발명에 따른 조성물을 당뇨병의 발병 의심 개체에 투여하여 당뇨병의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
상기 혈당 저하용 건강기능식품 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 또는 의약외품 조성물은 상기 균주, 균주 배양액 또는 무세포 상등액을 유효성분으로 단독으로 포함할 수 있고, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분 즉, 약제학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 혈당 저하용 건강기능식품 조성물, 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 또는 의약외품 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
또한, 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아키시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀루로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀, 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다. 상기 성분들은 상기 유효성분인 약학적 조성물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
또한, 상기 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 더욱 포함할 수 있으며, 일 예로 경구 또는 비경구로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여량은, 투여방법, 복용자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등을 고려하여 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 일예로, 본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적 조성물을 기준으로 할 때, 0.0001 mg/kg 내지 1000 mg/kg으로, 보다 효과적이기 위해서는 0.01mg/kg 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 조성물 이외에 공지의 혈당 저하 활성을 갖는 화합물 또는 식물 추출물을 더욱 포함할 수 있으며, 조성물 100 중량부에 대하여 각각 5 중량부 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하며, 소화나 배설 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하고, 바람직하게는 척추동물, 더욱 바람직하게는 포유류일 수 있다. 상기 포유류는 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 건강기능식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 캔디, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임 식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류, 아이스크림류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등), 비타민 복합제, 알코올 음료, 주류 및 그 밖의 건강보조식품류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 바람직하게는 본 발명의 건강기능식품은 혈당 저하 또는 당뇨병의 예방 또는 개선에 관한 생체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현할 수 있는 식품을 의미한다. 상기 건강기능식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 건강기능식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주를 의약외품 조성물로 사용할 경우, 상기 균주, 균주 배양액 또는 무세포 상등액을 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 플란타룸 MG4296균주와 락토바실러스 파라카세이 MG5012균주는 유사한 성질을 가지고 있어 보다 우수한 혈당 저하 활성을 위해 병용 사용이 가능하며, 상기 두 균주를 병용 사용하는 경우, 각각의 균주를 단독 사용하였을 때 나타나는 항균효과 대비 예측할 수 없는 현저한 효과를 달성할 수 있다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생락하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 유산균 균주의 α-글루코시데이즈(Glucosidase) 효소 활성 저해 효과 스크리닝
1.1 α-글루코시데이즈(Glucosidase) 효소 활성 저해 효과 스크리닝을 위한 시료의 준비
유산균주는 ㈜메디오젠 (Mediogen Co. Ltd, Chungju, Korea)으로부터 공급받아 사용하였다. 널리 알려진 유산균인 L. rhamnosus GG (L.GG)를 양성 대조군으로 이용하였으며, 이를 포함한 총 237종의 유산균주가 사용되었다. 이들 유산균주의 α-글루코시데이즈 및 α-아밀레이즈 효소에 대한 활성 저해 활성 평가를 위해 유산균주 시료를 제조하였다. 유산균주를 MRS 배지에 접종하여 37℃에서 15시간 배양한 배양액을 원심분리 (2,700 rpm, 15분, 4℃)한 후, 상등액을 0.2㎛ syringe 필터로 여과하였다. 여과된 배양 상등액 (cell free supernatant, CFS)을 시료로 사용하였다.
1.2 α-글루코시데이즈(Glucosidase) 효소 활성 저해 효과 스크리닝 실험
구체적으로 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 0.01 M PBS (pH 7.0) 150μL, 0.02M ρ-nitrophenyl α-D-glucopyranoside (PNPG, Sigma-Aldirch Chemical Co., St, Louis, MO, USA) 75μL 및 유산균 배양 상등액 (CFS) 25μL를 혼합하여 37℃에서 10분간 배양하였다. 그 후 PBS에 희석한 0.17 units/mL의 α-글루코시데이즈 (Sigma-Aldirch Chemical Co., St, Louis, MO, USA) 50μL를 첨가한 후, 37℃에서 10분 동안 배양하였다. 배양액에 0.1 M Na2CO3 1mL를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 방출된 ρ-nitrophenol(PNP)의 양을 405 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 효소 활성의 저해도는 다음 식에 의하여 산출하였다.
