KR102067610B1 - 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법 및 진단키트 - Google Patents

급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법 및 진단키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 급성관상동맥증후군 후 흔히 발생하는 재발과 사망 등 예후를 검사하는 진단방법에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 불안과 이를 조절하는 세로토닌 수송체의 유전자다형성을 분석하여 급성관상동맥증후군후 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생위험을 검사할 수 있는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법 및 진단키트에 대한 것이다.

Description

급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법 및 진단키트{ Assessment methods and diagnostic kit for predicting long-term prognosis of acute coronary syndrome}
본 발명은 급성관상동맥증후군 후 흔히 발생하는 재발과 사망 등 예후를 검사하는 진단방법에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 불안과 이를 조절하는 세로토닌 수송체의 유전자다형성을 분석하여 급성관상동맥증후군후 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생위험을 검사할 수 있는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법 및 진단키트에 대한 것이다.
현재 급성 관상동맥 증후군의 재발은 항혈전제 및 콜레스테롤-저하제(스타틴) 등을 사용한 치료를 통해 어느 정도 예방될 수 있지만, 대규모 임상 시험은 스탄틴이 약 30%의 환자의 재발을 감소시키는 반면, 상기 종류의 약제를 사용한 치료에 의해서는 나머지 70%의 환자의 재발은 예방할 수 없음을 나타낸다. 결과적으로, 급성 관상동맥 증후군의 재발을 완전히 예방하는 신규한 치료 프로토콜이 요구되지만, 현재 그러한 치료법은 존재하지 않는다. 이러한 상황하에, 고위험 사례의 정확한 식별 및 집중적 관리를 통한 발증의 예방, 또는 이것이 안 된다면, 급작스러운 병원외 발증의 예방이 구명 및 예후의 개선에 유용할 것으로 여겨진다.
급성 관상동맥 증후군의 재발 예후는 기계적인 검사, 예컨대 관상동맥 조영술 또는 좌심실 조영술을 비롯한 심장 카테터 검사, 또는 바이오마커를 사용하여 임상적으로 행해진다. 그러나, 전자는 시간 및 비용면에서 실행하기에 용이하지 않고, 결과적으로 환자에게 무거운 부담을 안긴다. 또한, 이들은 재발 예측의 관점에서 완전한 정보를 제공하지 않는다.
예를 들어, 현재까지의 연구는 재발의 위험이 관상동맥 조영술에서의 관상동맥의 협착도에 의해서는 예측될 수 없음을 나타낸다(하기 문헌 1 참조). 또한, 다른 연구에서는, 급성 단계 표지자, 예컨대, 트로포닌 T, HFABP 및 고감도 CRP 등, 또는 위험 인자 표지자, 예컨대, 총 콜레스테롤, 트라이글리세라이드, HDL 콜레스테롤, 및 잔여 지단백질(RPL) 콜레스테롤 등이 사용되지만, 이들은 감도 및 특이성의 이유 때문에 재발을 예측하는 표지자로서 충분히 효과적이지 못하다(하기 문헌 2 참조).
1. Levine GN, et al.: N. Engl. J. Med., 1995, Vol. 332, pp. 512-521: Libby, Circulation, 1995, Vol. 91, pp. 2844-2850 2. M. Panteghini, Role and importance of biochemical markers in clinical cardiology: European Heart J., 2004, Vol.25, pp. 1187-1196
본 발명자들은 급성관상동맥증후군에서 불안과 주요 심장부작용사건 간의 상관관계를 명확하게 조사함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 다형성이 급성관상동맥증후군 장기예후 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인함으로써 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생가능성에 대한 예측이 가능하여 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 급성관상동맥증후군 환자의 기준시점 불안여부 및 생체시료 중 세로토닌 수송체 유전자의 다형성을 분석하는 것을 통해 급성관상동맥증후군 환자의 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생가능성을 예측할 수 있으므로 환자의 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 선제적으로 예방할 수 있어 임상적 유용성을 갖는 급성관상동맥증후군 장기예후 진단키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 급성관상동맥증후군이 발병된 환자의 불안유무를 기준시점에서 확인하는 조사단계; 상기 환자의 생물학적 시료에 포함된 급성관상동맥증후군 장기예후 진단용 바이오마커의 존재유무를 하는 유전자형분석단계; 및 상기 불안유무 및 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커의 존재여부를 기준으로 급성관상동맥증후군의 재발 또는 사망을 포함하는 주요심장부작용사건이 발생할 가능성을 판단하는 결정단계;를 포함하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커는 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위의 VNTR(variable number tandem repeat) 다형성[STin2 VNTR 유전다형성] 중 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 결정단계는 상기 조사단계에서 상기 기준시점에서 불안이 있는 것으로 확인되고, 상기 유전자형분석단계에서 상기 불안이 있는 것으로 확인된 환자의 시료에서 상기 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형 중 하나 이상이 존재하는 것으로 분석된 환자가 상기 조사단계에서 불안이 있는 것으로 확인된 환자의 시료에서 상기 STin2 VNTR 유전다형성이 없는 환자보다 상기 기준시점으로부터 5년 이후 상기 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 높다고 판단하여 수행되는 것이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 불안이 있는 것으로 확인된 환자라도, 상기 STin2 VNTR 유전다형성 중 STin2 VNTR 10/12 유전자형을 보유하는 환자는 상기 기준시점으로부터 5년 이후 상기 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 불안이 없는 것으로 확인된 환자와 동등 수준이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유전자형분석단계는 상기 불안이 있는 환자로부터 분리된 세로토닌 수송체(serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위[STin2]를 포함하는 DNA를 분리하는 단계; 상기 분리된 DNA를 센스 프라이머와 안티센스 프라이머를 사용하여 증폭시키는 단계; 상기 STin2 VNTR(variable number tandem repeat)의 변이를 인식할 수 있는 제한 효소를 이용하여 상기 증폭된 DNA를 검사하여 STin2 VNTR 9/12, STin2 VNTR 10/12, STin2 VNTR 12/12 유전자형 중 하나 이상의 존재 여부를 조사하는 단계;를 포함하여 수행된다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 생물학적 시료는 혈액을 포함하는 체액 또는 조직으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 기준시점에서 불안이 있는 것으로 조사된 급성관상동맥증후군 환자의 STin2 VNTR 유전다형성을 분석하는 유전자형분석수단;을 포함하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 진단키트를 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유전자형분석수단은 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR)을 이용하는 것이다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 유전자형분석수단에 의해 STin2 VNTR 9 또는 12/12 유전자형을 보유하는 것으로 확인된 환자가, STin2 VNTR 10/12 유전자형을 보유하는 것으로 확인된 환자보다 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 높다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 진단키트는 마이크로어레이이다.
먼저, 본 발명에 의하면 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 다형성이 급성관상동맥증후군 장기예후 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인함으로써 기준시점에서 5년 이후에 벌어지는 급성관상동맥증후군 장기예후를 비교적 정확하게 판단할 수 있는 바이오마커를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법에 의하면 기준시점에서 5년 이후 주요심장부작용사건의 발병가능성에 대한 예측 및/또는 진단이 가능하여 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있다.
또한, 본 발명의 기준시점에서 불안함이 확인된 급성관상동맥증후군 환자의 시료 중 세로토닌 수송체 유전자의 다형성을 분석하는 것을 통해 급성관상동맥증후군 환자의 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생가능성을 예측할 수 있으므로 환자의 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 선제적으로 예방할 수 있어 임상적 유용성을 갖는다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 급성관상동맥증후군 환자의 5-12 년 추적 관찰 중 주요부작용심장 사건에 대한 불안유무 및 세로토닌 수송체 유전자 다형성의 영향을 도시한 도면이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간 적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "진단"은 병리학적 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적과 관련하여, "진단"은 체액의 생체외 분석에 기초하여 급성관상동맥증후군 장기예후 즉 기준시점 5년 이후의 주요심장부작용사건이 발생할 가능성을 결정하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "바이오마커"는 질환 상태를 나타낼 수 있는 물질을 의미한다. 급성관상동맥증후군 장기예후 진단에 관한 본 발명의 문맥에서, "바이오마커"는 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위의 VNTR(variable number tandem repeat) 다형성[STin2 VNTR 유전다형성] 중 STin2 VNTR 9/12 또는 STin2 VNTR 12/12 유전자형 중 하나 이상을 의미한다. 기준시점에서 불안이 확인된 급성관상동맥증후군 환자 중 "바이오마커"를 보유하고 있는 환자는 기준시점 5년 후 주요심장부작용을 경험할 가능성이 높아진다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혈액"은 전혈, 혈청 및 혈장을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어진 다양한 시료 유형을 포함하며 또한 진단 또는 모니터링 분석에서 사용될 수 있다. 생물학적 유체 시료는 혈액, 뇌척수액(CSF), 뇨 및 생물 유래의 다른 액체 시료를 포함한다. 필요에 따라, 시료는 예를 들면 농축 및 분리를 위해 미리 처리할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이고, 용어 개체 또는 대상체는 본 발명에서 서로 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "기준시점"은 급성관상동맥증후군이 발병되어 최초 진료행위가 이루어진 시점으로, 바람직하게는 급성관상동맥증후군 발병하여 입원치료가 이루어진 발병 후 2주내 (평균 7일) 시점을 의미한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 발명 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 다형성이 급성관상동맥증후군 장기예후 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인하고, 이에 착안하여 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생가능성에 대한 예측 및/또는 진단을 위해 세로토닌 수송체 유전자의 두 번째 인트론 부위의 유전자다형성을 바이오마커로 사용하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법 및 진단키트를 제공하는 것에 있다.