저해도(%) = [1-(C-D)/(A-B)]×100
A : α-글루코시데이즈 첨가 및 유산균 상등액 미혼합 처리군의 흡광도
B : α-글루코시데이즈 미첨가 및 유산균 상등액 미혼합 처리군의 흡광도
C : α-글루코시데이즈 첨가 및 유산균 상등액 혼합 처리군의 흡광도
D : α-글루코시데이즈 미첨가 및 유산균 상등액 혼합 처리군의 흡광도
상기 식을 이용하여 인체 유래 유산균 300여 종과 양성 대조군 L.GG 균주의 α-글루코시데이즈 저해도를 비교하였으며, α-글루코시데이즈 저해도가 우수한 락토바실러스 플란타룸 (L.plantarum) 균주 69종 및 락토바실러스 파라카세이 (L.paracasei) 균주 36종을 선별하였다. 선별한 락토바실러스 플란타룸 균주를 표 1에 나타내고, 락토바실러스 파라카세이 균주를 표 2에 나타내었다.
[표 1]
[표 2]
표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같이, MG4296, MG5012 균주가 L.plantarum 균주 및 L.paracaei 균주 대비 우수한 α-글루코시데이즈 저해활성을 나타내는 것을 확인하였으며, 양성 대조군 L.GG의 α-글루코시데이즈 저해 활성은 36.7±7.3%인 것으로 측정되어, MG4296, MG5012 균주는 양성 대조군 대비 훨씬 우수한 α-글루코시데이즈 저해활성을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 2. 유산균 균주의 α-아밀레이즈(Amylase) 효소 활성 저해 효과의 측정
실시예 1의 α-글루코시데이즈 저해활성을 측정 결과를 토대로, L.GG 보다 α-글루코시데이즈 저해활성이 우수한 것으로 나타난 29종의 유산균주를 선별하고, 선별한 유산균주를 대상으로, α-아밀레이즈(Amylase) 효소 활성 저해 효과를 확인하기 위한 실험을 실시하였다. 구체적으로 다음과 같은 방법으로 수행하였다. 실시예 1.1과 같은 방법으로 준비한 유산균 배양 상등액 250μL에 α-아밀레이즈(Sigma-Aldirch Chemical Co., St, Louis, MO, USA) 용액(0.5 mg/mL) 250μL를 혼합하여 25℃에서 10분간 반응시켰다. 반응액에 0.02M 소듐 포스페이트(sodium phosphate) 완충액에 용해한 1% 전분 (Samchun Pure Chemical Co., Pyeongtaek, Korea) 용액(starch solution) 250μL를 넣고, 25℃에서 10분간 더 반응시켰다. 그 후, 반응액에 96mM 3,5-디니트로살리실산(DNS, 30% sodium potassium tartrate in 0.5 M NaOH)(Sigma-Aldirch Chemical Co., St, Louis, MO, USA) 500μL를 넣고 반응을 종결시켰다. 종결시킨 반응액을 100℃에서 5분간 끓여 발색을 시킨 후, 충분히 냉각시킨다. 냉각시킨 반응액에 4배 가량의 증류수를 가한 후, ELISA (Spectra Max190, Molecular Devices, US)를 사용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다. α-아밀레이즈 효소 활성의 저해도는 다음 식에 의하여 산출하였다.
저해도 (%) = [(A-B)/A]×100,
A : 유산균 상등액 미혼합군의 흡광도
B : 유산균 상등액 혼합군의 흡광도
상기 식을 이용하여 실시예 1에서 선별한 유산균주 29종과 양성 대조군 L.GG 균주의 α-아밀레이즈 저해도를 비교하였으며 이를 표 3에 나타내었다.
[표 3]
표 3에 나타낸 바와 같이, MG4296균주는 30개 균주의 α-아밀레이즈 저해도 평균값보다 높고, L.GG 균주와 동등한 정도의 α-아밀레이즈 저해도 값을 갖는 것을 확인하였으며, MG5012균주는 30개 균주의 α-아밀레이즈 저해도 평균값보다 높고, L.GG 균주보다 높은 α-아밀레이즈 저해도 값을 갖는 것을 확인하였다. 따라서 MG4296 및 MG5012균주는 모두 우수한 α-아밀레이즈 저해도를 갖는 것을 확인하였다
실시예 3.