즉, 불안은 급성관동맥증후군에서 흔하지만, 불안이 장기적인 심장 예후에 미치는 영향은 기준시점에서 불안이 확인된 급성관상동맥증후군 환자가 5년 이후에도 주요심장부작용사건을 겪지 않는 경우가 빈번하여 유전적 취약성이 미치는 영향처럼 명확하지 않았고, 세로토닌 수송체(serotonin transporter; 5-HTT) 유전자는 중추신경계 및 심혈관계에 작용하여 불안과 급성관동맥증후군 모두에 잠재적 영향을 주지만, 구체적으로 급성관상동맥증후군의 장기예후에 미치는 영향을 알 수 없었기 때문이다.
주지된 바와 같이, 5-HTT 유전자는 SLC6A4로 불리우며 염색체 17q12에 위치한다.8,9 현재까지 이 5-HTT 유전자에는 두 부위의 다형성(polymorphism)이 보고되었는데 첫번째는 프로모터(promoter)지역에 44 bp의 삽입/결손(insertion/deletion) 다형성이며(5-HTT gene linked polymorphic region; 5-HTTLPR), 두 번째는 2번째 인트론(intron) 부위의 VNTR (variable number tandem repeat; Stin2.9, Stin2.10, Stin2.12) 다형성이다.
본 발명에서는 후술하는 바와 같이 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 다형성 중 특히 두 번째는 2번째 인트론(intron) 부위의 VNTR (variable number tandem repeat; Stin2.9, Stin2.10, Stin2.12) 다형성이 급성관동맥증후군에서 불안과 주요심장부작용사건 간의 상관관계에 미치는 효과를 명확히 확인하였다.
따라서, 본 발명의 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법은 급성관상동맥증후군이 발병된 환자의 불안유무를 기준시점에서 확인하는 조사단계; 상기 환자의 생물학적 시료에 포함된 급성관상동맥증후군 장기예후 진단용 바이오마커의 존재유무를 확인하는 유전자형분석단계; 및 상기 불안유무 및 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커의 존재여부를 기준으로 급성관상동맥증후군의 재발 또는 사망을 포함하는 주요심장부작용사건이 발생할 가능성을 판단하는 결정단계;를 포함한다.
보다 구체적으로 살펴보면, 유전자형분석단계에서 분석되는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커는 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위의 VNTR(variable number tandem repeat) 다형성[STin2 VNTR 유전다형성]으로서, 특히 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형이고, 상기 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형 중 하나 이상이 존재하면 기준시점에서 5년 이후 주요심장부작용사건의 발병 위험을 나타낼 수 있다.
또한, 유전자형분석단계는 불안이 있는 환자로부터 분리된 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위[STin2]를 포함하는 DNA를 분리하는 단계; 상기 분리된 DNA를 센스 프라이머와 안티센스 프라이머를 사용하여 증폭시키는 단계; 상기 STin2 VNTR(variable number tandem repeat)의 변이를 인식할 수 있는 제한 효소를 이용하여 상기 증폭된 DNA를 검사하여 STin2 VNTR 9/12, STin2 VNTR 10/12, STin2 VNTR 12/12 유전자형 중 하나 이상의 존재 여부를 조사하는 단계;를 포함하여 수행되는데, 유전자형분석단계에서 사용되는 분석방법은 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커의 존재를 확인하는데 유용한 다른 공지된 방법을 사용할 수도 있다. 본 발명에서 검사방법은 시험관내 및/또는 생체내에서 모두 수행될 수 있지만, 바람직하게는 본 발명의 검사방법은 개체로부터 얻어지고 시험관내에서 제공된 시료를 기반으로 하는 시험관내 방법일 수 있다.이 때, 생물학적 시료는 혈액을 포함하는 체액 또는 조직으로부터 선택될 수 있다.
또한, 결정단계는 조사단계에서 기준시점에서 불안이 있는 것으로 확인되고, 분석단계에서 불안이 있는 것으로 확인된 환자의 시료에서 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형 중 하나 이상이 존재하는 것으로 분석된 환자가 조사단계에서 불안이 있는 것으로 확인된 환자의 시료에서 STin2 VNTR 유전다형성이 없는 환자보다 기준시점으로부터 5년 이후 상기 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 높다고 판단하여 수행된다. 따라서, 기준시점에서 불안이 있는 것으로 확인된 급성관상동맥증후군 환자의 생물학적 시료에서 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커의 존재가 기준시점에서 5년 이후 주요심장부작용사건의 발병 위험을 나타낼 수 있다.
한편, 기준시점에서 불안이 있는 것으로 확인된 환자라도, STin2 VNTR 유전다형성 중 STin2 VNTR 10/12 유전자형을 보유하는 환자는 기준시점으로부터 5년 이후 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 불안이 없는 것으로 확인된 환자와 동등 수준 이하였다. 이와 같이 STin2 VNTR 10/12 유전자형이 미치는 영향을 통해 이전 연구에서 불안이 장기적인 심장 예후에 미치는 불확실한 영향력을 명확하게 하였다.
다음으로, 본 발명의 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 진단키트는 기준시점에서 불안이 있는 것으로 확인된 급성관상동맥증후군 환자가 기준시점에서 5년 이후 주요심장부작용사건을 경험할 발병위험을 결정하는데 사용하기 위한 것으로, 기준시점에서 불안이 있는 것으로 조사된 급성관상동맥증후군 환자의 혈액을 포함하는 체액 또는 조직으로부터 선택되는 생물학적 시료 중 STin2 VNTR 유전다형성을 분석하는 유전자형분석수단을 포함한다. 여기서, 유전자형분석수단은 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR)을 이용하거나, 5-methylcytosine에 대한 단일클론항체(monoclonal antibody)를 이용할 수 있을 것이다. 여기서, 유전자형분석수단에 의해 STin2 VNTR 9 또는 12/12 유전자형을 보유하는 것으로 확인된 환자가, STin2 VNTR 10/12 유전자형을 보유하는 것으로 확인된 환자보다 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 높은 것으로 판단될 수 있다. 또한, 진단키트는 마이크로어레이로 구현될 수도 있음을 물론이다.
실시예
1. 연구대상
자료는 2007-2012년에 한국의 삼차 대학병원에서 모집된, 급성관동맥증후군 이후 2주 이내에 혈관재건술을 받은 969명의 입원환자를 대상으로 기준시점 평가를 수행했다. 세부 사항은 웹사이트에서 확인할 수 있다.
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00419471)
2. 평가 및 통계분석
불안은 HADS-A를 이용해 조사하였고, 7점 초과를 증례수준으로 분류하였다. 하기와 같이 2개의 5-HTT 유전자형은 중합효소 연쇄반응을 이용해 검출되었다.