MG4296와 MG5012 균주의 동정
3.1 MG4296와 MG5012 균주의 염기서열 분석 및 계통수 확인
MG4296와 MG5012 균주의 universal rRNA 유전자 프라이머(27F, 1492R)를 이용한 16S rRNA 유전자 염기서열 분석을 진행하여 동정하였으며, 각 과정은 Sol-gent(Daejeon, Korea)를 통하여 수행하였다. 분석된 염기서열은 National Center for Biotechnology Institute(NCBI)의 Basic Local Alignment Search Tool(Blast)을 이용하여 Genebank database와 비교하여 동정하고, MEGA 7.0 소프트웨어의 neighborjoining method를 이용하여 계통수를 작성하였다. 분석한 MG4296 균주의 16s rRNA 염기서열을 서열번호 1로 나타내었고, MG5012 균주의 16s rRNA염기서열을 서열번호 2로 나타내었다. MG4296와 MG5012 균주의 계통수를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, α-글루코시데이즈 및 α-아밀레이즈 저해 활성이 우수한 두 균주는 16S rRNA 염기서열 분석 결과 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) MG4296와 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) MG5012로 동정하였다. 동정한 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) MG4296을 2019년 03월 26일 생물자원센터 (Korean collection for type culture, 한국)에 기탁하고 수탁번호 KCTC13830BP를 부여받았고, 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei) MG5012를 2019년 03월 26일 생물자원센터 (Korean collection for type culture, 한국)에 기탁하고 수탁번호 KCTC13831BP를 부여받았다.
실시예 4.
MG4296와 MG5012 균주의 내당능성의 측정
α-glucosidase 효소 활성 억제능을 보인 신규 후보로 선별된 유산균 2종 MG4296, MG5012 및 양성대조군 유산균 L. GG을 대상으로 동물모델에서의 내당능성을 확인하기 위한 경구 당 부하시험(oral glucose tolerance test)를 실시하였다. 구체적으로 MG4296, MG5012 유산균을 실험군으로 설정하였고, 양성대조군 유산균으로 L. GG을 설정하였으며, 음성대조군으로 부형제 투여군을 설정하였다. 16시간 절식시킨 ICR 마우스에 1Х108CFU/두의 유산균을 200μl PBS에 녹여 경구투여하고, 1시간 후 2g/kg의 포도당을 경구투여로 섭취시킨 뒤, 30분, 60분, 90분 및 120분에 혈당 측정기(ACCU-CHEK®Performa, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)를 이용하여 혈당을 측정하였다. 혈당 측정 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 포도당 투여 후 60, 90분에서 혈당 수준은 부형제 투여 음성 대조군에 비하여 L.GG 및 MG4296, MG5012 실험군에서 통계 유의적으로 혈당 상승폭이 낮은 경향을 확인하였다. 따라서, 신규 유산균 균주 MG4296, MG5012의 투여는 혈당 저하 효력이 있어, 당 내성의 증가에 도움을 줄 수 있는 유산균 균주임을 확인하였다.
실시예 5. MG4296와 MG5012 균주의 내산성 및 내담즙성의 확인
장내 환경과 같은 산성 및 담즙염에 대한 MG4296와 MG5012 균주의 생존력을 확인하기 위한 실험을 실시하였다.
5.1 MG4296와 MG5012 균주의 내산성 확인 실험
본 발명의 유산균 MG4296와 MG5012 균주의 내산성을 확인하기 위한 실험을 다음과 같이 실시하였다. MG4296와 MG5012 균주를 MRS 평판배지에 획선도말하여 37℃에 24시간 배양한 뒤, 생성된 집락을 MRS 액체배지에 접종하여 배양(37℃, 18시간)하였다. 이후 배양액은 원심분리(4000×g, 4℃, 5분)한 후, phosphate-buffer saline(PBS, pH7.4)를 이용하여 2번 세척하였다. 세척한 균체는 OD600 1.0 (108-109 CFU/mL)으로 조정하여 유산균 희석액을 제조하였다. 유산균 희석액 1ml를 pH 2 또는 pH 7인 9ml PBS에 첨가 후, 진탕한 뒤 37℃에 3시간 배양한 후 생균수를 확인하였으며, 생균수 확인 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
표 4에 나타낸 바와 같이, MG4296, MG5012 두 균주 모두 pH 2에서 3시간 후 104CFU/mL 이상의 생균수를 유지하는 것을 확인하였다. 일반적으로 유산균은 pH 2에서 3시간 동안 104CFU/mL 이상의 생균수를 유지하면 내산성이 우수한 것으로 판단하는 바, 본 발명의 MG4296 및 MG5012 모두 내산성이 우수함을 확인하였다.