(1)세로토닌 전달체 유전자의 프로모터 영역 내 결손/삽입 다형성 (5-HTTLPR) 분석
세로토닌 전달체 유전자의 프로모터 영역 내 결손/삽입 다형성 (5-HTTLPR) 분석은 중합효소 연쇄 반응에 사용된 프라이머는 표 1에 나타내었다. PCR 증폭은 0.1 mM dNTP, 0.15 μM 센스 및 안티센스 프라이머, 게놈 DNA 150 ng, 2 mM TrisㅇHCl (25℃에서 pH 7.5), 10 mM KCl, 0.1 mM 디티오트레이톨 (dithiothreitol) (DTT), 0.01 mM EDTA, 0.05% Tween20(상표명) (v/v), 0.05% 노니데트 (Nonidet) P40 (v/v), 5% 글리세롤(glycerol), 1.3 μ expand high fidelity PCR system enzyme mix (Boehringer Mannhein, Mannhein, Germany)로 조정하여 다음의 조건에 따라 증폭시켰다. 95℃에서 4분 동안 변성시킨 후에 95℃에서 30초간 변성 단계, 65℃에서 30초간 가열 냉각 단계, 72℃에서 45초간 연장단계를 10회 시행하였고 다시 95℃에서 30초간 변성 단계, 65℃에서 30초간 가열 냉각 단계, 72℃에서 4분 5초간 연장 단계를 20회 반복 시행하였다. 72℃에서 7분간 연장 반응을 추가한 후 4℃를 유지하였다. 증폭된 생성물은 100 bp 래더를 표지자로 사용하여 2% 아가로스 겔에서 14 복제(s 대립유전자), 16, 18, 20, 22 복제 (16 복제 이상인 경우에 l 대립유전자로 정의)가 들어있는 밴드를 확인하였다.
(2)세로토닌 수송체 유전자의 두 번째 인트론(인트론 2)에서의 VNTR 분석
세로토닌 수송체 유전자의 인트론 2에서의 VNTR 분석은 17개의 반복 서열을 포함하는 세로토닌 전달체 유전자의 인트론 2에 위치하고 있는 VNTR 부위를 중합효소 연쇄 반응을 이용하여 증폭시켰다. 프라이머는 표 1에 표시된 것을 이용하였고, 반응 조성은 20 ng 게놈 DNA, 50 mM KCl, 10 mM TrisㅇHCl (25℃에서 pH 9.0), 0.1% 트리톤-X100(상표명), 1 mM MgCl2, 0.2 mM dNTP, 1μ Taq 중합효소, 및 각각 1 μM의 센스 및 안티센스 프라이머를 혼합하여 반응시켰다. PCR 반응 조건은 94℃에서 3분 동안 변성 (denaturation)시킨후 94℃에서 30초간 변성 단계, 60℃에서 45초간 가열 냉각 (annealing) 단계, 72℃에서 45초간 연장 (elongation) 단계를 25회 반복 시행한 후, 72℃에서 8분 동안 연장 반응을 추가한 후 4℃를 유지하였다. 증폭된 산물들은 3% 아가로스 겔에서 pUC 18 Hae III 소화 표지자 (sigma)와 비교하여 9/12, 10/12 복제 (copy) (s 대립유전자), 12/12 복제 (l 대립유전자)를 가진 밴드(band)들을 확인하였다.
Polymorphism Forward (F) and reverse (R) primer PCR product and allele
5-HTTLPR F:5'-GGCGTTGCCGCTCTGAATGC-3'
R:5'-GAGGGACTGAGCTGGACAACCAC-3'		 44bp 16, 18, 20 and 22 copies of a repetitive sequence: l
44bp 14 copy of a repetitive sequence: s
STin2 VNTR F:5'-GTCAGTATCACAGGCTGCGAG-3'
R:5'-TGTTCCTAGTCTTACGCCAGTGG-3'		 17bp 9 copy of a repetitive sequence: 9
17bp 10 copy of a repetitive sequence: 10
17bp 12 copy of a repetitive sequence: 12
5-HTTLPR: serotonin transporter gene linked promoter region;
STin2 VNTR: serotonin transporter intron 2 variable number tandem repeat.
5-HTTLPR 다형에 대해서는 l/l, l/s, and s/s가 이용되었고 STin2 VNTR에 대해서는 9/12, 10/12, 12/12가 이용되었다. 그리고 통계력을 높이기 위해 다시 'l/l 또는 l/s' vs. 's/s' 그리고 '10/12' vs. '9 또는 12/12'로 세분되었다. 심장 예후에 잠재적으로 영향을 미치는 기준시점 특성들을 평가했다. 모든 환자에 대해 2017년 또는 사망시까지 5-12년(평균 8.7년) 추가평가를 수행하였다. 일차 결과변수인 주요심장부작용사건은 전 원인 사망률, 재발성 심근경색(myocardial infarction), 경피 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention)로 하였다. 잠재적 공변량에 대한 조정 후에 Cox 비례 위험 모형을 이용했다. 평가 결과를 표 2 및 도 1에 나타내었다. 표 2는 불안 또는 주요심장부작용사건 발생과 유의한(p<0.05) 상관관계를 가지는 공변량을 조정 후, 기준시점 불안의 유무, 5-HTT 유전자형에 따라 주요심장부작용사건의 발생 건수 및 환자-년, 발생율(발병횟수/100 환자-년)을 정리하여 나타낸 것이다.
3. 결과
하기 표 2에 나타난 바와 같이, 장애 수준의 불안은 969명의 환자 중 228명(23.5%)에서 확인되었다.
Figure 112018048321584-pat00001
5-HTTLPR 1/1 또는 l/s, 그리고 s/s 유전자형은 각각 401명 (41.4%)과 568명에서 확인되었으며 STin2 VNTR 10/12 그리고 9 또는 12/12 유전자형은 각각 158명(16.3%)과 811명에서 확인되었다. 주요심장부작용사건은 383명(39.5%)에서 발생했다.
특히, 도 1에 도시된 바와 같이 기준시점에 불안이 있었을 경우 더 높은 주요심장부작용사건 발생위험과 관련성이 있었다. 9 또는 12/12 유전다형성을 가진 환자에서 불안의 유무에 따라 장기 주요심장부작용사건에 대한 집단 간 차이가 있었고, 10/12 다형을 가진 환자에서는 차이가 없는 점을 보았을 때 기준시점 불안과 주요심장부작용사건 발생의 관련성은 STin2 VNTR에 의해 조절되는 것을 알 수 있다. 한편, 5-HTTLPR과 불안에 따른 주요심장부작용사건의 발생률은 발견되지 않았음을 알 수 있다.
하지만, STin2 VNTR 9 또는 12/12 유전자형은 불안 발생 위험 증가와 관련이 있었다. 급성관동맥증후군의 위험/예후에 대한 9 또는 12/12 유전자형의 영향은 실시예로 제시하지는 않았지만 9 또는 12/12 유전자형은 10/12에 비해 5-HTT 전사를 상승시키기 때문에 불량한 심혈관 예후와 관련이 있다는 합리적인 결론에 이를 수 있다.
따라서, STin2 VNTR 유전다형성이 불안과 심혈관계 모두에게 부정적인 영향을 미쳐서 급성관동맥증후군 이후 불안과 주요심장부작용사건을 조절인자로 작용한다고 볼 수 있다.
5-HTTLPR 유전다형성은 그러한 조절 효과를 보이지 않았다. 이에 대한 가능한 설명으로 5-HTTLPR의 대립유전자는 불안 감수성과 연관이 있다. 즉, l 대립유전자는 혈소판 활성화 및 트롬보글로불린(thromboglobulin)의 증가를 일으키며 이것이 급성관동맥증후군 이후 안 좋은 예후와 연관이 있다. 그러므로 5-HTTLPR의 대립유전자가 불안취약성에 미치는 영향을 심장예후에 대한 상대적으로 이로운 영향을 주어 상쇄된는 것일 수도 있다.
상술된 결과는 불안이 불량한 심장 예후에 미치는 병리적 영향이 유전적 취약성에 좌우된다는 것을 보여주며, 이것은 또한 불안의 역할과 유전적 소인의 역할이 관찰된 상호작용에 의해 뒷받침되는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명은 특히 STin2 VNTR 유전다형성에 대한 급성관상동맥증후군 장기예후 검사를 위한 바이오마커로서의 용도를 제공할 수 있다. 즉, 급성관동맥증후군의 급성단계 즉 기준시점에서 STin2 VNTR 유전다형성 평가를 함으로써 기준시점 5년 이후의 장기 심장 예후에 대한 임상적 예측을 개선할 수 있을 것이기 때문이다.
이와 같이, 임상적 함의 측면에서 STin2 VNTR 유전다형성을 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커로 사용하는 것은 비 침습성과 편리성의 이점을 제공하므로 본 발명은 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 포함하는 주요심장부작용사건의 발생가능성을 보다 쉽게 확인할 수 있다.