5.2 MG4296와 MG5012 균주의 내담즙성 확인 실험
MG4296와 MG5012의 담즙염에 대한 내성을 확인하기 1~3% 소 담즙(oxgall)을 포함한 MRS 배지에 실시예 5.1에서 제조한 유산균 희석액을 1% 접종하고 37℃에서 24시간 배양한 후 생균수를 확인하였으며, 그 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
표 5에 나타낸 바와 같이, MG4296과 MG5012는 0.5% 담즙염 농도에서도 각각 6.86log CFU/mL, 7.41log CFU/mL의 매우 높은 생균수를 유지하는 것을 확인하였다. 일반적으로 담즙염에 대한 내성을 확인하기 위해 0.3% 담즙염 농도를 통해 내성을 확인하며, 기존의 연구결과에 따르면 0.3% 담즙염에서 유산균의 생균수가 4log CFU/mL이하인 경우에 담즙염에 민감하다고 알려져 있는 것을 고려할 때, MG4296과 MG5012는 더 높은 농도의 담즙염에서도 더 높은 생균수를 유지하는 바, 우수한 내담즙성을 가지는 것을 확인하였다.
실시예 6. MG4296와 MG5012 균주의 장 정착성의 확인
자가응집성(Autoaggregation)과 소수성(hydrophobicity)은 미생물의 상피 세포 부착능을 간접적으로 확인할 수 있는 방법으로, Kos의 연구에 의하면, 자가응집능력과 세포 표면 소수성이 높은 균주가 실제 세포 부착능력 또한 높다고 알려져 있다.
6.1 MG4296와 MG5012 균주의 자가응집성(Autoaggregation) 확인
장내 세포 부착능을 간접적으로 확인하기 위하여 Kassa의 연구를 변형하여 자가응집성(autoaggregation) 실험을 진행하였다. MRS 배지에 18시간 배양한 유산균 배양액을 새로운 10 mL MRS 배지에 2% 접종한 뒤, 18시간 배양하여 실험에 사용하였다. 배양한 유산균은 원심분리 (4,000×g, 4℃, 5분)한 후, PBS에 2번 세척하였고, 균체는 OD600 1.0으로 조정하였다. 균주 현탁액 5mL을 10초간 진탕한 뒤 실험 시작 직후 (A0)와 현탁액을 방치한 1시간, 3시간 또는 5시간 후 (A), 각각 0.1mL의 상등액을 취해 0.9mL PBS와 혼합한 뒤 600nm에서 흡광도를 측정하였고, 다음 계산식에 따라 자가응집(autoaggregation)비율을 계산하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
표 6에 나타낸 바와 같이, MG4296와 MG5012 균주에 대한 현탁액 5시간 방치 후 자가응집능은 각각 95.7%, 48.3%였다. Malik의 연구에 따르면, L. Plantarum CMPG5300의 in vitro상의 자가응집이 약 67%일 때 질 상피세포에서의 부착능은 50% 이상임을 확인하였으며, 자가응집능이 높은 균주는 세포 표면에 바이오필름을 형성하는 능력이 우수함을 보였다. 위 연구에서 L. plantarum CMPG5300을 제외한 다른 8개 균주의 자가응집능이 20% 이하임을 감안하면 MG4296과 MG5012 균주의 자가응집능은 우수한 것으로 확인하였다.