결과적으로 본 발명은 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있을 뿐만 아니라 환자의 급성관상동맥증후군 재발 및/또는 사망 등을 선제적으로 예방할 수 있는 잠재적 도구로서 큰 도움이 될 수 있을 것이다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (10)

  1. 급성관상동맥증후군이 발병된 환자의 불안유무를 기준시점에서 확인하는 조사단계;
    상기 환자의 생물학적 시료에 포함된 급성관상동맥증후군 장기예후 진단용 바이오마커의 존재유무를 확인하는 유전자형분석단계; 및
    상기 불안유무 및 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커의 존재여부를 기준으로 급성관상동맥증후군의 재발 또는 사망을 포함하는 주요심장부작용사건이 발생할 가능성을 판단하는 결정단계;를 포함하는데,
    상기 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 바이오마커는 세로토닌 수송체 (serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위의 VNTR(variable number tandem repeat) 다형성[STin2 VNTR 유전다형성] 중 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형이고,
    기준시점은 급성관상동맥증후군이 발병되어 최초 진료행위가 이루어진 시점이며, 장기예후는 기준시점 5년 이후의 예후로서,
    상기 결정단계는 상기 조사단계에서 상기 기준시점에서 불안이 있는 것으로 확인되고, 상기 유전자형분석단계에서 상기 불안이 있는 것으로 확인된 환자의 시료에서 상기 STin2 VNTR 9/12 또는 12/12 유전자형 중 하나 이상이 존재하는 것으로 분석된 환자가 상기 조사단계에서 불안이 있는 것으로 확인된 환자의 시료에서 상기 STin2 VNTR 9/12 및 12/12 유전자형을 포함하는 STin2 VNTR 유전다형성이 없는 환자보다 상기 기준시점으로부터 5년 이후 상기 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 높다고 판단하여 수행되는 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 불안이 있는 것으로 확인된 환자라도, 상기 STin2 VNTR 유전다형성 중 STin2 VNTR 10/12 유전자형을 보유하는 환자는 상기 기준시점으로부터 5년 이후 상기 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이, 불안이 없는 것으로 확인된 환자와 동등 수준인 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 유전자형분석단계는 상기 불안이 있는 환자로부터 분리된 세로토닌 수송체(serotonin transporter; 5-HTT) 유전자의 두 번째 인트론 부위[STin2]를 포함하는 DNA를 분리하는 단계; 상기 분리된 DNA를 센스 프라이머와 안티센스 프라이머를 사용하여 증폭시키는 단계; STin2 VNTR(variable number tandem repeat)의 변이를 인식할 수 있는 제한 효소를 이용하여 상기 증폭된 DNA를 검사하여 STin2 VNTR 9/12, STin2 VNTR 10/12, STin2 VNTR 12/12 유전자형 중 하나 이상의 존재 여부를 조사하는 단계;를 포함하여 수행되는 것을 특징으로 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 생물학적 시료는 혈액을 포함하는 체액 또는 조직으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사방법.
  7. 기준시점에서 불안이 있는 것으로 조사된 급성관상동맥증후군 환자의 STin2 VNTR 유전다형성을 분석하는 유전자형분석수단;을 포함하는데,
    상기 기준시점은 급성관상동맥증후군이 발병되어 최초 진료행위가 이루어진 시점이며, 장기예후는 기준시점 5년 이후의 예후로서,
    상기 유전자형분석수단에 의해 STin2 VNTR 9 또는 12/12 유전자형을 보유하는 것으로 확인된 환자가, 상기 STin2 VNTR 9 및 12/12 유전자형을 포함하는 STin2 VNTR 유전다형성이 없는 환자보다 상기 기준시점으로부터 5년 이후 급성관상동맥증후군의 재발 또는 사망을 포함하는 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이 높다고 검사되는 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 진단키트.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 유전자형분석수단은 중합효소연쇄반응(polymerase chain reaction; PCR)을 이용하는 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 진단키트.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 유전자형분석수단에 의해 상기 STin2 VNTR 유전다형성 중 STin2 VNTR 10/12 유전자형을 보유하는 것으로 확인된 환자는 상기 기준시점으로부터 5년 이후 상기 주요심장부작용사건을 경험할 가능성이, 상기 기준시점에서 불안이 없는 것으로 확인된 환자와 동등 수준인 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 진단키트.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 진단키트는 마이크로어레이인 것을 특징으로 하는 급성관상동맥증후군 장기예후 검사용 진단키트.
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