6.2 MG4296와 MG5012 균주의 소수성(Hydrophobicity) 확인
장내 세포 부착능력을 간접적으로 확인하기 위한 방법으로 KOS의 용매에 대한 미생물 부착(microbial adhesion to solvents, MATS)실험 방법을 변형하여 소수성(hydrophobicity)을 확인하였다. MG4296와 MG5012 균주를 MRS 배지에 배양(37℃, 18시간)한 후, 원심분리 (4,000 ×g, 4℃, 15분)하여 PBS에 2번 세척하였다. 균체는 PBS를 이용하여 OD600 1.0 (A0)으로 현탁한 뒤 1mL의 자일렌(xylene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethylacetate)에 현탁액 3mL을 각각 분주하였다. 각 시험관은 1분간 진탕한 후, 5분간 상온에 방치하였다. 이후 수용액을 회수하여 600nm에서 흡광도를 측정(A)하였으며, 다음 계산식에 따라 용매 부착능을 계산하였고, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
표 7에 나타낸 바와 같이, 세포의 소수성을 알 수 있는 자일렌 부착능은 MG4296 균주가 42.1%, MG5012 균주가 72.7%로 높은 소수성을 나타내었다. 세포 표면 소수성은 세포 표면에 단백질이 존재하는 것을 의미하고, 친수성 특징을 나타낼 경우 다당류가 많은 것을 의미하며, 단백질이 많아질수록 자가응집 능력과 세포 부착능이 뛰어나게 된다. 세포부착능이 뛰어난 균주는 세포에 자리를 잡아 병원균의 세포 부착을 억제하여 감염을 막는 특성을 가진다. 선별된 두 균주는 높은 자가응집능력과 자일렌 부착능을 통해 장 내 상피세포부착능 역시 높을 것으로 확인되며, 향후 장 내 부착하여 안정적으로 혈당 저하 효과를 유지할 수 있을 것을 확인하였다.
또한, 표 7에 나타난 바와 같이, 세포 표면 특성을 확인하기 위하여 진행한 클로로포름과 에틸아세테이트 부착능 확인 결과, MG4296와 MG5012 균주 모두 산성 용매인 클로로포름(전자수용체)에 더 높은 부착능을 나타내었다. 이를 통해 MG4296와 MG5012 균주는 세포표면에 전자공여체를 수용하고 있음을 확인하였다.
실시예 7. MG4296와 MG5012 균주의 항생제 감수성 테스트
MG4296와 MG5012 균주의 항생제 감수성 실험은 Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) 가이드라인을 따라 BHI (Brain Heart Infusion Agar) 평판배지를 이용하여 수행하였다. MG4296, MG5012 균주는 MRS 배지에 1% 접종한 뒤, 18시간 배양하였으며 배양액은 원심분리 (4,000 × g, 4℃, 5분)한 후, PBS에 2번 세척하였다. 이후 McFarland turbidity standard 0.5로 균액의 탁도를 맞춘 뒤 멸균된 면봉을 이용하여 BHI 평판배지에 균주를 도말하였다. 배지가 마른 뒤 항생제 디스크를 균액이 도말된 배지 위에 놓고 37℃에서 24시간 배양하였으며, 생성된 억제환의 크기를 mm 단위로 측정하여 표준 지표에 따라 sensitive, intermediate, resistant 3단계로 판정하였다. 항생제는 암피실린(ampicillin, 10μg), 겐타마이신(gentamicin, 10μg), 카나마이신(kanamycin, 30μg), 스트렙토마이신(streptomycin, 10μg), 테트라사이클린(tetracycline, 30μg), 에리스로마이신(erythromycin, 15μg), 반코마이신(vancomycin, 30μg), 클로람페니콜(chloramphenicol, 30μg), 클린다마이신(clindamycin, 2μg)에 대해 확인하였으며 그 결과를 표 8에 나타내었다.
[표 8]
표 8에 나타난 바와 같이, MG4296, MG5012 두 균주 모두 반코마이신, 카나마이신, 클린다마이신에는 내성을 나타내는 것을 확인하였으며, 암피실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 에리스로마이신, 테트라사이클린, 클로람페니콜에는 항생제 감수성이 있는 것을 확인하였다.
실시예 8. MG4296와 MG5012 균주의 효소 활성의 측정
MG4296 균주 또는 MG5012균주를 MRS 평판배지에 획선도말하여 37℃에 24시간 배양한 뒤, 생성된 집락을 MRS 액체배지에 접종하여 정치 배양 (37℃, 18시간)하였다. 이후 배양액은 원심분리 (4000 ×g, 4℃, 5분)한 후, 인산완충식염수(phosphate-buffer saline, PBS, pH 7.4)를 이용하여 2회 세척하였다. 세척한 균체는 Suspension medium 2mL (BioMerieux, France)을 이용하여 5-6 McFarland로 탁도를 조정한 뒤 시험에 사용하였다. 균액은 API ZYM 스트립의 튜브에 분주하고 37℃, 4시간 배양한 뒤 ZYM A와 ZYM B 시약(BioMerieux, France)을 각각 한방울 첨가하였다. 10분 뒤 색 변화를 통한 효소 활성을 확인하였으며, 효소 활성 결과를 표 9에 나타내었다.
[표 9]
표 9에 나타낸 바와 같이, MG4296은 류신 아릴아미데이즈(Leucine arylamidase), 애시드 포스파테이즈(Acid phosphatase), β-글루쿠로니데이즈(β-glucuronidase), β-글루코시데이즈(β-glucosidase), N-아세틸-β-글루코사미니데이즈(N-acetyl-β-glucosaminidase)에 효소 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, MG5012는 에스터레이즈(C4)(Esterase (C4)), 에스터레이즈 리페이즈(C8)(Esterase Lipase (C8)), 류신 아릴아미데이즈(Leucine arylamidase), 발린 아릴아미데이즈(Valine arylamidase), 애시드 포스파테이즈(Acid phosphatase), 나프톨-AS-BI-포스포하이드로레이즈(Naphtol-AS-BI-phosphohydrolase), β-글루코시데이즈(β-glucosidase), α-글루코시데이즈(α-glucosidase)에 효소 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 9.
MG4296와 MG5012 균주의 API 당 발효 특성 확인
MG4296 균주 또는 MG5012균주를 MRS 평판배지에 획선도말하여 37℃에 24시간 배양한 뒤, 생성된 집락을 MRS 액체배지에 접종하여 정치 배양 (37℃, 18시간)하였다. 이후 배양액은 원심분리 (4000 ×g, 4℃, 5분)한 후, 인산완충식염수(phosphate-buffer saline, PBS, pH 7.4)를 이용하여 2회 세척하였다. 세척한 균체는 API 50CHL medium 10mL (BioMerieux, France)을 이용하여 2 McFarland로 탁도를 조정한 뒤 시험에 사용하였다. 균을 부유시킨 API50 CHL배지를 스트립의 튜브에 분주하고 미네랄 오일을 첨가하여 큐플을 혐기조건으로 만든다. 37℃, 48시간 배양한 뒤 결과를 표 10에 나타내었다.
[표 10]
표 10에 나타낸 바와 같이, MG4296 균주는 D-리보오스, D-갈락토스, D-글루코스, D-프럭토스, D-만노스, 만니톨, D-소르비톨, 메틸 α D-만노피라노시드, N-아세틸글루코스아민, 아미그달린, 아르부틴, 에스쿨린, 살리신, D-셀로비오스, D-말토스, D-락토스, D-멜리비오스, D-사카로스, D-트레할로스, D-라피노스, 겐티비오스, 포타슘 글루네이트에 대해서 발효 특성을 나타내는 것을 확인하였다.
MG5012 균주는 D-리보스, D-아도니톨, D-갈락토스, D-글루코스, D-프럭토스, D-만노스, L-소르보스, 만니톨, D-소르비톨, 메틸 α D-글루코피라노시드, N-아세틸글루코스아민, 아미그달린, 아르부틴, 에스쿨린, 살리신, D-셀로비오스, D-말토스, D-사카로스, D-트레할로스, 이눌린, D-멜레지토스, 겐티비오스, D-투라노스, D-릭소스, D-타가토스에 대해서 발효 특성을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 10.
MG4296와 MG5012 균주의 당뇨 동물 모델에 대한 항 당뇨 효과
고지방 식이와 과당에 의해 유도된 제2형 당뇨 동물 모델에서 MG4296 균주와 MG5012 균주의 혈당 저하 효과와 인슐린 저항성 개선 효과를 확인하고자 하는 실험을 실시하였다.
10.1 MG4296과 MG5012 균주의 당뇨 동물 모델에 대한 체중 감소 효과
본 실시예를 수행하기 위해 수컷 C57BL/6J 종 마우스를 사용하였다. 일반식이를 섭취한 대조군(ND), 고지방 식이를 섭취하여 당뇨를 유도시킨 대조군(HFD), 고지방 식이를 섭취하여 당뇨를 유발시키고 MG4296을 투여한 실험군 1, 고지방 식이를 섭취하여 당뇨를 유발시키고 MG5012를 투여한 실험군 2를 설정하였다. 대조군과 실험군의 체중을 매주 1회 측정하였다. 동물 모델의 사육조건을 표 11에 나타내었고, 대조군과 실험군의 식이 조건을 표 12에 나타내었다. 각 실험군의 주차 별 평균 체중을 그래프로 하여 도 3에 나타내었다.
[표 11]
[표 12]
도 3에 나타낸 바와 같이, 고지방 식이로 당뇨 유발된 동물모델(HFD)에서는 일반 식이를 섭취한 대조군(ND) 대비 현저한 체중 증가를 나타내나, 고지방 식이로 당뇨 유발된 동물 모델에 본 발명의 유산균 MG4296 또는 MG5012를 섭취시키면 체중 증가율이 현저히 감소되는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 MG4296 또는 MG5012 균주는 고지방 식이에 의해 유발되는 인슐린 저항성을 예방 또는 치료하는 효과가 있는 것을 확인하였다.
10.2 MG4296과 MG5012 균주의 당뇨 동물 모델에 대한 인슐린 저항성 감소 효과
당뇨 동물 모델에서 MG4296과 MG5012 균주의 인슐린 저항성 감소효과를 확인하기 위한 실험을 실시하였다. 실시예 10.1의 대조군과 실험군에 대하여, 12주차에 DDW(doubled distilled water)에 2g/kg의 농도로 용해시킨 글루코스 용액을 복강 내 주사하고, 0분, 15분, 30분, 60분, 90분 및 120분에 혈당을 측정하였으며, 측정 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 복강 내 글루코스 투여 후, 고지방 식이로 당뇨 유발된 동물모델 대조군(HFD)에서는 일반 식이를 섭취한 대조군(ND) 대비 혈당이 급격히 증가하였으나, 본원 발명의 유산균 MG4296 또는 MG5012 균주를 섭취한 당뇨 동물 모델 실험군은 유산균을 섭취하지 않은 당뇨 동물 모델 대조군(HFD)과 비교하여 복강 내 글루코스 투여 후 혈당 상승이 억제되었으며, 일반 식이를 섭취한 대조군(ND)과 비교하여 유사한 정도의 혈당 값을 나타낸 것을 확인하였다. 특히, 본원 발명의 유산균 MG4296 또는 MG5012 균주를 섭취한 당뇨 동물 모델 실험군은 글루코스 투여 90분 경과 후, 혈당 값이 200 이하의 값을 나타내는 것을 확인하였다. 따라서, 본원 발명의 유산균 MG4296 또는 MG5012 균주는 인슐린 저항성 극복에 우수한 효과를 갖는 것을 확인하였다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
Claims (16)
- 혈당 저하 활성을 갖는 락토바실러스 플란타룸(Lactobacillus plantarum) MG4296 균주(수탁번호 KCTC13830BP).
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 α-글루코시데이즈(α-glucosidase) 저해활성을 갖는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 α-아밀레이즈(α-amylase) 저해활성을 갖는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 인슐린 저항성을 개선시키는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 pH 2 내지 pH 7에서 안정한 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 담즙염에 안정한 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 자가응집성(Autoaggregation)을 나타내는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 세포 표면이 소수성(hydrophobicity)을 나타내는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 류신 아릴아미데이즈(Leucine arylamidase), 애시드 포스파테이즈(Acid phosphatase), β-글루쿠로니데이즈(β-glucuronidase), β-글루코시데이즈(β-glucosidase) 및 N-아세틸-β-글루코사미니데이즈(N-acetyl-β-glucosaminidase)에 효소 활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 D-리보오스, D-갈락토스, D-글루코스, D-프럭토스, D-만노스, 만니톨, D-소르비톨, 메틸 α D-만노피라노시드, N-아세틸글루코스아민, 아미그달린, 아르부틴, 에스쿨린, 살리신, D-셀로비오스, D-말토스, D-락토스, D-멜리비오스, D-사카로스, D-트레할로스, D-라피노스, 겐티비오스 및 포타슘 글루네이트에 발효 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 제1항에 있어서, 상기 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주는 반코마이신, 카나마이신 및 클린다마이신에 항생제 내성을 갖는 것을 특징으로 하는 락토바실러스 플란타룸 MG4296 균주.
- 삭제
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 건강기능식품 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
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